DOSTINEX
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DOSTINEX , comprimate , 0,5 mg
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine cabergolină 0,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Comprimate albe, aplatizate, ovale, cu un şanţ de divi ziune, gravate “PU” pe una din părţi şi “700” pe
cealalt ă parte
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea sau suprimarea lactaţiei fi ziologice
Dostinex este indicat pentru:
1) prevenirea lactaţiei fiziologi ce la scurt timp de la parturi ţie
2) suprimarea lactaţiei deja instalate
Tratamentul hiperprolactinemiei
Dostinex este indicat pentru tratamentul hiperprolactinemiei, inclusiv al disfuncţiilor cum sunt
amenoreea, oligomenoreea, anovulaţia şi galactoreea. Dostinex este indicat şi pacienţilor cu adenoame
hipofizare secretoare de prolactină (micro- şi macroprolactinoame), hipreprolactinemie idiopatică sau
sindromul de şa turcească goală cu hiperprolactinemii asociate, care reprezintă patologiile cauzale ale
man ifestărilor clinice menţionate .
4.2 Doze şi mod de administrare
General
Dostinex se administrează oral . Deoarece tolerabilitatea la agenţi dopaminergici este ameliorată după
ingerarea alimentelor , se recomandă ca Dostinex să fie administrat în timpul mes ei.
La pacienţii cu intolerabilitate la medicamentele dopaminergice, probabilitatea evenimentelor adverse
poate fi scazută prin iniţierea terapiei cu doze mici de Dostinex (de exemplu 0,25 mg o dată pe
săptămână), cu creştere graduală a dozei până ce se a junge la doza terapeutică. Dacă evenimentele
adverse sunt persistente sau severe, scăderea temporară a dozelor urmată de creşterea graduală (de
exemplu cu câte 0,25 mg pe săptămână la fiecare două săptămâni) poate creşte tolerabilitatea.
2
Prevenirea sau suprimarea lactaţiei fiziologice
Prevenirea lactaţiei : doza unică recomandată este de 1 mg ( 2 comprimate a 0,5 mg), în prima zi post -
partum.
Suprimarea lactaţiei : doza recomandată este de 0,25 mg (jumătate de comprimat a 0,5 mg), la fiecare
12 ore, timp de 2 zile (doza totală – 1 mg) (vezi pct.4.4).
Tratamentul hiperprolactinemiei
Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg pe săptămână, ca doză unică sau divizată în două prize pe
săptămână (a câte jumătate de comprimat de 0,5 mg), de exemplu în zilele de luni şi de joi. Doza
săptămânală poate fi crescută gradat, preferabil cu 0,5 mg pe săptămână, la fiecare lună, până ce se
obţine un răspuns terapeutic satisfăcător. Doza terapeutică uzuală este de 1 mg pe săptămână, dar
poate fi cuprinsă în int ervalul 0,25- 2 mg pe săptămână. La pacienţii cu hiperprolactinemie au fost
administrate doze până la 4,5 mg pe săptămână. (vezi pct. 4.4)
Doza săptămânală poate fi unică sau divizată în două sau mai multe prize, în funcţie de tolerabilitatea
pacientului. Divizarea dozei săptămânale în mai multe prize este recomandată atunci când trebuie
administrate doze săptămânale mai mari de 1 mg.
În perioada de creştere a dozelor pacienţii trebuie examinaţi, pentru a se determina cea mai mică doză
eficientă. Se recomandă monitorizar ea prolactinemiei la intervale de o lună, deoarece odată ce doza
terapeutică a fost stabilită normalizarea prolactinemiei ar trebui observată în 2 -4 săptămâni.
După întreruperea tratamentului cu Dostinex, se observă, de obicei, recurenţa hiperprolactinemi ei.
Totuşi, la unii pacienţi a fost observată suprimarea persistentă a hiperprolactinemiei timp de mai multe
luni. La majoritatea femeilor, ciclurile ovulatorii persistă cel puţin 6 luni după întreruperea
tratamentului cu Dostinex.
Insuficienţă hepatică s everă: trebuie administrate doze mai mici ( vezi pct. 4.4).
Copii: la pacienţi cu vârstă sub 16 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite.
Vârstnici: Administrarea Dostinex nu a fost studiată la pacienţi vârstnici cu hiperprolactinemie.
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la cabergolină, la celelalte componente ale medicamentului sau la alţi derivaţi de
ergot.
4.4 Atenţionări şi prec auţii speciale pentru utilizare
Generale
Ca şi în cazul altor derivaţi de ergot, Dostinex trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu boli
cardiovasculare severe, sindrom Raynaud, ulcer peptic hemoragic sau hemoragii gastrointestinale sau
cu antecedente de tulburări mentale severe, în special psihotice.
Insuficienţă hepatică
Se recomandă doze reduse la pa cienţii cu insuficienţă hepatică severă şi cu tratament prelungit cu
Dostinex. Faţă de voluntarii sănătoşi şi cei cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă s- a observat creşterea ASC (scor Child -Pugh>10) şi care au primit o doză
unică de 1 mg.
