CARBAMAZEPINA LPH 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Carbamazepină LPH 200 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine carbamazepină 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate neacoperite, de culoare albă sau aproape albă, rotunde, biconvexe, având gravate pe una din feţe
„C” şi „200", separate printr-o linie mediană.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie
- convulsii parţiale simple sau complexe (cu sau fără pierderea cunoştienţei), cu sau fără generalizare
secundară;
- convulsii generalizate tonico-clonice (crize de tip grand mal).
Profilaxia tulburărilor bipolare la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu.
Tratamentul crizelor maniacale.
Prevenirea convulsiilor în sindromul de sevraj alcoolic (creşte pragul convulsivant, reducând riscul
convulsiilor).
Tratamentul nevralgiei de trigemen (idiopatică sau din scleroza multiplă).
Tratamentul nevralgiei de glosofaringian.
Tratamentul neuropatiei diabetice dureroase.
Carbamazepina nu este eficace în micul rău epileptic (petit mal) şi convulsiile mioclonice. În plus, unele
evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacienţii cu absenţe atipice.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi chineză
Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un indicator de
risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării carbamazepinei (Vezi
informaţiile despre testarea genetică şi reacţiile cutanate la pct. 4.4).
În cazul trecerii de la comprimate la comprimate cu eliberare prelungită, poate fi necesară creşterea dozei în
cazul comprimatelor cu eliberare prelungită.
Doze
Epilepsie
În tratamentul epilepsiei, carbamazepina se poate folosi în monoterapie sau asociată cu alte antiepileptice.
Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză iniţială mică, care va fi crescută treptat până la obţinerea unui efect
optim.
Doza terapeutică trebuie stabilită prin determinarea concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei (vezi pct.
4.4).
Când carbamazepina este adăugată unui tratament antiepileptic existent, acest lucru trebuie realizat treptat,
menţinând sau, dacă este necesar, ajustând doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).
Adulţi
Se recomandă iniţierea tratamentului cu 100-200 mg carbamazepină, o dată sau de două ori pe zi.
Ulterior, doza se creşte treptat, până la obţinerea unui răspuns optim, care, în general, se observă la doza de
400 mg carbamazepină, de 2-3 ori pe zi. Doza de întreţinere eficace este de 800-1200 mg carbamazepină pe
zi.
La unii pacienţi, doza eficace poate ajunge la 1600 mg carbamazepină sau chiar 2000 mg carbamazepină pe
zi.
În general, nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1600 mg carbamazepină, datorită riscului crescut de
apariţie a reacţiilor adverse în cazul administrării de doze mari.
Pacienţii vârstnici
Datorită posibilei interacţiuni cu alte medicamente, dozele de carbamazepină trebuie stabilite cu mare atenţie
la această grupă de vârstă.
Copii cu vârsta sub 6 ani: administrarea comprimatelor nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani ;
pentru acest grup de vârstă este indicată utilizarea unei forme farmaceutice corespunzătoare.
Copii cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani: 400-600 mg carbamazepină pe zi
Copii cu vârsta cuprinsă între 11-15 ani: 600-1000 mg carbamazepină pe zi.
Tratamentul crizelor maniacale şi profilaxia tulburărilor bipolare în cazul pacienţilor care nu răspund la
tratamentul cu litiu
Intervalul dozelor: aproximativ 400-1600 mg carbamazepină pe zi, doza uzuală fiind de 400-600 mg
carbamazepină pe zi administrată divizat în 2-3 prize. În mania acută doza trebuie crescută rapid, în timp ce
creşteri reduse ale dozei sunt recomandate pentru terapia de menţinere în tulburările bipolare pentru a se
obţine o tolerabilitate optimă.
Prevenirea convulsiilor la pacienţii cu sindrom de sevraj alcoolic
Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 3 ori pe zi.
În cazurile severe, doza poate fi crescută în primele zile (de exemplu, la 400 mg de 3 ori pe zi).
La iniţierea tratamentului pentru manifestările severe ale sevrajului, Carbamazepină LPH trebuie
administrată în asociere cu medicamente sedativ-hipnotice (de exemplu, clometiazol, clordiazepoxid).
După ce este depăşită etapa acută, se poate continua cu Carbamazepină LPH ca monoterapie.
3
Nevralgie de trigemen, nevralgia de glosofaringian
Doza iniţială recomandată este de 200 până la 400 mg carbamazepină pe zi.
Doza este crescută treptat zilnic, până la remisiunea durerii care, de regulă, se produce la 200 mg
carbamazepină de 3 până la 4 ori pe zi.
După remisiunea durerii, doza se reduce treptat până la doza de întreţinere minimă eficace.
La pacienţii vârstnici se recomandă o doză iniţială de 100 mg de 2 ori zi.
Neuropatie diabetică dureroasă
Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină administrată în 2-4 prize pe zi.
Mod de administrare
Comprimatele pot fi administrate în timpul, după sau între mese.
Comprimatele trebuie administrate cu o cantitate suficientă de lichid.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la carbamazepină, la medicamente înrudite structural (de exemplu antidepresive triciclice
), sau la oricare dintre excipienţi.
Bloc atrioventricular.
Antecedente de mielosupresie.
Antecedente de porfirii hepatice (de exemplu porfirie acută intermitentă, porfirie variegate, porfirie cutanea
tarda);
Asocierea carbamazepinei cu antidepresive inhibitoare ale monoaminooxidazei (IMAO ) (vezi pct.4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenționări
Administrarea carbamazepinei a fost asociată cu agranulocitoză şi anemie aplastică; cu toate acestea, în
populaţia generală netratată, riscul global a fost estimat la 4,7 persoane la un milion per an pentru
agranulocitoză şi de 2 persoane la un milion per an pentru anemia aplastică.
Ocazional pînă la frecvent, poate apărea scăderea numărului trombocitelor sau a leucocitelor.
De aceea, înainte de iniţierea tratamentului, trebuie efectuată hemoleucograma (incluzând numărătoarea
trombocitelor şi, dacă este posibil, a reticulocitelor şi sideremia); determinările se vor repeta periodic.
Pacienţii vor fi avertizaţi în legătură cu semnele şi simptomele iniţiale ale potenţialelor tulburări
hematologice, precum şi cu simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice. Dacă apar reacţii adverse
precum febră, dureri faringiene, erupţii cutanate, ulceraţii ale mucoasei bucale, apariţia cu uşurinţă a
echimozelor, hemoragie peteşială sau purpură hemoragică, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat
medicului curant.
Dacă numărul leucocitelor sau numărul trombocitelor este scăzut sau scade în timpul tratamentului, pacientul
trebuie monitorizat și trebuie urmărită strict formula leucocitară (vezi pct.4.8 Reacții adverse). Tratamentul
cu carbamazepină trebuie întrerupt dacă apare leucopenie severă, progresivă sau care se manifestă clinic (de
ex. prin febră sau dureri de gât). Carbamazepina trebuie întreruptă dacă apare orice semn semnificativ al
deprimării medulare.
În timpul tratamentului cu carbamazepină trebuie efectuate o evaluare iniţială şi evaluări periodice ale
funcţiei hepatice, în special la pacienţii cu antecedente de afectare hepatică şi la pacienţii vârstnici.
Medicamentul trebuie întrerupt imediat în cazul agravării disfuncţiei hepatice sau în cazul unei afecţiuni
hepatice active.
La pacienţii cărora li se administrează carbamazepină, unele teste ale funcţiei hepatice pot fi anormale, în
special gama-glutamil transferaza (GGT), probabil datorită inducției enzimatice. Pot apărea creșteri moderate
ale fosfatazei alcaline. Această creștere a capacității metabolice a ficatului nu presupune întreruperea
tratamentului cu carbamazepină.
4
S-au semnalat foarte rar reacții hepatice severe la carbamazepină. Apariţia semnelor şi simptomelor de
disfuncţie hepatică sau boală hepatică activă trebuie evaluate imediat, iar tratamentul cu carbamazepină
trebuie întrerupt în aşteptarea rezultatului evaluării.
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi
comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în
care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei
suicidare şi a comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut
iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca pentru carbamazepină să existe un risc crescut de
apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor
acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară
şi comportament suicidar.
La utilizarea carbamazepinei s-au raportat foarte rar reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol, inclusiv
sindrom Stevens-Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET/sindrom Lyell). Pacienții care prezintă
reacții cutanate grave necesită spitalizare, deoarece aceste manifestări pot pune în pericol viața și pot fi
fatale.
Cel mai mare risc de apariţie a SJS şi NET se înregistrează în primele săptămâni de tratament. Se
estimează că riscul de apariţie a reacţiilor cutanate severe şi, uneori, letale, incluzând necroliza epidermică
toxică (NET) şi sindromul Stevens-Johnson (SJS), este de 1-6 din 10000 de utilizatori noi în ţările cu
populaţie majoritar caucaziană.
Dacă semnele şi simptomele sugerează o reacţie cutanată severă, de
exemplu, sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell (necroliza epidermică toxică), tratamentul trebuie
întrerupt imediat şi trebuie luat în considerare tratamentul cu alte antiepileptice.
Efecte dermatologice
Reacţii cutanate severe și uneori fatale, incluzând necroliză epidermică toxică (NET) şi sindrom Stevens-
Johnson (SJS) au fost raportate la carbamazepină.
Se estimează că riscul de apariţie a reacţiilor cutanate severe şi, uneori, letale, incluzând necroliza
epidermică toxică (NET) şi sindromul Stevens-Johnson (SJS), este de 1-6 din 10000 de noi utilizatori în
ţările cu populaţie majoritar caucaziană, dar în unele ţări asiatice riscul estimat este de aproximativ 10 ori
mai mare.
Apar tot mai multe dovezi privind rolul diferitelor alele HLA în ceea ce priveşte predispoziţia pacienţilor la
reacţii adverse mediate imun (vezi pct. 4.2).
Alela HLA-B*1502 - La populaţiile chineză Han, Thai şi alte populaţii asiatice
S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză Han,
există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de reacţii
cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Prevalenţa transportorului HLA-
B*1502 este de aproximativ 10% la populaţiile chineză Han şi Thai. Ori de câte ori este posibil, înainte de
începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea depistării acestor alele
(vezi pct. 4.2). În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepină nu trebuie început decât dacă nu
există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-B* 1502 este negativ prezintă risc mic
de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.
Există unele date care sugerează prezenţa unui risc crescut de reacţii severe de tipul NET/SJS asociate cu
carbamazepina la unele populaţii asiatice. Datorită prevalenţei acestei alele la alte populaţii asiatice (de
exemplu, mai mult de 15% în Filipine şi Malaezia), poate fi luată în considerare testarea genetică pentru
prezenţa HLA-B*1502 în cazul populaţiilor aflate la risc.
Prevalenţa alelei HLA-B*1502 este neglijabilă la populaţiile de origine europeană, africană şi hispanică
testate, precum şi la japonezi şi coreeni (< 1%).
Alela HLA-A*3101 - populaţii de origine europeană şi japoneză
5
Există unele date care sugerează faptul că HLA-A*3101 este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse
cutanate induse de carbamazepină, incluzând SJS, NET, erupţii cutanate cu eozinofilie (DRESS) sau
pustuloză exantematoasă generalizată, mai puţin acută (AGEP) şi erupţii maculopapulare (vezi pct. 4.8) la
persoane de origine europeană şi japoneză.
Frecvenţa alela HLA-A*3101 variază în limite largi în funcţie de originea etnică a populaţiilor. Alela HLA-
A*3101 are o prevalenţă cuprinsă între 2 şi 5% în populaţiile de origine europeană şi de aproximativ 10% în
cele de origine japoneză.
Prezenţa alelei HLA-A*3101 poate creşte riscul de reacţii cutanate induse de carbamazepină (în cele mai
multe cazuri, mai puţin severe) de la 5,0% în populaţia generală până la 26,0% la subiecţii de origine
europeană, în timp ce absenţa acesteia poate reduce riscul de la 5,0% până la 3,8%.
Datele care susţin recomandarea pentru efectuarea unui screening pentru HLA-A*3101 înainte de începerea
tratamentului cu carbamazepină sunt insuficiente.
Dacă pacienţii de origine europeană sau japoneză sunt cunoscuţi ca fiind pozitivi pentru alela HLA-A*3101,
utilizarea carbamazepinei trebuie avută în vedere numai dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile.
Alte efecte dermatologice
Reacţii cutanate uşoare, de exemplu, exantem macular sau maculopapular izolat, în general, sunt tranzitorii,
nu prezintă risc. În general, dispar în câteva zile sau săptămâni, fie în condiţiile continuării tratamentului sau
după scăderea dozei; cu toate acestea, pacientul trebuie menţinut sub supraveghere atentă
și tratamentul
trebuie întrerupt imediat dacă se observă agravarea acestor reacții.
