SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sandimmun Neoral 100 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml de soluţie orală conţine ciclosporină 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Alcool: 94,70 mg/ml. Sandimmun Neoral soluţie orală conţine 12% v/v alcool (9,5% m/v).
Propilenglicol: 94,70 mg/ml.
Macrogolglicerol hidroxistearat: 383,70 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală
Soluţie limpede, de culoare uşor galben- maronie.
Formula Sandimmun Neoral este preconcentrat în microemulsie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Indicaţii în transplant
Transplant de organe
Prevenirea respingerii grefei în transplanturi de organe.
Tratamentul respingerii grefei la pacienţii trataţi anterior cu alţi agenţi imunosupresori.
Transplant de măduvă osoasă
Prevenirea respingerii grefei după transplantul de măduvă osoasă şi celule stem.
Preve nirea sau tratamentul reacţiei grefă- contra-gazdă (GVHD).
Indicaţii non- transplant
Uveită endogenă
Tratamentul uveitei intermediare sau posterioare care ameninţă vederea, de etiologie neinfecţioasă, la
pacienţii la care terapia convenţională eşuează sau d etermină reacţii adverse inacceptabile.
2
Tratamentul uveitei Behçet cu puseuri inflamatoare repetate, care afectează retina la pacienţii fără
manifestări nerologice.
Sindrom nefrotic
Sindrom nefrotic corticodependent şi corticorezistent, datorat unor boli glomerulare, cum ar fi nefropatia cu
leziuni minime, glomeruloscleroza focală şi segmentară sau glomerulonefrita membranoasă.
Sandimmun Neoral poate fi folosit pentru a induce remisiunea şi pentru a o menţine. Poate fi de asemenea,
folosit pentru menţine rea remisiunii induse de glucocorticoizi, permiţând întreruperea tratamentului cu
glucocorticoizi.
Artrita reumatoidă
Tratamentul artritei reumatoide active severe.
Psoriazis
Tratamentul psoriazisului sever la pacienţii la care terapia convenţionala este neadecvată sau ineficace.
Dermatita atopică
Sandimmun Neoral este indicat la pacienţii cu dermatită atopică severă în cazul în care tratamentul sistemic
este necesar.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Intervalele de dozare menţionate pentru admini strare orală vor fi utilizate numai cu titlu de recomandare.
Dozele zilnice de Sandimmun Neoral trebuie întotdeauna administrate în două prize, distribuite în mod egal
pe parcursul zilei. Se recomandă ca Sandimmun Neoral să fie administrat conform unui pr ogram constant în
ce priveşte momentul zilei şi sincronizarea cu mesele.
Sandimmun Neoral trebuie prescris numai de către un medic cu experienţă în tratamentul imunosupresor
şi/sau transplant de organe sau în strânsă colaborare cu un astfel de medic.
Tra nsplant
Transplant de organe
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat cu maximum 12 ore înaintea intervenţiei chirurgicale, la o
doză de 10 până la 15 mg ciclosporină/kg, divizată în 2 prize. Această doză trebuie menţinută zilnic, timp de
1- 2 săptăm âni postoperator, apoi va fi redusă treptat, în funcţie de concentraţia plasmatică, conform
protocoalelor imunosupresoare locale, până la o doză de întreţinere de aproximativ 2 -6 mg/kg, administrată
în 2 prize.
Când se administrează Sandimmun Neoral conco mitent cu alte imunosupresoare (de exemplu, cu
glucocorticoizi sau ca parte dintr -o schemă cu 3 sau 4 medicamente), se pot administra doze mai mici (de
exemplu, 3- 6 mg ciclosporină/kg administrate în 2 prize pentru tratamentul iniţial).
Transplant de mădu vă osoasă
Doza iniţială trebuie administrată cu o zi înaintea efectuării transplantului. În majoritatea cazurilor,
Sandimmun concentrat pentru soluţie perfuzabilă este preferat în acest scop. Doza intravenoasă recomandată
este de 3 până la 5 mg/kg şi zi. Perfuzarea este continuată la acest nivel de dozare în perioada imediată de
după transplant de până la 2 săptămâni, înainte de trecerea la tratamentul oral de întreţinere cu Sandimmun
Neoral în doze zilnice de aproximativ 12,5 mg/kg administrate în 2 prize .
Tratamentul de întreţinere trebuie să continue cel puţin 3 luni (şi, preferabil, timp de 6 luni) înainte ca doza
să fie redusă treptat la zero până la 1 an de la transplant.
Dacă Sandimmun Neoral este folosit pentru a iniţia terapia, doza zilnică recom andată orală este de 12,5-
15 mg ciclosporină/kg şi zi, divizată în 2 prize, începând cu ziua premergătoare transplantului.
3
În prezenţa tulburărilor gastro- intestinale care pot scădea absorbţia, pot fi necesare doze mai mari de
Sandimmun Neoral sau terapie intravenoasă cu Sandimmun.
La unii pacienţi apare GVHD după întreruperea tratamentului cu ciclosporină, dar GVHD reacţionează, de
obicei, favorabil la reluarea tratamentului. În aceste cazuri, trebuie administrată doza orală iniţială este de 10
până la 12,5 mg/kg, urmată de administrarea orală zilnică a dozei de întreţinere care a fost identificată
anterior ca fiind satisfăcătoare. Dozele reduse de Sandimmun Neoral trebuie utilizate pentru a trata GVHD
uşoară cronică.
Non -transplant
La utilizarea Sandimm un Neoral în orice indicaţie stabilită non- transplant, trebuie respectate următoarele
reguli generale:
Înainte de începerea tratamentului, trebuie stabilit un nivel iniţial corect al funcţiei renale prin intermediul a
minimum două măsurători. Rata estimat ă de filtrare glomerulară (eGFR) calculată conform formulei MDRD
poate fi utilizată pentru estimarea funcţiei renale la adulţi. O formulă adecvată trebuie utilizată pentru
evaluarea eGFR la pacienţii copii şi adolescenţi. Deoarece Sandimmun Neoral poate af ecta funcţia renală,
este necesară evaluarea frecventă a funcţiei renale. Dacă eGFR scade cu peste 25% sub valoarea iniţială la
mai mult de o măsurătoare, este necesară reducerea dozei de Sandimmun Neoral cu 25 până la 50%. În cazul
în care scăderea eGFR d e la valoarea iniţială depăşeşte 35%, trebuie avută în vedere o scădere ulterioară a
dozei de Sandimmun Neoral. Aceste recomandări se aplică chiar şi când valorile pacientului se situează încă
în intervalul normal de laborator. Dacă reducerea dozei nu reuş eşte să amelioreze valoarea eGFR în interval
de o lună, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Este necesară monitorizarea regulată a tensiunii arteriale.
Înaintea începerii tratamentului, este necesară determinarea bilirubinemiei şi a parametrilor care evaluează
funcţia hepatică şi se recomandă monitorizarea atentă în timpul tratamentului. Se recomandă determinarea
lipidemiei, kaliemiei, magneziemiei şi valoarea acidului uric înainte de tratament şi, periodic, în timpul
tratam entului.
Poate fi relevantă monitorizarea ocazională a concentraţiilor sanguine ale ciclosporinei la indicaţiile non-
transplant, de exemplu, când Sandimmun Neoral este administrat concomitent cu substanţe care pot interfera
cu farmacocinetica ciclosporine i sau în cazul unui răspuns clinic neobişnuit (de exemplu, lipsa eficacităţii
sau intoleranţa crescută la medicament, cum este difuncţia renală).
Calea uzuală de administrare este orală. În cazul în care se utilizează concentrat pentru soluţie injectabilă ,
trebuie avută în vedere administrarea unei doze intravenoase adecvate care să corespundă dozei orale. Se
recomandă consultarea unui medic cu experienţă în administrarea ciclosporinei.
Cu excepţia pacienţilor cu uveită endogenă care ameninţă vederea şi a copiilor cu sindrom nefrotic, doza
totală zilnică nu trebuie să depăşească 5 mg/kg.
Pentru tratamentul de întreţinere, cea mai mică doză eficace şi bine tolerată trebuie stabilită la nivel
individual.
La pacienţii la care, într -un interval de timp dat ( pentru informaţii specifice, vezi mai jos), nu se obţine un
răspuns adecvat sau doza eficace nu este compatibilă cu recomandările stabilite de siguranţă, tratamentul cu
Sandimmun Neoral trebuie întrerupt.
Uveită endogenă
Pentru inducerea remisiunii se recomandă iniţial 5 mg/kg şi zi oral, în 2 prize, până se obţine remisiunea
inflamaţiei uveale active şi ameliorarea acuităţii vizuale. Doza poate fi crescută până la 7 mg/kg în cazuri
refractare, pentru o scurtă perioadă de timp.
4
Pentru a obţine remisiunea iniţială sau pentru a combate puseele oculare inflamatorii, se poate adăuga un
tratament sistemic cu glucocorticoizi în doze zilnice de prednison 0,2 -0,6 mg/kg sau un echivalent, dacă
Sandimmun Neoral în monoterapie nu controlează suficient simptomele. După 3 luni, doza de corticosteroizi
poate fi redusă până la cea mai mică doză eficace.
Pentru tratamentul de întreţinere , doza trebuie redusă lent până la nivelul minim eficace, care, în fazele de
remisiune, nu trebuie să depăşească 5 mg/kg pe zi.
Cauzele infecţioase ale uveitei trebuie excluse înainte de administrarea imunosupresoarelor.
Sindromul nefrotic
Pentru inducerea remisiunii , doza zilnică recomandată, care se va administra divizată în 2 prize orale.
Dacă funcţia renală (cu excepţia proteinuriei) este normală, doza zilnică recomandată este următoarea:
– adulţi: 5 mg/kg
– copii: 6 mg/kg
La pacienţii cu funcţia renală afectată, doza iniţială nu trebuie să depăşească 2,5 mg/kg şi zi.
Se recomandă asocierea Sandimmun Neoral cu doze orale mici de glucoco rticoizi dacă efectul Sandimmun
Neoral administrat în monoterapie nu este satisfăcător, în special la pacienţii care nu răspund la tratamentul
cu steroizi.
Timpul până la îmbunătăţirea stării pacientului variază de la 3 la 6 luni în funcţie de tipul de glomerulopatie.
Dacă, după această perioadă, nu se observă nicio ameliorare, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie
întrerupt.
Dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de eficacitate (proteinurie) şi siguranţa, dar nu trebuie să
depăşească 5 mg/kg şi zi la adulţi şi 6 mg/kg şi zi la copii.
Pentru tratamentul de întreţinere , doza trebuie redusă lent până la nivelul minim eficace.
Artrita reumatoidă
În primele 6 săptămâni de tratament , doza recomandată este de 3 mg/kg zilnic, administrata oral, în 2 prize.
Dacă efectul este insuficient, doza zilnică poate fi crescută gradat, atât cât este tolerat, dar nu va depăşi
5 mg/kg. Pentru a atinge eficacitatea maximă este necesar tratament cu Sandimmun Neoral de până la
12 săptămâni.
Pentru tratamentul de într eţinere, doza va fi adaptată individual în funcţie de toleranţă.
Sandimmun Neoral poate fi administrat în asociere cu glucocorticoizi şi/sau antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) în doze mici (vezi pct. 4.4). Sandimun Neoral poate fi, de asemenea, combinat cu doze săptămânale
mici de metotrexat la pacienţii care au răspuns insuficient la tratamentul cu metotrexat în monoterapie,
folosind iniţial Sandimmun Neoral 2,5 mg/kg şi zi, divizate în 2 prize, cu posibilitatea de a creşte doza atât
cât o permite tolerabilitatea.
Psoriazis
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul
psoriazisului. Datorită variaţiilor interindividuale, tratamentul trebuie adaptat fiecărui pacient. Pentru
inducerea remisiun ii, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg /kg şi zi, oral, în două prize. Dacă nu se
obţine ameliorare după 1 lună, doza zilnică poate fi crescută progresiv, dar nu trebuie să depăşească 5 mg/kg.
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii la care nu se poate obţine o ameliorare a leziunilor psoriazice în
interval de 6 săptămâni cu 5 mg/kg şi zi sau la cei la care doza eficace nu este compatibilă cu măsurile de
siguranţă stabilite (vezi pct. 4.4).
Dozele iniţiale de 5 mg/kg corp pe zi se justifică la pac ienţii a căror stare necesită o ameliorare rapidă. Odată
atins un răspuns satisfăcător, tratamentul cu Sandimmun Neoral poate fi întrerupt şi recăderile ulterioare pot
5
fi controlate reintroducând Sandimmun Neoral la doza eficace anterioară. La unii pacienţ i poate fi necesară
continuarea tratamentului de întreţinere.
Pentru tratamentul de întreţinere , dozele trebuie adaptate individual până la nivelul minim eficace şi nu
trebuie să depăşească 5 mg/kg şi zi.
Dermatita atopică
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul
dermatitei atopice. Datorită variabilităţii acestei boli, tratamentul trebuie individualizat. Doza recomandată
este de 2,5 -5 mg/kg şi zi, în 2 prize orale. Dacă doza iniţială de 2,5 mg/kg şi zi nu asigură un răspuns
satisfăcător în primele 2 săptămâni de tratament, doza zilnică poate fi crescută rapid la maximum 5 mg/kg şi
zi. În cazuri foarte severe, un control adecvat şi rapid al bolii se face mai sigur dacă se începe cu o doză
ini ţială de 5 mg/kg şi zi. Îndata ce un răspuns satisfăcător a fost atins, doza trebuie redusă progresiv şi, dacă
este posibil, tratamentul cu Sandimmun Neoral întrerupt. Recăderile ulterioare pot fi controlate cu un nou
ciclu de tratament cu Sandimmun Neoral .
Deşi un ciclu de 8 săptămâni de tratament poate fi suficient pentru a obţine vindecarea, s -a demonstrat că
tratamentul de până la 1 an este eficace şi bine tolerat, urmându -se însă constant ghidurile de monitorizare.
Trecerea de la Sandimmun la Sandimm un Neoral
Datele disponibile arată faptul că, după o conversie de 1:1 de la Sandimmun la Sandimmun Neoral,
concentraţiile de ciclosporină din sângele integral sunt comparabile. La mulţi pacienţi, totuşi, pot apărea
concentraţii maxime mai mari (C
max) şi o expunere crescută la medicament (ASC). La un mic procentaj
dintre pacienţi, aceste modificări sunt mai pronunţate şi pot avea o importanţă clinică. Suplimentar, absorbţia
ciclosporinei din Sandimmun Neoral este mai puţin variabilă, iar corelaţia dintre concentraţii şi expunere
(având în vedere ASC) este mai puternică decât la Sandimmun.
Cum trecerea de la Sandimmun la Sandimmun Neoral poate conduce la o expunere crescută la medicament,
trebuie respectate următoarele reguli:
La pacienţii cu transplant , administrarea de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceeaşi doză zilnică ca şi
cea de Sandimmun . Concentraţiile de ciclosporină din sângele integral trebuie monitorizate la 4- 7 zile de la
conversia la Sandimmun Neoral. În plus, parametrii clinici de siguran ţă, precum funcţia renală şi tensiunea
arterială, vor fi monitorizaţi în primele 2 săptămâni de la conversie. Dacă nivelurile de ciclosporină din sânge
depăşesc nivelurile terapeutice şi/sau parametrii clinici de siguranţă se înrăutăţesc, dozarea trebuie a justată ca
atare.
La pacienţii fără transplant , administrarea de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceeaşi doză zilnică ca
şi cea de Sandimmun. La 2, 4 şi 8 săptămâni de la conversie, trebuie monitorizate funcţia renală şi tensiunea
arterială. Dacă ten siunea arterială depaşeşte nivelul anterior conversiei sau dacă valoara eGFR scade cu peste
25% sub valoarea măsurată anterior terapiei cu Sandimmun la mai mult de o măsurătoare, atunci doza
trebuie redusă (vezi şi „Precauţii suplimentare” de la pct. 4.4). În cazul unei toxicităţi neaşteptate sau a
ineficienţei ciclosporinei, nivelurile sanguine trebuie, de asemenea, monitorizate.
Trecerea de la o formulă orală de ciclosporină la alta
Trecerea de la o formulă orală de ciclosporină la alta trebuie efectuată sub supravegherea medicului, inclusiv
monitorizarea concentraţiilor sanguine ale ciclosporinei la pacienţii cu transplant.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Toate indicaţiile
Ciclosporina este supusă unei minime eliminări renale, iar farmacocinetica sa nu este afectată de insuficienţa
renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, din cauza potenţialului nefrotoxic (vezi pct. 4.8), se recomandă
monitorizarea atentă a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Indicaţii non- transplant
6
Cu excepţi a pacienţilor trataţi pentru sindrom nefrotic, pacienţilor cu funcţia renală afectată nu trebuie să li
se administreze ciclosporină (vezi subpunctul privind precauţiile suplimentare în indicaţiile non- transplant de
la pct. 4.4). La pacienţii cu sindrom nef rotic şi funcţia renală afectată, doza iniţială nu trebuie să depăşească
2,5 mg/kg şi zi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Ciclosporina este metabolizată extensiv de ficat. Se poate observa o creştere de 2 până la 3 ori a expunerii la
ciclosporină la pac ienţii cu boală hepatică . Reducerea dozei poate fi necesară la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă pentru a menţine nivelurile sanguine în intervalul -ţintă recomandat (vezi pct. 4.4 şi 5.2) şi se
recomandă monitorizarea concentraţiilor sanguine ale ciclosporinei până când sunt atinse valori stabile.
