TIMONIL 100 mg/5 ml
Substanta activa: CARBAMAZEPINUMClasa ATC: N03AF01Forma farmaceutica: SUSP. ORALA
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla bruna continând 250 ml suspensie orala si o seringa pentru administrare orala, cu gradatii pentru masurarea volumelor cuprinse între 0,5 ml si 5 ml
Producator: DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TIMONIL 100 mg/5 ml suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
5 ml suspensie orală (o măsură dozatoare) conţin carbamazepină 100 mg.
Un ml suspensie orală conţine carbamazepină 20 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: parahidroxibenzoat de metil (E 218) 6 mg, parahidroxibenzoat de propil (E
216) 2,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Suspensi e orală
Suspensie de culoare albă până la slab roşiatică, cu miros caracteristic de vanilie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
TIMONIL este indicat în:
- tratamentul epilepsiei:
- convulsii parţiale simple (convulsii focale), convulsii parţi ale complexe (convulsii psihomotorii);
- convulsii generalizate tonico -clonice, epilepsie grand mal, cu origine focală (sle ep grand mal, grand
mal difuză) ;
- forme mixte de epilepsie;
- Notă: TIMONIL nu este eficace în crizele akinetice (petit mal) şi convulsiil e mioclonice. Mai
mult, unele evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacienţii cu
absenţe atipice.
- tratamentul nevralgiei de trigemen;
- tratamentul nevralgiei de glosofaringian;
- tratamentul neuropatiei diabetice dure roase;
- tratamentul convulsiilor non -epileptice din scleroza multiplă, cum sunt nevralgia de trigemen,
convulsiile tonice, disartria paroxistică şi ataxia, parestezia paroxistică şi atacurile de panică;
- prevenirea convulsiilor în sindromul de sevraj alcooli c; TIMONIL poate fi utilizat în prevenirea
convulsiilor asociate sindromului de sevraj din dezalcoolizare numai în condiţii de spitalizare;
- profilaxia tulburărilor maniaco- depresive la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu;
- tratamentul episoadelor maniacale.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi chineză
Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA -B* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un indicator de
risc crescut de apariţie a sindromului Stevens- Johnson (SSJ) sever asociat utilizării carbamazepinei
(Consultaţi informaţiile despre testarea genetică şi reacţiile cutanate la pct. 4.4).
Doze
TIMONIL se administrează oral, cu o cantitate suficient ă de lichid, indiferent de orarul meselor, uzual în 2-3
doze divizate.
Deoarece administrarea unei doze de carbamazepină în formă lichidă va determina o concentraţie plasmatică
maximă mai crescută decât administrarea aceleaşi doze sub formă de comprimate, tratamentul cu TIMONIL
se începe gradat, adaptat individual, cu o doză iniţială mică, unică, în funcţie de tipul şi severitatea tabloului
clinic. După aceea, doza este crescută lent până la doza de întreţinere cea mai eficientă, pentru a evita
apariţia rea cţiilor adverse asupra SNC, cum sunt ameţelile şi letargia.
În general, doza zilnică se administrează în mai multe prize. În unele cazuri s -a dovedit eficientă împărţirea
dozei zilnice totale în 4 -5 prize separate.
Schimbarea terapiei de la comprimate l a forma lichidă se realizează prin administrarea aceleiaşi doze totale
divizată în mai multe doze mai scăzute.
Doza zilnică uzuală este de 400 - 1200 mg carbamazepină. De regulă, nu trebuie depăşită o doză totală
zilnică de 1600 mg carbamazepină, deoarece la doze mari reacţiile adverse apar mai frecvent.
Doza terapeutică trebuie ajustată, în special în terapia combinată, prin determinarea nivelurilor plasmatice şi
în funcţie de eficacitatea clinică. Experienţa a evidenţiat faptul că nivelul terapeutic al c arbamazepinei este
cuprins între 4 şi 12 micrograme/ml.
În unele cazuri individuale, doza necesară poate fi diferită de doza iniţială recomandată şi de dozele de
întreţinere recomandate (de exemplu, când metabolismul medicamentului este accelerat datorită inducţiei
enzimatice sau datorită interacţiunilor medicamentoase în terapia combinată). Carbamazepina este de
preferat a fi folosită în monoterapie pentru tratamentul epilepsiei.
Tratamentul trebuie supravegheat de către un medic specialist, cu experienţă în tratamentul epilepsiei.
Dacă tratamentul se schimbă de la un alt antiepileptic pentru a folosi carbamazepină, doza medicamentului
antiepileptic care va fi întrerupt, se va reduce gradat.
Se recomandă următoarele doze:
Epilepsie:
Se recomandă o creşte re treptată a dozelor cu ajustarea individuală a schemei de tratament în funcţie de
starea clinică a pacientului. Determinarea concentraţiei plasmatice a carbamazepinei poate fi utilă în
stabilirea dozei optime.
Adulţi:
Doza iniţială r ecomandată este de 2 00 - 400 mg pe zi (100- 200 mg o dată sau de două ori pe zi, 5- 10 ml
TIMONIL suspensie orală), care se măreşte treptat până la o doză zilnică de întreţ inere de 800 -1200 mg pe
zi (40 -60 ml TIMONIL suspensie orală), administrată în trei doze. În unele cazuri doze de 1600 mg sau chiar
2000 mg pot fi necesare.
La vârstnici: este necesară ajustarea dozelor, datorită potenţialelor interacţiuni medicamentoase, schema
terapeutică fiind atent selectată la această grupă de vârstă.
Copii:
În general, pentru copii doza medie de întreţinere este de 1 0 - 20 mg/kg greutate corporală şi zi, divizată în
mai multe prize.
Se recomandă următoarea schemă de dozare:
doză zilnică iniţială* doză zilnică de întreţinere*
până la 1 an 1 dată 100 mg o dată 100 - 200 mg (5-10 ml suspensie orală pe zi)
1 - 5 ani 1 - 2 ori câte 100 mg 2 ori câte 100 - 200 mg (10-20 ml suspensie orală pe zi)
3
6 - 10 ani 2 ori câte 100 mg 3 ori câte 100 – 200 mg (20-30 ml suspensie orală pe zi,
administraţi în doz e divizate)
11 - 15 ani 2 - 3 ori câte 100 mg 3 ori câte 200 – 300 mg sau 3 - 5 ori câte 200 mg (30-50
ml pe zi, administraţi în doze divizate)
* o măsură dozatoare conţine 5 ml suspensie orală cu un conţinut de 100 mg carbamazepină.
La copii i cu vârsta sub 4 ani se recomandă, pe baza experienţei clinice, să se înceapă, de preferinţă, cu o doză
zilnică de 20 - 60 mg (1-3 ml TIMONIL suspensie orală). Această doză zilnică poate fi mărită o dată la două
zile cu 20 – 60 mg carbamazepină, până la a tingerea dozei terapeutice necesare. Totuşi, nu trebuie să se
depăşească limitele de dozare indicate mai sus. Pe baza experienţei clinice, la copii cu vârsta peste 4 ani,
doza iniţială poate fi de 100 mg carbamazepină pe zi (5 ml TIMONIL suspensie orală). Această doză poate fi
crescută din două în două zile sau o dată pe săptămână cu până la 100 mg carbamazepină pe zi, până când
este atinsă doza terapeutică. Totuşi, nu trebuie să se depăşească limitele de dozare indicate mai sus.
Când este posibil TIMONIL este de preferat să fie administrat în monoterapie în tratamentul epilepsiei. În
cazul asocierii TIMONIL la alte antiepileptice existente în tratamentul unui pacient cu epilepsie, doza de
TIMONIL se creşte treptat în timp ce medicaţia concomitentă se menţi ne sau se ajustează în mod
corespunzător.
Nevralgia de trigemen, nevralgia de glosofaringian:
Se începe cu o doză iniţială recomandată de 200- 400 mg carbamazepină (10-20 ml TIMONIL suspensie
orală), până la dispariţia durerii, apoi cu o doză medie de 400- 800 mg carbamazepină (în 3-4 prize). În unele
cazuri este posibil să se continue tratamentul cu o doză de întreţinere mai scăzută de 400 mg carbamazepină
(în 1- 2 prize).
La pacienţii vârstnici şi la cei sensibili este suficientă o doză iniţială de 200 mg carbamazepină/zi (10 -20 ml
TIMONIL suspensie orală).
Neuropatia diabetică:
Doza medie zilnică este de 600 mg carbamazepină, în cazuri excepţionale poate fi mai mare de 1200 mg,
administrată în 3 prize.
Convulsii non -epileptice în scleroza multiplă:
Doza medie zilnică este de 400 –800 mg carbamazepină administrată în 2- 4 prize.
Prevenirea crizelor la pacienţii cu sindrom de sevraj din dezalcoolizare:
Doza medie zilnică este de 600 mg carbamazepină în 3 prize. În cazuri severe, doza
poate fi mărită în pri mele zile până la 1200 mg carbamazepină, administrată în 3 prize.
N u se recomand ă asocierea medicamentului TIMONIL cu sedative/hipnotice.
Totuşi, în funcţie de nevoia pacientului, TIMONIL poate fi asociat cu alte medicamente utilizate în
tratamentul sind romului de sevraj alcoolic.
Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie să fie verificate periodic.
Având în vedere posibilele reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central şi
vegetativ, este recomandată monitorizarea clinică atentă ( vezi pct. 4.8).
Profilaxia tulburărilor maniaco -depresive la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu:
Doza iniţială este de 100- 200 mg zilnic, divizată în mai multe prize, crescând treptat până la controlul
adecvat al simptomatologiei sau până la atingere a unei doze totale de 1600 mg/zi, administrată în mai multe
prize. Doza uzuală de întreţinere este de 400- 600 mg carbamazepină/zi (20-30 ml TIMONIL suspensie
orală), administrată în 3- 4 prize.
Tratamentul perioadelor maniacale:
De obicei este suficientă o doză iniţială de 900 mg carbamazepină. Se recomandă
împărţirea acesteia în două doze individuale diferite, doza mai mare fiind administrată
seara. Se recomandă ca tratamentul cu această doză să dureze mai multe săptămâni, înainte de a reduce doza.
4
În oric e caz se recomandă ca doza să fie adaptată în funcţie de reacţia individuală a pacientului.
La pacienţii cu afecţiuni hepatice, renale, cardiovasculare severe : este necesară reducerea dozelor.
La pacienţii cu boli severe cardiovasculare, hepatice sau rena le şi la pacienţii în vârstă se recomandă o doză
mai scăzută.
Mod de administrare
Suspensia orală trebuie bine agitată înainte de administrare pentru omogenizare.
Suspensia se administrează indiferent de orarul meselor, cu o cantitate suficientă de lichi d (de ex. 1 pahar cu
apă).
Durata tratamentului depinde de indicaţia şi de reacţia de răspuns individuală a pacientului. Administrarea
medicamentului nu trebuie să fie oprită de către pacient din proprie iniţiativă. Durata tratamentului este
diferită de l a caz la caz şi este stabilită de către medicul terapeut.
Tratamentul antiepileptic este un tratament de lungă durată. Se recomandă ca un medic specialist cu
experienţă în tratamentul epilepsiei să decidă, de la caz la caz, cu privire la începerea, durat a şi întreruperea
administrării de TIMONIL. Ca urmare a unor examene amănunţite, în cazul pacienţilor care nu prezintă crize
epileptice, nu se recomandă schimbarea medicamentului fără indicaţii medicale prealabile, deoarece pot
apărea recidive ale crizelor sau intoxicaţii chiar şi în cazul oscilaţiilor mici ale nivelului plasmatic. În
general, reducerea dozei sau oprirea tratamentului nu trebuie luată în considerare decât atunci când crizele
epileptice nu au mai apărut de cel puţin 2- 3 ani. Tratamentul trebuie întrerupt în mod treptat, prin reducerea
gradată a dozei timp de 1- 2 ani. La copii, în perioada de întrerupere a tratamentului se poate păstra aceeaşi
doză zilnică (deoarece, prin creşterea în greutate, doza de carbamazepină/kg scade), atât timp cât pe
electroencefalogramă nu se observă modificări.
În tratamentul nevralgiei s -a dovedit eficace administrarea unei doze de întreţinere, doar până la dispariţia
durerii timp de câteva săptămâni. Doza trebuie apoi redusă treptat, cu atenţie pentru a ne asigur a că o
remisiune spontană nu a apărut între timp.
Dacă durerea reapare, trebuie continuat cu doza de întreţinere iniţială.
Acelaşi lucru este valabil şi pentru durata tratamentului în crizele dureroase din neuropatia diabetică şi
convulsiile non- epileptice din scleroza multiplă.
În tratamentul sindromului de sevraj din dezalcoolizare, tratamentul cu TIMONIL trebuie oprit după 7- 10
zile prin reducerea treptată a dozei.
Profilaxia tulburărilor maniaco- depresive este un tratament de lungă durată.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la substanţa activă, la parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil
sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- hipersensibilitate la alte medicamente cu structură asemănăt oare (de exemplu antidepresive triciclice
cum sunt amitriptilină, desipramină, protriptilină, nortriptilină );
- bloc atrioventricular;
- tulburare existentă a măduvei osoase, mielosupresie în antecedente;
- porfirie hepatică sau doar antecedente în acest sens (de exemplu porfirie ac ută intermitentă, porfirie
variegată, porfirie cutanea tarda);
- tratamentul concomitent cu voriconazol, deoarece se poate cauza pierderea efectului terapeutic al
acestui medicament;
- asocierea cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO); tratamentul cu IMAO trebuie să fie întrerupt cu
cel puţin două săptămâni înainte de începerea administrării TIMONIL.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
5
În următoarele cazuri, administrarea TIMONIL se poate face numai după o evaluare atentă a raportului
risc/ beneficiu şi după ce sunt luate măsuri de precauţie adecvate:
- boli hematologice anterioare sau existente, antecedente de reacţii hematologice la alte medicamente;
- afectarea metabolismului sodiului;
- tulburări cardiace, hepatice sau renale severe;
- pacienţi cu distrofie miotonică, întrucât tulburările de conducere cardiacă sunt mai des întâlnite la
acest grup de pacienţi;
- tratamentul concomitent cu stiripentol (utilizat la tratarea epilepsiei mioclonice severe la copii
[SMEI]), vezi pct. 4.5.
Reacţii cutanate
În cazul utilizării carbamazepinei au fost raportate următoarele reacţiile cutanate cu risc vital: sindrom
Stevens- Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie să fie avertizaţi în privinţa
semnelor şi simptomelor şi monitorizaţi atent pentru a detecta reacţiile apărute pe piele. Riscul cel mai mare
de apariţie a SSJ sau NET este în primele săptămâni de tratament. Dacă sunt prezente simptomele sau
semnele de SSJ sau NET (de exemplu erupţii cutanate progresive, adeseori cu flictene sau leziuni ale
mucoaselor), tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt. Rezultatele cele mai bune în tratarea SSJ şi
NET se bazează pe diagnosticul precoce şi pe întreruperea imediată a administrării oricărui medicament
suspect. Retragerea precoce a t ratamentului se asociază cu un pronostic mai bun. Dacă pacientul a dezvoltat
SSJ sau NET în urma utilizării carbamazepinei, acel pacient nu mai trebuie să primească niciodată
carbamazepină.
Se estimează că riscul de apariţie a reacţiilor cutanate severe ş i, uneori, fatale, incluzând necroliza
epidermică toxică (NET) şi sindromul Stevens- Johnson (SSJ), este de 1-6 din 10000 de noi utilizatori în
ţările cu populaţie majoritar caucaziană, dar în unele ţări asiatice riscul estimat este de aproximativ 10 ori
ma i mare.
Apar tot mai multe dovezi privind rolul diferitelor alele HLA în ceea ce priveşte predispoziţia pacienţilor la
reacţii adverse mediate imun (vezi pct. 4.2).
Alela HLA- B*1502 - La populaţiile chineză Han, Thai şi alte populaţii asiatice
S -a demons trat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză Han,
există o legătură strânsă între prezenţa HLA -B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de reacţii
cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven -Johnson (SSJ). Prevalenţa transportorului HLA -
B*1502 este de aproximativ 10% la populaţiile chineză Han şi Thai. Ori de câte ori este posibil, înainte de
începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea depistării acesto r alele
(vezi pct. 4.2). În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepină nu trebuie început decât dacă nu
există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA -B* 1502 este negativ prezintă risc mic
de apariţie a SSJ, deşi, foar te rar, reacţiile pot totuşi surveni.
Există unele date care sugerează prezenţa unui risc crescut de reacţii severe de tipul NET/SSJ asociate cu
carbamazepina la unele populaţii asiatice. Datorită prevalenţei acestei alele la alte populaţii asiatice (de
e xemplu, mai mult de 15% în Filipine şi Malaezia), poate fi luată în considerare testarea genetică pentru
prezenţa HLA -B*1502 în cazul populaţiilor aflate la risc.
Prevalenţa alelei HLA -B*1502 este neglijabilă la populaţiile de origine europeană, africană şi hispanică
testate, precum şi la japonezi şi coreeni (< 1%).
Alela HLA- A*3101 - populaţii de origine europeană şi japoneză
Există unele date care sugerează faptul că HLA -A*3101 este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse
cutanate induse de car bamazepină, incluzând SSJ, NET, erupţii cutanate cu eozinofilie (DRESS) sau
pustuloză exantematoasă generalizată, mai puţin acută (AGEP) şi erupţii maculopapulare (vezi pct. 4.8) la
persoane de origine europeană şi japoneză.
Frecvenţa alelei HLA -A*3101 va riază în limite largi în funcţie de originea etnică a populaţiilor. Alela HLA -
A*3101 are o prevalenţă cuprinsă între 2 şi 5% în populaţiile de origine europeană şi de aproximativ 10% în
cele de origine japoneză.
6
Prezenţa alelei HLA -A*3101 poate creşte ris cul de reacţii cutanate induse de carbamazepină (în cele mai
multe cazuri, mai puţin severe) de la 5,0% în populaţia generală până la 26,0% la subiecţii de origine
europeană, în timp ce absenţa acesteia poate reduce riscul de la 5,0% până la 3,8%.
Datele care susţin recomandarea pentru efectuarea unui screening pentru HLA -A*3101 înainte de începerea
tratamentului cu carbamazepină sunt insuficiente.
Dacă pacienţii de origine europeană sau japoneză sunt cunoscuţi ca fiind pozitivi pentru alela HLA -A*3101,
utilizarea carbamazepinei trebuie avută în vedere numai dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile.
Reacţii cutanate uşoare
Reacţii cutanate uşoare, cum ar fi exantemul maculopapular sau macular izolat, sunt în majoritatea cazurilor
tranzitorii şi dispar în câteva zile sau săptămâni, fie la continuarea tratamentului după aceeaşi schemă, fie la
reducerea dozelor de carbamazepină. Pacientul trebuie atent monitorizat, orice agravarea a rash -ului sau a
simptomelor asociate impunând întreruperea tratamentului.
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s -au raportat ideaţie suicidară şi
comportament suicidar. În urma unei meta -analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în
care s- au utilizat medicamente antiepileptice, s -a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei
suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut
iar datele disponibile nu per mit excluderea posibilităţii ca carbamazepina să prezinte un risc crescut de
apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor
acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară
şi comportament suicidar.
T recerea pacienţ ilor pe un alt tratament
O retragere bruscă a tratamentului cu carbamazepină poate duce la convulsii. Prin urmare, retragerea
tratamentului cu carbamazepină trebuie să se facă treptat, pe o perioadă de 6 luni.Dacă este necesară trecerea
pacienţilor epilept ici trataţi cu TIMONIL la un alt medicament antiepileptic, aceasta nu se va face brusc ci
gradat, cu retragerea treptată a TIMONIL şi introducerea progresivă a celuilalt medicament.