S-a constatat că alela HLA-B*1502 nu poate releva riscul pentru reacțiile cutanate mai puțin severe asociate
cu carbamazepina, cum sunt sindromul de hipersensibilitate la anticonvulsivante sau erupțiile blânde (erupții
maculopapulare).
Reacţii de hipersensibilitate
Carbamazepina poate declanşa reacţii de hipersensibilitate, incluzând erupţie cutanată medicamentoasă cu
eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), reactivarea HHV6 asociată cu DRESS, reacții de
hipersensibilitate întârziată multi-organ asociate cu febră, erupţie cutanată, vasculite, limfoadenopatie,
pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepato-splenomegalie, modificări ale testelor funcţiei
hepatice și sindrom de distrugere a ductului biliar (distrugere sau dispariție a ductului biliar); aceste
manifestări apar în diferite asocieri. De asemenea, pot fi afectate şi alte organe (de exemplu: plămâni,
rinichi, pancreas, miocard, colon)(vezi pct. 4.8).
În general, dacă apar semne şi simptome ale reacţiilor de hipersensibilitate, carbamazepina trebuie întreruptă
imediat.
Pacienţii care manifestă reacţii de hipersensibilitate la carbamazepină trebuie informaţi că aproximativ 25
până la 30% din acest grup de pacienţi pot prezenta reacţii de hipersensibilitate la oxcarbazepină.
Pot apare reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi fenitoină.
Carbamazepina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu convulsii mixte care includ absenţe tipice sau
atipice. În toate aceste stări carbamazepina poate exacerba convulsiile. În cazul agravării convulsiilor,
administrarea carbamazepinei trebuie întreruptă.
La trecerea de la formele orale la supozitoare poate apare o creştere a frecvenţei convulsiilor.
Reducerea dozelor şi întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu carbamazepină poate precipita crizele; tratamentul trebuie întrerupt
treptat.
Dacă tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt brusc la un pacient cu epilepsie, trecerea la un alt
antiepileptic trebuie făcută sub protecţia unui medicament adecvat.
Reacţii endocrine
La pacientele cărora li s-a administrat carbamazepină concomitent cu contraceptive orale, au fost raportate
sângerări minore. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată de către carbamazepină şi pacientele
6
aflate la vârsta fertilă trebuie avertizate să ia în considerare utilizarea metodelor contraceptive alternative pe
durata tratamentului cu carbamazepină.
Pacientelor care utilizează carbamazepină şi necesită tratament contraceptiv oral trebuie să li se administreze
un medicament care conţine minimum 50 μg estrogen sau să se utilizeze suplimentar contraceptive
nehormonale.
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice
Deşi corelaţia între doză şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi
eficacitatea clinică sau tolerabilitate este destul de slabă, monitorizarea concentraţiilor plasmatice poate fi
totuşi utilă în următoarele cazuri:
- creşterea bruscă şi semnificativă a frecvenţei crizelor sau verificarea complianţei pacientului;
- în timpul sarcinii;
- la copii sau adolescenţi;
- când sunt suspectate tulburări de absorbţie;
- când este suspectată toxicitatea în cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5).
Precauții
Carbamazepina trebuie prescrisă numai după evaluarea raportului beneficiu-risc și se recomandă
supravegherea strictă a pacienţilor cu antecedente de afecţiuni cardiace, hepatice sau renale, a celor cu reacţii
adverse hematologice la alte medicamente sau care au urmat tratament cu carbamazepină şi l-au întrerupt.
Se recomandă să fie efectuate iniţial şi ulterior periodic examenul complet de urină şi determinări ale ureei.
Hiponatremie
Se ştie că hiponatremia apare la pacienţii care iau carbamazepină. La pacienţii cu tulburări renale
preexistente asociate cu concentraţii serice scăzute ale sodiului, precum şi la pacienţii trataţi concomitent cu
medicamente care scad concentraţiile sodiului (de exemplu diuretice, medicamente asociate cu secreţia
inadecvată de ADH), trebuie determinată concentraţia serică a sodiului înainte de tratament. După aceea,
concentraţiile serice ale sodiului trebuie determinate iniţial după aproximativ două săptămâni şi apoi, în
primele trei luni de tratament, la intervale lunare sau conform necesităţilor clinice. Factorii de risc menţionaţi
mai sus apar în special la pacienţii vârstnici. Dacă este detectată hiponatremia, restricţia aportului de lichide
este o contramăsură importantă, dacă este indicată din punct de vedere clinic.
Hipotiroidism
Carbamazepina poate reduce concentraţiile serice ale hormonilor tiroidieni prin inducţie enzimatică, făcând
astfel necesară o creştere a dozei tratamentului de substituţie cu hormon tiroidian la pacienţii cu
hipotiroidism. Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei tiroidiene pentru a ajusta doza tratamentului
de substituţie cu hormon tiroidian.
Efecte anticolinergice
Carbamazepina are o slabă activitate anticolinergică. Prin urmare, pacienţii cu glaucom şi retenţie urinară
trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în cursul tratamentului (vezi pct. 4.8, Reacţii adverse).
Reacţii psihice
Trebuie avută în vedere posibilitatea activării unei psihoze latente şi la pacienţii vârstnici apariţia confuziei
sau agitaţiei.
Interacțiuni
Administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP3A4 sau inhibitori ai epoxid-hidrolazei cu carbamazepină
pot induce reacții adverse (prin creșterea concentrațiilor plasmatice de carbamazepină sau de 10,11-epoxid-
carbamazepină). Doza de carbamazepină trebuie ajustată corespunzător și/sau concentrațiile plasmatice
monitorizate.
Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 cu carbamazepină poate scădea concentrațiile
plasmatice de carbamazepină și efectul său terapeutic, în timp ce întreruperea un inductor CYP3A4 poate
crește concentrațiile plasmatice de carbamazepină. Doza de carbamazepină trebuie ajustată.
7
Carbamazepina este un inductor puternic al CYP3A4 şi al altor sisteme enzimatice hepatice de fază I şi fază
II şi din această cauză, poate scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal
de către CYP3A4 administrate în asociere, prin inducerea metabolizării acestora. Vezi pct.4.5.
Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată de către carbamazepină şi pacientele aflate la vârsta
fertilă trebuie avertizate să ia în considerare utilizarea metodelor contraceptive alternative, non-hormonale pe
durata tratamentului cu carbamazepină (vezi pct. 4.5 și 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă care catalizează formarea metabolitului activ 10,11-
epoxid carbamazepină.
Administrarea carbamazepinei în asociere cu inhibitori ai CYP3A4 poate determina o creştere a concentraţiei
plasmatice de carbamazepină, care ar putea determina reacţii adverse.
Administrarea în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate creşte viteza de metabolizare a carbamazepinei,
ceea ce determină o potenţială scădere a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi a efectului terapeutic.
Similar, întreruperea unui inductor enzimatic al CYP3A4 poate reduce viteza de metabolizare a
carbamazepinei, determinând o creştere a concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei.
Carbamazepina este un inductor puternic al CYP3A4 şi ale altor sisteme enzimatice hepatice de fază I şi fază
II şi din această cauză, poate scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal
de către CYP3A4 administrate în asociere, prin inducerea metabolizării acestora.
La om, epoxid hidrolaza microzomală a fost identificată ca fiind enzima responsabilă de formarea
metabolitului 10,11- transdiol din 10,11-epoxid carbamazepină. La om, administrarea concomitentă de
inhibitori de epoxid hidrolază microzomală poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale
10,11-epoxid carbamazepinei.
Asocieri contraindicate
Utilizarea carbamazepinei este contraindicată în asociere cu IMAO; înainte de a administra carbamazepină,
tratamentul cu IMAO trebuie întrerupt cu cel puțin 2 săptămâni înainte sau mai mult, dacă situația clinică
permite (vezi pct. Contraindicații).
Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Deoarece concentraţiile plasmatice mari ale carbamazepinei pot determina reacţii adverse (de exemplu
ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie ajustat corespunzător şi/sau
monitorizate concentraţiile plasmatice, când este administrată concomitent cu substanţele enumerate mai jos:
- Medicamente analgezice, antiinflamatoare: dextropropoxifen;
- Steroizi androgeni: danazol;
- Antibiotice: macrolide (de exemplu eritromicină, claritromicină); ciprofloxacină;
- Antidepresive: fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, trazodonă;
- Antiepileptice: vigabatrină;
- Antifungice: azoli (de exemplu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol); în cazul pacienţilor
trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se recomandă utilizarea unor anticonvulsivante alternative.
- Antihistaminice: loratadină;
- Antipsihotice:olanzapină;
- Antituberculoase: izoniazidă;
- Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu ritronavir);
- Inhibitori ai anhidrazei carbonice: acetazolamidă;
- Medicamente care acţionează la nivel cardiovascular: diltiazem, verapamil;
- Medicamente care acţionează la nivel gastro-intestinal: posibile interacțiuni cu cimetidină, omeprazol;
- Alte interacţiuni: suc de grepfrut, nicotinamidă (la adulţi, numai în doze mari).
Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a metabolitului activ 10,11-epoxid carbamazepină
8
Deoarece concentraţiile plasmatice mari ale 10,11-epoxid carbamazepinei pot determina reacţii adverse (de
exemplu ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie ajustat corespunzător
şi/sau trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat concomitent cu substanţele
enumerate mai jos:
- quetiapină, primidonă, progabidă, acid valproic, valnoctamidă, valpromidă.
Medicamente care pot să scadă concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Este posibil ca doza de carbamazepină să fie ajustată atunci când este administrat concomitent cu substanţele
enumerate mai jos:
- Antiepileptice: oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină (pentru a evita intoxicarea cu fenitoină şi
concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor plasmatice ale
fenitoinei la 13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul adjuvant cu carbamazepină) şi fosfenitoină,
primidonă, şi deşi datele sunt parţial contradictorii, posibil şi clonazepam;
- Antineoplazice: cisplatină sau doxorubicină;
- Antituberculoase: rifampicină;
- Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină, aminofilină;
- Medicamente cu administrare cutanată: isotretinoin;
- Alte interacţiuni: preparate vegetale conţinând sunătoare (Hipericum perforatum).
Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate concomitent
Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor
medicamente.
Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustări în funcţie de situaţia clinică:
- Medicamente analgezice, antiinflamatoare nesteroidiene: metadonă, buprenorfină, paracetamol
[utilizarea pe termen lung a carbamazepinei şi a paracetamolului (acetaminofen) poate conduce la
hepatotoxicitate], tramadol;
- Antibiotice: doxiciclină, rifabutină;
- Anticoagulante: anticoagulante administrate oral (de exemplu warfarină şi acenocumarol);
- Antidepresive: bupropionă, citalopram, trazodonă, mianserină, sertralină, antidepresive triciclice (de
exemplu imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină);
- Antiepileptice: clobazam, clonazepam, etosuximidă, lamotrigină, oxcarbazepină, primidonă, tiagabină,
topiramat, acid valproic, zonisamidă. Pentru a evita intoxicarea cu fenitoină şi concentraţiile
subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei la
13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul adjuvant cu carbamazepină.
Au existat rare
raportări ale creşterilor concentraţiilor plasmatice ale mefenitoinei.
- Antifungice: itraconazol, voriconazol. În cazul pacienţilor trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se
recomandă utilizarea unor anticonvulsivante alternative.
- Antihelmintice: albendazol;
- Antineoplazice: imatinib, ciclofosfamidă, lapatinib, temsirolimus;
- Antipsihotice: clozapină, haloperidol şi bromperidol, olanzapină, quetiapină, risperidonă,
aripiprazol, paliperidonă;
- Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul HIV (de exemplu, indinavir, ritonavir,
saquinavir);
- Anxiolitice: alprazolam;
- Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină;
- Contraceptive hormonale: trebuie avute în vedere metode contraceptive alternative;
- Medicamente care acţionează la nivel cardiovascular: digoxină, blocante ale canalelor de calciu
(dihidropiridine, cum ar fi felodipina), digoxină, simvastatină, atorvastatină, lovastatină, cerivastatină,
ivabradină;
- Steroizi: corticosteroizi (de exemplu prednisolon, dexametazonă);
- Medicamente pentru disfuncție erectilă: tadalafil;
- Imunosupresoare: ciclosporină, everolimus, tacrolimus, sirolimus;
- Medicamente tiroidiene: levotiroxină;
- Alte interacţiuni cu medicamente: medicamente care conţin estrogen şi/sau progesteron.
9
Asocieri care trebuie luate în considerare
S-a raportat că utilizarea concomitentă de carbamazepină şi levetiracetam creşte toxicitatea indusă de
carbamazepină.
