KETONAL 100 mg/2 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketonal 100 mg/2 ml, soluţie injectabilă/concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare 2 ml soluţie injectabilă/concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin ketoprofen 100 mg.
Excipienţi: fiecare 2 ml soluţie injectabilă/concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin etanol 96º,
200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă/concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie, practic lipsită de particule în suspensie
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ketoprofenul este un antiinflamator nesteroidian, cu proprietăţi analgezice şi antipiretice.
Ketoprofenul este indicat în tratamentul simptomatic al afecţiunilor reumatice inflamatorii,
degenerative şi metabolice şi pentru ameliorarea durerii în anumite sindroame dureroase.
Indicaţiile administrării Ketonal injectabil sunt următoarele:
Durere:
- dureri postoperatorii
- dismenoree
- dureri datorate metastazelor osoase
- dureri post-traumatice
Afecţiuni reumatice:
- poliartrită reumatoidă
- spondilartrită seronegativă (spondilită anchilozantă, artrită psoriazică, artrită reactivă)
- gută, pseudogută
- artroză
- forme extraarticulare de reumatism (tendinite, bursite, capsulite ale umărului).
4.2 Doze şi mod de administrare
Medicamentul este recomandat pentru administrare parenterală.
Doze recomandate:
2
Adulţi şi copii cu vârsta peste 15 ani
Administrare intramusculară: doza recomandată intramuscular este de o fiolă (100 mg) o dată sau de
două ori pe zi.
Dacă este necesar, tratamentul injectabil poate fi suplinit cu tratament oral, rectal sau transdermic.
Administrare intravenoasă: Ketoprofen injectabil trebuie administrat numai în spital. Soluţia trebuie
administrată într-un interval de 1/2 până la 1 oră, pentru maxim 48 ore.
Doza maximă zilnică de ketoprofen este de 200 mg.
Perfuzie intermitentă intravenoasă: 100 până la 200 mg ketoprofen diluat în 100 ml clorură de sodiu
0,9% soluţie pentru injecţii, administrat pe o perioadă de 1/2 până la 1 oră; injectarea trebuie repetată
la interval de 8 ore. Doza maximă zilnică de ketoprofen este de 200 mg.
Perfuzie continuă intravenoasă: 100 până la 200 mg ketoprofen diluat în 500 ml soluţie pentru injecţii
(clorură de sodiu 0,9% soluţie pentru injecţii, Ringer lactat, glucoză) administrat pe o perioadă de 8
ore; injectarea poate fi repetată la interval de 8 ore. Doza maximă este de 300 mg pe 24 ore.
Ketoprofenul poate fi asociat cu analgezice cu acţiune centrală; el poate fi amestecat cu morfina în
acelaşi flacon: 10 până la 20 mg morfină şi 100 (până la 200) mg ketoprofen se diluează în 500 ml
soluţie pentru injecţii (clorură de sodiu 0,9% soluţie pentru injecţii sau Ringer lactat. Doza maximă de
ketoprofen este de 200 mg.
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Doza zilnică maximă recomandată de ketoprofen (incluzând toate formulările) este de 200 mg. Înainte
de a iniţia tratamentul cu 200 mg ketoprofen zilnic trebuie evaluat atent raportul risc-beneficiu şi nu se
recomandă administrarea de doze mai mari decât doza maximă zilnică (vezi, de asemenea, pct.4.4).
Pacienţi vârstnici
În general, la pacienţii vârstnici se recomandă iniţierea tratamentului cu ketoprofen cu doza cea mai
mică pentru a asigura tratamentul de întreţinere al acestor pacienţi cu doză minimă eficace.
Pacienţii vârstnici prezintă risc de apariţie a reacţiilor adverse cu evoluţie severă.
Copii
La copii dozajul nu este stabilit.
Atenţionări
Nu se amestecă tramadol şi ketoprofen în acelaşi flacon deoarece precipită.
Flacoanele pentru perfuzie trebuie înfăşurate în hârtie neagră sau folie de aluminiu deoarece
ketoprofenul este sensibil la lumină.
4.3 Contraindicaţii
Ketoprofenul este contraindicat la pacienţii cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate, cum ar fi
bronhospasm, atacuri de astm bronșic, rinită, urticarie sau alte reacţii de tip alergic la ketoprofen, ASA
sau alte AINS. Reacțiile severe, rareori letale, anafilactice au fost raportate la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.8).
Ketoprofenul este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre excipienţi.
Ketoprofen este, de asemenea, contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.
Ketoprofenul este contraindicat în următoarele cazuri:
- insuficienţă cardiacă severă ;
- ulcer peptic activ sau orice antecedente de hemoragie, ulceraţie sau perforaţie gastro-intestinală;
- diateză hemoragică;
3
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă hepatică severă;
Ketoprofen este contraindicat în caz de hemoragie cerebro-vasculară sau orice alte hemoragii active.
(pentru administare IM)
Ketoprofen este contraindicat la pacienţii cu tulburări hemostatice sau care se află sub tratament cu
anticoagulante.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care pot
creşte riscul pentru ulceraţii sau hemoragii cum sunt medicamentele corticosteroidiene orale,
anticoagulante cum sunt warfarina, inhibitorii selectivi de recaptare ai serotoninei sau medicamente
antiplachetare ca acidul acetilsalicilic (vezi pct.4.5).
Utilizarea ketoprofenului în asociere cu AINS inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenază 2 trebuie
evitată.
Hemoragii, ulceraţii şi perforaţii gastro-intestinale: s-au raportat în orice moment în cursul
tratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) hemoragii gastro-intestinale,
ulceraţii sau perforaţii, cu potenţial letal, însoţite sau nu de simptome de avertizare sau de antecedente
de manifestări gastro-intestinale severe.
Unele date epidemiologice sugerează că ketoprofenul, comparativ cu alte AINS, poate fi asociat cu un
risc crescut de toxicitate gastro-intestinală severă, în special în doze mari (vezi pct. 4.3).
Riscul de hemoragii gastro-intestinale, ulceraţie sau perforaţie creşte cu dozele de AINS, la pacienţii
cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu hemoragii sau perforaţii (vezi pct. 4.3), şi la
pacienţii vârstnici. Aceşti pacienţi ar trebui să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă.
Tratamentul asociat cu agenţi de protecţie (de exemplu misoprostol sau inhibitorii pompei protonice)
trebuie luat în considerare pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacientii care necesită doze
mici de acid acetilsalicilic, sau alte medicamente asemănătoare poate creşte riscul de hemoragii
gastro-intestinale (vezi mai jos şi pct. 4.5).
AINS trebuie administrate cu prudenţă pacienţilor cu antecedente de afecţiuni gastro-intestinale (colita
ulcerativă, boala Crohn) deoarece starea lor se poate agrava (vezi pct. 4.8 ).
La pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special la pacienţii vârstnici, se
recomandă raportarea oricărui simptom gastro-intestinal (în special sângerări gastro-intestinale), în
special la începutul tratamentului.
Vârstnici
Vârstnicii au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse la administrarea de AINS, în special
sângerări gastro-intestinale şi perforaţii, care pot fi fatale (vezi pct. 4.2).
Apariţia hemoragiilor sau ulceraţiilor gastro-intestinale la pacienţii trataţi cu ketoprofen, impune
întreruperea tratamentului.
La utilizarea AINS pot apare foarte rar reacţii cutanate grave, unele dintre acestea cu potenţial letal
cum sunt dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică (vezi pct.
4.8). Pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare în stadiile iniţiale ale tratamentului, debutul acestor
reacţii are loc de obicei pe parcursul primei luni de tratament. Tratamentul cu ketoprofen trebuie
4
întrerupt la primele semne de apariţie ale unei erupţii cutanate tranzitorii, leziuni mucoase sau orice alt
semn de hipersensibilitate.
Evenimente circulatorii
Datele din studiile clinice şi epidemiologice sugerează că utilizarea AINS (în special în doze mari şi pe
termen lung), se poate asocia cu un risc crescut de evenimente trombotice (de exemplu infarct
miocardic sau accident vascular cerebral). Datele care să excludă acest risc pentru ketoprofen sunt
insuficiente.
Insuficiență renală și hepatică
La iniţierea tratamentului funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, ciroză sau nefroză, celor cărora li se administrează tratament diuretic, cei cu insuficienţă
renală cronică, în special la pacienţii vârstnici. La aceşti pacienţi administrarea de ketoprofen poate
determina o reducere a fluxului renal prin inhibarea prostaglandinelor ducând la decompensare renală.
La pacienţii cu teste hepatice anormale sau cu antecedente de afecţiune hepatică, trebuie evaluate
periodic concentraţiile transaminazelor, mai ales pe parcursul tratamentului pe termen lung.
S-au raportat cazuri rare de icter şi hepatită în cazul administrării ketoprofenului.
Boli cardio-vasculare
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă
cardiacă congestivă uşoară sau moderată, deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS poate
determina retenţie lichidiană şi edem.
Similar tuturor AINS, se recomandă prudența în cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială
necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie
periferică şi/sau boală cerebrovasculară, precum și înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la
pacienţii cu factor de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu
hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
Infecții
În cazul unei afecţiuni infecţioase similar altor AINS, ketoprofen poate masca semnele obişnuite ale
unei boli infecţioase, precum febra, prin proprietăţile sale antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice.
Fertilitatea
Administrarea ketoprofen poate afecta fertilitatea la femei şi nu se recomandă la femeile care încearcă
să rămână gravide. În cazul femeilor cu dificultăţi în a rămâne însărcinate sau care sunt investigate
pentru infertilitate, trebuie avut în vedere întreruperea tratamentului cu ketoprofen.
Alergii
Pacienţii cu astm bronşic asociat cu rinită cronică, sinuzită cronică şi/sau polipoză nazală sunt mai
expuşi riscului pentru reacţii alergice la acid acetilsalicilic şi/sau AINS decât populaţia generală.
Administrarea acestui medicament poate declanşa o criză de astm bronşic sau bronhospasm, în special
la pacienţii alergici la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct.4.3.).
Tulburări de vedere
În cazul în care apar tulburări ale vederii, în special vedere înceţoşată, se recomandă întreruperea
tratamentului.
Riscul de hemoragie gastro-intestinală: riscul relativ crește la subiecții care au o greutate
corporală mică. Dacă apare hemoragia gastro-intestinală sau ulcerul, tratamentul tebuie întrerupt
imediat.
În timpul tratamentului pe termen lung trebuie efectuate teste ale funcției hepatice și renale și
verificată hemoleucograma.
Hiperkaliemia:
Hiperkaliemia determinată de diabetul zaharat sau tratamentul concomitent cu medicamente care
economisesc potasiul (vezi Interacțiuni)
5
În aceste circumstanțe nivelul de potasiu trebuie monitorizat regulat.
Acest medicament conţine 12,3 vol% (V/V) etanol. Fiecare 2 ml conţin 0,2 g etanol. Poate fi dăunător
persoanelor cu etilism. Acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau care alăptează, copii şi
grupuri cu risc crescut cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.
Acest medicament conţine alcool benzilic. Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. Poate
provoca reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi copii sub 3 ani.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri medicamentoase nerecomandate
Alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene AINS (inclusiv ciclooxigenază-2 inhibitori selectivi)
şi cu doze mari de salicilaţi cresc riscul de ulceraţii sau sângerări gastro-intestinale
Anticoagulante (heparină şi warfarină) şi inhibitori ai agregării plachetare (ticlopidină, clopidogrel) :
Risc crescut pentru hemoragie (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere este necesară, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Litiu: Risc de creştere a concentraţiilor plasmatice ale litiului, uneori putând atinge valori toxice
datorită reducerii excreţiei renale a litiului. Dacă este necesar, concentraţiile plasmatice ale litiului
trebuie atent monitorizate şi valorile litiului trebuie ajustate corespunzător în timpul şi după
tratamentul cu AINS.
Metotrexat în doze mai mari de 15 mg/săptămână
Risc crescut de toxicitate hematologică a metotrexatului, în special dacă este administrat în doze mari
(>15 mg/săptămână), prin reducerea clearanceului renal şi desfacerea acestuia de pe proteinele
plasmatice unde este legat.
Permiteți cel puțin 12 ore între întreruperea sau inițierea tratamentului cu ketoprofen și administrarea
de metotrexat.
Medicamente a căror asociere necesită precauţie
Diuretice
Pacienţii, în special cei deshidrataţi care utilizeză diuretice sunt expuşi unui risc mai mare de a
dezvolta insuficienţă renală secundară datorită reducerii fluxului renal prin inhibare prostaglandinică.
Aceşti pacienţi trebuie rehidrataţi înainte de administrarea tratamentului asociat şi funcţia renală
trebuie monitorizată la iniţierea tratamentului (vezi pct.4.4).
Inhibitori ECA şi antagonişti ai angiotensinei II
La pacienţii cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici,
asocierea unui inhibitor ECA sau antagonist al angiotensinei II sau medicament care inhibă
ciclooxigenaza poate accentua deteriorarea funcţiei renale, chiar până la insuficienţă renală acută.
Pentoxifilină
Risc crescut de hemoragie. Se recomandă monitorizare mai frecventă clinică şi a timpului de sângerare
Metotrexat la doze mai mici de 15 mg / săptămână
În timpul primelor săptămâni de tratament combinat, hemograma completă trebuie monitorizată
săptămânal. Dacă apar orice modificări ale funcţiei renale sau dacă pacientul este în vârstă, se
recomandă monitorizarea strictă a pacientului.