Copii şi adolescenţi
Studiile clinice au inclus copii începând cu vârsta de 1 an. În câteva studii, copiii au necesitat şi au tolerat
doze mai mari pe kg corp decât cele administrate adulţilor.
Nu se rec omandă utilizarea Sandimmun Neoral la copii în indicaţii non- transplant, altele decât sindrom
nefrotic (vezi pct. 4.4).
Administrarea la vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă)
Experienţa cu Sandimmun la vârstnici este limitată.
În ca drul studiilor clinice cu ciclosporină privind artrita reumatoidă, pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste
această vârstă au prezentat o mai mare probabilitate de a dezvolta hipertensiune sistolică la terapie şi de a
înregistra creşteri ale creatininei serice de ≥50% peste valoarea iniţială după 3 până la 4 luni de terapie.
Selecţia dozei pentru un pacient vârstnic trebuie făcută cu precauţie, de obicei, începând de la nivelul inferior
al intervalului de dozare, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor scăzute hepatică, renală sau cardiacă, a
afecţiunilor concomitente sau a terapiei cu alte medicamente şi susceptibilitatea crescută la infecţii.
Mod de administrare
Administrare orală
Sandimmun Neoral soluţie orală trebuie diluat de preferat cu suc de portocale sau mere. Totuşi, pot fi folosite
şi alte băuturi răcoritoare, după gust. Imediat înainte de a fi băută, soluţia trebuie agitată bine. Din cauza unei
posibile interacţiuni cu enzimele citocromului P -450, pentru diluarea soluţiei trebuie evitat sucu l de
grapefruit (vezi pct. 4.5). Seringa nu trebuie să intre în contact cu diluantul. În cazul în care se curăţă seringa,
nu se clăteşte, ci se şterge pe dinafară cu o batistă uscată (vezi pct. 6.6).
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea în asociere cu produse care conţin Hypericum perforatum (sunătoare) (vezi pct. 4.5).
Administrarea în asociere cu medicamente care sunt substraturi ale glicoproteinei P cu rol de transportor
multi- medicament sau ale proteinelor transportoare de anioni org anici (PTAO) ale căror concentraţii
plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau cu potenţial letal, de exemplu bosentan,
dabigatran etexilat şi aliskiren (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Supraveghe re medicală
Sandimmun Neoral trebuie prescris doar de medici cu experienţă în terapia imunosupresoare şi care pot
asigura o supraveghere ulterioară corespunzătoare, inclusiv examen fizic complet şi regulat, măsurarea
tensiunii arteriale şi controlul parame trilor de laborator de siguranţă. Pacienţii transplantaţi care primesc
7
medicamentul trebuie supravegheaţi în saloane dispunând de toate dotările de laborator şi aparatura de
terapie intensivă necesare. Medicul răspunzător de terapia de întreţinere trebuie să primească informaţii
complete pentru supravegherea ulterioară a pacientului.
Limfoame şi alte tulburări maligne
Ca şi alte imunosupresoare, ciclosporina creşte riscul dezvoltării de limfoame şi alte tulburări maligne, mai
ales la nivelul pielii. Creşte rea acestui risc se pare că este legată mai mult de nivelul şi durata tratamentului
imunosupresor decât de folosirea unor agenţi specifici.
O schemă de tratament conţinând multiple imunosupresoare (inclusiv ciclosporină) trebuie folosit cu atenţie
deoarece acesta poate duce la dezvoltarea de tulburări limfoproliferative şi la tumori ale organelor, unele
înregistrate chiar cu decese.
Având în vedere riscul posibil de neoplazii de piele, pacienţii cărora li se administrează Sandimmun Neoral,
mai ales cei care sunt trataţi pentru psoriazis sau dermatită atopică, trebuie avertizaţi să evite expunerea
excesivă la soare şi administrarea concomitentă de raze ultraviolete sau fotochemoterapie PUVA.
Infecţii
Ca şi alte imunosupresoare, ciclosporina expune pacienţi i la apariţia de infecţii variate bacteriene, fungice,
parazitare şi virale, deseori cu agenţi oportunişti. Activarea unei infectări latente cu Polyomavirus care poate
conduce la nefropatie asociată cu Polyomavirus (PVAN), mai ales nefropatie asociată cu v irusul BK
(BKVN) sau cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC (PML) a fost
observată la pacienţii cărora li se administreaz ă ciclosporină . Aceste condiţii sunt deseori asociate cu un
nivel imunosupresiv total ridicat şi treb uie avute în vedere la diagnosticarea diferenţiată a pacienţilor cu
imunosupresie, cu funcţie renală afectată sau simptoame neurologice. S-au raportat consecinţe grave şi/sau
fatale. Trebuie aplicate m ăsuri terapeutice eficace, mai ales la pacienţii trataţ i cu imunosupresoare multiple
pe termen lung.
Toxicitate renală
Ca o complicaţie frecventă şi potenţial gravă, poate apărea o creştere a creatininei şi ureei în plasmă în
timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral. Aceste modificări funcţionale sunt depende nte de doză şi,
iniţial, sunt reversibile, răspunzând, de obicei, la reducerea dozei. În timpul tratamentului de lungă durată,
unii pacienţi pot prezenta modificări histopatologice renale (de exemplu, fibroza interstiţială) care la
pacienţii cu transplant renal trebuie diferenţiate de leziunile datorate rejetului cronic. Prin urmare, este
necesară monitorizarea frecventă a funcţiei renale conform recomandărilor locale pentru indicaţia în cauză
(vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Hepatotoxicitate
Sandimmun Neoral poat e, de asemenea, determina creşteri dependente de doză şi reversibile ale bilirubinei
din plasma şi, ocazional, ale enzimelor hepatice (vezi pct 4.8). Au existat raportări solicitate şi spontane de
după punerea pe piaţă privind hepatotoxicitatea şi afectare a hepatică, inclusiv colestază, icter, hepatită şi
insuficienţă hepatică, la pacienţii trataţi cu ciclosporină. Majoritatea raportărilor au inclus pacienţi cu co-
morbidităţi semnificative, boli existente şi alţi factori, inclusiv complicaţii infecţioase şi medicaţii cu
administrare concomitentă şi potenţial hepatotoxic. În unele cazuri, mai ales la pacienţii cu transplant, au fost
raportate decese (vezi pct. 4.8). Este necesară monitorizarea atentă a parametrilor care evaluează funcţia
hepatică, valorile an ormale necesitând reducerea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi vârstinici (cu vîrsta de 65 de ani şi peste această vârstă)
La pacienţii vârstnici, funcţia renală trebuie monitorizată cu o atenţie deosebită.
Monitorizarea concentraţiilor de ciclospori nă (vezi pct. 4.2)
La utilizarea Sandimmun Neoral la pacienţii cu transplant, monitorizarea de rutină a valorilor plasmatice ale
ciclosporinei este măsură importantă de siguranţă. Pentru monitorizarea nivelurilor de ciclosporină în
sângele integral, este de preferat utilizarea unui anticorp monoclonal specific (dozarea medicamentului
original), deşi se poate folosi şi cromatografi a de lichide de înaltă performanţă (HPLC), care dozează, de
asemenea, medicamentul original. Dacă se foloseşte plasmă sau ser, t rebuie respectat un protocol de separare
standard (timp şi temperatură). Pentru monitorizarea iniţială a pacienţilor cu transplant de ficat se va folosi
8
anticorpul monoclonal specific sau se vor face dozări paralele folosind atât anticorpul monoclonal spec ific,
cât şi cel nespecific, pentru a stabili o doză care să asigure o imunosupresie adecvată.
La pacienţii non- transplant, poate fi relevantă monitorizarea ocazională a concentraţiilor sanguine ale
ciclosporinei, de exemplu, când Sandimmun Neoral este administrat concomitent cu substanţe care pot
interfera cu farmacocinetica ciclosporinei sau în cazul unui răspuns clinic neobişnuit (de exemplu, lipsa
eficacităţii sau intoleranţa crescută la medicament, cum este difuncţia renală).
Nu trebuie uitat că nivel ul ciclosporinei în sânge, plasmă sau ser este doar unul dintre numeroşii factori care
contribuie la starea clinică a pacientului. Rezultatele vor servi, aşadar, doar ca ghid pentru dozare, coroborate
cu parametrii clinici şi de laborator.
Hipertensiune
M onitorizarea regulată a presiunii sanguine este necesară în timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral.
Dacă apare hipertensiunea arterială, se va administra un tratament antihipertensiv corespunzător care nu
interferează cu farmacocinetica ciclosporinei, de exemplu isradipină (vezi pct. 4.5).
Lipidemie crescută
Deoarece s- a observat, în ocazii rare, că Sandimmun Neoral produce o creştere uşoară şi reversibilă a
lipidelor din sânge, se recomandă determinarea lipidelor înaintea tratamentului şi după prima lună de
tratament. Dacă nivelul lipidelor a crescut, se va reduce cantitatea de grăsimi din alimentaţie şi chiar doza de
medicament, dacă este necesar.
Hiperkaliemie
Ciclosporina creşte riscul hiperkaliemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală. Est e necesară precauţie,
de asemenea, când ciclosporina este administrată concomitent cu medicamente care economisesc potasiul (de
exemplu, diuretice care economisesc potasiul, cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA),
cu antagonişti ai r eceptorilor ai angiotensinei II), medicamente ce conţin potasiu, precum şi la pacienţii care
au o dietă bogată în potasiu. În aceste situaţii este recomandat controlul kaliemiei.
Hipomagneziemie
Ciclosporina creşte eliminarea magneziului din organism. Ac easta poate duce la hipomagneziemie, mai ales
în perioada peri -transplant. De aceea, se recomandă controlul magneziemiei în perioada peri -transplant, mai
ales dacă apar simptome/semne neurologice. Dacă se consideră necesar se poate administra magneziu
supl imentar.
Hiperuricemie
Este necesară precauţie la pacienţii cu hiperuricemie.
Vaccinuri atenuate vii
În timpul tratamentului cu ciclosporină, vaccinarea poate fi mai puţin eficientă. Trebuie evitată administrarea
de vaccinuri vii (vezi pct. 4.5).
Intera cţiuni
Trebuie avută grijă la administrarea concomitentă a ciclosporinei cu medicamente care cresc sau scad
substanţial concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei prin inhibarea sau inducerea CYP3A4 şi/sau P -
glicoproteinei (vezi pct. 4.5).
Toxicitatea re nală trebuie monitorizată când se începe administrarea ciclosporinei împreună cu substanţe
active care cresc concentraţiile ciclosporinei sau cu substanţe care prezintă sinergie nefrotoxică (vezi
pct. 4.5).
Trebuie evitată utilizarea concomitentă de ciclo sporină şi tacrolimus (vezi pct. 4.5).
Ciclosporina este un inhibitor al CYP3A4, al glicoproteinei P cu rol de transportor multi- medicament şi al
proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO) şi administrarea concomitentă a medicamentelor care
sunt substraturi ale CYP3A4, P-gP and PTAO împreună cu ciclosporină poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi ale acestei enzime şi/sau
9
acestui transportor. Trebuie avută grijă la adminstrarea conco mitentă a ciclosporinei cu astfel de
medicamente sau administrarea concomitentă trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Ciclosporina creşte expunerea la
inhibitorii HMG -CoA reductazei (statine). Când sunt administrate în asociere cu ciclosporina, dozajul
statine lor trebuie redus şi trebuie evitată utilizarea concomitentă a anumitor statine în conformitate cu
recomandările din prospectul acestora. Tratamentul cu statine trebuie întrerupt temporar sau definitiv la
pacienţii cu semne şi simptome de miopatie sau la c ei cu factori de risc care îi predispun la afectare renală
severă, inclusiv insuficienţă renală, secundară rabdomiolizei (vezi pct. 4.5).
După administrarea concomitentă de ciclosporină şi lercanidipină, ASC a lercanidipinei a crescut de trei ori,
iar ASC a ciclosporinei a crescut cu 21%. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă a
ciclosporinei şi lercanidipinei. Administrarea ciclosporinei la 3 ore după administrarea lercanidipinei nu a
dus la nicio modificare a ASC a lercanidipinei, dar AS C a ciclosporinei a crescut cu 27%. Prin urmare,
această combinaţie trebuie administrată cu precauţie, la un interval de minimum 3 ore.
Excipienţi speciali: Ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40
Sandimmun Neoral conţine ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40, care poate cauza tulburări stomacale şi
diaree.
Excipienţi speciali: Alcool
Sandimmun Neoral conţine aproximativ 12% vol. alcool. O doză de 500 mg de Sandimmun Neoral conţine
500 mg alcool, echivalentul a aproape 15 ml bere sau 5 ml vin. Acest a poate fi nociv la pacienţii alcoolici şi
trebuie avut în vedere la femeile gravide sau care alăptează, la pacienţii cu boală hepatică sau epilepsie sau
dacă pacientul este copil.
Precauţii suplimentare la indicaţiile non- transplant
Pacienţii cu insufici enţă renală (excepţie fac pacienţii cu sindromul nefrotic cu un grad permisiv al
insuficienţei renale), hipertensiune arterială necontrolată, infecţii necontrolate sau orice tip de neoplasm nu
vor fi trataţi cu ciclosporină.
Înainte de începerea tratament ului, trebuie efectuată o evaluare corectă, iniţială, a funcţiei renale, prin
minimum două măsurători ale eGFR. Funcţia renală trebuie evaluată frecvent pe întreaga durată a
tratamentului pentru a permite ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Precauţii suplimentare în uveita endogenă
Sandimmun trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu sindromul neurologic Behçet. Statutul neurologic
al acestor pacienţi trebuie monitorizat cu atenţie.
Există o experienţă limitată cu utilizarea de Sandimmun Neoral la copi i cu uveită endogenă.
Precauţii suplimentare în sindromul nefrotic
Pacienţii cu nivel iniţial anormal al funcţiei renale trebuie trataţi cu 2,5 mg/kg şi zi şi trebuie supravegheaţi
cu atenţie.
La unii pacienţi s -ar putea să fie dificilă evidenţierea disf uncţiei renale provocate de Sandimmun Neoral, din
cauza modificărilor funcţiei renale legate de sindromul nefrotic însuşi. Acest lucru explică faptul că, în ocazii
rare, s- au observat leziuni renale morfopatologice asociate cu Sandimmun Neoral fără creşter ea creatininei în
plasma. Aşadar, se recomandă biopsie renală la pacienţii cu nefropatie, cu leziuni minime, dependenţi de
steroizi, la care Sandimmun Neoral se administrează mai mult de 1 an.
La pacienţii cu sindrom nefrotic trataţi cu imunosupresoare (i nclusiv ciclosporină) s-a observat ocazional
apariţia de neoplazii (inclusiv limfomul Hodgkin).
Precauţii suplimentare în artrita reumatoidă
După 6 luni de tratament, funcţia renală trebuie evaluată la fiecare 4 -8 săptămâni, în funcţie de stabilitatea
bol ii, medicaţia asociată şi bolile existente. Controale mai frecvente sunt necesare atunci când doza de
Sandimmun Neoral creşte, când se începe un tratament concomitent cu un antiinflamator nesteroidian sau se
creşte doza acestuia. Întreruperea tratamentului poate fi, de asemenea, necesară şi dacă hipertensiunea
10
arterială apărută în timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral nu poate fi controlată cu terapie
antihipertensivă corespunzătoare.
Ca şi în cazul altor imunosupresoare administrate pe termen lung, tre buie avut în vedere riscul crescut de
tulburări limfoproliferative. Este necesară o atenţie deosebită dacă Sandimmun Neoral este folosit în
combinaţie cu metotrexat din cauza sinergiei nefrotoxice.
Precauţii suplimentare în psoriazis
Întreruperea adminis trării de Sandimmun Neoral este, de asemenea, recomandată dacă hipertensiunea
arterială apărută în timpul tratamentului nu poate fi controlată cu terapia adecvată
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi numai în prezenţa unui psoriazis invalidant, iar funcţia renală trebuie
monitorizată cu atenţie.
Există o experienţă limitată cu utilizarea de Sandimmun Neoral la copii cu psoriazis .
La pacienţii cu psoriazis trataţi cu ciclosporină, ca şi la cei trataţi cu mijloace imunosupresoare
convenţionale, s -a observat apariţia de neoplazii (în special ale pielii). Leziunile pielii atipice pentru
psoriazis, dar suspecte de a fi maligne sau premaligne, trebuie biopsiate înaintea începerii tratamentului cu
Sandimmun Neoral. Pacienţii cu leziuni maligne sau premaligne ale pielii trebuie trataţi cu Sandimmun
Neoral doar după tratarea adecvată a acestor leziuni şi dacă nu există o altă opţiune de tratament cu şanse de
succes.
La câţiva pacienţi cu psoriazis trataţi cu Sandimmun Neoral s -au observat afecţiuni limfoproliferat ive. Ele au
răspuns la întreruperea imediată a medicamentului.
Pacienţii care primesc Sandimmun Neoral nu trebuie să facă concomitent radiaţii cu raze ultraviolete B sau
fotochemoterapie PUVA.
