ZAVEDOS 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
ZAVEDOS 5 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
ZAVEDOS 5 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă
Un flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă conţine clorhidrat de idarubicină 5 mg.
Excipient: lactoză anhidră.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă .
Pulbere de culoare cărămizie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Idarubicina este un medicament antimitotic şi citotoxic , utilizat, de obicei , în scheme chimioterapice
asociate, care includ şi alte medicamente citotoxic e, fiind indicată în:
- leucemia acută non-limfocitară [LANL, cunoscută şi sub denumirea de leucemie mieloblastică acută
( LMA )] la adulţi pentru inducerea remisiunii ca terapie de linia întâi la pacienţii cu leucemie
mieloblastică acută netratată anterior sau pentru inducerea remisiunii la pacienţii cu leucemie
recidivată sau refractară.
- l eucemie acută limfocitară (LAL) ca tratament de l inia a doua la adulţi şi copii.
4.2 Doze şi m od de administrare
ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează injectabil, intravenos.
Nu se administrează intratecal.
Doza s e calculează de obicei, în funcţie de suprafaţa corporală, dar trebuie să se ia în considerare
statusul hematologic al pacientului, precum şi dozele altor medicamente citotoxice, în cazul
administrării în asociere.
Idarubicina poate fi utilizată atât în monoterapie, cât şi în cadrul schemelor polichimioterapice care
cuprind şi alte medicamente citotoxice.
Leucem ie acută non -limfocitară (LANL/LMA)
Adulţi :
Schema recomandată este de 12 mg/m² şi zi, administrată intravenous, timp de 3 zile, în cazul
asocierii cu alte medicamente antileucemice (citarabin ă).
Idarubicina mai poate fi administrată în monoterapie sau asociată cu alte medicamente antitumorale, în
doză de 8 mg/m ² şi zi, timp de 5 zile .
Leucemie acută limfocitară ( LAL)
Adulţi :
Schema recomandată în cadrul monoterapiei este de 12 mg/m2 şi zi, administrată intravenos, timp de
trei zile.
2
Copii:
Schema recomandată în cadrul monoterapiei este de 10 mg/m2 şi zi, administrată intravenos, timp de
trei zile.
La pacienţii cu disfuncţie hepatică şi renală:
Deşi pe baza date disponibile limitate nu se pot face recomandări speciale de doza j la pacienţii cu
disfuncţie he patică şi/sau renală, trebuie luată în considerare reducerea dozelor la pacienţii cu valori
plasmatice ale bilirubinei şi/sau creatininei mai mari de 2 mg% (vezi pct. 4.3).
Idarubicina trebuie dizolvată în 5 ml de apă pentru preparate injectabile . Soluţia rezultată este hipotonă
şi trebuie administrată doar pe cale intravenoasă. Administrarea se face prin intermediul unei perfuzii
funcţionale cu clorură de sodiu 0,9% , separat prin intermediul tubului de perfuzie, mai lăsând perfuzia
încă 5 -10 minute după i njectare. În acest mod este redus riscul de tromboză sau extravazare
perivenoasă, care poate duce la celulită severă şi necroză. Scleroza venoasă poate apărea după
injectare a în vene mici sau după administrarea repetată în aceeaş i venă .
4.3 Contraindicaţi i
- hipersensibilitate la idarubicină, alte antracicline şi antracendione sau la oricare dintre excipienţi;
- insuficienţă hepatică severă;
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă cardiacă severă, infarct miocardic recent , aritmii severe;
- mielosupr esie persistentă;
- sarcină şi alăptare;
- tratament anterior cu doze cumulative maxime de idarubicină şi/sau alte antracicline şi antracendione
(vezi pct. 4.4) ;
- alăptarea trebuie întreruptă în timpul terapiei cu idarubicină (vezi pct. 4.6) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat administrării intravenoase sub
supravegherea unor medici de specialitate cu experienţă în utilizarea chimioterapiei citostatice. Este
necesar să existe l a dispoziţie secţii dotate cu laborator şi echipamente de susţinere adecvate, atât
pentru monitorizarea toleranţei la medicament, cât şi pentru protejarea şi susţinerea unui pacient
imunocompromis prin fenomene de toxicitate post -medicamentoasă. Trebuie să existe posibilităţi de
tratament rapid şi efic ace al unei afecţiuni hemoragice şi/sau al unor infecţii severe.
ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă nu se administează intratecal.
Datorită naturii toxice a acestei substanţe se fac următoarele r ecomandări:
- personalul trebuie instruit în privinţa tehnicii adecvate de reconstituire şi manipulare ;
- f emeile gravide din personal nu trebuie să lucreze cu acest medicament ;
- personalul care manevrează idarubicina trebuie să poarte îmbrăcăminte de pro tecţie (ochelari, halate
precum şi mănuşi şi măşti de unică folosinţă);
- t rebuie stabilită o anumită arie pentru reconstituire (preferabil sub un sistem cu curgere laminară) ;
s uprafaţa de lucru trebuie protejată cu hârtie absorbantă de unică folosinţă, cu faţa posterioară
plastifiată ;
- t oate instrumentele utiliaate pentru reconstituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie
plasate în pungi pentru deşeuri cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperatură înaltă ;
- v ărsarea sau scurger ea trebuie tratate cu o soluţie diluată de hipoclorit de sodiu (1% clor liber),
preferab il prin absorbţie, apoi cu apă;
- t oate materialele pentru curăţare trebuie înlăturate după cum s- a indicat anterior;
- c ontactul accidental cu pielea sau ochii trebuie tratat imediat prin s pălare cu cantităţi mari de apă sau
săpun şi apă sau soluţie de bicarbonat de sodiu şi apoi trebuie consultat medicul ;
- se va arunca orice soluţie neutilizată.
Înainte de începerea tratamentului cu ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţi e injectabilă starea
pacienţilor trebuie să fie ameliorată după eventualele tratamente citostatice anterioare (vindecarea
stomatitei, neutropeniei, trombocitopeniei şi a infecţiilor generalizate).
3
Este necesară o monitorizare hematologică atentă, pe linie granulocitară, eritrocitară şi plachetară în
timpul tratamentului cu ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă , datorită efectului puternic
mielosupresor. Similar oricărui medicament citostatic mielosupresia severă survine la doze terapeutice
de idar ubicină.
Medicamentul nu trebuie administrat la pacienţii cu mielosupresie preexistentă, indusă de
chimioterapia sau radioterapia anterioare, decât dacă beneficiile astfel obţinute depăşesc riscurile.
Funcţi e cardiacă. U n risc al tratamentului cu antraci cline, şi implicit şi cu idarubicină este
cardiotoxicitatea, care se poate manifesta fie acut prin aritmii cu risc vital – tahiaritmii, tahicardie
ventriculară, extrasistole, bradicardie, bloc atrioventricular şi de ramură, fie tardiv sub formă de
insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) sau alte cardiomiopatii, care pot surveni mai multe săptămâni
după întreruperea acestuia sau chiar după câteva luni până la ani de la terminarea tratamentului.
