ENAP 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ENAP 2,5 mg comprimate
ENAP 5 mg comprimate
ENAP 10 mg comprimate
ENAP 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Enap 2,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 2,5 mg
Excipi ent cu efect cunoscut : lactoză monohidrat 64,90 mg
Enap 5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 5 mg .
Excipient cu efect cunoscut: lactoz ă monohidrat 129,80 mg
Enap 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 10 m g
Excipient cu efect cunoscut: lactoz ă monohidrat: 124,60 mg
Enap 20 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 20 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoz ă monohidrat 117,80 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Enap 2,5 mg comprimate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu margini întregi
Enap 5 mg comprimate
Comprimate de culoare albă, rotunde, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe .
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
Enap 10 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare brun- roşcat, cu margini rotunjite, cu spoturi albe individuale pe
suprafaţă şi în masa comprimatului, prevăzute cu o linie mediană pe o faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
Enap 20 mg comprimate
2
Comprimate rotunde, plate, de culoare portocaliu deschis, cu margini rotunjite , cu spoturi albe individuale pe
suprafaţă şi în masa comprimatului, prevăzute cu o linie mediană pe o faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Prevenţia insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
(fracţie de ejecţie
35%). ( vezi pct. 5.1 ‘Proprietăţi farmacodinamice’.) .
4.2 Doze şi mod de adminis trare
Doze
Doza va fi individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare ), precum şi de răspunsul terapeutic.
Hipertensiune arterială
Doza iniţială este de 5 până la maxim 20 mg, depinzând de gradul HTA şi starea clinică a pacientului (vezi
mai jos). Enalapril ul se administrează o dată pe zi. În hipertensiunea arterială uşoară, doza iniţială
recomandată este de 5 la 10 mg. După administrarea dozei iniţiale, pacienţii cu sistemul r enină-angiotensină -
aldosteron puternic activat (de ex. în hipertensiunea renovasculară, hiponatremie sau scăderea volumului
circulant, decompensare cardiacă sau HTA severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale. La
aceşti pacienţi, se recom andă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg sau mai mică. Tratamentul va fi
efectuat sub supraveghere medicală.
La iniţierea tratamentului cu enalapril, dacă anterior pacientul a fost tratat cu doze mari de diuretic, volumul
circulant poate fi scăzut, ceea ce reprezintă un risc de hipotensiune arterială . La aceşti pacienţi se recomandă
doza iniţială de 5 mg sau mai puţin. Cu 2- 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu enalapril, dacă este posibil,
se va întrerupe tratamentul cu diuretic. Se va monitori za funcţia renală şi nivelul potasemiei.
Doza de întreţinere este de 20 mg pe zi. Doza maximă de întreţinere este de 40 mg pe zi.
Insuficienţa cardiacă /Disfuncţia ventriculară stângă asimptomatică
În managementul insuficienţei cardiace simptomatice, enalaprilul este utilizat împreună cu diureticele şi,
unde este cazul, cu digitala sau beta -blocantele. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau
disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică, doza iniţială de enalapril este de 2,5 mg, ce va fi a dministrată
sub supraveghere medicală atentă, pentru determinarea efectului iniţial asupra tensiunii arteriale. După
iniţierea tratamentului cu enalapril la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, în absenţa hipotensiunii arteriale
simptomatice , sau atunci cân d este ţinută sub control, doza de medicament poate fi crescută gradat, până la
atingerea, într -un interval de 2- 4 săptămâni, a dozei de întreţinere recomandată, de 20 mg pe zi, în
administrare unică sau în două prize, în funcţie de toleranţa pacientului. Doza maximă este de 40 mg pe zi, în
două prize.
Dozele recomandate pacienţilor cu insuficienţă cardiacă /disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică
Săptămâna
Doză mg/zi
Săptămâna 1 Ziua 1 - 3: 2,5 mg/zi* în doză unică
Ziua 4 - 7: 5 mg/zi, în două prize
3
Săptămâna 2 10 mg/zi în doză unică sau în 2 prize
Săptămânile 3 - 4 20 mg/zi în doză unică sau în 2 prize
*Se recomandă precauţii speciale în cazul pacienţilor cu funcţie renală afectată sau cei
care iau diuretice. (vezi pct. 4.4 'Atenţionări şi precauţii speciale').
Atât inaintea, cât şi după iniţierea tratamentului cu enalapril, se recomandă monitorizarea atentă a tensiunii
arteriale şi a funcţiei renale (vezi pct. 4.4 "Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare ") deoarece au fost
raportat e cazuri de hipotensiune arterială şi (mai rar) insuficienţă renală consecutivă. La pacienţii trataţi cu
diuretice, dozele trebuie scăzute, dacă este posibil, înaintea iniţierii tratamentului cu enalapril. Apariţia
hipotens iunii arteriale după doza iniţial ă de enalapril nu înseamnă că hipotensiunea va reapărea şi în cazul
tratamentului cronic cu enalapril şi nu necesită întreruperea tratamentului. De asemenea, va fi monitorizată
potasemia şi funcţia renală.
I nsuficienţa renală
În general, se vor prelungi intervalele de administrare şi/sau se va reduce doza administrată.
Clearance-ul creatininei (ClCr) în
ml/min
Doza iniţială
mg/zi
30
10
ClCr10 ml/min. 2,5 mg/zi, în zilele cu dializ ă*
* vezi pct. 4.4 'Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare'-
Hemodializa . Enalaprilatul este dializabil. În zilele fără dializă, doza va fi
ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic.
Persoane vârstnic e
Doza administrată depinde de starea f uncţiei renale a pacientului vârstnic (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utiizare ', Insuficienţa renală).
Copii şi adolescenţi
Există experienţă clinică limitată privind utilizarea enalapril la copiii hipertensivi (vezi pct. 4.4 'Atenţionări
şi precauţii speciale pentru utilizare '', 5.1. 'Proprietăţi farmacodinamice' şi 5.2. 'Proprietăţi farmacocinetice').
La pacienţii care pot înghiţi comprimatele, doza va fi individualizată în funcţie de profilul pacientului şi
răspunsul terapeuti c. Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg la copii cu greutate între 20 şi <50 kg şi 5 mg
la pacienţii cu greutate
50 kg. Enalapril va fi administrat în doză unică. Dozarea va fi ajustată în funcţie de
pacient, până la un maxim de 20 mg/zi la copiii cu greutate între 20 şi <50 kg şi 40 mg/zi la pacienţii cu
gre utate
50 kg (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speci ale pentru utilizare '') .
Ena p nu este recomandat nou- născuţilor şi copiilor care au o rată a filtrării glomerulare <30 ml/min/1,73 m
2,
deoarece nu există date disponibile .
Mod de administrare
Administrare oral ă
Absorbţia enalaprilului nu este afectată de consumul de alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la enalapril , alt inhibitor ECA sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 .
Istoric de angioedem asociat cu tratament anterior cu IECA.
Angioedem ereditar sau idiopatic.
4
Al doi lea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Administrarea conco mitentă cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet
zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte ri scul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor recep torilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţi ei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică .
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a ang iotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de sigur anţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipote nsiunea arterială simptomatică apare rareori la pacienţii cu HTA necomplicată. La hipertensivii în
tratament cu enalapril, hipotensiunea arterială simptomatică apare mai ales dacă volumul circulant este
scăzut, de ex. în urma unui tratament diuretic, restr icţie de sare, după dializă, diaree sau vărsături (vezi pct.
4.5 ' Interacţiuni cu alte medicamente , alte interacţiuni' şi 4.8 'Reacţii adverse'). La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, cu sau fă ră insuficienţă renală asociată a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică.
Aceasta apare mai ales la pacienţii cu grade mai severe de insuficienţă cardiacă, care iau doze mari de
diuretice de ansă, prezintă hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul
trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, iar pacienţii vor fi urmăriţi cu atenţie la ajunstarea dozelor de
enalapril şi/sau diuretic. Aceleaşi proceduri vor fi aplicate pacienţilor cu ischemie cardiacă sau boală
cerebrovasculară, la care poate apărea o hipotensiune excesivă în cazul unui infarct de miocard sau accident
vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul va fi aşezat în clinostatism şi, la nevoie, se va aplica o perfuzie
i.v. cu ser fiziologic. Un răspuns hipotensiv episodic nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea
tratamentului, care poate fi administrat fără probleme, odată ce tensiunea arterială creşte după refacerea
volumului circulant.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, cu o tensiune arterială normală sau scăzută, după administrarea
enalaprilului poate apărea o scădere adiţională a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect poate fi anticipat si,
de obicei, nu constitutie un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea devine simptomatică,
poate fi nevoie de reducerea dozelor şi/sau întreruperea diureticului şi/sau enalaprilului.
Stenoza aortică sau mitrală/cardiomiopatia hipertrofică
Ca şi alte vasodilatatoare, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie
valvulară ventriculară stângă şi obstrucţie de arteră emergentă (aortă) şi evitaţi în caz de şoc cardiogen şi
obstrucţii semnificative hemodinamic.
Afectarea funcţiei renale
În caz de afectare renală (clearance- ul creatininei <80 ml/min) doza iniţială de enalapril va fi ajustată în
funcţie de clearance -ul creatininei (vezi pct. 4.2 ' Doze şi mod de administrare '), precum şi în funcţie de
5
răspunsul la tratament. Monitorizarea de rutină a potasemiei şi creatininemiei trebuie să constituie o practică
medicală normală la aceşt i pacienţi.