Dacă este necesar să se facă trecerea bruscă de la carbamazepină la un al t medicament antiepileptic, la
pacienţi cu epilepsie, aceasta trebuie să se facă sub acoperire cu un antiepileptic adecvat.
Convulsii
În cazul tratamentului epilepsiei, la pacienţii cu convulsii mixte, care includ şi absenţe tipice sau atipice,
TIMONIL se administrează cu precauţie. În cazul exacerbării acestor convulsii tratamentul cu TIMONIL
trebuie întrerupt. Carbamazepina poate provoca sau agrava crizele akinetice (absenţe), în consecinţă,
TIMONIL nu trebuie administrat pacienţilor care suferă de acest e forme de convulsii.
O creştere a frecvenţei convulsiilor a fost observată în cazul schimbării formei orale a carbamazepinei cu cea
sub formă de supozitoare.
Reacţii hematologice
Agranulocitoza şi anemia aplastică au fost asociate cu administrarea de ca rbamazepină; totuşi datorită
incidenţei foarte scăzute a acestor reacţii adverse, riscul estimat în cazul administrării de TIMONIL este
dificil de evaluat. Riscul total în cadrul populaţiei generale netratate este estimat la 4,7 persoane/ milion/ an
pentru agranulocitoză şi 2,0 persoane/milion pe an pentru anemia aplastică.
Poate avea loc o scădere tranzitorie sau persistentă a numărului trombocitelor sau leucocitelor. Totuşi, în
majoritatea cazurilor, aceste efecte se dovedesc a fi tranzitorii şi este puţ in probabil să semnifice instalarea
unei anemii aplazice sau a unei agranulocitoze.
Cu toate acestea, trebuie obţinută formula hemoleucocitară completă (incluzând trombocitele şi, posibil,
reticulocitele şi fierul plasmatic) înainte de iniţierea tratamen tului şi periodic după aceea: săptămânal în
prima lună şi apoi lunar. După primele 6 luni de tratament, sunt recomandate 2- 4 determinări pe an.
7
Dacă numărul leucocitelor sau al trombocitelor este mic sau scade în cursul tratamentului, este nevoie de o
mon itorizare strictă a hemoleucogramei complete.
Este necesar ca tratamentul cu carbamazepină să fie întrerupt dacă apare vreo dovadă de depresie
semnificativă a măduvei osoase.
Pacienţii trebuie să fie informaţi în legătură cu semnele şi simptomele toxice iniţiale ale potenţialelor
tulburări hematologice, precum şi în legătură cu simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice. Dacă în
timpul tratamentului cu carbamazepină apar febră, dureri în gât, ulceraţii bucale, reacţii alergice cutanate ca
rash, hema toame, hemoragii peteşiale sau purpurice, cu umflarea ganglionilor limfatici şi/sau simptoame de
tip gripă, pacientul trebuie să consulte medicul imediat şi să se facă control hematologic.
Întreruperea tratamentului cu TIMONIL poate fi necesară în caz de modificări ale numărului elementelor
figurate sanguine, în special în leucopenie şi trombocitopenie, dacă apar concomitent simptome alergice,
dermatologice, febră sau dureri în gât. De asemenea, tratamentul cu TIMONIL trebuie întrerupt în caz de
depresie semnificativă a măduvei osoase.
Dacă apar următoarele semne şi simptome, este necesar să fie consultat un medic sau să fie întrerupt
tratamentul cu carbamazepină:
Sunt necesare verificări urgente (în decurs de 1 săptămână) în următoarele cazuri:
- febră, i nfecţie;
- exantem;
- astenie generală;
- dureri în gât;
- ulcere la nivel oral;
- formarea rapidă a hematoamelor;
- creşterea nivelurilor transaminazelor;
- scăderea numărului de leucocite sub 3.000/µl sau a numărului de granulocite sub 1.500/µl;
- scăderea numărului de trombocite sub 125.000/µl;
- scăderea numărului de reticulocite sub 0,3% = 20.000/µl;
- creşterea fierului sanguin peste 150 µg/dl.
Întreruperea tratamentului cu carbamazepină este necesară în următoarele cazuri:
- hemoragie peteşială sau purpurică;
- scăderea n umărului de eritrocite sub 4 milioane/µl;
- scăderea hematocritului sub 32%;
- scăderea hemoglobinei sub 11 g/dl;
- scăderea numărului de leucocite sub 2.000/µl, a numărului de granulocite sub 1.000/µl sau a
numărului de trombocite sub 80.000/µl;
- tulburări hemat opoietice simptomatice.
Funcţia hepatică
Se recomandă efectuarea de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului cu
carbamazepină, apoi săptămânal în prima lună de tratament şi, ulterior, lunar. După încheierea a 6 luni de
t ratament, este adecvată efectuarea a 2 -4 controale pe an. Acest lucru este aplicabil în special la pacienţii cu
boli hepatice în antecedente şi la pacienţii vârstnici.
Dacă apar simptome de hepatită cum ar fi: oboseală, inapetenţă, greaţă, xantodermia, hepatomegalia,
pacientul trebuie sfătuit să se adreseze medicului fără întârziere. Apariţia semnelor şi simptomelor de
disfuncţie hepatică sau boală hepatică activă vor fi evaluate urgent, iar tratamentul cu carbamazepină va fi
întrerupt în aşteptarea rezulta tului evaluării.
Unele teste ale funcţiei hepatice pot fi modificate în timpul tratamentului cu TIMONIL, dar nu este necesară
întreruperea tratamentului: creşterea gamma glutamil transferazei, a fosfatazei alcaline, datorită inducţiei
enzimatice hepatice.
Luând în considerare posibilele reacţii adverse mai sus menţionate şi reacţia de hipersensibilitate, este
esenţial, în special în cazul unei terapii de durată, să se efectueze regulat analizele de sânge
(hemoleucograma completă, inclusiv reticulocitele şi sideremia), testele hepatice şi renale. Nivelul
8
carbamazepinei şi, de asemenea, concentraţia plasmatică a celorlalte antiepileptice, în cazul terapiei
combinate, trebuie să fie monitorizate regulat şi dozele zilnice să se reducă dacă este necesar.
Monit orizarea nivelurilor plasmatice
Deşi corelaţiile între dozaj şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi
eficacitatea clinică sau tolerabilitate nu sunt foarte exacte, monitorizarea nivelelor plasmatice poate fi utilă î n
următoarele situaţii:
- creşterea frecvenţei convulsiilor,
- în timpul sarcinii,
- în cazul administrării la copii şi adolescenţi,
- în cazuri de tulburări de absorbţie,
- în cazuri de suspiciune a toxicităţii când se administrează mai multe medicamente asoci ate.
Funcţia renală
Trebuie evaluate nivelurile plasmatice şi urinare ale ureei şi trebuie efectuate teste complete de urină înainte
de tratament şi periodic în cursul tratamentului.
Hiponatremie
Se ştie că hiponatremia apare la pacienţii care iau carbam azepină. La pacienţii cu tulburări renale
preexistente asociate cu concentraţii serice scăzute ale sodiului, precum şi la pacienţii trataţi concomitent cu
medicamente care scad concentraţiile sodiului (de exemplu diuretice, medicamente asociate cu secreţia
inadecvată de ADH), trebuie determinată concentraţia serică a sodiului înainte de tratament. După aceea,
concentraţiile serice ale sodiului trebuie determinate iniţial după aproximativ două săptămâni şi apoi, în
primele trei luni de tratament, la intervale lunare sau conform necesităţilor clinice. Factorii de risc menţionaţi
mai sus apar în special la pacienţii vârstnici. Dacă este detectată hiponatremia, restricţia aportului de lichide
este o contramăsură importantă, dacă este indicată din punct de vedere clinic.
Hipotiroidism
Carbamazepina poate reduce concentraţiile serice ale hormonilor tiroidieni prin inducţie enzimatică, făcând
astfel necesară o creştere a dozei tratamentului de substituţie cu hormon tiroidian la pacienţii cu
hipotiroidism. Prin urma re, se recomandă monitorizarea funcţiei tiroidiene pentru a ajusta doza tratamentului
de substituţie cu hormon tiroidian.
Efecte anticolinergice
Carbamazepina are o slabă activitate anticolinergică. Prin urmare, pacienţii cu glaucom şi retenţie urinară
tr ebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în cursul tratamentului (vezi pct. 4.8, Reacţii adverse).
Fotosensibilitate
Datorită existenţei posibilităţii apariţiei fotosensibilităţii, se recomandă ca pacienţii să se protejeze de
radiaţiile solare puternice, pe d urata tratamentului cu carbamazepină.
Reacţii de hipersensibilitate
Carbamazepina poate declanşa reacţii de hipersensibilitate, incluzând erupţii cutanate medicamentoase cu
eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), reacţii întârziate de hipersensibilita te multi-organ cu febră,
erupţii cutanate, vasculită, tumefierea nodulilor limfatici, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatomegalie şi
splenomegalie, alterarea rezultatelor testelor funcţiei hepatice şi sindromul dispariţiei ductelor biliare
(distruger ea şi pierderea ductelor biliare intrahepatice), care pot apărea în diferite combinaţii. Pot fi afectate
şi alte organe (de exemplu plămâni, rinichi, pancreas, muşchi cardiac, colon) (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital sau lamotrigină,
administrarea TIMONIL trebuie să se facă numai după o atentă evaluare a riscurilor posibile şi a beneficiilor
presupuse, întrucât aceşti pacienţi au un risc crescut de a dezvolta reacţii de hipersensibil itate şi la
carbamazepină. Pacienţii care manifestă reacţii de hipersensibilitate la carbamazepină trebuie informaţi că
aproximativ 25 până la 30% din acest grup de pacienţi pot prezenta reacţii de hipersensibilitate la
oxcarbazepină. Riscul de reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi fenobarbital sau
fenitoină este de aproximativ 75 %. În general, dacă apar semne şi simptome caracteristice reacţiilor alergice,
carbamazepina trebuie întreruptă imediat.
9
Fertilitatea masculină
În cazu ri izolate s -a constatat afectarea fertilităţii masculine şi/sau tulburări ale spermatogenezei, fără a se
stabili o relaţie cauzală cu administrarea de carbamazepină.
Reacţii psihiatrice
Pacienţii cu afecţiuni psihiatrice în ancedente trebuie atent monito rizaţi în timpul tratamentului cu
TIMONIL, datorită posibilităţii de reactivare a unei psihoze latente. La pacienţii vârstnici apar frecvent
confuzie sau agitaţie.
Sindrom de sevraj alcoolic
În cazul utilizării TIMONIL pentru prevenirea convulsiilor din s indromul de sevraj alcoolic, tratamentul este
recomandat numai pacienţilor spitalizaţi.
Trebuie cunoscut faptul că reacţiile adverse la carbamazepină care apar în cazul tratamentului simptomelor
sindromului de sevraj alcoolic pot fi similare cu simptomele sevrajului sau pot fi confundate cu ele.
Litiu, neuroleptice
Dacă TIMONIL trebuie administrat, în cazuri excepţionale, împreună cu litiu, pentru profilaxia episoadelor
maniaco -depresive, în cazul eficienţei reduse a litiului în monoterapie, trebuie avut î n vedere, pentru a evita
interacţiunile nedorite, că nu trebuie depăşită o anumită concentraţie plasmatică a carbamazepinei (8
micrograme/ml), astfel ca nivelul litiului să fie menţinut într -un interval terapeutic scăzut (0,3- 0,8 mval/l).
Tratamentul cu neuroleptice trebuie să fie încheiat cu mai mult de 8 săptămâni înainte de administrarea
TIMONIL şi nu va fi efectuat concomitent.
Tratamentul cu IMAO trebuie terminat cu cel puţin 2 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu
TIMONIL.
Reacţii endocri ne
Au fost raportate sângerări minore la femei care au luat carbamazepină în timp ce foloseau contraceptive
orale. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată în mod negativ de carbamazepină iar femeile cu
potenţial fertil trebuie sfătuite să ia în considerare metode contraceptive alternative, non -hormonale pe
perioada cât iau carbamazepină.
Datorită efectului de inducţie enzimatică, carbamazepina poate cauza anularea efectului terapeutic al
medicamentelor care conţin estrogen şi/sau progesteron ( de exemplu, eşecul contracepţiei). Vezi pct. 4.6.
Deoarece conţine parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil, TIMONIL poate provoca
reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente
Carbamazepina induce sistemul citocromului P450, predominant izoenzima CYP 3A4, astfel încât
concentraţiile plasmatice ale substanţelor degradate pe calea sistemului citocromul ui P 450, folosind
izoenzima CYP 3A4, pot fi reduse şi doza acestora este posibil să fie mai mică faţă de necesităţile clinice,
necesitând ajustare corespunzătoare. Efectul inductor al carbamazepinei poate persista timp de aproximativ
două săptămâni după o prirea tratamentului.
Aceasta se aplică pentru următoarele medicamente ce se metabolizează prin hidroxilare microzomială
folosind citocromul P450:
- analgezice (buprenorfin, fentanil, metadonă, paracetamol, fenazonă, tramadol);
- antihelmintice (albendazol, praziquantel);
- alte anticonvulsivante (clonazepam, etosuximidă, felbamat, fenitoină, primidonă, lamotrigină,
tiagabin, topiramat, acid valproic, oxcarbazepină, zonisamid). Pentru a evita intoxicarea cu fenitoină şi
concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor plasmatice ale
fenitoinei la 13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul adjuvant cu carbamazepină.
- benzodiazepine (alprazolam, clobazam, midazolam – cu rezultatul că pacienţii pot să nu mai răspundă
la m idazolam);
- antiemetice (aprepitant, ondansetron);
- bronhodilatatoare, antiastmatice (teofilină);
10
- neuroleptice tipice (haloperidol, bromperidol, tioridazină) şi neuroleptice atipice (clozapină,
olanzapină, paliperidonă, risperidonă, quetiapină, aripiprazol, ziprasidonă);
- antidepresive (bupropionă, citalopram, mianserină, mirtazapină, nefazodonă, sertralină,
trazodonă),antidepresive triciclice, de ex. imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramin);
- tetracicline (de ex. doxiciclina);
- hormoni tiroidieni (levotiroxină);
- antimicotice (de exemplu caspofungină, derivaţi de azole cum sunt voriconazolul, itraconazolul, cu
rezultatul că pacienţii pot să nu mai răspundă la antimicotice). În cazul pacienţilor trataţi cu
voriconazol sau itraconazol, se recomandă ut ilizarea unor anticonvulsivante alternative.
- antineoplazice: ciclofosfamidă, imatinib, lapatinib, temsirolimus toremifen;
- inhibitori de protează folosiţi în tratamentul infecţiei HIV (de ex. indinavir, saquinavir, ritonavir);
- medicamente cardiovasculare: b locanţi de canale de calciu (de tip dihidropiridinic, de exemplu
felodipină, isradipină, nimodipină), digoxin, simvastatină, atorvastatină, lovastatină, cerivastatină,
ivabradină;
- corticosteroizi (prednisolon, dexametazonă);
- anticoagulante (warfarina, fenprocumon, dicumarol, acenocumarol);
- contraceptive hormonale; dacă se administrează pilula anticoncepţională pot să apară sângerări bruşte
intermenstruale şi atenuarea acţiunii contraceptivelor hormonale (de exemplu, eşecul contracepţiei).
Trebuie să fie recomandate alte metode contraceptive, nehormonale.
- imunosupresoare (ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus);
- altele (flunarizină, gestrinonă, metilfenidat, propranolol, quinidină,.
- terapie de înlocuire hormonală (estrogeni şi progesteroni) tadalafil , tibolonă, rifabutin.
La administrarea concomitentă cu carbamazepină, concentraţia plasmatică a fenitoinei poată să crească sau
să scadă, determinând în cazul creşterii concentraţiei plasmatice stări de confuzie care, în cazuri
excepţionale, pot ajunge până la comă. Nivelul plasmatic al mefenitoinei este crescut în rare cazuri de
asocierea cu carbamazepină.
În administrarea concomitentă, carbamazepina poate să scadă concentraţia plasmatică a bupropionului şi să
crească concentraţia plasmatică a metabolitu lui său hidroxibupropion şi astfel să determine reducerea
eficacităţii clinice şi a siguranţei bupropionului.
La administrarea concomitentă, carbamazepina poate să scadă concentraţia plasmatică a trazodonului; totuşi
se pare că potenţează efectul antidepresiv al trazodonului.
Administrarea carbamazepinei poate determina accelerarea metabolizării zotepinei.
Asocieri care determină creşterea concentraţie plasmatice a carbamazepinei
Carbamazepina este metabolizată de sistemul citocromului P 450 (predominant de izoenzima CYP 3A4).
Asocierea cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4, a citocromului P 450 determină creşterea concentraţiei
plasmatice, cu risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse (de exemplu ameţeli, ataxie, oboseală, diplopie). În
mod similar întrer uperea administrării unui inductor al izoenzimei CYP3A4 duce la scăderea ratei de
metabolism a carbamazepinei, cu creşterea nivelului său plasmatic. Din acest motiv, concentraţia plasmatică
de carbamazepină trebuie monitorizată pentru a preveni apariţia ac estor simptome, iar doza trebuie redusă
dacă este necesar.
Medicamentele care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei sunt:
- analgezice: ibuprofen, dextropropoxifen/propoxifen – combinaţia cu dextropropoxifen poate conduce
la toxicitatea carbamazepinei;
- antiepileptice: stiripentol, vigabatrin;
- antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină, troleandomicină, josamicină, claritromicină),
ciprofloxacină;
- antimicotice derivaţi de azole (cum ar fi itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voric onazol). ; În cazul
pacienţilor trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se recomandă utilizarea unor anticonvulsivante
alternative
- antagonişti de calciu (de exemplu verapamil, diltiazem);
- antituberculoase (isoniazida);
- inhibitori de protează folosiţi în tratamentul infecţiei HIV (de exemplu ritonavir);
- antihistaminice (terfenadin, loratadina);
11
- antidepresive (fluoxetină, desipramină, paroxetină, trazodonă, nefazodonă, viloxazină şi
fluvoxamină);
- nicotinamida (în doze crescute);
- ticlopidină;
- acetazolamidă, danazol, cimetidină, omeprazol, oxibutinină, dantrolen, olanzapină).
- sucul de grepfruit. S -au raportat creşteri ale biodisponibilităţii carbamazepinei şi a concentraţiilor
plasmatice în urma consumului de suc de grepfruit.
Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a metabolitului activ 10,11- epoxid carbamazepină
Deoarece concentraţiile plasmatice ridicate ale 10,11 -epoxid carbamazepinei pot determina reacţii adverse
(de exemplu ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul c u carbamazepină trebuie ajustat
corespunzător şi/sau trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat concomitent
cu substanţele enumerate mai jos:
- antipsihotice: loxapină, quetiapină;
- antiepileptice: primidonă, progabidă, acid valproic, valnoctamidă, valpromidă.
Epoxid hidrolaza microzomală umană a fost identificată ca fiind enzima responsabilă de formarea derivatului
10,11- transdiol din 10,11- epoxid carbamazepină. Administrarea concomitentă de inhibitori de epoxid
hidrol ază microzomală umană poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice de 10,11 -epoxid
carbamazepină.
Asocieri care determină scăderea concentraţie plasmatice a carbamazepinei
Asocierea cu inductori ai izoenzimei CYP3A4, a citocromului P 450 de termină scăderea concentraţiei
plasmatice, necesitând ajustarea corespunzătoare de TIMONIL . Din acest motiv, concentraţia plasmatică de
carbamazepină trebuie monitorizată pentru a preveni scăderea efectului terapeutic.
De asemenea carbamazepina îşi induce şi propriul său metabolism, izoenzima CYP 3A4 fiind principala
enzimă ce catalizează formarea de 10, 11 -epoxid carbamazepină.
