ZAVEDOS
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
ZAVEDOS 10 mg
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine c lorhidrat de idarubicină 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsul ă
Capsule gelatinoase cu corpul alb -opac, capacul roşu -portocaliu opac, inscripţionate radial pe capac cu
„Idarubicin 10” cu cerneală neagră, conţinând o pulbere portocalie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Idarubicina , utilizată de obicei în scheme chimioterapice asociate , care includ şi alte medicamente
citoto xice, este indicat ă în:
- leucemia mieloblastică acută ( non-limfocitară) (LMA) pentru inducerea remisiunii la pacienţii cu
leucemie mieloblastică acută netratată anterior, recidivată sau refractară, atunci când medicamentul nu
poate fi administrat intraven os din motive medicale, psihologice sau sociale.
- c ancer mamar avansat, în monoterapie, după eşecul chimioterapiei de primă alegere, care nu a inclus
antracicline.
4.2 Doze şi mod de administrare
ZAVEDOS 10 mg se administrează pe cale orală.
Doza s e calculează de obicei, în funcţie de suprafaţa corporală , dar trebuie să se ia în considerare
statusul hematologic al pacientului, precum şi dozele altor medicamente citotoxic e, în cazul
administrării în asoci ere .
Idarubicina poate fi utilizată atât în monote rapie, cât şi în cadr ul schemelor polichimioterapice care
cuprind şi al te medicamente citotoxic e.
Capsulele treb uie înghiţite întregi cu puţină apă; nu trebuie supte, zdrobite sau mestecate.
Se pot administr a şi în timpul unei mese uşoare . Înaintea administrării se va verifica integritatea
capsulelor.
Adulţi :
Leucemie acută non -limfocitară ( LANL/LMA ): schema recomandată în cadrul monoterapiei este de
30 mg/m2 şi zi, administrată pe cale orală, timp de trei zile; în cazul asocierii cu alte medicamente
ant ileucemic e, doza recomandată este de 15- 30 mg/m2 şi zi, administrată pe cale orală, timp de trei
zile.
2
Cancer mamar avansat: schema recomandată în cazul administrării în monoterapie este de 45 mg/m2,
oral, fie într -o singură zi, fie fracţionat pe parcursul a trei zile consecutive; cura se repetă la fiecare
3- 4 săptămâni în funcţie de gradul de refacere hematologică. În cadrul schemelor polichimioterapice
se poate administra oral o doză de 35 mg/m
2.
Se recomandă ca doza maximă cumulativă să nu depăşească 400 mg idarubicină/m2.
Copii: eficacitatea şi siguranţa adm inistrării idarubicin ei la copii nu a fost stabilită.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală: reducerea dozelor trebuie luată în considerare la
pacienţii cu valori plasmatice ale bilirubine i şi/sau creatininei mai mari de 2 mg%.
Idarubicina nu trebuie administrată la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală severă (vezi pct.
4.3).
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la idarubicină, alte antracicline şi antracendione sau la oricare dintre excipienţi ;
- insuficienţă hepatică severă;
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă cardiacă severă, infarct miocardic recent, aritmii severe;
- mielosupresie persistentă;
- sarcină şi alăptare;
- tratament anterior cu doze cumulative maxi me de idarubicină şi/sau alte antracicline şi antracendione
(vezi pct. 4.4) ;
- alăptarea trebuie întreruptă în timpul terapiei cu idarubicină (vezi pct. 4.6) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
ZAVEDOS 10 mg este destinat utilizării sub s upravegherea unor medici de speciali tate cu experienţă
în utilizarea chimioterapiei citostatice. Este necesar să existe la dispoziţie secţii dotate cu laborator şi
echipamente de susţinere adecvate, atât pentru monitorizarea toleranţei la medicament, cât ş i pentru
protejarea şi susţinerea unui pacient imunocompromis prin fenomene de toxicitate post -
medicamentoasă. Trebuie să existe posibilităţi de tratament rapid şi eficace al unei afecţiuni
hemoragice şi/sau al unor infecţii severe.
Având un efect citotoxi c puternic , dacă pulberea din capsule vine în contact cu ochii, pielea sau
mucoasele, acestea trebuie spălate imediat cu apă.
Înainte de începerea tratamentului cu ZAVEDOS 10 mg, starea pacienţilor trebuie să fie ameliorată
după eventualele tratamente cit ostatice anterioare (vindecarea stomatitei, neutropeniei,
trombocitopeniei şi a infecţiilor generalizate).
Este necesară o monitorizare hematologică atentă, pe linie granulocitară, eritrocitară şi plache tară în
timpul tratamentului cu ZAVEDOS 10 mg, dator ită efectului puternic mielosupresor. Similar oricărui
medicament citostatic mielosupresia severă survine la doze terapeutice de idarubicină.
Medicamentul nu trebuie administrat la pacienţii cu mielosupresie preexistentă, indusă de
chimioterapia sau radiot erapia anterioare, decât dacă beneficiile astfel obţinute depăşesc riscurile.
Funcţi e cardiacă. U n risc al tratamentului cu antracicline şi , implicit şi cu idarubicină este
cardiotoxicitatea, care se poate manifesta fie acut prin aritmii cu risc vital – tahiaritmii, tahicardie
ventriculară, extrasistole, bradicardie, bloc atri oventricular şi de ramură, fie tardiv sub formă de
insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) sau alte cardiomiopatii, care pot surveni la mai multe săptămâni
după î ntreruperea acestuia sau chiar după câteva luni până la ani de la terminarea tratamentului. Chiar
dacă încă nu poate fi definit un nivel limită al dozei cumulative, datele disponibile de la pacienţii
trataţi cu ZAVEDOS 10 mg arată că la dozele cumulative sub 400 mg/m
2 probabilitatea de
cardiotoxicitate este mică.