3
Hipotensiune posturală
După administrarea de cabergolină se poate instala hipotensiune arterială posturală. Se recomandă
prudenţă atunci când Dostinex este administrat concomitent cu alte medicamente hipotensoare.
In hibiţia /suprimarea lactaţiei
Ca şi în cazul altor derivaţi de ergot, Dostinex nu trebuie administrat femeilor cu hipertensiune indusă
de sarcină, de exemplu pre -eclampsie sau hipertensiune arterială post -partum decât dacă potenţialul
beneficiu depăşeşte r iscul posibil.
În suprimarea lactaţiei la femeile la care aceasta este deja instalată, doza unică de 0,25 mg nu trebuie
depăşită, pentru a evita hipotensiunea arterială posturală. (vezi pct. 4.2)
Tratamentul hiperprolactinemiei
Înaintea iniţierii tratam entului cu Dostinex, se recomandă evaluarea completă a func ţiei hipofizare.
La femeile cu hipogonadism hiperprolactinemic Dostinex restabileşte ovulaţia şi fertilitatea. Deoarece
înaintea reluării ciclurilor menstruale se poate instala sarcina, se recoman dă efectuarea testului pentru
sarcină cel puţin o dată la fiecare 4 săptămâni în perioada amenoreică şi, odată ce ciclurile menstruale
au fost reluate, de fiecare dată când menstra întârzie cu mai mult de 3 zile. Femeile care doresc să
evite sarcina vor fi sfătuite să folosească metode contraceptive mecanice în cursul tratamentului cu
Dostinex şi după terminarea tratamentului cu Dostinex , până la recurenţa anovulaţiei. Ca măsură de
precauţie, femeile care devin gravide trebuie monitorizate pentru a detecta semnele unei eventuale
creşteri de volum a hipofizei, deoarece în timpul gestaţiei tumorile hipofizare preexistente pot evolua.
Fibroză/Valvulopatie:
Ca şi în cazul altor derivaţi de ergot, după administrarea îndelungată a cabergolinei au fost raportate
efuzie pleurală/fibroză pulmonară şi valvulopatie. Câteva cazuri au fost observate la pacienţi trataţi în
prealabil cu agonişti ergotici ai dopaminei. Astfel, Dostinex va fi administrat cu precauţie la pacienţi
cu antecedente, sau semne şi/sau simptome cli nice de afecţiuni respiratorii sau cardiace care implică
ţesut fibro s. Întreruperea tratamentului cu cabergolină ca urmare a diagnosticului de efuzie
pleurală/fibroză pulmonară sau valvulopatie a determinat ameliorarea semnelor şi simptomelor clinice.
Som nolenţă /Debutul Somnului Paradoxal
Cabergolina a fost asociată cu somnolenţă. Agoniştii dopaminergici pot fi asociaţi cu debutul
episoadelor de somn paradoxal la pacienţii cu boala Parkinson. În această situaţie poate fi luată în
considerare reducerea doz ei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.7).
Deoarece medicamentul conţine lactoză, administrarea nu este recomandată la pacienţii cu intoleranţă
ereditară la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză -galactoză.
4.5 Interacţiun i cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu există informaţii privind interacţiunea dintre cabergolină şi alţi derivaţi de ergot ; de aceea,
administrarea acestor medicamente în timpul tratamentului de durată cu Dostinex nu este
recomandată.
De oarece Dostinex îşi exercită efectele terapeutice prin stimularea directă a receptorilor pentru
dopamină, acest medicament nu trebuie administrat concomitent cu antagonişti ai dopaminei (cum
sunt fenotiazinele, butirofenonele, tioxantenele, metoclopramida) , deoarece acestea pot diminua
efectul hiprolactinemic al Dostinex.
4
Ca şi în cazul altor derivaţi de ergot, Dostinex nu trebuie administrat concomitent cu macrolide ( de
exemplu eritromicină) , deoarece biodisponibilitatea sistemică a cabergolinei poate fi mărită .
4.6 Sarcina şi alăptarea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene sau asupra funcţiei generale de reproducere.
Totuşi, nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile însărcinate. Dostinex trebuie folosit în
timpul sarcinii doar dacă este strict indicat. Dacă în timpul tratamentului se instalează sarcina, trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului cu Dostinex , după o evaluare atentă a riscurilor şi
beneficiilor terapeutice pentru mamă şi pentru făt. Sarcina trebuie ev itată cel puţin o lună de la
întreruperea tratamentului cu Dostinex, din cauza timpului lung de înjumătăţire al acestui medicament
şi datorită informaţiilor limitate privind expunerea in utero, deşi administrarea Dostinex în doze de
0,5- 2 mg/săptămână pent ru hiperprolactinemie nu pare a fi asociată cu creşterea riscului de avort,
naştere prematură, sarcină multiplă sau anomalii congenitale (vezi pct.4.4).
La şobolani, cabergolina şi/sau metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte. Nu există informaţii privind
excreţia în laptele matern la om; totuşi, mamele trebuie prevenite să nu alăpteze în cazul în care
Dostinex nu a reuşit să prevină/suprime lactaţia. Deoarece previne lactaţia, Dostinex nu trebuie
administrat mamelor cu hiperprolactinemie care doresc să -şi alăpteze sugarii .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În primele zile de tratament, se va acorda o atenţie sporită conducerii vehicule lor sau folosirii
utilaje lor.