Medicamentele inductoare enzimatice sunt:
- alte anticonvulsivante (fenobarbital, fenitoină, primidonă, progabid, acid valproic, val promid,
clonazepam, oxcarbazepină, metsuximid, fensuximid). Pe de altă parte, concentraţia plasmatică a
metabolitului activ farmaceutic, 10, 11- epoxid carbamazepină, poate creşte în urma administrării
acidului valproic şi primidonei. Pentru a evita intoxicarea cu fenitoină şi concentraţiile subterapeutice
de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei la 13
micrograme/ml înainte de a institui tratamentul adjuvant cu carbamazepină.
- teofilina, aminof ilină;
- rifampicina;
- doxorubicina;
- cisplatinul;
- isotretinoin;
- mefloquina;
- sunătoare ( Hypericum perforatum ).
Administrarea concomitentă de felbamat determină scăderea concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi
creşterea concentraţiei 10, 11- epoxid carbamazepinei; concomitent scade şi concentraţia plasmatică a
felbamatului.
Isotretinoin a fost raportat a altera biodisponibilitatea şi/sau clearance- ul carbamazepinei şi al 10,11-epoxid
carbamazepinei; concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitori zate.
Datorită influenţei reciproce, în special la administrarea concomitentă cu unele antiepileptice, este necesară
monitorizarea concentraţiei plasmatice şi ajustarea dozei dacă este necesar.
Nivelurile prea scăzute ale carbamazepinei pot cauza o agravare a bolii, de exemplu recurenţa epilepsiei,
convulsii la pacienţi cu scleroză multiplă sau recurenţa durerii faciale sau orofaringiene.
Alte asocieri care trebuie luate în considerare
Administrarea concomitentă de carbamazepină şi neuroleptice sau metocl opramid facilitează apariţia
reacţiilor adverse neurologice, fiind necesară ajustarea dozei neurolepticului folosit. La pacienţii trataţi cu
12
neuroleptice, trebuie avut în vedere efectul de reducere a nivelurilor plasmatice ale acestor medicamente de
către carbamazepină, putând astfel cauza o deteriorare a tabloului clinic.
Tratamentul anterior cu neuroleptice trebuie întrerupt cu cel puţin 8 săptămâni înainte de administrarea
carbamazepinei şi nu trebuie urmat concomitent. Trebuie acordată atenţie următoare lor semne neurotoxice:
mers nesigur, ataxie, nistagmus orizontal, reflexe musculare intrinseci crescute, fasciculaţii musculare.
Date din literatură demonstrează că administrarea carbamazepinei adiţional tratamentului preexistent cu
neuroleptice, creşte r iscul apariţiei sindromului neuroleptic major sau a sindromului Stevens -Johnson.
De subliniat faptul că, mai ales, administrarea concomitentă a litiului şi carbamazepinei poate potenţa efectul
neurotoxic al celor două substanţe. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiilor sanguine
ale celor două substanţe.
S -a raportat că utilizarea concomitentă de carbamazepină şi levetiracetam creşte toxicitatea indusă de
carbamazepină.
Hepatotoxicitatea izoniazidei poate creşte datorită administrări i de carbamazepină.
Administrarea concomitentă de carbamazepină şi unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemid) poate
determina apariţia simptomelor de hiponatremie.
Eficacitatea relaxantelor musculare (de exemplu pancuronium) poate fi redusă datorită administrării
concomitente de carbamazepină. Pacienţii trataţi cu relaxante musculare trebuie monitorizaţi în această
privinţă, iar doza agenţilor de relaxare musculară crescută, dacă este necesar.
Asocierea carbamazepinei cu paracetamol poate reduce biodi sponibilitatea paracetamolului.
Utilizarea pe termen lung a carbamazepinei şi paracetamolului (acetaminofen) poate conduce la
hepatotoxicitate.
Se pare că administrarea carbamazepinei creşte eliminarea hormonilor tiroidieni şi creşte necesarul
administrări i lor la pacienţii cu hipotiroidism. Din acest motiv, la începutul şi la sfârşitul tratamentului cu
carbamazepină, la pacienţii care primesc tratament de substituţie, parametrii tiroidieni trebuie monitorizaţi.
Dacă este necesar, doza preparatelor hormonal e tiroidiene trebuie ajustată. În unele cazuri, administrarea
tratamentului cu carbamazepină concomitent cu anticonvulsivante (de ex. fenobarbital), poate afecta funcţia
tiroidei.
Administrarea concomitentă de antidepresive de tipul inhibitorilor de readministrare ai serotoninei (de
exemplu fluoxetină) poate determina sindrom serotoninergic toxic.
Nu se recomandă administrarea concomitentă de carbamazepină şi nefazodonă (antidepresiv), deoarece
carbamazepina poate determina o reducere marcantă a concentraţi ei plasmatice a nefazodonei, ce
progresează spre pierderea acţiunii terapeutice. În plus, în cursul administrării concomitente a nefazodonei şi
carbamazepinei, nivelul plasmatic al carbamazepinei va fi crescut iar cel al metabolitului său activ,
carbamazep ină-10,11 -epoxid, va fi redus.
Datorită asemănării structurale a carbamazepinei cu antidepresivele triciclice, administrarea TIMONIL în
asociere cu inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO) este contraindicată. Tratamentul cu IMAO trebuie să fie
întrerupt cu c el puţin două săptămâni înainte de începerea administrării TIMONIL.
În cazul în care carbamazepina şi acetatul de eslicarbazepină se administrează concomitent, diplopia,
coordonare anormală şi ameţeală au fost raportate mai des decât în timpul combinării a cetatului de
eslicarbazepină cu alte anticonvulsive. Administrarea concomitentă cu carbamazepină poate creşte
toxicitatea acetatului de eslicarbazepină.
Administrarea concomitentă a carbamazepinei şi oxcarbazepinei a redus concentraţia plasmatică a
carbamazepinei cu 0 –22% în timp ce epoxid carbamazepina a fost crescută cu 30%.
Administrarea concomitentă a carbamazepinei şi agenţilor antiaritmici, antidepresivelor ciclice sau
eritromicinei creşte riscul apariţiei tulburărilor de conducere.
Ca şi alte substanţe psihoactive, carbamazepina poate reduce toleranţa pacienţilor la alcool. De aceea nu
trebuie consumat alcool în timpul tratamentului.
Influenţarea testelor serologice
Datorită influenţării analizei HPLC, carbamazepina poate conduce la obţinerea unor r ezultate fals pozitive
pentru concentraţiile perfenazinei. Carbamazepina şi metabolitul său 10, 11- epoxidic pot conduce la
obţinerea unor rezultate fals pozitive pentru concentraţiile antidepresivelor triciclice, în cadrul testelor
imunologice prin fluores cenţă de polarizare.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
13
Contracepţia la femeile cu potenţial fertil
Carbamazepina deteriorează efectul contraceptivelor orale care conţin derivate de estrogen şi/sau
progesteron. Prin urmare, în cursul tratamentului cu carbamazepină trebuie utilizată o metodă contraceptivă
alternativă, eficientă şi sigură.
Sarcina
Carbamazepina are efecte farmacologice dăunătoare asupra sarcinii şi/sau a dezvoltării embrionare/fetale.
Riscul apariţiei malformaţiilor congenitale creşte la administrarea de doze crescute mai ales în primele trei
luni de sarcină. Dacă este posibil, carbamazepina trebuie utilizată în monoterapie de către femeile cu
potenţial fertil, în special în cursul sarcinii, deoarece riscul de malformaţii este crescut î n cazul terapiei
combinate cu alte medicamente antiepileptice. Riscul de malformaţii după expunerea la carbamazepină în
cadrul unei politerapii variază în funcţie de medicaţiile individuale utilizate şi poate fi mai înalt în special în
cazul politerapiei cu valproat.
Studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Date fiind circumstanţele, TIMONIL trebuie administrat la femeile gravide numai dacă este absolut necesar
şi dacă beneficiul terapeutic pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt şi pentru nou -născut. Femeile
aflate la vârsta fertilă trebuie informate despre necesitatea planificării şi monitorizării sarcinii. Dacă sarcina
apare pe perioada administrării tratamentului cu carbamazepină sau dacă tratamentul cu carbamazepină
trebuie administrat pe perioada sarcinii, necesitatea controlului crizelor trebuie atent evaluată faţă de
posibilul risc al terapiei pentru fă t.
Pe parcursul primelor 3 luni de sarcină, când există o mare probabilitate de inducere a malformaţiilor şi în
special între zilele 20 şi 40 după concepţie, trebuie administrată cea mai mică doză efectivă. Se recomandă
monitorizarea concentraţiilor plasm atice care trebuie să fie la nivelul cel mai scăzut al curbei terapeutice (3 -
7μg/ml). La o doză <400 mg de carbamazepine pe zi, ratele de apariţie a malformaţiilor sunt mai mici decât
în cazul dozelor înalte. Trebuie reţinut faptul că atât sarcina în sine cât şi întreruperea bruscă a tratamentului
pot determina agravarea epilepsiei. În nicio situaţie, tratamentul nu poate fi întrerupt fără consultarea unui
medic deoarece crizele epileptice pot fi nocive pentru făt, reprezentând în acelaşi timp un risc pentr u mamă.
Se ştie că nou -născuţii mamelor cu epilepsie sunt predispuşi la tulburări de dezvoltare, incluzând
malformaţii. A fost raportată posibilitatea creşterii acestui risc de către carbamazepină, similar majorităţii
antiepilepticelor, deşi lipsesc dovezi concludente obţinute din studii controlate cu carbamazepină în
monoterapie. Totuşi, au fost raportate cazuri de tulburări în dezvoltare şi malformaţii, inclusiv spina bifida;
de asemenea, au fost raportate în asociere cu carbamazepina şi alte anomalii con genitale, de exemplu defecte
craniofaciale, malformaţii cardiovasculare, hipospadias, hipoplazia unghiilor de la degetele mâinilor şi
anomalii care implică diverse sisteme ale organismului (cunoscute/descrise şi ca sindrom anticonvulsivant
fetal). Studiile epidemiologice au indicat o creştere de până la 1% a riscului de apariţie a spina bifida, adică
de aproximativ 10 ori mai mare decât nivelul normal.
Pacientele trebuie informate despre riscul crescut de apariţie a malformaţiilor şi de oportunitatea
screeningului prenatal.
Deficitul de acid folic, accentuat de efectul de inducere- enzimatică al carbamazepinei, poate fi un factor
adiţional pentru dezvoltarea malformaţiilor. Din această cauză administrarea acidului folic poate fi utilă
înainte şi în timpul sa rcinii.
Pentru a fi evitate tulburările de coagulare este recomandată administrarea profilactică a vitaminei K
1, în
ultimele săptămâni de sarcină sau la nou -născut după naştere.
Au fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau depresie respiratorie la n ou-născuţi, aflate în legătură cu
administrarea carbamazepinei sau altor medicamente antiepileptice, precum şi câteva cazuri de vărsături,
diaree şi/sau reducerea aportului alimentar. Acestea pot reprezenta semne de sevraj la nou -născuţi.
Alăptarea
Carbam azepina şi metaboliţii săi activi trec în laptele matern, în cantităţi mici (raportul concentraţiilor
lapte/plasmă este de 0,24 -0,69). Cu toate acestea, beneficiile alăptării trebuie evaluate în raport cu riscul de
apariţie a reacţiilor adverse la copil.
Sugarul trebuie supravegheat pentru a se observa posibilele efecte adverse ale carbamazepinei (scăderea
câştigului în greutate, sedarea, reacţii alergice cutanate). Dacă apar astfel de efecte ale substanţei, alăptarea
trebuie întreruptă.
14
Au fost raportate câteva cazuri de hepatită colestatică la nou -născuţi expuşi la carbamazepină prenatal sau cu
ocazia alăptării. Prin urmare, copiii alăptaţi ale căror mame sunt tratate cu carbamazepină trebuie să fie
monitorizate cu atenţie pentru a detecta eventuale reacţ ii adverse hepatobiliare.
Fertilitatea
Au fost raportate cazuri foarte rare de disfuncţie sexuală, de exemplu disfuncţie erectilă sau scăderea
libidoului, deteriorare a fertilităţii masculine şi/sau spermatogeneză anormală.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Întrucât reacţiile adverse care implică sistemul nervos central, cum sunt ameţeala, somnolenţă, oboseala,
ataxia, diplopia, tulburările de acomodare şi vederea înceţoşată, apar în special la începutul tratament ului, în
cazurile de ajustare a dozei sau la doze mai înalte şi/sau în prezenţa unui tratament concomitent cu alte
medicamente care afectează, la rândul lor, sistemul nervos central, TIMONIL poate reduce viteza de reacţie
şi capacitatea de a conduce vehicu le şi de a folosi utilaje, sau de a lucra în situaţii în care nu există o
susţinere stabilă. Aceste efecte pot fi potenţate de consumul de alcool. Chiar şi atunci când simptomatologia
afecţiunii de bază care trebuie tratată este controlată adecvat sub trat ament cu TIMONIL, acesta poate reduce
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
De aceea, conducerea de vehicule, folosirea utilajelor sau alte activităţi periculoase trebuie evitate pe toată
durata sau cel puţin în primele câteva zile de tratament. Decizia asupra acestei probleme va fi luată de către
medic şi trebuie să se bazeze pe răspunsul pacientului la tratament şi pe doza utilizată.
4.8 Reacţii adverse
La administrarea carbamazepinei în monoterapie riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai scăzut decât la
administrarea concomitentă cu alte antiepileptice (terapie combinată).
Majoritatea reacţiilor adverse apar în funcţie de doză, în special la iniţierea tratamentului şi sunt tranzitorii,
dispărând spontan după 8- 14 zile sau după reducerea dozei. În mod particular la începutul tratamentului cu
TIMONIL, sau în cazul administrării unei doze iniţiale crescute, precum şi în cazul administrării la vârstnici
anumite reacţii adverse apar mai frecvent, cum sunt reacţiile adverse asupra si stemului nervos central
(ameţeli, cefalee, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate, diplopie), tulburări gastro -intestinale (greaţă, vărsături)
precum şi reacţiile alergice. De aceea, se recomandă ca dozele de TIMONIL să fie ajustate şi individualizate.
Tulbură rile sistemului nervos pot fi un semn de supradoză relativă sau de variaţii mari ale nivelurilor
plasmatice. În aceste cazuri, se recomandă să se verifice nivelul plasmatic.
În funcţie de frecvenţa de apariţie reacţiile adverse au fost clasificate astfel:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţă necunoscută:
- reactivarea infecţiei cu virus herpetic 6 uman .
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente:
- ameţeli, ataxie, moleşeală, somnolenţă, fatigabilitate;
Frecvente:
- cefalee, diplopie, tulburări de acomodare (înceţoşarea vederii);
Mai puţin frecvente:
- mişcări anormale involuntare cum ar fi tremor, flapping tremor, distonie, ticuri;
- nistagmus;
Rare:
15
- tulburări diskinetice cum ar fi diskinezie oro- facială şi coreoatetoză (mişcări involuntare în aria
orofacială, cum ar fi grimasele), tulburări oc ulomotorii, tulburări de vorbire (disartrie sau vorbire
încetinită), nevrite periferice, neuropatie periferică, parestezii, polineuropatie şi pareză;
- sindrom neuroleptic malign, în special în asociere cu neuroleptice;
Foarte rare:
- disgeuzie, sindrom neurol eptic malign.
Cu frecvenţă necunoscută:
- Tulburări de memorie;
- Există dovezi că administrarea de TIMONIL agravează simptomele în scleroza multiplă.
- Ca şi în cazul administrării altor antiepileptice, frecvenţa crizelor poate creşte sub tratamentul cu
carbamazepină; în particular pot apărea sau se pot agrava pierderile de scurtă durată a cunoştinţei (crize
de absenţă), în special la iniţierea terapiei sau la creşterea dozei.
Tulburări oculare:
Foarte rare:
- presiune intraoculară crescută, conjunctivitele, opac ifieri ale cristalinului;
Cu frecvenţă necunoscută:
- Apariţia retinotoxicităţii, care s -a diminuat în urma întreruperii tratamentului cu carbamazepină, a fost
raportată la 2 pacienţi care au urmat tratament cu carbamazepină pe termen lung.
Tulburări acusti ce şi vestibulare:
Foarte rare:
- tulburări de auz: hiperacuzie şi hipoacuzie, tinitus, tulburări de percepţie a sunetelor.
Tulburări psihice:
Frecvente:
- la pacienţii vârstnici confuzie şi nelinişte (agitaţie);
Rare:
- halucinaţii (vizuale sau acustice), depr esie, manie, anorexie, lipsa energiei şi a motivaţiei, comportament
agresiv, agitaţie, confuzie, sedare, vertij;
Foarte rare:
- activarea psihozelor latente, schimbări de dispoziţie cum sunt fobie, deteriorarea proceselor de gândire,
apatie.
Afecţiuni cutan ate şi ale ţesutului subcutanat:
Apar tot mai multe dovezi privind asocierea dintre markerii genetici şi apariţia reacţiilor adverse cutanate
cum sunt SSJ, NET, DRESS, AGEP şi er upţie cutanată maculopapulară. La pacienţii de origine japoneză şi
europeană, s-a raportat că aceste reacţii sunt asociate cu utilizarea carbamazepinei şi prezenţa alelei HLA -
A*3101. S -a constatat că un alt marker, HLA -B*1502, este puternic asociat cu SSJ şi NET la persoanele de
origine chineză Han, Thai şi alte câteva origini asiat ice (pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.2. şi 4.4).
Foarte frecvente:
- reacţii alergice cutanate, cu sau fără febră, urticarie, care pot fi severe;
Mai puţin frecvente:
- dermatită exfoliativă, eritrodermie;
Rare:
- lupus eritematos sistemic, prurit;
Foarte rare:
- reacţii adverse cutanate severe (RACS): sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroză epidermică toxică
(NET), fotosensibilitate, eritem polimorf şi nodos, pigmentări tegumentare pato logice, purpură, acnee,
alopecie, hiperhidroză, hirsutism .
Cu fre cvenţă necunoscută:
- erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS), pustuloză
exantematoasă acută generalizată (PEAG), keratoză lichenoidă, onicomadesis, vitiligo.
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte frecvente:
16
- leucopenie; leucopenia benignă are caracter tranzitor în 10% din cazuri şi persistentă în 2% din cazuri şi
apare mai ales în primele 4 luni de terapie;
Frecvente:
- trombocitopenia, eozinofilia;
Rare:
- leucocitoză, limfadenopatie, deficienţă de acid folic;
Foarte rare:
- agranulocitoză, anemia şi anemia aplastică, alte forme de anemie (hemolitică, megaloblastică),
pancitopenie, porfirie acută intermitentă, porfirie variegate, porfirie cutanea tarda, reticulocitoză, aplazie
eritrocitară, splenomegalie.
Cu frecvenţă necunoscută:
- deprimarea măduvei osoase.
Tulburări gastro- intestinale:
Foarte frecvente:
- greaţă, vărsături;
Frecvente:
- xerostomie, pierderea apetitului;
Mai puţin frecvente:
- diareea sau constipaţia;
Rare:
- dureri abdominale;
Foarte rare:
- inflamaţii ale mucoaselor în regiunea orofaringiană (stomatită, gingivită, glosită), pancreatită.