S-a raportat că utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a izoniazidei determină creşterea hepatotoxicităţii
induse de izoniazidă.
Asocierea carbamazepinei şi a litiului poate determina neurotoxicitate crescută, chiar dacă concentraţiile
plasmatice ale litiului sunt în limitele terapeutice.
Administrarea carbamazepinei în asociere cu metoclopramid sau tranchilizante majore, cum sunt haloperidol,
tioridazină pot, de asemenea, determina creşterea reacţiilor adverse neurologice.
Asocierea carbamazepinei cu unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemidă) poate determina hiponatremie
simptomatică.
Carbamazepina poate antagoniza efectele curarizantelor antidepolarizante (de exemplu pancuroniu); ar putea
fi necesară o creştere a dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie având în vedere
posibilitatea recuperării mai rapide din blocul neuromuscular.
Carbamazepina, similar altor medicamente psihoactive, poate reduce toleranţa la alcoolul etilic; prin urmare
se recomandă pacienţilor să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului.
Influenţarea testelor serologice
Datorită influenţării analizei HPLC, carbamazepina poate conduce la obţinerea unor rezultate fals pozitive
pentru concentraţiile perfenazinei.
Carbamazepina şi metabolitul său 10,11-epoxidic pot conduce la obţinerea unor rezultate fals pozitive pentru
concentraţiile antidepresivelor triciclice, în cadrul testelor imunologice prin fluorescenţă de polarizare.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Sarcina
Se ştie că nou-născuţii mamelor cu epilepsie sunt predispuşi la tulburări de dezvoltare, incluzând
malformaţii.
S-au raportat tulburări de dezvoltare şi malformaţii, incluzând spina bifida şi de asemenea alte anomalii
implicând defecte la nivelul craniului şi feţei(palatoschizis/cheiloschizis), malformaţii cardiovasculare,
hipospadias şi anomalii care implică diferite organe şi sisteme, legate de administrarea carbamazepinei.
Pacientele trebuie sfătuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor şi trebuie să
li se dea posibilitatea unui screening prenatal.
Pe baza datelor dintr-un registru de evidență a sarcinii din America de Nord, rata de malformatii congenitale
majore, definită ca o anomalie structurală cu importanță chirurgicală, medicală, sau cosmetică, diagnosticată
în termen de 12 săptămâni de la naștere a fost de 3,0% (IÎ 95%: 2.1-4.2%) în rândul mamelor expuse la
carbamazepină ca monoterapie în primul trimestru și 1,1% (IÎ 95%: 0.35 - 2.5%) în randul femeilor gravide
care nu iau nici un medicament antiepileptic (risc relativ 2,7, IÎ 95%: 1.1-7.0).
Luând aceste date în considerare, se fac următoarele recomandări:
- Femeile gravide cu epilepsie trebuie urmărite atent;
- Dacă în timpul tratamentului cu carbamazepină apare sarcina sau dacă se are în vedere începerea
tratamentului cu carbamazepină în timpul sarcinii, trebuie evaluat atent raportul beneficiu matern/risc
potenţial la făt în primele 3 luni de sarcină;
- La femeile aflate la vârsta fertilă, carbamazepina trebuie prescrisă, când este posibil, în monoterapie,
deoarece incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii mamelor tratate cu o asociere de
antiepileptice este mai mare decât în cazul celor tratate cu un singur antiepileptic. Riscul de
malformaţii după expunerea la carbamazepină în cadrul unei politerapii variază în funcţie de
medicaţiile individuale utilizate şi poate fi mai înalt în special în cazul politerapiei cu valproat.
- Trebuie administrată doza minimă eficace şi se recomandă supravegherea concentraţiilor plasmatice.
Nivelul plasmatic trebuie să se încadreze în partea de jos a intervalului terapeutic (4–12
10
micrograme/ml), în măsura în care convulsiile sunt controlate. La o doză <400 mg de carbamazepină
pe zi, ratele de apariţie a malformaţiilor sunt mai mici decât în cazul dozelor înalte.
- Pacientele trebuie sfătuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor şi
trebuie să li se dea posibilitatea unui screening prenatal.
- În timpul sarcinii, nu trebuie întrerupt un tratament antiepileptic eficace, deoarece agravarea bolii este
atât în detrimentul mamei cât şi al fătului.
Monitorizare şi profilaxie
Se cunoaşte că, în timpul sarcinii, apare deficit de acid folic. S-a raportat că antiepilepticele agravează
deficitul de acid folic. Este posibil ca, la nou-născuţii ale căror mame au urmat tratament cu antiepileptice,
acest deficit să contribuie la creşterea incidenţei malformaţiilor observate la naştere. Prin urmare, înainte şi în
timpul sarcinii se recomandă o suplimentare a acidului folic.
Nou-născuți
De asemenea, se recomandă administrarea vitaminei K1, atât în ultimele săptămâni de sarcină cât şi la nou
născut, pentru a evita apariţia hemoragiei.
La nou născut, au fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau deprimare respiratorie, asociate cu
administrarea la mamă a carbamazepinei concomitent cu alte anticonvulsivante.
S-au raportat câteva cazuri de vărsături, diaree şi/sau scădere a apetitului alimentar la nou născut, asociate cu
utilizarea carbamazepinei de către mamă. Aceste reacţii pot reprezenta un sindrom de abstinenţă la nou
născut.
Contracepţia la femeile cu potenţial fertil
Carbamazepina scade efectul contraceptivelor orale care conţin derivate de estrogen şi/sau progesteron, prin
inducție enzimatică. Prin urmare, în cursul tratamentului cu carbamazepină trebuie utilizată o metodă
contraceptivă alternativă, eficientă şi sigură.
Alăptarea
Carbamazepina se excretă în lapte (aproximativ 25 până la 60% din concentraţia plasmatică).
Trebuie evaluate avantajele unei alăptări la sân comparativ cu probabilitatea mică de apariţie a reacţiilor
adverse la sugar.
În timpul tratamentului cu carbamazepină alăptarea este posibilă, cu condiţia de a se supraveghea apariţia
unor eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu: somnolenţă excesivă, reacţii cutanate alergice). Au fost
raportate câteva cazuri de hepatită colestatică la nou-născuţi expuşi la carbamazepină prenatal sau cu ocazia
alăptării. Prin urmare, copiii alăptaţi ale căror mame sunt tratate cu carbamazepină trebuie să fie monitorizați
cu atenţie pentru a detecta eventuale reacţii adverse hepatobiliare.
Fertilitatea
Foarte rar s-au raportat cazuri de afectare a fertilităţii masculine şi/sau spermatogenezei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capacitatea de reacţie a pacientului poate fi afectată de starea clinică (prezența convulsiilor) și de reacţiile
adverse cum sunt ameţeala, somnolenţa, ataxia, diplopia, tulburările de acomodare şi vederea înceţoşată,
cauzate de carbamazepină, în special la începutul tratamentului sau cu ocazia ajustării dozei. De aceea,
pacienţii trebuie să manifeste precauţie în ceea ce priveşte conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranță
Mai ales la începutul tratamentului cu carbamazepină, sau dacă doza inițială este prea mare, sau în cazul
pacienților vârstnici, anumite tipuri de reacții adverse apar frecvent sau foarte frecvent, ca de exemplu:
- tulburări ale sistemului nervos: amețeli, cefalee, ataxie, somnolență, fatigabilitate, diplopie;
- tulburări gastro-intestinale: greață, vărsături;
- reacții alergice cutanate.
Reacțiile adverse dependente de doză, se reduc în câteva zile, spontan sau la o reducere a dozei. Apariția
tulburărilor neurologice pot fi manifestarea unui supradozaj relativ sau a unor fluctuații semnificative în
11
concentrațiile plasmatice. În asemenea cazuri este recomandată monitorizarea concentrației plasmatice și
divizarea dozei în prize mai mici (3-4 prize zilnice).
Prezentarea tabelară a reacțiilor adverse cumulate din studii clinice și raportări spontane:
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10); mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000), cu
frecvenţă necunoscută(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice și limfatice
Foarte frecvente: leucopenie.
Frecvente: trombocitopenie, eozinofilie
Rare: leucocitoză, limfadenopatie
Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică, pancitopenie, aplazie eritrocitară pură,
anemie, anemie megaloblastică, reticulocitoză, anemie hemolitică
Cu frecvență necunoscută: supresia măduvei hematogene
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: hipersensibilitate multiorganică tardivă cu febră, rash, vasculită,
limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie teste
funcționale hepatice anormale, hepatosplenomegalie și sindromul
dispariției ductelor biliare intrahepatice (distrugerea şi dispariţia căilor
biliare intrahepatice), în diferite combinații; pot fi afectate de asemenea,
alte organe (ficat, plămâni, pancreas, rinichi, miocard, colon)
Foarte rare: reacții anafilactice, edem, angioedem, hipogamaglobulinemie
Cu frecvență necunoscută**: rash medicamentos cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS).
Infecții și infestări
Cu frecvență necunoscută**: reactivarea infestării cu herpesvirus uman 6
Tulburări endocrine
Frecvente: edem, retenție de fluide, creștere în greutate, hiponatriemie și
hipoosmolaritate sanguină prin efect similar hormonului ADH, conducând
în rare situații la intoxicație cu apă (letargie, vărsături, cefalee, confuzie și
tulburări neurologice)
Foarte rare: galactoree, ginecomastie
Tulburări metabolice și de nutriție
Rare: deficit de folați, inapetență
Foarte rare: porfirie acută (porfirie intermitentă acută şi porfiria variegata) și non-acută
(porfirie cutanată tardivă)
Tulburări psihice
Rare: halucinații (vizuale sau auditive), depresie, agresivitate, agitație, neliniște,
status confuzional
Foarte rare: activare a psihozelor
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ataxie, amețeli, somnolență.
Frecvente: diplopie, cefalee
Mai puțin frecvente: mișcări involuntare anormale (ca de exemplu, tremor, asterixis, distonie,
ticuri), nistagmus
Rare: diskinezie, tulburări ale mișcărilor oculare, tulburări de vorbire (ca de
exemplu, disartrie, vorbire greoaie), corioatetoză, neuropatie periferică,
paraestezii și pareze
12
Foarte rare: sindrom neuroleptic malign, meningită aseptică cu mioclonus și eozinofilie
periferică, disgeuzie
Cu frecvență necunoscută**: sedare, disfuncții ale memoriei
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de acomodare (ca de exemplu, vedere încețoșată)
Foarte rare: opacifierea cristalinului, conjunctivită
Tulburări acustice și vestibulare
Foarte rare: tulburări de auz, ca de exemplu, tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie,
modificări ale percepției tonurilor
Tulburări cardiace
Rare: tulburări de conducere cardiacă
Foarte rare: aritmie, bloc atrio-ventricular cu sincopă, bradicardie, insuficiență cardiacă
congestivă, agravarea arteriopatiei coronariene
Tulburări vasculare
Rare: hipo- sau hipertensiune.
Foarte rare: colaps circulator, embolism (ca de exemplu embolie pulmonară),
tromboflebită
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale
Foarte rare: hipersensibilitate pulmonară caracterizată de febră, dispnee, pneumonită și
pneumonie
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greață, vărsături
Frecvente: xerostomie
Mai puțin frecvente: diaree, constipație
Rare: durere abdominală
Foarte rare: pancreatită, glosită, stomatită
Cu frecvență necunsocută**: colită
Tulburări hepato-biliare
Rare: hepatită colestază, parenchimatoasă sau mixtă, sidromul dispariției ductelor
biliare intrahepatice, icter
Foarte rare: insuficiență hepatică, boală hepatică granulomatoasă
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat:
Foarte frecvente: urticarie, care poate fi uneori dermatită alergică severă
Mai puțin frecvente: dermatită exfoliativă
Rare: lupus eritematos sistemic, prurit
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson*, necroliza epidermică toxică, reacții de
fotosensibilitate, eritem multiform, eritem nodos, boli de pigmentare,
purpură, acnee, hiperhidroză, alopecie, hirsutism
Cu frecvență necunsocută**: pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA)**, keratoză
lichenoidă, cădere a unghiilor (onicomadeză)
Tulburări musculo-scheletice și ale
țesutului conjunctiv
Rare: slăbiciune musculară
Foarte rare: tulburări ale metabolismului osos (scădere a concentrației plasmatice a
calciului și a 25-hidroxi-cholecalciferol) conducând la
13
osteomalacie/osteoporoză, artralgie, mialgie, spasme musculare
Cu frecvență necunsocută**: fracturi
Tulburări renale și ale căilor urinare
Foarte rare: nefrită tubulo-interstițială, insuficiență renală, (ex. albuminurie, hematurie,
oligurie și azotemie/uremie plasmatică), retenție urinară, poliurie
Tulburări ale sistemului reproducător
Foarte rare: tulburări sexuale/disfuncție erectilă, anomalii ale spermatogenezei
(scăderea concentrației și dinamicii spermatozoizilor)
Tulburări generale și la nivelul locului
de administrare
Foarte fercvente: fatigabilitate
Investigații diagnostice
Foarte fercvente: creșterea gama-glutamiltransferazei (datorită inducției enzimatice
hepatice), de obicei fără relevanță clinică
Frecvente: creșterea nivelului sanguin al fosfatazei alcaline.