Precauţii suplimentare în dermatita atopică
Întreruperea adm inistrării Sandimmun Neoral este, de asemenea, recomandată dacă hipertensiunea arterială
apărută în timpul tratamentului nu poate fi controlată cu terapia adecvată.
Experienţa cu Sandimmun Neoral la copii cu dermatită atopică este limitată.
Pacienţii vâr stnici trebuie trataţi numai dacă prezintă dermatită atopică invalidantă, iar funcţia renală trebuie
monitorizată cu atenţie.
Limfoadenopatia benignă este des asociată cu senzaţie de episoade acute de dermatită atopică care invariabil
dispar de la sine sau odată cu ameliorarea generală pe parcursul bolii.
Limfoadenopatia observată în tratamentul cu ciclosporină trebuie supravegheată regulat.
Dacă limfoadenopatia persistă în ciuda ameliorării bolii, trebuie efe ctuată biopsie ca măsură de precauţie
pentru a exclude absenţa limfomului.
Infecţiile active cu herpes simplex trebuie vindecate înainte de iniţierea unui tratament cu Sandimmun
Neoral, dar nu constituie însă un motiv pentru întreruperea lui decât în cazurile severe.
Infecţiile pielii cu Staphylococus aureus nu constituie o contraindicaţie majoră pentru terapia cu Sandimmun
Neoral, dar trebuie controlate cu agenţi antibacterieni adecvaţi. Eritromicina administrată oral, care poate
creşte absorbţia ciclosp orinei în sânge (vezi pct. 4.5), trebuie evitată. Dacă nu există alternativă, se
recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, funcţia renală şi reacţiile
adverse ale ciclosporinei.
Pacienţii care primesc Sandimmun Neoral nu trebuie să se expună concomitent la radiaţii cu UVB sau să
facă fotochemoterapie PUVA.
11
Utilizarea la copii şi adolescenţi fără transplant
Cu excepţia tratamentului pentru sindromul nefrotic, nu există experienţă adecvată, disponibilă, cu
Sandimmun Neoral. Utilizarea acestuia nu poate fi recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta de sub
16 ani, fără transplant, pentru alte indicaţii decât sindromul nefrotic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase
Dintre multele medicamente raportate că interferează cu ciclosporina, cele la care interacţiunile sunt
semnificative şi considerate a avea implicaţii clinice sunt enumerate mai jos.
Se cunosc mai mulţi agenţi care cresc sau scad concentraţia ciclospor inei în plasma sau sângele integral prin
inhibiţia sau inducţia competitivă a enzimelor hepatice implicate în metabolismul ciclosporinei, în special
CYP3A4 .
Ciclosporina este, de asemenea, un inhibitor al CYP3A4, al glicoproteinei P cu rol de transportor multi -
medicament şi al polipeptidei anionice organice transportoare (PTAO) şi poate determina creşterea
nivelurilor plasmatice ale comedicaţiei care sunt substraturi şi/sau transportori ale acestei enzime.
Medicamentele cunoscute a scădea sau creşte biodi sponibilitatea ciclosporinei: La pacienţii cu transplant,
sunt necesare măsurarea frecventă a concentraţiilor ciclosporinei şi, dacă este cazul, ajustarea dozei de
ciclosporină, mai ales în timpul introducerii sau întreruperii administrării concomitente a medicamentelor. La
pacienţii non-transplant, relaţia dintre concentraţia sanguină şi efectele clinice este mai puţin stabilită. Dacă
medicamentele cunoscute a creşte concentraţiile de ciclosporină sunt administrate concomitent, pot fi mai
adecvate evaluarea frecventă şi monitorizarea atentă a reacţiilor adverse aferente administrării ciclosporinei
decât măsurarea concentraţiilor sanguine.
Medicamente care scad concentraţia plasmatică a ciclosporinei
Se anticipează că toţi inductorii CYP3A4 şi/sau ai P -glic oproteinei vor scădea concentraţiile ciclosporinei.
Exemple de medicamente
care scad concentraţia plasmatică a ciclosporinei sunt:
Barbiturice, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina; nafcilina, sulfamidina i.v ., probucol , orlistat,
hypericum perforatum ( sunătoarea), ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafină, bosentan .
Produsele care conţin Hypericum perforatum (sunătoare) nu trebuie administrate concomitent cu Sandimmun
Neoral din cauza riscului scăderii concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei şi, pr in urmare, a efectului
redus (vezi pct. 4.3).
Rifampicina induce metabolismul intestinal şi hepatic al ciclosporinei. Este posibil să fie necesară creşterea
dozelor de ciclosporină de 3 până la 5 ori în timpul administrării concomitente.
Octreotida scade absorbţia ciclosporinei şi poate fi necesară o creştere cu 50% a dozei de ciclosporină sau
trecerea la administrarea intravenoasă.
Medicamente care cresc concentraţia plasmatică a ciclosporinei
Toţi inhibitorii CYP3A4 şi/sau ai P -glicoproteinei pot conduce la concentraţii mărite ale ciclosporinei.
Exemple sunt:
Nicardipina, metoclopramida, contraceptivele orale , metilprednisolon (in doza mare ), alopurinol , acidul
colic şi derivaţii săi , inhibitori de protează , imatinib, colchicina, nefazodona.
Antibiotic e macrolide: Eritromicina poate creşte expunerea la ciclosporină de 4 până la 7 ori, uneori
conducând la nefrotoxicitate. S -a raportat că claritromicina dublează expunerea la ciclosporină. Azitromicina
creşte concentraţiile ciclosporinei cu aproape 20%.
A ntibiotice azolice: Ketoconazolul, fluconazolul, itraconazolul şi voriconazolul ar putea să dubleze sau mai
mult expunerea la ciclosporină.
12
Verapamilul creşte concentraţiile sanguine ale ciclosporinei de 2 până la 3 ori.
Administrarea concomitentă cu telaprevir a dus la o creştere de 4,64 ori a expunerii normalizate a dozei de
ciclosporină (ASC).
Amiodarona creşte substanţial concentraţia plasmatică a ciclosporinei şi, în acelaşi timp, creşte valoarea
creatininei plasmatice. Această interacţiune poate av ea loc la mult timp după întreruperea administrării
amiodaronei din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică a acesteia (aproximativ 50 zile).
S -a raportat că danazolul creşte concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu aproximativ 50%.
Diltiaze mul (la doze de 90 mg/zi) poate mări concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu până la 50%.
Imatinibul ar putea creşte expunerea la ciclosporină şi C
max cu aproximativ 20%.
Interacţiuni cu alimentele
Ingerarea concomitentă de grapefruit şi suc de gr apefruit s-a dovedit a creşte biodisponibilitatea
ciclosporinei.
Combinaţii cu risc crescut de apariţie a nefrotoxicităţii
Sunt necesare precauţii la folosirea ciclosporinei concomitent cu alte substanţe active caracterizate de
sinergie nefrotoxică, cum s unt: aminoglicozide (inclusiv gentamicina, tobramicina), amfotericina B,
ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (asociat cu sulfametoxazol ), derivaţi de acid fibric (de exemplu ,
bezafibrat, fenofibrat) ; AINS (inclusiv diclofenac, naproxen, sulindac ); me lfalan, antagonişti ai receptorilor
histaminici H
2 (de exemplu, cimetidina, ranitidina); metotrexat (vezi pct. 4.4) .
În timpul administrării unui medicament care poate creşte sinergia nefrotoxică, trebuie efectuată o
monitorizare îndeaproape a funcţiei r enale. Dacă are loc o afectare semnificativă a funcţiei renale, doza
medicamentului administrat concomitant trebuie redusă sau trebuie avut în vedere tratament alternativ.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus din cauza riscului apariţiei
nefrotoxicităţii şi interacţiunii farmacocinetice prin CYP3A4 şi/sau P -gp (vezi pct. 4.4).
Efectele administrării ciclosporinei asupra altor medicamente
Ciclosporina este un inhibitor al CYP3A4 , al glicoproteinei P cu rol de transportor multi-medicament (P -gp),
şi al proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO). Administrarea concomitentă a medicamentelor
care sunt substraturi ale CYP3A4, P -gp și PTAO împreună cu ciclosporină poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentel or administrate concomitent care sunt substraturi ale acestei enzime şi/sau
acestui transportor.
Unele exemple sunt enumerate mai jos :
Ciclosporina poate reduce clearance -ul digoxinei , colchicinei , inhibitorilor reductazei HMG -CoA (statine) şi
etoposidei. Dacă oricare dintre aceste medicamente sunt utilizate concomitent cu ciclosporina, este necesară
o monitorizare clinică atentă pentru a permite depistarea din timp a manifestărilor toxice ale medicamentelor,
urmată de o reducere a dozajului sau de întreruperea tratamentului. Când sunt administrate în asociere cu
ciclosporina, dozajul statinelor trebuie redus sau utilizarea concomitentă a anumitor statine trebuie evitată în
conformitate cu recomandările din prospectul acestora. Modificările expunerii statinelor frecvent utilizate cu
ciclosporină sunt sintetizate în Tabelul 1. Tratamentul cu statine trebuie întrerupt temporar sau definitiv la
pacienţii cu semne şi simptome de miopatie sau la cei cu factori de risc care îi predispun la afectare renală
severă, inclusiv insuficienţă renală, secundară rabdomiolizei.
13
Tabelul 1 Rezumat privind modificările expunerii la statinele utilizate în mod uzual cu ciclosporină
Statină Doze disponibile Modificarea
expunerii la
administrarea de
ciclosporină
Atorvastatină 10-80 mg 8-10
Simvastatină 10-80 mg 6-8
Fluvastatină 20-80 mg 2-4
Lovastatină 20-40 mg 5-8
Pravastatină 20-80 mg 5-10
Rosuvastatină 5-40 mg 5-10
Pitavastatină 1-4 mg 4-6
Se recomandă atenţie la administrarea concomitentă a ciclosporinei împreună cu lercanidipină (vezi pct. 4.4).
În urma administrării concomitente a ciclosporinei şi aliskirenului , un substrat P-gp, C
max a aliskirenului a
crescut de aproximativ 2,5 ori, iar ASC de aproximativ 5 ori. Cu toate acestea, profilul farmacocinetic al
ciclosp orinei a fost modificat semnificativ. Nu este recomandată administrarea concomitentă a ciclosporinei
şi aliskirenului (vezi pct. 4.3).
Nu este recomandată administrarea concomitentă a dabigatran etexilatului din cauza activităţii inhibitorii a
ciclosporinei asupra P -gp (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a nifedipinei cu ciclosporină poate conduce la o rată crescută a hiperplaziei
gingivale comparativ cu cea observată la administrarea ciclosporinei în monoterapie.
S -a descoperit că administrarea concomitentă a diclofenacului şi ciclosporinei a dus la o creştere
semnificativă a biodisponibilităţii diclofenacului, având ca posibilă consecinţă afectarea reversibilă a funcţiei
renale. Creşterea biodisponibilităţii diclofenacului este, cel mai probabil , cauzată de o reducere a efectului
său intens de prim pasaj. Dacă AINS cu un efect redus de prim pasaj (de exemplu, acidul acetilsalicilic) sunt
administrate împreună cu ciclosporină, nu se anticipează o creştere a biodisponibilităţii lor.
Au fost observ ate creşteri ale creatininei plasmatice în cadrul studiilor care au utilizat everolimus sau
sirolimus în combinaţie cu o doză întreagă de ciclosporină pentru microemulsie. Acest efect este deseori
reversibil la reducerea dozei de ciclosporină. Everolimus ş i sirolimus au avut numai o influenţă minoră
asupra farmacocineticii ciclosporinei. Administrarea concomitentă a ciclosporinei creşte semnificativ
concentraţiile sanguine ale everolimusului şi sirolimusului.
Se va proceda cu precauţie la administrarea con comitentă a medicamentelor care economisesc potasiul (de
exemplu, diuretice care economisesc potasiul , inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II )
sau a medicamentelor care conţin potasiu deoarece acestea pot duce la creşteri semnificativ e a kaliemiei
(vezi pct. 4.4).
Ciclosporina poate creşte concentraţiile plasmatice ale repaglinidei şi, prin urmare, poate creşte riscul
apariţiei hipoglicemiei.
Administrarea concomitentă a bosentanului şi ciclosporinei la voluntari sănătoşi creşte expunerea la
bosentan de câteva ori. A existat o scădere cu 35% a expunerii la ciclosporină. Nu este recomandată
administrarea concomitentă a ciclosporinei cu bosentan (vezi mai sus subpunctul „ Medicamente care scad
concentraţia plasmatică a ciclosporinei ” şi pct. 4.3).
Administrarea unei doze multiple de ambrisentan şi ciclosporină la voluntari sănătoşi a condus la o creştere
de aproximativ 2 ori a expunerii la ambrisentan, în timp ce expunerea la ciclosporină a fost crescută marginal
(aproximativ 10%).
14
A fost observată o expunere crescută semnificativ la antibiotice antracicline (de exemplu, doxorubicină,
mitoxantronă, daunorubicină) la pacienţii oncologici cărora li s -au administrat intravenos şi concomitent
antibiotice antracicline şi doze foarte mari de c iclosporină.
În timpul tratamentului cu ciclosporină, vaccinarea poate fi mai puţin eficientă, iar utilizarea vaccinurilor
atenuate vii trebuie evitată.
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilit atea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri.
Experienţa cu administrarea de Sandimmun la femeile însărcinate este limitată. Femeile gravide cărora li se
administr ează terapii cu imunosupresoare după transplant, inclusiv ciclosporina şi regimuri care conţin
ciclosporină, prezintă riscul de parturiţie prematură (<37 săptămâni).
Este disponibil un număr limitat de observaţii la copii expuşi la ciclosporină in utero, până la vârsta de
aproximativ 7 ani. Funcţia renală şi tensiunea arterială la aceşti copii au fost normale. Totuşi, nu există studii
adecvate şi controlate la gravide, de aceea, Sandimmun Neoral va fi folosit în timpul sarcinii numai dacă
beneficiul terape utic justifică potenţialul risc pentru făt. Conţinutul de alcool al formulelor de Sandimmun
Neoral trebuie luat în considerare şi la femeile gravide (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Ciclosporina se excretă în laptele matern. Conţinutul de alcool al formulelor de Sandimmun Neoral trebuie
luat în considerare şi la femeile care alăptează (vezi pct. 4.4). Femeile care fac tratament cu Sandimmun
Neoral nu trebuie să alăpteze din cauza potenţialului Sandimmun Neoral de a cauza reacţii adverse grave la
nou- născuţii/sug arii alăptaţi. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a se abţine de la
tratament , având în vedere beneficiul tratamentului pentru femeie .
Fertilitatea
Există date limitate privind efectul Sandimmun Neoral asupra fertilităţii la om (ve zi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacitaţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date despre reacţiile adverse ale Sandimmun Neoral asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul prof ilului de siguranţă
Principalele reacţii adverse observate în studiile clinice şi asociate cu administrarea ciclosporinei includ
disfuncţie renală, tremor, hirsutism, hipertensiune arterială, diaree, anorexie, greaţă şi vărsături.
Multe din reacţiile adverse asociate cu tratamentul cu ciclosporină sunt dependente de doză şi răspund la
reducerea dozei. Deşi indicaţiile sunt diverse, spectrul reacţiilor adverse este, în esenţă, acelaşi; există, totuşi,
diferenţe în incidenţa şi severitatea lor. Ca o consecin ţă a dozelor mari iniţiale şi a terapiei de întreţinere mai
îndelungată, necesară după transplant, reacţiile adverse sunt mai frecvente şi, de regulă, mai severe la
pacienţii cu transplant decât la pacienţii trataţi pentru alte indicaţii.
Au fost observat e reacţii anafilactoide în urma administrării i.v. (vezi pct. 4.4).
15
Infecţii şi infestări
Pacienţii cărora li se administrează terapii imunosupresoare, inclusiv ciclosporină şi regimuri care conţin
ciclosporină, prezintă un risc ridicat de infecţii (virală, bacteriană, fungică, parazitară) (vezi pct. 4.4). Pot
apărea infecţii atât generalizate, cât şi locale. Infecţiile existente pot fi, de asemenea, agravate, iar reactivarea
infecţiilor cu Polyomavirus poate conduce la nefropatie asociată cu Polyomavirus (PVAN) sau la apariţia
leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP) asociată cu virusul JC. Au fost raportate reacţii grave
şi/sau decese.
Neoplazii benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Pacienţii cărora li se administrează terapii imunosupresoare, inclusiv ciclosporină şi regimuri care conţin
ciclosporină, prezintă un risc ridicat de apariţie a limfoamelor, tulburărilor limfoproliferative şi altor tumori,
mai ales ale pielii. Frecvenţa tumorilor creşte odată cu intensitatea şi durata terapiei (vezi pct. 4.4). Unele
tumori pot fi fatale.
Rezumat tabelar al reacţiilor adverse provenite din studii clinice
Reacţiile adverse provenite din studiile clinice (Tabelul 1) sunt enumerate pe baza convenţiei MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecăre i clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt
enumerate în funcţie de categoria de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Suplimentar, categoria
corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie (CIOMS
III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile) .