Insuficienţa renală a fost raportată în cazul tratamentului cu enalapril şi a apărut mai ales la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă severă sau afectare renală concomitentă, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este
diagnosticată prompt şi tr atată adecvat, insuficienţa renală asociată terapiei cu enalapril este, de obicei,
reversibilă.
În cazul administrării concomitente de enalapril şi diuretic, unii pacienţi hipertensivi, fără afectare renală pre -
existentă aparentă, au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei. Aceste cazuri pot necesita reducerea
dozelor de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În aceste cazuri se poate suspecta
posibilitatea existenţei unei stenoze de arteră renală (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare ', HTA r enovasculară).
HTA r enovasculară
Există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale sau a insuficienţei renale la pacienţi cu stenoză
bilaterală de arteră renală, sau stenoza arterei renale pe rinich i unic funcţional, care sunt trataţi cu inhibitori
ECA. La modificări minime ale creatininemiei, poate apărea insuficienţ ă renală. La aceşti pacienţi,
tratamentul va fi iniţiat sub supraveghere medicală atentă, cu doze scăzute, titrare atentă şi monitoriza rea
funcţiei renale.
Transpant renal
Nu există experienţă clinică asupra administrării enalaprilului la pacienţi cu transplant renal recent. De aceea,
tratamentul cu Enap nu este recomandat.
Insuficienţă hepatică
Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu apariţia unui sindrom ce debutează cu icter colestatic şi evoluează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. Pacienţii
care iau IECA şi prezintă icter sau creşteri marcate ale enzimelor hepatice vor întrerupe tratamentul cu IECA
şi vor primi îngrijiri medicale adecvate.
Neutropeni e/Agranulocitoz ă
La unii pacienţi în tratament cu IECA a apărut neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La
pacienţi cu funcţie renală normală şi fără fac tori de risc, neutropenia apare rareori. Enalaprilul va fi utilizat
cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, aflaţi în tratament imunodepresiv, pacienţi în
tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau cu o combinaţie de factori de r isc, în special în cazul unei
insuficienţe renale pre- existente. Unii dintre aceşti pacienţi dezvoltă infecţii severe, ce nu răspund la
tratamentul antibiotic intensiv. Dacă, la aceşti pacienţi se utilizează enalapril, se recomandă monitorizarea
leucocitel or, iar pacienţii vor raporta apariţia oricărui semn de infecţie.
Hipersensibilitate/Edem angioneurotic
La pacienţi trataţi cu IECA, inclusiv cu enalapril a apărut edemul angioneurotic facial, al extremităţilor,
buzelor, limbii, glotei şi/sau laringian. Aceste reacţii pot apărea oricând în cursul tratamentului. În astfel de
cazuri, tratamentul cu Enap trebuie întrerupt imediat şi se vor institui măsuri adecvate de monitorizare, până
la dispariţia completă a simptomatologiei. Chiar şi în situaţiile în care apare edem lingual fără detresă
respiratorie, pa cienţii pot necesita o monitorizare prelungită, deoarece tr atament ul cu antihistamine şi
corticosteroi zi poate fi insuficient.
Foarte rar au fost raportate decese datorate angioedemului asociat cu edem lar ing ian sau lingual . Este
probabil ca p acienţii cu afectarea linguală, glotică sau laringiană să aibă obstrucţia căilor respiratprii
superioare, în special cei cu antecedente chirurgicale ale tractului respirator superior . În cazul afectării limbii,
glotei s au laringelui, poate apărea obstrucţia căilor respiratorii, de aceea se impune tratament, inclusiv
administrarea de soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml – 0,5 ml) subcutan şi/sau asigurarea permeabilităţii
căilor respiratorii.
Angioedemul are o incidenţă mai mare la populaţia de culoare, comparativ cu alte rase.
6
Pacienţii cu istoric de angioedem nerelaţionat administrării IECA, prezintă un risc crescut de apariţie a unui
angioedem dacă primesc IECA. (vezi pct. 4.3 'Contraindicaţii').
Reacţii anafilact oide în timpul desensibilizării la venin de albine
Rareori, pacienţii care iau IECA şi fac desensibilizare la venin de albine prezintă reacţii anafilactoide grave,
cu potenţial letal. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentul ui cu IECA înainte
de fiecare desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL
Rareori, la pacienţii în tratament cu IECA şi care fac LDL -afereză cu sulfat de dextran, pot apărea reacţii
anafilactoide grave, cu potenţial letal. Aceste reacţi i au fost evitate prin întreruperea temporară a
tratamentului cu IECA înainte de fiecare afereză.
Pacienţi hemodializaţi
La pacienţi dializaţi cu membrane cu flux înalt (de ex. AN 69) şi trataţi concomitent cu IECA, au apărut
reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, se recomandă utilizarea unui alt tip de membrană sau medicamente
dintr -o altă clasă de antihipertensive.
Diabetici
La diabeticii trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic se recomandă a fi atent monitorizat
în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA. (vezi pct. 4.5 ' Interacţiuni cu alte medicamente,
alte interacţiuni', Antidiabetice .)
Tusea
În timpul tratamentului cu IECA poate apărea tusea. Caracteristic, această tuse este neproductivă, persistentă
şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de tratamentul cu IECA trebuie inclusă în diagnosticul
diferenţial al tusei.
Chirurgie/Anestezie
La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente ce produ c
hipotensiune, enalaprilul blochează formarea de angiotensină II, secundară eliberării compensatorii de
renină. Dacă apare hipotensiunea şi se consideră că este urmare a acestei acţiuni, se poate corecta prin
creşterea volumului circulant.
Hiperkaliemia
La unii pacienţi trataţi cu IECA, inclusiv enalapril, poate apărea o creştere a potasemiei. Factorii de risc
pentru apariţia hi perkaliemi ei include insuficienţa renală, agravarea funcţiei renale, vârstă (>70 ani), diabet ul
zaharat , afecţiuni intercur ente, în particular de shidratarea , decompensarea cardiacă acut ă, acidoza metabolic ă
şi utilizarea concomitent ă a diureticelor care economisesc potasiul ( de exemplu spironolacton ă, eplerenon ă,
triamteren sau amilorid) , pacienţii care iau suplimente alimentare cu potasiu sau înlocuitori de sare cu
potasiu; pacienţi care iau medicamente care produc o creştere a potasemiei (de ex. heparina). Utilizarea
suplimente lor alimentare cu potasiu , a diureticelor care economisesc potasiul sau a înlocuitori lor de sare cu
potas iu, în special la pa cien ţii cu funcţie renală alterată, poate duce la creşterea semnificativă a potas emiei.
H iperkal iemia poate determina aritmii severe, uneori fatale. Dacă utilizarea concomitentă a acestor
medicamente este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, combina ţia litiu şi enalapril nu este recomandată (vezi pct. 4.5 ' Interacţiuni cu alte medicamente,
alte interacţiuni').
Lactoză
Comprimatele de enalapril conţin sub 200 mg lact oză.
Copii şi adolescenţi
Există o experienţă clinică limitată referitoare la eficacitatea şi siguranţa administrării medicamentului la
copiii hipertensivi >6 ani, dar nu şi pentru alte indicaţii.
7
Există date limitate asupra farmacocineticii la copiii pe ste vârsta de 2 luni. (vezi pct. 4.2 'Doze şi mod de
administrare', 5.1 ' Proprietăţi farmacodinamice' şi 5.2 ' Proprietăţi farmacocinetice'.). Enalaprilul nu este
recomandat la copii decât în tratamentul HTA.
Enalaprilul nu este recomandat la nou -născuţi ş i la copiii cu rata de filtrare glomerulară <30 ml/min/1,73 m
2,
deoarece nu există suficientă experienţă clinică. (vezi pct. 4.2 ' Doze şi mod de administrare'.)
Sarcină şi alăptare
Enalaprilul nu va fi utilizat în primul trimestru de sarcină. Enalaprilul este contraindicat în trimestrul 2 şi 3
de sarcină (vezi pct. 4.3 'Contraindicaţii'). În caz de apariţie a sarcinii, tratamentul cu enalapril trebuie
întrerupt imediat (vezi pct. 4.6 ' Fertilitate,sarcină şi alăptare').
Nu se recomandă utilizarea enalaprilului în timpul alăptării(vezi pct. 4.6 şi 5.2).
Diferenţe etnice
La fel ca şi alţi IECA, enalaprilul pare mai puţin eficient în scăderea TA la rasa negroidă, în comparaţie cu
celelalte rase, posibil prin prevalenţa mai mare a hipertensivilor cu renină scăzută din cadrul populaţiei
negroide .
Atenţionări speciale cu privire la excipienţi
Enap conţine lactoză. P acienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp)
sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu t rebuie să utilizeze acest medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv 12
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează
asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1)
Diuretice ce reţin potasiul şi suplimentele de potasiu
Inhibitorii ECA atenuează pierderile de potasiu induse de diuretice. Diureticele ce reţin potasiul (de ex.
spironolactona, triamterenul sau amiloridul), suplimentele de potasiu, sau substituentele de sare ce conţin
potasiu, pot produce o creştere semnificativă a potasemiei. În cazul în care este indicată utilizarea
concomitent ă din cauza unei hipopotasemii demonstrate, este necesară precauţie şi monitorizarea frecventă a
potasemiei (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare').
Diuretice (tiazidice sau de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diure tice produce scăderea volumului circulant şi risc de hipotensiune
la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare').
Efectele hipotensive pot fi reduse prin întreruperea tratamentului cu diuretice, prin creşterea volumului
circulant, prin administrare de sare sau iniţierea terapiei cu doze mici de enalapril.