Pacienţii care în timpul tratamentul au avut episoade de somnolenţă şi/sau de adormire bruscă trebuie
sfătuiţi să evite conducerea vehiculelor sau efectuarea oricăror activităţi în care diminuarea atenţiei îi
poate expune pe aceştia sau persoanele din antu raj accidentelor grave sau fatale (de exemplu
manipularea utilajelor), până c e aceste episoade recurente şi somnolenţa se remit (vezi şi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Prevenirea/suprimarea lactaţiei
Aproximativ 14% din femeile înrolate î n studii clinice cu doze de 1 mg Dostinex pentru prevenirea
lactaţiei fiziologice au raportat cel puţin un eveniment advers. Evenimentele adverse raportate au fost
tranzitorii şi de intensitate uşoară sau moderată. Cele mai frecvente evenimente adverseau fost:
ameţeli/vertij, cefalee, greaţă şi dureri abdominale. Au fost raportate şi palpitaţii, epigastralgii,
somnolenţă, (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.7) epistaxis şi hemianopsie tranzitorie.
Scăderea asimptomatică a tensiunii arteriale (tensiunea sistolică cu >20 mmHg şi cea diastolică cu >10
mmHg) poate avea loc în primele 3-4 zile post -partum.
Evenimentele adverse au fost observate la aproximativ 14% din tre femeile care alăptau şi au fost în
tratament cu Dostinex 0,25 mg la fiecare 12 ore , timp de 2 zile, pentru
suprimarea lactaţiei.
Majoritatea evenimentelor adverse au fost tranzitorii şi de intensitate uşoară sau moderată. Cele mai
frecvente evenimente adverse au fost: ameţeli/vertij, cefalee, greaţă, somnolenţă (vezi pct. 4.4 şi pct.
4.7) şi dureri abdominale. Au fost raportate şi vărsături, sincopă, astenie şi bufeuri.
Tratamentul hiperprolactinemiei
Datele din studii clinice cu 6 luni de tratament şi doze de 1- 2 mg pe săptămână administrate în două
prize, au arătat o incidenţă de 68% a evenimentelor adverse. Evenimente le adverse au fost, în general,
uşoare sau moderate, majoritatea apărând în primele 2 săptămâni de tratament şi dispărând pe
parcursul tratamentului. Evenimentele adverse severe au fost raportate cel puţin o dată la 14% din
pacienţi. Întreruperea tratament ului din cauza evenimentelor adverse a avut loc la 3% din pacienţi.
Evenimentele adverse au dispărut la întreruperea tratamentului cu Dostinex , de obicei în câteva zile.
5
Cele mai frecvente evenimente adverse, în ordinea descrescătoare a frecvenţei, au fost: greaţă, cefalee,
ameţeli/vertij, dureri abdominale/dispepsie/gastrită, astenie/oboseală, constipaţie, vărsături, mastodinii,
bufeuri, depre sie şi parestezie.
Generale
Evenimentele adverse au fost, în general, dependente de doză. (vezi pct. 4.2)
În gen eral, în timpul tratamentului de lungă durată, Dostinex exercită efecte hipotensoare; totuşi,
hipotensiunea posturală (vezi pct. 4.4) sau leşinul au fost rar raportate.
Fiind un derivat de ergot, Dostinex poate avea efecte vasoconstrictoare. Au fost rapor tate vasospasmul
la nivelul degetelor şi crampele membrelor .
Afectarea rezultatelor testelor de laborator standard este neobişnuită în timpul tratamentului de lungă
durată cu Dostinex; scăderea hemoglobinemiei a fost observată la femeile amenoreice în pr imele luni
de la reluarea menstrelor.
Supravegherea post -comercializare:
Următoarele evenimente au fost raportate în asociere cu cabergolina: alopecie, creşterea valorilor
plasmatice a creatinin fosfokinazei, iluzii, dispnee, edem, funcţie hepatică anorm ală, reacţie de
hipersensibilitate, teste funcţionale hepatice anormale, rash, afecţ iuni respiratorii insuficienţă
respiratorie, valvulopatie şi fibroză. (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare –
Fibroză/Valvulopatie)
4.9 Suprado zaj
Este posibil ca simptomele suprado zajului să fie cele re zultate din suprastimularea receptorilor pentru
dopamină, de exemplu greaţă, vărsături, jenă gastrică, hipotensiune posturală, stare de
confuzie/manifest ări psihotice sau halucinaţii.
Trebuie lu ate măsuri de susţinere pentru eliminarea medicamentului neabsorbit şi menţinerea tensiunii
arteriale, dacă este necesar. În plus, poate fi necesară administrarea antagoniştilor de dopamină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de prolactină , cod ATC: G02CB03
Dostinex este un agonist dopaminergic D
2, derivat de ergot, cu o activitate puternică şi pre lungită de
scădere a secreţiei de prolactină.