Tabelul 1: Reacţii adverse provenite din studii clinice
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Leucopenie
Mai puţin frecvente Trombocitopenie, anemie
Rare Sindrom hemolitic uremic, anemie microangiopatică hemolitică
Cu frecvenţă
necunoscută*
Microangiopatie trombotică, purpură trombocitopenică trombotică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Hiperlipidemie.
Frecvente Hiperglicemie, anorexie, hiperuricemia, hiperkalemia,
hipomagneziemie.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Tremor, cefalee.
Frecvente Convulsii, parestezie.
Mai puţin frecvente Encefalopatie, inclusiv sindromul encefalopatiei posterioare reversibile
(PRES), semne şi simptome cum sunt convulsii, confuzie, dezorientare,
capacitate redusă de răspuns la stimuli, agitaţie, insomnie, tulburări de
vedere, orbire corticală, comă, pareză, ataxie cerebelară.
Rare Polineuropatie motorie.
Foarte rare Edem al discului optic, inclusiv papiloedem, cu deteriorare vizuală
posibilă, secundară hipertensiunii intracraniene benigne.
Cu frecvenţă
necunoscută*
Migrenă.
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Hipertensiune.
Frecvente Eritem.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, disconfort/durere abdominală, diaree, hiperplazie
gingivală, ulcer peptic.
Rare Pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Funcţie hepatică anormală (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă Hepatotoxicitate şi afectare hepatică, inclusiv colestază, icter, hepatită şi
16
necunoscută* insuficienţă hepatică, uneori, cu rezultat fatal (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Hirsutism.
Frecvente Acnee, hipertricoză.
Mai puţin frecvente Erupţii alergice.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Mialgie, crampe musculare.
Rare Senzaţie de slăbire a muşchilor, miopatie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente Disfuncţie renală (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare Tulburări menstruale, ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Febră, oboseală.
Mai puţin frecvente Edem, creştere în greutate.
* Reacţii adverse raportate din experienţa de după punerea pe piaţă la care frecvenţa reacţiilor adverse nu
este cunoscută din cauza lipsei de numitor real.
Alte reacţii adverse provenite din experienţa de punere pe piaţă
Au existat raportări solicitate şi spontane de după punerea pe piaţă privind hepatotoxicitatea şi afectarea
hepatică, inclusiv colestază, icter, hepatită şi insuficienţă hepatică, la pacienţii trataţi cu ciclosporină.
Majoritatea raportărilor au inclus pacienţi cu co- morbidităţi semnificative, boli existente şi alţi factori,
inclusiv complicaţii infecţioase şi medicaţii cu administrare concomitentă şi potenţial hepatotoxic. În unele
cazuri, mai ales la pacienţii cu transplant, au fost raportate decese (vezi pct. 4.4).
Nefrotoxicitate acută şi cronică
P acienţii cărora li se administrează tratamente cu inhibitori de calcineurină (ICN), inclusiv ciclosporină şi
scheme de tratament care conţin ciclosporină, prezintă un risc crescut de apariţie a nefrotoxicităţii acute sau
cronice. Au existat raportări din s tudiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă, asociate cu
administrarea Sandimmun Neoral. Cazurile de nefrotoxicitate acută au raportat tulburări ale homeostazei
ionice, cum sunt hiperkaliemia, hipomagneziemia şi hiperuricemia. Cazurile care au raportat modificări
morfologice cronice au inclus hialinoză arteriolară, atrofie tubulară şi fibroză interstiţială (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Studiile clinice au inclus copii începând cu vârsta de 1 an, cu administrarea dozelor standard de c iclosporină,
cu un profil comparabil de siguranţă la adulţi.
4.9 Supradozaj
LD
50 orală de ciclosporină este de 2329 mg/kg la şoareci, 1480 mg/kg la şobolani şi >1000 mg/kg la iepuri.
LD
50 i.v. este de 148 mg/kg la şoareci, 104 mg/kg la şobolani si 46 mg /kg la iepuri.
Simptome
Experienţa privind supradozajul acut cu ciclosporină este limitată. Dozele orale de ciclosporină de până la
10 g (aproximativ 150 mg/kg) au fost tolerate cu consecinţe clinice relativ minore, precum vărsături,
somnolenţă, cefalee, tahicardie şi, la câţiva pacienţi, deteriorarea moderat gravă, reversibilă, a funcţiei renale.
Totuşi, au fost raportate simptome serioase de intoxicare în urma unei supradoze parenterale accidentale cu
ciclosporină la nou- născuţii prematuri.
Tratament
În toate cazurile de supradozaj, trebuie urmate măsurile generale de asistenţă şi trebuie aplicat tratament
simptomatic. Vărsăturile forţate şi spălaturile gastrice pot fi importante în primele câteva ore de la ingerare.
Ciclosporina nu este dializabilă în m are măsură, nici nu este eliminată prin hemoperfuzie cu cărbune activ.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
17
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de calcineurina, cod ATC: L04AD01.
Ciclosporina (cunoscută şi ca ciclosporina A) este o polipeptidă ciclică formata din 11 aminoacizi. Este un
agent imunosupresor potent, care, la animale, prelungeşte supravieţuirea transplanturilor alogene de piele,
inimă, rinichi, pancreas, măduvă osoasă, intestin subţire sau plămâ ni. Studiile făcute arată că ciclosporina
inhibă apariţia reacţiilor mediate celular, inclusiv: reacţia dirijată împotriva alogrefelor, hipersensibilitatea
cutanată întârziată, encefalomielita alergică experimentală, artrita produsă de adjuvantul Freund, r eacţia
grefă -contra -gazdă (GVHD) şi, de asemenea, producţia de anticorpi dependentă de limfocitele T. La nivel
celular, inhibă sinteza şi eliberarea de limfokine, inclusiv de interleukina 2 (factorul de creştere al
limfocitelor T, TCGF). Ciclosporina blochează limfocitele aflate în repaus în faza G
0 sau G1 a ciclului
celular şi inhibă eliberarea provocată de antigen a limfokinelor de către celulele T activate.
Datele disponibile arată că ciclosporina acţionează în mod specific şi reversibil asupra limfocit elor. Spre
deosebire de agenţii citostatici, nu inhibă hematopoieza şi nu afectează funcţia celulelor fagocitare.
La om au fost făcute cu succes transplanturi de organe şi de măduvă osoasă pentru a preveni şi a trata
respingerea şi reacţia grefă- contra-ga zdă (GVHD). Ciclosporina a fost utilizată cu succes atât la pacienţii cu
transplant hepatic cu HCV pozitiv, cât şi la cei cu HCV negativ. Efectele benefice ale tratamentului cu
ciclosporină au fost dovedite şi într -o varietate de condiţii care sunt cunoscu te sau pot fi considerate ca fiind
de origine autoimună.
Copii şi adolescenţi: Ciclosporina s -a dovedit eficace în sindromul nefrotic dependent de corticosteroizi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a Sandimmun Neoral se ating concentraţii maxime în sânge în 1- 2 ore.
Biodisponibilitatea absolută a ciclosporinei după administrarea Sandimmun Neoral este de 20 - 50%. S-a
observat o scădere a ASC şi C
max cu aproximativ 13% şi 33% când Sandimmun Neoral a fost administrat cu
o masă cu conţinut ridicat de grăsimi. Relaţia dintre doza administrată şi expunerea (ASC) ciclosporinei este
lineară în intervalul terapeutic de dozare. Variabilitatea pentru ASC şi C
max la diverşi pacienţi şi acelaşi
pacient este de aproximativ de 10 -20%. Sandimmun Neoral soluţie şi capsule moi sunt bioechivalente.
Administrarea Sandimmun Neoral conduce la C
max mai mare cu 59% şi la o biodisponibilitate cu
aproximativ 29% mai mare decât la Sandimmun. Datele disponibile indică faptul că, în urma unei trece ri 1:1
de la Sandimmun capsule gelatinoase la Sandimmun Neoral capsule moi, concentraţiile plasmatice din
sângele integral sunt comparabile şi rămân în intervalul terapeutic dorit. Administrarea Sandimmun Neoral
îmbunătăţeşte linearitatea dozei în expunere a la ciclosporină (ASC
B). Aceasta asigură un profil de absorbţie
mai consecvent, cu o influenţă mai mică a aportului diurn de alimente sau a ritmului diurn decât Sandimmun.
Distribuţie
Ciclosporina este distribuită mult în afara volumului sanguin, cu un v olum mediu aparent de distribuţie de
3,5 l/kg. În sânge, 33 -47% se află în plasma, 4 -9% în limfocite, 5- 12% în granulocite şi 41- 58% în eritrocite.
În plasmă, aproximativ 90% se fixează pe proteinele plasmatice, în special pe lipoproteine.
Metabolizare
Ci closporina este biotransformată extensiv în aproximativ 15 metaboliţi. Metabolizarea are loc, în principal,
la nivelul ficatului prin citocromul P450 3A4 (CYP3A4), iar principalele căi de metabolizare constau în
mono - şi dihidroxilare şi N -demetilare în d iverse poziţii posibile ale moleculei. Toţi metaboliţii identificaţi
până acum conţin structura peptidică intactă a compusului -sursă; unii posedă o slabă activitate
imunosupresoare (până la o zecime din cea a medicamentului nemodificat).
Eliminare
Elimina rea este, în principal, biliară, doar 6% din doza orală fiind excretată în urină; numai 0,1% este
excretată în urină sub forma nemodificată.
18
Există o mare variabilitate în ceea ce priveşte datele raportate despre timpul terminal de înjumătăţire
plasmatică al ciclosporinei, acestea depinzând de testul aplicat şi de populaţia ţintă. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 6,3 ore la voluntarii sănătoşi, de până la 20,4 ore la pacienţii cu afecţiuni
grave ale ficatului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu
transplant renal a fost de aproximativ 11 ore, variind între 4 şi 25 de ore.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
În cadrul unui studiu efectuat la pacienţi cu insufic ienţă renală terminală, clearance-ul sistemic a fost de
aproximativ două treimi din CL sistemic mediu al pacienţilor cu funcţie renală normală. Mai puţin de 1% din
doza administrată este eliminată prin dializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţ ii cu insuficienţă hepatică, poate fi observată o creştere de aproximativ 2 până la 3 ori a expunerii
la ciclosporină. În cadrul unul studiu efectuat la pacienţi cu boală hepatică, cu ciroză demonstrată în urma
biopsiei, timpul terminal de înjumătăţire pla smatică a fost de 20,4 ore (interval între 10,8 la 48,0 ore)
comparativ cu 7,4 la 11,0 ore la subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Datele de farmacocinetică provenite de la pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s- a administrat Sandimmun
Neoral
sau S andimmun
sunt foarte limitate. La 15 pacienţi cu transplant renal, cu vârsta cuprinsă între
3- 16 ani, clearance- ul ciclosporinei din sângele total după administrarea intravenoasă a Sandimmun
a fost de
10,6±3,7 ml/min/kg (test: Cyclo -trac specific RIA). În cadrul unui studiu la 7 pacienţi cu transplant renal, cu
vârsta între 2 -16 ani, clearance- ul ciclosporinei a variat între 9,8- 15,5 ml/min/kg. La 9 pacienţi cu transplant
hepatic, cu vârsta între 0,65 -6 ani, clearance- ul a fost de 9,3±5,4 ml/min/kg (test: H PLC). Comparativ cu
populaţiile adulte cu transplant, diferenţele privind biodisponibilitatea dintre Sandimmun Neoral şi
Sandimmun la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În testele sistemice specifice efectuate cu administrare orală (şobolani până la 17 mg/kg şi iepuri până la
30 mg/kg şi zi, administrare orala), ciclosporina nu a demonstrat efecte teratogene sau mutagene. La doze
toxice (la şobolani la 30 mg/kg şi la iepuri la 100 mg/kg, administrate oral, zilnic), ciclosporina este
embriotoxică şi fetotoxică, fapt indicat de creşterea mortalităţii prenatale şi postnatale, ea reducând şi
greutatea fetală şi ducând la retard scheletic.
În cadrul a două studii publicate, iepurii expuşi la cic losporină in utero (10 mg/kg/zi subcutanat) au indicat
un număr redus de nefroni, hipertrofie renală, hipertensiune sistemică şi insuficienţă renală progresivă până
la vârsta de 35 de săptămâni. Femelele gestante de şobolani care au primit 12 mg/kg/zi de c iclosporină
administrată intravenos (de două ori doza recomandată la om prin administrare intravenoasă) au produs
fetuşi cu o incidenţă crescută a defectului septal ventricular. Aceste date nu au fost demonstrate la alte specii,
iar relevanţa lor la om est e necunoscută. Studiile efectuate la şobolani femele şi masculi nu au demonstrat
afectarea fertilităţii.
Ciclosporina a fost testată printr -un număr de teste in vitro şi in vivo pentru detectarea genotoxicităţii, fără a
evidenţia dovezi ale unui potenţial mutagen relevant din punct de vedere clinic.
Studiile de carcinogeneză au fost efectuate la femele şi masculi de şobolani şi şoareci. Într -un studiu la
şoareci, cu durata de 78 de săptămâni, la doze de 1, 4 şi 16 mg/kg şi zi, s -a evidenţiat o tendinţă
semnificativă din punct de vedere statistic, de apariţie a limfoamelor limfocitice la femele, iar incidenţa
carcinoamelor hepatocelulare au depăşit semnificativ valoarea de control, la mijlocul dozei administrate la
masculi. În cadrul unui studiu la şobolani , cu durata de 24 de luni, la doze de 0,5 mg/kg, 2 mg/kg şi 8 mg/kg
şi zi, adenoamele celulelor insulare pancreatice au depăşit semnificativ rata de control la administrarea dozei
scăzute. Carcinoamele hepatocelulare, cât şi adenoamele celulelor insulare p ancreatice nu au fost dependente
de doză.
19
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Alfa -tocoferol
Alcool etilic absolut
Propilenglicol
Mono- di-trigliceride din ulei de porumb
Hidroxistearat macrogolglicerol / Ulei de ricin hidrogenat poli oxietilat 40 (Cremophor RH 40)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Sandimmun Neoral soluţie orală trebuie păstrat la temperaturi cuprinse între 15 şi 30°C, preferabil nu sub
20°C ma i mult de 1 lună, deoarece conţine componente uleioase naturale care tind să se solidifice la
temperaturi reduse. La temperaturi de sub 20°C, poate apărea o formaţiune gelatinoasă care este, totuşi,
reversibilă la temperaturi de până la 30°C. Ulterior, pot fi observate particule minore de peliculă sau un uşor
sediment. Aceste fenomene nu afectează eficacitatea şi siguranţa medicamentului, iar dozarea cu ajutorul
pipetei rămâne corectă. După deschidere, Sandimmun Neoral soluţie orală trebuie utilizat în maxi mum
2 luni.
6.5 Natura si conţinutul ambalajului
Cutie cu flacon din sticlă brună a 50 ml soluție orală și kit de administrare.
6.6 Instrucţiuni privind utilizarea/manipularea
Sandimmun Neoral soluţie orală este furnizat împreună cu două seringi pent ru măsurarea dozelor. Seringa de
1 ml este folosită pentru măsurarea dozelor mai mici sau egale cu 1 ml (fiecare gradaţie de 0,05 ml
corespunde la 5 mg de ciclosporină). Seringa de 4 ml este folosită pentru măsurarea dozelor mai mari de
1 ml până la 4 ml ( fiecare gradaţie de 0,1 ml corespunde la 10 mg de ciclosporină).
Utilizarea iniţială a Sandimmun Neoral soluţie orală
1. Se ridică capacul din plastic din mijlocul inelului metalic.
20
2. Se rupe complet inelul de siguranţă.
3. Se îndepărtează dopul negru şi se aruncă.
4. Se împinge ferm tubul cu opritorul alb, în gâtul flaconului.
5. Se alege seringa în funcţie de volumul prescris. Pentru un
volum mai mic sau egal cu 1 ml, se foloseşte seringa de 1 ml.
Pentru un volum mai mare de 1 ml, se foloseşte seringa de 4 ml.
Se introduce vârful seringii în opritorul alb.
6. Se extrage volumul de soluţie prescris (se poziţionează partea
inferioară a pistonului în faţa gradaţiei care corespunde
volumului prescris).
7. Se elimină orice bule de aer prin apăsarea şi retragerea de
câteva ori a pistonului înainte de îndepărtarea din flacon a
seringii conţinând doza prescrisă. Prezenţa unor bule mici nu va
modifica doza în niciun fel şi nu este importantă .
21
8. Medicamentul din seringă se transferă într-un pahar mic care
conţine puţin lichid (nu suc de grapefruit). Se evită contactul
dintre seringă şi lichidul din pahar. Medicamentul poate fi
amestecat înainte de a- l bea. Se amestecă şi se bea tot amestecul
imediat. Medicamentul se administrează imediat după
preparare.
9. După folosire, se şterge seringa pe exterior cu un şerveţel uscat
şi se aşează în cutie. Opritorul alb şi tubul trebuie să rămână la
nivelul flaconului. Se închide flaconul cu dopul prevăzut.
Utilizare ulterioară
Se începe de la pct. 5.