Alte antihipertensive
Administrarea concomitentă poate creşte efectul hipotensiv al enalaprilului. Utilizarea concomitentă cu
nitroglicerina sau alţi nitraţi, sau alte vasodilatatoare poate reduce adiţional tensiunea arterială.
Litiu
După administrarea concomitentă a litiului şi IECA, a fost raportată o creştere reversibilă a concentraţiilor
plasmatice ale litiului şi a toxicităţii acestuia. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte
adiţional nivelele litemiei şi riscul de toxicitate al litiului, in tratamentul concomitent cu IECA. Utilizarea
enalaprilului concomitent cu litiul nu este recomandată, dar, în caz de necesitat e, se recomandă monitorizarea
atentă a nivelelor litemiei (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare').
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice/Narcotice
8
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive tr iciclice şi antipsihotice, împreună cu
IECA poate duce la reducerea adiţională a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speciale
pentru utilizare ').
Antiinflamato are nesteroidiene (AINS)
Administrarea cronică a AINS poate reduce efe ctul antihipertensiv al IECA.
AINS (inclu siv inhibitori COX -2) şi IECA produc un efect aditiv asupra creşterii potasemiei şi poate rezulta
afectarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rareori, poate apărea insuficienţa renală,
în special la pacienţii cu funcţia renală afectată, de exemplu la vârstnici şi pacienţii cu volumul plasmatic
scăzut, inclusiv cei pe terapie diuretică). Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi, după iniţierea tratementului
concomitent, trebuie luată în consi derare monitorizarea periodică a funcţiei renale .
Aur
La pacienţii în tratament concomitent cu preparate injectabile cu aur (aurot iomalat de sodiu ) şi inhibitori
ECA, inclusiv enalapril, au fost raportate rareori reacţii nitritoid e (s imptomele include er item facial, greaţă,
v ărsături şi hi potensiune arterială ).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale IECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea concomitentă de IECA şi antidiabetice (insu lină,
antidiabetice orale) pot produce o creştere a efectului hipoglicemiant, cu apariţia riscului de hipoglicemie.
Acest fenomen apare mai ales în primele săptămâni de terapie combinată, la pacienţi cu afectare renală (vezi
pct. 4.4 şi 4.8) .
Alcool etilic
Alcoolul etilic creşte efectul hipotensiv al IECA.
Acidul acetilsalicilic, tromboliticele şi βblocantele
Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă în combinaţie cu acidul acetilsalicilic (în doze cardiologice),
trombolitice şi β
blocante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). U tilizarea IECA în al
doi lea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiot ensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu
IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferat e la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
S e cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice
la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipot ensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3 ). A apărut
oligohidramnios matern, reprezentand probabil afectarea functiei renale fetale, care poate duce
la contracturi ale membrelor , deformari craniofaciale si hipoplazie pulmonară .
Dacă expunerea la I ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a
funcţiei renale şi a craniului.
9
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (ve zi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2).
Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea enalaprilului în timpul
alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului
ipotetic de reacţii adverse cardio -vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă
experienţă clinică.
În cazul sugarilor mai mari, utilizarea enalaprilului de către mamele care alăptează poate fi luată în
considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a observa
apariţia oricărei reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau oboselii .
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate includ:
Tulburări sanguine şi limfatice:
Mai puţin frecvente: anemia (inclusiv anemia aplastică şi hemolitică).
Rare: neutropenia, scăderea hemoglobinei, a hematocritului, trombocitopenia, agranulocitoza, depresia
măduvei osoase, pancitopenia, limfadenopatia, boala autoimună.
Tulburări de metabolism şi nutriţie:
Mai puţin frecvente: hipoglicemia (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speciale ' Pacienţi diabetici ).
Tulburări ale sistemului nervos şi psihiatrice:
Frecvente: cefalee, depresie.
Mai puţin frecvente : confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozi tate, parestezii, vertij
Rare: vise bizare, tulburări ale somnului.
Tulburări oculare:
Foarte frecvente: vedere înceţoşată.
Tulburări cardiace şi vasculare:
Foarte frecvente: ameţeli.
Frecvente: hipotensiune (inclusiv hipotensiune ortostatică), sincopă , infarct de miocard sau accident vascular
cerebral, posibil secundar unei hipotensiuni excesive la pacienţi cu risc înalt (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi
precauţii speciale'), dureri toracice, tulburări ale ritmului cardiac, angină pectorală, tahicardie.
Mai puţin frecvente : hipotensiune ortostatică, palpitaţii.
Rare: sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Foarte frecvente: tuse.
Frecvente: dispnee.
Mai puţin frecvente : rinoree, dureri faringiene şi răguşeală, bronhospasm/as tm.
Rare: infiltrate pulmonare, rinite, pneumonia alergică alveolară/cu eozinofile.
Tulburări gastrointestinale:
Foarte frecvente: greaţă.
Frecvente: diaree, dureri abdominale, alterări ale gustului.
Mai puţin frecvente : ileus, pancreatită, vărsături, d ispepsie, constipaţie, anorexia, iritaţie gastrică, uscăciunea
gurii, ulcer peptic.
Rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosită.
Foarte rare: angioedem intestinal.
10
Tulburări hepatobiliare:
Rare: insuficienţă hepatică, hepatită –hepatocelulară sau colestatică, hepatită cu necroză, colestază (inclusiv
icter).
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: rash, hipersensibilitate/edem angioneurotic: edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor,
limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4 'Atenţionări şi precauţii speciale ').
Mai puţin frecvente : diaforeză, prurit, urticarie, alopecie.
Rare: eritem multiform, sindrom Stevens- Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză toxică epidermică,
pemfigus, eritrodermie.
A fost raportat un sind rom complex, care poate include unele sau toate simptomele următoare: febră,
serozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, AAN pozitiv, VSH crescută, eozinofilie şi leucocitoză.
Mai pot apărea erup ţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Tulburări renale şi urinare:
Mai puţin frecvente: disfuncţie renală, insuficienţă renală, proteinurie.
Rare: oligurie.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânilor:
Mai puţin frecvente : impotenţă.
Rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la locul de administrare:
Foarte frecvente: astenie.
Fecvente : oboseală.
Mai puţin frecvente : crampe musculare, înroşirea tegumentelor, tinitus, stare de rău, febră.
Investigaţii:
Frecvente: hiperpotasemie, creşterea creatininemiei.
Mai puţin frecvente : creşterea uremiei, hiponatraemie.
Rare: creşteri ale enzimelor hepatice , creşterea bilirubinemiei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Există date limitate cu privire la supradozarea medicamentului la oameni. Caracte ristica cea mai importantă a
supradozării este hipotensiunea marcată, ce debutează la 6 ore de la ingestia comprimatelor, concomitent cu
blocarea sistemului renină -angiotensină şi stupoare. Simptomele asociate cu supradozarea IECA pot include
şoc circulato r, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie,
ameţeli, anxietate şi tuse. Nivele plasmatice de enalaprilat de 100 şi 200 ori mai mari decât dozele
terapeutice au fost raportate după ingestia a 300 mg şi, respectiv, 440 mg enalapril.
Tratament
Tratamentul recomandat al supradozării este perfuzia i.v. de ser fiziologic. La apariţia hipotensiunii,
pacientul va fi plasat în poziţie culcată. La nevoie, se poate administra o perfuzie cu angiotensină II şi /sau
catecolamine i.v. După ingestie recentă, se vor lua măsuri de eliminare a maleatului de enalapril (de ex.
provocarea de vărsături, lavaj gastric, administrarea de absorbanţi şi sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi
eliminat din circulaţie prin hemodializă. (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare',
Pacienţi hemodializaţi ). Terapia cu pacemaker este indicată în bradicardia rezistentă la tratament. Se vor
monitoriza continuu semnele vitale, electroliţii serici şi creatininemia .
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică : produse active pe sistemul renină -angiotensină, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei, Cod ATC: C09AA02
Mecanism de acţiune
Maleatul de enalapril este sarea de maleat a enalaprilului, derivat de 2 aminoacizi, L -alanina şi L -prolina.
Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidildipeptidază, ce catalizează conversia angiotensinei
I în substanţa presoare angiotensina II. După absorbţie, enal aprilul este hidrolizat în enalaprilat, ce inhibă
ECA. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a angiotensinei II, ceea ce duce la
creşterea activităţii plasmatice a reninei (datorită îndepărtării feedbackului negativ al eliberării de ren ină) şi
scade secreţia de aldosteron.
ECA este identică cu kininaza II. Astfel, enalaprilul poate bloca şi degradarea bradichininei, un vasopresor
peptidic potent. Rolul acestui efect terapeutic al enalaprilului rămâne să fie elucidat.
Cu toate că mecanismul prin care enalaprilul scade tensiunea arterială este inhibiţia primară a sistemului
renină -angiotensină -aldosteron, enalapril are efect antihipertensiv chiar la pacienţii hipertensivi cu renină
scăzută.
Efecte f armacodi namice
Administrarea enalapri lului la pacienţi cu hipertensiune reduce tensiunea arterială atât în poziţie culcată, cât
şi ridicată, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
Hipotensiunea posturală simptomatică nu este frecventă. La unii pacienţi, reducerea optimă a tens iunii
arteriale necesită câteva săptămâni de tratament. Întreruperea bruscă a tratamentului nu a fost urmată cu
creşterea rapidă a tensiunii arteriale.