Funcţia cardiacă trebuie atent evaluată înainte şi pe pa rcursul tratamentului cu idarubicină, pentru a
scădea la minim riscul de inducere a disfuncţiei cardiace severe. Este necesară monitorizarea regulată
a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) prin ecocardiografie sau a rteriografie cu achiziţie
multiplă . Se impune întreruperea tratamentului la primul semn de disfuncţie.
3
La pacienţii care primesc doze cumulative mari şi la cei cu factori de risc pentru cardiotoxicitate, care
includ boală cardiovasculară activă sau latentă, radioterapie anterioară sau concomitentă pe
mediastin/aria precordială, tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione, utilizarea
concomitentă a unor medicamente care inhibă contractilitatea miocardică, anemie, mielosupresie,
infecţii, pericardită şi/sau miocardită leucemică, monitorizarea funcţiei cardi ace trebuie să fie deosebit
de strictă , iar raportul beneficiu/risc trebuie atent evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu
ZAVEDOS 10 mg. În absenţa datelor suficiente, administrarea orală de idarubicină nu este
recomandată la pacienţii c are au fost supuşi anterior iradierii corporale totale sau unui transplant de
măduvă.
Copiii şi sugarii pot avea o s ensibilitate mai mare pentru toxicitatea cardiacă indusă de antracicline şi
trebuie efectuată evaluarea periodică pe termen lung a funcţiei cardiace.
Toxicitate hematologică . Idarubicina este un inhibitor puternic al măduvei osoase. La t oţi pacienţii
cărora li se administrează d oze terapeutice din acest medicament v a apărea mielosupresie severă.
Statusul hematologic trebuie evaluat înainte şi în timpul fiecărui ciclu terapeutic cu idarubicină,
inclusiv numărătoarea diferenţială a celulelor albe sanguine. Manifestarea predominantă a toxicităţii
hematologice a idarubicinei este leucopenia reversibilă şi/sau granulocitopenia (neutropenia)
dependent ă de doză ş i este cea mai frecventă toxicitate limitantă a dozei pentru acest medicament.
Leucopenia şi neutropenia sunt , de obicei , severe; de asemenea, anemi a şi trombocitopeni a pot să
ap ară. De obicei, numărul neutrofilelor şi trombocitelor atinge ce a mai scăzu tă valoare la 10 până la
14 zile după administrarea medicamentului; cu toate acestea, numărul de celule revine , în general, la
va lori normale , în timpul celei de -a treia s ăptămâni. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe
includ febr ă, infecţii, sepsis/septicemi e, şoc septic, hemoragi e, hipoxi e tisulară sau deces.
Leucemi e secundară . La pacienţi i cărora li s- au administrat antracicline, inclusiv idarubicină, a fost
raportată leucemie secundară, cu sau fără faza preleucemică. Leucemia secundară este mult mai
frecventă când aceste medicamente sunt administrate în asociere cu medicamente antineoplazice care
afectează ADN -ul, când pacienţii lor li s-a administrat tratament anterior intensiv cu medicamente
citotoxice sau când dozele de antracicline au fost mărite. Aceste tipuri de leucemii pot avea o latenţă
de apariţie de 1 până la 3 ani.
Toxicitate gastro-intestinală . Idarubicina este emetogenă. Mucozita (în principal stomatită, mai puţin
frecvent esofagită), apare, în general, imediat după administrarea medicamentului şi, dacă este severă,
poate evolua în câteva zile până la ulceraţi i ale mucoas ei. La cei mai mulţi pacienţi acest eveniment
advers dispare până în a treia săptămână de terapie. Ocazional, la pacienţi i cărora li s-a administrat
idarubicin ă pe cale orală şi care au avut leucemie acută sau antecedente de alte patologii sau li s-au
administrat medicamente cunoscute pentru complicaţiile gastro -intestinale, au fost observate episoade
de evenimente gastro -intestinale grave (cum sunt perforaţia sau hemoragia). La pacienţi i cu boală
gas tro-intestinală activă cu creşterea riscului de hemoragie şi/sau perforaţie, medicul trebuie să
evaluaze beneficiul administrării terapiei cu idarubicină comparativ cu riscul implicat.
Funcţi e hepatică şi/sau renală. L a pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau renal ă este necesară
ajustarea dozelor , întrucât alterările funcţiei hepatice şi/sau renale pot afecta distribuţia idarubicinei ,
deoarece eliminarea sa se face predominant prin metabolizare hepatică şi excreţie renală.
Tratamentul cu ZAVEDOS 10 mg necesită atât o supraveghere clinică atentă a pacientului, cât şi
monitorizarea parametri lor de laborator. Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie să se ia măsurile
adecvate pentru controlarea oricărei infecţii sistemice. În leucemiile acute, pacienţi lor cu vârsta peste
55 ani trebuie să li se administreze un tratament eficace de susţinere în cursul perioadei aplastice.