Evenimente imediate (acute). Cardiotoxicitatea imediată a idarub icinei se manifestă, în principal, ca
tahicardie sinusală şi/sau anomalii electrocardiografice (ECG), cum sunt modificări nespecifice de
segment ST şi undă T. Au mai fost semnalate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature şi
tahicardie ventr iculară, bradicardie, precum şi bloc atrioventricular şi de ramură. Aceste efecte nu
anticipează, de obicei , dezvoltarea ulterioară a cardiotoxicităţii tardive, au rar importanţă clinică şi, în
general , nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului cu idarubicină .
Evenimente tardive (întârziate). Cardiotoxicitatea întârziată apare , de obicei, tardiv pe parcursul
terapiei sau în 2 -3 luni de la încheierea acesteia, dar au fost semnalate şi reacţii tardive apărute după
câteva luni până la ani de la terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin fracţie
de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) redusă şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă
congestivă (ICC) , cum sunt dispneea, edemul pulmonar, edemul specific , cardiomegalia şi
hepatomegalia, oliguria, ascita, pleurezia şi ritmul de galop. Au fost semnalate şi reacţii subacute, cum
sunt pericardita/miocardita. ICC cu potenţial letal este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă
de antracicline şi reprezintă toxicitatea cumulativă care limitează doza medicamentului.
Pe baza schemelor de tratament recomandate este de aşteptat ca după două cure doza totală cumulată
de idarubicină să fie de 60- 80 mg/m2. Deşi nu a fost definită o limită de doz ă cumulativă pentru
idarubicina, o evaluare cardiacă specifică la pacienţii care au primit o doză cumulativă în medie de
93 mg/m2 nu a evidenţiat nicio modificare semnificativă a funcţiei cardiace. Cu toate acestea,
cardiomiopatia legată de idarubicină a fost raportată la 5% din tre paci enţii cărora li s -a administrat
intravenos doze cumulative totale de 150- 290 mg/m
2.
Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţi lor să li se administreze idarubicină şi trebuie
monitorizată pe parcursul tratamentului, pentru a scădea la minim ris cul de inducere a disfuncţiei
cardiace severe. Riscul poate fi redus prin monitorizarea regulată a FEVS în cursul terapiei, cu
întreruperea promptă a idarubicinei la primul semn de disfuncţie . Metoda cantitativă adecvată pentru
evaluarea repetată a funcţie i cardiace (evaluarea FEVS) este arteriografia cu achiziţie multiplă
(MUGA) sau ecocardiografia (ECHO). Este recomandată o evaluare iniţială cu o ECG şi o MUGA,
sau ECHO, în special la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Trebuie efectuate
MUGA sau ECHO repetate pentru determinarea FEVS, în special la doze cumulative de antraciclină
mai mari. Tehnica utilizată pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot parcursul urmăririi.
Factorii de risc pentru cardiotoxicitate includ boala cardiovasculară activă sau latentă, radioterapia
anterioară sau concomitentă pe mediastin/aria precordială, tratament anterior cu alte antracicline sau
antracendione şi utilizarea concomitentă a unor medicamente care inhibă contractilitatea inimii.
Monitori zarea funcţiei cardiace trebuie să fie deosebit de strictă la pacienţii cărora li se administrează
doze cumulative mari şi la cei cu factori de risc. Cu toate acestea, cardiotoxicitatea la idarubicină se
poate produce la doze cumulative mai mici, independe nt de prezenţa sau absenţa factorilor de risc
cardiaci.
Copiii şi sugarii pot avea o sensibilitate mai mare pentru toxicitatea cardiacă indusă de antracicline şi
trebuie efectuată evaluarea periodică pe termen lung a funcţiei cardiace.
Este posibil ca to xicitatea idarubicinei şi a altor antracicline ş i antracendione să fie aditivă.
Toxicitate hematologică . Idarubicina este un inhibitor puternic al măduvei osoase. La t oţi pacienţii
cărora li se administrează doze terapeutice din acest medicament v a apărea mielosupresie severă.
4
Statusul hematologic trebuie evaluat înainte şi în timpul fiecărui ciclu terapeutic cu idarubicină,
inclusiv numărătoarea diferenţială a celulelor albe sanguine. Manifestarea predominantă a toxicităţii
hematologice a idarubicinei est e leucopenia reversibilă şi/sau granulocitopenia (neutropenia)
dependent ă de doză ş i este cea mai frecventă toxicitate limitantă a dozei pentru acest medicament.
Leucopenia şi neutropenia sunt , de obicei , severe; de asemenea, anemi a şi trombocitopeni a pot să
ap ară. De obicei, numărul neutrofilelor şi trombocitelor atinge ce a mai scăzu tă valoare la 10 până la
14 zile după administrarea medicamentului; cu toate acestea, numărul de celule revine , în general, la
valori normale , în timpul celei de -a treia s ăptă mâni. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe
includ febr ă, infecţii, sepsis/septicemi e, şoc septic, hemoragi e, hipoxi e tisulară sau deces.
Leucemi e secundară . La pacienţi i cărora li s- au administrat antracicline, inclusiv idarubicină, a fost
rapor tată leucemie secundară, cu sau fără faza preleucemică. Leucemia secundară este mult mai
frecventă când aceste medicamente sunt administrate în asociere cu medicamente antineoplazice care
afectează ADN -ul, când pacienţii lor li s-a administrat tratament ant erior intensiv cu medicamente
citotoxice sau când dozele de antracicline au fost mărite. Aceste tipuri de leucemii pot avea o latenţă
de apariţie de 1 până la 3 ani.
Toxicitate gastro-intestinală . Idarubicina este emetogenă. Mucozita (în principal stomatită, mai puţin
frecvent esofagită), apare, în general, imediat după administrarea medicamentului şi, dacă este severă,
poate evolua în câteva zile până la ulceraţi i ale mucoas ei. La cei mai mulţi pacienţi acest e veniment
advers dispare până în a treia săptămână de terapie. Ocazional, la pacienţi i cărora li s-a administrat
idarubicin ă pe cale orală şi care au avut leucemie acută sau antecedente de alte patologii sau li s-au
administrat medicamente cunoscute pentru complica ţiile gastro -intestinale, au fost obs ervate episoade
de evenimente gastro -intestinale grave (cum sunt perforaţia sau hemoragia). La pacienţi i cu boală
gas tro-intestinală activă cu creşterea riscului de hemoragie şi/sau perforaţie, medicul trebuie să
evaluaze beneficiul administrării terapiei cu idarubicină comparativ cu riscul implicat.
Funcţi e hepatică şi/sau renală. L a pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau renală este necesară
ajustarea dozelor, întrucât alterările funcţiei hepatice şi/sau renale pot afecta distribuţia idarubicinei .
F uncţia acestor organe trebuie evaluată cu ajutorul testelor clinice de laborator convenţionale
( utilizând drept indicatori bilirubina şi creatinina plasmatică), înainte şi în timpul tratamentului. În
câteva studii clinice de faza III, tratamentul a fost contraindicat dacă valorile plasmatice ale bilirubinei
şi/sau creatininei au depăşit 2 mg%. În cazul altor antracicline se utilizează, în general , reducerea cu
50% a dozei atunci când valorile plasmatice ale bilirubinei sunt între 1,2- 2 mg% (vezi pct. 4.2).