Mai puțin frecvente: creșterea transaminazelor
Foarte rare: creșterea presiunii intraoculare, creșterea nivelului de colesterol, creșterea
HDL-colesterolului, creșterea trigliceridelor; anomalii ale testelor
funcționale tiroidiene: scăderea L-tiroxinei (tiroxină, tiroxină liberă, tri-
iodotironină) creșterea TSH, de obicei nemanifestate clinic, creșterea
prolactinei serice
Cu frecvență necunsocută**: scăderea densității minerale osoase
* În unele țări asiatice sunt raportate rar. Vezi pct. 4.4
**Reacții adverse raportate după punerea pe piață (cu frecvenţă necunoscută).
Următoarele reacții adverse au fost raportate după punerea pe piață, prin raportare spontană sau din literatura
de referință. Prin urmare nu s-a putut stabili frecvența de apariție a acestora (frecvență necunoscută).
Reacțiile adverse au fost clasificate conform MedDRA, în ordinea descrescătoare a gravității.
Au existat rapoarte de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţii
aflaţi în tratament pe termen lung cu carbamazepină. Mecanismul prin care carbamazepina afectează
metabolismul osos nu a fost identificat.
Apar tot mai multe dovezi privind asocierea dintre markerii genetici şi apariţia reacţiilor adverse cutanate
cum sunt SJS, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată maculopapulară. La pacienţii de origine japoneză şi
europeană, s-a raportat că aceste reacţii sunt asociate cu utilizarea carbamazepinei şi prezenţa alelei HLA-
A*3101. S-a constatat că un alt marker, HLA-B*1502, este puternic asociat cu SJS şi NET la persoanele de
origine chineză Han, Thai şi alte câteva origini asiatice (pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.2. şi 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Semnele şi simptomele supradozajului implică de obicei sistemul nervos central (SNC), sistemul
cardiovascular şi aparatul respirator.
Sistemul nervos central:
14
- deprimare a SNC, dezorientare, somnolenţă, agitaţie, halucinaţii, comă, vedere înceţoşată, tulburări de
vorbire, disartrie, nistagmus, ataxie, diskinezie, iniţial hiperreflexie apoi hiporeflexie, convulsii, tulburări
psihomotorii, mioclonie, hipotermie, midriază, vertij.
Aparat respirator:
- deprimare respiratorie, edem pulmonar.
Sistemul cardiovascular:
- tahicardie, hipotensiune arterială, uneori hipertensiune arterială, tulburări de conducere cu apariţia de
complexe QRS largi, sincopă asociată cu stop cardiac.
Tractul gastro-intestinal:
- vărsături, golire gastrică întârziată, scădere a motilităţii intestinale.
Funcţie renală:
- retenţie urinară, oligurie sau anurie, retenţie de lichide, intoxicaţie cu apă determinată de efectul
carbamazepinei similar cu cel al ADH.
Teste de laborator:
- hiponatremie, posibil acidoză metabolică, posibil hiperglicemie, creşteri ale creatinin-fosfokinazei
musculare.
Tratament
Nu există antidot specific.
Iniţial tratamentul supradozajului trebuie efectuat în funcţie de starea clinică a pacientului şi implică
internarea în spital. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a carbamazepinei pentru
determinarea calitativă şi cantitativă a intoxicaţiei.
Alte măsuri terapeutice: evacuare a conţinutului gastric, lavaj gastric şi administrare de cărbune activat.
Întârzierea golirii stomacului poate determina întârzierea absorbţiei, ceea ce duce la o recădere în timpul
tratării intoxicaţiei.
Se recomandă corectarea dezechilibrelor electrolitice şi efectuarea tratamentului într-o unitate de terapie
intensivă, dotată cu echipament de monitorizare cardiacă.
Recomandări speciale
Hipotensiune arterială: administrare de dopamină sau dobutamină i.v.
Tulburări ale ritmului cardiac: se corectează individual.
Convulsii: administrarea unei benzodiazepine (de exemplu, diazepam) sau unui alt antiepileptic, de exemplu,
fenobarbital (cu precauţie datorită riscului de agravare a deprimării respiratorii) sau paraldehidă.
Hiponatremie (intoxicaţie cu apă): restricţie a consumului de lichide şi administrare lentă şi cu precauţie a
soluţiei de clorură de sodiu 0,9% în perfuzie i.v.
Aceste măsuri pot fi utile pentru a preveni afectarea cerebrală.
Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune.
Au fost raportate ca fiind insuficiente diureza forţată, hemodializa şi dializa peritoneală, deoarece
carbamazepina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Trebuie anticipată recăderea şi agravarea simptomatologiei în ziua a doua şi a treia după supradozaj, datorată
întârzierii absorbţiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03AF01.
Ca medicament antiepileptic spectrul său de activitate cuprinde: crizele parţiale (simple şi complexe), cu sau
fără generalizare secundară, crizele tonico-clonice generalizate, precum şi formele mixte ale acestor tipuri de
crize.
15
În cadrul studiile clinice, în special la copii şi adolescenţi cu epilepsie, care beneficiază de tratament cu
carbamazepină în monoterapie, s-a constatat o acţiune psihotropă a medicamentului, incluzând atât un efect
pozitiv asupra anxietăţii şi depresiei precum şi o diminuare a iritabilităţii şi agresivităţii. În ceea ce priveşte
performanţele cognitive şi psihomotorii, în unele studii s-au raportat efecte ambigue sau negative, în funcţie
şi de doza folosită. În alte studii s-a observat un efect favorabil asupra atenţiei, performanţelor
cognitive/memoriei.
Ca medicament neurotrop carbamazepina este eficace în unele tulburări neurologice, de exemplu în
prevenirea acceselor dureroase paroxistice în nevralgia idiopatică şi secundară de trigemen; în plus este
utilizat pentru ameliorarea durerii neurogene în diferite afecţiuni incluzând tabes dorsal, parestezii
posttraumatice şi nevralgie postherpetică; în sindromul de servaj alcoolic, creşte pragul eliptogen scăzut şi
atenuează simptomele sindromului de sevraj (de exemplu hiperexcitabilitatea, tremorul şi mersul ezitant).
Ca psihotrop, carbamazepina este eficace în tulburările afective, de exemplu în tratamentul maniei acute cât
şi în tratamentul de întreţinere al tulburărilor afective bipolare (maniaco-depresive) când este administrat în
monoterapie sau în asociere cu neuroleptice, antidepresive sau litiu, în tulburările schizo-afective şi episoade
de manie în asociere cu alte antiepileptice, în episoadele ciclice rapide.
Mecanismul de acţiune al carbamazepinei, nu a fost elucidat decât parţial.
Carbamazepina stabilizează membranele nervoase hiperexcitabile, inhibă descărcările neuronale repetitive şi
scade propagarea impulsurilor excitatoare la nivelul sinapselor.
Este probabil ca reducerea descărcărilor repetitive sodiu-dependente la nivelul neuronilor depolarizaţi prin
blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente să fie principalul mecanism de acţiune al său.
În timp ce scăderea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta în principal o
explicaţie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de încetinire a procesului de refacere a
dopaminei şi a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietăţile antimaniacale ale carbamazepinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia carbamazepinei din comprimatele cu eliberare prelungită este aproape completă, dar relativ lentă.
În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, media concentraţiilor plasmatice maxime ale carbamazepinei
nemetabolizate este atinsă în 12 ore după o doză orală unică.
În ceea ce priveşte cantitatea de substanţă absorbită, nu se constată nici o diferenţă semnificativă din punct
de vedere clinic între diversele forme de administrare orală.
După o doză orală unică de 400 mg carbamazepină media concentraţiilor plasmatice maxime ale
carbamazepinei este de aproximativ 4,5 micrograme/ml.
În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, după doze unice şi repetate, concentraţiile plasmatice
maxime ale carbamazepinei sunt cu aproximativ 25% mai mici comparativ cu cele obţinute atunci când se
administrează comprimate non retard. Concentraţiile maxime sunt atinse în 24 de ore. Comprimatele cu
eliberare prelungită prezintă un index de fluctuaţie scăzut semnificativ, dar nu o scădere semnificativă a
concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru.
Fluctuaţia concentraţiilor plasmatice în cazul unei administrări de 2 ori pe zi este mică.
Biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelungită este mai mică cu aproximativ 15% decât cea a
altor forme farmaceutice orale.
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei este atinsă în aproximativ 1 până la 2
săptămâni, în funcţie de pacient şi de autoinducţia enzimatică a carbamazepinei sau de influenţa altor
medicamente inductoare enzimatic, dar şi de starea dinaintea tratamentului, de doză şi durata medicaţiei.
Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei la starea de echilibru considerate a fi „intervalul terapeutic”
variază foarte mult interindividual: pentru majoritatea pacienţilor s-a raportat un interval între 4 şi 12
micrograme/ml, care corespunde la 17 până la 50 micromoli/l.
Concentraţiile 10,11-epoxid carbamazepinei (metabolitul farmacologic activ): aproximativ 30% din
concentraţia carbamazepinei.
16
Ingestia de alimente nu influenţează semnificativ viteza şi durata absorbţiei, indiferent de forma farmaceutică
a carbamazepinei.
Distribuţie
Admiţând că absorbţia carbamazepinei este completă, volumul aparent de distribuţie este cuprins între 0,8 şi
1,91/kg.
Carbamazepina traversează bariera feto-placentară.
Carbamazepina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 70-80%.
Concentraţia de substanţă nemetabolizată în lichidul cefalorahidian şi în salivă reflectă procentul plasmatic
nelegat de proteine (20-30%).
Concentraţiile în lapte sunt echivalente cu 25 până la 60% din concentraţia plasmatică corespunzătoare.
Metabolizare
Carbamazepina este metabolizată în ficat, unde calea de metabolizare a epoxidului este cea mai importantă,
rezultând metabolitul 10,11-transdiol şi derivatul său glucuronidat, ca metaboliţi principali.
S-a identificat că citocromul P450 3A4 este principala enzimă izoformă responsabilă de obţinerea
metabolitului farmacologic activ 10,11-epoxid carbamazepină din carbamazepină.
Un metabolit minor asociat acestei căi de metabolizare este 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan. După
administrarea orală a unei doze unice de carbamazepină, aproximativ 30% se elimină urinar ca şi metaboliţi
finali ai căii epoxid.
Alte căi importante de metabolizare a carbamazepinei conduc la formarea de diferiţi compuşi
monohidroxilaţi, precum şi la N-glucuronida carbamazepinei, produsă de UGT2B7.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carbamazepinei nemetabolizate este de aproximativ 36
ore după o doză orală unică, în timp ce după administrarea repetată este de numai 16 până la 24 ore
(autoinducţia sistemului enzimatic al monooxigenazei hepatice), în funcţie de durata tratamentului.
La pacienţii care au beneficiat de un tratament concomitent cu alte medicamente inductoare enzimatic (de
exemplu fenitoină, fenobarbital) timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 9 până la 10 ore.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a metabolitului epoxi-10,11 este de aproximativ 6
ore, după o doză orală unică de carbamazepină.
După administrarea pe care orală a unei doze unice de 400 mg carbamazepină, 72% se excretă în urină şi
28% în fecale. Un procent de aproximativ 2% se regăseşte în urină sub formă nemetabolizată şi aproximativ
1% sub formă de epoxi-10,11, activ din punct de vedere farmacologic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datorită eliminării crescute de carbamazepină, copiii pot necesita doze mai mari (în mg/kg) decât adulţii.
Vârstnici
Nu există dovezi de modificare a farmacocineticii carbamazepinei la pacienţii vârstnici comparativ cu
pacienţii mai tineri.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală
Nu există date disponibile privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienţii cu insuficienţă renală sau
hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolanii cărora li se administrează carbamazepină timp de 2 ani, s-a observat creşterea incidenţei
tumorilor hepatice.
La om, până în prezent, asocierea acestora cu utilizarea de carbamazepină nu este cunoscută.
În cadrul studiilor de genotoxicitate efectuate la mamifere şi bacterii carbamazepina nu a dovedit potenţial
mutagen.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb pregelatinizat
Copovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Labormed Pharma S.A.
Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, sector 3,
Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6556/2014/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Carbamazepină LPH 200 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine carbamazepină 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate neacoperite, de culoare albă sau aproape albă, rotunde, biconvexe, având gravate pe una din feţe
„C” şi „200", separate printr-o linie mediană.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie
- convulsii parţiale simple sau complexe (cu sau fără pierderea cunoştienţei), cu sau fără generalizare
secundară;
- convulsii generalizate tonico-clonice (crize de tip grand mal).
Profilaxia tulburărilor bipolare la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu.
Tratamentul crizelor maniacale.
Prevenirea convulsiilor în sindromul de sevraj alcoolic (creşte pragul convulsivant, reducând riscul
convulsiilor).
Tratamentul nevralgiei de trigemen (idiopatică sau din scleroza multiplă).
Tratamentul nevralgiei de glosofaringian.
Tratamentul neuropatiei diabetice dureroase.
Carbamazepina nu este eficace în micul rău epileptic (petit mal) şi convulsiile mioclonice. În plus, unele
evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacienţii cu absenţe atipice.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi chineză
Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un indicator de
risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării carbamazepinei (Vezi
informaţiile despre testarea genetică şi reacţiile cutanate la pct. 4.4).
În cazul trecerii de la comprimate la comprimate cu eliberare prelungită, poate fi necesară creşterea dozei în
cazul comprimatelor cu eliberare prelungită.
Doze
Epilepsie
În tratamentul epilepsiei, carbamazepina se poate folosi în monoterapie sau asociată cu alte antiepileptice.
Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză iniţială mică, care va fi crescută treptat până la obţinerea unui efect
optim.
Doza terapeutică trebuie stabilită prin determinarea concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei (vezi pct.
4.4).
Când carbamazepina este adăugată unui tratament antiepileptic existent, acest lucru trebuie realizat treptat,
menţinând sau, dacă este necesar, ajustând doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).
Adulţi
Se recomandă iniţierea tratamentului cu 100-200 mg carbamazepină, o dată sau de două ori pe zi.
Ulterior, doza se creşte treptat, până la obţinerea unui răspuns optim, care, în general, se observă la doza de
400 mg carbamazepină, de 2-3 ori pe zi. Doza de întreţinere eficace este de 800-1200 mg carbamazepină pe
zi.
La unii pacienţi, doza eficace poate ajunge la 1600 mg carbamazepină sau chiar 2000 mg carbamazepină pe
zi.
În general, nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1600 mg carbamazepină, datorită riscului crescut de
apariţie a reacţiilor adverse în cazul administrării de doze mari.
Pacienţii vârstnici
Datorită posibilei interacţiuni cu alte medicamente, dozele de carbamazepină trebuie stabilite cu mare atenţie
la această grupă de vârstă.
Copii cu vârsta sub 6 ani: administrarea comprimatelor nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani ;
pentru acest grup de vârstă este indicată utilizarea unei forme farmaceutice corespunzătoare.
Copii cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani: 400-600 mg carbamazepină pe zi
Copii cu vârsta cuprinsă între 11-15 ani: 600-1000 mg carbamazepină pe zi.
Tratamentul crizelor maniacale şi profilaxia tulburărilor bipolare în cazul pacienţilor care nu răspund la
tratamentul cu litiu
Intervalul dozelor: aproximativ 400-1600 mg carbamazepină pe zi, doza uzuală fiind de 400-600 mg
carbamazepină pe zi administrată divizat în 2-3 prize. În mania acută doza trebuie crescută rapid, în timp ce
creşteri reduse ale dozei sunt recomandate pentru terapia de menţinere în tulburările bipolare pentru a se
obţine o tolerabilitate optimă.
Prevenirea convulsiilor la pacienţii cu sindrom de sevraj alcoolic
Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 3 ori pe zi.
În cazurile severe, doza poate fi crescută în primele zile (de exemplu, la 400 mg de 3 ori pe zi).
La iniţierea tratamentului pentru manifestările severe ale sevrajului, Carbamazepină LPH trebuie
administrată în asociere cu medicamente sedativ-hipnotice (de exemplu, clometiazol, clordiazepoxid).
După ce este depăşită etapa acută, se poate continua cu Carbamazepină LPH ca monoterapie.
3
Nevralgie de trigemen, nevralgia de glosofaringian
Doza iniţială recomandată este de 200 până la 400 mg carbamazepină pe zi.
Doza este crescută treptat zilnic, până la remisiunea durerii care, de regulă, se produce la 200 mg
carbamazepină de 3 până la 4 ori pe zi.
După remisiunea durerii, doza se reduce treptat până la doza de întreţinere minimă eficace.
La pacienţii vârstnici se recomandă o doză iniţială de 100 mg de 2 ori zi.
Neuropatie diabetică dureroasă
Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină administrată în 2-4 prize pe zi.
Mod de administrare
Comprimatele pot fi administrate în timpul, după sau între mese.
Comprimatele trebuie administrate cu o cantitate suficientă de lichid.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la carbamazepină, la medicamente înrudite structural (de exemplu antidepresive triciclice
), sau la oricare dintre excipienţi.
Bloc atrioventricular.
Antecedente de mielosupresie.
Antecedente de porfirii hepatice (de exemplu porfirie acută intermitentă, porfirie variegate, porfirie cutanea
tarda);
Asocierea carbamazepinei cu antidepresive inhibitoare ale monoaminooxidazei (IMAO ) (vezi pct.4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenționări
Administrarea carbamazepinei a fost asociată cu agranulocitoză şi anemie aplastică; cu toate acestea, în
populaţia generală netratată, riscul global a fost estimat la 4,7 persoane la un milion per an pentru
agranulocitoză şi de 2 persoane la un milion per an pentru anemia aplastică.
Ocazional pînă la frecvent, poate apărea scăderea numărului trombocitelor sau a leucocitelor.
De aceea, înainte de iniţierea tratamentului, trebuie efectuată hemoleucograma (incluzând numărătoarea
trombocitelor şi, dacă este posibil, a reticulocitelor şi sideremia); determinările se vor repeta periodic.
Pacienţii vor fi avertizaţi în legătură cu semnele şi simptomele iniţiale ale potenţialelor tulburări
hematologice, precum şi cu simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice. Dacă apar reacţii adverse
precum febră, dureri faringiene, erupţii cutanate, ulceraţii ale mucoasei bucale, apariţia cu uşurinţă a
echimozelor, hemoragie peteşială sau purpură hemoragică, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat
medicului curant.
Dacă numărul leucocitelor sau numărul trombocitelor este scăzut sau scade în timpul tratamentului, pacientul
trebuie monitorizat și trebuie urmărită strict formula leucocitară (vezi pct.4.8 Reacții adverse). Tratamentul
cu carbamazepină trebuie întrerupt dacă apare leucopenie severă, progresivă sau care se manifestă clinic (de
ex. prin febră sau dureri de gât). Carbamazepina trebuie întreruptă dacă apare orice semn semnificativ al
deprimării medulare.
În timpul tratamentului cu carbamazepină trebuie efectuate o evaluare iniţială şi evaluări periodice ale
funcţiei hepatice, în special la pacienţii cu antecedente de afectare hepatică şi la pacienţii vârstnici.
Medicamentul trebuie întrerupt imediat în cazul agravării disfuncţiei hepatice sau în cazul unei afecţiuni
hepatice active.
La pacienţii cărora li se administrează carbamazepină, unele teste ale funcţiei hepatice pot fi anormale, în
special gama-glutamil transferaza (GGT), probabil datorită inducției enzimatice. Pot apărea creșteri moderate
ale fosfatazei alcaline. Această creștere a capacității metabolice a ficatului nu presupune întreruperea
tratamentului cu carbamazepină.
4
S-au semnalat foarte rar reacții hepatice severe la carbamazepină. Apariţia semnelor şi simptomelor de
disfuncţie hepatică sau boală hepatică activă trebuie evaluate imediat, iar tratamentul cu carbamazepină
trebuie întrerupt în aşteptarea rezultatului evaluării.
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi
comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în
care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei
suicidare şi a comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut
iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca pentru carbamazepină să existe un risc crescut de
apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor
acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară
şi comportament suicidar.
La utilizarea carbamazepinei s-au raportat foarte rar reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol, inclusiv
sindrom Stevens-Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET/sindrom Lyell). Pacienții care prezintă
reacții cutanate grave necesită spitalizare, deoarece aceste manifestări pot pune în pericol viața și pot fi
fatale.
Cel mai mare risc de apariţie a SJS şi NET se înregistrează în primele săptămâni de tratament. Se
estimează că riscul de apariţie a reacţiilor cutanate severe şi, uneori, letale, incluzând necroliza epidermică
toxică (NET) şi sindromul Stevens-Johnson (SJS), este de 1-6 din 10000 de utilizatori noi în ţările cu
populaţie majoritar caucaziană.
Dacă semnele şi simptomele sugerează o reacţie cutanată severă, de
exemplu, sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell (necroliza epidermică toxică), tratamentul trebuie
întrerupt imediat şi trebuie luat în considerare tratamentul cu alte antiepileptice.
Efecte dermatologice
Reacţii cutanate severe și uneori fatale, incluzând necroliză epidermică toxică (NET) şi sindrom Stevens-
Johnson (SJS) au fost raportate la carbamazepină.
Se estimează că riscul de apariţie a reacţiilor cutanate severe şi, uneori, letale, incluzând necroliza
epidermică toxică (NET) şi sindromul Stevens-Johnson (SJS), este de 1-6 din 10000 de noi utilizatori în
ţările cu populaţie majoritar caucaziană, dar în unele ţări asiatice riscul estimat este de aproximativ 10 ori
mai mare.
Apar tot mai multe dovezi privind rolul diferitelor alele HLA în ceea ce priveşte predispoziţia pacienţilor la
reacţii adverse mediate imun (vezi pct. 4.2).
Alela HLA-B*1502 - La populaţiile chineză Han, Thai şi alte populaţii asiatice
S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză Han,
există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de reacţii
cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Prevalenţa transportorului HLA-
B*1502 este de aproximativ 10% la populaţiile chineză Han şi Thai. Ori de câte ori este posibil, înainte de
începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea depistării acestor alele
(vezi pct. 4.2). În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepină nu trebuie început decât dacă nu
există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-B* 1502 este negativ prezintă risc mic
de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.
Există unele date care sugerează prezenţa unui risc crescut de reacţii severe de tipul NET/SJS asociate cu
carbamazepina la unele populaţii asiatice. Datorită prevalenţei acestei alele la alte populaţii asiatice (de
exemplu, mai mult de 15% în Filipine şi Malaezia), poate fi luată în considerare testarea genetică pentru
prezenţa HLA-B*1502 în cazul populaţiilor aflate la risc.
Prevalenţa alelei HLA-B*1502 este neglijabilă la populaţiile de origine europeană, africană şi hispanică
testate, precum şi la japonezi şi coreeni (< 1%).
Alela HLA-A*3101 - populaţii de origine europeană şi japoneză
5
Există unele date care sugerează faptul că HLA-A*3101 este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse
cutanate induse de carbamazepină, incluzând SJS, NET, erupţii cutanate cu eozinofilie (DRESS) sau
pustuloză exantematoasă generalizată, mai puţin acută (AGEP) şi erupţii maculopapulare (vezi pct. 4.8) la
persoane de origine europeană şi japoneză.
Frecvenţa alela HLA-A*3101 variază în limite largi în funcţie de originea etnică a populaţiilor. Alela HLA-
A*3101 are o prevalenţă cuprinsă între 2 şi 5% în populaţiile de origine europeană şi de aproximativ 10% în
cele de origine japoneză.
Prezenţa alelei HLA-A*3101 poate creşte riscul de reacţii cutanate induse de carbamazepină (în cele mai
multe cazuri, mai puţin severe) de la 5,0% în populaţia generală până la 26,0% la subiecţii de origine
europeană, în timp ce absenţa acesteia poate reduce riscul de la 5,0% până la 3,8%.
Datele care susţin recomandarea pentru efectuarea unui screening pentru HLA-A*3101 înainte de începerea
tratamentului cu carbamazepină sunt insuficiente.
Dacă pacienţii de origine europeană sau japoneză sunt cunoscuţi ca fiind pozitivi pentru alela HLA-A*3101,
utilizarea carbamazepinei trebuie avută în vedere numai dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile.
Alte efecte dermatologice
Reacţii cutanate uşoare, de exemplu, exantem macular sau maculopapular izolat, în general, sunt tranzitorii,
nu prezintă risc. În general, dispar în câteva zile sau săptămâni, fie în condiţiile continuării tratamentului sau
după scăderea dozei; cu toate acestea, pacientul trebuie menţinut sub supraveghere atentă
și tratamentul
trebuie întrerupt imediat dacă se observă agravarea acestor reacții.