Inhibarea eficientă a activităţii ECA are loc după 2 - 4 ore de la administrarea orală a unei doze unice de
enalapril. Debutul activităţii antihipertensive poate fi observat după 1 oră de la administrare, cu reducerea
maximă a tensiunii arteriale, după 4 - 6 ore de la administrare. Durata efectului depinde de doză. La dozele
recomandate, efectele antihipertensive şi hemodinamice se menţin cel puţin 24 ore.
În studiile hemodinamice la pacienţi cu HTA esenţială, reducerea tensiunii arteriale a fost acompaniată de
reducerea rezistenţei periferice, cu creşterea debitului cardiac, şi o modificare minimă sau absentă a
frecvenţei cardiace. După administrarea enalaprilului s -a constatat o creştere a fluxului renal, cu o rată
nemodificată a filtrării. Nu s -a evidenţiat retenţie de apă sau sodiu. La pacienţii cu rată scăzută a filtrării
glomerulare anterior tratament ului, de obicei aceasta a crescut după tratament.
În studiile clinice pe termen scurt la pacienţi diabetici şi ne -diabetici cu afecţiuni renale, după administrarea
enalaprilului s -a observat scăderea albuminuriei, a excreţiei urinare de IgG şi a proteinelor totale urinare.
După administrarea concomitentă cu diuretice tiazidice, efectele hipotensive ale enalaprilului sunt cel puţin
aditive. Enalapril poate reduce sau preveni apariţia hipopotasemiei indusă de tiazide.
La pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi tratament cu digitală şi diuretice, tratamentul cu formă orală sau
injectabilă de enalapril a fost asociat cu scăderea rezistenţei periferice şi a tensiunii arteriale. Debitul cardiac
a crescut, în timp ce frecvenţa cardiacă (de obicei ridicată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă), a scăzut.
Presiunea capilară pulmonară a fost, de asemenea, redusă. Toleranţa la exerciţiu, precum şi severitatea
insuficienţei cardiace, măsurată după criteriile New York Heart Association, s -au ameliorat. Aceste acţiuni
au continuat în timpul tratamentului cronic.
12
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară spre moderată, enalaprilul a ameliorat dilataţia cardiacă
progresivă şi insuficienţa cardiacă, lucru evidenţiat prin reducerea volumelor ventriculare stângi diastolice şi
sistolice, precum şi prin fracţia de ejecţie îmbunătăţită.
Eficacitate şi siguranţă c linică
Un studiu multicentric, randomizat, dublu- orb, placebo-controlat (SOLVD studiul de prevenţie) a examinat o
populaţie cu disfuncţie ventriculară stângă asi mptomatică (FEVS6 ani. Într -un
studiu clinic ce a cuprins 110 copii hipertensivi cu vârsta între 6 şi 16 ani, cu greutatea
20 kg şi rata filtrării
glomerularare >30 ml/min/1,73 m2, pacienţii cu greutatea <50 kg au primit 0,625, 2,5 sau 20 mg enalapril
zilnic, iar pacienţii cu greutatea
50 kg au primit 1,25, 5 sau 40 mg enalapril zilnic. Administrarea unei doze
zilnice unice a scăzut tensiunea arterială în funcţie de mărimea d ozei. Efectul antihipertensiv dependent de
doză al enalaprilului a fost consistent în toate subgrupele (vârstă, stadiu Tanner, sex, rasă). Cea mai mică
doză studiată 0,625 mg şi 1,25 mg, corespunzătoare unei doze medii de 0,02 mg/kg, o dată pe zi, nu a pă rut
să asigure o eficacitate antihipertensivă consistentă. Doza maximă studiată a fost de 0,58 mg/kg (până la 40
mg), o dată pe zi. Reacţiile adverse înregistrate la copii nu au fost diferite de cele înregistrate la adulţi .
Două studii extinse, randomizat e, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON -D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.Aceste studii nu au
evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra
mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hi potensiune
arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate
sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin
urmare, inhibitorii ECA ş i blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică
13
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebr al din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hip otensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Comprimatele de enal april sunt absorbite rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime apar după 1 oră de la
administrare. Biodisponibilitatea enalaprilului administrat pe cale orală este de aproximativ 60%. Absorbţia
enalaprilului administrat pe cale orală nu este influenţată de alimente.
După absorbţie, enalaprilul administrat pe cale orală este hidrolizat rapid şi extensiv la enalaprilat, un
inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile maxime de enalaprilat apar după 4
ore de la administrarea une i doze orale de enalapril. Timpul de înjumătăţire efectiv pentru acumularea
enalaprilatului după administrarea unor doze multiple de enalapril comprimate este de 11 ore. La subiecţii cu
funcţie renală normală, concentraţiile plasmatice stabile de enalapril at au fost atinse după 4 zile de tratament.
Distribuţie
După administrarea unor doze terapeutice, enalaprilatul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
60%.
Metabolizare
În afară de conversia la enalaprilat, nu există date despre o metaboliza re semnificativă al enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalaprilatului se face în principal pe cale renală. Principalele componente din urină sunt
enalaprilatul, în proporţie de 40% din doza administrată şi enalaprilul nemodificat (aproximativ 20%).
Ins uficienţă renală
Concentraţiile plasmatice ale enalaprilului şi enalaprilatului sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară spre moderată (clearance- ul creatininei 40-60 ml/min)
concentraţiile stabile AUC p entru enalaprilat au fost de aproximativ 2 ori mai mari decât la pacienţii cu
funcţie renală normală, după administrarea a unei doze unice de 5 mg/zi. În insuficienţa renală severă
(clearance- ul creatininei
30 ml/min), AUC a crescut de aproximativ 8 ori. Timpul de înjumătăţire efectiv al
enalaprilatului după admini strarea unor doze multiple de maleat de enalapril este prelungit în insuficienţă
renală, ca şi timpul de atingere al concentraţiei stabile. (vezi pct. 4.2 ' Doze şi mod de administrare ').
Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia generală prin hemodializă. Clearance -ul dializei este de 62
ml/min.
Copii şi adolescenţi
Un studiu farmacocinetic cu doze multiple a inclus 40 copii hipertensivi de ambele sexe, cu vârste cuprinse
între 2 luni şi
16 ani, după administrarea zilnică orală a unor doze de 0,07 – 0,14 mg/kg maleat de
enalapril. Nu au existat diferenţe majore între farmacocinetica enalaprilatului la copii, comparativ cu datele
de la adulţii. Datele au indicat o creştere a AUC (normalizată la doza/greutate corporală) odată cu creşterea
în vârstă; această creştere nu a fost observată în cazul normalizării AUC în funcţie de suprafaţa corporală. La
concentraţii stabile, timpul efectiv de înjumătăţire -acumulare pentru enalaprilat a fost de 14 ore .
Alăptarea
14
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum, valoarea m edie
a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 micrograme/l (interval 0,54 până la 5,9
micrograme/L) la 4 -6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7
micrograme/l (interval 1,2 până la 2,3 micrograme/l); concentraţiile maxime s- au înregistrat la momente
diferite de timp, pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, se estimează
că, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maximă ingerată ar putea fi de aproximativ
0,16 % din doza ajustată în funcţie de greutate, care a fost administrată mamei. La o femeie căreia i s -a
administrat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s -a determinat în lapte o concentraţie
maximă de enalapril de 2 micrograme/l după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat
de 0,75 micrograme/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţiile totale de enalapril şi enalaprilat
măsurate în lapte pe o perioadă de 24 de ore a fost de 1,44 micrograme/l şi, respective, 0,63 micrograme/l.
Concentraţiile de enalaprilat din laptele uman au fost nedetectabile (<0,2 micrograme/l) la 4 ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi a unei doze unice de 10 mg la două mame.
Concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Rezultatele unor studii convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate la doze repetate,
genotoxicit ate şi potenţial carcinogenic, nu evidenţiază probleme speci ale de siguranţă. Studiile de toxicitate
reproductivă sugerează că enalaprilul nu are efecte asupra fertilităţii şi performaţelor reproductive la şobolani
şi nu prezintă efecte teratogenice. Într -un studiu pe femele de şobolan tratate în perioada premergă toare
rutului şi în gestaţie, a apărut o incidenţă crescută a deceselor puilor în perioada de alăptare. Produsul
traversează placenta şi este excretat în laptele matern. Clasa inhibitorilor ECA s-a dovedit a avea efecte
fetotoxice (producând leziuni şi/sau deces fetal) în cazul administrării în trimestrele 2 şi 3 de sarcină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Enap 2,5 mg şi Enap 5 mg
H idrogenocarbonat de sodiu
L actoză monohidrat
A midon de porumb
H idroxipropilceluloză
S tearat de magneziu
T alc
Enap 10 mg şi Enap 20 mg
H idrogenocarbonat de sodiu
L acto ză monohidrat
A midon de porumb
O xid roşu de fer (E 172)
T alc
S tearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
15
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
ENAP 2,5 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
ENAP 5 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din Al/OPA -Al -PVC a câte 10 comp rimate
ENAP 10 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din aluminiu /OPA -Al -PVC a câte 10 comprimate
ENAP 20 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din aluminiu /OPA -Al -PVC a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare .
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka d.d. Novo Mesto,
Šmarješka cesta 6 , 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Enap 2,5 mg comprimate
7897/2015/01
Enap 5 mg comprimate
7898/2015/01
Enap 10 mg comprimate
7899/2015/01
Enap 20 mg comprimate
7900/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎ NNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reinnoirea autorizatiei - Iunie 20 15
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ENAP 2,5 mg comprimate
ENAP 5 mg comprimate
ENAP 10 mg comprimate
ENAP 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Enap 2,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 2,5 mg
Excipi ent cu efect cunoscut : lactoză monohidrat 64,90 mg
Enap 5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 5 mg .