Tratamentul cu ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă necesită atât o supraveghere clinică
atentă a pacientului, cât şi monitorizarea parametrilor de laborator. Înainte de iniţierea tratamentului,
trebuie să se ia măsurile adecvate pentru contr olarea oricărei infecţii sistemice. În leucemia acută
limfocitară , pacienţilor cu vârsta peste 55 ani trebuie să li se administreze un tratament eficace de
susţinere în cursul perioadei aplastice.
Extravazare . Extravazarea idarubicinei în timpul injectării intravenoase poate determina durere locală,
leziuni tisulare severe (veziculare, celulită severă) şi necroză tisulară . În cazul apariţiei semnelor sau
simptomelor de extravazare pe durata administrării intravenoase a idarubicinei, perfuzia trebuie
întreruptă imediat.
Sind rom de l iză tumorală . Idarubicina poate induce hiperuricemie datorită catabolizării crescute a
purinelor care însoţeşte liza rapidă indusă de medicament a celulelor neoplazice (“sindrom de liz ă
tumorală ”). Valorile plasmatice ale acidului uric, potasiului, calciului, fosfatului şi creatininei trebuie
evaluate după tratamentul iniţial. Hidratarea, alcalini zarea urinii şi profilaxia cu alopurinol pentru
prevenirea hiperuricemiei pot reduce complic aţiile posibile ale sindromului de liză tumorală.
Idarubicina poate colora urina în roşu timp de 1- 2 zile după administrare, fiind necesară
avertizarea pacienţilor.
Efecte la locul injectării . Injectarea într -un vas mic sau administrările repetate în aceeaşi venă pot
determina apariţia sclerozei venoase. Respectarea procedurilor recomandate de administrare reduce la
minim um riscul flebitei/tromboflebitei la locul injectării ( vezi pct. 4.2 şi 6.6).
5
Efecte imunosupresoare/creştere a sensibilităţii la infecţii. La pacienţi i imunocompromişi ,
a dministrarea vaccinurilor vii sau atenuate poate determina infecţii serioase sau letale, ca urmare a
administrării medicamentelor chimioterapeutice, inclusiv idarubicina, Vaccinarea cu vaccinuri vii
trebuie evitată la pac ienţii care primesc idarubicin ă. Pot fi administrate vaccinuri omorâte sau
inactivate; cu toate acestea, răspunsul imun la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.
Sistemul reproducător . La bărbaţii cărora li s -a administrat clorhidrat de idarubicină se rec omandă să
adopte măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi, dacă este cazul şi aceste metode sunt
disponibile, să ceară sfatul medicului de specialitate referitor la prezervarea spermei , datorită
posibilităţii apariţie infertilităţii ireversibile determinate de tratament.
Altele . Similar a ltor medicamente citotoxice , au fost semnalate cazuri de fenomene tromboflebitice şi
tromboembolice, inclusiv embolism pulmonar la utilizarea idarubicin ei.
Datorită conţinutului în lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
Idarubicina fiind un mielosupre sor puternic, schemele chimioterapice asociate care conţin şi alte
medicamente cu acţiune similară pot duce la o toxicitate aditivă, în special privind efectele
medulare/hematologice şi gastro -intestinale (vezi pct 4.4).
Utilizarea idarubicinei în chimiote rapie asociată cu alte medicamente cu potenţial cardiotoxic, precum
şi utilizarea concomitentă a altor compuşi activi la nivel cardiac (de exemplu beta -blocante) necesită
monitorizarea atentă a funcţiei cardiace pe parcursul tratamentului, datorită cumulăr ii efectelor toxice
cardiace. Este posibil ca toxicitatea cardiacă a idarubicinei şi a altor antracicline şi antracendione să fie
aditivă. Modificările funcţiei hepatice induse de terapii concomitente pot afecta farmacocinetica şi
eficacitatea terapeutică şi/sau toxicitatea idarubicinei.
Radioterapia efectuată concomitent sau cu 2- 3 săptămâni anterior tratamentului cu idarubicină
determină un efect mielosupresor aditiv.
Contactul prelungit cu orice soluţie cu pH alcalin trebuie evitată, deoarece este posibi lă degradarea
medicamentului. Soluţia de idarubicină nu trebuie amestecată cu heparin a, deoarece poate duce la
precipitarea medicamentului.
ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă nu trebuie amestecat cu alte medicament e.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Tulburări de fertilitate . Idarubicina poate determina modificări cromozomiale ale spermatozoizilor
umani. De aceea, bărbaţii care urmează tratament cu idarubicină trebuie să utilizeze metode de
contracepţie eficace.
Sarcina. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri au
demonstrat existenţa potenţialului embriotoxic al idarubicinei , atât în studiile in vivo cât şi in vitro
(vezi pct 5.3). Cu toate acestea, nu există studii adecvate şi bine controlate la fem eile gravide. Femeile
cu potenţial fertil trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul tratamentului. Riscul potenţial la om este
necunoscut.
ZAVEDOS 10 mg nu trebuie administrat în timpul sarcinii. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul
tratamentului, ea t rebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt . Pacienţii care doresc copii
după terminarea tratamentului trebuie sfătuiţi să obţină iniţial consultaţie genetică , dacă este cazul şi
aceasta este disponibilă.
Alăptarea. N u se cunoaşte dacă idar ubicina sau metaboliţii acesteia sunt excretaţi în laptele matern.
Femeile trebuie sfătuite să nu alăpteze în timp ce urmează chimioterapie cu acest medicament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectele idarubici nei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu au fost evaluate
6
sistematic.
4.8 Reacţii adverse
Infecţii şi infestări: infecţii, sepsis/septicemie
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) : leucemie secundară (leucemie
acută mieloidă şi sindrom mielodisplazic).
Tulburări hematologice şi limfatice : anemie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar : anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie : anorexie, deshidratare, hiperuricemie
Tulburări cardiace : bloc atrioventricular, bloc de ramură, insuficienţă cardiacă congestivă, miocardită,
pericardită, tahicardie sinuzală, tahiaritmii
Tulburări vasculare : hemoragie, bufeuri, flebită, şoc, tromboflebită, tromboembolism
Tulburări gastro -intestinale : durere abdominală sau senzaţie de arsură, colită (incluzând enterocolită
severă/enterocolită neutropenică cu perforare), diaree, eroziuni/ulceraţii, esofagită, hemoragii la
nivelul tractului gastro -intestinal, mucozită/stomati tă, greaţă, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat : eritem acral, alopecie, hipersensibilitate a tegumentelor
iradiate („reacţie de iradiere de rebound”), toxicitate locală, erupţie cutanată tranzitorie/prurit,
modificări cutanate, hiper pigmentare a tegumentelor şi unghiilor, urticarie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare : colorarea în roşu a urinii timp de 1-2 zile după administrare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare : febră
Investigaţii diagnostice : reducere asimptomatică a fracţiei de ejecţie a ventriculu i stâng, anomalii
ECG, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice şi bilirubinei .
4.9 Supradozaj
Dozele foarte mari de idarubicină pot produce toxicitate acută miocardică în 24 ore şi mielosupresie
sever ă în 1- 2 săptămâni.