Acţionează prin stimularea directă a receptoril or dopaminergici D
2, de la nivelul celulelor lactotrope
hipofizare, inhibând astfel secreţia de prolactină. La şobolani, compusul reduce secreţia de prolactină
la dozele orale de 3 -25 mcg/kg, iar in vitro la concentraţii de 45 pcg/ml. În plus, Dostinex are un efect
dopaminergic central prin stimularea receptorilor D
2, la doze administrate oral mai mari decât cele
care scad concentraţia plasmatică a prolactinei.
Efectul prelungit al medicamentului de scădere a concentraţiei de prolactină este posibil datora t
persistenţei sale prelungite la nivelul organului -ţintă, aşa cum o sugerează clearance- ul lent al
radioactivităţii hipofizare totale după administrarea unei doze orale unice de produs radiomarcat la
şobolani (t
1/2 de aproximativ 60 de ore).
6
Efectele far macodinamice ale Dostinex au fost studiate la voluntarii sănătoşi, la pacientele în
postpartum şi la pacienţii cu hiperprolactinemie. După o doză orală unică de cabergolină (0,3- 1,5 mg),
la toate grupele populaţionale aflate în studiu a fost observată redu cerea semnificativă a
prolactinemiei. Efectul se instalează rapid (debutează după 3 ore de la administrare) şi este persistent
(până la 7- 28 de zile la voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cu hiperprolactinemie şi până la 14- 21 de zile
la pacientele în post partum). Durata efectului de r educere a prolactinemiei este proporţională cu doza.
Privitor la orice alt efect endocrin, datele la om confirmă rezultatele experimentale care demonstrează
că medicamentul este caracterizat de o acţiune foarte selectivă, făr ă efecte asupra secreţiei altor
hormoni hipofizari sau a cortizolului. Singurul efect farmacodinamic al Dostinex necorelat cu cele
terapeutice este cel de scădere a tensiunii arteriale. Efectul hipotensiv maxim al Dostinex la
administrarea sub formă de doz ă unică apare în primele 6 ore de la admnistrare şi este dependent de
doză, atât ca entitate, cât şi ca incidenţă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica şi profilul metabolic al Dostinex au fost studiate la voluntarii sănătoşi de ambale sexe
şi la pacienţii cu hiperprolactinemie.
După administrare orală, cabergolina radiomarcată este rapid absorbită la nivelul tractului
gastrointestinal , aşa cum o demonstreaz ă radioactivitatea pla smatică maximă (între 0,5 şi 4 ore de la
administrare).
La 10 zi le după administrarea orală a unei doze marcată radioactiv, în urină şi materiile fecale s -au
regăsit 18%, respectiv 72% din radioactivitate, 2- 3% din cabergolina nemodificată a fost identificată
în urină.
Principalul metabolit este 6 -alil -8β -carboxiergol ină, prezent în urină în proporţie de 4- 6% din doza
administrată.
Alţi 3 metaboliţi secundari au fost identificaţi în urină, în proporţie de 3%. S -a observat că metaboliţii
sunt mai puţin activi decât Dostinex în ceea ce priveşte inhibarea secreţiei de pr olactină in vitro.
Biotransformarea Dostinex a fost, de asemenea, studiată în plasma voluntarilor sănătoşi de sex
masculin trataţi cu Dostinex radiomarcată; această biotransformare este rapidă şi masivă.
Excreţia urinară scăzută a Dostinex nemodificat a f ost confirmată şi în studii cu medicament nemarcat
radioactiv. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin epurare al cabergolinei, estimat în funcţie de rata
excreţiei renale, este foarte lung (63-68 ore la voluntarii sănătoşi şi 79- 115 ore la pacienţii cu
hiperprolactinemie ).
Corelat cu timpul de înjumătăţire, starea de echilibru plasmatic este atinsă după 4 săptămâni, aşa cum
este confirmat de media concentraţiei plasmatice a Dostinex obţinute după o doză unică (37 +
8 pg/ml)
şi după 4 săptămâni de doze repetate (101 +
43 pg/ml).
Experimentele in vitro demonstrează că medicamentul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie
de 41- 42%, la concentraţii de 0,1- 10 ng/ml.
Se pare că alimentele nu afectează absorbţia şi biodisponibilitatea cabergolinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Aproape toate rezultatele obţinute într -o serie de studii preclinice sunt consecinţa efectelor
dopaminergice la nivel central sau a inhibiţiei persistente a prolactinei la specii (rozătoare) cu
fiziologie hormonală specifică di ferită de cea de la om. Studiile preclinice de siguranţă a Dostinex
denotă o siguranţă mare la rozătoare şi maimuţe, ca şi absenţa potenţialului teratogen, mutagen şi
carcinogen.