Excipient cu efect cunoscut: lactoz ă monohidrat 129,80 mg
Enap 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 10 m g
Excipient cu efect cunoscut: lactoz ă monohidrat: 124,60 mg
Enap 20 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 20 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoz ă monohidrat 117,80 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Enap 2,5 mg comprimate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu margini întregi
Enap 5 mg comprimate
Comprimate de culoare albă, rotunde, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe .
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
Enap 10 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare brun- roşcat, cu margini rotunjite, cu spoturi albe individuale pe
suprafaţă şi în masa comprimatului, prevăzute cu o linie mediană pe o faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
Enap 20 mg comprimate
2
Comprimate rotunde, plate, de culoare portocaliu deschis, cu margini rotunjite , cu spoturi albe individuale pe
suprafaţă şi în masa comprimatului, prevăzute cu o linie mediană pe o faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Prevenţia insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
(fracţie de ejecţie
35%). ( vezi pct. 5.1 ‘Proprietăţi farmacodinamice’.) .
4.2 Doze şi mod de adminis trare
Doze
Doza va fi individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare ), precum şi de răspunsul terapeutic.
Hipertensiune arterială
Doza iniţială este de 5 până la maxim 20 mg, depinzând de gradul HTA şi starea clinică a pacientului (vezi
mai jos). Enalapril ul se administrează o dată pe zi. În hipertensiunea arterială uşoară, doza iniţială
recomandată este de 5 la 10 mg. După administrarea dozei iniţiale, pacienţii cu sistemul r enină-angiotensină -
aldosteron puternic activat (de ex. în hipertensiunea renovasculară, hiponatremie sau scăderea volumului
circulant, decompensare cardiacă sau HTA severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale. La
aceşti pacienţi, se recom andă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg sau mai mică. Tratamentul va fi
efectuat sub supraveghere medicală.
La iniţierea tratamentului cu enalapril, dacă anterior pacientul a fost tratat cu doze mari de diuretic, volumul
circulant poate fi scăzut, ceea ce reprezintă un risc de hipotensiune arterială . La aceşti pacienţi se recomandă
doza iniţială de 5 mg sau mai puţin. Cu 2- 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu enalapril, dacă este posibil,
se va întrerupe tratamentul cu diuretic. Se va monitori za funcţia renală şi nivelul potasemiei.
Doza de întreţinere este de 20 mg pe zi. Doza maximă de întreţinere este de 40 mg pe zi.
Insuficienţa cardiacă /Disfuncţia ventriculară stângă asimptomatică
În managementul insuficienţei cardiace simptomatice, enalaprilul este utilizat împreună cu diureticele şi,
unde este cazul, cu digitala sau beta -blocantele. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau
disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică, doza iniţială de enalapril este de 2,5 mg, ce va fi a dministrată
sub supraveghere medicală atentă, pentru determinarea efectului iniţial asupra tensiunii arteriale. După
iniţierea tratamentului cu enalapril la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, în absenţa hipotensiunii arteriale
simptomatice , sau atunci cân d este ţinută sub control, doza de medicament poate fi crescută gradat, până la
atingerea, într -un interval de 2- 4 săptămâni, a dozei de întreţinere recomandată, de 20 mg pe zi, în
administrare unică sau în două prize, în funcţie de toleranţa pacientului. Doza maximă este de 40 mg pe zi, în
două prize.
Dozele recomandate pacienţilor cu insuficienţă cardiacă /disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică
Săptămâna
Doză mg/zi
Săptămâna 1 Ziua 1 - 3: 2,5 mg/zi* în doză unică
Ziua 4 - 7: 5 mg/zi, în două prize
3
Săptămâna 2 10 mg/zi în doză unică sau în 2 prize
Săptămânile 3 - 4 20 mg/zi în doză unică sau în 2 prize
*Se recomandă precauţii speciale în cazul pacienţilor cu funcţie renală afectată sau cei
care iau diuretice. (vezi pct. 4.4 'Atenţionări şi precauţii speciale').
Atât inaintea, cât şi după iniţierea tratamentului cu enalapril, se recomandă monitorizarea atentă a tensiunii
arteriale şi a funcţiei renale (vezi pct. 4.4 "Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare ") deoarece au fost
raportat e cazuri de hipotensiune arterială şi (mai rar) insuficienţă renală consecutivă. La pacienţii trataţi cu
diuretice, dozele trebuie scăzute, dacă este posibil, înaintea iniţierii tratamentului cu enalapril. Apariţia
hipotens iunii arteriale după doza iniţial ă de enalapril nu înseamnă că hipotensiunea va reapărea şi în cazul
tratamentului cronic cu enalapril şi nu necesită întreruperea tratamentului. De asemenea, va fi monitorizată
potasemia şi funcţia renală.
I nsuficienţa renală
În general, se vor prelungi intervalele de administrare şi/sau se va reduce doza administrată.
Clearance-ul creatininei (ClCr) în
ml/min
Doza iniţială
mg/zi
30
10
ClCr10 ml/min. 2,5 mg/zi, în zilele cu dializ ă*
* vezi pct. 4.4 'Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare'-
Hemodializa . Enalaprilatul este dializabil. În zilele fără dializă, doza va fi
ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic.
Persoane vârstnic e
Doza administrată depinde de starea f uncţiei renale a pacientului vârstnic (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utiizare ', Insuficienţa renală).
Copii şi adolescenţi
Există experienţă clinică limitată privind utilizarea enalapril la copiii hipertensivi (vezi pct. 4.4 'Atenţionări
şi precauţii speciale pentru utilizare '', 5.1. 'Proprietăţi farmacodinamice' şi 5.2. 'Proprietăţi farmacocinetice').
La pacienţii care pot înghiţi comprimatele, doza va fi individualizată în funcţie de profilul pacientului şi
răspunsul terapeuti c. Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg la copii cu greutate între 20 şi <50 kg şi 5 mg
la pacienţii cu greutate
50 kg. Enalapril va fi administrat în doză unică. Dozarea va fi ajustată în funcţie de
pacient, până la un maxim de 20 mg/zi la copiii cu greutate între 20 şi <50 kg şi 40 mg/zi la pacienţii cu
gre utate
50 kg (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speci ale pentru utilizare '') .
Ena p nu este recomandat nou- născuţilor şi copiilor care au o rată a filtrării glomerulare <30 ml/min/1,73 m
2,
deoarece nu există date disponibile .
Mod de administrare
Administrare oral ă
Absorbţia enalaprilului nu este afectată de consumul de alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la enalapril , alt inhibitor ECA sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 .
Istoric de angioedem asociat cu tratament anterior cu IECA.
Angioedem ereditar sau idiopatic.
4
Al doi lea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Administrarea conco mitentă cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet
zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte ri scul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor recep torilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţi ei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică .
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a ang iotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de sigur anţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipote nsiunea arterială simptomatică apare rareori la pacienţii cu HTA necomplicată. La hipertensivii în
tratament cu enalapril, hipotensiunea arterială simptomatică apare mai ales dacă volumul circulant este
scăzut, de ex. în urma unui tratament diuretic, restr icţie de sare, după dializă, diaree sau vărsături (vezi pct.
4.5 ' Interacţiuni cu alte medicamente , alte interacţiuni' şi 4.8 'Reacţii adverse'). La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, cu sau fă ră insuficienţă renală asociată a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică.
Aceasta apare mai ales la pacienţii cu grade mai severe de insuficienţă cardiacă, care iau doze mari de
diuretice de ansă, prezintă hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul
trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, iar pacienţii vor fi urmăriţi cu atenţie la ajunstarea dozelor de
enalapril şi/sau diuretic. Aceleaşi proceduri vor fi aplicate pacienţilor cu ischemie cardiacă sau boală
cerebrovasculară, la care poate apărea o hipotensiune excesivă în cazul unui infarct de miocard sau accident
vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul va fi aşezat în clinostatism şi, la nevoie, se va aplica o perfuzie
i.v. cu ser fiziologic. Un răspuns hipotensiv episodic nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea
tratamentului, care poate fi administrat fără probleme, odată ce tensiunea arterială creşte după refacerea
volumului circulant.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, cu o tensiune arterială normală sau scăzută, după administrarea
enalaprilului poate apărea o scădere adiţională a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect poate fi anticipat si,
de obicei, nu constitutie un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea devine simptomatică,
poate fi nevoie de reducerea dozelor şi/sau întreruperea diureticului şi/sau enalaprilului.
Stenoza aortică sau mitrală/cardiomiopatia hipertrofică
Ca şi alte vasodilatatoare, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie
valvulară ventriculară stângă şi obstrucţie de arteră emergentă (aortă) şi evitaţi în caz de şoc cardiogen şi
obstrucţii semnificative hemodinamic.
Afectarea funcţiei renale
În caz de afectare renală (clearance- ul creatininei <80 ml/min) doza iniţială de enalapril va fi ajustată în
funcţie de clearance -ul creatininei (vezi pct. 4.2 ' Doze şi mod de administrare '), precum şi în funcţie de
5
răspunsul la tratament. Monitorizarea de rutină a potasemiei şi creatininemiei trebuie să constituie o practică
medicală normală la aceşt i pacienţi.