Orice medicament neutilizat sau material rezi dual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Pharma GmbH,
Roonstrasse 25, D - 90429 Nürnberg, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6025/2013/01
9. DATA PRI MEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sandimmun Neoral 100 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml de soluţie orală conţine ciclosporină 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Alcool: 94,70 mg/ml. Sandimmun Neoral soluţie orală conţine 12% v/v alcool (9,5% m/v).
Propilenglicol: 94,70 mg/ml.
Macrogolglicerol hidroxistearat: 383,70 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală
Soluţie limpede, de culoare uşor galben- maronie.
Formula Sandimmun Neoral este preconcentrat în microemulsie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Indicaţii în transplant
Transplant de organe
Prevenirea respingerii grefei în transplanturi de organe.
Tratamentul respingerii grefei la pacienţii trataţi anterior cu alţi agenţi imunosupresori.
Transplant de măduvă osoasă
Prevenirea respingerii grefei după transplantul de măduvă osoasă şi celule stem.
Preve nirea sau tratamentul reacţiei grefă- contra-gazdă (GVHD).
Indicaţii non- transplant
Uveită endogenă
Tratamentul uveitei intermediare sau posterioare care ameninţă vederea, de etiologie neinfecţioasă, la
pacienţii la care terapia convenţională eşuează sau d etermină reacţii adverse inacceptabile.
2
Tratamentul uveitei Behçet cu puseuri inflamatoare repetate, care afectează retina la pacienţii fără
manifestări nerologice.
Sindrom nefrotic
Sindrom nefrotic corticodependent şi corticorezistent, datorat unor boli glomerulare, cum ar fi nefropatia cu
leziuni minime, glomeruloscleroza focală şi segmentară sau glomerulonefrita membranoasă.
Sandimmun Neoral poate fi folosit pentru a induce remisiunea şi pentru a o menţine. Poate fi de asemenea,
folosit pentru menţine rea remisiunii induse de glucocorticoizi, permiţând întreruperea tratamentului cu
glucocorticoizi.
Artrita reumatoidă
Tratamentul artritei reumatoide active severe.
Psoriazis
Tratamentul psoriazisului sever la pacienţii la care terapia convenţionala este neadecvată sau ineficace.
Dermatita atopică
Sandimmun Neoral este indicat la pacienţii cu dermatită atopică severă în cazul în care tratamentul sistemic
este necesar.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Intervalele de dozare menţionate pentru admini strare orală vor fi utilizate numai cu titlu de recomandare.
Dozele zilnice de Sandimmun Neoral trebuie întotdeauna administrate în două prize, distribuite în mod egal
pe parcursul zilei. Se recomandă ca Sandimmun Neoral să fie administrat conform unui pr ogram constant în
ce priveşte momentul zilei şi sincronizarea cu mesele.
Sandimmun Neoral trebuie prescris numai de către un medic cu experienţă în tratamentul imunosupresor
şi/sau transplant de organe sau în strânsă colaborare cu un astfel de medic.
Tra nsplant
Transplant de organe
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat cu maximum 12 ore înaintea intervenţiei chirurgicale, la o
doză de 10 până la 15 mg ciclosporină/kg, divizată în 2 prize. Această doză trebuie menţinută zilnic, timp de
1- 2 săptăm âni postoperator, apoi va fi redusă treptat, în funcţie de concentraţia plasmatică, conform
protocoalelor imunosupresoare locale, până la o doză de întreţinere de aproximativ 2 -6 mg/kg, administrată
în 2 prize.
Când se administrează Sandimmun Neoral conco mitent cu alte imunosupresoare (de exemplu, cu
glucocorticoizi sau ca parte dintr -o schemă cu 3 sau 4 medicamente), se pot administra doze mai mici (de
exemplu, 3- 6 mg ciclosporină/kg administrate în 2 prize pentru tratamentul iniţial).
Transplant de mădu vă osoasă
Doza iniţială trebuie administrată cu o zi înaintea efectuării transplantului. În majoritatea cazurilor,
Sandimmun concentrat pentru soluţie perfuzabilă este preferat în acest scop. Doza intravenoasă recomandată
este de 3 până la 5 mg/kg şi zi. Perfuzarea este continuată la acest nivel de dozare în perioada imediată de
după transplant de până la 2 săptămâni, înainte de trecerea la tratamentul oral de întreţinere cu Sandimmun
Neoral în doze zilnice de aproximativ 12,5 mg/kg administrate în 2 prize .
Tratamentul de întreţinere trebuie să continue cel puţin 3 luni (şi, preferabil, timp de 6 luni) înainte ca doza
să fie redusă treptat la zero până la 1 an de la transplant.
Dacă Sandimmun Neoral este folosit pentru a iniţia terapia, doza zilnică recom andată orală este de 12,5-
15 mg ciclosporină/kg şi zi, divizată în 2 prize, începând cu ziua premergătoare transplantului.
3
În prezenţa tulburărilor gastro- intestinale care pot scădea absorbţia, pot fi necesare doze mai mari de
Sandimmun Neoral sau terapie intravenoasă cu Sandimmun.
La unii pacienţi apare GVHD după întreruperea tratamentului cu ciclosporină, dar GVHD reacţionează, de
obicei, favorabil la reluarea tratamentului. În aceste cazuri, trebuie administrată doza orală iniţială este de 10
până la 12,5 mg/kg, urmată de administrarea orală zilnică a dozei de întreţinere care a fost identificată
anterior ca fiind satisfăcătoare. Dozele reduse de Sandimmun Neoral trebuie utilizate pentru a trata GVHD
uşoară cronică.
Non -transplant
La utilizarea Sandimm un Neoral în orice indicaţie stabilită non- transplant, trebuie respectate următoarele
reguli generale:
Înainte de începerea tratamentului, trebuie stabilit un nivel iniţial corect al funcţiei renale prin intermediul a
minimum două măsurători. Rata estimat ă de filtrare glomerulară (eGFR) calculată conform formulei MDRD
poate fi utilizată pentru estimarea funcţiei renale la adulţi. O formulă adecvată trebuie utilizată pentru
evaluarea eGFR la pacienţii copii şi adolescenţi. Deoarece Sandimmun Neoral poate af ecta funcţia renală,
este necesară evaluarea frecventă a funcţiei renale. Dacă eGFR scade cu peste 25% sub valoarea iniţială la
mai mult de o măsurătoare, este necesară reducerea dozei de Sandimmun Neoral cu 25 până la 50%. În cazul
în care scăderea eGFR d e la valoarea iniţială depăşeşte 35%, trebuie avută în vedere o scădere ulterioară a
dozei de Sandimmun Neoral. Aceste recomandări se aplică chiar şi când valorile pacientului se situează încă
în intervalul normal de laborator. Dacă reducerea dozei nu reuş eşte să amelioreze valoarea eGFR în interval
de o lună, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Este necesară monitorizarea regulată a tensiunii arteriale.
Înaintea începerii tratamentului, este necesară determinarea bilirubinemiei şi a parametrilor care evaluează
funcţia hepatică şi se recomandă monitorizarea atentă în timpul tratamentului. Se recomandă determinarea
lipidemiei, kaliemiei, magneziemiei şi valoarea acidului uric înainte de tratament şi, periodic, în timpul
tratam entului.
Poate fi relevantă monitorizarea ocazională a concentraţiilor sanguine ale ciclosporinei la indicaţiile non-
transplant, de exemplu, când Sandimmun Neoral este administrat concomitent cu substanţe care pot interfera
cu farmacocinetica ciclosporine i sau în cazul unui răspuns clinic neobişnuit (de exemplu, lipsa eficacităţii
sau intoleranţa crescută la medicament, cum este difuncţia renală).
Calea uzuală de administrare este orală. În cazul în care se utilizează concentrat pentru soluţie injectabilă ,
trebuie avută în vedere administrarea unei doze intravenoase adecvate care să corespundă dozei orale. Se
recomandă consultarea unui medic cu experienţă în administrarea ciclosporinei.
Cu excepţia pacienţilor cu uveită endogenă care ameninţă vederea şi a copiilor cu sindrom nefrotic, doza
totală zilnică nu trebuie să depăşească 5 mg/kg.
Pentru tratamentul de întreţinere, cea mai mică doză eficace şi bine tolerată trebuie stabilită la nivel
individual.
La pacienţii la care, într -un interval de timp dat ( pentru informaţii specifice, vezi mai jos), nu se obţine un
răspuns adecvat sau doza eficace nu este compatibilă cu recomandările stabilite de siguranţă, tratamentul cu
Sandimmun Neoral trebuie întrerupt.
Uveită endogenă
Pentru inducerea remisiunii se recomandă iniţial 5 mg/kg şi zi oral, în 2 prize, până se obţine remisiunea
inflamaţiei uveale active şi ameliorarea acuităţii vizuale. Doza poate fi crescută până la 7 mg/kg în cazuri
refractare, pentru o scurtă perioadă de timp.
4
Pentru a obţine remisiunea iniţială sau pentru a combate puseele oculare inflamatorii, se poate adăuga un
tratament sistemic cu glucocorticoizi în doze zilnice de prednison 0,2 -0,6 mg/kg sau un echivalent, dacă
Sandimmun Neoral în monoterapie nu controlează suficient simptomele. După 3 luni, doza de corticosteroizi
poate fi redusă până la cea mai mică doză eficace.
Pentru tratamentul de întreţinere , doza trebuie redusă lent până la nivelul minim eficace, care, în fazele de
remisiune, nu trebuie să depăşească 5 mg/kg pe zi.
Cauzele infecţioase ale uveitei trebuie excluse înainte de administrarea imunosupresoarelor.
Sindromul nefrotic
Pentru inducerea remisiunii , doza zilnică recomandată, care se va administra divizată în 2 prize orale.
Dacă funcţia renală (cu excepţia proteinuriei) este normală, doza zilnică recomandată este următoarea:
– adulţi: 5 mg/kg
– copii: 6 mg/kg
La pacienţii cu funcţia renală afectată, doza iniţială nu trebuie să depăşească 2,5 mg/kg şi zi.
Se recomandă asocierea Sandimmun Neoral cu doze orale mici de glucoco rticoizi dacă efectul Sandimmun
Neoral administrat în monoterapie nu este satisfăcător, în special la pacienţii care nu răspund la tratamentul
cu steroizi.
Timpul până la îmbunătăţirea stării pacientului variază de la 3 la 6 luni în funcţie de tipul de glomerulopatie.
Dacă, după această perioadă, nu se observă nicio ameliorare, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie
întrerupt.
Dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de eficacitate (proteinurie) şi siguranţa, dar nu trebuie să
depăşească 5 mg/kg şi zi la adulţi şi 6 mg/kg şi zi la copii.
Pentru tratamentul de întreţinere , doza trebuie redusă lent până la nivelul minim eficace.
Artrita reumatoidă
În primele 6 săptămâni de tratament , doza recomandată este de 3 mg/kg zilnic, administrata oral, în 2 prize.
Dacă efectul este insuficient, doza zilnică poate fi crescută gradat, atât cât este tolerat, dar nu va depăşi
5 mg/kg. Pentru a atinge eficacitatea maximă este necesar tratament cu Sandimmun Neoral de până la
12 săptămâni.
Pentru tratamentul de într eţinere, doza va fi adaptată individual în funcţie de toleranţă.
Sandimmun Neoral poate fi administrat în asociere cu glucocorticoizi şi/sau antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) în doze mici (vezi pct. 4.4). Sandimun Neoral poate fi, de asemenea, combinat cu doze săptămânale
mici de metotrexat la pacienţii care au răspuns insuficient la tratamentul cu metotrexat în monoterapie,
folosind iniţial Sandimmun Neoral 2,5 mg/kg şi zi, divizate în 2 prize, cu posibilitatea de a creşte doza atât
cât o permite tolerabilitatea.
Psoriazis
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul
psoriazisului. Datorită variaţiilor interindividuale, tratamentul trebuie adaptat fiecărui pacient. Pentru
inducerea remisiun ii, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg /kg şi zi, oral, în două prize. Dacă nu se
obţine ameliorare după 1 lună, doza zilnică poate fi crescută progresiv, dar nu trebuie să depăşească 5 mg/kg.
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii la care nu se poate obţine o ameliorare a leziunilor psoriazice în
interval de 6 săptămâni cu 5 mg/kg şi zi sau la cei la care doza eficace nu este compatibilă cu măsurile de
siguranţă stabilite (vezi pct. 4.4).
Dozele iniţiale de 5 mg/kg corp pe zi se justifică la pac ienţii a căror stare necesită o ameliorare rapidă. Odată
atins un răspuns satisfăcător, tratamentul cu Sandimmun Neoral poate fi întrerupt şi recăderile ulterioare pot
5
fi controlate reintroducând Sandimmun Neoral la doza eficace anterioară. La unii pacienţ i poate fi necesară
continuarea tratamentului de întreţinere.
Pentru tratamentul de întreţinere , dozele trebuie adaptate individual până la nivelul minim eficace şi nu
trebuie să depăşească 5 mg/kg şi zi.
Dermatita atopică
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul
dermatitei atopice. Datorită variabilităţii acestei boli, tratamentul trebuie individualizat. Doza recomandată
este de 2,5 -5 mg/kg şi zi, în 2 prize orale. Dacă doza iniţială de 2,5 mg/kg şi zi nu asigură un răspuns
satisfăcător în primele 2 săptămâni de tratament, doza zilnică poate fi crescută rapid la maximum 5 mg/kg şi
zi. În cazuri foarte severe, un control adecvat şi rapid al bolii se face mai sigur dacă se începe cu o doză
ini ţială de 5 mg/kg şi zi. Îndata ce un răspuns satisfăcător a fost atins, doza trebuie redusă progresiv şi, dacă
este posibil, tratamentul cu Sandimmun Neoral întrerupt. Recăderile ulterioare pot fi controlate cu un nou
ciclu de tratament cu Sandimmun Neoral .
Deşi un ciclu de 8 săptămâni de tratament poate fi suficient pentru a obţine vindecarea, s -a demonstrat că
tratamentul de până la 1 an este eficace şi bine tolerat, urmându -se însă constant ghidurile de monitorizare.
Trecerea de la Sandimmun la Sandimm un Neoral
Datele disponibile arată faptul că, după o conversie de 1:1 de la Sandimmun la Sandimmun Neoral,
concentraţiile de ciclosporină din sângele integral sunt comparabile. La mulţi pacienţi, totuşi, pot apărea
concentraţii maxime mai mari (C
max) şi o expunere crescută la medicament (ASC). La un mic procentaj
dintre pacienţi, aceste modificări sunt mai pronunţate şi pot avea o importanţă clinică. Suplimentar, absorbţia
ciclosporinei din Sandimmun Neoral este mai puţin variabilă, iar corelaţia dintre concentraţii şi expunere
(având în vedere ASC) este mai puternică decât la Sandimmun.
Cum trecerea de la Sandimmun la Sandimmun Neoral poate conduce la o expunere crescută la medicament,
trebuie respectate următoarele reguli:
La pacienţii cu transplant , administrarea de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceeaşi doză zilnică ca şi
cea de Sandimmun . Concentraţiile de ciclosporină din sângele integral trebuie monitorizate la 4- 7 zile de la
conversia la Sandimmun Neoral. În plus, parametrii clinici de siguran ţă, precum funcţia renală şi tensiunea
arterială, vor fi monitorizaţi în primele 2 săptămâni de la conversie. Dacă nivelurile de ciclosporină din sânge
depăşesc nivelurile terapeutice şi/sau parametrii clinici de siguranţă se înrăutăţesc, dozarea trebuie a justată ca
atare.
La pacienţii fără transplant , administrarea de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceeaşi doză zilnică ca
şi cea de Sandimmun. La 2, 4 şi 8 săptămâni de la conversie, trebuie monitorizate funcţia renală şi tensiunea
arterială. Dacă ten siunea arterială depaşeşte nivelul anterior conversiei sau dacă valoara eGFR scade cu peste
25% sub valoarea măsurată anterior terapiei cu Sandimmun la mai mult de o măsurătoare, atunci doza
trebuie redusă (vezi şi „Precauţii suplimentare” de la pct. 4.4). În cazul unei toxicităţi neaşteptate sau a
ineficienţei ciclosporinei, nivelurile sanguine trebuie, de asemenea, monitorizate.
Trecerea de la o formulă orală de ciclosporină la alta
Trecerea de la o formulă orală de ciclosporină la alta trebuie efectuată sub supravegherea medicului, inclusiv
monitorizarea concentraţiilor sanguine ale ciclosporinei la pacienţii cu transplant.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Toate indicaţiile
Ciclosporina este supusă unei minime eliminări renale, iar farmacocinetica sa nu este afectată de insuficienţa
renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, din cauza potenţialului nefrotoxic (vezi pct. 4.8), se recomandă
monitorizarea atentă a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Indicaţii non- transplant
6
Cu excepţi a pacienţilor trataţi pentru sindrom nefrotic, pacienţilor cu funcţia renală afectată nu trebuie să li
se administreze ciclosporină (vezi subpunctul privind precauţiile suplimentare în indicaţiile non- transplant de
la pct. 4.4). La pacienţii cu sindrom nef rotic şi funcţia renală afectată, doza iniţială nu trebuie să depăşească
2,5 mg/kg şi zi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Ciclosporina este metabolizată extensiv de ficat. Se poate observa o creştere de 2 până la 3 ori a expunerii la
ciclosporină la pac ienţii cu boală hepatică . Reducerea dozei poate fi necesară la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă pentru a menţine nivelurile sanguine în intervalul -ţintă recomandat (vezi pct. 4.4 şi 5.2) şi se
recomandă monitorizarea concentraţiilor sanguine ale ciclosporinei până când sunt atinse valori stabile.