Zidovudină
Risc de toxicitate crescută pe linia eritrocitară (prin acțiune pe reticulocite), cu posibilitatea instalării
anemiei la 8 zile de la inițierea AINS. Este recomandată monitorizarea hemoleucogramei complete,
inclusiv număr de reticulocite în intervalul de 8-15 zile de la inițierea antiinflamatorului.
Beta-blocanți (prin extrapolarea interacțiunilor raportate cu indometacin)
6
Reducerea efectului hipotensor prin reducerea acțiunii prostaglandinelor vasodilatatoare de către
AINS.
Ciclosporină, Tacrolimus
Risc de efect nefrotoxic aditiv, mai ales la vârstnici.
Trombolitice
Risc crescut de hemoragie.
Riscuri referitoare la hiperkaliemie
Anumite medicamente sau clase terapeutice pot să producă hiperkaliemie, precum sărurile de potasiu,
diureticele care economisesc potasiu, inhibitorii enzimei de conversiei a angiotensinei, blocanţii
receptorilor de angiotensină II, AINS, heparinele cu fracţie mică sau nefracţionate, ciclosporină,
tacrolimus, trimetoprim. Apariţia hiperkaliemiei poate fi determinată de prezenţa unor co-factori.
Acest risc este mai mare atunci când medicamentele menţionate mai sus sunt administrate
concomitent.
Riscuri referitoare la efectul antiagregant plachetar
Mai multe substanţe sunt implicate într-un asemenea tip de interacţiune, datorită efectului lor
antiagregant plachetar: tirofiban, eptifibarid, abcixiab, and iloprost. Folosirea concomitentă a mai
multe medicamente cu efect antiagregant plachetar poate creşte riscul de hemoragie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta sarcina şi/sau dezvoltarea embrio-fetală.
Datele din studiile epidemiologice arată un risc crescut pentru avort, malformaţii cardiace şi
gastroschizis la utilizarea unui inhibitor al sintezei proteinelor la începutul sarcinii. Riscul absolut
pentru malformaţii cardio-vasculare a crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Riscul
creşte odată cu doza şi durata tratamentului. La animale la care s-a administrat pe parcursul
organogenezei un inhibitor al sintezei prostaglandinelor, a crescut şansa de avort pre- şi post-nidare şi
mortalitatea embrio-fetală. Suplimentar, au fost raportate cu incidenţă crescută diferite malformaţii,
inclusiv cardio-vasculare. Ketoprofenul nu trebuie administrat pe parcursul trimestrului întâi şi al
doilea de sarcină decât dacă este absolut necesar. Dacă ketoprofenul este utilizat de o femeie care
doreşte să aibă osarcină sau pe parcursul primelor 2 trimestre de sarcină, doza şi durata tratamentului
trebuie să fie cât mai reduse.
Dacă sunt administraţi pe parcursul celui de al treilea trimestru de sarcină toţi inhibitorii sintezei
prostaglandinelor expun fătul la:
- toxicitate cardio-pulmonară (cu închidere prematură a ductului arterial şi hipertensiune
pulmonară9
- disfuncţie renală, care poate progresa către insuficienţă renală cu oligohidramnios
- mama şi copilul la:
- prelungirea posibilă a timpului de sângerare, un efect antiagregant poate apare chiar la doze
mici
- inhibarea contracţiilor uterine care determină travaliu întârziat sau prelungit
În consecinţă, ketoprofenul este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.
Alăptarea
Nu sunt date disponibile referitoare la excreţia ketoprofenului în laptele matern. Ketoprofenul nu se
recomandă pe parcursul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
7
Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibila apariţie a somnolenţei, ameţelilor sau convulsiilor şi despre
atenţionarea de a nu conduce vehicule şi de a folosi utilaje dacă apar aceste simptome.
Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibile tulburări vizuale. Dacă pacienţii prezintă tulburări vizuale,
aceştia nu trebui să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt definite după cum urmează
Foarte frecvente (≥1/10);
Frecvente (≥1/100 şi <1/10);
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
Rare (≥1/10000 şi <1/1000);
Foarte rare (<1/10000);
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul tratamentului cu ketoprofen la adulţi:
Clasificare pe
aparate și
sisteme
Frecvente
(≥ 1/100 și < 1/10)
Mai puțin
frecvente
(≥ 1/1000 și <
1/100)
Rare
(≥ 1/10000 și <
1/1000)
Foarte rare
( < 1/10000)
Tulburări
cardiace
Insuficiență cardiacă
congestivă,
hipertensiune
arterială
Tulburări
hematologice și
limfatice
Leucopenie,
anaemie,
trombocitopenie,
pancitopenie,
agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, amețeli,
somnolență,
Tulburări
oculare
Vedere încețoșată
Tulburări
acustice și
vestibulare
Tinitus
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinala
Posibile crize
astmatice (mai ales
la pacienții
cunoscuți cu alergie
la aspirină și la alte
AINS)
Tulburări gastro-
intestinale
Greață, vărsături,
diaree, constipație,
flatulență, durere
abdominală,
disconfort gastro-
intestinal,
gastralgie
Ulcer peptic,
sângerare gastro-
intestinală,
perforație gastro-
intestinală
Tulburări renale
și ale căilor
urinare
Anomalii ale
testelor renale,
insuficiență renală
Edem (mai ales la
pacienții
hipertensivi)
8
acută, nefrită
interstițială, sindrom
nefrotic
Afecțiuni
cutanate și
alețesutului
subcutanat
Erupții cutanate
tranzitorii, prurit
Alopecie,
exacerbarea
urticariei cronice
Reacții buloase
inclusiv sindrom
Stevens-Johnson și
necroliza
epidermică toxică,
angioedem, eritem
multiform și
fotosensibilitate
Tulburări
generale și la
nivelullocului de
administrare
Șoc anafilactic
Tulburări
hepatobiliare
Creșterea nivelului
transaminazelor,
hepatită
Tulburări psihice Modificări de
dispoziție
Raportarea reacţiilor adverse
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta
reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate
pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
Principalele semne de supradozaj la adulţi sunt cefaleea, ameţelile, somnolenţa, greaţa, vărsăturile,
diareea şi durerea abdominală. În timpul intoxicaţiei severe s-au observat hipotensiune arterială,
deprimare respiratorie şi hemoragie gastro-intestinală.
Pacientul trebuie transferat imediat la un spital cu secţie de specialitate unde poate începe tratamentul
simptomatic.
Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi de acid propionic,
codul ATC: M01 AE03.
