KETOF 1 mg/5 ml
Substanta activa: KETOTIFENUMClasa ATC: R06AX17Forma farmaceutica: SIROP
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla bruna a 100 ml sirop si o masura dozatoare din PP avand capacitatea de 5 ml cu gradatii la 1,25 ml si 2,5 ml
Producator: SALUTAS PHARMA GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketof 1 mg/5 ml sirop
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
5 ml sirop conţin ketotifen 1 mg (sub formă de hidrogenfumarat de ketotifen 1,38 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut: p-hidroxibenzoat de propil, p-hidroxibenzoat de metil, etanol 96%, sorbitol.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Sirop.
Sirop limpede, incolor.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul preventiv al astmului bronşic, în special când se asociază cu simptome atipice.
Ketof nu este indicat în tratamentul episoadelor acute ale astmului bronşic.
Ketof se utilizează în
Prevenirea şi tratamentul tulburărilor sistemice alergice
Urticarie cronică
Dermatită atopică
Rinită şi conjunctivită alergică
4.2 Doze şi mod de administrare
Copii mici cu vârsta între 6 luni şi 3 ani
Se administrează jumătate de linguriţă dozatoare a 2,5 ml (echivalentul a 0,5 mg ketotifen) Ketof sirop,
dimineaţa şi seara.
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 3 ani
În primele 3-4 zile de tratament se administrează 1 linguriţă dozatoare a 5 ml (echivalentul a 1 mg ketotifen)
Ketof sirop, seara. Ulterior se administrează 1 linguriţă dozatoare a 5 ml (echivalentul a 1 mg ketotifen)
Ketof sirop, dimineaţa şi seara.
2
Dacă este necesar, doza pentru copii cu vârsta peste 10 ani şi adulţi poate fi crescută până la maxim două
linguriţe dozatoare a 5 ml (echivalentul a 2 mg ketotifen) sirop, dimineaţa şi seara.
Din cauza lipsei studiilor farmacocinetice la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, nu se pot face
recomandări speciale de dozaj la această grupă de pacienţi (vezi punctul 5.2).
Modul şi durata administrării
Siropul poate fi administrat nediluat, cu lichid (de exemplu ceai sau suc de fructe).
Cutia conţine o linguriţă dozatoare de 5 ml cu gradaţii la 1,25 ml şi 2,5 ml.
Deoarece eficacitatea nu trebuie aşteptată mai devreme de o durată a terapiei de 8-12 săptămâni, tratamentul
trebuie continuat pentru o perioadă adecvată. Reducerea dozelor medicamentelor administrate concomitent
se va face numai după această perioadă.
Nu există restricţii speciale cu privire la durata de administrare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate cunoscută la ketotifen sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1)
Epilepsie sau convulsii în antecedente (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pe parcursul tratamentului cu ketotifen s-au raportat convulsii. Deoarece ketotifenul scade pragul
convulsivant, acesta este contraindicat la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3).
În cazul tratamentului pe termen lung cu ketoprofen, întreruperea medicamentelor antiastmatice cu rol
profilactic şi simptomatic nu trebuie realizată brusc. Acest lucru este valabil în special în cazul
medicamentelor corticosteroide sistemice, datorită posibilităţii prezenţei insuficienţei corticosuprarenaliene
la pacienţii steroid-dependenţi; în aceste cazuri recuperarea către un răspuns suprarenalian normal, la stres,
poate dura până la 1 an.
În cazuri rare s-a observat o scădere reversibilă a numărului trombocitelor la pacienţii cărora li se
administrează concomitent ketotifen şi antidiabetice orale. Prin urmare, se recomandă determinarea
numărului de trombocite la pacienţii cărora li se administrează concomitent antidiabetice orale.
Acest medicament conţine p-hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzoat de propil care pot să determine
reacţii de hipersensibilitate, chiar întârziate.
Acest medicament conţine etanol 96%. Poate fi dăunător persoanelor cu etilism. Acest lucru trebuie avut în
vedere la femeile gravide sau care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli
hepatice sau epilepsie.
Acest medicament conţine sorbitol. 5 ml sirop (o linguriță dozatoare) conține 3 g sorbitol, echivalent cu 0,25
unități carbohidrați. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri nerecomandate
Antidiabetice orale
În cazuri rare s-a observat o scădere reversibilă a numărului trombocitelor la pacienţii cărora li se
administrează concomitent ketotifen şi antidiabetice orale. Prin urmare, se recomandă determinarea
numărului de trombocite la pacienţii cărora li se administrează concomitent antidiabetice orale (vezi pct.