Copii şi adolescenţi
Studiile clinice au inclus copii începând cu vârsta de 1 an. În câteva studii, copiii au necesitat şi au tolerat
doze mai mari pe kg corp decât cele administrate adulţilor.
Nu se rec omandă utilizarea Sandimmun Neoral la copii în indicaţii non- transplant, altele decât sindrom
nefrotic (vezi pct. 4.4).
Administrarea la vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă)
Experienţa cu Sandimmun la vârstnici este limitată.
În ca drul studiilor clinice cu ciclosporină privind artrita reumatoidă, pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste
această vârstă au prezentat o mai mare probabilitate de a dezvolta hipertensiune sistolică la terapie şi de a
înregistra creşteri ale creatininei serice de ≥50% peste valoarea iniţială după 3 până la 4 luni de terapie.
Selecţia dozei pentru un pacient vârstnic trebuie făcută cu precauţie, de obicei, începând de la nivelul inferior
al intervalului de dozare, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor scăzute hepatică, renală sau cardiacă, a
afecţiunilor concomitente sau a terapiei cu alte medicamente şi susceptibilitatea crescută la infecţii.
Mod de administrare
Administrare orală
Sandimmun Neoral soluţie orală trebuie diluat de preferat cu suc de portocale sau mere. Totuşi, pot fi folosite
şi alte băuturi răcoritoare, după gust. Imediat înainte de a fi băută, soluţia trebuie agitată bine. Din cauza unei
posibile interacţiuni cu enzimele citocromului P -450, pentru diluarea soluţiei trebuie evitat sucu l de
grapefruit (vezi pct. 4.5). Seringa nu trebuie să intre în contact cu diluantul. În cazul în care se curăţă seringa,
nu se clăteşte, ci se şterge pe dinafară cu o batistă uscată (vezi pct. 6.6).
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea în asociere cu produse care conţin Hypericum perforatum (sunătoare) (vezi pct. 4.5).
Administrarea în asociere cu medicamente care sunt substraturi ale glicoproteinei P cu rol de transportor
multi- medicament sau ale proteinelor transportoare de anioni org anici (PTAO) ale căror concentraţii
plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau cu potenţial letal, de exemplu bosentan,
dabigatran etexilat şi aliskiren (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Supraveghe re medicală
Sandimmun Neoral trebuie prescris doar de medici cu experienţă în terapia imunosupresoare şi care pot
asigura o supraveghere ulterioară corespunzătoare, inclusiv examen fizic complet şi regulat, măsurarea
tensiunii arteriale şi controlul parame trilor de laborator de siguranţă. Pacienţii transplantaţi care primesc
7
medicamentul trebuie supravegheaţi în saloane dispunând de toate dotările de laborator şi aparatura de
terapie intensivă necesare. Medicul răspunzător de terapia de întreţinere trebuie să primească informaţii
complete pentru supravegherea ulterioară a pacientului.
Limfoame şi alte tulburări maligne
Ca şi alte imunosupresoare, ciclosporina creşte riscul dezvoltării de limfoame şi alte tulburări maligne, mai
ales la nivelul pielii. Creşte rea acestui risc se pare că este legată mai mult de nivelul şi durata tratamentului
imunosupresor decât de folosirea unor agenţi specifici.
O schemă de tratament conţinând multiple imunosupresoare (inclusiv ciclosporină) trebuie folosit cu atenţie
deoarece acesta poate duce la dezvoltarea de tulburări limfoproliferative şi la tumori ale organelor, unele
înregistrate chiar cu decese.
Având în vedere riscul posibil de neoplazii de piele, pacienţii cărora li se administrează Sandimmun Neoral,
mai ales cei care sunt trataţi pentru psoriazis sau dermatită atopică, trebuie avertizaţi să evite expunerea
excesivă la soare şi administrarea concomitentă de raze ultraviolete sau fotochemoterapie PUVA.
Infecţii
Ca şi alte imunosupresoare, ciclosporina expune pacienţi i la apariţia de infecţii variate bacteriene, fungice,
parazitare şi virale, deseori cu agenţi oportunişti. Activarea unei infectări latente cu Polyomavirus care poate
conduce la nefropatie asociată cu Polyomavirus (PVAN), mai ales nefropatie asociată cu v irusul BK
(BKVN) sau cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC (PML) a fost
observată la pacienţii cărora li se administreaz ă ciclosporină . Aceste condiţii sunt deseori asociate cu un
nivel imunosupresiv total ridicat şi treb uie avute în vedere la diagnosticarea diferenţiată a pacienţilor cu
imunosupresie, cu funcţie renală afectată sau simptoame neurologice. S-au raportat consecinţe grave şi/sau
fatale. Trebuie aplicate m ăsuri terapeutice eficace, mai ales la pacienţii trataţ i cu imunosupresoare multiple
pe termen lung.
Toxicitate renală
Ca o complicaţie frecventă şi potenţial gravă, poate apărea o creştere a creatininei şi ureei în plasmă în
timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral. Aceste modificări funcţionale sunt depende nte de doză şi,
iniţial, sunt reversibile, răspunzând, de obicei, la reducerea dozei. În timpul tratamentului de lungă durată,
unii pacienţi pot prezenta modificări histopatologice renale (de exemplu, fibroza interstiţială) care la
pacienţii cu transplant renal trebuie diferenţiate de leziunile datorate rejetului cronic. Prin urmare, este
necesară monitorizarea frecventă a funcţiei renale conform recomandărilor locale pentru indicaţia în cauză
(vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Hepatotoxicitate
Sandimmun Neoral poat e, de asemenea, determina creşteri dependente de doză şi reversibile ale bilirubinei
din plasma şi, ocazional, ale enzimelor hepatice (vezi pct 4.8). Au existat raportări solicitate şi spontane de
după punerea pe piaţă privind hepatotoxicitatea şi afectare a hepatică, inclusiv colestază, icter, hepatită şi
insuficienţă hepatică, la pacienţii trataţi cu ciclosporină. Majoritatea raportărilor au inclus pacienţi cu co-
morbidităţi semnificative, boli existente şi alţi factori, inclusiv complicaţii infecţioase şi medicaţii cu
administrare concomitentă şi potenţial hepatotoxic. În unele cazuri, mai ales la pacienţii cu transplant, au fost
raportate decese (vezi pct. 4.8). Este necesară monitorizarea atentă a parametrilor care evaluează funcţia
hepatică, valorile an ormale necesitând reducerea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi vârstinici (cu vîrsta de 65 de ani şi peste această vârstă)
La pacienţii vârstnici, funcţia renală trebuie monitorizată cu o atenţie deosebită.
Monitorizarea concentraţiilor de ciclospori nă (vezi pct. 4.2)
La utilizarea Sandimmun Neoral la pacienţii cu transplant, monitorizarea de rutină a valorilor plasmatice ale
ciclosporinei este măsură importantă de siguranţă. Pentru monitorizarea nivelurilor de ciclosporină în
sângele integral, este de preferat utilizarea unui anticorp monoclonal specific (dozarea medicamentului
original), deşi se poate folosi şi cromatografi a de lichide de înaltă performanţă (HPLC), care dozează, de
asemenea, medicamentul original. Dacă se foloseşte plasmă sau ser, t rebuie respectat un protocol de separare
standard (timp şi temperatură). Pentru monitorizarea iniţială a pacienţilor cu transplant de ficat se va folosi
8
anticorpul monoclonal specific sau se vor face dozări paralele folosind atât anticorpul monoclonal spec ific,
cât şi cel nespecific, pentru a stabili o doză care să asigure o imunosupresie adecvată.
La pacienţii non- transplant, poate fi relevantă monitorizarea ocazională a concentraţiilor sanguine ale
ciclosporinei, de exemplu, când Sandimmun Neoral este administrat concomitent cu substanţe care pot
interfera cu farmacocinetica ciclosporinei sau în cazul unui răspuns clinic neobişnuit (de exemplu, lipsa
eficacităţii sau intoleranţa crescută la medicament, cum este difuncţia renală).
Nu trebuie uitat că nivel ul ciclosporinei în sânge, plasmă sau ser este doar unul dintre numeroşii factori care
contribuie la starea clinică a pacientului. Rezultatele vor servi, aşadar, doar ca ghid pentru dozare, coroborate
cu parametrii clinici şi de laborator.
Hipertensiune
M onitorizarea regulată a presiunii sanguine este necesară în timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral.
Dacă apare hipertensiunea arterială, se va administra un tratament antihipertensiv corespunzător care nu
interferează cu farmacocinetica ciclosporinei, de exemplu isradipină (vezi pct. 4.5).
Lipidemie crescută
Deoarece s- a observat, în ocazii rare, că Sandimmun Neoral produce o creştere uşoară şi reversibilă a
lipidelor din sânge, se recomandă determinarea lipidelor înaintea tratamentului şi după prima lună de
tratament. Dacă nivelul lipidelor a crescut, se va reduce cantitatea de grăsimi din alimentaţie şi chiar doza de
medicament, dacă este necesar.
Hiperkaliemie
Ciclosporina creşte riscul hiperkaliemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală. Est e necesară precauţie,
de asemenea, când ciclosporina este administrată concomitent cu medicamente care economisesc potasiul (de
exemplu, diuretice care economisesc potasiul, cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA),
cu antagonişti ai r eceptorilor ai angiotensinei II), medicamente ce conţin potasiu, precum şi la pacienţii care
au o dietă bogată în potasiu. În aceste situaţii este recomandat controlul kaliemiei.
Hipomagneziemie
Ciclosporina creşte eliminarea magneziului din organism. Ac easta poate duce la hipomagneziemie, mai ales
în perioada peri -transplant. De aceea, se recomandă controlul magneziemiei în perioada peri -transplant, mai
ales dacă apar simptome/semne neurologice. Dacă se consideră necesar se poate administra magneziu
supl imentar.
Hiperuricemie
Este necesară precauţie la pacienţii cu hiperuricemie.
Vaccinuri atenuate vii
În timpul tratamentului cu ciclosporină, vaccinarea poate fi mai puţin eficientă. Trebuie evitată administrarea
de vaccinuri vii (vezi pct. 4.5).
Intera cţiuni
Trebuie avută grijă la administrarea concomitentă a ciclosporinei cu medicamente care cresc sau scad
substanţial concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei prin inhibarea sau inducerea CYP3A4 şi/sau P -
glicoproteinei (vezi pct. 4.5).
Toxicitatea re nală trebuie monitorizată când se începe administrarea ciclosporinei împreună cu substanţe
active care cresc concentraţiile ciclosporinei sau cu substanţe care prezintă sinergie nefrotoxică (vezi
pct. 4.5).
Trebuie evitată utilizarea concomitentă de ciclo sporină şi tacrolimus (vezi pct. 4.5).
Ciclosporina este un inhibitor al CYP3A4, al glicoproteinei P cu rol de transportor multi- medicament şi al
proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO) şi administrarea concomitentă a medicamentelor care
sunt substraturi ale CYP3A4, P-gP and PTAO împreună cu ciclosporină poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi ale acestei enzime şi/sau
9
acestui transportor. Trebuie avută grijă la adminstrarea conco mitentă a ciclosporinei cu astfel de
medicamente sau administrarea concomitentă trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Ciclosporina creşte expunerea la
inhibitorii HMG -CoA reductazei (statine). Când sunt administrate în asociere cu ciclosporina, dozajul
statine lor trebuie redus şi trebuie evitată utilizarea concomitentă a anumitor statine în conformitate cu
recomandările din prospectul acestora. Tratamentul cu statine trebuie întrerupt temporar sau definitiv la
pacienţii cu semne şi simptome de miopatie sau la c ei cu factori de risc care îi predispun la afectare renală
severă, inclusiv insuficienţă renală, secundară rabdomiolizei (vezi pct. 4.5).
După administrarea concomitentă de ciclosporină şi lercanidipină, ASC a lercanidipinei a crescut de trei ori,
iar ASC a ciclosporinei a crescut cu 21%. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă a
ciclosporinei şi lercanidipinei. Administrarea ciclosporinei la 3 ore după administrarea lercanidipinei nu a
dus la nicio modificare a ASC a lercanidipinei, dar AS C a ciclosporinei a crescut cu 27%. Prin urmare,
această combinaţie trebuie administrată cu precauţie, la un interval de minimum 3 ore.
Excipienţi speciali: Ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40
Sandimmun Neoral conţine ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40, care poate cauza tulburări stomacale şi
diaree.
Excipienţi speciali: Alcool
Sandimmun Neoral conţine aproximativ 12% vol. alcool. O doză de 500 mg de Sandimmun Neoral conţine
500 mg alcool, echivalentul a aproape 15 ml bere sau 5 ml vin. Acest a poate fi nociv la pacienţii alcoolici şi
trebuie avut în vedere la femeile gravide sau care alăptează, la pacienţii cu boală hepatică sau epilepsie sau
dacă pacientul este copil.
Precauţii suplimentare la indicaţiile non- transplant
Pacienţii cu insufici enţă renală (excepţie fac pacienţii cu sindromul nefrotic cu un grad permisiv al
insuficienţei renale), hipertensiune arterială necontrolată, infecţii necontrolate sau orice tip de neoplasm nu
vor fi trataţi cu ciclosporină.
Înainte de începerea tratament ului, trebuie efectuată o evaluare corectă, iniţială, a funcţiei renale, prin
minimum două măsurători ale eGFR. Funcţia renală trebuie evaluată frecvent pe întreaga durată a
tratamentului pentru a permite ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Precauţii suplimentare în uveita endogenă
Sandimmun trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu sindromul neurologic Behçet. Statutul neurologic
al acestor pacienţi trebuie monitorizat cu atenţie.
Există o experienţă limitată cu utilizarea de Sandimmun Neoral la copi i cu uveită endogenă.
Precauţii suplimentare în sindromul nefrotic
Pacienţii cu nivel iniţial anormal al funcţiei renale trebuie trataţi cu 2,5 mg/kg şi zi şi trebuie supravegheaţi
cu atenţie.
La unii pacienţi s -ar putea să fie dificilă evidenţierea disf uncţiei renale provocate de Sandimmun Neoral, din
cauza modificărilor funcţiei renale legate de sindromul nefrotic însuşi. Acest lucru explică faptul că, în ocazii
rare, s- au observat leziuni renale morfopatologice asociate cu Sandimmun Neoral fără creşter ea creatininei în
plasma. Aşadar, se recomandă biopsie renală la pacienţii cu nefropatie, cu leziuni minime, dependenţi de
steroizi, la care Sandimmun Neoral se administrează mai mult de 1 an.
La pacienţii cu sindrom nefrotic trataţi cu imunosupresoare (i nclusiv ciclosporină) s-a observat ocazional
apariţia de neoplazii (inclusiv limfomul Hodgkin).
Precauţii suplimentare în artrita reumatoidă
După 6 luni de tratament, funcţia renală trebuie evaluată la fiecare 4 -8 săptămâni, în funcţie de stabilitatea
bol ii, medicaţia asociată şi bolile existente. Controale mai frecvente sunt necesare atunci când doza de
Sandimmun Neoral creşte, când se începe un tratament concomitent cu un antiinflamator nesteroidian sau se
creşte doza acestuia. Întreruperea tratamentului poate fi, de asemenea, necesară şi dacă hipertensiunea
10
arterială apărută în timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral nu poate fi controlată cu terapie
antihipertensivă corespunzătoare.
Ca şi în cazul altor imunosupresoare administrate pe termen lung, tre buie avut în vedere riscul crescut de
tulburări limfoproliferative. Este necesară o atenţie deosebită dacă Sandimmun Neoral este folosit în
combinaţie cu metotrexat din cauza sinergiei nefrotoxice.
Precauţii suplimentare în psoriazis
Întreruperea adminis trării de Sandimmun Neoral este, de asemenea, recomandată dacă hipertensiunea
arterială apărută în timpul tratamentului nu poate fi controlată cu terapia adecvată
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi numai în prezenţa unui psoriazis invalidant, iar funcţia renală trebuie
monitorizată cu atenţie.
Există o experienţă limitată cu utilizarea de Sandimmun Neoral la copii cu psoriazis .
La pacienţii cu psoriazis trataţi cu ciclosporină, ca şi la cei trataţi cu mijloace imunosupresoare
convenţionale, s -a observat apariţia de neoplazii (în special ale pielii). Leziunile pielii atipice pentru
psoriazis, dar suspecte de a fi maligne sau premaligne, trebuie biopsiate înaintea începerii tratamentului cu
Sandimmun Neoral. Pacienţii cu leziuni maligne sau premaligne ale pielii trebuie trataţi cu Sandimmun
Neoral doar după tratarea adecvată a acestor leziuni şi dacă nu există o altă opţiune de tratament cu şanse de
succes.
La câţiva pacienţi cu psoriazis trataţi cu Sandimmun Neoral s -au observat afecţiuni limfoproliferat ive. Ele au
răspuns la întreruperea imediată a medicamentului.
Pacienţii care primesc Sandimmun Neoral nu trebuie să facă concomitent radiaţii cu raze ultraviolete B sau
fotochemoterapie PUVA.