Cu frecvenţă necunoscută:
- colită.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte frecvente:
- creşterea gamma -GT (datorită inducţiei enzimatice hepatice), care de obicei nu este evidentă c linic;
Frecvente:
- creşterea fosfatazei alcaline;
Mai puţin frecvente:
- creşterea transaminazelor;
Rare:
- icter, hepatită (colestatică, hepatocelulară sau mixtă), sindromul de dispariţie a ductului biliar, hepatită
acută cu potenţial ameninţător de viaţă, mai ales în timpul primelor luni de tratament;
Foarte rare:
- boală hepatică granulomatoasă, insuficienţă hepatică ce apare de obicei pe un teren alergic şi poate pune
viaţa pacientului în pericol, mai ales în primele luni de terapie.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Foarte rare:
- artralgie, mialgie şi crampe musculare. Aceste simptome au dispărut după întreruperea administrării de
carbamazepină;
- Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la
pacienţi la care s- a administrat tratament pe termen lung cu TIMONIL. Mecanismul prin care TIMONIL
afectează metabolismul osos nu a fost identificat.
Rare:
- slăbiciune musculară.
Cu frecvenţă necunoscută:
- fracturi.
Tulburări respiratorii, tora cice şi mediastinale:
Foarte rare:
- reacţii de hipersensibilitate pulmonară cu pirexie, dispnee şi pneumonită sau pneumonie (alveolită) şi
fibroză pulmonară.
17
Tulburări cardiace:
Rare:
- tulburări de conducere cardiacă, hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială;
Foarte rare:
- bradicardie, aritmii şi agravarea afecţiunilor cardiace preexistente, mai ales la pacienţii vârstnici, bloc
atrioventricular, fiind asociat în cazuri izolate cu sincope, colaps, insuficienţă cardiacă congestivă;
- tromboflebită, trombembolism (de exemplu embolism pulmonar).
Tulburări vasculare:
Mai puţin frecvente:
- vasculită.
Tulburări endocrine:
Frecvente:
- edem, retenţie hidrică, creştere în greutate
Foarte rare:
- creşterea prolactinei cu sau fără manifestări clinice, cum ar fi gin ecomastie, galactoree;
- teste ale funcţiei tiroidiene modificate: scăderea L -tiroxinei (FT4, T4, T3) şi creşterea TSH, în general
fără manifestări clinice;
- scăderea calciului plasmatic şi a 25 -OH -colecalciferolului determinând osteomalacie;
- creşterea concen traţiilor plasmatice de colesterol, incluzând HDL colesterolul şi trigliceridele, creşterea
cortizolului liber;
Cu frecvenţă necunoscută:
- Există o oarecare incidenţă a cazurilor cu niveluri reduse de vitamină B12 şi creşterea nivelurilor
homocisteinei seri ce.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Frecvente:
- hiponatremie şi reducerea osmolarităţii plasmatice datorită efectului similar cu hormonul antidiuretic
(ADH), ducând în rare cazuri la intoxicaţie cu apă, însoţită de letargie, vărsături, cefalee, confuz ie şi alte
tulburări neurologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Foarte rare:
- nefrite tubulointerstiţiale, insuficienţă renală, alte disfuncţii renale (albuminurie, hematurie, oligurie şi
creşterea ureei sanguine/azotemie, polakiurie, retenţie ur inară, disurie).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Foarte rare:
- disfuncţii sexuale cum ar fi disfuncţie erectilă, reducerea libidoului, reducerea fertilităţii masculine şi/sau
spermatogeneză anormală (cu scăderea numărului de spermatozoizi şi/s au a motilităţii).
Tulburări ale sistemului imunitar:
Rare:
- reacţii de hipersensibilitate întârziată, asociate cu febră, exantem, vasculită, limfadenopatie,
pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepato- şi splenomegalie, valori modificate ale funcţiei
hepatice sau sindromul de dispariţie a ductului biliar (distrugerea şi dispariţia ductelor intrahepatice).
Aceste simptome pot să apară în diferite combinaţii şi afectează şi alte organe, cum sunt plămânii,
rinichii, pancreasul, miocardul şi colonul;
Foarte rare:
- reacţii anafilactice, edem angioneurotic;
- meningită aseptică cu mioclonii şi eozinofilie;
În cazul apariţiei acestor reacţii de hipersensibilitate tratamentul cu TIMONIL trebuie întrerupt imediat.
Cu frecvenţă necunoscută:
- reacţii alergice încrucişate cu alte medicamente antiepileptice
18
Investigaţii diagnostice
Foarte rare:
- hipogamaglobulinemie.
Deoarece conţine parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil, TIMONIL poate provoca
reacţii alergice (chiar întârziate).
Raportar ea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http:/ /www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
La evaluarea unei intoxicaţii, trebuie luată în considerare posibilitatea unei eventuale intoxicaţii multiple, de
exemplu dacă au fost administrate mai multe medicamente cu intenţia de suicid.
În cea mai mare parte, intoxi caţiile cu carbamazepină apar la doze foarte ridicate (4 -20 g), concentraţia
plasmatică situându -se întotdeauna peste 20 µg/ml. Administrările accidentale sau cu intenţie de suicid, cu
concentraţii plasmatice de 38 µg/ml, nu sunt letale.
Au fost raportate însă cazuri letale în urma supradozării (după administrarea carbamazepinei cu intenţie de
suicid sau accidentală).
Simptome
Simptomele descrise la pct. 4.8 pot fi intensificate de supradozajul cu carbamazepină.
În caz de supradozaj cu TIMONIL, principale le semne şi simptome prezente implică sistemul nervos central,
sistemul cardiovascular şi respirator.
SNC: deprimarea sistemului nervos central, dezorientare, stare de confuzie, somnolenţă, ameţeală, agitaţie,
stare de nelinişte, halucinaţii, stupoare, com ă, tulburări de vedere, dificultăţi de vorbire, disartrie, nistagmus,
ataxie, diskinezie, hiperreflexie iniţială, urmată apoi de hiporeflexie, convulsii, opistotonus, tulburări
psihomotorii, tremor, mioclonii, hipotermie, midriază, electroencefalogramă anormală.
Tulburări respiratorii : deprimare respiratorie, stop respirator, edem pulmonar, cianoză ;
Tulburări cardiovasculare: tahicardie, hipotensiune şi uneori hipertensiune, modificări pe EKG (aritmii,
tulburări de conducere cu lărgirea complexelor QRS), b loc AV, sincope asociate stopului cardiac, bufeuri ;
Tulburări gastro -intestinale :greaţă , vărsături, stază gastrică, reducerea motilităţii intestinale ;
Tulburări renale : retenţie urinară, oligurie sau anurie, retenţie hidrică, intoxicaţie cu apă datorită efectului
asemănător hormonului antidiuretic (ADH) ;
Modificări paraclinice : hiponatremie, acidoză metabolică, hiperglicemie, creşterea creatinfosfokinazei
musculare, leucocitoză, leucopenie, neutropenie, glicozurie, acetonurie.
Au existat câteva cazuri în care rabdomioliza a fost raportată în asociere cu toxicitatea carbamazepinei.
Tratament
Nu există un antidot specific.
Tratamentul este simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului şi se realizează în spital sub atenta
supraveghere a medicu lui, într-o secţie de terapie intensivă. Pentru menţinerea funcţiilor vitale este necesară
o monitorizare atentă a funcţiei cardiace şi respiratorii, a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei, precum
şi corectarea dezechilibrelor electrolitice.
Evacuarea conţinutului gastric pentru înlăturarea substanţei neabsorbite se realizează cât mai repede posibil
(inducerea vărsăturii, lavaj gastric), precum şi reducerea absorbţiei (prin administrarea de cărbune activat sau
laxativ). Întârzierea evacuării gastrice d eterminată de carbamazepină determină o întârziere a absorbţiei,
ducând la recăderi în cursul revenirii din intoxicaţie. Recăderi şi agravări ale simptomatologiei pot fi
anticipate în ziua a doua şi a treia de la intoxicaţie.
Recomandări speciale:
19
În cazu l apariţiei convulsiilor se vor administra anticonvulsivante potrivite. Nu se recomandă folosirea
barbituricelor deoarece pot induce deprimare respiratorie, mai ales la copii.
Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune activat. Hemodializa este o opţiune eficientă pentru tratarea
supradozajului cu carbamazepină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă , cod ATC: N03AF01.
Carbamazepina este un anticonvulsivant, derivat N -carbamil al iminostilbenului, înrudit chimic cu
imipramina şi alte antidepresive triciclice. Efectul anticonvulsivant demonstrat experimental la animale este
prezent atât în convulsiile induse prin electroşoc, cât şi prin administrarea de pentetrazol, ceea c e indică
eficacitatea carbamazepinei atât în convulsiile tonice, cât şi clonice.
Carbamazepina are şi un efect sedativ, observat mai ales la începutul tratamentului. Efectul sedativ devine
minim în cazul tratamentului cronic şi reprezintă un avantaj în tra tamentul epilepsiilor complicate cu
tulburări psihice.
Este în principal indicată în tratamentul epilepsiei (crize parţiale, simple sau complexe, cu sau fără
generalizare secundară, convulsii tonico -clonice generalizate şi forme mixte ale acestor tipuri), dar şi durerea
de tip nervos, cum sunt nevralgiile de trigemen şi glosofaringian.
Mecanismul de acţiune al carbamazepinei este numai parţial cunoscut. Carbamazepina stabilizează
hiperexcitabilitatea membranei neuronale, inhibând descărcările neuronale rep etitive şi reduce transmiterea
sinaptică a impulsurilor excitatorii, blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente fiind principalul mecanism
de acţiune.
Reducerea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranei neuronale contribuie suplimentar la efectul
antiepileptic. Alte acţiuni a căror semnificaţie pentru efectul antiepileptic nu a fost precizată, sunt inhibarea
eliberării şi recaptării neuronale a noradrenalinei, antagonizarea acţiunii adenozinei la nivelul receptorilor
specifici.
Inhibarea tournover -ului dopaminei şi noradrenalinei poate fi responsabilă de proprietăţile antimaniacale ale
carbamazepinei.
Ameliorarea durerii în nevralgia de trigemen se realizează, probabil, prin inhibarea transmiterii impulsurilor
la nucleul spinal al nervului trigemen .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
În funcţie de forma farmaceutică, după administrarea orală, absorbţia carbamazepinei este aproape completă,
dar viteza absorbţiei este relativ scăzută mai ales în cazul comprimatelor. Pentru diferite forme oral e ale
carbamazepinei biodisponibilitatea, variază între 85 -100%. Pentru a evita reapariţia convulsiilor sau
reacţiilor adverse este mai prudent să se evite schimbarea diferitelor forme farmaceutice. Ingestia de alimente
nu are nicio influenţă asupra absorb ţiei de carbamazepină.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este în medie de 8,5 ore, dar poate prezenta variaţii mari intraindividuale
şi interindividuale (1,72- 12 ore).
În funcţie de forma farmaceutică, concentraţiile plasmatice maxime se ating în 12 ore ( 6 ore pentru
comprimatele masticabile şi 2 ore pentru suspensie) după administrarea unei doze unice orale de
carbamazepină la adulţi şi după aproximativ 4 -6 ore la copii. Nivelul plasmatic maxim este atins mai repede
după administrarea suspensiei decât după administrarea comprimatelor normale sau cu eliberare prelungită.
Concentraţia plasmatică nu variază liniar cu doza şi are un traseu plat al curbei în limitele unor doze ridicate.
După administrarea unei doze unice de 400 mg carbamazepină, sub formă de comprimate, concentraţia
plasmatică maximă este de aproximativ 4,5 µg/ml.
Concentraţia plasmatică este mai scăzută după administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită în
comparaţie cu comprimatele cu cedare standard.
Concentraţia plasmatică de echilibr u este atinsă după 2-8 zile, în funcţie de autoinducţia individuală
determinată de carbamazepină şi heteroinducţia determinată de alte medicamente inductoare enzimatice
20
asociate, precum şi de statusul anterior începerii tratamentului, a dozei şi duratei de tratament. Nu există o
corelaţie strânsă între doza de carbamazepină şi concentraţia plasmatică în starea de echilibru.
La un interval de 8- 12 ore după atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi a
metaboliţilor săi (carbam azepină-10, 11-epoxid) prezintă fluctuaţii mai mici la dozare.
În rapoartele din literatură se evidenţiază, cu privire la concentraţiile plasmatice terapeutice şi toxice, că
efectul antiepileptic se obţine la concentraţii plasmatice de 4 -12 µg/ml.
Depăşire a concentraţiei plasmatice de 20 µg /ml a determinat agravarea tabloului clinic.
La concentraţii plasmatice de 5 -18 µg/ml, se obţine ameliorarea durerii în nevralgia de trigemen.
Reacţiile adverse pot să apară începând de la concentraţia plasmatică de apro ximativ 8-9 µg/ml.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie la om este între 0,8 şi 1,9 l/kg.
Legarea carbamazepinei de proteinele plasmatice este între 70 şi 80%.
Proporţia de carbamazepină liberă este constantă până la concentraţie de 50 µg/ml. Metabolitul farmacologic
activ carbamazepină- 10, 11-epoxid se leagă în proporţie de 48- 53% (aproximativ 0,74 l/kg) de proteinele
plasmatice.
Forma liberă plasmatică pătrunde rapid în creier, concentraţia carbamazepinei în lichidul cefalo- rahidian
atingând aproximativ 33% din concentraţia plasmatică.
Concentraţia carbamazepinei în salivă este similară concentraţiei carbamazepinei nelegată de proteinele
plasmatice şi se află în corelaţie cu concentraţia plasmatică (aproximativ 20 -30%). Se poate folosi în scop
ter apeutic pentru estimarea concentraţiei plasmatice (prin multiplicare cu 4).
Carbamazepina traversează bariera placentară şi este excretată în laptele matern (cu o concentraţie de
aproximativ 58% faţă de cea din plasmă).
La sugar, acest lucru poate determin a concentraţii plasmatice corespunzătoare celor din laptele matern.
Metabolism
Metabolizarea carbamazepinei se realizează la nivelul ficatului prin oxidare enzimatică implicând sistemul
microzomial al citocromului P 450, în principal izoenzima P450 3A4, c u formarea mai multor metaboliţi,
dintre care unul este activ farmacologic (10, 11 epoxid –carbamazepina). În continuare metaboliţii sunt
glucuronoconjugaţi şi eliminaţi urinar. În urina umană au fost identificaţi până în prezent 7 metaboliţi ai
carbamazepinei. Printre aceştia, metabolitul inactiv farmacologic trans -10, 11- dihidroxi -10, 11-
dihidrocarbamazepină a avut cel mai mare procentaj cantitativ; metabolitul 10, 11 - epoxid - carbamazepină
se observă în procent de aproximativ 0,1- 2%. Alte căi de biotransformare a carbamazepinei duc la formarea
de variaţi compuşi monohidroxilaţi precum şi la formarea de N -glucuronid carbamazepină.
Fiind un inductor enzimatic, carbamazepina poate să -şi inducă propriul metabolism, acest fenomen fiind
responsabil de reducer ea timpului de înjumătăţire la administrarea dozelor repetate.
Excreţie
După administrarea orală a unei doze unice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al carbamazepinei este
de aproximativ 36 ore (18- 65 ore), în timp ce după administrarea de doze rep etate în tratamentul cronic,
timpul de înjumătăţire scade cu circa 50% (16- 24 de ore), datorită autoinducţiei enzimatice, în funcţie de
durata tratamentului.
Timpul de înjumătăţire scade în cazul unei terapii asociate cu alte antiepileptice inductoare enzi matice
(fenitoină, fenobarbital) la 6- 10 ore. Este mai redus la copii decât la adulţi şi mai mare la nou- născuţi decât la
copiii mici.
Timpul de înjumătăţire al metabolitului activ (10, 11 epoxid- carbamazepinei) este de 6 ore.
Clearance- ul plasmatic este d e aproximativ 19,8 ± 2,7ml/h/kg la persoanele sănătoase, aproximativ 54,6 ±
6,7 ml/h/kg la pacienţii cu monoterapie şi aproximativ 113,3 ± 33,4 ml/h/kg la pacienţii cu tratament
combinat.
După o singură administrare orală, aproximativ 72% din doză este exc retată urinar sub formă de metaboliţi.
Restul de aproximativ 28% este excretat prin fecale, parţial în formă neschimbată. Numai 2 -3% din substanţa
excretată în urină este prezentă sub formă de carbamazepină nemodificată.
Farmacocinetica în situaţii clinic e speciale
Concentraţiile plasmatice de echilibru ale carbamazepinei, considerate ca nivel terapeutic variază
considerabil interindividual; pentru majoritatea pacienţilor nivelul terapeutic al carbamazepinei este între 4 -
21
12 µg/ml, ceea ce corespunde cu 17- 50 µmol/l, iar concentraţia metabolitului activ (10,11 epoxid-
carbamazepină) este 30% din nivelul plasmatic al carbamazepinei.
Datorită intensificării eliminării carbamazepinei la copii, sunt necesare doze mai crescute la copii (mg/kg
greutate corporală) d ecât la adulţi pentru a menţine concentraţia plasmatică în intervalul terapeutic.
La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
La pacienţii cu afectarea funcţiei hepatice şi renale nu sunt date disponibile privind farmacocinetica
carbamazepinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice privind toxicitatea acută a carbamazepinei au indicat valori ale DL
50, după administrarea
orală, de 1957 mg/kg la şobolani, 2680 mg/kg la iepuri, 529 mg/kg la şoareci şi de 5620 mg/kg la câini.
Datele non -clin ice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doze unice şi repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
Totuşi, studiile la animale au fost insuficiente pentru a exclude existenţa unui efect teratogenic al
carbamazepinei.
Carcinogenitate
Un studiu de carcinogenitate cu carbamazepină, efectuat la şobolani pe o perioadă de 2 ani, a relevat
incidenţe crescute ale tumorilor hepatocelulare la femele şi tumori testiculare beni gne la masculi. Totuşi, nu
există indicaţii că aceste observaţii sunt importante pentru uzul terapeutic la om.
Genotoxicitate
Diversele studii standard de mutagenitate, desfăşurate la bacterii şi la mamifere, nu au relevat niciun indiciu
de genotoxicitate pentru carbamazepină.
Legătura dintre tumorile asociate cu administrarea de carbamazepină la şobolani şi posibilitatea apariţiei la
om nu este precizată, dar trebuie luată în considerare la evaluarea raportului beneficiu- risc atunci când se
prescrie carb amazepină, cu supravegherea atentă a pacienţilor aflaţi sub tratament.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri au
demonstrat faptul că administrarea ora lă în doze crescute (peste 200 mg/kg zilnic, de aproximativ 20 de ori
mai mari decât doza administrată la om) a carbamazepinei în timpul organogenezei duce la creşterea
mortalităţii embrionare . La şobolani există date ce evidenţiază prezenţa avortului la doze de 300 mg/kg
zilnic şi o scădere a greutăţii fătului în apropiere de termen.
Nu există o evidenţă a potenţialului teratogen la cele trei specii în studiile anterioare, dar într -un studiu
efectuat la şoareci administrarea carbamazepinei oral în doze de 40- 240 mg/kg, zilnic, produce defecte, în
principal dilatarea ventriculilor cerebrali la 4,7% la fetuşi expuşi, comparativ cu 1,3% la grupul de control.
În studiile de reproducere desfăşurate la şobolani, puii alăptaţi au prezentat o creştere redusă în gr eutate în
cazul unei doze materne de 192 mg/kg/zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)
Ciclamat de sodiu
Docusat de sodiu
Gumă Xantan
Hidrogenofosfat de disodiu dodecahidrat
Dihidrogenofosfat de potasiu
Aromă de vanilie *
)
Apă purificată.
*) Conţine: guaiacol, parametoxibenzaldehidă, 2- metoxi-4 -metilfenol, diacetil, heliotropină, vanilină,
propilenglicol.