Sind rom de l iză tumorală . S e poate instala hiperuricemia, secundară lizei rapide a celulelor
leucemice; ca urmare, valorile sanguine ale acidului uric trebuie monitorizate şi se va iniţia
tratamentul adecvat în cazul apariţ iei hiperuricemiei.
Idarubicina poate colora urina în roşu timp de 1- 2 zile după administrare, fiind necesară
avertizarea pacienţilor.
4
Efecte imunosupresoare/creştere a sensibilităţii la infecţii. L a pacienţii imunocompromişi ,
a dministrarea vaccinurilor v ii sau atenuate poate determina infecţii serioase sau letale, ca urmare a
administrării medicamentelor chimioterapeutice, inclusiv idarubicina, Vaccinarea cu vaccinuri vii
trebuie evitată la pacienţii care primesc idarubicin ă. Pot fi administrate vaccinuri omorâte sau
inactivate; cu toate acestea, răspunsul imun la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.
Sistemul reproducător . La b ărbaţii cărora li s -a administrat clorhidrat de idarubicină se recomandă să
adopte măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi, dacă este cazul şi aceste metode sunt
disponibile, să ceară sfatul medicului de specialitate referitor la prezervarea spermei , datorită
posibilităţii apariţie infertilităţii ireversibile determinate de tratament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
Idarubicina fiind un mielosupresor puternic, schemele chimioterapice asociate care conţin şi alte
medicamente cu acţiune similară pot duce la o toxicitate aditivă, în special privind efectele
medulare/hematologice şi gastro -intestinale (vezi pct 4.4).
Utilizarea idarubicinei în chimioterapie asociată cu alte medicamente cu potenţial cardiotoxic, precum
şi utilizarea concomitentă a altor compuşi activi la nivel cardiac (de ex emplu beta-blocante) necesită
monitorizarea atentă a funcţ iei cardiace pe parcursul tratamentului, datorită cumulării efectelor toxice
cardiace. Este posibil ca toxicitatea cardiacă a idarubicinei şi a altor antracicline şi antracendione să fie
aditivă. Modificările funcţiei hepatice induse de terapii concomitent e pot afecta farmacocinetica şi
eficacitatea terapeutică şi/sau toxicitatea idarubicinei.
Radioterapia efectuată concomitent sau cu 2- 3 săptămâni anterior tratamentului cu idarubicină
determină un efect mielosupresor aditiv.
Alimentele nu par a reduce abso rbţia idarubicinei, astfel încât ZAVEDOS 10 mg poate fi luat
împreună cu o masă uşoară.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Tulburări de fertilitate . Idarubicina poate determina modificări cromozomiale ale spermatozoizilor
umani. De aceea, bărbaţii care urmează tra tament cu idarubicină trebuie să utilizeze metode de
contracepţie eficace.
Sarcina. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri au
demonstrat existenţa potenţialului embriotoxic al idarubicinei , atât în studiile in vivo cât şi in vitro
(vezi pct 5.3). Cu toate acestea, nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Femeile
cu potenţial fertil trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul tratamentului. Riscul potenţial la om este
necunoscut.
Z AVEDOS 10 mg nu trebuie administrat în timpul sarcinii. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul
tratamentului, ea trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt . Pacienţii care doresc copii
după terminarea tratamentului trebuie sfătuiţi să obţi nă iniţial consultaţie genetică, dacă este cazul şi
aceasta este disponibilă.
Alăptare a. Nu se cunoaşte dacă idarubicina sau metaboliţii acesteia sunt excretaţi în laptele matern.
Femeile trebuie sfătuite să nu alăpteze în timp ce urmează chimioterapie cu acest medicament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectele idarubicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu au fost evaluate
sistematic .
4.8 Reacţii adverse
Infecţii şi infestă ri: infecţii, sepsis/septicemie
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) : leucemie secundară (leucemie
acută mieloidă şi sindrom mielodisplazic).
Tulburări hematologice şi limfatice : anemie, leucopenie, neutropenie, tromboci topenie
5
Tulburări ale sistemului imunitar: anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie : anorexie, deshidratare, hiperuricemie
Tulburări cardiace : bloc atrioventricular, bloc de ramură, insuficienţă cardiacă congestivă, miocardită,
pericardită, tahicar die sinuzală, tahiaritmii
Tulburări vasculare : hemoragie, bufeuri, flebită, şoc, tromboflebită, tromboembolism
Tulburări gastro -intestinale : durere abdominală sau senzaţie de arsură, colită (inclu zând enterocolită
severă/enterocolită neutropenică cu perf orare), diaree, eroziuni/ulceraţii, esofagită, hemoragii la
nivelul tractului gastro -intestinal, mucozită/stomatită, greaţă, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat : eritem acral, alopecie, hipersensibilitate a tegumentelor
iradiate („reacţie de iradiere de rebound”) , toxicitate locală, erupţie cutanată tranzitorie /prurit,
modificări cutanate, hiperpigmentare a tegumentelor şi unghiilor, urticarie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare : colorarea în roşu a urinii timp de 1-2 zile după administrare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare : febră
Investigaţii diagnostice : reducere asimptomatică a fracţiei de ejecţie a ventriculu i stâng, anomalii
ECG, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice şi bilirubinei .
4.9 Supra dozaj
Cazurile de supradozaj raportate la administrarea de ZAVEDOS 10 mg sunt foarte rare. Ambalajul în
doză unică este astfel conceput pentru a reduce l a minimum riscul de supradozaj.