Insuficienţa renală a fost raportată în cazul tratamentului cu enalapril şi a apărut mai ales la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă severă sau afectare renală concomitentă, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este
diagnosticată prompt şi tr atată adecvat, insuficienţa renală asociată terapiei cu enalapril este, de obicei,
reversibilă.
În cazul administrării concomitente de enalapril şi diuretic, unii pacienţi hipertensivi, fără afectare renală pre -
existentă aparentă, au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei. Aceste cazuri pot necesita reducerea
dozelor de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În aceste cazuri se poate suspecta
posibilitatea existenţei unei stenoze de arteră renală (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare ', HTA r enovasculară).
HTA r enovasculară
Există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale sau a insuficienţei renale la pacienţi cu stenoză
bilaterală de arteră renală, sau stenoza arterei renale pe rinich i unic funcţional, care sunt trataţi cu inhibitori
ECA. La modificări minime ale creatininemiei, poate apărea insuficienţ ă renală. La aceşti pacienţi,
tratamentul va fi iniţiat sub supraveghere medicală atentă, cu doze scăzute, titrare atentă şi monitoriza rea
funcţiei renale.
Transpant renal
Nu există experienţă clinică asupra administrării enalaprilului la pacienţi cu transplant renal recent. De aceea,
tratamentul cu Enap nu este recomandat.
Insuficienţă hepatică
Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu apariţia unui sindrom ce debutează cu icter colestatic şi evoluează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. Pacienţii
care iau IECA şi prezintă icter sau creşteri marcate ale enzimelor hepatice vor întrerupe tratamentul cu IECA
şi vor primi îngrijiri medicale adecvate.
Neutropeni e/Agranulocitoz ă
La unii pacienţi în tratament cu IECA a apărut neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La
pacienţi cu funcţie renală normală şi fără fac tori de risc, neutropenia apare rareori. Enalaprilul va fi utilizat
cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, aflaţi în tratament imunodepresiv, pacienţi în
tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau cu o combinaţie de factori de r isc, în special în cazul unei
insuficienţe renale pre- existente. Unii dintre aceşti pacienţi dezvoltă infecţii severe, ce nu răspund la
tratamentul antibiotic intensiv. Dacă, la aceşti pacienţi se utilizează enalapril, se recomandă monitorizarea
leucocitel or, iar pacienţii vor raporta apariţia oricărui semn de infecţie.
Hipersensibilitate/Edem angioneurotic
La pacienţi trataţi cu IECA, inclusiv cu enalapril a apărut edemul angioneurotic facial, al extremităţilor,
buzelor, limbii, glotei şi/sau laringian. Aceste reacţii pot apărea oricând în cursul tratamentului. În astfel de
cazuri, tratamentul cu Enap trebuie întrerupt imediat şi se vor institui măsuri adecvate de monitorizare, până
la dispariţia completă a simptomatologiei. Chiar şi în situaţiile în care apare edem lingual fără detresă
respiratorie, pa cienţii pot necesita o monitorizare prelungită, deoarece tr atament ul cu antihistamine şi
corticosteroi zi poate fi insuficient.
Foarte rar au fost raportate decese datorate angioedemului asociat cu edem lar ing ian sau lingual . Este
probabil ca p acienţii cu afectarea linguală, glotică sau laringiană să aibă obstrucţia căilor respiratprii
superioare, în special cei cu antecedente chirurgicale ale tractului respirator superior . În cazul afectării limbii,
glotei s au laringelui, poate apărea obstrucţia căilor respiratorii, de aceea se impune tratament, inclusiv
administrarea de soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml – 0,5 ml) subcutan şi/sau asigurarea permeabilităţii
căilor respiratorii.
Angioedemul are o incidenţă mai mare la populaţia de culoare, comparativ cu alte rase.
6
Pacienţii cu istoric de angioedem nerelaţionat administrării IECA, prezintă un risc crescut de apariţie a unui
angioedem dacă primesc IECA. (vezi pct. 4.3 'Contraindicaţii').
Reacţii anafilact oide în timpul desensibilizării la venin de albine
Rareori, pacienţii care iau IECA şi fac desensibilizare la venin de albine prezintă reacţii anafilactoide grave,
cu potenţial letal. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentul ui cu IECA înainte
de fiecare desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL
Rareori, la pacienţii în tratament cu IECA şi care fac LDL -afereză cu sulfat de dextran, pot apărea reacţii
anafilactoide grave, cu potenţial letal. Aceste reacţi i au fost evitate prin întreruperea temporară a
tratamentului cu IECA înainte de fiecare afereză.
Pacienţi hemodializaţi
La pacienţi dializaţi cu membrane cu flux înalt (de ex. AN 69) şi trataţi concomitent cu IECA, au apărut
reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, se recomandă utilizarea unui alt tip de membrană sau medicamente
dintr -o altă clasă de antihipertensive.
Diabetici
La diabeticii trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic se recomandă a fi atent monitorizat
în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA. (vezi pct. 4.5 ' Interacţiuni cu alte medicamente,
alte interacţiuni', Antidiabetice .)
Tusea
În timpul tratamentului cu IECA poate apărea tusea. Caracteristic, această tuse este neproductivă, persistentă
şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de tratamentul cu IECA trebuie inclusă în diagnosticul
diferenţial al tusei.
Chirurgie/Anestezie
La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente ce produ c
hipotensiune, enalaprilul blochează formarea de angiotensină II, secundară eliberării compensatorii de
renină. Dacă apare hipotensiunea şi se consideră că este urmare a acestei acţiuni, se poate corecta prin
creşterea volumului circulant.
Hiperkaliemia
La unii pacienţi trataţi cu IECA, inclusiv enalapril, poate apărea o creştere a potasemiei. Factorii de risc
pentru apariţia hi perkaliemi ei include insuficienţa renală, agravarea funcţiei renale, vârstă (>70 ani), diabet ul
zaharat , afecţiuni intercur ente, în particular de shidratarea , decompensarea cardiacă acut ă, acidoza metabolic ă
şi utilizarea concomitent ă a diureticelor care economisesc potasiul ( de exemplu spironolacton ă, eplerenon ă,
triamteren sau amilorid) , pacienţii care iau suplimente alimentare cu potasiu sau înlocuitori de sare cu
potasiu; pacienţi care iau medicamente care produc o creştere a potasemiei (de ex. heparina). Utilizarea
suplimente lor alimentare cu potasiu , a diureticelor care economisesc potasiul sau a înlocuitori lor de sare cu
potas iu, în special la pa cien ţii cu funcţie renală alterată, poate duce la creşterea semnificativă a potas emiei.
H iperkal iemia poate determina aritmii severe, uneori fatale. Dacă utilizarea concomitentă a acestor
medicamente este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, combina ţia litiu şi enalapril nu este recomandată (vezi pct. 4.5 ' Interacţiuni cu alte medicamente,
alte interacţiuni').
Lactoză
Comprimatele de enalapril conţin sub 200 mg lact oză.
Copii şi adolescenţi
Există o experienţă clinică limitată referitoare la eficacitatea şi siguranţa administrării medicamentului la
copiii hipertensivi >6 ani, dar nu şi pentru alte indicaţii.
7
Există date limitate asupra farmacocineticii la copiii pe ste vârsta de 2 luni. (vezi pct. 4.2 'Doze şi mod de
administrare', 5.1 ' Proprietăţi farmacodinamice' şi 5.2 ' Proprietăţi farmacocinetice'.). Enalaprilul nu este
recomandat la copii decât în tratamentul HTA.
Enalaprilul nu este recomandat la nou -născuţi ş i la copiii cu rata de filtrare glomerulară <30 ml/min/1,73 m
2,
deoarece nu există suficientă experienţă clinică. (vezi pct. 4.2 ' Doze şi mod de administrare'.)
Sarcină şi alăptare
Enalaprilul nu va fi utilizat în primul trimestru de sarcină. Enalaprilul este contraindicat în trimestrul 2 şi 3
de sarcină (vezi pct. 4.3 'Contraindicaţii'). În caz de apariţie a sarcinii, tratamentul cu enalapril trebuie
întrerupt imediat (vezi pct. 4.6 ' Fertilitate,sarcină şi alăptare').
Nu se recomandă utilizarea enalaprilului în timpul alăptării(vezi pct. 4.6 şi 5.2).
Diferenţe etnice
La fel ca şi alţi IECA, enalaprilul pare mai puţin eficient în scăderea TA la rasa negroidă, în comparaţie cu
celelalte rase, posibil prin prevalenţa mai mare a hipertensivilor cu renină scăzută din cadrul populaţiei
negroide .
Atenţionări speciale cu privire la excipienţi
Enap conţine lactoză. P acienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp)
sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu t rebuie să utilizeze acest medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv 12
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează
asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1)
Diuretice ce reţin potasiul şi suplimentele de potasiu
Inhibitorii ECA atenuează pierderile de potasiu induse de diuretice. Diureticele ce reţin potasiul (de ex.
spironolactona, triamterenul sau amiloridul), suplimentele de potasiu, sau substituentele de sare ce conţin
potasiu, pot produce o creştere semnificativă a potasemiei. În cazul în care este indicată utilizarea
concomitent ă din cauza unei hipopotasemii demonstrate, este necesară precauţie şi monitorizarea frecventă a
potasemiei (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare').
Diuretice (tiazidice sau de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diure tice produce scăderea volumului circulant şi risc de hipotensiune
la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare').
Efectele hipotensive pot fi reduse prin întreruperea tratamentului cu diuretice, prin creşterea volumului
circulant, prin administrare de sare sau iniţierea terapiei cu doze mici de enalapril.