4.4).
3
Interacțiuni anticipate care trebuie luate în considerare
Medicamente care determină deprimarea SNC
Ketotifenul poate potența efectele deprimantelor SNC, antihistaminicelor și alcoolului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potențial fertil
Nu există date care să susțină orice recomandări speciale pentru femeile cu potențial fertil.
Sarcina
Deşi ketotifenul nu are efect asupra sarcinii şi a dezvoltării peri- şi post-natale în dozele folosite la animale,
nu a fost stabilită siguranţa utilizării acestuia la om. Prin urmare, ketotifenul nu trebuie utilizat la femeile
gravide, cu excepția cazului în care este absolut necesar, iar beneficiile depășesc riscurile potențiale.
Alăptarea
Ketotifenul trece în laptele matern la şobolan. Se presupune că acest medicament se excretă, de asemenea în
laptele matern la om, prin urmare mamele care alăptează nu trebuie să utilizeze ketotifen.
Fertilitatea
Tratamentul la șobolanii masculi cărora li s-a administrat o doză orală toxică de ketotifen (50 mg/kg/zi) timp
de 10 săptămâni înainte de împerechere a determinat scăderea fertilității, însă fertilitatea la om nu a fost
afectată la dozele recomandate. Fertilitatea, precum și dezvoltarea prenatală, sarcina și alăptarea la femelele
de șobolan nu au fost afectate sever în urma tratamentului cu ketotifen la doze orale de până la 50 mg/kg/zi
(vezi pct. 5.3). Nu există informații cu privire la efectul ketotifenului/ ketotifenului oral cu eliberare lentă
asupra fertilității la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe parcursul primelor zile de tratament cu ketotifen, reacţiile pacienţilor pot fi modificate, prin urmare
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje pot fi afectate.
4.8 Reacţii adverse
Reacțiile adverse din studiile clinice, raportările spontane și cazurile din literatura de specialitate sunt
menționate conform codului MedDRA, pe aparate, organe și sisteme. În cadrul fiecărei listări MedDRA,
reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență, în ordine descrescătoare. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În plus, categoria de
frecvență corespunzătoare pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000
şi ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Reacțiile adverse din studiile clinice
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: cistită
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, reacţii cutanate severe
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: creştere în greutate
Tulburări psihice**
Frecvente: agitație, iritabilitate, insomnie, nervozitate
Tulburări ale sistemului nervos
4
Mai puţin frecvente: ameţeli*
Rare: sedare*
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: xerostomie*
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită, valori crescute ale enzimelor hepatice
*Sedarea, xerostomia și amețelile pot să apară la începutul tratamentului, dar de obicei dispar spontan după
continuare.
** Simptome de stimulare a SNC, cum sunt agitația, iritabilitatea, insomnia şi nervozitatea au fost observate
în special la copii.
Reacțiile adverse din raportările spontane și cazurile din literatura de specialitate (frecvență
necunoscută)
Următoarele reacții adverse au apărut după punerea pe piață a ketotifenului/ ketotifenului oral cu eliberare
lentă în raportările spontane și cazurile din literatura de specialitate. Deoarece aceste reacții sunt raportate în
mod voluntar de la o populație de mărime incertă, nu este posibil să se estimeze corect frecvența, prin
urmare, frecvența este necunoscută. Reacțiile adverse sunt enumerate conform codului MedDRA, pe aparate,
organe și sisteme. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii:
Tulburări ale sistemului nervos
Convulsii, somnolenţă, cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Vărsături, greaţă, diaree
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie, urticarie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne și simptome
Simptomele principale ale supradozajului acut includ: ameţeli cu sedare severă, confuzie şi dezorientare,
tahicardie şi hipotensiune arterială; hiperexcitabilitate şi convulsii, în special la copii; comă reversibilă.
Tratament
Tratamentul trebuie să fie simptomatic. În cazul excitaţiei şi convulsiilor se pot administra barbiturice cu
durată scurtă de acţiune sau benzodiazepine. Se recomandă monitorizarea sistemului cardiovascular. Dacă
medicamentul a fost utilizat foarte recent, trebuie avut în vedere lavajul gastric. Administrarea de cărbune
activat poate fi utilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antihistaminice sistemice, codul ATC: R06AX17
5
Ketotifenul este un medicament antiastmatic non-bronhodilatator care inhibă efectul anumitor substanţe
endogene cunoscute ca mediatori ai inflamaţiei, prin urmare prezintă activitate antialergică.