Simptomele supradozajului cu idarubicină includ, în special fenomene d e toxicitate miocardică acută,
în interval de 24 de ore şi mielosupresie severă în interval de 1- 2 săptămâni. Pacientul trebuie ţinut sub
observaţie, fiin d posibilă apariţia de hemoragii digestive şi leziuni ale mucoaselor severe.
Nu există antidot specifi c. Trebuie efectuat cât mai curând posibil lavajul gastric. Tratamentul constă
în măsuri de susţinere a funcţiilor vitale şi tratament simptomatic. Sunt necesare transfuzii de sânge şi
izolarea pacientului.
Insuficienţa cardiacă congestivă poate apare la m ai multe luni după un episod de supradozaj, astfel
încât pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a depista primele semne de insuficienţă cardiacă şi
pentru a institui tratament corespunzător cât mai precoce.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propriet ăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antracicline şi substanţe înrudite, codul ATC: L01DB06.
Idarubicina face parte din grupa antraciclinelor, antibiotice antitumorale, fiind un derivat de sinteză al
daunorubicinei.
Idarubicina este un agent ant imitotic şi citotoxic c are determină alterări ale ADN -ului prin procese de
intercalare, prin chelarea ionilor metalici de f er şi cupru sau prin generarea radicalilor liberi. Inhibă
topoizomeraza II, pemiţ ând realizarea rupturii dublu catenare determinată de această enzimă,
împiedicând totodată reataşarea porţiunilor desprinse, cu efect inhibitor asupra sintezei acizilor
nucleici .
S -a demonstrat că idarubicina are o activitate mai crescută comparativ cu daunorubicina şi este
eficientă în leucemii şi limfoam e, atât în administrare intravenoasă cât şi orală.
Rezistenţa apare prin modificări dob ândite ale membranelor celulare, care produc scăderea
concentraţiei intracelulare a medicamentului, ca urmare a accelerării efluxului antraciclinelor din
celule cât şi pr in mecanisme dependente de glicoproteina P , sintetizată în cantităţi crescute ca urmare a
6
amplificării genice şi prin mecanisme dependente de fenotipul MDR (multi drug resistance) cu
creşterea activităţii glutation peroxidazei şi scăderea activităţii topoizomerazei II.
Studiile in vitro pe celule umane şi murine rezistente la antraciclină au demonstrat un grad mai redus
de rezistenţă încrucişată pentru idarubicină , comparativ cu doxorubicina şi daunorubicina.
Principalul metabolit, idarubicinol, s -a demonst rat a avea activitate antitumorală atât in vitro cât şi in
vivo , dar mai puţin cardiotoxic. La şobolan, idarubicinolul, administrat în aceleaşi doze ca şi
idarubicina, este în mod evident mai puţin cardiotoxic decât aceasta.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală la pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală, idarubicina este rapid
absorbită, cu un timp de atingere a concentraţiei plasmatice maxime de 2- 4 ore; este eliminată din
circulaţia sistemică cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare între 10- 35 ore şi este
extensiv metabolizată într -un derivat activ, idarubicinol, care este eliminat mai lent, având un timp de
înjumătăţire plasmatică între 33 -60 ore. Medicamentul este în majoritate eliminat prin excreţie biliară,
în pr incipal sub formă de idarubicinol, excreţia urinară reprezentând 1- 2% din doză sub formă
nemodificată şi până la 4,6% ca idarubicinol. Nu traversează bariera hemato -encefalică.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă scăderea dozei.
S -a arătat că valorile medii ale biodisponibilităţii absolute variază între 18 şi 39% (valorile individuale
observate în studii au fost cuprinse între 3 şi 77%), în timp ce valorile medii calculate pe baza datelor
referitoare la metabolitul activ, idarubicinolul, sunt mai mari (29-58%; valori extreme 12 -153%).
Alimentele nu influenţează absorbţia idarubicinei, astfel încât capsulele pot fi administrate în timpul
unei mese uşoare.
Studiile privind concentraţiile intracelulare (elementele figurate ale s ângelui şi celule le măduvei
osoase) ale medicamentului , la pacienţii cu leucemi e, au arătat că preluarea este rapidă, aproape
concomitent cu apariţia medicamentului în plasmă. Concentraţiile idarubicinei în celulele nucleate
sang uine şi medulare sunt de peste 200 ori mai m ari decât concentraţiile plasmatice. Ratele de
dispariţie ale idarubicinei şi idarubicinolului din plasmă şi celule au fost comparabile.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile privind potenţialul mutagen şi carcinogen au evidenţiat faptul că idarubici na este
genotoxică în majoritatea testelor in vitro şi in vivo şi are potenţial carcinogen, ca majoritatea
medicamentelor citotoxice.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri, au
demonstrat faptul că idarubicina este embriotoxică şi teratogenă la ş obolani la doze de
1,2 mg/m2 şi zi, i.v. şi este embriotoxică, dar nu şi teratogenă la iepuri la doze de 2,4 mg/m2 şi zi,
i.v. fără efecte toxice la mame.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
C onţinutul capsulei:
Celuloză microcristalină
Stearat de palmitogliceril
Capacul capsulei :
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Corpul capsulei:
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cerneală pentru inscripţionare:
Shellac
Oxid de fer negru (E 172)
7
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună c are conţine o capsulă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Marea Britanie
8. NUMĂRUL (ELE) DIN REGIS TRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
7987/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A RE ÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Re înnoirea autorizaţiei - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
ZAVEDOS 10 mg
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine c lorhidrat de idarubicină 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsul ă
Capsule gelatinoase cu corpul alb -opac, capacul roşu -portocaliu opac, inscripţionate radial pe capac cu
„Idarubicin 10” cu cerneală neagră, conţinând o pulbere portocalie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Idarubicina , utilizată de obicei în scheme chimioterapice asociate , care includ şi alte medicamente
citoto xice, este indicat ă în:
- leucemia mieloblastică acută ( non-limfocitară) (LMA) pentru inducerea remisiunii la pacienţii cu
leucemie mieloblastică acută netratată anterior, recidivată sau refractară, atunci când medicamentul nu
poate fi administrat intraven os din motive medicale, psihologice sau sociale.