22
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valab ilitate
5 ani
A se utiliz a î n maxim 12 săpt ăm âni dup ă prima deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticl ă brună conţinând 250 ml suspensie orală şi o seringă pentru administrare orală,
cu gradaţii pentru măsurarea volumelor cuprinse între 0,5 ml şi 5 ml .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢI EI DE PUNERE PE PIAŢĂ
DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH
Weg B eim Jäger 214, D -22335 Hamburg
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7575/201 5/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TIMONIL 100 mg/5 ml suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
5 ml suspensie orală (o măsură dozatoare) conţin carbamazepină 100 mg.
Un ml suspensie orală conţine carbamazepină 20 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: parahidroxibenzoat de metil (E 218) 6 mg, parahidroxibenzoat de propil (E
216) 2,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Suspensi e orală
Suspensie de culoare albă până la slab roşiatică, cu miros caracteristic de vanilie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
TIMONIL este indicat în:
- tratamentul epilepsiei:
- convulsii parţiale simple (convulsii focale), convulsii parţi ale complexe (convulsii psihomotorii);
- convulsii generalizate tonico -clonice, epilepsie grand mal, cu origine focală (sle ep grand mal, grand
mal difuză) ;
- forme mixte de epilepsie;
- Notă: TIMONIL nu este eficace în crizele akinetice (petit mal) şi convulsiil e mioclonice. Mai
mult, unele evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacienţii cu
absenţe atipice.
- tratamentul nevralgiei de trigemen;
- tratamentul nevralgiei de glosofaringian;
- tratamentul neuropatiei diabetice dure roase;
- tratamentul convulsiilor non -epileptice din scleroza multiplă, cum sunt nevralgia de trigemen,
convulsiile tonice, disartria paroxistică şi ataxia, parestezia paroxistică şi atacurile de panică;
- prevenirea convulsiilor în sindromul de sevraj alcooli c; TIMONIL poate fi utilizat în prevenirea
convulsiilor asociate sindromului de sevraj din dezalcoolizare numai în condiţii de spitalizare;
- profilaxia tulburărilor maniaco- depresive la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu;
- tratamentul episoadelor maniacale.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi chineză
Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA -B* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un indicator de
risc crescut de apariţie a sindromului Stevens- Johnson (SSJ) sever asociat utilizării carbamazepinei
(Consultaţi informaţiile despre testarea genetică şi reacţiile cutanate la pct. 4.4).
Doze
TIMONIL se administrează oral, cu o cantitate suficient ă de lichid, indiferent de orarul meselor, uzual în 2-3
doze divizate.
Deoarece administrarea unei doze de carbamazepină în formă lichidă va determina o concentraţie plasmatică
maximă mai crescută decât administrarea aceleaşi doze sub formă de comprimate, tratamentul cu TIMONIL
se începe gradat, adaptat individual, cu o doză iniţială mică, unică, în funcţie de tipul şi severitatea tabloului
clinic. După aceea, doza este crescută lent până la doza de întreţinere cea mai eficientă, pentru a evita
apariţia rea cţiilor adverse asupra SNC, cum sunt ameţelile şi letargia.
În general, doza zilnică se administrează în mai multe prize. În unele cazuri s -a dovedit eficientă împărţirea
dozei zilnice totale în 4 -5 prize separate.
Schimbarea terapiei de la comprimate l a forma lichidă se realizează prin administrarea aceleiaşi doze totale
divizată în mai multe doze mai scăzute.
Doza zilnică uzuală este de 400 - 1200 mg carbamazepină. De regulă, nu trebuie depăşită o doză totală
zilnică de 1600 mg carbamazepină, deoarece la doze mari reacţiile adverse apar mai frecvent.
Doza terapeutică trebuie ajustată, în special în terapia combinată, prin determinarea nivelurilor plasmatice şi
în funcţie de eficacitatea clinică. Experienţa a evidenţiat faptul că nivelul terapeutic al c arbamazepinei este
cuprins între 4 şi 12 micrograme/ml.
În unele cazuri individuale, doza necesară poate fi diferită de doza iniţială recomandată şi de dozele de
întreţinere recomandate (de exemplu, când metabolismul medicamentului este accelerat datorită inducţiei
enzimatice sau datorită interacţiunilor medicamentoase în terapia combinată). Carbamazepina este de
preferat a fi folosită în monoterapie pentru tratamentul epilepsiei.
Tratamentul trebuie supravegheat de către un medic specialist, cu experienţă în tratamentul epilepsiei.
Dacă tratamentul se schimbă de la un alt antiepileptic pentru a folosi carbamazepină, doza medicamentului
antiepileptic care va fi întrerupt, se va reduce gradat.
Se recomandă următoarele doze:
Epilepsie:
Se recomandă o creşte re treptată a dozelor cu ajustarea individuală a schemei de tratament în funcţie de
starea clinică a pacientului. Determinarea concentraţiei plasmatice a carbamazepinei poate fi utilă în
stabilirea dozei optime.
Adulţi:
Doza iniţială r ecomandată este de 2 00 - 400 mg pe zi (100- 200 mg o dată sau de două ori pe zi, 5- 10 ml
TIMONIL suspensie orală), care se măreşte treptat până la o doză zilnică de întreţ inere de 800 -1200 mg pe
zi (40 -60 ml TIMONIL suspensie orală), administrată în trei doze. În unele cazuri doze de 1600 mg sau chiar
2000 mg pot fi necesare.
La vârstnici: este necesară ajustarea dozelor, datorită potenţialelor interacţiuni medicamentoase, schema
terapeutică fiind atent selectată la această grupă de vârstă.
Copii:
În general, pentru copii doza medie de întreţinere este de 1 0 - 20 mg/kg greutate corporală şi zi, divizată în
mai multe prize.
Se recomandă următoarea schemă de dozare:
doză zilnică iniţială* doză zilnică de întreţinere*
până la 1 an 1 dată 100 mg o dată 100 - 200 mg (5-10 ml suspensie orală pe zi)
1 - 5 ani 1 - 2 ori câte 100 mg 2 ori câte 100 - 200 mg (10-20 ml suspensie orală pe zi)
3
6 - 10 ani 2 ori câte 100 mg 3 ori câte 100 – 200 mg (20-30 ml suspensie orală pe zi,
administraţi în doz e divizate)
11 - 15 ani 2 - 3 ori câte 100 mg 3 ori câte 200 – 300 mg sau 3 - 5 ori câte 200 mg (30-50
ml pe zi, administraţi în doze divizate)
* o măsură dozatoare conţine 5 ml suspensie orală cu un conţinut de 100 mg carbamazepină.
La copii i cu vârsta sub 4 ani se recomandă, pe baza experienţei clinice, să se înceapă, de preferinţă, cu o doză
zilnică de 20 - 60 mg (1-3 ml TIMONIL suspensie orală). Această doză zilnică poate fi mărită o dată la două
zile cu 20 – 60 mg carbamazepină, până la a tingerea dozei terapeutice necesare. Totuşi, nu trebuie să se
depăşească limitele de dozare indicate mai sus. Pe baza experienţei clinice, la copii cu vârsta peste 4 ani,
doza iniţială poate fi de 100 mg carbamazepină pe zi (5 ml TIMONIL suspensie orală). Această doză poate fi
crescută din două în două zile sau o dată pe săptămână cu până la 100 mg carbamazepină pe zi, până când
este atinsă doza terapeutică. Totuşi, nu trebuie să se depăşească limitele de dozare indicate mai sus.
Când este posibil TIMONIL este de preferat să fie administrat în monoterapie în tratamentul epilepsiei. În
cazul asocierii TIMONIL la alte antiepileptice existente în tratamentul unui pacient cu epilepsie, doza de
TIMONIL se creşte treptat în timp ce medicaţia concomitentă se menţi ne sau se ajustează în mod
corespunzător.
Nevralgia de trigemen, nevralgia de glosofaringian:
Se începe cu o doză iniţială recomandată de 200- 400 mg carbamazepină (10-20 ml TIMONIL suspensie
orală), până la dispariţia durerii, apoi cu o doză medie de 400- 800 mg carbamazepină (în 3-4 prize). În unele
cazuri este posibil să se continue tratamentul cu o doză de întreţinere mai scăzută de 400 mg carbamazepină
(în 1- 2 prize).
La pacienţii vârstnici şi la cei sensibili este suficientă o doză iniţială de 200 mg carbamazepină/zi (10 -20 ml
TIMONIL suspensie orală).
Neuropatia diabetică:
Doza medie zilnică este de 600 mg carbamazepină, în cazuri excepţionale poate fi mai mare de 1200 mg,
administrată în 3 prize.
Convulsii non -epileptice în scleroza multiplă:
Doza medie zilnică este de 400 –800 mg carbamazepină administrată în 2- 4 prize.
Prevenirea crizelor la pacienţii cu sindrom de sevraj din dezalcoolizare:
Doza medie zilnică este de 600 mg carbamazepină în 3 prize. În cazuri severe, doza
poate fi mărită în pri mele zile până la 1200 mg carbamazepină, administrată în 3 prize.
N u se recomand ă asocierea medicamentului TIMONIL cu sedative/hipnotice.
Totuşi, în funcţie de nevoia pacientului, TIMONIL poate fi asociat cu alte medicamente utilizate în
tratamentul sind romului de sevraj alcoolic.
Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie să fie verificate periodic.
Având în vedere posibilele reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central şi
vegetativ, este recomandată monitorizarea clinică atentă ( vezi pct. 4.8).
Profilaxia tulburărilor maniaco -depresive la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu:
Doza iniţială este de 100- 200 mg zilnic, divizată în mai multe prize, crescând treptat până la controlul
adecvat al simptomatologiei sau până la atingere a unei doze totale de 1600 mg/zi, administrată în mai multe
prize. Doza uzuală de întreţinere este de 400- 600 mg carbamazepină/zi (20-30 ml TIMONIL suspensie
orală), administrată în 3- 4 prize.
Tratamentul perioadelor maniacale:
De obicei este suficientă o doză iniţială de 900 mg carbamazepină. Se recomandă
împărţirea acesteia în două doze individuale diferite, doza mai mare fiind administrată
seara. Se recomandă ca tratamentul cu această doză să dureze mai multe săptămâni, înainte de a reduce doza.
4
În oric e caz se recomandă ca doza să fie adaptată în funcţie de reacţia individuală a pacientului.
La pacienţii cu afecţiuni hepatice, renale, cardiovasculare severe : este necesară reducerea dozelor.
La pacienţii cu boli severe cardiovasculare, hepatice sau rena le şi la pacienţii în vârstă se recomandă o doză
mai scăzută.
Mod de administrare
Suspensia orală trebuie bine agitată înainte de administrare pentru omogenizare.
Suspensia se administrează indiferent de orarul meselor, cu o cantitate suficientă de lichi d (de ex. 1 pahar cu
apă).
Durata tratamentului depinde de indicaţia şi de reacţia de răspuns individuală a pacientului. Administrarea
medicamentului nu trebuie să fie oprită de către pacient din proprie iniţiativă. Durata tratamentului este
diferită de l a caz la caz şi este stabilită de către medicul terapeut.
Tratamentul antiepileptic este un tratament de lungă durată. Se recomandă ca un medic specialist cu
experienţă în tratamentul epilepsiei să decidă, de la caz la caz, cu privire la începerea, durat a şi întreruperea
administrării de TIMONIL. Ca urmare a unor examene amănunţite, în cazul pacienţilor care nu prezintă crize
epileptice, nu se recomandă schimbarea medicamentului fără indicaţii medicale prealabile, deoarece pot
apărea recidive ale crizelor sau intoxicaţii chiar şi în cazul oscilaţiilor mici ale nivelului plasmatic. În
general, reducerea dozei sau oprirea tratamentului nu trebuie luată în considerare decât atunci când crizele
epileptice nu au mai apărut de cel puţin 2- 3 ani. Tratamentul trebuie întrerupt în mod treptat, prin reducerea
gradată a dozei timp de 1- 2 ani. La copii, în perioada de întrerupere a tratamentului se poate păstra aceeaşi
doză zilnică (deoarece, prin creşterea în greutate, doza de carbamazepină/kg scade), atât timp cât pe
electroencefalogramă nu se observă modificări.
În tratamentul nevralgiei s -a dovedit eficace administrarea unei doze de întreţinere, doar până la dispariţia
durerii timp de câteva săptămâni. Doza trebuie apoi redusă treptat, cu atenţie pentru a ne asigur a că o
remisiune spontană nu a apărut între timp.
Dacă durerea reapare, trebuie continuat cu doza de întreţinere iniţială.
Acelaşi lucru este valabil şi pentru durata tratamentului în crizele dureroase din neuropatia diabetică şi
convulsiile non- epileptice din scleroza multiplă.
În tratamentul sindromului de sevraj din dezalcoolizare, tratamentul cu TIMONIL trebuie oprit după 7- 10
zile prin reducerea treptată a dozei.
Profilaxia tulburărilor maniaco- depresive este un tratament de lungă durată.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la substanţa activă, la parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil
sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- hipersensibilitate la alte medicamente cu structură asemănăt oare (de exemplu antidepresive triciclice
cum sunt amitriptilină, desipramină, protriptilină, nortriptilină );
- bloc atrioventricular;
- tulburare existentă a măduvei osoase, mielosupresie în antecedente;
- porfirie hepatică sau doar antecedente în acest sens (de exemplu porfirie ac ută intermitentă, porfirie
variegată, porfirie cutanea tarda);
- tratamentul concomitent cu voriconazol, deoarece se poate cauza pierderea efectului terapeutic al
acestui medicament;
- asocierea cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO); tratamentul cu IMAO trebuie să fie întrerupt cu
cel puţin două săptămâni înainte de începerea administrării TIMONIL.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
5
În următoarele cazuri, administrarea TIMONIL se poate face numai după o evaluare atentă a raportului
risc/ beneficiu şi după ce sunt luate măsuri de precauţie adecvate:
- boli hematologice anterioare sau existente, antecedente de reacţii hematologice la alte medicamente;
- afectarea metabolismului sodiului;
- tulburări cardiace, hepatice sau renale severe;
- pacienţi cu distrofie miotonică, întrucât tulburările de conducere cardiacă sunt mai des întâlnite la
acest grup de pacienţi;
- tratamentul concomitent cu stiripentol (utilizat la tratarea epilepsiei mioclonice severe la copii
[SMEI]), vezi pct. 4.5.
Reacţii cutanate
În cazul utilizării carbamazepinei au fost raportate următoarele reacţiile cutanate cu risc vital: sindrom
Stevens- Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie să fie avertizaţi în privinţa
semnelor şi simptomelor şi monitorizaţi atent pentru a detecta reacţiile apărute pe piele. Riscul cel mai mare
de apariţie a SSJ sau NET este în primele săptămâni de tratament. Dacă sunt prezente simptomele sau
semnele de SSJ sau NET (de exemplu erupţii cutanate progresive, adeseori cu flictene sau leziuni ale
mucoaselor), tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt. Rezultatele cele mai bune în tratarea SSJ şi
NET se bazează pe diagnosticul precoce şi pe întreruperea imediată a administrării oricărui medicament
suspect. Retragerea precoce a t ratamentului se asociază cu un pronostic mai bun. Dacă pacientul a dezvoltat
SSJ sau NET în urma utilizării carbamazepinei, acel pacient nu mai trebuie să primească niciodată
carbamazepină.
Se estimează că riscul de apariţie a reacţiilor cutanate severe ş i, uneori, fatale, incluzând necroliza
epidermică toxică (NET) şi sindromul Stevens- Johnson (SSJ), este de 1-6 din 10000 de noi utilizatori în
ţările cu populaţie majoritar caucaziană, dar în unele ţări asiatice riscul estimat este de aproximativ 10 ori
ma i mare.
Apar tot mai multe dovezi privind rolul diferitelor alele HLA în ceea ce priveşte predispoziţia pacienţilor la
reacţii adverse mediate imun (vezi pct. 4.2).
Alela HLA- B*1502 - La populaţiile chineză Han, Thai şi alte populaţii asiatice
S -a demons trat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză Han,
există o legătură strânsă între prezenţa HLA -B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de reacţii
cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven -Johnson (SSJ). Prevalenţa transportorului HLA -
B*1502 este de aproximativ 10% la populaţiile chineză Han şi Thai. Ori de câte ori este posibil, înainte de
începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea depistării acesto r alele
(vezi pct. 4.2). În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepină nu trebuie început decât dacă nu
există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA -B* 1502 este negativ prezintă risc mic
de apariţie a SSJ, deşi, foar te rar, reacţiile pot totuşi surveni.
Există unele date care sugerează prezenţa unui risc crescut de reacţii severe de tipul NET/SSJ asociate cu
carbamazepina la unele populaţii asiatice. Datorită prevalenţei acestei alele la alte populaţii asiatice (de
e xemplu, mai mult de 15% în Filipine şi Malaezia), poate fi luată în considerare testarea genetică pentru
prezenţa HLA -B*1502 în cazul populaţiilor aflate la risc.
Prevalenţa alelei HLA -B*1502 este neglijabilă la populaţiile de origine europeană, africană şi hispanică
testate, precum şi la japonezi şi coreeni (< 1%).
Alela HLA- A*3101 - populaţii de origine europeană şi japoneză
Există unele date care sugerează faptul că HLA -A*3101 este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse
cutanate induse de car bamazepină, incluzând SSJ, NET, erupţii cutanate cu eozinofilie (DRESS) sau
pustuloză exantematoasă generalizată, mai puţin acută (AGEP) şi erupţii maculopapulare (vezi pct. 4.8) la
persoane de origine europeană şi japoneză.
Frecvenţa alelei HLA -A*3101 va riază în limite largi în funcţie de originea etnică a populaţiilor. Alela HLA -
A*3101 are o prevalenţă cuprinsă între 2 şi 5% în populaţiile de origine europeană şi de aproximativ 10% în
cele de origine japoneză.
6
Prezenţa alelei HLA -A*3101 poate creşte ris cul de reacţii cutanate induse de carbamazepină (în cele mai
multe cazuri, mai puţin severe) de la 5,0% în populaţia generală până la 26,0% la subiecţii de origine
europeană, în timp ce absenţa acesteia poate reduce riscul de la 5,0% până la 3,8%.
Datele care susţin recomandarea pentru efectuarea unui screening pentru HLA -A*3101 înainte de începerea
tratamentului cu carbamazepină sunt insuficiente.
Dacă pacienţii de origine europeană sau japoneză sunt cunoscuţi ca fiind pozitivi pentru alela HLA -A*3101,
utilizarea carbamazepinei trebuie avută în vedere numai dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile.
Reacţii cutanate uşoare
Reacţii cutanate uşoare, cum ar fi exantemul maculopapular sau macular izolat, sunt în majoritatea cazurilor
tranzitorii şi dispar în câteva zile sau săptămâni, fie la continuarea tratamentului după aceeaşi schemă, fie la
reducerea dozelor de carbamazepină. Pacientul trebuie atent monitorizat, orice agravarea a rash -ului sau a
simptomelor asociate impunând întreruperea tratamentului.
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s -au raportat ideaţie suicidară şi
comportament suicidar. În urma unei meta -analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în
care s- au utilizat medicamente antiepileptice, s -a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei
suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut
iar datele disponibile nu per mit excluderea posibilităţii ca carbamazepina să prezinte un risc crescut de
apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor
acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară
şi comportament suicidar.
T recerea pacienţ ilor pe un alt tratament
O retragere bruscă a tratamentului cu carbamazepină poate duce la convulsii. Prin urmare, retragerea
tratamentului cu carbamazepină trebuie să se facă treptat, pe o perioadă de 6 luni.Dacă este necesară trecerea
pacienţilor epilept ici trataţi cu TIMONIL la un alt medicament antiepileptic, aceasta nu se va face brusc ci
gradat, cu retragerea treptată a TIMONIL şi introducerea progresivă a celuilalt medicament.
Dacă este necesar să se facă trecerea bruscă de la carbamazepină la un al t medicament antiepileptic, la
pacienţi cu epilepsie, aceasta trebuie să se facă sub acoperire cu un antiepileptic adecvat.