Alte antihipertensive
Administrarea concomitentă poate creşte efectul hipotensiv al enalaprilului. Utilizarea concomitentă cu
nitroglicerina sau alţi nitraţi, sau alte vasodilatatoare poate reduce adiţional tensiunea arterială.
Litiu
După administrarea concomitentă a litiului şi IECA, a fost raportată o creştere reversibilă a concentraţiilor
plasmatice ale litiului şi a toxicităţii acestuia. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte
adiţional nivelele litemiei şi riscul de toxicitate al litiului, in tratamentul concomitent cu IECA. Utilizarea
enalaprilului concomitent cu litiul nu este recomandată, dar, în caz de necesitat e, se recomandă monitorizarea
atentă a nivelelor litemiei (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare').
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice/Narcotice
8
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive tr iciclice şi antipsihotice, împreună cu
IECA poate duce la reducerea adiţională a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speciale
pentru utilizare ').
Antiinflamato are nesteroidiene (AINS)
Administrarea cronică a AINS poate reduce efe ctul antihipertensiv al IECA.
AINS (inclu siv inhibitori COX -2) şi IECA produc un efect aditiv asupra creşterii potasemiei şi poate rezulta
afectarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rareori, poate apărea insuficienţa renală,
în special la pacienţii cu funcţia renală afectată, de exemplu la vârstnici şi pacienţii cu volumul plasmatic
scăzut, inclusiv cei pe terapie diuretică). Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi, după iniţierea tratementului
concomitent, trebuie luată în consi derare monitorizarea periodică a funcţiei renale .
Aur
La pacienţii în tratament concomitent cu preparate injectabile cu aur (aurot iomalat de sodiu ) şi inhibitori
ECA, inclusiv enalapril, au fost raportate rareori reacţii nitritoid e (s imptomele include er item facial, greaţă,
v ărsături şi hi potensiune arterială ).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale IECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea concomitentă de IECA şi antidiabetice (insu lină,
antidiabetice orale) pot produce o creştere a efectului hipoglicemiant, cu apariţia riscului de hipoglicemie.
Acest fenomen apare mai ales în primele săptămâni de terapie combinată, la pacienţi cu afectare renală (vezi
pct. 4.4 şi 4.8) .
Alcool etilic
Alcoolul etilic creşte efectul hipotensiv al IECA.
Acidul acetilsalicilic, tromboliticele şi βblocantele
Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă în combinaţie cu acidul acetilsalicilic (în doze cardiologice),
trombolitice şi β
blocante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). U tilizarea IECA în al
doi lea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiot ensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu
IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferat e la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
S e cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice
la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipot ensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3 ). A apărut
oligohidramnios matern, reprezentand probabil afectarea functiei renale fetale, care poate duce
la contracturi ale membrelor , deformari craniofaciale si hipoplazie pulmonară .
Dacă expunerea la I ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a
funcţiei renale şi a craniului.
9
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (ve zi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2).
Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea enalaprilului în timpul
alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului
ipotetic de reacţii adverse cardio -vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă
experienţă clinică.
În cazul sugarilor mai mari, utilizarea enalaprilului de către mamele care alăptează poate fi luată în
considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a observa
apariţia oricărei reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau oboselii .
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate includ:
Tulburări sanguine şi limfatice:
Mai puţin frecvente: anemia (inclusiv anemia aplastică şi hemolitică).
Rare: neutropenia, scăderea hemoglobinei, a hematocritului, trombocitopenia, agranulocitoza, depresia
măduvei osoase, pancitopenia, limfadenopatia, boala autoimună.
Tulburări de metabolism şi nutriţie:
Mai puţin frecvente: hipoglicemia (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speciale ' Pacienţi diabetici ).
Tulburări ale sistemului nervos şi psihiatrice:
Frecvente: cefalee, depresie.
Mai puţin frecvente : confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozi tate, parestezii, vertij
Rare: vise bizare, tulburări ale somnului.
Tulburări oculare:
Foarte frecvente: vedere înceţoşată.
Tulburări cardiace şi vasculare:
Foarte frecvente: ameţeli.
Frecvente: hipotensiune (inclusiv hipotensiune ortostatică), sincopă , infarct de miocard sau accident vascular
cerebral, posibil secundar unei hipotensiuni excesive la pacienţi cu risc înalt (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi
precauţii speciale'), dureri toracice, tulburări ale ritmului cardiac, angină pectorală, tahicardie.
Mai puţin frecvente : hipotensiune ortostatică, palpitaţii.
Rare: sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Foarte frecvente: tuse.
Frecvente: dispnee.
Mai puţin frecvente : rinoree, dureri faringiene şi răguşeală, bronhospasm/as tm.
Rare: infiltrate pulmonare, rinite, pneumonia alergică alveolară/cu eozinofile.
Tulburări gastrointestinale:
Foarte frecvente: greaţă.
Frecvente: diaree, dureri abdominale, alterări ale gustului.
Mai puţin frecvente : ileus, pancreatită, vărsături, d ispepsie, constipaţie, anorexia, iritaţie gastrică, uscăciunea
gurii, ulcer peptic.
Rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosită.
Foarte rare: angioedem intestinal.
10
Tulburări hepatobiliare:
Rare: insuficienţă hepatică, hepatită –hepatocelulară sau colestatică, hepatită cu necroză, colestază (inclusiv
icter).
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: rash, hipersensibilitate/edem angioneurotic: edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor,
limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4 'Atenţionări şi precauţii speciale ').
Mai puţin frecvente : diaforeză, prurit, urticarie, alopecie.
Rare: eritem multiform, sindrom Stevens- Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză toxică epidermică,
pemfigus, eritrodermie.
A fost raportat un sind rom complex, care poate include unele sau toate simptomele următoare: febră,
serozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, AAN pozitiv, VSH crescută, eozinofilie şi leucocitoză.
Mai pot apărea erup ţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Tulburări renale şi urinare:
Mai puţin frecvente: disfuncţie renală, insuficienţă renală, proteinurie.
Rare: oligurie.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânilor:
Mai puţin frecvente : impotenţă.
Rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la locul de administrare:
Foarte frecvente: astenie.
Fecvente : oboseală.
Mai puţin frecvente : crampe musculare, înroşirea tegumentelor, tinitus, stare de rău, febră.
Investigaţii:
Frecvente: hiperpotasemie, creşterea creatininemiei.
Mai puţin frecvente : creşterea uremiei, hiponatraemie.
Rare: creşteri ale enzimelor hepatice , creşterea bilirubinemiei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Există date limitate cu privire la supradozarea medicamentului la oameni. Caracte ristica cea mai importantă a
supradozării este hipotensiunea marcată, ce debutează la 6 ore de la ingestia comprimatelor, concomitent cu
blocarea sistemului renină -angiotensină şi stupoare. Simptomele asociate cu supradozarea IECA pot include
şoc circulato r, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie,
ameţeli, anxietate şi tuse. Nivele plasmatice de enalaprilat de 100 şi 200 ori mai mari decât dozele
terapeutice au fost raportate după ingestia a 300 mg şi, respectiv, 440 mg enalapril.
Tratament
Tratamentul recomandat al supradozării este perfuzia i.v. de ser fiziologic. La apariţia hipotensiunii,
pacientul va fi plasat în poziţie culcată. La nevoie, se poate administra o perfuzie cu angiotensină II şi /sau
catecolamine i.v. După ingestie recentă, se vor lua măsuri de eliminare a maleatului de enalapril (de ex.
provocarea de vărsături, lavaj gastric, administrarea de absorbanţi şi sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi
eliminat din circulaţie prin hemodializă. (vezi pct. 4.4 ' Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare',
Pacienţi hemodializaţi ). Terapia cu pacemaker este indicată în bradicardia rezistentă la tratament. Se vor
monitoriza continuu semnele vitale, electroliţii serici şi creatininemia .
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică : produse active pe sistemul renină -angiotensină, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei, Cod ATC: C09AA02
Mecanism de acţiune
Maleatul de enalapril este sarea de maleat a enalaprilului, derivat de 2 aminoacizi, L -alanina şi L -prolina.
Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidildipeptidază, ce catalizează conversia angiotensinei
I în substanţa presoare angiotensina II. După absorbţie, enal aprilul este hidrolizat în enalaprilat, ce inhibă
ECA. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a angiotensinei II, ceea ce duce la
creşterea activităţii plasmatice a reninei (datorită îndepărtării feedbackului negativ al eliberării de ren ină) şi
scade secreţia de aldosteron.
ECA este identică cu kininaza II. Astfel, enalaprilul poate bloca şi degradarea bradichininei, un vasopresor
peptidic potent. Rolul acestui efect terapeutic al enalaprilului rămâne să fie elucidat.
Cu toate că mecanismul prin care enalaprilul scade tensiunea arterială este inhibiţia primară a sistemului
renină -angiotensină -aldosteron, enalapril are efect antihipertensiv chiar la pacienţii hipertensivi cu renină
scăzută.
Efecte f armacodi namice
Administrarea enalapri lului la pacienţi cu hipertensiune reduce tensiunea arterială atât în poziţie culcată, cât
şi ridicată, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
Hipotensiunea posturală simptomatică nu este frecventă. La unii pacienţi, reducerea optimă a tens iunii
arteriale necesită câteva săptămâni de tratament. Întreruperea bruscă a tratamentului nu a fost urmată cu
creşterea rapidă a tensiunii arteriale.