- c ancer mamar avansat, în monoterapie, după eşecul chimioterapiei de primă alegere, care nu a inclus
antracicline.
4.2 Doze şi mod de administrare
ZAVEDOS 10 mg se administrează pe cale orală.
Doza s e calculează de obicei, în funcţie de suprafaţa corporală , dar trebuie să se ia în considerare
statusul hematologic al pacientului, precum şi dozele altor medicamente citotoxic e, în cazul
administrării în asoci ere .
Idarubicina poate fi utilizată atât în monote rapie, cât şi în cadr ul schemelor polichimioterapice care
cuprind şi al te medicamente citotoxic e.
Capsulele treb uie înghiţite întregi cu puţină apă; nu trebuie supte, zdrobite sau mestecate.
Se pot administr a şi în timpul unei mese uşoare . Înaintea administrării se va verifica integritatea
capsulelor.
Adulţi :
Leucemie acută non -limfocitară ( LANL/LMA ): schema recomandată în cadrul monoterapiei este de
30 mg/m2 şi zi, administrată pe cale orală, timp de trei zile; în cazul asocierii cu alte medicamente
ant ileucemic e, doza recomandată este de 15- 30 mg/m2 şi zi, administrată pe cale orală, timp de trei
zile.
2
Cancer mamar avansat: schema recomandată în cazul administrării în monoterapie este de 45 mg/m2,
oral, fie într -o singură zi, fie fracţionat pe parcursul a trei zile consecutive; cura se repetă la fiecare
3- 4 săptămâni în funcţie de gradul de refacere hematologică. În cadrul schemelor polichimioterapice
se poate administra oral o doză de 35 mg/m
2.
Se recomandă ca doza maximă cumulativă să nu depăşească 400 mg idarubicină/m2.
Copii: eficacitatea şi siguranţa adm inistrării idarubicin ei la copii nu a fost stabilită.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală: reducerea dozelor trebuie luată în considerare la
pacienţii cu valori plasmatice ale bilirubine i şi/sau creatininei mai mari de 2 mg%.
Idarubicina nu trebuie administrată la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală severă (vezi pct.
4.3).
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la idarubicină, alte antracicline şi antracendione sau la oricare dintre excipienţi ;
- insuficienţă hepatică severă;
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă cardiacă severă, infarct miocardic recent, aritmii severe;
- mielosupresie persistentă;
- sarcină şi alăptare;
- tratament anterior cu doze cumulative maxi me de idarubicină şi/sau alte antracicline şi antracendione
(vezi pct. 4.4) ;
- alăptarea trebuie întreruptă în timpul terapiei cu idarubicină (vezi pct. 4.6) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
ZAVEDOS 10 mg este destinat utilizării sub s upravegherea unor medici de speciali tate cu experienţă
în utilizarea chimioterapiei citostatice. Este necesar să existe la dispoziţie secţii dotate cu laborator şi
echipamente de susţinere adecvate, atât pentru monitorizarea toleranţei la medicament, cât ş i pentru
protejarea şi susţinerea unui pacient imunocompromis prin fenomene de toxicitate post -
medicamentoasă. Trebuie să existe posibilităţi de tratament rapid şi eficace al unei afecţiuni
hemoragice şi/sau al unor infecţii severe.
Având un efect citotoxi c puternic , dacă pulberea din capsule vine în contact cu ochii, pielea sau
mucoasele, acestea trebuie spălate imediat cu apă.
Înainte de începerea tratamentului cu ZAVEDOS 10 mg, starea pacienţilor trebuie să fie ameliorată
după eventualele tratamente cit ostatice anterioare (vindecarea stomatitei, neutropeniei,
trombocitopeniei şi a infecţiilor generalizate).
Este necesară o monitorizare hematologică atentă, pe linie granulocitară, eritrocitară şi plache tară în
timpul tratamentului cu ZAVEDOS 10 mg, dator ită efectului puternic mielosupresor. Similar oricărui
medicament citostatic mielosupresia severă survine la doze terapeutice de idarubicină.
Medicamentul nu trebuie administrat la pacienţii cu mielosupresie preexistentă, indusă de
chimioterapia sau radiot erapia anterioare, decât dacă beneficiile astfel obţinute depăşesc riscurile.
Funcţi e cardiacă. U n risc al tratamentului cu antracicline şi , implicit şi cu idarubicină este
cardiotoxicitatea, care se poate manifesta fie acut prin aritmii cu risc vital – tahiaritmii, tahicardie
ventriculară, extrasistole, bradicardie, bloc atri oventricular şi de ramură, fie tardiv sub formă de
insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) sau alte cardiomiopatii, care pot surveni la mai multe săptămâni
după î ntreruperea acestuia sau chiar după câteva luni până la ani de la terminarea tratamentului. Chiar
dacă încă nu poate fi definit un nivel limită al dozei cumulative, datele disponibile de la pacienţii
trataţi cu ZAVEDOS 10 mg arată că la dozele cumulative sub 400 mg/m
2 probabilitatea de
cardiotoxicitate este mică.