7
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză anhidră, leuci nă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
Comprimatele sunt ambalate în flacoane prevăzute cu un desicant ata şat de interiorul capacului. Acest
desicant nu trebuie înlăturat.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună , conţinând 2 comprimate
Cutie cu un flacon din sticlă brună, conţinând 8 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comer cializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG ,
Ramsgate Road , Sandwich, Kent CT13 9NJ , Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7619/200 6/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reinnoirea autorizatiei - Decembrie/2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembr ie/2006
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DOSTINEX , comprimate , 0,5 mg
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine cabergolină 0,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Comprimate albe, aplatizate, ovale, cu un şanţ de divi ziune, gravate “PU” pe una din părţi şi “700” pe
cealalt ă parte
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea sau suprimarea lactaţiei fi ziologice
Dostinex este indicat pentru:
1) prevenirea lactaţiei fiziologi ce la scurt timp de la parturi ţie
2) suprimarea lactaţiei deja instalate
Tratamentul hiperprolactinemiei
Dostinex este indicat pentru tratamentul hiperprolactinemiei, inclusiv al disfuncţiilor cum sunt
amenoreea, oligomenoreea, anovulaţia şi galactoreea. Dostinex este indicat şi pacienţilor cu adenoame
hipofizare secretoare de prolactină (micro- şi macroprolactinoame), hipreprolactinemie idiopatică sau
sindromul de şa turcească goală cu hiperprolactinemii asociate, care reprezintă patologiile cauzale ale
man ifestărilor clinice menţionate .
4.2 Doze şi mod de administrare
General
Dostinex se administrează oral . Deoarece tolerabilitatea la agenţi dopaminergici este ameliorată după
ingerarea alimentelor , se recomandă ca Dostinex să fie administrat în timpul mes ei.
La pacienţii cu intolerabilitate la medicamentele dopaminergice, probabilitatea evenimentelor adverse
poate fi scazută prin iniţierea terapiei cu doze mici de Dostinex (de exemplu 0,25 mg o dată pe
săptămână), cu creştere graduală a dozei până ce se a junge la doza terapeutică. Dacă evenimentele
adverse sunt persistente sau severe, scăderea temporară a dozelor urmată de creşterea graduală (de
exemplu cu câte 0,25 mg pe săptămână la fiecare două săptămâni) poate creşte tolerabilitatea.
2
Prevenirea sau suprimarea lactaţiei fiziologice
Prevenirea lactaţiei : doza unică recomandată este de 1 mg ( 2 comprimate a 0,5 mg), în prima zi post -
partum.
Suprimarea lactaţiei : doza recomandată este de 0,25 mg (jumătate de comprimat a 0,5 mg), la fiecare
12 ore, timp de 2 zile (doza totală – 1 mg) (vezi pct.4.4).
Tratamentul hiperprolactinemiei
Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg pe săptămână, ca doză unică sau divizată în două prize pe
săptămână (a câte jumătate de comprimat de 0,5 mg), de exemplu în zilele de luni şi de joi. Doza
săptămânală poate fi crescută gradat, preferabil cu 0,5 mg pe săptămână, la fiecare lună, până ce se
obţine un răspuns terapeutic satisfăcător. Doza terapeutică uzuală este de 1 mg pe săptămână, dar
poate fi cuprinsă în int ervalul 0,25- 2 mg pe săptămână. La pacienţii cu hiperprolactinemie au fost
administrate doze până la 4,5 mg pe săptămână. (vezi pct. 4.4)
Doza săptămânală poate fi unică sau divizată în două sau mai multe prize, în funcţie de tolerabilitatea
pacientului. Divizarea dozei săptămânale în mai multe prize este recomandată atunci când trebuie
administrate doze săptămânale mai mari de 1 mg.
În perioada de creştere a dozelor pacienţii trebuie examinaţi, pentru a se determina cea mai mică doză
eficientă. Se recomandă monitorizar ea prolactinemiei la intervale de o lună, deoarece odată ce doza
terapeutică a fost stabilită normalizarea prolactinemiei ar trebui observată în 2 -4 săptămâni.
După întreruperea tratamentului cu Dostinex, se observă, de obicei, recurenţa hiperprolactinemi ei.
Totuşi, la unii pacienţi a fost observată suprimarea persistentă a hiperprolactinemiei timp de mai multe
luni. La majoritatea femeilor, ciclurile ovulatorii persistă cel puţin 6 luni după întreruperea
tratamentului cu Dostinex.
Insuficienţă hepatică s everă: trebuie administrate doze mai mici ( vezi pct. 4.4).
Copii: la pacienţi cu vârstă sub 16 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite.
Vârstnici: Administrarea Dostinex nu a fost studiată la pacienţi vârstnici cu hiperprolactinemie.
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la cabergolină, la celelalte componente ale medicamentului sau la alţi derivaţi de
ergot.
4.4 Atenţionări şi prec auţii speciale pentru utilizare
Generale
Ca şi în cazul altor derivaţi de ergot, Dostinex trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu boli
cardiovasculare severe, sindrom Raynaud, ulcer peptic hemoragic sau hemoragii gastrointestinale sau
cu antecedente de tulburări mentale severe, în special psihotice.
Insuficienţă hepatică
Se recomandă doze reduse la pa cienţii cu insuficienţă hepatică severă şi cu tratament prelungit cu
Dostinex. Faţă de voluntarii sănătoşi şi cei cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă s- a observat creşterea ASC (scor Child -Pugh>10) şi care au primit o doză
unică de 1 mg.