Mecanismul de acţiune
Ketoprofenul a demonstrat că are efect inhibitor asupra sintezei prostaglandinelor şi leucotrienelor,
prin inhibiţia enzimelor ciclooxigenaze (cel puţin 2 izoenzime ciclooxigenaza 1 (COX 1) şi
ciclooxigenaza 2 (COX 2) care catalizează sinteza prostaglandinelor din metabolismul acidului
arahidonic.
Ketoprofen stabilizează membrana lizozomală in vitro şi in vivo, are efect inhibitor asupra sintezei
leucotrienelor în concentraţii crescute in vitro şi activitate antibradikininică.
9
Mecansimul acţiunii antipiretice a ketoprofenului nu este cunoscut, acesta probabil inhibă sinteza
prostaglandinelor la nivelul SNC (cel mai probabil hipotalamus).
La anumite femei, ketoprofen reduce simptomele dismenorrei primare probabil datorită inhibiţiei
sintezei şi/sau eficacităţii prostaglandinelor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţia plasmatică medie la 5 minute după începerea administrării intravenoase şi la 4 minute
după terminarea administrării este 26,4±5,4 micrograme/ml. Biodisponibilitatea este 90%.
Distribuţie
Ketoprofenul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice, în special de albumine. Volumul
de distribuţie este de 0,1-0,2 l/kg. Ketoprofenul pătrunde în lichidul sinovial. La 3 ore după
administrarea a 100 mg ketoprofen, concentraţia sa plasmatică este de aproximativ 3 micrograme/ml
iar concentraţia în lichidul sinovial este de 1,5 micrograme/ml. După 9 ore concentraţia sa plasmatică
este de 0,3 micrograme/ml iar concentraţia în lichidul sinovial este de 0,8 micrograme/ml. Aceasta
înseamnă că ketoprofenul pătrunde lent în lichidul sinovial şi este eliminat lent, în timp ce concentraţia
plasmatică scade rapid. Concentraţiile stabile ale ketoprofenului sunt atinse după 24 de ore de la
începerea tratamentului. La vârstnici, concentraţia plasmatică stabilă atinsă în 8,7 ore este de 6,3
micrograme/l.
După o singură doză intramusculară de 100 mg ketoprofen, concentraţia de ketoprofen a fost detectată
în ser şi lichidul cerebrospinal, după 15 minute. Concentraţia plasmatică de vârf a ketoprofenului a
fost atinsă în 2 ore (1,3 micrograme/ml).
Metabolizare şi eliminare
Ketoprofenul este metabolizat intens în ficat de către enzimele microzomale hepatice. El este legat de
acidul glucuronic şi eliminat din organism în această formă. În urma administrării orale concentraţia sa
plasmatică este de 1,16 ml/min/kg. Datorită metabolismului rapid, timpul de înjumătăţire este doar de
două ore. Până la 80% din ketoprofen este excretat prin urină, cea mai mare parte (peste 90%) sub
formă de ketoprofen glucuronid; aproximativ 10% este excretat prin fecale. La pacienţii cu
insuficienţă renală, ketoprofenul este eliminat mai lent iar timpul de înjumătăţire este prelungit cu o
oră. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ketoprofenul poate fi acumulat în ţesuturi. Metabolismul şi
eliminarea lui sunt încetinite la vârstnici. Oricum, acest lucru este semnificativ numai la pacienţii cu
funcţie renală scăzută.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută
DL
50 a ketoprofenului la şoarece după administrarea orală este de 360 mg/kg corp, la şobolan 160
mg/kg corp şi la cobai 1300 mg/kg.
DL
50 a ketoprofenului este de câteva ori mai mare decât a indometacinului.
Toxicitatea cronică
Au fost administrate oral la şobolani doze de 2, 6, respectiv 18 mg ketoprofen pe kg corp, timp de 4
săptămâni. Din ziua a 6-a şi până în a 30-a, 10% dintre animalele tratate cu 18 mg/kg au fost
sacrificate; la unii şobolani au apărut ulceraţii gastrice. La câini au fost raportate doar ulceraţii gastrice
asociate cu această doză şi toate animalele au supravieţuit. În comparaţie cu indometacinul, 50% dintre
animale au fost sacrificate la o doză de 6 mg indometacin/kg corp şi toate animalele au fost sacrificate
la o doză de 18 mg/kg corp.
Într-un studiu de 6 luni efectuat pe şobolani, s-au administrat oral 3, 6 sau 9 mg ketoprofen/kg corp.
După 8 săptămâni, 53% dintre şobolanii masculi trataţi cu 6mg/kg au fost sacrificaţi, precum şi 67%
dintre masculi şi 20% dintre şobolanii femelă trataţi cu 9mg/kg. La animalele tratate cu 9 mg/kg
concentraţiile plasmatice ale proteinelor au scăzut iar greutatea splinei şi ficatului au crescut. Nu au
fost raportate modificări patologice importante la grupul de animale care au supravieţuit.
10
Carcinogenitate, mutagenitate, efecte asupra fertilităţii
Studii de toxicitatea cronică orală la şoareci (până la 32 mg/kg şi zi) nu au indicat un potenţial
carcinogen al ketoprofenului. Ketoprofenul nu a prezentat potenţial mutagen la testul Ames.
Ketoprofenul administrat la şobolanii masculi (până la 9 mg/kg corp şi zi) nu a avut un efect
semnificativ asupra capacităţii de reproducere sau asupra fertilităţii. La femelele de şobolan s-a
observat că administrarea a 6 sau 9 mg/kg corp şi zi a determinat scăderea numărului locurilor de
nidaţie. La şobolanii masculi şi câini a determinat inhibarea spermatogenezei. Pe testele efectuate la
câini şi babuini cu doze mari s-a observat scăderea greutăţii testiculelor.
Teratogenitate
Ketoprofenul administrat la şoareci, în doze de până la 12 mg/kg corp şi zi şi la şobolani în doze până
la 9 mg/kg corp/zi, nu a fost teratogen sau embriotoxic.
La iepuri, dozele toxice materne au fost asociate cu embriotoxicitate, dar nu cu teratogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Propilenglicol
Etanol 96°
Alcool benzilic
Hidroxid de sodiu
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Nu se amestecă tramadol şi ketoprofen în acelaşi flacon deoarece precipită.
Flacoanele pentru perfuzii trebuie înfăşurate în hârtie neagră sau folie de aluminiu deoarece
ketoprofenul este sensibil la lumină.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 10 fiole din sticlă brună, prevăzute cu punct de rupere roșu și un inel (galben) pe gâtul fiolei,
pentru identificare, conţinând 2 ml soluţie injectabilă /concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 50 fiole din sticlă brună, prevăzute cu punct de rupere roșu și un inel (galben) pe gâtul fiolei,
pentru identificare, conţinând 2 ml soluţie injectabilă /concentrat pentru soluţie perfuzabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lek Pharmaceuticals dd,
Verovskova 57, 1526, Ljubljana,
Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
11
7595/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketonal 100 mg/2 ml, soluţie injectabilă/concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare 2 ml soluţie injectabilă/concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin ketoprofen 100 mg.