Nu există antidot speci fic. Tratamentul constă în măsuri de susţinere a funcţiilor vitale şi tratament
simptomatic. Sunt necesare transfuzii de sânge şi izolarea pacientului.
Insuficienţa cardiacă congestivă poate apare la mai multe lu ni după un episod de supradozaj, astfel
încât pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a depista primele semne de insuficienţă cardiacă şi
pentru a institui tratament corespunzător cât mai precoce.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmaco dinamice
Grupa farmacoterapeutică: antracicline şi substanţe înrudite, codul ATC: L01DB06.
Idarubicina face parte din grupa antraciclinelor, antibiotice antitumorale, fiind un derivat de sinteză al
daunorubicinei.
Idarubicina este un agent antimitotic şi citotoxic care determină alterări ale ADN -ului prin procese de
intercalare, prin chelarea ionilor metalici de fer şi cupru sau prin generarea radicalilor liberi. Inhibă
topoizomeraza II, pemiţând realizarea rupturii dublu catenare determinată de această enzimă,
7
împiedicând totodată reataşarea porţiunilor desprinse, cu efect inhibitor asupra sintezei acizilor
nucleici.
S -a demonstrat că idarubicina are o activitate mai crescută comparativ cu daunorubicina şi este
eficientă în leucemii şi limfoame, atât în a dministrare intravenoasă cât şi orală.
Rezistenţa apare prin modificări dobândite ale membranelor celulare, care produc scăderea
concentraţiei intracelulare a medicamentului, ca urmare a accelerării efluxului antraciclinelor din
celule cât şi prin mecanism e dependente de glicoproteina P, sintetizată în cantităţi crescute ca urmare a
amplificării genice şi prin mecanisme dependente de fenotipul MDR (multi drug resistance) cu
creşterea activităţii glutation peroxidazei şi scăderea activităţii topoizomerazei I I.
Studiile in vitro pe celule umane şi murine rezistente la antraciclină au demonstrat un grad mai redus
de rezistenţă încrucişată pentru idarubicină , comparativ cu doxorubicina şi daunorubicina.
Principalul metabolit, idarubicinol, s -a demonstrat a avea activitate antitumorală atât in vitro cât şi in
vivo , dar mai puţin cardiotoxic. La şobolan, idarubicinolul, administrat în aceleaşi doze ca şi
idarubicina, este în mod evident mai puţin cardiotoxic decât aceasta.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Modificarea în poziţia 4 a structurii antraciclinei îi oferă compusului o înaltă liposolubilitate, care duce
la o rată crescută de penetrare intracelulară, comparativ cu doxorubicina şi daunorubic ina.
După administrarea intravenoasă la pacienţi cu funcţie renală şi hepatică normale, idarubicina este
eliminată din circulaţia sistemică (timpul de înjumătăţire plasmatic ă variind între 11- 25 h) şi este
transformată masiv într -un metabolit activ, idarubicinol, care este eliminat lent, cu un timp de
înjumătăţire plasmatică între 41- 69 h.
Medicamentul este în majoritate eliminat prin excreţie biliară, în principal , sub formă de idarubicinol,
excreţia urinară reprezentând 1 -2% din doză sub formă nemodificată şi până la 4,6% ca idarubicinol.
Nu traversează bariera hemato -encef alică.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă scăderea dozei.
Studiile privind concentraţiile intracelulare (elementele figurate ale s ângelui şi celulele măduvei
osoase) ale medicamentului , la pacienţii cu leucemi e, au arătat că preluarea este rapidă, aproape
concomitent cu apariţia medicamentului în plasmă. Idarubicina şi idarubicinolul din celulele nucleate
sanguine şi medulare au concentraţii de peste 100 ori mai mari decât cele plasmatice. Rata de
dispariţie a idarubicinei din plasmă şi celule a fost comparabilă cu un timp de înjumătăţire plasmatică
de aproximativ 15 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al idarubicinolului din celule a fost de
aproximativ 72 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile privind potenţialul mutagen şi car cinogen, efectuate la şobolani, au evidenţiat faptul că
idarubicina este genotoxică în majoritatea testelor in vitro şi in vivo şi are potenţial carcinogen, ca
majoritatea medicamentelor citotoxice.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproduce re, efectuate la şobolani şi iepuri, au
demonstrat faptul că idarubicina este embriotoxică şi teratogenă la ş obolani la doze de
1,2 mg/m2 zi, i.v. şi este embriotoxică , dar nu şi teratogenă la iepuri la doze de 2,4 mg/m2 şi zi, i.v.
fără efecte toxice la mame.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză anhidră.
6.2 Incompatibilităţi
Administrarea concomitentă, în aceeaşi seringă cu alte medicamente trebuie evitată. Trebuie evitat
contactul cu orice soluţie cu pH alcalin, deoarece va duce la degradarea medicamentului. Idarubicina
nu trebuie amestecată cu heparina, datorită incompatibilităţii chimice ca re poate conduce la
8
precipitare.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperatur i sub 25ºC, în ambalajul original .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră cu pulbere pentru soluţie injectabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Idarubicina trebu ie dizolvată în 5 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia rezultată este hipotonă şi
trebuie administrată doar pe cale intravenoasă. Administrarea se face prin intermediul unei perfuzii
funcţionale cu clorură de sodiu 0,9% , separat prin intermediul tubului de perfuzie, mai lăsând perfuzia
încă 5 -10 minute după injectare . În acest mod este redus riscul de tromboză sau extravazare
perivenoasă, care poate duce la celulită severă şi necroză. Scleroza venoasă poate apărea după
injectare a în vene mici sau după administrarea repetată în aceeaşi v enă.
Datorită naturii toxice a acestei substanţe se fac următoarele recomandări:
- personalul trebuie instruit în privinţa tehnicii adecvate de reconstituire şi manipulare ;
- f emeile gravide din personal nu trebuie să lucreze cu acest medicament ;
- personalul care manevrează idarubicina trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecţie ( ochelari, halate
precum şi mănuşi şi măşti de unică folosinţă );
- t rebuie stabilită o anumită arie pentru reconstituire (preferabil sub un si stem cu curgere laminară);
s uprafaţa de lucru trebuie protejată cu hârtie absorbantă de unică folosinţă, cu faţa posterioară
plastifiată ;
- t oate instrumentele utiliaate pentru reconstituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie
plasate în pungi pentru deşeuri cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperatură înaltă ;
- v ărsarea sau scurgerea trebuie tratate cu o soluţie diluată de hipoclorit de sodiu (1% clor liber),
preferab il prin absorbţie, apoi cu apă ;
- t oate materialele pentru cu răţare trebuie înlăturate după cum s -a indicat anterior ;
- c ontactul accidental cu pielea sau ochii trebuie tratat imediat prin spălare cu cantităţi mari de apă sau
săpun şi apă sau soluţie de bicarbonat de sodiu şi apoi trebuie consultat medicul ;
- se va arunca orice soluţie neutilizată.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT1 3 9NJ, Marea Britanie
8. NUMĂRUL (ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
7110/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORI ZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZ AŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2009
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
ZAVEDOS 5 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
ZAVEDOS 5 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă
Un flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă conţine clorhidrat de idarubicină 5 mg.