3
Hipotensiune posturală
După administrarea de cabergolină se poate instala hipotensiune arterială posturală. Se recomandă
prudenţă atunci când Dostinex este administrat concomitent cu alte medicamente hipotensoare.
In hibiţia /suprimarea lactaţiei
Ca şi în cazul altor derivaţi de ergot, Dostinex nu trebuie administrat femeilor cu hipertensiune indusă
de sarcină, de exemplu pre -eclampsie sau hipertensiune arterială post -partum decât dacă potenţialul
beneficiu depăşeşte r iscul posibil.
În suprimarea lactaţiei la femeile la care aceasta este deja instalată, doza unică de 0,25 mg nu trebuie
depăşită, pentru a evita hipotensiunea arterială posturală. (vezi pct. 4.2)
Tratamentul hiperprolactinemiei
Înaintea iniţierii tratam entului cu Dostinex, se recomandă evaluarea completă a func ţiei hipofizare.
La femeile cu hipogonadism hiperprolactinemic Dostinex restabileşte ovulaţia şi fertilitatea. Deoarece
înaintea reluării ciclurilor menstruale se poate instala sarcina, se recoman dă efectuarea testului pentru
sarcină cel puţin o dată la fiecare 4 săptămâni în perioada amenoreică şi, odată ce ciclurile menstruale
au fost reluate, de fiecare dată când menstra întârzie cu mai mult de 3 zile. Femeile care doresc să
evite sarcina vor fi sfătuite să folosească metode contraceptive mecanice în cursul tratamentului cu
Dostinex şi după terminarea tratamentului cu Dostinex , până la recurenţa anovulaţiei. Ca măsură de
precauţie, femeile care devin gravide trebuie monitorizate pentru a detecta semnele unei eventuale
creşteri de volum a hipofizei, deoarece în timpul gestaţiei tumorile hipofizare preexistente pot evolua.
Fibroză/Valvulopatie:
Ca şi în cazul altor derivaţi de ergot, după administrarea îndelungată a cabergolinei au fost raportate
efuzie pleurală/fibroză pulmonară şi valvulopatie. Câteva cazuri au fost observate la pacienţi trataţi în
prealabil cu agonişti ergotici ai dopaminei. Astfel, Dostinex va fi administrat cu precauţie la pacienţi
cu antecedente, sau semne şi/sau simptome cli nice de afecţiuni respiratorii sau cardiace care implică
ţesut fibro s. Întreruperea tratamentului cu cabergolină ca urmare a diagnosticului de efuzie
pleurală/fibroză pulmonară sau valvulopatie a determinat ameliorarea semnelor şi simptomelor clinice.
Som nolenţă /Debutul Somnului Paradoxal
Cabergolina a fost asociată cu somnolenţă. Agoniştii dopaminergici pot fi asociaţi cu debutul
episoadelor de somn paradoxal la pacienţii cu boala Parkinson. În această situaţie poate fi luată în
considerare reducerea doz ei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.7).
Deoarece medicamentul conţine lactoză, administrarea nu este recomandată la pacienţii cu intoleranţă
ereditară la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză -galactoză.
4.5 Interacţiun i cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu există informaţii privind interacţiunea dintre cabergolină şi alţi derivaţi de ergot ; de aceea,
administrarea acestor medicamente în timpul tratamentului de durată cu Dostinex nu este
recomandată.
De oarece Dostinex îşi exercită efectele terapeutice prin stimularea directă a receptorilor pentru
dopamină, acest medicament nu trebuie administrat concomitent cu antagonişti ai dopaminei (cum
sunt fenotiazinele, butirofenonele, tioxantenele, metoclopramida) , deoarece acestea pot diminua
efectul hiprolactinemic al Dostinex.
4
Ca şi în cazul altor derivaţi de ergot, Dostinex nu trebuie administrat concomitent cu macrolide ( de
exemplu eritromicină) , deoarece biodisponibilitatea sistemică a cabergolinei poate fi mărită .
4.6 Sarcina şi alăptarea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene sau asupra funcţiei generale de reproducere.
Totuşi, nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile însărcinate. Dostinex trebuie folosit în
timpul sarcinii doar dacă este strict indicat. Dacă în timpul tratamentului se instalează sarcina, trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului cu Dostinex , după o evaluare atentă a riscurilor şi
beneficiilor terapeutice pentru mamă şi pentru făt. Sarcina trebuie ev itată cel puţin o lună de la
întreruperea tratamentului cu Dostinex, din cauza timpului lung de înjumătăţire al acestui medicament
şi datorită informaţiilor limitate privind expunerea in utero, deşi administrarea Dostinex în doze de
0,5- 2 mg/săptămână pent ru hiperprolactinemie nu pare a fi asociată cu creşterea riscului de avort,
naştere prematură, sarcină multiplă sau anomalii congenitale (vezi pct.4.4).
La şobolani, cabergolina şi/sau metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte. Nu există informaţii privind
excreţia în laptele matern la om; totuşi, mamele trebuie prevenite să nu alăpteze în cazul în care
Dostinex nu a reuşit să prevină/suprime lactaţia. Deoarece previne lactaţia, Dostinex nu trebuie
administrat mamelor cu hiperprolactinemie care doresc să -şi alăpteze sugarii .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În primele zile de tratament, se va acorda o atenţie sporită conducerii vehicule lor sau folosirii
utilaje lor.