Convulsii
În cazul tratamentului epilepsiei, la pacienţii cu convulsii mixte, care includ şi absenţe tipice sau atipice,
TIMONIL se administrează cu precauţie. În cazul exacerbării acestor convulsii tratamentul cu TIMONIL
trebuie întrerupt. Carbamazepina poate provoca sau agrava crizele akinetice (absenţe), în consecinţă,
TIMONIL nu trebuie administrat pacienţilor care suferă de acest e forme de convulsii.
O creştere a frecvenţei convulsiilor a fost observată în cazul schimbării formei orale a carbamazepinei cu cea
sub formă de supozitoare.
Reacţii hematologice
Agranulocitoza şi anemia aplastică au fost asociate cu administrarea de ca rbamazepină; totuşi datorită
incidenţei foarte scăzute a acestor reacţii adverse, riscul estimat în cazul administrării de TIMONIL este
dificil de evaluat. Riscul total în cadrul populaţiei generale netratate este estimat la 4,7 persoane/ milion/ an
pentru agranulocitoză şi 2,0 persoane/milion pe an pentru anemia aplastică.
Poate avea loc o scădere tranzitorie sau persistentă a numărului trombocitelor sau leucocitelor. Totuşi, în
majoritatea cazurilor, aceste efecte se dovedesc a fi tranzitorii şi este puţ in probabil să semnifice instalarea
unei anemii aplazice sau a unei agranulocitoze.
Cu toate acestea, trebuie obţinută formula hemoleucocitară completă (incluzând trombocitele şi, posibil,
reticulocitele şi fierul plasmatic) înainte de iniţierea tratamen tului şi periodic după aceea: săptămânal în
prima lună şi apoi lunar. După primele 6 luni de tratament, sunt recomandate 2- 4 determinări pe an.
7
Dacă numărul leucocitelor sau al trombocitelor este mic sau scade în cursul tratamentului, este nevoie de o
mon itorizare strictă a hemoleucogramei complete.
Este necesar ca tratamentul cu carbamazepină să fie întrerupt dacă apare vreo dovadă de depresie
semnificativă a măduvei osoase.
Pacienţii trebuie să fie informaţi în legătură cu semnele şi simptomele toxice iniţiale ale potenţialelor
tulburări hematologice, precum şi în legătură cu simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice. Dacă în
timpul tratamentului cu carbamazepină apar febră, dureri în gât, ulceraţii bucale, reacţii alergice cutanate ca
rash, hema toame, hemoragii peteşiale sau purpurice, cu umflarea ganglionilor limfatici şi/sau simptoame de
tip gripă, pacientul trebuie să consulte medicul imediat şi să se facă control hematologic.
Întreruperea tratamentului cu TIMONIL poate fi necesară în caz de modificări ale numărului elementelor
figurate sanguine, în special în leucopenie şi trombocitopenie, dacă apar concomitent simptome alergice,
dermatologice, febră sau dureri în gât. De asemenea, tratamentul cu TIMONIL trebuie întrerupt în caz de
depresie semnificativă a măduvei osoase.
Dacă apar următoarele semne şi simptome, este necesar să fie consultat un medic sau să fie întrerupt
tratamentul cu carbamazepină:
Sunt necesare verificări urgente (în decurs de 1 săptămână) în următoarele cazuri:
- febră, i nfecţie;
- exantem;
- astenie generală;
- dureri în gât;
- ulcere la nivel oral;
- formarea rapidă a hematoamelor;
- creşterea nivelurilor transaminazelor;
- scăderea numărului de leucocite sub 3.000/µl sau a numărului de granulocite sub 1.500/µl;
- scăderea numărului de trombocite sub 125.000/µl;
- scăderea numărului de reticulocite sub 0,3% = 20.000/µl;
- creşterea fierului sanguin peste 150 µg/dl.
Întreruperea tratamentului cu carbamazepină este necesară în următoarele cazuri:
- hemoragie peteşială sau purpurică;
- scăderea n umărului de eritrocite sub 4 milioane/µl;
- scăderea hematocritului sub 32%;
- scăderea hemoglobinei sub 11 g/dl;
- scăderea numărului de leucocite sub 2.000/µl, a numărului de granulocite sub 1.000/µl sau a
numărului de trombocite sub 80.000/µl;
- tulburări hemat opoietice simptomatice.
Funcţia hepatică
Se recomandă efectuarea de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului cu
carbamazepină, apoi săptămânal în prima lună de tratament şi, ulterior, lunar. După încheierea a 6 luni de
t ratament, este adecvată efectuarea a 2 -4 controale pe an. Acest lucru este aplicabil în special la pacienţii cu
boli hepatice în antecedente şi la pacienţii vârstnici.
Dacă apar simptome de hepatită cum ar fi: oboseală, inapetenţă, greaţă, xantodermia, hepatomegalia,
pacientul trebuie sfătuit să se adreseze medicului fără întârziere. Apariţia semnelor şi simptomelor de
disfuncţie hepatică sau boală hepatică activă vor fi evaluate urgent, iar tratamentul cu carbamazepină va fi
întrerupt în aşteptarea rezulta tului evaluării.
Unele teste ale funcţiei hepatice pot fi modificate în timpul tratamentului cu TIMONIL, dar nu este necesară
întreruperea tratamentului: creşterea gamma glutamil transferazei, a fosfatazei alcaline, datorită inducţiei
enzimatice hepatice.
Luând în considerare posibilele reacţii adverse mai sus menţionate şi reacţia de hipersensibilitate, este
esenţial, în special în cazul unei terapii de durată, să se efectueze regulat analizele de sânge
(hemoleucograma completă, inclusiv reticulocitele şi sideremia), testele hepatice şi renale. Nivelul
8
carbamazepinei şi, de asemenea, concentraţia plasmatică a celorlalte antiepileptice, în cazul terapiei
combinate, trebuie să fie monitorizate regulat şi dozele zilnice să se reducă dacă este necesar.
Monit orizarea nivelurilor plasmatice
Deşi corelaţiile între dozaj şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi
eficacitatea clinică sau tolerabilitate nu sunt foarte exacte, monitorizarea nivelelor plasmatice poate fi utilă î n
următoarele situaţii:
- creşterea frecvenţei convulsiilor,
- în timpul sarcinii,
- în cazul administrării la copii şi adolescenţi,
- în cazuri de tulburări de absorbţie,
- în cazuri de suspiciune a toxicităţii când se administrează mai multe medicamente asoci ate.
Funcţia renală
Trebuie evaluate nivelurile plasmatice şi urinare ale ureei şi trebuie efectuate teste complete de urină înainte
de tratament şi periodic în cursul tratamentului.
Hiponatremie
Se ştie că hiponatremia apare la pacienţii care iau carbam azepină. La pacienţii cu tulburări renale
preexistente asociate cu concentraţii serice scăzute ale sodiului, precum şi la pacienţii trataţi concomitent cu
medicamente care scad concentraţiile sodiului (de exemplu diuretice, medicamente asociate cu secreţia
inadecvată de ADH), trebuie determinată concentraţia serică a sodiului înainte de tratament. După aceea,
concentraţiile serice ale sodiului trebuie determinate iniţial după aproximativ două săptămâni şi apoi, în
primele trei luni de tratament, la intervale lunare sau conform necesităţilor clinice. Factorii de risc menţionaţi
mai sus apar în special la pacienţii vârstnici. Dacă este detectată hiponatremia, restricţia aportului de lichide
este o contramăsură importantă, dacă este indicată din punct de vedere clinic.
Hipotiroidism
Carbamazepina poate reduce concentraţiile serice ale hormonilor tiroidieni prin inducţie enzimatică, făcând
astfel necesară o creştere a dozei tratamentului de substituţie cu hormon tiroidian la pacienţii cu
hipotiroidism. Prin urma re, se recomandă monitorizarea funcţiei tiroidiene pentru a ajusta doza tratamentului
de substituţie cu hormon tiroidian.
Efecte anticolinergice
Carbamazepina are o slabă activitate anticolinergică. Prin urmare, pacienţii cu glaucom şi retenţie urinară
tr ebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în cursul tratamentului (vezi pct. 4.8, Reacţii adverse).
Fotosensibilitate
Datorită existenţei posibilităţii apariţiei fotosensibilităţii, se recomandă ca pacienţii să se protejeze de
radiaţiile solare puternice, pe d urata tratamentului cu carbamazepină.
Reacţii de hipersensibilitate
Carbamazepina poate declanşa reacţii de hipersensibilitate, incluzând erupţii cutanate medicamentoase cu
eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), reacţii întârziate de hipersensibilita te multi-organ cu febră,
erupţii cutanate, vasculită, tumefierea nodulilor limfatici, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatomegalie şi
splenomegalie, alterarea rezultatelor testelor funcţiei hepatice şi sindromul dispariţiei ductelor biliare
(distruger ea şi pierderea ductelor biliare intrahepatice), care pot apărea în diferite combinaţii. Pot fi afectate
şi alte organe (de exemplu plămâni, rinichi, pancreas, muşchi cardiac, colon) (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital sau lamotrigină,
administrarea TIMONIL trebuie să se facă numai după o atentă evaluare a riscurilor posibile şi a beneficiilor
presupuse, întrucât aceşti pacienţi au un risc crescut de a dezvolta reacţii de hipersensibil itate şi la
carbamazepină. Pacienţii care manifestă reacţii de hipersensibilitate la carbamazepină trebuie informaţi că
aproximativ 25 până la 30% din acest grup de pacienţi pot prezenta reacţii de hipersensibilitate la
oxcarbazepină. Riscul de reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi fenobarbital sau
fenitoină este de aproximativ 75 %. În general, dacă apar semne şi simptome caracteristice reacţiilor alergice,
carbamazepina trebuie întreruptă imediat.
9
Fertilitatea masculină
În cazu ri izolate s -a constatat afectarea fertilităţii masculine şi/sau tulburări ale spermatogenezei, fără a se
stabili o relaţie cauzală cu administrarea de carbamazepină.
Reacţii psihiatrice
Pacienţii cu afecţiuni psihiatrice în ancedente trebuie atent monito rizaţi în timpul tratamentului cu
TIMONIL, datorită posibilităţii de reactivare a unei psihoze latente. La pacienţii vârstnici apar frecvent
confuzie sau agitaţie.
Sindrom de sevraj alcoolic
În cazul utilizării TIMONIL pentru prevenirea convulsiilor din s indromul de sevraj alcoolic, tratamentul este
recomandat numai pacienţilor spitalizaţi.
Trebuie cunoscut faptul că reacţiile adverse la carbamazepină care apar în cazul tratamentului simptomelor
sindromului de sevraj alcoolic pot fi similare cu simptomele sevrajului sau pot fi confundate cu ele.
Litiu, neuroleptice
Dacă TIMONIL trebuie administrat, în cazuri excepţionale, împreună cu litiu, pentru profilaxia episoadelor
maniaco -depresive, în cazul eficienţei reduse a litiului în monoterapie, trebuie avut î n vedere, pentru a evita
interacţiunile nedorite, că nu trebuie depăşită o anumită concentraţie plasmatică a carbamazepinei (8
micrograme/ml), astfel ca nivelul litiului să fie menţinut într -un interval terapeutic scăzut (0,3- 0,8 mval/l).
Tratamentul cu neuroleptice trebuie să fie încheiat cu mai mult de 8 săptămâni înainte de administrarea
TIMONIL şi nu va fi efectuat concomitent.
Tratamentul cu IMAO trebuie terminat cu cel puţin 2 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu
TIMONIL.
Reacţii endocri ne
Au fost raportate sângerări minore la femei care au luat carbamazepină în timp ce foloseau contraceptive
orale. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată în mod negativ de carbamazepină iar femeile cu
potenţial fertil trebuie sfătuite să ia în considerare metode contraceptive alternative, non -hormonale pe
perioada cât iau carbamazepină.
Datorită efectului de inducţie enzimatică, carbamazepina poate cauza anularea efectului terapeutic al
medicamentelor care conţin estrogen şi/sau progesteron ( de exemplu, eşecul contracepţiei). Vezi pct. 4.6.
Deoarece conţine parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil, TIMONIL poate provoca
reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente
Carbamazepina induce sistemul citocromului P450, predominant izoenzima CYP 3A4, astfel încât
concentraţiile plasmatice ale substanţelor degradate pe calea sistemului citocromul ui P 450, folosind
izoenzima CYP 3A4, pot fi reduse şi doza acestora este posibil să fie mai mică faţă de necesităţile clinice,
necesitând ajustare corespunzătoare. Efectul inductor al carbamazepinei poate persista timp de aproximativ
două săptămâni după o prirea tratamentului.
Aceasta se aplică pentru următoarele medicamente ce se metabolizează prin hidroxilare microzomială
folosind citocromul P450:
- analgezice (buprenorfin, fentanil, metadonă, paracetamol, fenazonă, tramadol);
- antihelmintice (albendazol, praziquantel);
- alte anticonvulsivante (clonazepam, etosuximidă, felbamat, fenitoină, primidonă, lamotrigină,
tiagabin, topiramat, acid valproic, oxcarbazepină, zonisamid). Pentru a evita intoxicarea cu fenitoină şi
concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor plasmatice ale
fenitoinei la 13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul adjuvant cu carbamazepină.
- benzodiazepine (alprazolam, clobazam, midazolam – cu rezultatul că pacienţii pot să nu mai răspundă
la m idazolam);
- antiemetice (aprepitant, ondansetron);
- bronhodilatatoare, antiastmatice (teofilină);
10
- neuroleptice tipice (haloperidol, bromperidol, tioridazină) şi neuroleptice atipice (clozapină,
olanzapină, paliperidonă, risperidonă, quetiapină, aripiprazol, ziprasidonă);
- antidepresive (bupropionă, citalopram, mianserină, mirtazapină, nefazodonă, sertralină,
trazodonă),antidepresive triciclice, de ex. imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramin);
- tetracicline (de ex. doxiciclina);
- hormoni tiroidieni (levotiroxină);
- antimicotice (de exemplu caspofungină, derivaţi de azole cum sunt voriconazolul, itraconazolul, cu
rezultatul că pacienţii pot să nu mai răspundă la antimicotice). În cazul pacienţilor trataţi cu
voriconazol sau itraconazol, se recomandă ut ilizarea unor anticonvulsivante alternative.
- antineoplazice: ciclofosfamidă, imatinib, lapatinib, temsirolimus toremifen;
- inhibitori de protează folosiţi în tratamentul infecţiei HIV (de ex. indinavir, saquinavir, ritonavir);
- medicamente cardiovasculare: b locanţi de canale de calciu (de tip dihidropiridinic, de exemplu
felodipină, isradipină, nimodipină), digoxin, simvastatină, atorvastatină, lovastatină, cerivastatină,
ivabradină;
- corticosteroizi (prednisolon, dexametazonă);
- anticoagulante (warfarina, fenprocumon, dicumarol, acenocumarol);
- contraceptive hormonale; dacă se administrează pilula anticoncepţională pot să apară sângerări bruşte
intermenstruale şi atenuarea acţiunii contraceptivelor hormonale (de exemplu, eşecul contracepţiei).
Trebuie să fie recomandate alte metode contraceptive, nehormonale.
- imunosupresoare (ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus);
- altele (flunarizină, gestrinonă, metilfenidat, propranolol, quinidină,.
- terapie de înlocuire hormonală (estrogeni şi progesteroni) tadalafil , tibolonă, rifabutin.
La administrarea concomitentă cu carbamazepină, concentraţia plasmatică a fenitoinei poată să crească sau
să scadă, determinând în cazul creşterii concentraţiei plasmatice stări de confuzie care, în cazuri
excepţionale, pot ajunge până la comă. Nivelul plasmatic al mefenitoinei este crescut în rare cazuri de
asocierea cu carbamazepină.
În administrarea concomitentă, carbamazepina poate să scadă concentraţia plasmatică a bupropionului şi să
crească concentraţia plasmatică a metabolitu lui său hidroxibupropion şi astfel să determine reducerea
eficacităţii clinice şi a siguranţei bupropionului.
La administrarea concomitentă, carbamazepina poate să scadă concentraţia plasmatică a trazodonului; totuşi
se pare că potenţează efectul antidepresiv al trazodonului.
Administrarea carbamazepinei poate determina accelerarea metabolizării zotepinei.
Asocieri care determină creşterea concentraţie plasmatice a carbamazepinei
Carbamazepina este metabolizată de sistemul citocromului P 450 (predominant de izoenzima CYP 3A4).
Asocierea cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4, a citocromului P 450 determină creşterea concentraţiei
plasmatice, cu risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse (de exemplu ameţeli, ataxie, oboseală, diplopie). În
mod similar întrer uperea administrării unui inductor al izoenzimei CYP3A4 duce la scăderea ratei de
metabolism a carbamazepinei, cu creşterea nivelului său plasmatic. Din acest motiv, concentraţia plasmatică
de carbamazepină trebuie monitorizată pentru a preveni apariţia ac estor simptome, iar doza trebuie redusă
dacă este necesar.
Medicamentele care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei sunt:
- analgezice: ibuprofen, dextropropoxifen/propoxifen – combinaţia cu dextropropoxifen poate conduce
la toxicitatea carbamazepinei;
- antiepileptice: stiripentol, vigabatrin;
- antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină, troleandomicină, josamicină, claritromicină),
ciprofloxacină;
- antimicotice derivaţi de azole (cum ar fi itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voric onazol). ; În cazul
pacienţilor trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se recomandă utilizarea unor anticonvulsivante
alternative
- antagonişti de calciu (de exemplu verapamil, diltiazem);
- antituberculoase (isoniazida);
- inhibitori de protează folosiţi în tratamentul infecţiei HIV (de exemplu ritonavir);
- antihistaminice (terfenadin, loratadina);
11
- antidepresive (fluoxetină, desipramină, paroxetină, trazodonă, nefazodonă, viloxazină şi
fluvoxamină);
- nicotinamida (în doze crescute);
- ticlopidină;
- acetazolamidă, danazol, cimetidină, omeprazol, oxibutinină, dantrolen, olanzapină).
- sucul de grepfruit. S -au raportat creşteri ale biodisponibilităţii carbamazepinei şi a concentraţiilor
plasmatice în urma consumului de suc de grepfruit.
Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a metabolitului activ 10,11- epoxid carbamazepină
Deoarece concentraţiile plasmatice ridicate ale 10,11 -epoxid carbamazepinei pot determina reacţii adverse
(de exemplu ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul c u carbamazepină trebuie ajustat
corespunzător şi/sau trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat concomitent
cu substanţele enumerate mai jos:
- antipsihotice: loxapină, quetiapină;
- antiepileptice: primidonă, progabidă, acid valproic, valnoctamidă, valpromidă.
Epoxid hidrolaza microzomală umană a fost identificată ca fiind enzima responsabilă de formarea derivatului
10,11- transdiol din 10,11- epoxid carbamazepină. Administrarea concomitentă de inhibitori de epoxid
hidrol ază microzomală umană poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice de 10,11 -epoxid
carbamazepină.
Asocieri care determină scăderea concentraţie plasmatice a carbamazepinei
Asocierea cu inductori ai izoenzimei CYP3A4, a citocromului P 450 de termină scăderea concentraţiei
plasmatice, necesitând ajustarea corespunzătoare de TIMONIL . Din acest motiv, concentraţia plasmatică de
carbamazepină trebuie monitorizată pentru a preveni scăderea efectului terapeutic.
De asemenea carbamazepina îşi induce şi propriul său metabolism, izoenzima CYP 3A4 fiind principala
enzimă ce catalizează formarea de 10, 11 -epoxid carbamazepină.