Funcţia cardiacă trebuie atent evaluată înainte şi pe pa rcursul tratamentului cu idarubicină, pentru a
scădea la minim riscul de inducere a disfuncţiei cardiace severe. Este necesară monitorizarea regulată
a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) prin ecocardiografie sau a rteriografie cu achiziţie
multiplă . Se impune întreruperea tratamentului la primul semn de disfuncţie.
3
La pacienţii care primesc doze cumulative mari şi la cei cu factori de risc pentru cardiotoxicitate, care
includ boală cardiovasculară activă sau latentă, radioterapie anterioară sau concomitentă pe
mediastin/aria precordială, tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione, utilizarea
concomitentă a unor medicamente care inhibă contractilitatea miocardică, anemie, mielosupresie,
infecţii, pericardită şi/sau miocardită leucemică, monitorizarea funcţiei cardi ace trebuie să fie deosebit
de strictă , iar raportul beneficiu/risc trebuie atent evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu
ZAVEDOS 10 mg. În absenţa datelor suficiente, administrarea orală de idarubicină nu este
recomandată la pacienţii c are au fost supuşi anterior iradierii corporale totale sau unui transplant de
măduvă.
Copiii şi sugarii pot avea o s ensibilitate mai mare pentru toxicitatea cardiacă indusă de antracicline şi
trebuie efectuată evaluarea periodică pe termen lung a funcţiei cardiace.
Toxicitate hematologică . Idarubicina este un inhibitor puternic al măduvei osoase. La t oţi pacienţii
cărora li se administrează d oze terapeutice din acest medicament v a apărea mielosupresie severă.
Statusul hematologic trebuie evaluat înainte şi în timpul fiecărui ciclu terapeutic cu idarubicină,
inclusiv numărătoarea diferenţială a celulelor albe sanguine. Manifestarea predominantă a toxicităţii
hematologice a idarubicinei este leucopenia reversibilă şi/sau granulocitopenia (neutropenia)
dependent ă de doză ş i este cea mai frecventă toxicitate limitantă a dozei pentru acest medicament.
Leucopenia şi neutropenia sunt , de obicei , severe; de asemenea, anemi a şi trombocitopeni a pot să
ap ară. De obicei, numărul neutrofilelor şi trombocitelor atinge ce a mai scăzu tă valoare la 10 până la
14 zile după administrarea medicamentului; cu toate acestea, numărul de celule revine , în general, la
va lori normale , în timpul celei de -a treia s ăptămâni. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe
includ febr ă, infecţii, sepsis/septicemi e, şoc septic, hemoragi e, hipoxi e tisulară sau deces.
Leucemi e secundară . La pacienţi i cărora li s- au administrat antracicline, inclusiv idarubicină, a fost
raportată leucemie secundară, cu sau fără faza preleucemică. Leucemia secundară este mult mai
frecventă când aceste medicamente sunt administrate în asociere cu medicamente antineoplazice care
afectează ADN -ul, când pacienţii lor li s-a administrat tratament anterior intensiv cu medicamente
citotoxice sau când dozele de antracicline au fost mărite. Aceste tipuri de leucemii pot avea o latenţă
de apariţie de 1 până la 3 ani.
Toxicitate gastro-intestinală . Idarubicina este emetogenă. Mucozita (în principal stomatită, mai puţin
frecvent esofagită), apare, în general, imediat după administrarea medicamentului şi, dacă este severă,
poate evolua în câteva zile până la ulceraţi i ale mucoas ei. La cei mai mulţi pacienţi acest eveniment
advers dispare până în a treia săptămână de terapie. Ocazional, la pacienţi i cărora li s-a administrat
idarubicin ă pe cale orală şi care au avut leucemie acută sau antecedente de alte patologii sau li s-au
administrat medicamente cunoscute pentru complicaţiile gastro -intestinale, au fost observate episoade
de evenimente gastro -intestinale grave (cum sunt perforaţia sau hemoragia). La pacienţi i cu boală
gas tro-intestinală activă cu creşterea riscului de hemoragie şi/sau perforaţie, medicul trebuie să
evaluaze beneficiul administrării terapiei cu idarubicină comparativ cu riscul implicat.
Funcţi e hepatică şi/sau renală. L a pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau renal ă este necesară
ajustarea dozelor , întrucât alterările funcţiei hepatice şi/sau renale pot afecta distribuţia idarubicinei ,
deoarece eliminarea sa se face predominant prin metabolizare hepatică şi excreţie renală.
Tratamentul cu ZAVEDOS 10 mg necesită atât o supraveghere clinică atentă a pacientului, cât şi
monitorizarea parametri lor de laborator. Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie să se ia măsurile
adecvate pentru controlarea oricărei infecţii sistemice. În leucemiile acute, pacienţi lor cu vârsta peste
55 ani trebuie să li se administreze un tratament eficace de susţinere în cursul perioadei aplastice.
Sind rom de l iză tumorală . S e poate instala hiperuricemia, secundară lizei rapide a celulelor
leucemice; ca urmare, valorile sanguine ale acidului uric trebuie monitorizate şi se va iniţia
tratamentul adecvat în cazul apariţ iei hiperuricemiei.