Excipienţi: fiecare 2 ml soluţie injectabilă/concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin etanol 96º,
200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă/concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie, practic lipsită de particule în suspensie
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ketoprofenul este un antiinflamator nesteroidian, cu proprietăţi analgezice şi antipiretice.
Ketoprofenul este indicat în tratamentul simptomatic al afecţiunilor reumatice inflamatorii,
degenerative şi metabolice şi pentru ameliorarea durerii în anumite sindroame dureroase.
Indicaţiile administrării Ketonal injectabil sunt următoarele:
Durere:
- dureri postoperatorii
- dismenoree
- dureri datorate metastazelor osoase
- dureri post-traumatice
Afecţiuni reumatice:
- poliartrită reumatoidă
- spondilartrită seronegativă (spondilită anchilozantă, artrită psoriazică, artrită reactivă)
- gută, pseudogută
- artroză
- forme extraarticulare de reumatism (tendinite, bursite, capsulite ale umărului).
4.2 Doze şi mod de administrare
Medicamentul este recomandat pentru administrare parenterală.
Doze recomandate:
2
Adulţi şi copii cu vârsta peste 15 ani
Administrare intramusculară: doza recomandată intramuscular este de o fiolă (100 mg) o dată sau de
două ori pe zi.
Dacă este necesar, tratamentul injectabil poate fi suplinit cu tratament oral, rectal sau transdermic.
Administrare intravenoasă: Ketoprofen injectabil trebuie administrat numai în spital. Soluţia trebuie
administrată într-un interval de 1/2 până la 1 oră, pentru maxim 48 ore.
Doza maximă zilnică de ketoprofen este de 200 mg.
Perfuzie intermitentă intravenoasă: 100 până la 200 mg ketoprofen diluat în 100 ml clorură de sodiu
0,9% soluţie pentru injecţii, administrat pe o perioadă de 1/2 până la 1 oră; injectarea trebuie repetată
la interval de 8 ore. Doza maximă zilnică de ketoprofen este de 200 mg.
Perfuzie continuă intravenoasă: 100 până la 200 mg ketoprofen diluat în 500 ml soluţie pentru injecţii
(clorură de sodiu 0,9% soluţie pentru injecţii, Ringer lactat, glucoză) administrat pe o perioadă de 8
ore; injectarea poate fi repetată la interval de 8 ore. Doza maximă este de 300 mg pe 24 ore.
Ketoprofenul poate fi asociat cu analgezice cu acţiune centrală; el poate fi amestecat cu morfina în
acelaşi flacon: 10 până la 20 mg morfină şi 100 (până la 200) mg ketoprofen se diluează în 500 ml
soluţie pentru injecţii (clorură de sodiu 0,9% soluţie pentru injecţii sau Ringer lactat. Doza maximă de
ketoprofen este de 200 mg.
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Doza zilnică maximă recomandată de ketoprofen (incluzând toate formulările) este de 200 mg. Înainte
de a iniţia tratamentul cu 200 mg ketoprofen zilnic trebuie evaluat atent raportul risc-beneficiu şi nu se
recomandă administrarea de doze mai mari decât doza maximă zilnică (vezi, de asemenea, pct.4.4).
Pacienţi vârstnici
În general, la pacienţii vârstnici se recomandă iniţierea tratamentului cu ketoprofen cu doza cea mai
mică pentru a asigura tratamentul de întreţinere al acestor pacienţi cu doză minimă eficace.
Pacienţii vârstnici prezintă risc de apariţie a reacţiilor adverse cu evoluţie severă.
Copii
La copii dozajul nu este stabilit.
Atenţionări
Nu se amestecă tramadol şi ketoprofen în acelaşi flacon deoarece precipită.
Flacoanele pentru perfuzie trebuie înfăşurate în hârtie neagră sau folie de aluminiu deoarece
ketoprofenul este sensibil la lumină.
4.3 Contraindicaţii
Ketoprofenul este contraindicat la pacienţii cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate, cum ar fi
bronhospasm, atacuri de astm bronșic, rinită, urticarie sau alte reacţii de tip alergic la ketoprofen, ASA
sau alte AINS. Reacțiile severe, rareori letale, anafilactice au fost raportate la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.8).
Ketoprofenul este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre excipienţi.
Ketoprofen este, de asemenea, contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.
Ketoprofenul este contraindicat în următoarele cazuri:
- insuficienţă cardiacă severă ;
- ulcer peptic activ sau orice antecedente de hemoragie, ulceraţie sau perforaţie gastro-intestinală;
- diateză hemoragică;
3
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă hepatică severă;
Ketoprofen este contraindicat în caz de hemoragie cerebro-vasculară sau orice alte hemoragii active.
(pentru administare IM)
Ketoprofen este contraindicat la pacienţii cu tulburări hemostatice sau care se află sub tratament cu
anticoagulante.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care pot
creşte riscul pentru ulceraţii sau hemoragii cum sunt medicamentele corticosteroidiene orale,
anticoagulante cum sunt warfarina, inhibitorii selectivi de recaptare ai serotoninei sau medicamente
antiplachetare ca acidul acetilsalicilic (vezi pct.4.5).
Utilizarea ketoprofenului în asociere cu AINS inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenază 2 trebuie
evitată.
Hemoragii, ulceraţii şi perforaţii gastro-intestinale: s-au raportat în orice moment în cursul
tratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) hemoragii gastro-intestinale,
ulceraţii sau perforaţii, cu potenţial letal, însoţite sau nu de simptome de avertizare sau de antecedente
de manifestări gastro-intestinale severe.
Unele date epidemiologice sugerează că ketoprofenul, comparativ cu alte AINS, poate fi asociat cu un
risc crescut de toxicitate gastro-intestinală severă, în special în doze mari (vezi pct. 4.3).
Riscul de hemoragii gastro-intestinale, ulceraţie sau perforaţie creşte cu dozele de AINS, la pacienţii
cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu hemoragii sau perforaţii (vezi pct. 4.3), şi la
pacienţii vârstnici. Aceşti pacienţi ar trebui să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă.
Tratamentul asociat cu agenţi de protecţie (de exemplu misoprostol sau inhibitorii pompei protonice)
trebuie luat în considerare pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacientii care necesită doze
mici de acid acetilsalicilic, sau alte medicamente asemănătoare poate creşte riscul de hemoragii
gastro-intestinale (vezi mai jos şi pct. 4.5).
AINS trebuie administrate cu prudenţă pacienţilor cu antecedente de afecţiuni gastro-intestinale (colita
ulcerativă, boala Crohn) deoarece starea lor se poate agrava (vezi pct. 4.8 ).
La pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special la pacienţii vârstnici, se
recomandă raportarea oricărui simptom gastro-intestinal (în special sângerări gastro-intestinale), în
special la începutul tratamentului.
Vârstnici
Vârstnicii au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse la administrarea de AINS, în special
sângerări gastro-intestinale şi perforaţii, care pot fi fatale (vezi pct. 4.2).
Apariţia hemoragiilor sau ulceraţiilor gastro-intestinale la pacienţii trataţi cu ketoprofen, impune
întreruperea tratamentului.
La utilizarea AINS pot apare foarte rar reacţii cutanate grave, unele dintre acestea cu potenţial letal
cum sunt dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică (vezi pct.
4.8). Pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare în stadiile iniţiale ale tratamentului, debutul acestor
reacţii are loc de obicei pe parcursul primei luni de tratament. Tratamentul cu ketoprofen trebuie
4
întrerupt la primele semne de apariţie ale unei erupţii cutanate tranzitorii, leziuni mucoase sau orice alt
semn de hipersensibilitate.
Evenimente circulatorii
Datele din studiile clinice şi epidemiologice sugerează că utilizarea AINS (în special în doze mari şi pe
termen lung), se poate asocia cu un risc crescut de evenimente trombotice (de exemplu infarct
miocardic sau accident vascular cerebral). Datele care să excludă acest risc pentru ketoprofen sunt
insuficiente.
Insuficiență renală și hepatică
La iniţierea tratamentului funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, ciroză sau nefroză, celor cărora li se administrează tratament diuretic, cei cu insuficienţă
renală cronică, în special la pacienţii vârstnici. La aceşti pacienţi administrarea de ketoprofen poate
determina o reducere a fluxului renal prin inhibarea prostaglandinelor ducând la decompensare renală.
La pacienţii cu teste hepatice anormale sau cu antecedente de afecţiune hepatică, trebuie evaluate
periodic concentraţiile transaminazelor, mai ales pe parcursul tratamentului pe termen lung.
S-au raportat cazuri rare de icter şi hepatită în cazul administrării ketoprofenului.
Boli cardio-vasculare
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă
cardiacă congestivă uşoară sau moderată, deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS poate
determina retenţie lichidiană şi edem.
Similar tuturor AINS, se recomandă prudența în cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială
necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie
periferică şi/sau boală cerebrovasculară, precum și înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la
pacienţii cu factor de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu
hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
Infecții
În cazul unei afecţiuni infecţioase similar altor AINS, ketoprofen poate masca semnele obişnuite ale
unei boli infecţioase, precum febra, prin proprietăţile sale antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice.
Fertilitatea
Administrarea ketoprofen poate afecta fertilitatea la femei şi nu se recomandă la femeile care încearcă
să rămână gravide. În cazul femeilor cu dificultăţi în a rămâne însărcinate sau care sunt investigate
pentru infertilitate, trebuie avut în vedere întreruperea tratamentului cu ketoprofen.
Alergii
Pacienţii cu astm bronşic asociat cu rinită cronică, sinuzită cronică şi/sau polipoză nazală sunt mai
expuşi riscului pentru reacţii alergice la acid acetilsalicilic şi/sau AINS decât populaţia generală.
Administrarea acestui medicament poate declanşa o criză de astm bronşic sau bronhospasm, în special
la pacienţii alergici la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct.4.3.).
Tulburări de vedere
În cazul în care apar tulburări ale vederii, în special vedere înceţoşată, se recomandă întreruperea
tratamentului.
Riscul de hemoragie gastro-intestinală: riscul relativ crește la subiecții care au o greutate
corporală mică. Dacă apare hemoragia gastro-intestinală sau ulcerul, tratamentul tebuie întrerupt
imediat.
În timpul tratamentului pe termen lung trebuie efectuate teste ale funcției hepatice și renale și
verificată hemoleucograma.
Hiperkaliemia:
Hiperkaliemia determinată de diabetul zaharat sau tratamentul concomitent cu medicamente care
economisesc potasiul (vezi Interacțiuni)
5
În aceste circumstanțe nivelul de potasiu trebuie monitorizat regulat.
Acest medicament conţine 12,3 vol% (V/V) etanol. Fiecare 2 ml conţin 0,2 g etanol. Poate fi dăunător
persoanelor cu etilism. Acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau care alăptează, copii şi
grupuri cu risc crescut cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.
Acest medicament conţine alcool benzilic. Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. Poate
provoca reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi copii sub 3 ani.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri medicamentoase nerecomandate
Alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene AINS (inclusiv ciclooxigenază-2 inhibitori selectivi)
şi cu doze mari de salicilaţi cresc riscul de ulceraţii sau sângerări gastro-intestinale
Anticoagulante (heparină şi warfarină) şi inhibitori ai agregării plachetare (ticlopidină, clopidogrel) :
Risc crescut pentru hemoragie (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere este necesară, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Litiu: Risc de creştere a concentraţiilor plasmatice ale litiului, uneori putând atinge valori toxice
datorită reducerii excreţiei renale a litiului. Dacă este necesar, concentraţiile plasmatice ale litiului
trebuie atent monitorizate şi valorile litiului trebuie ajustate corespunzător în timpul şi după
tratamentul cu AINS.
Metotrexat în doze mai mari de 15 mg/săptămână
Risc crescut de toxicitate hematologică a metotrexatului, în special dacă este administrat în doze mari
(>15 mg/săptămână), prin reducerea clearanceului renal şi desfacerea acestuia de pe proteinele
plasmatice unde este legat.
Permiteți cel puțin 12 ore între întreruperea sau inițierea tratamentului cu ketoprofen și administrarea
de metotrexat.
Medicamente a căror asociere necesită precauţie
Diuretice
Pacienţii, în special cei deshidrataţi care utilizeză diuretice sunt expuşi unui risc mai mare de a
dezvolta insuficienţă renală secundară datorită reducerii fluxului renal prin inhibare prostaglandinică.
Aceşti pacienţi trebuie rehidrataţi înainte de administrarea tratamentului asociat şi funcţia renală
trebuie monitorizată la iniţierea tratamentului (vezi pct.4.4).
Inhibitori ECA şi antagonişti ai angiotensinei II
La pacienţii cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici,
asocierea unui inhibitor ECA sau antagonist al angiotensinei II sau medicament care inhibă
ciclooxigenaza poate accentua deteriorarea funcţiei renale, chiar până la insuficienţă renală acută.
Pentoxifilină
Risc crescut de hemoragie. Se recomandă monitorizare mai frecventă clinică şi a timpului de sângerare
Metotrexat la doze mai mici de 15 mg / săptămână
În timpul primelor săptămâni de tratament combinat, hemograma completă trebuie monitorizată
săptămânal. Dacă apar orice modificări ale funcţiei renale sau dacă pacientul este în vârstă, se
recomandă monitorizarea strictă a pacientului.