Medicamentele inductoare enzimatice sunt:
- alte anticonvulsivante (fenobarbital, fenitoină, primidonă, progabid, acid valproic, val promid,
clonazepam, oxcarbazepină, metsuximid, fensuximid). Pe de altă parte, concentraţia plasmatică a
metabolitului activ farmaceutic, 10, 11- epoxid carbamazepină, poate creşte în urma administrării
acidului valproic şi primidonei. Pentru a evita intoxicarea cu fenitoină şi concentraţiile subterapeutice
de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei la 13
micrograme/ml înainte de a institui tratamentul adjuvant cu carbamazepină.
- teofilina, aminof ilină;
- rifampicina;
- doxorubicina;
- cisplatinul;
- isotretinoin;
- mefloquina;
- sunătoare ( Hypericum perforatum ).
Administrarea concomitentă de felbamat determină scăderea concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi
creşterea concentraţiei 10, 11- epoxid carbamazepinei; concomitent scade şi concentraţia plasmatică a
felbamatului.
Isotretinoin a fost raportat a altera biodisponibilitatea şi/sau clearance- ul carbamazepinei şi al 10,11-epoxid
carbamazepinei; concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitori zate.
Datorită influenţei reciproce, în special la administrarea concomitentă cu unele antiepileptice, este necesară
monitorizarea concentraţiei plasmatice şi ajustarea dozei dacă este necesar.
Nivelurile prea scăzute ale carbamazepinei pot cauza o agravare a bolii, de exemplu recurenţa epilepsiei,
convulsii la pacienţi cu scleroză multiplă sau recurenţa durerii faciale sau orofaringiene.
Alte asocieri care trebuie luate în considerare
Administrarea concomitentă de carbamazepină şi neuroleptice sau metocl opramid facilitează apariţia
reacţiilor adverse neurologice, fiind necesară ajustarea dozei neurolepticului folosit. La pacienţii trataţi cu
12
neuroleptice, trebuie avut în vedere efectul de reducere a nivelurilor plasmatice ale acestor medicamente de
către carbamazepină, putând astfel cauza o deteriorare a tabloului clinic.
Tratamentul anterior cu neuroleptice trebuie întrerupt cu cel puţin 8 săptămâni înainte de administrarea
carbamazepinei şi nu trebuie urmat concomitent. Trebuie acordată atenţie următoare lor semne neurotoxice:
mers nesigur, ataxie, nistagmus orizontal, reflexe musculare intrinseci crescute, fasciculaţii musculare.
Date din literatură demonstrează că administrarea carbamazepinei adiţional tratamentului preexistent cu
neuroleptice, creşte r iscul apariţiei sindromului neuroleptic major sau a sindromului Stevens -Johnson.
De subliniat faptul că, mai ales, administrarea concomitentă a litiului şi carbamazepinei poate potenţa efectul
neurotoxic al celor două substanţe. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiilor sanguine
ale celor două substanţe.
S -a raportat că utilizarea concomitentă de carbamazepină şi levetiracetam creşte toxicitatea indusă de
carbamazepină.
Hepatotoxicitatea izoniazidei poate creşte datorită administrări i de carbamazepină.
Administrarea concomitentă de carbamazepină şi unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemid) poate
determina apariţia simptomelor de hiponatremie.
Eficacitatea relaxantelor musculare (de exemplu pancuronium) poate fi redusă datorită administrării
concomitente de carbamazepină. Pacienţii trataţi cu relaxante musculare trebuie monitorizaţi în această
privinţă, iar doza agenţilor de relaxare musculară crescută, dacă este necesar.
Asocierea carbamazepinei cu paracetamol poate reduce biodi sponibilitatea paracetamolului.
Utilizarea pe termen lung a carbamazepinei şi paracetamolului (acetaminofen) poate conduce la
hepatotoxicitate.
Se pare că administrarea carbamazepinei creşte eliminarea hormonilor tiroidieni şi creşte necesarul
administrări i lor la pacienţii cu hipotiroidism. Din acest motiv, la începutul şi la sfârşitul tratamentului cu
carbamazepină, la pacienţii care primesc tratament de substituţie, parametrii tiroidieni trebuie monitorizaţi.
Dacă este necesar, doza preparatelor hormonal e tiroidiene trebuie ajustată. În unele cazuri, administrarea
tratamentului cu carbamazepină concomitent cu anticonvulsivante (de ex. fenobarbital), poate afecta funcţia
tiroidei.
Administrarea concomitentă de antidepresive de tipul inhibitorilor de readministrare ai serotoninei (de
exemplu fluoxetină) poate determina sindrom serotoninergic toxic.
Nu se recomandă administrarea concomitentă de carbamazepină şi nefazodonă (antidepresiv), deoarece
carbamazepina poate determina o reducere marcantă a concentraţi ei plasmatice a nefazodonei, ce
progresează spre pierderea acţiunii terapeutice. În plus, în cursul administrării concomitente a nefazodonei şi
carbamazepinei, nivelul plasmatic al carbamazepinei va fi crescut iar cel al metabolitului său activ,
carbamazep ină-10,11 -epoxid, va fi redus.
Datorită asemănării structurale a carbamazepinei cu antidepresivele triciclice, administrarea TIMONIL în
asociere cu inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO) este contraindicată. Tratamentul cu IMAO trebuie să fie
întrerupt cu c el puţin două săptămâni înainte de începerea administrării TIMONIL.
În cazul în care carbamazepina şi acetatul de eslicarbazepină se administrează concomitent, diplopia,
coordonare anormală şi ameţeală au fost raportate mai des decât în timpul combinării a cetatului de
eslicarbazepină cu alte anticonvulsive. Administrarea concomitentă cu carbamazepină poate creşte
toxicitatea acetatului de eslicarbazepină.
Administrarea concomitentă a carbamazepinei şi oxcarbazepinei a redus concentraţia plasmatică a
carbamazepinei cu 0 –22% în timp ce epoxid carbamazepina a fost crescută cu 30%.
Administrarea concomitentă a carbamazepinei şi agenţilor antiaritmici, antidepresivelor ciclice sau
eritromicinei creşte riscul apariţiei tulburărilor de conducere.
Ca şi alte substanţe psihoactive, carbamazepina poate reduce toleranţa pacienţilor la alcool. De aceea nu
trebuie consumat alcool în timpul tratamentului.
Influenţarea testelor serologice
Datorită influenţării analizei HPLC, carbamazepina poate conduce la obţinerea unor r ezultate fals pozitive
pentru concentraţiile perfenazinei. Carbamazepina şi metabolitul său 10, 11- epoxidic pot conduce la
obţinerea unor rezultate fals pozitive pentru concentraţiile antidepresivelor triciclice, în cadrul testelor
imunologice prin fluores cenţă de polarizare.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
13
Contracepţia la femeile cu potenţial fertil
Carbamazepina deteriorează efectul contraceptivelor orale care conţin derivate de estrogen şi/sau
progesteron. Prin urmare, în cursul tratamentului cu carbamazepină trebuie utilizată o metodă contraceptivă
alternativă, eficientă şi sigură.
Sarcina
Carbamazepina are efecte farmacologice dăunătoare asupra sarcinii şi/sau a dezvoltării embrionare/fetale.
Riscul apariţiei malformaţiilor congenitale creşte la administrarea de doze crescute mai ales în primele trei
luni de sarcină. Dacă este posibil, carbamazepina trebuie utilizată în monoterapie de către femeile cu
potenţial fertil, în special în cursul sarcinii, deoarece riscul de malformaţii este crescut î n cazul terapiei
combinate cu alte medicamente antiepileptice. Riscul de malformaţii după expunerea la carbamazepină în
cadrul unei politerapii variază în funcţie de medicaţiile individuale utilizate şi poate fi mai înalt în special în
cazul politerapiei cu valproat.
Studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Date fiind circumstanţele, TIMONIL trebuie administrat la femeile gravide numai dacă este absolut necesar
şi dacă beneficiul terapeutic pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt şi pentru nou -născut. Femeile
aflate la vârsta fertilă trebuie informate despre necesitatea planificării şi monitorizării sarcinii. Dacă sarcina
apare pe perioada administrării tratamentului cu carbamazepină sau dacă tratamentul cu carbamazepină
trebuie administrat pe perioada sarcinii, necesitatea controlului crizelor trebuie atent evaluată faţă de
posibilul risc al terapiei pentru fă t.
Pe parcursul primelor 3 luni de sarcină, când există o mare probabilitate de inducere a malformaţiilor şi în
special între zilele 20 şi 40 după concepţie, trebuie administrată cea mai mică doză efectivă. Se recomandă
monitorizarea concentraţiilor plasm atice care trebuie să fie la nivelul cel mai scăzut al curbei terapeutice (3 -
7μg/ml). La o doză <400 mg de carbamazepine pe zi, ratele de apariţie a malformaţiilor sunt mai mici decât
în cazul dozelor înalte. Trebuie reţinut faptul că atât sarcina în sine cât şi întreruperea bruscă a tratamentului
pot determina agravarea epilepsiei. În nicio situaţie, tratamentul nu poate fi întrerupt fără consultarea unui
medic deoarece crizele epileptice pot fi nocive pentru făt, reprezentând în acelaşi timp un risc pentr u mamă.
Se ştie că nou -născuţii mamelor cu epilepsie sunt predispuşi la tulburări de dezvoltare, incluzând
malformaţii. A fost raportată posibilitatea creşterii acestui risc de către carbamazepină, similar majorităţii
antiepilepticelor, deşi lipsesc dovezi concludente obţinute din studii controlate cu carbamazepină în
monoterapie. Totuşi, au fost raportate cazuri de tulburări în dezvoltare şi malformaţii, inclusiv spina bifida;
de asemenea, au fost raportate în asociere cu carbamazepina şi alte anomalii con genitale, de exemplu defecte
craniofaciale, malformaţii cardiovasculare, hipospadias, hipoplazia unghiilor de la degetele mâinilor şi
anomalii care implică diverse sisteme ale organismului (cunoscute/descrise şi ca sindrom anticonvulsivant
fetal). Studiile epidemiologice au indicat o creştere de până la 1% a riscului de apariţie a spina bifida, adică
de aproximativ 10 ori mai mare decât nivelul normal.
Pacientele trebuie informate despre riscul crescut de apariţie a malformaţiilor şi de oportunitatea
screeningului prenatal.
Deficitul de acid folic, accentuat de efectul de inducere- enzimatică al carbamazepinei, poate fi un factor
adiţional pentru dezvoltarea malformaţiilor. Din această cauză administrarea acidului folic poate fi utilă
înainte şi în timpul sa rcinii.
Pentru a fi evitate tulburările de coagulare este recomandată administrarea profilactică a vitaminei K
1, în
ultimele săptămâni de sarcină sau la nou -născut după naştere.
Au fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau depresie respiratorie la n ou-născuţi, aflate în legătură cu
administrarea carbamazepinei sau altor medicamente antiepileptice, precum şi câteva cazuri de vărsături,
diaree şi/sau reducerea aportului alimentar. Acestea pot reprezenta semne de sevraj la nou -născuţi.
Alăptarea
Carbam azepina şi metaboliţii săi activi trec în laptele matern, în cantităţi mici (raportul concentraţiilor
lapte/plasmă este de 0,24 -0,69). Cu toate acestea, beneficiile alăptării trebuie evaluate în raport cu riscul de
apariţie a reacţiilor adverse la copil.
Sugarul trebuie supravegheat pentru a se observa posibilele efecte adverse ale carbamazepinei (scăderea
câştigului în greutate, sedarea, reacţii alergice cutanate). Dacă apar astfel de efecte ale substanţei, alăptarea
trebuie întreruptă.
14
Au fost raportate câteva cazuri de hepatită colestatică la nou -născuţi expuşi la carbamazepină prenatal sau cu
ocazia alăptării. Prin urmare, copiii alăptaţi ale căror mame sunt tratate cu carbamazepină trebuie să fie
monitorizate cu atenţie pentru a detecta eventuale reacţ ii adverse hepatobiliare.
Fertilitatea
Au fost raportate cazuri foarte rare de disfuncţie sexuală, de exemplu disfuncţie erectilă sau scăderea
libidoului, deteriorare a fertilităţii masculine şi/sau spermatogeneză anormală.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Întrucât reacţiile adverse care implică sistemul nervos central, cum sunt ameţeala, somnolenţă, oboseala,
ataxia, diplopia, tulburările de acomodare şi vederea înceţoşată, apar în special la începutul tratament ului, în
cazurile de ajustare a dozei sau la doze mai înalte şi/sau în prezenţa unui tratament concomitent cu alte
medicamente care afectează, la rândul lor, sistemul nervos central, TIMONIL poate reduce viteza de reacţie
şi capacitatea de a conduce vehicu le şi de a folosi utilaje, sau de a lucra în situaţii în care nu există o
susţinere stabilă. Aceste efecte pot fi potenţate de consumul de alcool. Chiar şi atunci când simptomatologia
afecţiunii de bază care trebuie tratată este controlată adecvat sub trat ament cu TIMONIL, acesta poate reduce
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
De aceea, conducerea de vehicule, folosirea utilajelor sau alte activităţi periculoase trebuie evitate pe toată
durata sau cel puţin în primele câteva zile de tratament. Decizia asupra acestei probleme va fi luată de către
medic şi trebuie să se bazeze pe răspunsul pacientului la tratament şi pe doza utilizată.
4.8 Reacţii adverse
La administrarea carbamazepinei în monoterapie riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai scăzut decât la
administrarea concomitentă cu alte antiepileptice (terapie combinată).
Majoritatea reacţiilor adverse apar în funcţie de doză, în special la iniţierea tratamentului şi sunt tranzitorii,
dispărând spontan după 8- 14 zile sau după reducerea dozei. În mod particular la începutul tratamentului cu
TIMONIL, sau în cazul administrării unei doze iniţiale crescute, precum şi în cazul administrării la vârstnici
anumite reacţii adverse apar mai frecvent, cum sunt reacţiile adverse asupra si stemului nervos central
(ameţeli, cefalee, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate, diplopie), tulburări gastro -intestinale (greaţă, vărsături)
precum şi reacţiile alergice. De aceea, se recomandă ca dozele de TIMONIL să fie ajustate şi individualizate.
Tulbură rile sistemului nervos pot fi un semn de supradoză relativă sau de variaţii mari ale nivelurilor
plasmatice. În aceste cazuri, se recomandă să se verifice nivelul plasmatic.
În funcţie de frecvenţa de apariţie reacţiile adverse au fost clasificate astfel:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţă necunoscută:
- reactivarea infecţiei cu virus herpetic 6 uman .
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente:
- ameţeli, ataxie, moleşeală, somnolenţă, fatigabilitate;
Frecvente:
- cefalee, diplopie, tulburări de acomodare (înceţoşarea vederii);
Mai puţin frecvente:
- mişcări anormale involuntare cum ar fi tremor, flapping tremor, distonie, ticuri;
- nistagmus;
Rare:
15
- tulburări diskinetice cum ar fi diskinezie oro- facială şi coreoatetoză (mişcări involuntare în aria
orofacială, cum ar fi grimasele), tulburări oc ulomotorii, tulburări de vorbire (disartrie sau vorbire
încetinită), nevrite periferice, neuropatie periferică, parestezii, polineuropatie şi pareză;
- sindrom neuroleptic malign, în special în asociere cu neuroleptice;
Foarte rare:
- disgeuzie, sindrom neurol eptic malign.
Cu frecvenţă necunoscută:
- Tulburări de memorie;
- Există dovezi că administrarea de TIMONIL agravează simptomele în scleroza multiplă.
- Ca şi în cazul administrării altor antiepileptice, frecvenţa crizelor poate creşte sub tratamentul cu
carbamazepină; în particular pot apărea sau se pot agrava pierderile de scurtă durată a cunoştinţei (crize
de absenţă), în special la iniţierea terapiei sau la creşterea dozei.
Tulburări oculare:
Foarte rare:
- presiune intraoculară crescută, conjunctivitele, opac ifieri ale cristalinului;
Cu frecvenţă necunoscută:
- Apariţia retinotoxicităţii, care s -a diminuat în urma întreruperii tratamentului cu carbamazepină, a fost
raportată la 2 pacienţi care au urmat tratament cu carbamazepină pe termen lung.
Tulburări acusti ce şi vestibulare:
Foarte rare:
- tulburări de auz: hiperacuzie şi hipoacuzie, tinitus, tulburări de percepţie a sunetelor.
Tulburări psihice:
Frecvente:
- la pacienţii vârstnici confuzie şi nelinişte (agitaţie);
Rare:
- halucinaţii (vizuale sau acustice), depr esie, manie, anorexie, lipsa energiei şi a motivaţiei, comportament
agresiv, agitaţie, confuzie, sedare, vertij;
Foarte rare:
- activarea psihozelor latente, schimbări de dispoziţie cum sunt fobie, deteriorarea proceselor de gândire,
apatie.
Afecţiuni cutan ate şi ale ţesutului subcutanat:
Apar tot mai multe dovezi privind asocierea dintre markerii genetici şi apariţia reacţiilor adverse cutanate
cum sunt SSJ, NET, DRESS, AGEP şi er upţie cutanată maculopapulară. La pacienţii de origine japoneză şi
europeană, s-a raportat că aceste reacţii sunt asociate cu utilizarea carbamazepinei şi prezenţa alelei HLA -
A*3101. S -a constatat că un alt marker, HLA -B*1502, este puternic asociat cu SSJ şi NET la persoanele de
origine chineză Han, Thai şi alte câteva origini asiat ice (pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.2. şi 4.4).
Foarte frecvente:
- reacţii alergice cutanate, cu sau fără febră, urticarie, care pot fi severe;
Mai puţin frecvente:
- dermatită exfoliativă, eritrodermie;
Rare:
- lupus eritematos sistemic, prurit;
Foarte rare:
- reacţii adverse cutanate severe (RACS): sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroză epidermică toxică
(NET), fotosensibilitate, eritem polimorf şi nodos, pigmentări tegumentare pato logice, purpură, acnee,
alopecie, hiperhidroză, hirsutism .
Cu fre cvenţă necunoscută:
- erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS), pustuloză
exantematoasă acută generalizată (PEAG), keratoză lichenoidă, onicomadesis, vitiligo.
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte frecvente:
16
- leucopenie; leucopenia benignă are caracter tranzitor în 10% din cazuri şi persistentă în 2% din cazuri şi
apare mai ales în primele 4 luni de terapie;
Frecvente:
- trombocitopenia, eozinofilia;
Rare:
- leucocitoză, limfadenopatie, deficienţă de acid folic;
Foarte rare:
- agranulocitoză, anemia şi anemia aplastică, alte forme de anemie (hemolitică, megaloblastică),
pancitopenie, porfirie acută intermitentă, porfirie variegate, porfirie cutanea tarda, reticulocitoză, aplazie
eritrocitară, splenomegalie.
Cu frecvenţă necunoscută:
- deprimarea măduvei osoase.
Tulburări gastro- intestinale:
Foarte frecvente:
- greaţă, vărsături;
Frecvente:
- xerostomie, pierderea apetitului;
Mai puţin frecvente:
- diareea sau constipaţia;
Rare:
- dureri abdominale;
Foarte rare:
- inflamaţii ale mucoaselor în regiunea orofaringiană (stomatită, gingivită, glosită), pancreatită.
Cu frecvenţă necunoscută:
- colită.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte frecvente:
- creşterea gamma -GT (datorită inducţiei enzimatice hepatice), care de obicei nu este evidentă c linic;
Frecvente:
- creşterea fosfatazei alcaline;
Mai puţin frecvente:
- creşterea transaminazelor;
Rare:
- icter, hepatită (colestatică, hepatocelulară sau mixtă), sindromul de dispariţie a ductului biliar, hepatită
acută cu potenţial ameninţător de viaţă, mai ales în timpul primelor luni de tratament;
Foarte rare:
- boală hepatică granulomatoasă, insuficienţă hepatică ce apare de obicei pe un teren alergic şi poate pune
viaţa pacientului în pericol, mai ales în primele luni de terapie.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Foarte rare:
- artralgie, mialgie şi crampe musculare. Aceste simptome au dispărut după întreruperea administrării de
carbamazepină;
- Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la
pacienţi la care s- a administrat tratament pe termen lung cu TIMONIL. Mecanismul prin care TIMONIL
afectează metabolismul osos nu a fost identificat.