Excipient: lactoză anhidră.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă .
Pulbere de culoare cărămizie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Idarubicina este un medicament antimitotic şi citotoxic , utilizat, de obicei , în scheme chimioterapice
asociate, care includ şi alte medicamente citotoxic e, fiind indicată în:
- leucemia acută non-limfocitară [LANL, cunoscută şi sub denumirea de leucemie mieloblastică acută
( LMA )] la adulţi pentru inducerea remisiunii ca terapie de linia întâi la pacienţii cu leucemie
mieloblastică acută netratată anterior sau pentru inducerea remisiunii la pacienţii cu leucemie
recidivată sau refractară.
- l eucemie acută limfocitară (LAL) ca tratament de l inia a doua la adulţi şi copii.
4.2 Doze şi m od de administrare
ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează injectabil, intravenos.
Nu se administrează intratecal.
Doza s e calculează de obicei, în funcţie de suprafaţa corporală, dar trebuie să se ia în considerare
statusul hematologic al pacientului, precum şi dozele altor medicamente citotoxice, în cazul
administrării în asociere.
Idarubicina poate fi utilizată atât în monoterapie, cât şi în cadrul schemelor polichimioterapice care
cuprind şi alte medicamente citotoxice.
Leucem ie acută non -limfocitară (LANL/LMA)
Adulţi :
Schema recomandată este de 12 mg/m² şi zi, administrată intravenous, timp de 3 zile, în cazul
asocierii cu alte medicamente antileucemice (citarabin ă).
Idarubicina mai poate fi administrată în monoterapie sau asociată cu alte medicamente antitumorale, în
doză de 8 mg/m ² şi zi, timp de 5 zile .
Leucemie acută limfocitară ( LAL)
Adulţi :
Schema recomandată în cadrul monoterapiei este de 12 mg/m2 şi zi, administrată intravenos, timp de
trei zile.
2
Copii:
Schema recomandată în cadrul monoterapiei este de 10 mg/m2 şi zi, administrată intravenos, timp de
trei zile.
La pacienţii cu disfuncţie hepatică şi renală:
Deşi pe baza date disponibile limitate nu se pot face recomandări speciale de doza j la pacienţii cu
disfuncţie he patică şi/sau renală, trebuie luată în considerare reducerea dozelor la pacienţii cu valori
plasmatice ale bilirubinei şi/sau creatininei mai mari de 2 mg% (vezi pct. 4.3).
Idarubicina trebuie dizolvată în 5 ml de apă pentru preparate injectabile . Soluţia rezultată este hipotonă
şi trebuie administrată doar pe cale intravenoasă. Administrarea se face prin intermediul unei perfuzii
funcţionale cu clorură de sodiu 0,9% , separat prin intermediul tubului de perfuzie, mai lăsând perfuzia
încă 5 -10 minute după i njectare. În acest mod este redus riscul de tromboză sau extravazare
perivenoasă, care poate duce la celulită severă şi necroză. Scleroza venoasă poate apărea după
injectare a în vene mici sau după administrarea repetată în aceeaş i venă .
4.3 Contraindicaţi i
- hipersensibilitate la idarubicină, alte antracicline şi antracendione sau la oricare dintre excipienţi;
- insuficienţă hepatică severă;
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă cardiacă severă, infarct miocardic recent , aritmii severe;
- mielosupr esie persistentă;
- sarcină şi alăptare;
- tratament anterior cu doze cumulative maxime de idarubicină şi/sau alte antracicline şi antracendione
(vezi pct. 4.4) ;
- alăptarea trebuie întreruptă în timpul terapiei cu idarubicină (vezi pct. 4.6) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat administrării intravenoase sub
supravegherea unor medici de specialitate cu experienţă în utilizarea chimioterapiei citostatice. Este
necesar să existe l a dispoziţie secţii dotate cu laborator şi echipamente de susţinere adecvate, atât
pentru monitorizarea toleranţei la medicament, cât şi pentru protejarea şi susţinerea unui pacient
imunocompromis prin fenomene de toxicitate post -medicamentoasă. Trebuie să existe posibilităţi de
tratament rapid şi efic ace al unei afecţiuni hemoragice şi/sau al unor infecţii severe.
ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă nu se administează intratecal.
Datorită naturii toxice a acestei substanţe se fac următoarele r ecomandări:
- personalul trebuie instruit în privinţa tehnicii adecvate de reconstituire şi manipulare ;
- f emeile gravide din personal nu trebuie să lucreze cu acest medicament ;
- personalul care manevrează idarubicina trebuie să poarte îmbrăcăminte de pro tecţie (ochelari, halate
precum şi mănuşi şi măşti de unică folosinţă);
- t rebuie stabilită o anumită arie pentru reconstituire (preferabil sub un sistem cu curgere laminară) ;
s uprafaţa de lucru trebuie protejată cu hârtie absorbantă de unică folosinţă, cu faţa posterioară
plastifiată ;
- t oate instrumentele utiliaate pentru reconstituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie
plasate în pungi pentru deşeuri cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperatură înaltă ;
- v ărsarea sau scurger ea trebuie tratate cu o soluţie diluată de hipoclorit de sodiu (1% clor liber),
preferab il prin absorbţie, apoi cu apă;
- t oate materialele pentru curăţare trebuie înlăturate după cum s- a indicat anterior;
- c ontactul accidental cu pielea sau ochii trebuie tratat imediat prin s pălare cu cantităţi mari de apă sau
săpun şi apă sau soluţie de bicarbonat de sodiu şi apoi trebuie consultat medicul ;
- se va arunca orice soluţie neutilizată.
Înainte de începerea tratamentului cu ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţi e injectabilă starea
pacienţilor trebuie să fie ameliorată după eventualele tratamente citostatice anterioare (vindecarea
stomatitei, neutropeniei, trombocitopeniei şi a infecţiilor generalizate).
3
Este necesară o monitorizare hematologică atentă, pe linie granulocitară, eritrocitară şi plachetară în
timpul tratamentului cu ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă , datorită efectului puternic
mielosupresor. Similar oricărui medicament citostatic mielosupresia severă survine la doze terapeutice
de idar ubicină.
Medicamentul nu trebuie administrat la pacienţii cu mielosupresie preexistentă, indusă de
chimioterapia sau radioterapia anterioare, decât dacă beneficiile astfel obţinute depăşesc riscurile.
Funcţi e cardiacă. U n risc al tratamentului cu antraci cline, şi implicit şi cu idarubicină este
cardiotoxicitatea, care se poate manifesta fie acut prin aritmii cu risc vital – tahiaritmii, tahicardie
ventriculară, extrasistole, bradicardie, bloc atrioventricular şi de ramură, fie tardiv sub formă de
insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) sau alte cardiomiopatii, care pot surveni mai multe săptămâni
după întreruperea acestuia sau chiar după câteva luni până la ani de la terminarea tratamentului.