Zidovudină
Risc de toxicitate crescută pe linia eritrocitară (prin acțiune pe reticulocite), cu posibilitatea instalării
anemiei la 8 zile de la inițierea AINS. Este recomandată monitorizarea hemoleucogramei complete,
inclusiv număr de reticulocite în intervalul de 8-15 zile de la inițierea antiinflamatorului.
Beta-blocanți (prin extrapolarea interacțiunilor raportate cu indometacin)
6
Reducerea efectului hipotensor prin reducerea acțiunii prostaglandinelor vasodilatatoare de către
AINS.
Ciclosporină, Tacrolimus
Risc de efect nefrotoxic aditiv, mai ales la vârstnici.
Trombolitice
Risc crescut de hemoragie.
Riscuri referitoare la hiperkaliemie
Anumite medicamente sau clase terapeutice pot să producă hiperkaliemie, precum sărurile de potasiu,
diureticele care economisesc potasiu, inhibitorii enzimei de conversiei a angiotensinei, blocanţii
receptorilor de angiotensină II, AINS, heparinele cu fracţie mică sau nefracţionate, ciclosporină,
tacrolimus, trimetoprim. Apariţia hiperkaliemiei poate fi determinată de prezenţa unor co-factori.
Acest risc este mai mare atunci când medicamentele menţionate mai sus sunt administrate
concomitent.
Riscuri referitoare la efectul antiagregant plachetar
Mai multe substanţe sunt implicate într-un asemenea tip de interacţiune, datorită efectului lor
antiagregant plachetar: tirofiban, eptifibarid, abcixiab, and iloprost. Folosirea concomitentă a mai
multe medicamente cu efect antiagregant plachetar poate creşte riscul de hemoragie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta sarcina şi/sau dezvoltarea embrio-fetală.
Datele din studiile epidemiologice arată un risc crescut pentru avort, malformaţii cardiace şi
gastroschizis la utilizarea unui inhibitor al sintezei proteinelor la începutul sarcinii. Riscul absolut
pentru malformaţii cardio-vasculare a crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Riscul
creşte odată cu doza şi durata tratamentului. La animale la care s-a administrat pe parcursul
organogenezei un inhibitor al sintezei prostaglandinelor, a crescut şansa de avort pre- şi post-nidare şi
mortalitatea embrio-fetală. Suplimentar, au fost raportate cu incidenţă crescută diferite malformaţii,
inclusiv cardio-vasculare. Ketoprofenul nu trebuie administrat pe parcursul trimestrului întâi şi al
doilea de sarcină decât dacă este absolut necesar. Dacă ketoprofenul este utilizat de o femeie care
doreşte să aibă osarcină sau pe parcursul primelor 2 trimestre de sarcină, doza şi durata tratamentului
trebuie să fie cât mai reduse.
Dacă sunt administraţi pe parcursul celui de al treilea trimestru de sarcină toţi inhibitorii sintezei
prostaglandinelor expun fătul la:
- toxicitate cardio-pulmonară (cu închidere prematură a ductului arterial şi hipertensiune
pulmonară9
- disfuncţie renală, care poate progresa către insuficienţă renală cu oligohidramnios
- mama şi copilul la:
- prelungirea posibilă a timpului de sângerare, un efect antiagregant poate apare chiar la doze
mici
- inhibarea contracţiilor uterine care determină travaliu întârziat sau prelungit
În consecinţă, ketoprofenul este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.
Alăptarea
Nu sunt date disponibile referitoare la excreţia ketoprofenului în laptele matern. Ketoprofenul nu se
recomandă pe parcursul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
7
Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibila apariţie a somnolenţei, ameţelilor sau convulsiilor şi despre
atenţionarea de a nu conduce vehicule şi de a folosi utilaje dacă apar aceste simptome.
Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibile tulburări vizuale. Dacă pacienţii prezintă tulburări vizuale,
aceştia nu trebui să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt definite după cum urmează
Foarte frecvente (≥1/10);
Frecvente (≥1/100 şi <1/10);
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
Rare (≥1/10000 şi <1/1000);
Foarte rare (<1/10000);
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul tratamentului cu ketoprofen la adulţi:
Clasificare pe
aparate și
sisteme
Frecvente
(≥ 1/100 și < 1/10)
Mai puțin
frecvente
(≥ 1/1000 și <
1/100)
Rare
(≥ 1/10000 și <
1/1000)
Foarte rare
( < 1/10000)
Tulburări
cardiace
Insuficiență cardiacă
congestivă,
hipertensiune
arterială
Tulburări
hematologice și
limfatice
Leucopenie,
anaemie,
trombocitopenie,
pancitopenie,
agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, amețeli,
somnolență,
Tulburări
oculare
Vedere încețoșată
Tulburări
acustice și
vestibulare
Tinitus
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinala
Posibile crize
astmatice (mai ales
la pacienții
cunoscuți cu alergie
la aspirină și la alte
AINS)
Tulburări gastro-
intestinale
Greață, vărsături,
diaree, constipație,
flatulență, durere
abdominală,
disconfort gastro-
intestinal,
gastralgie
Ulcer peptic,
sângerare gastro-
intestinală,
perforație gastro-
intestinală
Tulburări renale
și ale căilor
urinare
Anomalii ale
testelor renale,
insuficiență renală
Edem (mai ales la
pacienții
hipertensivi)
8
acută, nefrită
interstițială, sindrom
nefrotic
Afecțiuni
cutanate și
alețesutului
subcutanat
Erupții cutanate
tranzitorii, prurit
Alopecie,
exacerbarea
urticariei cronice
Reacții buloase
inclusiv sindrom
Stevens-Johnson și
necroliza
epidermică toxică,
angioedem, eritem
multiform și
fotosensibilitate
Tulburări
generale și la
nivelullocului de
administrare
Șoc anafilactic
Tulburări
hepatobiliare
Creșterea nivelului
transaminazelor,
hepatită
Tulburări psihice Modificări de
dispoziție
Raportarea reacţiilor adverse
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta
reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate
pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
Principalele semne de supradozaj la adulţi sunt cefaleea, ameţelile, somnolenţa, greaţa, vărsăturile,
diareea şi durerea abdominală. În timpul intoxicaţiei severe s-au observat hipotensiune arterială,
deprimare respiratorie şi hemoragie gastro-intestinală.
Pacientul trebuie transferat imediat la un spital cu secţie de specialitate unde poate începe tratamentul
simptomatic.
Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi de acid propionic,
codul ATC: M01 AE03.