Precauţii suplimentare în dermatita atopică
Întreruperea adm inistrării Sandimmun Neoral este, de asemenea, recomandată dacă hipertensiunea arterială
apărută în timpul tratamentului nu poate fi controlată cu terapia adecvată.
Experienţa cu Sandimmun Neoral la copii cu dermatită atopică este limitată.
Pacienţii vâr stnici trebuie trataţi numai dacă prezintă dermatită atopică invalidantă, iar funcţia renală trebuie
monitorizată cu atenţie.
Limfoadenopatia benignă este des asociată cu senzaţie de episoade acute de dermatită atopică care invariabil
dispar de la sine sau odată cu ameliorarea generală pe parcursul bolii.
Limfoadenopatia observată în tratamentul cu ciclosporină trebuie supravegheată regulat.
Dacă limfoadenopatia persistă în ciuda ameliorării bolii, trebuie efe ctuată biopsie ca măsură de precauţie
pentru a exclude absenţa limfomului.
Infecţiile active cu herpes simplex trebuie vindecate înainte de iniţierea unui tratament cu Sandimmun
Neoral, dar nu constituie însă un motiv pentru întreruperea lui decât în cazurile severe.
Infecţiile pielii cu Staphylococus aureus nu constituie o contraindicaţie majoră pentru terapia cu Sandimmun
Neoral, dar trebuie controlate cu agenţi antibacterieni adecvaţi. Eritromicina administrată oral, care poate
creşte absorbţia ciclosp orinei în sânge (vezi pct. 4.5), trebuie evitată. Dacă nu există alternativă, se
recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, funcţia renală şi reacţiile
adverse ale ciclosporinei.
Pacienţii care primesc Sandimmun Neoral nu trebuie să se expună concomitent la radiaţii cu UVB sau să
facă fotochemoterapie PUVA.
11
Utilizarea la copii şi adolescenţi fără transplant
Cu excepţia tratamentului pentru sindromul nefrotic, nu există experienţă adecvată, disponibilă, cu
Sandimmun Neoral. Utilizarea acestuia nu poate fi recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta de sub
16 ani, fără transplant, pentru alte indicaţii decât sindromul nefrotic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase
Dintre multele medicamente raportate că interferează cu ciclosporina, cele la care interacţiunile sunt
semnificative şi considerate a avea implicaţii clinice sunt enumerate mai jos.
Se cunosc mai mulţi agenţi care cresc sau scad concentraţia ciclospor inei în plasma sau sângele integral prin
inhibiţia sau inducţia competitivă a enzimelor hepatice implicate în metabolismul ciclosporinei, în special
CYP3A4 .
Ciclosporina este, de asemenea, un inhibitor al CYP3A4, al glicoproteinei P cu rol de transportor multi -
medicament şi al polipeptidei anionice organice transportoare (PTAO) şi poate determina creşterea
nivelurilor plasmatice ale comedicaţiei care sunt substraturi şi/sau transportori ale acestei enzime.
Medicamentele cunoscute a scădea sau creşte biodi sponibilitatea ciclosporinei: La pacienţii cu transplant,
sunt necesare măsurarea frecventă a concentraţiilor ciclosporinei şi, dacă este cazul, ajustarea dozei de
ciclosporină, mai ales în timpul introducerii sau întreruperii administrării concomitente a medicamentelor. La
pacienţii non-transplant, relaţia dintre concentraţia sanguină şi efectele clinice este mai puţin stabilită. Dacă
medicamentele cunoscute a creşte concentraţiile de ciclosporină sunt administrate concomitent, pot fi mai
adecvate evaluarea frecventă şi monitorizarea atentă a reacţiilor adverse aferente administrării ciclosporinei
decât măsurarea concentraţiilor sanguine.
Medicamente care scad concentraţia plasmatică a ciclosporinei
Se anticipează că toţi inductorii CYP3A4 şi/sau ai P -glic oproteinei vor scădea concentraţiile ciclosporinei.
Exemple de medicamente
care scad concentraţia plasmatică a ciclosporinei sunt:
Barbiturice, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina; nafcilina, sulfamidina i.v ., probucol , orlistat,
hypericum perforatum ( sunătoarea), ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafină, bosentan .
Produsele care conţin Hypericum perforatum (sunătoare) nu trebuie administrate concomitent cu Sandimmun
Neoral din cauza riscului scăderii concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei şi, pr in urmare, a efectului
redus (vezi pct. 4.3).
Rifampicina induce metabolismul intestinal şi hepatic al ciclosporinei. Este posibil să fie necesară creşterea
dozelor de ciclosporină de 3 până la 5 ori în timpul administrării concomitente.
Octreotida scade absorbţia ciclosporinei şi poate fi necesară o creştere cu 50% a dozei de ciclosporină sau
trecerea la administrarea intravenoasă.
Medicamente care cresc concentraţia plasmatică a ciclosporinei
Toţi inhibitorii CYP3A4 şi/sau ai P -glicoproteinei pot conduce la concentraţii mărite ale ciclosporinei.
Exemple sunt:
Nicardipina, metoclopramida, contraceptivele orale , metilprednisolon (in doza mare ), alopurinol , acidul
colic şi derivaţii săi , inhibitori de protează , imatinib, colchicina, nefazodona.
Antibiotic e macrolide: Eritromicina poate creşte expunerea la ciclosporină de 4 până la 7 ori, uneori
conducând la nefrotoxicitate. S -a raportat că claritromicina dublează expunerea la ciclosporină. Azitromicina
creşte concentraţiile ciclosporinei cu aproape 20%.
A ntibiotice azolice: Ketoconazolul, fluconazolul, itraconazolul şi voriconazolul ar putea să dubleze sau mai
mult expunerea la ciclosporină.
12
Verapamilul creşte concentraţiile sanguine ale ciclosporinei de 2 până la 3 ori.
Administrarea concomitentă cu telaprevir a dus la o creştere de 4,64 ori a expunerii normalizate a dozei de
ciclosporină (ASC).
Amiodarona creşte substanţial concentraţia plasmatică a ciclosporinei şi, în acelaşi timp, creşte valoarea
creatininei plasmatice. Această interacţiune poate av ea loc la mult timp după întreruperea administrării
amiodaronei din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică a acesteia (aproximativ 50 zile).
S -a raportat că danazolul creşte concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu aproximativ 50%.
Diltiaze mul (la doze de 90 mg/zi) poate mări concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu până la 50%.
Imatinibul ar putea creşte expunerea la ciclosporină şi C
max cu aproximativ 20%.
Interacţiuni cu alimentele
Ingerarea concomitentă de grapefruit şi suc de gr apefruit s-a dovedit a creşte biodisponibilitatea
ciclosporinei.
Combinaţii cu risc crescut de apariţie a nefrotoxicităţii
Sunt necesare precauţii la folosirea ciclosporinei concomitent cu alte substanţe active caracterizate de
sinergie nefrotoxică, cum s unt: aminoglicozide (inclusiv gentamicina, tobramicina), amfotericina B,
ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (asociat cu sulfametoxazol ), derivaţi de acid fibric (de exemplu ,
bezafibrat, fenofibrat) ; AINS (inclusiv diclofenac, naproxen, sulindac ); me lfalan, antagonişti ai receptorilor
histaminici H
2 (de exemplu, cimetidina, ranitidina); metotrexat (vezi pct. 4.4) .
În timpul administrării unui medicament care poate creşte sinergia nefrotoxică, trebuie efectuată o
monitorizare îndeaproape a funcţiei r enale. Dacă are loc o afectare semnificativă a funcţiei renale, doza
medicamentului administrat concomitant trebuie redusă sau trebuie avut în vedere tratament alternativ.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus din cauza riscului apariţiei
nefrotoxicităţii şi interacţiunii farmacocinetice prin CYP3A4 şi/sau P -gp (vezi pct. 4.4).
Efectele administrării ciclosporinei asupra altor medicamente
Ciclosporina este un inhibitor al CYP3A4 , al glicoproteinei P cu rol de transportor multi-medicament (P -gp),
şi al proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO). Administrarea concomitentă a medicamentelor
care sunt substraturi ale CYP3A4, P -gp și PTAO împreună cu ciclosporină poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentel or administrate concomitent care sunt substraturi ale acestei enzime şi/sau
acestui transportor.
Unele exemple sunt enumerate mai jos :
Ciclosporina poate reduce clearance -ul digoxinei , colchicinei , inhibitorilor reductazei HMG -CoA (statine) şi
etoposidei. Dacă oricare dintre aceste medicamente sunt utilizate concomitent cu ciclosporina, este necesară
o monitorizare clinică atentă pentru a permite depistarea din timp a manifestărilor toxice ale medicamentelor,
urmată de o reducere a dozajului sau de întreruperea tratamentului. Când sunt administrate în asociere cu
ciclosporina, dozajul statinelor trebuie redus sau utilizarea concomitentă a anumitor statine trebuie evitată în
conformitate cu recomandările din prospectul acestora. Modificările expunerii statinelor frecvent utilizate cu
ciclosporină sunt sintetizate în Tabelul 1. Tratamentul cu statine trebuie întrerupt temporar sau definitiv la
pacienţii cu semne şi simptome de miopatie sau la cei cu factori de risc care îi predispun la afectare renală
severă, inclusiv insuficienţă renală, secundară rabdomiolizei.
13
Tabelul 1 Rezumat privind modificările expunerii la statinele utilizate în mod uzual cu ciclosporină
Statină Doze disponibile Modificarea
expunerii la
administrarea de
ciclosporină
Atorvastatină 10-80 mg 8-10
Simvastatină 10-80 mg 6-8
Fluvastatină 20-80 mg 2-4
Lovastatină 20-40 mg 5-8
Pravastatină 20-80 mg 5-10
Rosuvastatină 5-40 mg 5-10
Pitavastatină 1-4 mg 4-6
Se recomandă atenţie la administrarea concomitentă a ciclosporinei împreună cu lercanidipină (vezi pct. 4.4).
În urma administrării concomitente a ciclosporinei şi aliskirenului , un substrat P-gp, C
max a aliskirenului a
crescut de aproximativ 2,5 ori, iar ASC de aproximativ 5 ori. Cu toate acestea, profilul farmacocinetic al
ciclosp orinei a fost modificat semnificativ. Nu este recomandată administrarea concomitentă a ciclosporinei
şi aliskirenului (vezi pct. 4.3).
Nu este recomandată administrarea concomitentă a dabigatran etexilatului din cauza activităţii inhibitorii a
ciclosporinei asupra P -gp (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a nifedipinei cu ciclosporină poate conduce la o rată crescută a hiperplaziei
gingivale comparativ cu cea observată la administrarea ciclosporinei în monoterapie.
S -a descoperit că administrarea concomitentă a diclofenacului şi ciclosporinei a dus la o creştere
semnificativă a biodisponibilităţii diclofenacului, având ca posibilă consecinţă afectarea reversibilă a funcţiei
renale. Creşterea biodisponibilităţii diclofenacului este, cel mai probabil , cauzată de o reducere a efectului
său intens de prim pasaj. Dacă AINS cu un efect redus de prim pasaj (de exemplu, acidul acetilsalicilic) sunt
administrate împreună cu ciclosporină, nu se anticipează o creştere a biodisponibilităţii lor.
Au fost observ ate creşteri ale creatininei plasmatice în cadrul studiilor care au utilizat everolimus sau
sirolimus în combinaţie cu o doză întreagă de ciclosporină pentru microemulsie. Acest efect este deseori
reversibil la reducerea dozei de ciclosporină. Everolimus ş i sirolimus au avut numai o influenţă minoră
asupra farmacocineticii ciclosporinei. Administrarea concomitentă a ciclosporinei creşte semnificativ
concentraţiile sanguine ale everolimusului şi sirolimusului.
Se va proceda cu precauţie la administrarea con comitentă a medicamentelor care economisesc potasiul (de
exemplu, diuretice care economisesc potasiul , inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II )
sau a medicamentelor care conţin potasiu deoarece acestea pot duce la creşteri semnificativ e a kaliemiei
(vezi pct. 4.4).
Ciclosporina poate creşte concentraţiile plasmatice ale repaglinidei şi, prin urmare, poate creşte riscul
apariţiei hipoglicemiei.
Administrarea concomitentă a bosentanului şi ciclosporinei la voluntari sănătoşi creşte expunerea la
bosentan de câteva ori. A existat o scădere cu 35% a expunerii la ciclosporină. Nu este recomandată
administrarea concomitentă a ciclosporinei cu bosentan (vezi mai sus subpunctul „ Medicamente care scad
concentraţia plasmatică a ciclosporinei ” şi pct. 4.3).
Administrarea unei doze multiple de ambrisentan şi ciclosporină la voluntari sănătoşi a condus la o creştere
de aproximativ 2 ori a expunerii la ambrisentan, în timp ce expunerea la ciclosporină a fost crescută marginal
(aproximativ 10%).
14
A fost observată o expunere crescută semnificativ la antibiotice antracicline (de exemplu, doxorubicină,
mitoxantronă, daunorubicină) la pacienţii oncologici cărora li s -au administrat intravenos şi concomitent
antibiotice antracicline şi doze foarte mari de c iclosporină.
În timpul tratamentului cu ciclosporină, vaccinarea poate fi mai puţin eficientă, iar utilizarea vaccinurilor
atenuate vii trebuie evitată.
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilit atea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri.
Experienţa cu administrarea de Sandimmun la femeile însărcinate este limitată. Femeile gravide cărora li se
administr ează terapii cu imunosupresoare după transplant, inclusiv ciclosporina şi regimuri care conţin
ciclosporină, prezintă riscul de parturiţie prematură (<37 săptămâni).
Este disponibil un număr limitat de observaţii la copii expuşi la ciclosporină in utero, până la vârsta de
aproximativ 7 ani. Funcţia renală şi tensiunea arterială la aceşti copii au fost normale. Totuşi, nu există studii
adecvate şi controlate la gravide, de aceea, Sandimmun Neoral va fi folosit în timpul sarcinii numai dacă
beneficiul terape utic justifică potenţialul risc pentru făt. Conţinutul de alcool al formulelor de Sandimmun
Neoral trebuie luat în considerare şi la femeile gravide (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Ciclosporina se excretă în laptele matern. Conţinutul de alcool al formulelor de Sandimmun Neoral trebuie
luat în considerare şi la femeile care alăptează (vezi pct. 4.4). Femeile care fac tratament cu Sandimmun
Neoral nu trebuie să alăpteze din cauza potenţialului Sandimmun Neoral de a cauza reacţii adverse grave la
nou- născuţii/sug arii alăptaţi. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a se abţine de la
tratament , având în vedere beneficiul tratamentului pentru femeie .
Fertilitatea
Există date limitate privind efectul Sandimmun Neoral asupra fertilităţii la om (ve zi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacitaţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date despre reacţiile adverse ale Sandimmun Neoral asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul prof ilului de siguranţă
Principalele reacţii adverse observate în studiile clinice şi asociate cu administrarea ciclosporinei includ
disfuncţie renală, tremor, hirsutism, hipertensiune arterială, diaree, anorexie, greaţă şi vărsături.
Multe din reacţiile adverse asociate cu tratamentul cu ciclosporină sunt dependente de doză şi răspund la
reducerea dozei. Deşi indicaţiile sunt diverse, spectrul reacţiilor adverse este, în esenţă, acelaşi; există, totuşi,
diferenţe în incidenţa şi severitatea lor. Ca o consecin ţă a dozelor mari iniţiale şi a terapiei de întreţinere mai
îndelungată, necesară după transplant, reacţiile adverse sunt mai frecvente şi, de regulă, mai severe la
pacienţii cu transplant decât la pacienţii trataţi pentru alte indicaţii.
Au fost observat e reacţii anafilactoide în urma administrării i.v. (vezi pct. 4.4).
15
Infecţii şi infestări
Pacienţii cărora li se administrează terapii imunosupresoare, inclusiv ciclosporină şi regimuri care conţin
ciclosporină, prezintă un risc ridicat de infecţii (virală, bacteriană, fungică, parazitară) (vezi pct. 4.4). Pot
apărea infecţii atât generalizate, cât şi locale. Infecţiile existente pot fi, de asemenea, agravate, iar reactivarea
infecţiilor cu Polyomavirus poate conduce la nefropatie asociată cu Polyomavirus (PVAN) sau la apariţia
leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP) asociată cu virusul JC. Au fost raportate reacţii grave
şi/sau decese.
Neoplazii benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Pacienţii cărora li se administrează terapii imunosupresoare, inclusiv ciclosporină şi regimuri care conţin
ciclosporină, prezintă un risc ridicat de apariţie a limfoamelor, tulburărilor limfoproliferative şi altor tumori,
mai ales ale pielii. Frecvenţa tumorilor creşte odată cu intensitatea şi durata terapiei (vezi pct. 4.4). Unele
tumori pot fi fatale.
Rezumat tabelar al reacţiilor adverse provenite din studii clinice
Reacţiile adverse provenite din studiile clinice (Tabelul 1) sunt enumerate pe baza convenţiei MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecăre i clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt
enumerate în funcţie de categoria de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Suplimentar, categoria
corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie (CIOMS
III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile) .