Evenimente imediate (acute). Cardiotoxicitatea imediată a idarub icinei se manifestă, în principal, ca
tahicardie sinusală şi/sau anomalii electrocardiografice (ECG), cum sunt modificări nespecifice de
segment ST şi undă T. Au mai fost semnalate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature şi
tahicardie ventr iculară, bradicardie, precum şi bloc atrioventricular şi de ramură. Aceste efecte nu
anticipează, de obicei , dezvoltarea ulterioară a cardiotoxicităţii tardive, au rar importanţă clinică şi, în
general , nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului cu idarubicină .
Evenimente tardive (întârziate). Cardiotoxicitatea întârziată apare , de obicei, tardiv pe parcursul
terapiei sau în 2 -3 luni de la încheierea acesteia, dar au fost semnalate şi reacţii tardive apărute după
câteva luni până la ani de la terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin fracţie
de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) redusă şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă
congestivă (ICC) , cum sunt dispneea, edemul pulmonar, edemul specific , cardiomegalia şi
hepatomegalia, oliguria, ascita, pleurezia şi ritmul de galop. Au fost semnalate şi reacţii subacute, cum
sunt pericardita/miocardita. ICC cu potenţial letal este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă
de antracicline şi reprezintă toxicitatea cumulativă care limitează doza medicamentului.
Pe baza schemelor de tratament recomandate este de aşteptat ca după două cure doza totală cumulată
de idarubicină să fie de 60- 80 mg/m2. Deşi nu a fost definită o limită de doz ă cumulativă pentru
idarubicina, o evaluare cardiacă specifică la pacienţii care au primit o doză cumulativă în medie de
93 mg/m2 nu a evidenţiat nicio modificare semnificativă a funcţiei cardiace. Cu toate acestea,
cardiomiopatia legată de idarubicină a fost raportată la 5% din tre paci enţii cărora li s -a administrat
intravenos doze cumulative totale de 150- 290 mg/m
2.
Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţi lor să li se administreze idarubicină şi trebuie
monitorizată pe parcursul tratamentului, pentru a scădea la minim ris cul de inducere a disfuncţiei
cardiace severe. Riscul poate fi redus prin monitorizarea regulată a FEVS în cursul terapiei, cu
întreruperea promptă a idarubicinei la primul semn de disfuncţie . Metoda cantitativă adecvată pentru
evaluarea repetată a funcţie i cardiace (evaluarea FEVS) este arteriografia cu achiziţie multiplă
(MUGA) sau ecocardiografia (ECHO). Este recomandată o evaluare iniţială cu o ECG şi o MUGA,
sau ECHO, în special la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Trebuie efectuate
MUGA sau ECHO repetate pentru determinarea FEVS, în special la doze cumulative de antraciclină
mai mari. Tehnica utilizată pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot parcursul urmăririi.
Factorii de risc pentru cardiotoxicitate includ boala cardiovasculară activă sau latentă, radioterapia
anterioară sau concomitentă pe mediastin/aria precordială, tratament anterior cu alte antracicline sau
antracendione şi utilizarea concomitentă a unor medicamente care inhibă contractilitatea inimii.
Monitori zarea funcţiei cardiace trebuie să fie deosebit de strictă la pacienţii cărora li se administrează
doze cumulative mari şi la cei cu factori de risc. Cu toate acestea, cardiotoxicitatea la idarubicină se
poate produce la doze cumulative mai mici, independe nt de prezenţa sau absenţa factorilor de risc
cardiaci.
Copiii şi sugarii pot avea o sensibilitate mai mare pentru toxicitatea cardiacă indusă de antracicline şi
trebuie efectuată evaluarea periodică pe termen lung a funcţiei cardiace.
Este posibil ca to xicitatea idarubicinei şi a altor antracicline ş i antracendione să fie aditivă.
Toxicitate hematologică . Idarubicina este un inhibitor puternic al măduvei osoase. La t oţi pacienţii
cărora li se administrează doze terapeutice din acest medicament v a apărea mielosupresie severă.
4
Statusul hematologic trebuie evaluat înainte şi în timpul fiecărui ciclu terapeutic cu idarubicină,
inclusiv numărătoarea diferenţială a celulelor albe sanguine. Manifestarea predominantă a toxicităţii
hematologice a idarubicinei est e leucopenia reversibilă şi/sau granulocitopenia (neutropenia)
dependent ă de doză ş i este cea mai frecventă toxicitate limitantă a dozei pentru acest medicament.
Leucopenia şi neutropenia sunt , de obicei , severe; de asemenea, anemi a şi trombocitopeni a pot să
ap ară. De obicei, numărul neutrofilelor şi trombocitelor atinge ce a mai scăzu tă valoare la 10 până la
14 zile după administrarea medicamentului; cu toate acestea, numărul de celule revine , în general, la
valori normale , în timpul celei de -a treia s ăptă mâni. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe
includ febr ă, infecţii, sepsis/septicemi e, şoc septic, hemoragi e, hipoxi e tisulară sau deces.
Leucemi e secundară . La pacienţi i cărora li s- au administrat antracicline, inclusiv idarubicină, a fost
rapor tată leucemie secundară, cu sau fără faza preleucemică. Leucemia secundară este mult mai
frecventă când aceste medicamente sunt administrate în asociere cu medicamente antineoplazice care
afectează ADN -ul, când pacienţii lor li s-a administrat tratament ant erior intensiv cu medicamente
citotoxice sau când dozele de antracicline au fost mărite. Aceste tipuri de leucemii pot avea o latenţă
de apariţie de 1 până la 3 ani.
Toxicitate gastro-intestinală . Idarubicina este emetogenă. Mucozita (în principal stomatită, mai puţin
frecvent esofagită), apare, în general, imediat după administrarea medicamentului şi, dacă este severă,
poate evolua în câteva zile până la ulceraţi i ale mucoas ei. La cei mai mulţi pacienţi acest e veniment
advers dispare până în a treia săptămână de terapie. Ocazional, la pacienţi i cărora li s-a administrat
idarubicin ă pe cale orală şi care au avut leucemie acută sau antecedente de alte patologii sau li s-au
administrat medicamente cunoscute pentru complica ţiile gastro -intestinale, au fost obs ervate episoade
de evenimente gastro -intestinale grave (cum sunt perforaţia sau hemoragia). La pacienţi i cu boală
gas tro-intestinală activă cu creşterea riscului de hemoragie şi/sau perforaţie, medicul trebuie să
evaluaze beneficiul administrării terapiei cu idarubicină comparativ cu riscul implicat.
Funcţi e hepatică şi/sau renală. L a pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau renală este necesară
ajustarea dozelor, întrucât alterările funcţiei hepatice şi/sau renale pot afecta distribuţia idarubicinei .
F uncţia acestor organe trebuie evaluată cu ajutorul testelor clinice de laborator convenţionale
( utilizând drept indicatori bilirubina şi creatinina plasmatică), înainte şi în timpul tratamentului. În
câteva studii clinice de faza III, tratamentul a fost contraindicat dacă valorile plasmatice ale bilirubinei
şi/sau creatininei au depăşit 2 mg%. În cazul altor antracicline se utilizează, în general , reducerea cu
50% a dozei atunci când valorile plasmatice ale bilirubinei sunt între 1,2- 2 mg% (vezi pct. 4.2).