Idarubicina poate colora urina în roşu timp de 1- 2 zile după administrare, fiind necesară
avertizarea pacienţilor.
4
Efecte imunosupresoare/creştere a sensibilităţii la infecţii. L a pacienţii imunocompromişi ,
a dministrarea vaccinurilor v ii sau atenuate poate determina infecţii serioase sau letale, ca urmare a
administrării medicamentelor chimioterapeutice, inclusiv idarubicina, Vaccinarea cu vaccinuri vii
trebuie evitată la pacienţii care primesc idarubicin ă. Pot fi administrate vaccinuri omorâte sau
inactivate; cu toate acestea, răspunsul imun la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.
Sistemul reproducător . La b ărbaţii cărora li s -a administrat clorhidrat de idarubicină se recomandă să
adopte măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi, dacă este cazul şi aceste metode sunt
disponibile, să ceară sfatul medicului de specialitate referitor la prezervarea spermei , datorită
posibilităţii apariţie infertilităţii ireversibile determinate de tratament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
Idarubicina fiind un mielosupresor puternic, schemele chimioterapice asociate care conţin şi alte
medicamente cu acţiune similară pot duce la o toxicitate aditivă, în special privind efectele
medulare/hematologice şi gastro -intestinale (vezi pct 4.4).
Utilizarea idarubicinei în chimioterapie asociată cu alte medicamente cu potenţial cardiotoxic, precum
şi utilizarea concomitentă a altor compuşi activi la nivel cardiac (de ex emplu beta-blocante) necesită
monitorizarea atentă a funcţ iei cardiace pe parcursul tratamentului, datorită cumulării efectelor toxice
cardiace. Este posibil ca toxicitatea cardiacă a idarubicinei şi a altor antracicline şi antracendione să fie
aditivă. Modificările funcţiei hepatice induse de terapii concomitent e pot afecta farmacocinetica şi
eficacitatea terapeutică şi/sau toxicitatea idarubicinei.
Radioterapia efectuată concomitent sau cu 2- 3 săptămâni anterior tratamentului cu idarubicină
determină un efect mielosupresor aditiv.
Alimentele nu par a reduce abso rbţia idarubicinei, astfel încât ZAVEDOS 10 mg poate fi luat
împreună cu o masă uşoară.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Tulburări de fertilitate . Idarubicina poate determina modificări cromozomiale ale spermatozoizilor
umani. De aceea, bărbaţii care urmează tra tament cu idarubicină trebuie să utilizeze metode de
contracepţie eficace.
Sarcina. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri au
demonstrat existenţa potenţialului embriotoxic al idarubicinei , atât în studiile in vivo cât şi in vitro
(vezi pct 5.3). Cu toate acestea, nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Femeile
cu potenţial fertil trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul tratamentului. Riscul potenţial la om este
necunoscut.
Z AVEDOS 10 mg nu trebuie administrat în timpul sarcinii. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul
tratamentului, ea trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt . Pacienţii care doresc copii
după terminarea tratamentului trebuie sfătuiţi să obţi nă iniţial consultaţie genetică, dacă este cazul şi
aceasta este disponibilă.
Alăptare a. Nu se cunoaşte dacă idarubicina sau metaboliţii acesteia sunt excretaţi în laptele matern.
Femeile trebuie sfătuite să nu alăpteze în timp ce urmează chimioterapie cu acest medicament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectele idarubicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu au fost evaluate
sistematic .
4.8 Reacţii adverse
Infecţii şi infestă ri: infecţii, sepsis/septicemie
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) : leucemie secundară (leucemie
acută mieloidă şi sindrom mielodisplazic).
Tulburări hematologice şi limfatice : anemie, leucopenie, neutropenie, tromboci topenie
5
Tulburări ale sistemului imunitar: anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie : anorexie, deshidratare, hiperuricemie
Tulburări cardiace : bloc atrioventricular, bloc de ramură, insuficienţă cardiacă congestivă, miocardită,
pericardită, tahicar die sinuzală, tahiaritmii
Tulburări vasculare : hemoragie, bufeuri, flebită, şoc, tromboflebită, tromboembolism
Tulburări gastro -intestinale : durere abdominală sau senzaţie de arsură, colită (inclu zând enterocolită
severă/enterocolită neutropenică cu perf orare), diaree, eroziuni/ulceraţii, esofagită, hemoragii la
nivelul tractului gastro -intestinal, mucozită/stomatită, greaţă, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat : eritem acral, alopecie, hipersensibilitate a tegumentelor
iradiate („reacţie de iradiere de rebound”) , toxicitate locală, erupţie cutanată tranzitorie /prurit,
modificări cutanate, hiperpigmentare a tegumentelor şi unghiilor, urticarie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare : colorarea în roşu a urinii timp de 1-2 zile după administrare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare : febră
Investigaţii diagnostice : reducere asimptomatică a fracţiei de ejecţie a ventriculu i stâng, anomalii
ECG, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice şi bilirubinei .
4.9 Supra dozaj
Cazurile de supradozaj raportate la administrarea de ZAVEDOS 10 mg sunt foarte rare. Ambalajul în
doză unică este astfel conceput pentru a reduce l a minimum riscul de supradozaj.