Tabelul 1: Reacţii adverse provenite din studii clinice
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Leucopenie
Mai puţin frecvente Trombocitopenie, anemie
Rare Sindrom hemolitic uremic, anemie microangiopatică hemolitică
Cu frecvenţă
necunoscută*
Microangiopatie trombotică, purpură trombocitopenică trombotică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Hiperlipidemie.
Frecvente Hiperglicemie, anorexie, hiperuricemia, hiperkalemia,
hipomagneziemie.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Tremor, cefalee.
Frecvente Convulsii, parestezie.
Mai puţin frecvente Encefalopatie, inclusiv sindromul encefalopatiei posterioare reversibile
(PRES), semne şi simptome cum sunt convulsii, confuzie, dezorientare,
capacitate redusă de răspuns la stimuli, agitaţie, insomnie, tulburări de
vedere, orbire corticală, comă, pareză, ataxie cerebelară.
Rare Polineuropatie motorie.
Foarte rare Edem al discului optic, inclusiv papiloedem, cu deteriorare vizuală
posibilă, secundară hipertensiunii intracraniene benigne.
Cu frecvenţă
necunoscută*
Migrenă.
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Hipertensiune.
Frecvente Eritem.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, disconfort/durere abdominală, diaree, hiperplazie
gingivală, ulcer peptic.
Rare Pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Funcţie hepatică anormală (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă Hepatotoxicitate şi afectare hepatică, inclusiv colestază, icter, hepatită şi
16
necunoscută* insuficienţă hepatică, uneori, cu rezultat fatal (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Hirsutism.
Frecvente Acnee, hipertricoză.
Mai puţin frecvente Erupţii alergice.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Mialgie, crampe musculare.
Rare Senzaţie de slăbire a muşchilor, miopatie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente Disfuncţie renală (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare Tulburări menstruale, ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Febră, oboseală.
Mai puţin frecvente Edem, creştere în greutate.
* Reacţii adverse raportate din experienţa de după punerea pe piaţă la care frecvenţa reacţiilor adverse nu
este cunoscută din cauza lipsei de numitor real.
Alte reacţii adverse provenite din experienţa de punere pe piaţă
Au existat raportări solicitate şi spontane de după punerea pe piaţă privind hepatotoxicitatea şi afectarea
hepatică, inclusiv colestază, icter, hepatită şi insuficienţă hepatică, la pacienţii trataţi cu ciclosporină.
Majoritatea raportărilor au inclus pacienţi cu co- morbidităţi semnificative, boli existente şi alţi factori,
inclusiv complicaţii infecţioase şi medicaţii cu administrare concomitentă şi potenţial hepatotoxic. În unele
cazuri, mai ales la pacienţii cu transplant, au fost raportate decese (vezi pct. 4.4).
Nefrotoxicitate acută şi cronică
P acienţii cărora li se administrează tratamente cu inhibitori de calcineurină (ICN), inclusiv ciclosporină şi
scheme de tratament care conţin ciclosporină, prezintă un risc crescut de apariţie a nefrotoxicităţii acute sau
cronice. Au existat raportări din s tudiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă, asociate cu
administrarea Sandimmun Neoral. Cazurile de nefrotoxicitate acută au raportat tulburări ale homeostazei
ionice, cum sunt hiperkaliemia, hipomagneziemia şi hiperuricemia. Cazurile care au raportat modificări
morfologice cronice au inclus hialinoză arteriolară, atrofie tubulară şi fibroză interstiţială (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Studiile clinice au inclus copii începând cu vârsta de 1 an, cu administrarea dozelor standard de c iclosporină,
cu un profil comparabil de siguranţă la adulţi.
4.9 Supradozaj
LD
50 orală de ciclosporină este de 2329 mg/kg la şoareci, 1480 mg/kg la şobolani şi >1000 mg/kg la iepuri.
LD
50 i.v. este de 148 mg/kg la şoareci, 104 mg/kg la şobolani si 46 mg /kg la iepuri.
Simptome
Experienţa privind supradozajul acut cu ciclosporină este limitată. Dozele orale de ciclosporină de până la
10 g (aproximativ 150 mg/kg) au fost tolerate cu consecinţe clinice relativ minore, precum vărsături,
somnolenţă, cefalee, tahicardie şi, la câţiva pacienţi, deteriorarea moderat gravă, reversibilă, a funcţiei renale.
Totuşi, au fost raportate simptome serioase de intoxicare în urma unei supradoze parenterale accidentale cu
ciclosporină la nou- născuţii prematuri.
Tratament
În toate cazurile de supradozaj, trebuie urmate măsurile generale de asistenţă şi trebuie aplicat tratament
simptomatic. Vărsăturile forţate şi spălaturile gastrice pot fi importante în primele câteva ore de la ingerare.
Ciclosporina nu este dializabilă în m are măsură, nici nu este eliminată prin hemoperfuzie cu cărbune activ.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
17
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de calcineurina, cod ATC: L04AD01.
Ciclosporina (cunoscută şi ca ciclosporina A) este o polipeptidă ciclică formata din 11 aminoacizi. Este un
agent imunosupresor potent, care, la animale, prelungeşte supravieţuirea transplanturilor alogene de piele,
inimă, rinichi, pancreas, măduvă osoasă, intestin subţire sau plămâ ni. Studiile făcute arată că ciclosporina
inhibă apariţia reacţiilor mediate celular, inclusiv: reacţia dirijată împotriva alogrefelor, hipersensibilitatea
cutanată întârziată, encefalomielita alergică experimentală, artrita produsă de adjuvantul Freund, r eacţia
grefă -contra -gazdă (GVHD) şi, de asemenea, producţia de anticorpi dependentă de limfocitele T. La nivel
celular, inhibă sinteza şi eliberarea de limfokine, inclusiv de interleukina 2 (factorul de creştere al
limfocitelor T, TCGF). Ciclosporina blochează limfocitele aflate în repaus în faza G
0 sau G1 a ciclului
celular şi inhibă eliberarea provocată de antigen a limfokinelor de către celulele T activate.
Datele disponibile arată că ciclosporina acţionează în mod specific şi reversibil asupra limfocit elor. Spre
deosebire de agenţii citostatici, nu inhibă hematopoieza şi nu afectează funcţia celulelor fagocitare.
La om au fost făcute cu succes transplanturi de organe şi de măduvă osoasă pentru a preveni şi a trata
respingerea şi reacţia grefă- contra-ga zdă (GVHD). Ciclosporina a fost utilizată cu succes atât la pacienţii cu
transplant hepatic cu HCV pozitiv, cât şi la cei cu HCV negativ. Efectele benefice ale tratamentului cu
ciclosporină au fost dovedite şi într -o varietate de condiţii care sunt cunoscu te sau pot fi considerate ca fiind
de origine autoimună.
Copii şi adolescenţi: Ciclosporina s -a dovedit eficace în sindromul nefrotic dependent de corticosteroizi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a Sandimmun Neoral se ating concentraţii maxime în sânge în 1- 2 ore.
Biodisponibilitatea absolută a ciclosporinei după administrarea Sandimmun Neoral este de 20 - 50%. S-a
observat o scădere a ASC şi C
max cu aproximativ 13% şi 33% când Sandimmun Neoral a fost administrat cu
o masă cu conţinut ridicat de grăsimi. Relaţia dintre doza administrată şi expunerea (ASC) ciclosporinei este
lineară în intervalul terapeutic de dozare. Variabilitatea pentru ASC şi C
max la diverşi pacienţi şi acelaşi
pacient este de aproximativ de 10 -20%. Sandimmun Neoral soluţie şi capsule moi sunt bioechivalente.
Administrarea Sandimmun Neoral conduce la C
max mai mare cu 59% şi la o biodisponibilitate cu
aproximativ 29% mai mare decât la Sandimmun. Datele disponibile indică faptul că, în urma unei trece ri 1:1
de la Sandimmun capsule gelatinoase la Sandimmun Neoral capsule moi, concentraţiile plasmatice din
sângele integral sunt comparabile şi rămân în intervalul terapeutic dorit. Administrarea Sandimmun Neoral
îmbunătăţeşte linearitatea dozei în expunere a la ciclosporină (ASC
B). Aceasta asigură un profil de absorbţie
mai consecvent, cu o influenţă mai mică a aportului diurn de alimente sau a ritmului diurn decât Sandimmun.
Distribuţie
Ciclosporina este distribuită mult în afara volumului sanguin, cu un v olum mediu aparent de distribuţie de
3,5 l/kg. În sânge, 33 -47% se află în plasma, 4 -9% în limfocite, 5- 12% în granulocite şi 41- 58% în eritrocite.
În plasmă, aproximativ 90% se fixează pe proteinele plasmatice, în special pe lipoproteine.
Metabolizare
Ci closporina este biotransformată extensiv în aproximativ 15 metaboliţi. Metabolizarea are loc, în principal,
la nivelul ficatului prin citocromul P450 3A4 (CYP3A4), iar principalele căi de metabolizare constau în
mono - şi dihidroxilare şi N -demetilare în d iverse poziţii posibile ale moleculei. Toţi metaboliţii identificaţi
până acum conţin structura peptidică intactă a compusului -sursă; unii posedă o slabă activitate
imunosupresoare (până la o zecime din cea a medicamentului nemodificat).
Eliminare
Elimina rea este, în principal, biliară, doar 6% din doza orală fiind excretată în urină; numai 0,1% este
excretată în urină sub forma nemodificată.
18
Există o mare variabilitate în ceea ce priveşte datele raportate despre timpul terminal de înjumătăţire
plasmatică al ciclosporinei, acestea depinzând de testul aplicat şi de populaţia ţintă. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 6,3 ore la voluntarii sănătoşi, de până la 20,4 ore la pacienţii cu afecţiuni
grave ale ficatului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu
transplant renal a fost de aproximativ 11 ore, variind între 4 şi 25 de ore.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
În cadrul unui studiu efectuat la pacienţi cu insufic ienţă renală terminală, clearance-ul sistemic a fost de
aproximativ două treimi din CL sistemic mediu al pacienţilor cu funcţie renală normală. Mai puţin de 1% din
doza administrată este eliminată prin dializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţ ii cu insuficienţă hepatică, poate fi observată o creştere de aproximativ 2 până la 3 ori a expunerii
la ciclosporină. În cadrul unul studiu efectuat la pacienţi cu boală hepatică, cu ciroză demonstrată în urma
biopsiei, timpul terminal de înjumătăţire pla smatică a fost de 20,4 ore (interval între 10,8 la 48,0 ore)
comparativ cu 7,4 la 11,0 ore la subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Datele de farmacocinetică provenite de la pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s- a administrat Sandimmun
Neoral
sau S andimmun
sunt foarte limitate. La 15 pacienţi cu transplant renal, cu vârsta cuprinsă între
3- 16 ani, clearance- ul ciclosporinei din sângele total după administrarea intravenoasă a Sandimmun
a fost de
10,6±3,7 ml/min/kg (test: Cyclo -trac specific RIA). În cadrul unui studiu la 7 pacienţi cu transplant renal, cu
vârsta între 2 -16 ani, clearance- ul ciclosporinei a variat între 9,8- 15,5 ml/min/kg. La 9 pacienţi cu transplant
hepatic, cu vârsta între 0,65 -6 ani, clearance- ul a fost de 9,3±5,4 ml/min/kg (test: H PLC). Comparativ cu
populaţiile adulte cu transplant, diferenţele privind biodisponibilitatea dintre Sandimmun Neoral şi
Sandimmun la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În testele sistemice specifice efectuate cu administrare orală (şobolani până la 17 mg/kg şi iepuri până la
30 mg/kg şi zi, administrare orala), ciclosporina nu a demonstrat efecte teratogene sau mutagene. La doze
toxice (la şobolani la 30 mg/kg şi la iepuri la 100 mg/kg, administrate oral, zilnic), ciclosporina este
embriotoxică şi fetotoxică, fapt indicat de creşterea mortalităţii prenatale şi postnatale, ea reducând şi
greutatea fetală şi ducând la retard scheletic.
În cadrul a două studii publicate, iepurii expuşi la cic losporină in utero (10 mg/kg/zi subcutanat) au indicat
un număr redus de nefroni, hipertrofie renală, hipertensiune sistemică şi insuficienţă renală progresivă până
la vârsta de 35 de săptămâni. Femelele gestante de şobolani care au primit 12 mg/kg/zi de c iclosporină
administrată intravenos (de două ori doza recomandată la om prin administrare intravenoasă) au produs
fetuşi cu o incidenţă crescută a defectului septal ventricular. Aceste date nu au fost demonstrate la alte specii,
iar relevanţa lor la om est e necunoscută. Studiile efectuate la şobolani femele şi masculi nu au demonstrat
afectarea fertilităţii.
Ciclosporina a fost testată printr -un număr de teste in vitro şi in vivo pentru detectarea genotoxicităţii, fără a
evidenţia dovezi ale unui potenţial mutagen relevant din punct de vedere clinic.
Studiile de carcinogeneză au fost efectuate la femele şi masculi de şobolani şi şoareci. Într -un studiu la
şoareci, cu durata de 78 de săptămâni, la doze de 1, 4 şi 16 mg/kg şi zi, s -a evidenţiat o tendinţă
semnificativă din punct de vedere statistic, de apariţie a limfoamelor limfocitice la femele, iar incidenţa
carcinoamelor hepatocelulare au depăşit semnificativ valoarea de control, la mijlocul dozei administrate la
masculi. În cadrul unui studiu la şobolani , cu durata de 24 de luni, la doze de 0,5 mg/kg, 2 mg/kg şi 8 mg/kg
şi zi, adenoamele celulelor insulare pancreatice au depăşit semnificativ rata de control la administrarea dozei
scăzute. Carcinoamele hepatocelulare, cât şi adenoamele celulelor insulare p ancreatice nu au fost dependente
de doză.
19
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Alfa -tocoferol
Alcool etilic absolut
Propilenglicol
Mono- di-trigliceride din ulei de porumb
Hidroxistearat macrogolglicerol / Ulei de ricin hidrogenat poli oxietilat 40 (Cremophor RH 40)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Sandimmun Neoral soluţie orală trebuie păstrat la temperaturi cuprinse între 15 şi 30°C, preferabil nu sub
20°C ma i mult de 1 lună, deoarece conţine componente uleioase naturale care tind să se solidifice la
temperaturi reduse. La temperaturi de sub 20°C, poate apărea o formaţiune gelatinoasă care este, totuşi,
reversibilă la temperaturi de până la 30°C. Ulterior, pot fi observate particule minore de peliculă sau un uşor
sediment. Aceste fenomene nu afectează eficacitatea şi siguranţa medicamentului, iar dozarea cu ajutorul
pipetei rămâne corectă. După deschidere, Sandimmun Neoral soluţie orală trebuie utilizat în maxi mum
2 luni.
6.5 Natura si conţinutul ambalajului
Cutie cu flacon din sticlă brună a 50 ml soluție orală și kit de administrare.
6.6 Instrucţiuni privind utilizarea/manipularea
Sandimmun Neoral soluţie orală este furnizat împreună cu două seringi pent ru măsurarea dozelor. Seringa de
1 ml este folosită pentru măsurarea dozelor mai mici sau egale cu 1 ml (fiecare gradaţie de 0,05 ml
corespunde la 5 mg de ciclosporină). Seringa de 4 ml este folosită pentru măsurarea dozelor mai mari de
1 ml până la 4 ml ( fiecare gradaţie de 0,1 ml corespunde la 10 mg de ciclosporină).
Utilizarea iniţială a Sandimmun Neoral soluţie orală
1. Se ridică capacul din plastic din mijlocul inelului metalic.
20
2. Se rupe complet inelul de siguranţă.
3. Se îndepărtează dopul negru şi se aruncă.
4. Se împinge ferm tubul cu opritorul alb, în gâtul flaconului.
5. Se alege seringa în funcţie de volumul prescris. Pentru un
volum mai mic sau egal cu 1 ml, se foloseşte seringa de 1 ml.
Pentru un volum mai mare de 1 ml, se foloseşte seringa de 4 ml.
Se introduce vârful seringii în opritorul alb.
6. Se extrage volumul de soluţie prescris (se poziţionează partea
inferioară a pistonului în faţa gradaţiei care corespunde
volumului prescris).
7. Se elimină orice bule de aer prin apăsarea şi retragerea de
câteva ori a pistonului înainte de îndepărtarea din flacon a
seringii conţinând doza prescrisă. Prezenţa unor bule mici nu va
modifica doza în niciun fel şi nu este importantă .
21
8. Medicamentul din seringă se transferă într-un pahar mic care
conţine puţin lichid (nu suc de grapefruit). Se evită contactul
dintre seringă şi lichidul din pahar. Medicamentul poate fi
amestecat înainte de a- l bea. Se amestecă şi se bea tot amestecul
imediat. Medicamentul se administrează imediat după
preparare.
9. După folosire, se şterge seringa pe exterior cu un şerveţel uscat
şi se aşează în cutie. Opritorul alb şi tubul trebuie să rămână la
nivelul flaconului. Se închide flaconul cu dopul prevăzut.
Utilizare ulterioară
Se începe de la pct. 5.
Orice medicament neutilizat sau material rezi dual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Pharma GmbH,
Roonstrasse 25, D - 90429 Nürnberg, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6025/2013/01
9. DATA PRI MEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