S-a constatat că alela HLA-B*1502 nu poate releva riscul pentru reacțiile cutanate mai puțin severe asociate
cu carbamazepina, cum sunt sindromul de hipersensibilitate la anticonvulsivante sau erupțiile blânde (erupții
maculopapulare).
Reacţii de hipersensibilitate
Carbamazepina poate declanşa reacţii de hipersensibilitate, incluzând erupţie cutanată medicamentoasă cu
eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), reactivarea HHV6 asociată cu DRESS, reacții de
hipersensibilitate întârziată multi-organ asociate cu febră, erupţie cutanată, vasculite, limfoadenopatie,
pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepato-splenomegalie, modificări ale testelor funcţiei
hepatice și sindrom de distrugere a ductului biliar (distrugere sau dispariție a ductului biliar); aceste
manifestări apar în diferite asocieri. De asemenea, pot fi afectate şi alte organe (de exemplu: plămâni,
rinichi, pancreas, miocard, colon)(vezi pct. 4.8).
În general, dacă apar semne şi simptome ale reacţiilor de hipersensibilitate, carbamazepina trebuie întreruptă
imediat.
Pacienţii care manifestă reacţii de hipersensibilitate la carbamazepină trebuie informaţi că aproximativ 25
până la 30% din acest grup de pacienţi pot prezenta reacţii de hipersensibilitate la oxcarbazepină.
Pot apare reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi fenitoină.
Carbamazepina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu convulsii mixte care includ absenţe tipice sau
atipice. În toate aceste stări carbamazepina poate exacerba convulsiile. În cazul agravării convulsiilor,
administrarea carbamazepinei trebuie întreruptă.
La trecerea de la formele orale la supozitoare poate apare o creştere a frecvenţei convulsiilor.
Reducerea dozelor şi întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu carbamazepină poate precipita crizele; tratamentul trebuie întrerupt
treptat.
Dacă tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt brusc la un pacient cu epilepsie, trecerea la un alt
antiepileptic trebuie făcută sub protecţia unui medicament adecvat.
Reacţii endocrine
La pacientele cărora li s-a administrat carbamazepină concomitent cu contraceptive orale, au fost raportate
sângerări minore. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată de către carbamazepină şi pacientele
6
aflate la vârsta fertilă trebuie avertizate să ia în considerare utilizarea metodelor contraceptive alternative pe
durata tratamentului cu carbamazepină.
Pacientelor care utilizează carbamazepină şi necesită tratament contraceptiv oral trebuie să li se administreze
un medicament care conţine minimum 50 μg estrogen sau să se utilizeze suplimentar contraceptive
nehormonale.
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice
Deşi corelaţia între doză şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi
eficacitatea clinică sau tolerabilitate este destul de slabă, monitorizarea concentraţiilor plasmatice poate fi
totuşi utilă în următoarele cazuri:
- creşterea bruscă şi semnificativă a frecvenţei crizelor sau verificarea complianţei pacientului;
- în timpul sarcinii;
- la copii sau adolescenţi;
- când sunt suspectate tulburări de absorbţie;
- când este suspectată toxicitatea în cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5).
Precauții
Carbamazepina trebuie prescrisă numai după evaluarea raportului beneficiu-risc și se recomandă
supravegherea strictă a pacienţilor cu antecedente de afecţiuni cardiace, hepatice sau renale, a celor cu reacţii
adverse hematologice la alte medicamente sau care au urmat tratament cu carbamazepină şi l-au întrerupt.
Se recomandă să fie efectuate iniţial şi ulterior periodic examenul complet de urină şi determinări ale ureei.
Hiponatremie
Se ştie că hiponatremia apare la pacienţii care iau carbamazepină. La pacienţii cu tulburări renale
preexistente asociate cu concentraţii serice scăzute ale sodiului, precum şi la pacienţii trataţi concomitent cu
medicamente care scad concentraţiile sodiului (de exemplu diuretice, medicamente asociate cu secreţia
inadecvată de ADH), trebuie determinată concentraţia serică a sodiului înainte de tratament. După aceea,
concentraţiile serice ale sodiului trebuie determinate iniţial după aproximativ două săptămâni şi apoi, în
primele trei luni de tratament, la intervale lunare sau conform necesităţilor clinice. Factorii de risc menţionaţi
mai sus apar în special la pacienţii vârstnici. Dacă este detectată hiponatremia, restricţia aportului de lichide
este o contramăsură importantă, dacă este indicată din punct de vedere clinic.
Hipotiroidism
Carbamazepina poate reduce concentraţiile serice ale hormonilor tiroidieni prin inducţie enzimatică, făcând
astfel necesară o creştere a dozei tratamentului de substituţie cu hormon tiroidian la pacienţii cu
hipotiroidism. Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei tiroidiene pentru a ajusta doza tratamentului
de substituţie cu hormon tiroidian.
Efecte anticolinergice
Carbamazepina are o slabă activitate anticolinergică. Prin urmare, pacienţii cu glaucom şi retenţie urinară
trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în cursul tratamentului (vezi pct. 4.8, Reacţii adverse).
Reacţii psihice
Trebuie avută în vedere posibilitatea activării unei psihoze latente şi la pacienţii vârstnici apariţia confuziei
sau agitaţiei.
Interacțiuni
Administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP3A4 sau inhibitori ai epoxid-hidrolazei cu carbamazepină
pot induce reacții adverse (prin creșterea concentrațiilor plasmatice de carbamazepină sau de 10,11-epoxid-
carbamazepină). Doza de carbamazepină trebuie ajustată corespunzător și/sau concentrațiile plasmatice
monitorizate.
Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 cu carbamazepină poate scădea concentrațiile
plasmatice de carbamazepină și efectul său terapeutic, în timp ce întreruperea un inductor CYP3A4 poate
crește concentrațiile plasmatice de carbamazepină. Doza de carbamazepină trebuie ajustată.
7
Carbamazepina este un inductor puternic al CYP3A4 şi al altor sisteme enzimatice hepatice de fază I şi fază
II şi din această cauză, poate scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal
de către CYP3A4 administrate în asociere, prin inducerea metabolizării acestora. Vezi pct.4.5.
Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată de către carbamazepină şi pacientele aflate la vârsta
fertilă trebuie avertizate să ia în considerare utilizarea metodelor contraceptive alternative, non-hormonale pe
durata tratamentului cu carbamazepină (vezi pct. 4.5 și 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă care catalizează formarea metabolitului activ 10,11-
epoxid carbamazepină.
Administrarea carbamazepinei în asociere cu inhibitori ai CYP3A4 poate determina o creştere a concentraţiei
plasmatice de carbamazepină, care ar putea determina reacţii adverse.
Administrarea în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate creşte viteza de metabolizare a carbamazepinei,
ceea ce determină o potenţială scădere a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi a efectului terapeutic.
Similar, întreruperea unui inductor enzimatic al CYP3A4 poate reduce viteza de metabolizare a
carbamazepinei, determinând o creştere a concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei.
Carbamazepina este un inductor puternic al CYP3A4 şi ale altor sisteme enzimatice hepatice de fază I şi fază
II şi din această cauză, poate scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal
de către CYP3A4 administrate în asociere, prin inducerea metabolizării acestora.
La om, epoxid hidrolaza microzomală a fost identificată ca fiind enzima responsabilă de formarea
metabolitului 10,11- transdiol din 10,11-epoxid carbamazepină. La om, administrarea concomitentă de
inhibitori de epoxid hidrolază microzomală poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale
10,11-epoxid carbamazepinei.
Asocieri contraindicate
Utilizarea carbamazepinei este contraindicată în asociere cu IMAO; înainte de a administra carbamazepină,
tratamentul cu IMAO trebuie întrerupt cu cel puțin 2 săptămâni înainte sau mai mult, dacă situația clinică
permite (vezi pct. Contraindicații).
Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Deoarece concentraţiile plasmatice mari ale carbamazepinei pot determina reacţii adverse (de exemplu
ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie ajustat corespunzător şi/sau
monitorizate concentraţiile plasmatice, când este administrată concomitent cu substanţele enumerate mai jos:
- Medicamente analgezice, antiinflamatoare: dextropropoxifen;
- Steroizi androgeni: danazol;
- Antibiotice: macrolide (de exemplu eritromicină, claritromicină); ciprofloxacină;
- Antidepresive: fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, trazodonă;
- Antiepileptice: vigabatrină;
- Antifungice: azoli (de exemplu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol); în cazul pacienţilor
trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se recomandă utilizarea unor anticonvulsivante alternative.
- Antihistaminice: loratadină;
- Antipsihotice:olanzapină;
- Antituberculoase: izoniazidă;
- Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu ritronavir);
- Inhibitori ai anhidrazei carbonice: acetazolamidă;
- Medicamente care acţionează la nivel cardiovascular: diltiazem, verapamil;
- Medicamente care acţionează la nivel gastro-intestinal: posibile interacțiuni cu cimetidină, omeprazol;
- Alte interacţiuni: suc de grepfrut, nicotinamidă (la adulţi, numai în doze mari).
Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a metabolitului activ 10,11-epoxid carbamazepină
8
Deoarece concentraţiile plasmatice mari ale 10,11-epoxid carbamazepinei pot determina reacţii adverse (de
exemplu ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie ajustat corespunzător
şi/sau trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat concomitent cu substanţele
enumerate mai jos:
- quetiapină, primidonă, progabidă, acid valproic, valnoctamidă, valpromidă.
Medicamente care pot să scadă concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Este posibil ca doza de carbamazepină să fie ajustată atunci când este administrat concomitent cu substanţele
enumerate mai jos:
- Antiepileptice: oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină (pentru a evita intoxicarea cu fenitoină şi
concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor plasmatice ale
fenitoinei la 13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul adjuvant cu carbamazepină) şi fosfenitoină,
primidonă, şi deşi datele sunt parţial contradictorii, posibil şi clonazepam;
- Antineoplazice: cisplatină sau doxorubicină;
- Antituberculoase: rifampicină;
- Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină, aminofilină;
- Medicamente cu administrare cutanată: isotretinoin;
- Alte interacţiuni: preparate vegetale conţinând sunătoare (Hipericum perforatum).
Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate concomitent
Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor
medicamente.
Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustări în funcţie de situaţia clinică:
- Medicamente analgezice, antiinflamatoare nesteroidiene: metadonă, buprenorfină, paracetamol
[utilizarea pe termen lung a carbamazepinei şi a paracetamolului (acetaminofen) poate conduce la
hepatotoxicitate], tramadol;
- Antibiotice: doxiciclină, rifabutină;
- Anticoagulante: anticoagulante administrate oral (de exemplu warfarină şi acenocumarol);
- Antidepresive: bupropionă, citalopram, trazodonă, mianserină, sertralină, antidepresive triciclice (de
exemplu imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină);
- Antiepileptice: clobazam, clonazepam, etosuximidă, lamotrigină, oxcarbazepină, primidonă, tiagabină,
topiramat, acid valproic, zonisamidă. Pentru a evita intoxicarea cu fenitoină şi concentraţiile
subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei la
13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul adjuvant cu carbamazepină.
Au existat rare
raportări ale creşterilor concentraţiilor plasmatice ale mefenitoinei.
- Antifungice: itraconazol, voriconazol. În cazul pacienţilor trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se
recomandă utilizarea unor anticonvulsivante alternative.
- Antihelmintice: albendazol;
- Antineoplazice: imatinib, ciclofosfamidă, lapatinib, temsirolimus;
- Antipsihotice: clozapină, haloperidol şi bromperidol, olanzapină, quetiapină, risperidonă,
aripiprazol, paliperidonă;
- Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul HIV (de exemplu, indinavir, ritonavir,
saquinavir);
- Anxiolitice: alprazolam;
- Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină;
- Contraceptive hormonale: trebuie avute în vedere metode contraceptive alternative;
- Medicamente care acţionează la nivel cardiovascular: digoxină, blocante ale canalelor de calciu
(dihidropiridine, cum ar fi felodipina), digoxină, simvastatină, atorvastatină, lovastatină, cerivastatină,
ivabradină;
- Steroizi: corticosteroizi (de exemplu prednisolon, dexametazonă);
- Medicamente pentru disfuncție erectilă: tadalafil;
- Imunosupresoare: ciclosporină, everolimus, tacrolimus, sirolimus;
- Medicamente tiroidiene: levotiroxină;
- Alte interacţiuni cu medicamente: medicamente care conţin estrogen şi/sau progesteron.
9
Asocieri care trebuie luate în considerare
S-a raportat că utilizarea concomitentă de carbamazepină şi levetiracetam creşte toxicitatea indusă de
carbamazepină.