Tratamentul cu ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă necesită atât o supraveghere clinică
atentă a pacientului, cât şi monitorizarea parametrilor de laborator. Înainte de iniţierea tratamentului,
trebuie să se ia măsurile adecvate pentru contr olarea oricărei infecţii sistemice. În leucemia acută
limfocitară , pacienţilor cu vârsta peste 55 ani trebuie să li se administreze un tratament eficace de
susţinere în cursul perioadei aplastice.
Extravazare . Extravazarea idarubicinei în timpul injectării intravenoase poate determina durere locală,
leziuni tisulare severe (veziculare, celulită severă) şi necroză tisulară . În cazul apariţiei semnelor sau
simptomelor de extravazare pe durata administrării intravenoase a idarubicinei, perfuzia trebuie
întreruptă imediat.
Sind rom de l iză tumorală . Idarubicina poate induce hiperuricemie datorită catabolizării crescute a
purinelor care însoţeşte liza rapidă indusă de medicament a celulelor neoplazice (“sindrom de liz ă
tumorală ”). Valorile plasmatice ale acidului uric, potasiului, calciului, fosfatului şi creatininei trebuie
evaluate după tratamentul iniţial. Hidratarea, alcalini zarea urinii şi profilaxia cu alopurinol pentru
prevenirea hiperuricemiei pot reduce complic aţiile posibile ale sindromului de liză tumorală.
Idarubicina poate colora urina în roşu timp de 1- 2 zile după administrare, fiind necesară
avertizarea pacienţilor.
Efecte la locul injectării . Injectarea într -un vas mic sau administrările repetate în aceeaşi venă pot
determina apariţia sclerozei venoase. Respectarea procedurilor recomandate de administrare reduce la
minim um riscul flebitei/tromboflebitei la locul injectării ( vezi pct. 4.2 şi 6.6).
5
Efecte imunosupresoare/creştere a sensibilităţii la infecţii. La pacienţi i imunocompromişi ,
a dministrarea vaccinurilor vii sau atenuate poate determina infecţii serioase sau letale, ca urmare a
administrării medicamentelor chimioterapeutice, inclusiv idarubicina, Vaccinarea cu vaccinuri vii
trebuie evitată la pac ienţii care primesc idarubicin ă. Pot fi administrate vaccinuri omorâte sau
inactivate; cu toate acestea, răspunsul imun la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.
Sistemul reproducător . La bărbaţii cărora li s -a administrat clorhidrat de idarubicină se rec omandă să
adopte măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi, dacă este cazul şi aceste metode sunt
disponibile, să ceară sfatul medicului de specialitate referitor la prezervarea spermei , datorită
posibilităţii apariţie infertilităţii ireversibile determinate de tratament.
Altele . Similar a ltor medicamente citotoxice , au fost semnalate cazuri de fenomene tromboflebitice şi
tromboembolice, inclusiv embolism pulmonar la utilizarea idarubicin ei.
Datorită conţinutului în lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
Idarubicina fiind un mielosupre sor puternic, schemele chimioterapice asociate care conţin şi alte
medicamente cu acţiune similară pot duce la o toxicitate aditivă, în special privind efectele
medulare/hematologice şi gastro -intestinale (vezi pct 4.4).
Utilizarea idarubicinei în chimiote rapie asociată cu alte medicamente cu potenţial cardiotoxic, precum
şi utilizarea concomitentă a altor compuşi activi la nivel cardiac (de exemplu beta -blocante) necesită
monitorizarea atentă a funcţiei cardiace pe parcursul tratamentului, datorită cumulăr ii efectelor toxice
cardiace. Este posibil ca toxicitatea cardiacă a idarubicinei şi a altor antracicline şi antracendione să fie
aditivă. Modificările funcţiei hepatice induse de terapii concomitente pot afecta farmacocinetica şi
eficacitatea terapeutică şi/sau toxicitatea idarubicinei.
Radioterapia efectuată concomitent sau cu 2- 3 săptămâni anterior tratamentului cu idarubicină
determină un efect mielosupresor aditiv.
Contactul prelungit cu orice soluţie cu pH alcalin trebuie evitată, deoarece este posibi lă degradarea
medicamentului. Soluţia de idarubicină nu trebuie amestecată cu heparin a, deoarece poate duce la
precipitarea medicamentului.
ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă nu trebuie amestecat cu alte medicament e.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Tulburări de fertilitate . Idarubicina poate determina modificări cromozomiale ale spermatozoizilor
umani. De aceea, bărbaţii care urmează tratament cu idarubicină trebuie să utilizeze metode de
contracepţie eficace.
Sarcina. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri au
demonstrat existenţa potenţialului embriotoxic al idarubicinei , atât în studiile in vivo cât şi in vitro
(vezi pct 5.3). Cu toate acestea, nu există studii adecvate şi bine controlate la fem eile gravide. Femeile
cu potenţial fertil trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul tratamentului. Riscul potenţial la om este
necunoscut.
ZAVEDOS 10 mg nu trebuie administrat în timpul sarcinii. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul
tratamentului, ea t rebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt . Pacienţii care doresc copii
după terminarea tratamentului trebuie sfătuiţi să obţină iniţial consultaţie genetică , dacă este cazul şi
aceasta este disponibilă.
Alăptarea. N u se cunoaşte dacă idar ubicina sau metaboliţii acesteia sunt excretaţi în laptele matern.
Femeile trebuie sfătuite să nu alăpteze în timp ce urmează chimioterapie cu acest medicament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectele idarubici nei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu au fost evaluate
6
sistematic.
4.8 Reacţii adverse
Infecţii şi infestări: infecţii, sepsis/septicemie
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) : leucemie secundară (leucemie
acută mieloidă şi sindrom mielodisplazic).
Tulburări hematologice şi limfatice : anemie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar : anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie : anorexie, deshidratare, hiperuricemie
Tulburări cardiace : bloc atrioventricular, bloc de ramură, insuficienţă cardiacă congestivă, miocardită,
pericardită, tahicardie sinuzală, tahiaritmii
Tulburări vasculare : hemoragie, bufeuri, flebită, şoc, tromboflebită, tromboembolism
Tulburări gastro -intestinale : durere abdominală sau senzaţie de arsură, colită (incluzând enterocolită
severă/enterocolită neutropenică cu perforare), diaree, eroziuni/ulceraţii, esofagită, hemoragii la
nivelul tractului gastro -intestinal, mucozită/stomati tă, greaţă, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat : eritem acral, alopecie, hipersensibilitate a tegumentelor
iradiate („reacţie de iradiere de rebound”), toxicitate locală, erupţie cutanată tranzitorie/prurit,
modificări cutanate, hiper pigmentare a tegumentelor şi unghiilor, urticarie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare : colorarea în roşu a urinii timp de 1-2 zile după administrare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare : febră
Investigaţii diagnostice : reducere asimptomatică a fracţiei de ejecţie a ventriculu i stâng, anomalii
ECG, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice şi bilirubinei .
4.9 Supradozaj
Dozele foarte mari de idarubicină pot produce toxicitate acută miocardică în 24 ore şi mielosupresie
sever ă în 1- 2 săptămâni.