Inhibarea eficientă a activităţii ECA are loc după 2 - 4 ore de la administrarea orală a unei doze unice de
enalapril. Debutul activităţii antihipertensive poate fi observat după 1 oră de la administrare, cu reducerea
maximă a tensiunii arteriale, după 4 - 6 ore de la administrare. Durata efectului depinde de doză. La dozele
recomandate, efectele antihipertensive şi hemodinamice se menţin cel puţin 24 ore.
În studiile hemodinamice la pacienţi cu HTA esenţială, reducerea tensiunii arteriale a fost acompaniată de
reducerea rezistenţei periferice, cu creşterea debitului cardiac, şi o modificare minimă sau absentă a
frecvenţei cardiace. După administrarea enalaprilului s -a constatat o creştere a fluxului renal, cu o rată
nemodificată a filtrării. Nu s -a evidenţiat retenţie de apă sau sodiu. La pacienţii cu rată scăzută a filtrării
glomerulare anterior tratament ului, de obicei aceasta a crescut după tratament.
În studiile clinice pe termen scurt la pacienţi diabetici şi ne -diabetici cu afecţiuni renale, după administrarea
enalaprilului s -a observat scăderea albuminuriei, a excreţiei urinare de IgG şi a proteinelor totale urinare.
După administrarea concomitentă cu diuretice tiazidice, efectele hipotensive ale enalaprilului sunt cel puţin
aditive. Enalapril poate reduce sau preveni apariţia hipopotasemiei indusă de tiazide.
La pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi tratament cu digitală şi diuretice, tratamentul cu formă orală sau
injectabilă de enalapril a fost asociat cu scăderea rezistenţei periferice şi a tensiunii arteriale. Debitul cardiac
a crescut, în timp ce frecvenţa cardiacă (de obicei ridicată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă), a scăzut.
Presiunea capilară pulmonară a fost, de asemenea, redusă. Toleranţa la exerciţiu, precum şi severitatea
insuficienţei cardiace, măsurată după criteriile New York Heart Association, s -au ameliorat. Aceste acţiuni
au continuat în timpul tratamentului cronic.
12
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară spre moderată, enalaprilul a ameliorat dilataţia cardiacă
progresivă şi insuficienţa cardiacă, lucru evidenţiat prin reducerea volumelor ventriculare stângi diastolice şi
sistolice, precum şi prin fracţia de ejecţie îmbunătăţită.
Eficacitate şi siguranţă c linică
Un studiu multicentric, randomizat, dublu- orb, placebo-controlat (SOLVD studiul de prevenţie) a examinat o
populaţie cu disfuncţie ventriculară stângă asi mptomatică (FEVS6 ani. Într -un
studiu clinic ce a cuprins 110 copii hipertensivi cu vârsta între 6 şi 16 ani, cu greutatea
20 kg şi rata filtrării
glomerularare >30 ml/min/1,73 m2, pacienţii cu greutatea <50 kg au primit 0,625, 2,5 sau 20 mg enalapril
zilnic, iar pacienţii cu greutatea
50 kg au primit 1,25, 5 sau 40 mg enalapril zilnic. Administrarea unei doze
zilnice unice a scăzut tensiunea arterială în funcţie de mărimea d ozei. Efectul antihipertensiv dependent de
doză al enalaprilului a fost consistent în toate subgrupele (vârstă, stadiu Tanner, sex, rasă). Cea mai mică
doză studiată 0,625 mg şi 1,25 mg, corespunzătoare unei doze medii de 0,02 mg/kg, o dată pe zi, nu a pă rut
să asigure o eficacitate antihipertensivă consistentă. Doza maximă studiată a fost de 0,58 mg/kg (până la 40
mg), o dată pe zi. Reacţiile adverse înregistrate la copii nu au fost diferite de cele înregistrate la adulţi .
Două studii extinse, randomizat e, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON -D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.Aceste studii nu au
evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra
mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hi potensiune
arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate
sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin
urmare, inhibitorii ECA ş i blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică
13
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebr al din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hip otensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Comprimatele de enal april sunt absorbite rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime apar după 1 oră de la
administrare. Biodisponibilitatea enalaprilului administrat pe cale orală este de aproximativ 60%. Absorbţia
enalaprilului administrat pe cale orală nu este influenţată de alimente.
După absorbţie, enalaprilul administrat pe cale orală este hidrolizat rapid şi extensiv la enalaprilat, un
inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile maxime de enalaprilat apar după 4
ore de la administrarea une i doze orale de enalapril. Timpul de înjumătăţire efectiv pentru acumularea
enalaprilatului după administrarea unor doze multiple de enalapril comprimate este de 11 ore. La subiecţii cu
funcţie renală normală, concentraţiile plasmatice stabile de enalapril at au fost atinse după 4 zile de tratament.
Distribuţie
După administrarea unor doze terapeutice, enalaprilatul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
60%.
Metabolizare
În afară de conversia la enalaprilat, nu există date despre o metaboliza re semnificativă al enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalaprilatului se face în principal pe cale renală. Principalele componente din urină sunt
enalaprilatul, în proporţie de 40% din doza administrată şi enalaprilul nemodificat (aproximativ 20%).
Ins uficienţă renală
Concentraţiile plasmatice ale enalaprilului şi enalaprilatului sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară spre moderată (clearance- ul creatininei 40-60 ml/min)
concentraţiile stabile AUC p entru enalaprilat au fost de aproximativ 2 ori mai mari decât la pacienţii cu
funcţie renală normală, după administrarea a unei doze unice de 5 mg/zi. În insuficienţa renală severă
(clearance- ul creatininei
30 ml/min), AUC a crescut de aproximativ 8 ori. Timpul de înjumătăţire efectiv al
enalaprilatului după admini strarea unor doze multiple de maleat de enalapril este prelungit în insuficienţă
renală, ca şi timpul de atingere al concentraţiei stabile. (vezi pct. 4.2 ' Doze şi mod de administrare ').
Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia generală prin hemodializă. Clearance -ul dializei este de 62
ml/min.
Copii şi adolescenţi
Un studiu farmacocinetic cu doze multiple a inclus 40 copii hipertensivi de ambele sexe, cu vârste cuprinse
între 2 luni şi
16 ani, după administrarea zilnică orală a unor doze de 0,07 – 0,14 mg/kg maleat de
enalapril. Nu au existat diferenţe majore între farmacocinetica enalaprilatului la copii, comparativ cu datele
de la adulţii. Datele au indicat o creştere a AUC (normalizată la doza/greutate corporală) odată cu creşterea
în vârstă; această creştere nu a fost observată în cazul normalizării AUC în funcţie de suprafaţa corporală. La
concentraţii stabile, timpul efectiv de înjumătăţire -acumulare pentru enalaprilat a fost de 14 ore .
Alăptarea
14
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum, valoarea m edie
a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 micrograme/l (interval 0,54 până la 5,9
micrograme/L) la 4 -6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7
micrograme/l (interval 1,2 până la 2,3 micrograme/l); concentraţiile maxime s- au înregistrat la momente
diferite de timp, pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, se estimează
că, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maximă ingerată ar putea fi de aproximativ
0,16 % din doza ajustată în funcţie de greutate, care a fost administrată mamei. La o femeie căreia i s -a
administrat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s -a determinat în lapte o concentraţie
maximă de enalapril de 2 micrograme/l după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat
de 0,75 micrograme/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţiile totale de enalapril şi enalaprilat
măsurate în lapte pe o perioadă de 24 de ore a fost de 1,44 micrograme/l şi, respective, 0,63 micrograme/l.
Concentraţiile de enalaprilat din laptele uman au fost nedetectabile (<0,2 micrograme/l) la 4 ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi a unei doze unice de 10 mg la două mame.
Concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Rezultatele unor studii convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate la doze repetate,
genotoxicit ate şi potenţial carcinogenic, nu evidenţiază probleme speci ale de siguranţă. Studiile de toxicitate
reproductivă sugerează că enalaprilul nu are efecte asupra fertilităţii şi performaţelor reproductive la şobolani
şi nu prezintă efecte teratogenice. Într -un studiu pe femele de şobolan tratate în perioada premergă toare
rutului şi în gestaţie, a apărut o incidenţă crescută a deceselor puilor în perioada de alăptare. Produsul
traversează placenta şi este excretat în laptele matern. Clasa inhibitorilor ECA s-a dovedit a avea efecte
fetotoxice (producând leziuni şi/sau deces fetal) în cazul administrării în trimestrele 2 şi 3 de sarcină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Enap 2,5 mg şi Enap 5 mg
H idrogenocarbonat de sodiu
L actoză monohidrat
A midon de porumb
H idroxipropilceluloză
S tearat de magneziu
T alc
Enap 10 mg şi Enap 20 mg
H idrogenocarbonat de sodiu
L acto ză monohidrat
A midon de porumb
O xid roşu de fer (E 172)
T alc
S tearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
15
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
ENAP 2,5 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
ENAP 5 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din Al/OPA -Al -PVC a câte 10 comp rimate
ENAP 10 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din aluminiu /OPA -Al -PVC a câte 10 comprimate
ENAP 20 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din aluminiu /OPA -Al -PVC a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare .
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka d.d. Novo Mesto,
Šmarješka cesta 6 , 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Enap 2,5 mg comprimate
7897/2015/01
Enap 5 mg comprimate
7898/2015/01
Enap 10 mg comprimate
7899/2015/01
Enap 20 mg comprimate
7900/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎ NNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reinnoirea autorizatiei - Iunie 20 15
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