S-a raportat că utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a izoniazidei determină creşterea hepatotoxicităţii
induse de izoniazidă.
Asocierea carbamazepinei şi a litiului poate determina neurotoxicitate crescută, chiar dacă concentraţiile
plasmatice ale litiului sunt în limitele terapeutice.
Administrarea carbamazepinei în asociere cu metoclopramid sau tranchilizante majore, cum sunt haloperidol,
tioridazină pot, de asemenea, determina creşterea reacţiilor adverse neurologice.
Asocierea carbamazepinei cu unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemidă) poate determina hiponatremie
simptomatică.
Carbamazepina poate antagoniza efectele curarizantelor antidepolarizante (de exemplu pancuroniu); ar putea
fi necesară o creştere a dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie având în vedere
posibilitatea recuperării mai rapide din blocul neuromuscular.
Carbamazepina, similar altor medicamente psihoactive, poate reduce toleranţa la alcoolul etilic; prin urmare
se recomandă pacienţilor să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului.
Influenţarea testelor serologice
Datorită influenţării analizei HPLC, carbamazepina poate conduce la obţinerea unor rezultate fals pozitive
pentru concentraţiile perfenazinei.
Carbamazepina şi metabolitul său 10,11-epoxidic pot conduce la obţinerea unor rezultate fals pozitive pentru
concentraţiile antidepresivelor triciclice, în cadrul testelor imunologice prin fluorescenţă de polarizare.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Sarcina
Se ştie că nou-născuţii mamelor cu epilepsie sunt predispuşi la tulburări de dezvoltare, incluzând
malformaţii.
S-au raportat tulburări de dezvoltare şi malformaţii, incluzând spina bifida şi de asemenea alte anomalii
implicând defecte la nivelul craniului şi feţei(palatoschizis/cheiloschizis), malformaţii cardiovasculare,
hipospadias şi anomalii care implică diferite organe şi sisteme, legate de administrarea carbamazepinei.
Pacientele trebuie sfătuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor şi trebuie să
li se dea posibilitatea unui screening prenatal.
Pe baza datelor dintr-un registru de evidență a sarcinii din America de Nord, rata de malformatii congenitale
majore, definită ca o anomalie structurală cu importanță chirurgicală, medicală, sau cosmetică, diagnosticată
în termen de 12 săptămâni de la naștere a fost de 3,0% (IÎ 95%: 2.1-4.2%) în rândul mamelor expuse la
carbamazepină ca monoterapie în primul trimestru și 1,1% (IÎ 95%: 0.35 - 2.5%) în randul femeilor gravide
care nu iau nici un medicament antiepileptic (risc relativ 2,7, IÎ 95%: 1.1-7.0).
Luând aceste date în considerare, se fac următoarele recomandări:
- Femeile gravide cu epilepsie trebuie urmărite atent;
- Dacă în timpul tratamentului cu carbamazepină apare sarcina sau dacă se are în vedere începerea
tratamentului cu carbamazepină în timpul sarcinii, trebuie evaluat atent raportul beneficiu matern/risc
potenţial la făt în primele 3 luni de sarcină;
- La femeile aflate la vârsta fertilă, carbamazepina trebuie prescrisă, când este posibil, în monoterapie,
deoarece incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii mamelor tratate cu o asociere de
antiepileptice este mai mare decât în cazul celor tratate cu un singur antiepileptic. Riscul de
malformaţii după expunerea la carbamazepină în cadrul unei politerapii variază în funcţie de
medicaţiile individuale utilizate şi poate fi mai înalt în special în cazul politerapiei cu valproat.
- Trebuie administrată doza minimă eficace şi se recomandă supravegherea concentraţiilor plasmatice.
Nivelul plasmatic trebuie să se încadreze în partea de jos a intervalului terapeutic (4–12
10
micrograme/ml), în măsura în care convulsiile sunt controlate. La o doză <400 mg de carbamazepină
pe zi, ratele de apariţie a malformaţiilor sunt mai mici decât în cazul dozelor înalte.
- Pacientele trebuie sfătuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor şi
trebuie să li se dea posibilitatea unui screening prenatal.
- În timpul sarcinii, nu trebuie întrerupt un tratament antiepileptic eficace, deoarece agravarea bolii este
atât în detrimentul mamei cât şi al fătului.
Monitorizare şi profilaxie
Se cunoaşte că, în timpul sarcinii, apare deficit de acid folic. S-a raportat că antiepilepticele agravează
deficitul de acid folic. Este posibil ca, la nou-născuţii ale căror mame au urmat tratament cu antiepileptice,
acest deficit să contribuie la creşterea incidenţei malformaţiilor observate la naştere. Prin urmare, înainte şi în
timpul sarcinii se recomandă o suplimentare a acidului folic.
Nou-născuți
De asemenea, se recomandă administrarea vitaminei K1, atât în ultimele săptămâni de sarcină cât şi la nou
născut, pentru a evita apariţia hemoragiei.
La nou născut, au fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau deprimare respiratorie, asociate cu
administrarea la mamă a carbamazepinei concomitent cu alte anticonvulsivante.
S-au raportat câteva cazuri de vărsături, diaree şi/sau scădere a apetitului alimentar la nou născut, asociate cu
utilizarea carbamazepinei de către mamă. Aceste reacţii pot reprezenta un sindrom de abstinenţă la nou
născut.
Contracepţia la femeile cu potenţial fertil
Carbamazepina scade efectul contraceptivelor orale care conţin derivate de estrogen şi/sau progesteron, prin
inducție enzimatică. Prin urmare, în cursul tratamentului cu carbamazepină trebuie utilizată o metodă
contraceptivă alternativă, eficientă şi sigură.
Alăptarea
Carbamazepina se excretă în lapte (aproximativ 25 până la 60% din concentraţia plasmatică).
Trebuie evaluate avantajele unei alăptări la sân comparativ cu probabilitatea mică de apariţie a reacţiilor
adverse la sugar.
În timpul tratamentului cu carbamazepină alăptarea este posibilă, cu condiţia de a se supraveghea apariţia
unor eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu: somnolenţă excesivă, reacţii cutanate alergice). Au fost
raportate câteva cazuri de hepatită colestatică la nou-născuţi expuşi la carbamazepină prenatal sau cu ocazia
alăptării. Prin urmare, copiii alăptaţi ale căror mame sunt tratate cu carbamazepină trebuie să fie monitorizați
cu atenţie pentru a detecta eventuale reacţii adverse hepatobiliare.
Fertilitatea
Foarte rar s-au raportat cazuri de afectare a fertilităţii masculine şi/sau spermatogenezei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capacitatea de reacţie a pacientului poate fi afectată de starea clinică (prezența convulsiilor) și de reacţiile
adverse cum sunt ameţeala, somnolenţa, ataxia, diplopia, tulburările de acomodare şi vederea înceţoşată,
cauzate de carbamazepină, în special la începutul tratamentului sau cu ocazia ajustării dozei. De aceea,
pacienţii trebuie să manifeste precauţie în ceea ce priveşte conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranță
Mai ales la începutul tratamentului cu carbamazepină, sau dacă doza inițială este prea mare, sau în cazul
pacienților vârstnici, anumite tipuri de reacții adverse apar frecvent sau foarte frecvent, ca de exemplu:
- tulburări ale sistemului nervos: amețeli, cefalee, ataxie, somnolență, fatigabilitate, diplopie;
- tulburări gastro-intestinale: greață, vărsături;
- reacții alergice cutanate.
Reacțiile adverse dependente de doză, se reduc în câteva zile, spontan sau la o reducere a dozei. Apariția
tulburărilor neurologice pot fi manifestarea unui supradozaj relativ sau a unor fluctuații semnificative în
11
concentrațiile plasmatice. În asemenea cazuri este recomandată monitorizarea concentrației plasmatice și
divizarea dozei în prize mai mici (3-4 prize zilnice).
Prezentarea tabelară a reacțiilor adverse cumulate din studii clinice și raportări spontane:
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10); mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000), cu
frecvenţă necunoscută(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice și limfatice
Foarte frecvente: leucopenie.
Frecvente: trombocitopenie, eozinofilie
Rare: leucocitoză, limfadenopatie
Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică, pancitopenie, aplazie eritrocitară pură,
anemie, anemie megaloblastică, reticulocitoză, anemie hemolitică
Cu frecvență necunoscută: supresia măduvei hematogene
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: hipersensibilitate multiorganică tardivă cu febră, rash, vasculită,
limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie teste
funcționale hepatice anormale, hepatosplenomegalie și sindromul
dispariției ductelor biliare intrahepatice (distrugerea şi dispariţia căilor
biliare intrahepatice), în diferite combinații; pot fi afectate de asemenea,
alte organe (ficat, plămâni, pancreas, rinichi, miocard, colon)
Foarte rare: reacții anafilactice, edem, angioedem, hipogamaglobulinemie
Cu frecvență necunoscută**: rash medicamentos cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS).
Infecții și infestări
Cu frecvență necunoscută**: reactivarea infestării cu herpesvirus uman 6
Tulburări endocrine
Frecvente: edem, retenție de fluide, creștere în greutate, hiponatriemie și
hipoosmolaritate sanguină prin efect similar hormonului ADH, conducând
în rare situații la intoxicație cu apă (letargie, vărsături, cefalee, confuzie și
tulburări neurologice)
Foarte rare: galactoree, ginecomastie
Tulburări metabolice și de nutriție
Rare: deficit de folați, inapetență
Foarte rare: porfirie acută (porfirie intermitentă acută şi porfiria variegata) și non-acută
(porfirie cutanată tardivă)
Tulburări psihice
Rare: halucinații (vizuale sau auditive), depresie, agresivitate, agitație, neliniște,
status confuzional
Foarte rare: activare a psihozelor
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ataxie, amețeli, somnolență.
Frecvente: diplopie, cefalee
Mai puțin frecvente: mișcări involuntare anormale (ca de exemplu, tremor, asterixis, distonie,
ticuri), nistagmus
Rare: diskinezie, tulburări ale mișcărilor oculare, tulburări de vorbire (ca de
exemplu, disartrie, vorbire greoaie), corioatetoză, neuropatie periferică,
paraestezii și pareze
12
Foarte rare: sindrom neuroleptic malign, meningită aseptică cu mioclonus și eozinofilie
periferică, disgeuzie
Cu frecvență necunoscută**: sedare, disfuncții ale memoriei
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de acomodare (ca de exemplu, vedere încețoșată)
Foarte rare: opacifierea cristalinului, conjunctivită
Tulburări acustice și vestibulare
Foarte rare: tulburări de auz, ca de exemplu, tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie,
modificări ale percepției tonurilor
Tulburări cardiace
Rare: tulburări de conducere cardiacă
Foarte rare: aritmie, bloc atrio-ventricular cu sincopă, bradicardie, insuficiență cardiacă
congestivă, agravarea arteriopatiei coronariene
Tulburări vasculare
Rare: hipo- sau hipertensiune.
Foarte rare: colaps circulator, embolism (ca de exemplu embolie pulmonară),
tromboflebită
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale
Foarte rare: hipersensibilitate pulmonară caracterizată de febră, dispnee, pneumonită și
pneumonie
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greață, vărsături
Frecvente: xerostomie
Mai puțin frecvente: diaree, constipație
Rare: durere abdominală
Foarte rare: pancreatită, glosită, stomatită
Cu frecvență necunsocută**: colită
Tulburări hepato-biliare
Rare: hepatită colestază, parenchimatoasă sau mixtă, sidromul dispariției ductelor
biliare intrahepatice, icter
Foarte rare: insuficiență hepatică, boală hepatică granulomatoasă
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat:
Foarte frecvente: urticarie, care poate fi uneori dermatită alergică severă
Mai puțin frecvente: dermatită exfoliativă
Rare: lupus eritematos sistemic, prurit
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson*, necroliza epidermică toxică, reacții de
fotosensibilitate, eritem multiform, eritem nodos, boli de pigmentare,
purpură, acnee, hiperhidroză, alopecie, hirsutism
Cu frecvență necunsocută**: pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA)**, keratoză
lichenoidă, cădere a unghiilor (onicomadeză)
Tulburări musculo-scheletice și ale
țesutului conjunctiv
Rare: slăbiciune musculară
Foarte rare: tulburări ale metabolismului osos (scădere a concentrației plasmatice a
calciului și a 25-hidroxi-cholecalciferol) conducând la
13
osteomalacie/osteoporoză, artralgie, mialgie, spasme musculare
Cu frecvență necunsocută**: fracturi
Tulburări renale și ale căilor urinare
Foarte rare: nefrită tubulo-interstițială, insuficiență renală, (ex. albuminurie, hematurie,
oligurie și azotemie/uremie plasmatică), retenție urinară, poliurie
Tulburări ale sistemului reproducător
Foarte rare: tulburări sexuale/disfuncție erectilă, anomalii ale spermatogenezei
(scăderea concentrației și dinamicii spermatozoizilor)
Tulburări generale și la nivelul locului
de administrare
Foarte fercvente: fatigabilitate
Investigații diagnostice
Foarte fercvente: creșterea gama-glutamiltransferazei (datorită inducției enzimatice
hepatice), de obicei fără relevanță clinică
Frecvente: creșterea nivelului sanguin al fosfatazei alcaline.