Pacienţii care în timpul tratamentul au avut episoade de somnolenţă şi/sau de adormire bruscă trebuie
sfătuiţi să evite conducerea vehiculelor sau efectuarea oricăror activităţi în care diminuarea atenţiei îi
poate expune pe aceştia sau persoanele din antu raj accidentelor grave sau fatale (de exemplu
manipularea utilajelor), până c e aceste episoade recurente şi somnolenţa se remit (vezi şi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Prevenirea/suprimarea lactaţiei
Aproximativ 14% din femeile înrolate î n studii clinice cu doze de 1 mg Dostinex pentru prevenirea
lactaţiei fiziologice au raportat cel puţin un eveniment advers. Evenimentele adverse raportate au fost
tranzitorii şi de intensitate uşoară sau moderată. Cele mai frecvente evenimente adverseau fost:
ameţeli/vertij, cefalee, greaţă şi dureri abdominale. Au fost raportate şi palpitaţii, epigastralgii,
somnolenţă, (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.7) epistaxis şi hemianopsie tranzitorie.
Scăderea asimptomatică a tensiunii arteriale (tensiunea sistolică cu >20 mmHg şi cea diastolică cu >10
mmHg) poate avea loc în primele 3-4 zile post -partum.
Evenimentele adverse au fost observate la aproximativ 14% din tre femeile care alăptau şi au fost în
tratament cu Dostinex 0,25 mg la fiecare 12 ore , timp de 2 zile, pentru
suprimarea lactaţiei.
Majoritatea evenimentelor adverse au fost tranzitorii şi de intensitate uşoară sau moderată. Cele mai
frecvente evenimente adverse au fost: ameţeli/vertij, cefalee, greaţă, somnolenţă (vezi pct. 4.4 şi pct.
4.7) şi dureri abdominale. Au fost raportate şi vărsături, sincopă, astenie şi bufeuri.
Tratamentul hiperprolactinemiei
Datele din studii clinice cu 6 luni de tratament şi doze de 1- 2 mg pe săptămână administrate în două
prize, au arătat o incidenţă de 68% a evenimentelor adverse. Evenimente le adverse au fost, în general,
uşoare sau moderate, majoritatea apărând în primele 2 săptămâni de tratament şi dispărând pe
parcursul tratamentului. Evenimentele adverse severe au fost raportate cel puţin o dată la 14% din
pacienţi. Întreruperea tratament ului din cauza evenimentelor adverse a avut loc la 3% din pacienţi.
Evenimentele adverse au dispărut la întreruperea tratamentului cu Dostinex , de obicei în câteva zile.
5
Cele mai frecvente evenimente adverse, în ordinea descrescătoare a frecvenţei, au fost: greaţă, cefalee,
ameţeli/vertij, dureri abdominale/dispepsie/gastrită, astenie/oboseală, constipaţie, vărsături, mastodinii,
bufeuri, depre sie şi parestezie.
Generale
Evenimentele adverse au fost, în general, dependente de doză. (vezi pct. 4.2)
În gen eral, în timpul tratamentului de lungă durată, Dostinex exercită efecte hipotensoare; totuşi,
hipotensiunea posturală (vezi pct. 4.4) sau leşinul au fost rar raportate.
Fiind un derivat de ergot, Dostinex poate avea efecte vasoconstrictoare. Au fost rapor tate vasospasmul
la nivelul degetelor şi crampele membrelor .
Afectarea rezultatelor testelor de laborator standard este neobişnuită în timpul tratamentului de lungă
durată cu Dostinex; scăderea hemoglobinemiei a fost observată la femeile amenoreice în pr imele luni
de la reluarea menstrelor.
Supravegherea post -comercializare:
Următoarele evenimente au fost raportate în asociere cu cabergolina: alopecie, creşterea valorilor
plasmatice a creatinin fosfokinazei, iluzii, dispnee, edem, funcţie hepatică anorm ală, reacţie de
hipersensibilitate, teste funcţionale hepatice anormale, rash, afecţ iuni respiratorii insuficienţă
respiratorie, valvulopatie şi fibroză. (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare –
Fibroză/Valvulopatie)
4.9 Suprado zaj
Este posibil ca simptomele suprado zajului să fie cele re zultate din suprastimularea receptorilor pentru
dopamină, de exemplu greaţă, vărsături, jenă gastrică, hipotensiune posturală, stare de
confuzie/manifest ări psihotice sau halucinaţii.
Trebuie lu ate măsuri de susţinere pentru eliminarea medicamentului neabsorbit şi menţinerea tensiunii
arteriale, dacă este necesar. În plus, poate fi necesară administrarea antagoniştilor de dopamină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de prolactină , cod ATC: G02CB03
Dostinex este un agonist dopaminergic D
2, derivat de ergot, cu o activitate puternică şi pre lungită de
scădere a secreţiei de prolactină.