Rare:
- slăbiciune musculară.
Cu frecvenţă necunoscută:
- fracturi.
Tulburări respiratorii, tora cice şi mediastinale:
Foarte rare:
- reacţii de hipersensibilitate pulmonară cu pirexie, dispnee şi pneumonită sau pneumonie (alveolită) şi
fibroză pulmonară.
17
Tulburări cardiace:
Rare:
- tulburări de conducere cardiacă, hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială;
Foarte rare:
- bradicardie, aritmii şi agravarea afecţiunilor cardiace preexistente, mai ales la pacienţii vârstnici, bloc
atrioventricular, fiind asociat în cazuri izolate cu sincope, colaps, insuficienţă cardiacă congestivă;
- tromboflebită, trombembolism (de exemplu embolism pulmonar).
Tulburări vasculare:
Mai puţin frecvente:
- vasculită.
Tulburări endocrine:
Frecvente:
- edem, retenţie hidrică, creştere în greutate
Foarte rare:
- creşterea prolactinei cu sau fără manifestări clinice, cum ar fi gin ecomastie, galactoree;
- teste ale funcţiei tiroidiene modificate: scăderea L -tiroxinei (FT4, T4, T3) şi creşterea TSH, în general
fără manifestări clinice;
- scăderea calciului plasmatic şi a 25 -OH -colecalciferolului determinând osteomalacie;
- creşterea concen traţiilor plasmatice de colesterol, incluzând HDL colesterolul şi trigliceridele, creşterea
cortizolului liber;
Cu frecvenţă necunoscută:
- Există o oarecare incidenţă a cazurilor cu niveluri reduse de vitamină B12 şi creşterea nivelurilor
homocisteinei seri ce.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Frecvente:
- hiponatremie şi reducerea osmolarităţii plasmatice datorită efectului similar cu hormonul antidiuretic
(ADH), ducând în rare cazuri la intoxicaţie cu apă, însoţită de letargie, vărsături, cefalee, confuz ie şi alte
tulburări neurologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Foarte rare:
- nefrite tubulointerstiţiale, insuficienţă renală, alte disfuncţii renale (albuminurie, hematurie, oligurie şi
creşterea ureei sanguine/azotemie, polakiurie, retenţie ur inară, disurie).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Foarte rare:
- disfuncţii sexuale cum ar fi disfuncţie erectilă, reducerea libidoului, reducerea fertilităţii masculine şi/sau
spermatogeneză anormală (cu scăderea numărului de spermatozoizi şi/s au a motilităţii).
Tulburări ale sistemului imunitar:
Rare:
- reacţii de hipersensibilitate întârziată, asociate cu febră, exantem, vasculită, limfadenopatie,
pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepato- şi splenomegalie, valori modificate ale funcţiei
hepatice sau sindromul de dispariţie a ductului biliar (distrugerea şi dispariţia ductelor intrahepatice).
Aceste simptome pot să apară în diferite combinaţii şi afectează şi alte organe, cum sunt plămânii,
rinichii, pancreasul, miocardul şi colonul;
Foarte rare:
- reacţii anafilactice, edem angioneurotic;
- meningită aseptică cu mioclonii şi eozinofilie;
În cazul apariţiei acestor reacţii de hipersensibilitate tratamentul cu TIMONIL trebuie întrerupt imediat.
Cu frecvenţă necunoscută:
- reacţii alergice încrucişate cu alte medicamente antiepileptice
18
Investigaţii diagnostice
Foarte rare:
- hipogamaglobulinemie.
Deoarece conţine parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil, TIMONIL poate provoca
reacţii alergice (chiar întârziate).
Raportar ea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http:/ /www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
La evaluarea unei intoxicaţii, trebuie luată în considerare posibilitatea unei eventuale intoxicaţii multiple, de
exemplu dacă au fost administrate mai multe medicamente cu intenţia de suicid.
În cea mai mare parte, intoxi caţiile cu carbamazepină apar la doze foarte ridicate (4 -20 g), concentraţia
plasmatică situându -se întotdeauna peste 20 µg/ml. Administrările accidentale sau cu intenţie de suicid, cu
concentraţii plasmatice de 38 µg/ml, nu sunt letale.
Au fost raportate însă cazuri letale în urma supradozării (după administrarea carbamazepinei cu intenţie de
suicid sau accidentală).
Simptome
Simptomele descrise la pct. 4.8 pot fi intensificate de supradozajul cu carbamazepină.
În caz de supradozaj cu TIMONIL, principale le semne şi simptome prezente implică sistemul nervos central,
sistemul cardiovascular şi respirator.
SNC: deprimarea sistemului nervos central, dezorientare, stare de confuzie, somnolenţă, ameţeală, agitaţie,
stare de nelinişte, halucinaţii, stupoare, com ă, tulburări de vedere, dificultăţi de vorbire, disartrie, nistagmus,
ataxie, diskinezie, hiperreflexie iniţială, urmată apoi de hiporeflexie, convulsii, opistotonus, tulburări
psihomotorii, tremor, mioclonii, hipotermie, midriază, electroencefalogramă anormală.
Tulburări respiratorii : deprimare respiratorie, stop respirator, edem pulmonar, cianoză ;
Tulburări cardiovasculare: tahicardie, hipotensiune şi uneori hipertensiune, modificări pe EKG (aritmii,
tulburări de conducere cu lărgirea complexelor QRS), b loc AV, sincope asociate stopului cardiac, bufeuri ;
Tulburări gastro -intestinale :greaţă , vărsături, stază gastrică, reducerea motilităţii intestinale ;
Tulburări renale : retenţie urinară, oligurie sau anurie, retenţie hidrică, intoxicaţie cu apă datorită efectului
asemănător hormonului antidiuretic (ADH) ;
Modificări paraclinice : hiponatremie, acidoză metabolică, hiperglicemie, creşterea creatinfosfokinazei
musculare, leucocitoză, leucopenie, neutropenie, glicozurie, acetonurie.
Au existat câteva cazuri în care rabdomioliza a fost raportată în asociere cu toxicitatea carbamazepinei.
Tratament
Nu există un antidot specific.
Tratamentul este simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului şi se realizează în spital sub atenta
supraveghere a medicu lui, într-o secţie de terapie intensivă. Pentru menţinerea funcţiilor vitale este necesară
o monitorizare atentă a funcţiei cardiace şi respiratorii, a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei, precum
şi corectarea dezechilibrelor electrolitice.
Evacuarea conţinutului gastric pentru înlăturarea substanţei neabsorbite se realizează cât mai repede posibil
(inducerea vărsăturii, lavaj gastric), precum şi reducerea absorbţiei (prin administrarea de cărbune activat sau
laxativ). Întârzierea evacuării gastrice d eterminată de carbamazepină determină o întârziere a absorbţiei,
ducând la recăderi în cursul revenirii din intoxicaţie. Recăderi şi agravări ale simptomatologiei pot fi
anticipate în ziua a doua şi a treia de la intoxicaţie.
Recomandări speciale:
19
În cazu l apariţiei convulsiilor se vor administra anticonvulsivante potrivite. Nu se recomandă folosirea
barbituricelor deoarece pot induce deprimare respiratorie, mai ales la copii.
Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune activat. Hemodializa este o opţiune eficientă pentru tratarea
supradozajului cu carbamazepină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă , cod ATC: N03AF01.
Carbamazepina este un anticonvulsivant, derivat N -carbamil al iminostilbenului, înrudit chimic cu
imipramina şi alte antidepresive triciclice. Efectul anticonvulsivant demonstrat experimental la animale este
prezent atât în convulsiile induse prin electroşoc, cât şi prin administrarea de pentetrazol, ceea c e indică
eficacitatea carbamazepinei atât în convulsiile tonice, cât şi clonice.
Carbamazepina are şi un efect sedativ, observat mai ales la începutul tratamentului. Efectul sedativ devine
minim în cazul tratamentului cronic şi reprezintă un avantaj în tra tamentul epilepsiilor complicate cu
tulburări psihice.
Este în principal indicată în tratamentul epilepsiei (crize parţiale, simple sau complexe, cu sau fără
generalizare secundară, convulsii tonico -clonice generalizate şi forme mixte ale acestor tipuri), dar şi durerea
de tip nervos, cum sunt nevralgiile de trigemen şi glosofaringian.
Mecanismul de acţiune al carbamazepinei este numai parţial cunoscut. Carbamazepina stabilizează
hiperexcitabilitatea membranei neuronale, inhibând descărcările neuronale rep etitive şi reduce transmiterea
sinaptică a impulsurilor excitatorii, blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente fiind principalul mecanism
de acţiune.
Reducerea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranei neuronale contribuie suplimentar la efectul
antiepileptic. Alte acţiuni a căror semnificaţie pentru efectul antiepileptic nu a fost precizată, sunt inhibarea
eliberării şi recaptării neuronale a noradrenalinei, antagonizarea acţiunii adenozinei la nivelul receptorilor
specifici.
Inhibarea tournover -ului dopaminei şi noradrenalinei poate fi responsabilă de proprietăţile antimaniacale ale
carbamazepinei.
Ameliorarea durerii în nevralgia de trigemen se realizează, probabil, prin inhibarea transmiterii impulsurilor
la nucleul spinal al nervului trigemen .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
În funcţie de forma farmaceutică, după administrarea orală, absorbţia carbamazepinei este aproape completă,
dar viteza absorbţiei este relativ scăzută mai ales în cazul comprimatelor. Pentru diferite forme oral e ale
carbamazepinei biodisponibilitatea, variază între 85 -100%. Pentru a evita reapariţia convulsiilor sau
reacţiilor adverse este mai prudent să se evite schimbarea diferitelor forme farmaceutice. Ingestia de alimente
nu are nicio influenţă asupra absorb ţiei de carbamazepină.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este în medie de 8,5 ore, dar poate prezenta variaţii mari intraindividuale
şi interindividuale (1,72- 12 ore).
În funcţie de forma farmaceutică, concentraţiile plasmatice maxime se ating în 12 ore ( 6 ore pentru
comprimatele masticabile şi 2 ore pentru suspensie) după administrarea unei doze unice orale de
carbamazepină la adulţi şi după aproximativ 4 -6 ore la copii. Nivelul plasmatic maxim este atins mai repede
după administrarea suspensiei decât după administrarea comprimatelor normale sau cu eliberare prelungită.
Concentraţia plasmatică nu variază liniar cu doza şi are un traseu plat al curbei în limitele unor doze ridicate.
După administrarea unei doze unice de 400 mg carbamazepină, sub formă de comprimate, concentraţia
plasmatică maximă este de aproximativ 4,5 µg/ml.
Concentraţia plasmatică este mai scăzută după administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită în
comparaţie cu comprimatele cu cedare standard.
Concentraţia plasmatică de echilibr u este atinsă după 2-8 zile, în funcţie de autoinducţia individuală
determinată de carbamazepină şi heteroinducţia determinată de alte medicamente inductoare enzimatice
20
asociate, precum şi de statusul anterior începerii tratamentului, a dozei şi duratei de tratament. Nu există o
corelaţie strânsă între doza de carbamazepină şi concentraţia plasmatică în starea de echilibru.
La un interval de 8- 12 ore după atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi a
metaboliţilor săi (carbam azepină-10, 11-epoxid) prezintă fluctuaţii mai mici la dozare.
În rapoartele din literatură se evidenţiază, cu privire la concentraţiile plasmatice terapeutice şi toxice, că
efectul antiepileptic se obţine la concentraţii plasmatice de 4 -12 µg/ml.
Depăşire a concentraţiei plasmatice de 20 µg /ml a determinat agravarea tabloului clinic.
La concentraţii plasmatice de 5 -18 µg/ml, se obţine ameliorarea durerii în nevralgia de trigemen.
Reacţiile adverse pot să apară începând de la concentraţia plasmatică de apro ximativ 8-9 µg/ml.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie la om este între 0,8 şi 1,9 l/kg.
Legarea carbamazepinei de proteinele plasmatice este între 70 şi 80%.
Proporţia de carbamazepină liberă este constantă până la concentraţie de 50 µg/ml. Metabolitul farmacologic
activ carbamazepină- 10, 11-epoxid se leagă în proporţie de 48- 53% (aproximativ 0,74 l/kg) de proteinele
plasmatice.
Forma liberă plasmatică pătrunde rapid în creier, concentraţia carbamazepinei în lichidul cefalo- rahidian
atingând aproximativ 33% din concentraţia plasmatică.
Concentraţia carbamazepinei în salivă este similară concentraţiei carbamazepinei nelegată de proteinele
plasmatice şi se află în corelaţie cu concentraţia plasmatică (aproximativ 20 -30%). Se poate folosi în scop
ter apeutic pentru estimarea concentraţiei plasmatice (prin multiplicare cu 4).
Carbamazepina traversează bariera placentară şi este excretată în laptele matern (cu o concentraţie de
aproximativ 58% faţă de cea din plasmă).
La sugar, acest lucru poate determin a concentraţii plasmatice corespunzătoare celor din laptele matern.
Metabolism
Metabolizarea carbamazepinei se realizează la nivelul ficatului prin oxidare enzimatică implicând sistemul
microzomial al citocromului P 450, în principal izoenzima P450 3A4, c u formarea mai multor metaboliţi,
dintre care unul este activ farmacologic (10, 11 epoxid –carbamazepina). În continuare metaboliţii sunt
glucuronoconjugaţi şi eliminaţi urinar. În urina umană au fost identificaţi până în prezent 7 metaboliţi ai
carbamazepinei. Printre aceştia, metabolitul inactiv farmacologic trans -10, 11- dihidroxi -10, 11-
dihidrocarbamazepină a avut cel mai mare procentaj cantitativ; metabolitul 10, 11 - epoxid - carbamazepină
se observă în procent de aproximativ 0,1- 2%. Alte căi de biotransformare a carbamazepinei duc la formarea
de variaţi compuşi monohidroxilaţi precum şi la formarea de N -glucuronid carbamazepină.
Fiind un inductor enzimatic, carbamazepina poate să -şi inducă propriul metabolism, acest fenomen fiind
responsabil de reducer ea timpului de înjumătăţire la administrarea dozelor repetate.
Excreţie
După administrarea orală a unei doze unice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al carbamazepinei este
de aproximativ 36 ore (18- 65 ore), în timp ce după administrarea de doze rep etate în tratamentul cronic,
timpul de înjumătăţire scade cu circa 50% (16- 24 de ore), datorită autoinducţiei enzimatice, în funcţie de
durata tratamentului.
Timpul de înjumătăţire scade în cazul unei terapii asociate cu alte antiepileptice inductoare enzi matice
(fenitoină, fenobarbital) la 6- 10 ore. Este mai redus la copii decât la adulţi şi mai mare la nou- născuţi decât la
copiii mici.
Timpul de înjumătăţire al metabolitului activ (10, 11 epoxid- carbamazepinei) este de 6 ore.
Clearance- ul plasmatic este d e aproximativ 19,8 ± 2,7ml/h/kg la persoanele sănătoase, aproximativ 54,6 ±
6,7 ml/h/kg la pacienţii cu monoterapie şi aproximativ 113,3 ± 33,4 ml/h/kg la pacienţii cu tratament
combinat.
După o singură administrare orală, aproximativ 72% din doză este exc retată urinar sub formă de metaboliţi.
Restul de aproximativ 28% este excretat prin fecale, parţial în formă neschimbată. Numai 2 -3% din substanţa
excretată în urină este prezentă sub formă de carbamazepină nemodificată.
Farmacocinetica în situaţii clinic e speciale
Concentraţiile plasmatice de echilibru ale carbamazepinei, considerate ca nivel terapeutic variază
considerabil interindividual; pentru majoritatea pacienţilor nivelul terapeutic al carbamazepinei este între 4 -
21
12 µg/ml, ceea ce corespunde cu 17- 50 µmol/l, iar concentraţia metabolitului activ (10,11 epoxid-
carbamazepină) este 30% din nivelul plasmatic al carbamazepinei.
Datorită intensificării eliminării carbamazepinei la copii, sunt necesare doze mai crescute la copii (mg/kg
greutate corporală) d ecât la adulţi pentru a menţine concentraţia plasmatică în intervalul terapeutic.
La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
La pacienţii cu afectarea funcţiei hepatice şi renale nu sunt date disponibile privind farmacocinetica
carbamazepinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice privind toxicitatea acută a carbamazepinei au indicat valori ale DL
50, după administrarea
orală, de 1957 mg/kg la şobolani, 2680 mg/kg la iepuri, 529 mg/kg la şoareci şi de 5620 mg/kg la câini.
Datele non -clin ice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doze unice şi repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
Totuşi, studiile la animale au fost insuficiente pentru a exclude existenţa unui efect teratogenic al
carbamazepinei.
Carcinogenitate
Un studiu de carcinogenitate cu carbamazepină, efectuat la şobolani pe o perioadă de 2 ani, a relevat
incidenţe crescute ale tumorilor hepatocelulare la femele şi tumori testiculare beni gne la masculi. Totuşi, nu
există indicaţii că aceste observaţii sunt importante pentru uzul terapeutic la om.
Genotoxicitate
Diversele studii standard de mutagenitate, desfăşurate la bacterii şi la mamifere, nu au relevat niciun indiciu
de genotoxicitate pentru carbamazepină.
Legătura dintre tumorile asociate cu administrarea de carbamazepină la şobolani şi posibilitatea apariţiei la
om nu este precizată, dar trebuie luată în considerare la evaluarea raportului beneficiu- risc atunci când se
prescrie carb amazepină, cu supravegherea atentă a pacienţilor aflaţi sub tratament.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri au
demonstrat faptul că administrarea ora lă în doze crescute (peste 200 mg/kg zilnic, de aproximativ 20 de ori
mai mari decât doza administrată la om) a carbamazepinei în timpul organogenezei duce la creşterea
mortalităţii embrionare . La şobolani există date ce evidenţiază prezenţa avortului la doze de 300 mg/kg
zilnic şi o scădere a greutăţii fătului în apropiere de termen.
Nu există o evidenţă a potenţialului teratogen la cele trei specii în studiile anterioare, dar într -un studiu
efectuat la şoareci administrarea carbamazepinei oral în doze de 40- 240 mg/kg, zilnic, produce defecte, în
principal dilatarea ventriculilor cerebrali la 4,7% la fetuşi expuşi, comparativ cu 1,3% la grupul de control.
În studiile de reproducere desfăşurate la şobolani, puii alăptaţi au prezentat o creştere redusă în gr eutate în
cazul unei doze materne de 192 mg/kg/zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)
Ciclamat de sodiu
Docusat de sodiu
Gumă Xantan
Hidrogenofosfat de disodiu dodecahidrat
Dihidrogenofosfat de potasiu
Aromă de vanilie *
)
Apă purificată.
*) Conţine: guaiacol, parametoxibenzaldehidă, 2- metoxi-4 -metilfenol, diacetil, heliotropină, vanilină,
propilenglicol.
22
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valab ilitate
5 ani
A se utiliz a î n maxim 12 săpt ăm âni dup ă prima deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticl ă brună conţinând 250 ml suspensie orală şi o seringă pentru administrare orală,
cu gradaţii pentru măsurarea volumelor cuprinse între 0,5 ml şi 5 ml .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢI EI DE PUNERE PE PIAŢĂ
DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH
Weg B eim Jäger 214, D -22335 Hamburg
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7575/201 5/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