Mecanismul de acţiune
Ketoprofenul a demonstrat că are efect inhibitor asupra sintezei prostaglandinelor şi leucotrienelor,
prin inhibiţia enzimelor ciclooxigenaze (cel puţin 2 izoenzime ciclooxigenaza 1 (COX 1) şi
ciclooxigenaza 2 (COX 2) care catalizează sinteza prostaglandinelor din metabolismul acidului
arahidonic.
Ketoprofen stabilizează membrana lizozomală in vitro şi in vivo, are efect inhibitor asupra sintezei
leucotrienelor în concentraţii crescute in vitro şi activitate antibradikininică.
9
Mecansimul acţiunii antipiretice a ketoprofenului nu este cunoscut, acesta probabil inhibă sinteza
prostaglandinelor la nivelul SNC (cel mai probabil hipotalamus).
La anumite femei, ketoprofen reduce simptomele dismenorrei primare probabil datorită inhibiţiei
sintezei şi/sau eficacităţii prostaglandinelor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţia plasmatică medie la 5 minute după începerea administrării intravenoase şi la 4 minute
după terminarea administrării este 26,4±5,4 micrograme/ml. Biodisponibilitatea este 90%.
Distribuţie
Ketoprofenul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice, în special de albumine. Volumul
de distribuţie este de 0,1-0,2 l/kg. Ketoprofenul pătrunde în lichidul sinovial. La 3 ore după
administrarea a 100 mg ketoprofen, concentraţia sa plasmatică este de aproximativ 3 micrograme/ml
iar concentraţia în lichidul sinovial este de 1,5 micrograme/ml. După 9 ore concentraţia sa plasmatică
este de 0,3 micrograme/ml iar concentraţia în lichidul sinovial este de 0,8 micrograme/ml. Aceasta
înseamnă că ketoprofenul pătrunde lent în lichidul sinovial şi este eliminat lent, în timp ce concentraţia
plasmatică scade rapid. Concentraţiile stabile ale ketoprofenului sunt atinse după 24 de ore de la
începerea tratamentului. La vârstnici, concentraţia plasmatică stabilă atinsă în 8,7 ore este de 6,3
micrograme/l.
După o singură doză intramusculară de 100 mg ketoprofen, concentraţia de ketoprofen a fost detectată
în ser şi lichidul cerebrospinal, după 15 minute. Concentraţia plasmatică de vârf a ketoprofenului a
fost atinsă în 2 ore (1,3 micrograme/ml).
Metabolizare şi eliminare
Ketoprofenul este metabolizat intens în ficat de către enzimele microzomale hepatice. El este legat de
acidul glucuronic şi eliminat din organism în această formă. În urma administrării orale concentraţia sa
plasmatică este de 1,16 ml/min/kg. Datorită metabolismului rapid, timpul de înjumătăţire este doar de
două ore. Până la 80% din ketoprofen este excretat prin urină, cea mai mare parte (peste 90%) sub
formă de ketoprofen glucuronid; aproximativ 10% este excretat prin fecale. La pacienţii cu
insuficienţă renală, ketoprofenul este eliminat mai lent iar timpul de înjumătăţire este prelungit cu o
oră. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ketoprofenul poate fi acumulat în ţesuturi. Metabolismul şi
eliminarea lui sunt încetinite la vârstnici. Oricum, acest lucru este semnificativ numai la pacienţii cu
funcţie renală scăzută.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută
DL
50 a ketoprofenului la şoarece după administrarea orală este de 360 mg/kg corp, la şobolan 160
mg/kg corp şi la cobai 1300 mg/kg.
DL
50 a ketoprofenului este de câteva ori mai mare decât a indometacinului.
Toxicitatea cronică
Au fost administrate oral la şobolani doze de 2, 6, respectiv 18 mg ketoprofen pe kg corp, timp de 4
săptămâni. Din ziua a 6-a şi până în a 30-a, 10% dintre animalele tratate cu 18 mg/kg au fost
sacrificate; la unii şobolani au apărut ulceraţii gastrice. La câini au fost raportate doar ulceraţii gastrice
asociate cu această doză şi toate animalele au supravieţuit. În comparaţie cu indometacinul, 50% dintre
animale au fost sacrificate la o doză de 6 mg indometacin/kg corp şi toate animalele au fost sacrificate
la o doză de 18 mg/kg corp.
Într-un studiu de 6 luni efectuat pe şobolani, s-au administrat oral 3, 6 sau 9 mg ketoprofen/kg corp.
După 8 săptămâni, 53% dintre şobolanii masculi trataţi cu 6mg/kg au fost sacrificaţi, precum şi 67%
dintre masculi şi 20% dintre şobolanii femelă trataţi cu 9mg/kg. La animalele tratate cu 9 mg/kg
concentraţiile plasmatice ale proteinelor au scăzut iar greutatea splinei şi ficatului au crescut. Nu au
fost raportate modificări patologice importante la grupul de animale care au supravieţuit.
10
Carcinogenitate, mutagenitate, efecte asupra fertilităţii
Studii de toxicitatea cronică orală la şoareci (până la 32 mg/kg şi zi) nu au indicat un potenţial
carcinogen al ketoprofenului. Ketoprofenul nu a prezentat potenţial mutagen la testul Ames.
Ketoprofenul administrat la şobolanii masculi (până la 9 mg/kg corp şi zi) nu a avut un efect
semnificativ asupra capacităţii de reproducere sau asupra fertilităţii. La femelele de şobolan s-a
observat că administrarea a 6 sau 9 mg/kg corp şi zi a determinat scăderea numărului locurilor de
nidaţie. La şobolanii masculi şi câini a determinat inhibarea spermatogenezei. Pe testele efectuate la
câini şi babuini cu doze mari s-a observat scăderea greutăţii testiculelor.
Teratogenitate
Ketoprofenul administrat la şoareci, în doze de până la 12 mg/kg corp şi zi şi la şobolani în doze până
la 9 mg/kg corp/zi, nu a fost teratogen sau embriotoxic.
La iepuri, dozele toxice materne au fost asociate cu embriotoxicitate, dar nu cu teratogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Propilenglicol
Etanol 96°
Alcool benzilic
Hidroxid de sodiu
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Nu se amestecă tramadol şi ketoprofen în acelaşi flacon deoarece precipită.
Flacoanele pentru perfuzii trebuie înfăşurate în hârtie neagră sau folie de aluminiu deoarece
ketoprofenul este sensibil la lumină.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 10 fiole din sticlă brună, prevăzute cu punct de rupere roșu și un inel (galben) pe gâtul fiolei,
pentru identificare, conţinând 2 ml soluţie injectabilă /concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 50 fiole din sticlă brună, prevăzute cu punct de rupere roșu și un inel (galben) pe gâtul fiolei,
pentru identificare, conţinând 2 ml soluţie injectabilă /concentrat pentru soluţie perfuzabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lek Pharmaceuticals dd,
Verovskova 57, 1526, Ljubljana,
Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
11
7595/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