Acţionează prin stimularea directă a receptoril or dopaminergici D
2, de la nivelul celulelor lactotrope
hipofizare, inhibând astfel secreţia de prolactină. La şobolani, compusul reduce secreţia de prolactină
la dozele orale de 3 -25 mcg/kg, iar in vitro la concentraţii de 45 pcg/ml. În plus, Dostinex are un efect
dopaminergic central prin stimularea receptorilor D
2, la doze administrate oral mai mari decât cele
care scad concentraţia plasmatică a prolactinei.
Efectul prelungit al medicamentului de scădere a concentraţiei de prolactină este posibil datora t
persistenţei sale prelungite la nivelul organului -ţintă, aşa cum o sugerează clearance- ul lent al
radioactivităţii hipofizare totale după administrarea unei doze orale unice de produs radiomarcat la
şobolani (t
1/2 de aproximativ 60 de ore).
6
Efectele far macodinamice ale Dostinex au fost studiate la voluntarii sănătoşi, la pacientele în
postpartum şi la pacienţii cu hiperprolactinemie. După o doză orală unică de cabergolină (0,3- 1,5 mg),
la toate grupele populaţionale aflate în studiu a fost observată redu cerea semnificativă a
prolactinemiei. Efectul se instalează rapid (debutează după 3 ore de la administrare) şi este persistent
(până la 7- 28 de zile la voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cu hiperprolactinemie şi până la 14- 21 de zile
la pacientele în post partum). Durata efectului de r educere a prolactinemiei este proporţională cu doza.
Privitor la orice alt efect endocrin, datele la om confirmă rezultatele experimentale care demonstrează
că medicamentul este caracterizat de o acţiune foarte selectivă, făr ă efecte asupra secreţiei altor
hormoni hipofizari sau a cortizolului. Singurul efect farmacodinamic al Dostinex necorelat cu cele
terapeutice este cel de scădere a tensiunii arteriale. Efectul hipotensiv maxim al Dostinex la
administrarea sub formă de doz ă unică apare în primele 6 ore de la admnistrare şi este dependent de
doză, atât ca entitate, cât şi ca incidenţă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica şi profilul metabolic al Dostinex au fost studiate la voluntarii sănătoşi de ambale sexe
şi la pacienţii cu hiperprolactinemie.
După administrare orală, cabergolina radiomarcată este rapid absorbită la nivelul tractului
gastrointestinal , aşa cum o demonstreaz ă radioactivitatea pla smatică maximă (între 0,5 şi 4 ore de la
administrare).
La 10 zi le după administrarea orală a unei doze marcată radioactiv, în urină şi materiile fecale s -au
regăsit 18%, respectiv 72% din radioactivitate, 2- 3% din cabergolina nemodificată a fost identificată
în urină.
Principalul metabolit este 6 -alil -8β -carboxiergol ină, prezent în urină în proporţie de 4- 6% din doza
administrată.
Alţi 3 metaboliţi secundari au fost identificaţi în urină, în proporţie de 3%. S -a observat că metaboliţii
sunt mai puţin activi decât Dostinex în ceea ce priveşte inhibarea secreţiei de pr olactină in vitro.
Biotransformarea Dostinex a fost, de asemenea, studiată în plasma voluntarilor sănătoşi de sex
masculin trataţi cu Dostinex radiomarcată; această biotransformare este rapidă şi masivă.
Excreţia urinară scăzută a Dostinex nemodificat a f ost confirmată şi în studii cu medicament nemarcat
radioactiv. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin epurare al cabergolinei, estimat în funcţie de rata
excreţiei renale, este foarte lung (63-68 ore la voluntarii sănătoşi şi 79- 115 ore la pacienţii cu
hiperprolactinemie ).
Corelat cu timpul de înjumătăţire, starea de echilibru plasmatic este atinsă după 4 săptămâni, aşa cum
este confirmat de media concentraţiei plasmatice a Dostinex obţinute după o doză unică (37 +
8 pg/ml)
şi după 4 săptămâni de doze repetate (101 +
43 pg/ml).
Experimentele in vitro demonstrează că medicamentul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie
de 41- 42%, la concentraţii de 0,1- 10 ng/ml.
Se pare că alimentele nu afectează absorbţia şi biodisponibilitatea cabergolinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Aproape toate rezultatele obţinute într -o serie de studii preclinice sunt consecinţa efectelor
dopaminergice la nivel central sau a inhibiţiei persistente a prolactinei la specii (rozătoare) cu
fiziologie hormonală specifică di ferită de cea de la om. Studiile preclinice de siguranţă a Dostinex
denotă o siguranţă mare la rozătoare şi maimuţe, ca şi absenţa potenţialului teratogen, mutagen şi
carcinogen.
7
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză anhidră, leuci nă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
Comprimatele sunt ambalate în flacoane prevăzute cu un desicant ata şat de interiorul capacului. Acest
desicant nu trebuie înlăturat.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună , conţinând 2 comprimate
Cutie cu un flacon din sticlă brună, conţinând 8 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comer cializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG ,
Ramsgate Road , Sandwich, Kent CT13 9NJ , Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7619/200 6/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reinnoirea autorizatiei - Decembrie/2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembr ie/2006