Mai puțin frecvente: creșterea transaminazelor
Foarte rare: creșterea presiunii intraoculare, creșterea nivelului de colesterol, creșterea
HDL-colesterolului, creșterea trigliceridelor; anomalii ale testelor
funcționale tiroidiene: scăderea L-tiroxinei (tiroxină, tiroxină liberă, tri-
iodotironină) creșterea TSH, de obicei nemanifestate clinic, creșterea
prolactinei serice
Cu frecvență necunsocută**: scăderea densității minerale osoase
* În unele țări asiatice sunt raportate rar. Vezi pct. 4.4
**Reacții adverse raportate după punerea pe piață (cu frecvenţă necunoscută).
Următoarele reacții adverse au fost raportate după punerea pe piață, prin raportare spontană sau din literatura
de referință. Prin urmare nu s-a putut stabili frecvența de apariție a acestora (frecvență necunoscută).
Reacțiile adverse au fost clasificate conform MedDRA, în ordinea descrescătoare a gravității.
Au existat rapoarte de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţii
aflaţi în tratament pe termen lung cu carbamazepină. Mecanismul prin care carbamazepina afectează
metabolismul osos nu a fost identificat.
Apar tot mai multe dovezi privind asocierea dintre markerii genetici şi apariţia reacţiilor adverse cutanate
cum sunt SJS, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată maculopapulară. La pacienţii de origine japoneză şi
europeană, s-a raportat că aceste reacţii sunt asociate cu utilizarea carbamazepinei şi prezenţa alelei HLA-
A*3101. S-a constatat că un alt marker, HLA-B*1502, este puternic asociat cu SJS şi NET la persoanele de
origine chineză Han, Thai şi alte câteva origini asiatice (pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.2. şi 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Semnele şi simptomele supradozajului implică de obicei sistemul nervos central (SNC), sistemul
cardiovascular şi aparatul respirator.
Sistemul nervos central:
14
- deprimare a SNC, dezorientare, somnolenţă, agitaţie, halucinaţii, comă, vedere înceţoşată, tulburări de
vorbire, disartrie, nistagmus, ataxie, diskinezie, iniţial hiperreflexie apoi hiporeflexie, convulsii, tulburări
psihomotorii, mioclonie, hipotermie, midriază, vertij.
Aparat respirator:
- deprimare respiratorie, edem pulmonar.
Sistemul cardiovascular:
- tahicardie, hipotensiune arterială, uneori hipertensiune arterială, tulburări de conducere cu apariţia de
complexe QRS largi, sincopă asociată cu stop cardiac.
Tractul gastro-intestinal:
- vărsături, golire gastrică întârziată, scădere a motilităţii intestinale.
Funcţie renală:
- retenţie urinară, oligurie sau anurie, retenţie de lichide, intoxicaţie cu apă determinată de efectul
carbamazepinei similar cu cel al ADH.
Teste de laborator:
- hiponatremie, posibil acidoză metabolică, posibil hiperglicemie, creşteri ale creatinin-fosfokinazei
musculare.
Tratament
Nu există antidot specific.
Iniţial tratamentul supradozajului trebuie efectuat în funcţie de starea clinică a pacientului şi implică
internarea în spital. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a carbamazepinei pentru
determinarea calitativă şi cantitativă a intoxicaţiei.
Alte măsuri terapeutice: evacuare a conţinutului gastric, lavaj gastric şi administrare de cărbune activat.
Întârzierea golirii stomacului poate determina întârzierea absorbţiei, ceea ce duce la o recădere în timpul
tratării intoxicaţiei.
Se recomandă corectarea dezechilibrelor electrolitice şi efectuarea tratamentului într-o unitate de terapie
intensivă, dotată cu echipament de monitorizare cardiacă.
Recomandări speciale
Hipotensiune arterială: administrare de dopamină sau dobutamină i.v.
Tulburări ale ritmului cardiac: se corectează individual.
Convulsii: administrarea unei benzodiazepine (de exemplu, diazepam) sau unui alt antiepileptic, de exemplu,
fenobarbital (cu precauţie datorită riscului de agravare a deprimării respiratorii) sau paraldehidă.
Hiponatremie (intoxicaţie cu apă): restricţie a consumului de lichide şi administrare lentă şi cu precauţie a
soluţiei de clorură de sodiu 0,9% în perfuzie i.v.
Aceste măsuri pot fi utile pentru a preveni afectarea cerebrală.
Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune.
Au fost raportate ca fiind insuficiente diureza forţată, hemodializa şi dializa peritoneală, deoarece
carbamazepina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Trebuie anticipată recăderea şi agravarea simptomatologiei în ziua a doua şi a treia după supradozaj, datorată
întârzierii absorbţiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03AF01.
Ca medicament antiepileptic spectrul său de activitate cuprinde: crizele parţiale (simple şi complexe), cu sau
fără generalizare secundară, crizele tonico-clonice generalizate, precum şi formele mixte ale acestor tipuri de
crize.
15
În cadrul studiile clinice, în special la copii şi adolescenţi cu epilepsie, care beneficiază de tratament cu
carbamazepină în monoterapie, s-a constatat o acţiune psihotropă a medicamentului, incluzând atât un efect
pozitiv asupra anxietăţii şi depresiei precum şi o diminuare a iritabilităţii şi agresivităţii. În ceea ce priveşte
performanţele cognitive şi psihomotorii, în unele studii s-au raportat efecte ambigue sau negative, în funcţie
şi de doza folosită. În alte studii s-a observat un efect favorabil asupra atenţiei, performanţelor
cognitive/memoriei.
Ca medicament neurotrop carbamazepina este eficace în unele tulburări neurologice, de exemplu în
prevenirea acceselor dureroase paroxistice în nevralgia idiopatică şi secundară de trigemen; în plus este
utilizat pentru ameliorarea durerii neurogene în diferite afecţiuni incluzând tabes dorsal, parestezii
posttraumatice şi nevralgie postherpetică; în sindromul de servaj alcoolic, creşte pragul eliptogen scăzut şi
atenuează simptomele sindromului de sevraj (de exemplu hiperexcitabilitatea, tremorul şi mersul ezitant).
Ca psihotrop, carbamazepina este eficace în tulburările afective, de exemplu în tratamentul maniei acute cât
şi în tratamentul de întreţinere al tulburărilor afective bipolare (maniaco-depresive) când este administrat în
monoterapie sau în asociere cu neuroleptice, antidepresive sau litiu, în tulburările schizo-afective şi episoade
de manie în asociere cu alte antiepileptice, în episoadele ciclice rapide.
Mecanismul de acţiune al carbamazepinei, nu a fost elucidat decât parţial.
Carbamazepina stabilizează membranele nervoase hiperexcitabile, inhibă descărcările neuronale repetitive şi
scade propagarea impulsurilor excitatoare la nivelul sinapselor.
Este probabil ca reducerea descărcărilor repetitive sodiu-dependente la nivelul neuronilor depolarizaţi prin
blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente să fie principalul mecanism de acţiune al său.
În timp ce scăderea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta în principal o
explicaţie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de încetinire a procesului de refacere a
dopaminei şi a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietăţile antimaniacale ale carbamazepinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia carbamazepinei din comprimatele cu eliberare prelungită este aproape completă, dar relativ lentă.
În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, media concentraţiilor plasmatice maxime ale carbamazepinei
nemetabolizate este atinsă în 12 ore după o doză orală unică.
În ceea ce priveşte cantitatea de substanţă absorbită, nu se constată nici o diferenţă semnificativă din punct
de vedere clinic între diversele forme de administrare orală.
După o doză orală unică de 400 mg carbamazepină media concentraţiilor plasmatice maxime ale
carbamazepinei este de aproximativ 4,5 micrograme/ml.
În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, după doze unice şi repetate, concentraţiile plasmatice
maxime ale carbamazepinei sunt cu aproximativ 25% mai mici comparativ cu cele obţinute atunci când se
administrează comprimate non retard. Concentraţiile maxime sunt atinse în 24 de ore. Comprimatele cu
eliberare prelungită prezintă un index de fluctuaţie scăzut semnificativ, dar nu o scădere semnificativă a
concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru.
Fluctuaţia concentraţiilor plasmatice în cazul unei administrări de 2 ori pe zi este mică.
Biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelungită este mai mică cu aproximativ 15% decât cea a
altor forme farmaceutice orale.
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei este atinsă în aproximativ 1 până la 2
săptămâni, în funcţie de pacient şi de autoinducţia enzimatică a carbamazepinei sau de influenţa altor
medicamente inductoare enzimatic, dar şi de starea dinaintea tratamentului, de doză şi durata medicaţiei.
Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei la starea de echilibru considerate a fi „intervalul terapeutic”
variază foarte mult interindividual: pentru majoritatea pacienţilor s-a raportat un interval între 4 şi 12
micrograme/ml, care corespunde la 17 până la 50 micromoli/l.
Concentraţiile 10,11-epoxid carbamazepinei (metabolitul farmacologic activ): aproximativ 30% din
concentraţia carbamazepinei.
16
Ingestia de alimente nu influenţează semnificativ viteza şi durata absorbţiei, indiferent de forma farmaceutică
a carbamazepinei.
Distribuţie
Admiţând că absorbţia carbamazepinei este completă, volumul aparent de distribuţie este cuprins între 0,8 şi
1,91/kg.
Carbamazepina traversează bariera feto-placentară.
Carbamazepina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 70-80%.
Concentraţia de substanţă nemetabolizată în lichidul cefalorahidian şi în salivă reflectă procentul plasmatic
nelegat de proteine (20-30%).
Concentraţiile în lapte sunt echivalente cu 25 până la 60% din concentraţia plasmatică corespunzătoare.
Metabolizare
Carbamazepina este metabolizată în ficat, unde calea de metabolizare a epoxidului este cea mai importantă,
rezultând metabolitul 10,11-transdiol şi derivatul său glucuronidat, ca metaboliţi principali.
S-a identificat că citocromul P450 3A4 este principala enzimă izoformă responsabilă de obţinerea
metabolitului farmacologic activ 10,11-epoxid carbamazepină din carbamazepină.
Un metabolit minor asociat acestei căi de metabolizare este 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan. După
administrarea orală a unei doze unice de carbamazepină, aproximativ 30% se elimină urinar ca şi metaboliţi
finali ai căii epoxid.
Alte căi importante de metabolizare a carbamazepinei conduc la formarea de diferiţi compuşi
monohidroxilaţi, precum şi la N-glucuronida carbamazepinei, produsă de UGT2B7.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carbamazepinei nemetabolizate este de aproximativ 36
ore după o doză orală unică, în timp ce după administrarea repetată este de numai 16 până la 24 ore
(autoinducţia sistemului enzimatic al monooxigenazei hepatice), în funcţie de durata tratamentului.
La pacienţii care au beneficiat de un tratament concomitent cu alte medicamente inductoare enzimatic (de
exemplu fenitoină, fenobarbital) timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 9 până la 10 ore.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a metabolitului epoxi-10,11 este de aproximativ 6
ore, după o doză orală unică de carbamazepină.
După administrarea pe care orală a unei doze unice de 400 mg carbamazepină, 72% se excretă în urină şi
28% în fecale. Un procent de aproximativ 2% se regăseşte în urină sub formă nemetabolizată şi aproximativ
1% sub formă de epoxi-10,11, activ din punct de vedere farmacologic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datorită eliminării crescute de carbamazepină, copiii pot necesita doze mai mari (în mg/kg) decât adulţii.
Vârstnici
Nu există dovezi de modificare a farmacocineticii carbamazepinei la pacienţii vârstnici comparativ cu
pacienţii mai tineri.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală
Nu există date disponibile privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienţii cu insuficienţă renală sau
hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolanii cărora li se administrează carbamazepină timp de 2 ani, s-a observat creşterea incidenţei
tumorilor hepatice.
La om, până în prezent, asocierea acestora cu utilizarea de carbamazepină nu este cunoscută.
În cadrul studiilor de genotoxicitate efectuate la mamifere şi bacterii carbamazepina nu a dovedit potenţial
mutagen.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb pregelatinizat
Copovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Labormed Pharma S.A.
Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, sector 3,
Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6556/2014/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