Nu există antidot speci fic. Tratamentul constă în măsuri de susţinere a funcţiilor vitale şi tratament
simptomatic. Sunt necesare transfuzii de sânge şi izolarea pacientului.
Insuficienţa cardiacă congestivă poate apare la mai multe lu ni după un episod de supradozaj, astfel
încât pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a depista primele semne de insuficienţă cardiacă şi
pentru a institui tratament corespunzător cât mai precoce.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmaco dinamice
Grupa farmacoterapeutică: antracicline şi substanţe înrudite, codul ATC: L01DB06.
Idarubicina face parte din grupa antraciclinelor, antibiotice antitumorale, fiind un derivat de sinteză al
daunorubicinei.
Idarubicina este un agent antimitotic şi citotoxic care determină alterări ale ADN -ului prin procese de
intercalare, prin chelarea ionilor metalici de fer şi cupru sau prin generarea radicalilor liberi. Inhibă
topoizomeraza II, pemiţând realizarea rupturii dublu catenare determinată de această enzimă,
7
împiedicând totodată reataşarea porţiunilor desprinse, cu efect inhibitor asupra sintezei acizilor
nucleici.
S -a demonstrat că idarubicina are o activitate mai crescută comparativ cu daunorubicina şi este
eficientă în leucemii şi limfoame, atât în a dministrare intravenoasă cât şi orală.
Rezistenţa apare prin modificări dobândite ale membranelor celulare, care produc scăderea
concentraţiei intracelulare a medicamentului, ca urmare a accelerării efluxului antraciclinelor din
celule cât şi prin mecanism e dependente de glicoproteina P, sintetizată în cantităţi crescute ca urmare a
amplificării genice şi prin mecanisme dependente de fenotipul MDR (multi drug resistance) cu
creşterea activităţii glutation peroxidazei şi scăderea activităţii topoizomerazei I I.
Studiile in vitro pe celule umane şi murine rezistente la antraciclină au demonstrat un grad mai redus
de rezistenţă încrucişată pentru idarubicină , comparativ cu doxorubicina şi daunorubicina.
Principalul metabolit, idarubicinol, s -a demonstrat a avea activitate antitumorală atât in vitro cât şi in
vivo , dar mai puţin cardiotoxic. La şobolan, idarubicinolul, administrat în aceleaşi doze ca şi
idarubicina, este în mod evident mai puţin cardiotoxic decât aceasta.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Modificarea în poziţia 4 a structurii antraciclinei îi oferă compusului o înaltă liposolubilitate, care duce
la o rată crescută de penetrare intracelulară, comparativ cu doxorubicina şi daunorubic ina.
După administrarea intravenoasă la pacienţi cu funcţie renală şi hepatică normale, idarubicina este
eliminată din circulaţia sistemică (timpul de înjumătăţire plasmatic ă variind între 11- 25 h) şi este
transformată masiv într -un metabolit activ, idarubicinol, care este eliminat lent, cu un timp de
înjumătăţire plasmatică între 41- 69 h.
Medicamentul este în majoritate eliminat prin excreţie biliară, în principal , sub formă de idarubicinol,
excreţia urinară reprezentând 1 -2% din doză sub formă nemodificată şi până la 4,6% ca idarubicinol.
Nu traversează bariera hemato -encef alică.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă scăderea dozei.
Studiile privind concentraţiile intracelulare (elementele figurate ale s ângelui şi celulele măduvei
osoase) ale medicamentului , la pacienţii cu leucemi e, au arătat că preluarea este rapidă, aproape
concomitent cu apariţia medicamentului în plasmă. Idarubicina şi idarubicinolul din celulele nucleate
sanguine şi medulare au concentraţii de peste 100 ori mai mari decât cele plasmatice. Rata de
dispariţie a idarubicinei din plasmă şi celule a fost comparabilă cu un timp de înjumătăţire plasmatică
de aproximativ 15 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al idarubicinolului din celule a fost de
aproximativ 72 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile privind potenţialul mutagen şi car cinogen, efectuate la şobolani, au evidenţiat faptul că
idarubicina este genotoxică în majoritatea testelor in vitro şi in vivo şi are potenţial carcinogen, ca
majoritatea medicamentelor citotoxice.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproduce re, efectuate la şobolani şi iepuri, au
demonstrat faptul că idarubicina este embriotoxică şi teratogenă la ş obolani la doze de
1,2 mg/m2 zi, i.v. şi este embriotoxică , dar nu şi teratogenă la iepuri la doze de 2,4 mg/m2 şi zi, i.v.
fără efecte toxice la mame.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză anhidră.
6.2 Incompatibilităţi
Administrarea concomitentă, în aceeaşi seringă cu alte medicamente trebuie evitată. Trebuie evitat
contactul cu orice soluţie cu pH alcalin, deoarece va duce la degradarea medicamentului. Idarubicina
nu trebuie amestecată cu heparina, datorită incompatibilităţii chimice ca re poate conduce la
8
precipitare.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperatur i sub 25ºC, în ambalajul original .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră cu pulbere pentru soluţie injectabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Idarubicina trebu ie dizolvată în 5 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia rezultată este hipotonă şi
trebuie administrată doar pe cale intravenoasă. Administrarea se face prin intermediul unei perfuzii
funcţionale cu clorură de sodiu 0,9% , separat prin intermediul tubului de perfuzie, mai lăsând perfuzia
încă 5 -10 minute după injectare . În acest mod este redus riscul de tromboză sau extravazare
perivenoasă, care poate duce la celulită severă şi necroză. Scleroza venoasă poate apărea după
injectare a în vene mici sau după administrarea repetată în aceeaşi v enă.
Datorită naturii toxice a acestei substanţe se fac următoarele recomandări:
- personalul trebuie instruit în privinţa tehnicii adecvate de reconstituire şi manipulare ;
- f emeile gravide din personal nu trebuie să lucreze cu acest medicament ;
- personalul care manevrează idarubicina trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecţie ( ochelari, halate
precum şi mănuşi şi măşti de unică folosinţă );
- t rebuie stabilită o anumită arie pentru reconstituire (preferabil sub un si stem cu curgere laminară);
s uprafaţa de lucru trebuie protejată cu hârtie absorbantă de unică folosinţă, cu faţa posterioară
plastifiată ;
- t oate instrumentele utiliaate pentru reconstituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie
plasate în pungi pentru deşeuri cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperatură înaltă ;
- v ărsarea sau scurgerea trebuie tratate cu o soluţie diluată de hipoclorit de sodiu (1% clor liber),
preferab il prin absorbţie, apoi cu apă ;
- t oate materialele pentru cu răţare trebuie înlăturate după cum s -a indicat anterior ;
- c ontactul accidental cu pielea sau ochii trebuie tratat imediat prin spălare cu cantităţi mari de apă sau
săpun şi apă sau soluţie de bicarbonat de sodiu şi apoi trebuie consultat medicul ;
- se va arunca orice soluţie neutilizată.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT1 3 9NJ, Marea Britanie
8. NUMĂRUL (ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
7110/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORI ZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZ AŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2009