Simptomele supradozajului cu idarubicină includ, în special fenomene d e toxicitate miocardică acută,
în interval de 24 de ore şi mielosupresie severă în interval de 1- 2 săptămâni. Pacientul trebuie ţinut sub
observaţie, fiin d posibilă apariţia de hemoragii digestive şi leziuni ale mucoaselor severe.
Nu există antidot specifi c. Trebuie efectuat cât mai curând posibil lavajul gastric. Tratamentul constă
în măsuri de susţinere a funcţiilor vitale şi tratament simptomatic. Sunt necesare transfuzii de sânge şi
izolarea pacientului.
Insuficienţa cardiacă congestivă poate apare la m ai multe luni după un episod de supradozaj, astfel
încât pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a depista primele semne de insuficienţă cardiacă şi
pentru a institui tratament corespunzător cât mai precoce.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propriet ăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antracicline şi substanţe înrudite, codul ATC: L01DB06.
Idarubicina face parte din grupa antraciclinelor, antibiotice antitumorale, fiind un derivat de sinteză al
daunorubicinei.
Idarubicina este un agent ant imitotic şi citotoxic c are determină alterări ale ADN -ului prin procese de
intercalare, prin chelarea ionilor metalici de f er şi cupru sau prin generarea radicalilor liberi. Inhibă
topoizomeraza II, pemiţ ând realizarea rupturii dublu catenare determinată de această enzimă,
împiedicând totodată reataşarea porţiunilor desprinse, cu efect inhibitor asupra sintezei acizilor
nucleici .
S -a demonstrat că idarubicina are o activitate mai crescută comparativ cu daunorubicina şi este
eficientă în leucemii şi limfoam e, atât în administrare intravenoasă cât şi orală.
Rezistenţa apare prin modificări dob ândite ale membranelor celulare, care produc scăderea
concentraţiei intracelulare a medicamentului, ca urmare a accelerării efluxului antraciclinelor din
celule cât şi pr in mecanisme dependente de glicoproteina P , sintetizată în cantităţi crescute ca urmare a
6
amplificării genice şi prin mecanisme dependente de fenotipul MDR (multi drug resistance) cu
creşterea activităţii glutation peroxidazei şi scăderea activităţii topoizomerazei II.
Studiile in vitro pe celule umane şi murine rezistente la antraciclină au demonstrat un grad mai redus
de rezistenţă încrucişată pentru idarubicină , comparativ cu doxorubicina şi daunorubicina.
Principalul metabolit, idarubicinol, s -a demonst rat a avea activitate antitumorală atât in vitro cât şi in
vivo , dar mai puţin cardiotoxic. La şobolan, idarubicinolul, administrat în aceleaşi doze ca şi
idarubicina, este în mod evident mai puţin cardiotoxic decât aceasta.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală la pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală, idarubicina este rapid
absorbită, cu un timp de atingere a concentraţiei plasmatice maxime de 2- 4 ore; este eliminată din
circulaţia sistemică cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare între 10- 35 ore şi este
extensiv metabolizată într -un derivat activ, idarubicinol, care este eliminat mai lent, având un timp de
înjumătăţire plasmatică între 33 -60 ore. Medicamentul este în majoritate eliminat prin excreţie biliară,
în pr incipal sub formă de idarubicinol, excreţia urinară reprezentând 1- 2% din doză sub formă
nemodificată şi până la 4,6% ca idarubicinol. Nu traversează bariera hemato -encefalică.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă scăderea dozei.
S -a arătat că valorile medii ale biodisponibilităţii absolute variază între 18 şi 39% (valorile individuale
observate în studii au fost cuprinse între 3 şi 77%), în timp ce valorile medii calculate pe baza datelor
referitoare la metabolitul activ, idarubicinolul, sunt mai mari (29-58%; valori extreme 12 -153%).
Alimentele nu influenţează absorbţia idarubicinei, astfel încât capsulele pot fi administrate în timpul
unei mese uşoare.
Studiile privind concentraţiile intracelulare (elementele figurate ale s ângelui şi celule le măduvei
osoase) ale medicamentului , la pacienţii cu leucemi e, au arătat că preluarea este rapidă, aproape
concomitent cu apariţia medicamentului în plasmă. Concentraţiile idarubicinei în celulele nucleate
sang uine şi medulare sunt de peste 200 ori mai m ari decât concentraţiile plasmatice. Ratele de
dispariţie ale idarubicinei şi idarubicinolului din plasmă şi celule au fost comparabile.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile privind potenţialul mutagen şi carcinogen au evidenţiat faptul că idarubici na este
genotoxică în majoritatea testelor in vitro şi in vivo şi are potenţial carcinogen, ca majoritatea
medicamentelor citotoxice.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri, au
demonstrat faptul că idarubicina este embriotoxică şi teratogenă la ş obolani la doze de
1,2 mg/m2 şi zi, i.v. şi este embriotoxică, dar nu şi teratogenă la iepuri la doze de 2,4 mg/m2 şi zi,
i.v. fără efecte toxice la mame.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
C onţinutul capsulei:
Celuloză microcristalină
Stearat de palmitogliceril
Capacul capsulei :
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Corpul capsulei:
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cerneală pentru inscripţionare:
Shellac
Oxid de fer negru (E 172)
7
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună c are conţine o capsulă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Marea Britanie
8. NUMĂRUL (ELE) DIN REGIS TRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
7987/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A RE ÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Re înnoirea autorizaţiei - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2011