Experimentele de laborator au evidenţiat anumite proprietăţi ale ketotifenului, care contribuie la activitatea
antiastmatică a acestuia:
- inhibarea eliberării mediatorilor cum sunt histamina şi leucotrienele,
- inhibarea eozinofilelor de către citokine şi prin urmare supresia influxului eozinofilic la locul inflamaţiei,
- inhibarea apariţiei hiperreactivităţii bronşice asociată cu activarea plachetelor de către PAF (factor de
activare a trombocitelor) sau determinată de activarea neurală consecutivă utilizării medicamentelor
simpatomimetice sau prin expunerea la alergen.
Ketotifenul este o substanţă antialergică puternică, cu proprietăţi blocante non-competitive asupra histaminei
(H
1). Prin urmare, poate fi utilizat în locul receptorilor clasici antihistaminici (H1).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, ketotifenul este absorbit aproape în totalitate. La primul pasaj hepatic,
biodisponibilitatea este de circa 50%. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 75%.
Biotransformare
Principalul metabolit ketotifen-N-glucuronid este practic inactiv.
Metabolismul este similar la copii şi la adulţi, dar clearance-ul este mai mare la adulţi. Copiii cu vârsta de 3
ani necesită aceeaşi doză ca şi adulţii.
Eliminare
Ketotifenul se elimină bifazic, cu o fază scurtă a timpului de înjumătăţire plasmatică de 3-5 ore şi alta lungă
de 21 ore. Aproximativ 1% din substanţă se elimină nemetabolizată prin urină în decurs de 48 de ore şi 60-
70% sub formă metabolizată.
Interacţiunea cu alimentele
Biodisponibilitatea ketotifenului nu este influenţată de aportul alimentar.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Studiile de toxicitate acută la şoareci, şobolani şi iepuri au evidenţiat valori ale DL50 de peste 300 mg/kg
corp şi între 5-20 mg/kg corp pentru calea i.v. Reacţiile adverse obţinute în cazul supradozajului au fost
dispnee şi excitaţie motorie urmată de spasme şi somnolenţă. Semnele toxice au apărut rapid şi s-au remis în
câteva ore. Nu au existat evidenţe ale efectelor întârziate sau cumulative. Alte studii au evidenţiat o valoare
orală a DL50 pentru ketotifen la şobolani de 161 mg/kg corp şi au demonstrat că toxicitatea ketotifenului
sirop (DL50 31,1 ml/kg corp) s-a datorat în exclusivitate excipientului sorbitol. O doză zilnică de 10 ml
administrată unui copil cu greutatea de 30 kg este echivalentă cu 0,33 ml/kg corp ketotifen sirop şi 0,07
mg/kg corp ketotifen bază, dovedind astfel o limită rezonabilă a valorilor.
Nu s-a observat sensibilizare cutanată la ketotifen, la administrarea intradermică a acestuia la porcuşorii de
Guineea.
Mutagenitate
Ketotifenul şi/sau metaboliţii săi sunt lipsiţi de potenţial genotoxic, la investigarea in vitro a mutaţiei genice
la Salmonella typphimurium, pentru aberaţii cromozomiale în celulele de hamster chinezesc V79 sau pentru
afectarea primară a ADN-ului în culturile hepatocelulare la şobolan.Nu s-a observat activitate clastogenă in
vivo (analiza citogenică a celulelor măduvei osoase la hamsterul chinezesc, evaluarea micronucleilor
6
măduvei osoase la şoareci). De asemenea, nu s-au observat efecte mutagenice la celulele germinale ale
şoarecilor masculi în testele letale dominante.
Carcinogenitate
La şobolani aflaţi în tratament continuu cu dietă timp de 24 de luni, doza maximă tolerată de ketotifen de 71
mg/kg corp pe zi nu a avut potenţial carcinogenic. Nu s-au observat efecte tumorigene la şoarecii trataţi cu
până la 88 mg/kg corp în cadrul unei diete cu durata de 74 de săptămâni.
Toxicitate asupra reproducerii
Nu s-a observat potenţial embriotoxic sau teratogenic pentru ketotifen la şobolani sau iepuri. La şobolanii
masculi trataţi timp de 10 săptămâni (mai mult decât un ciclu spermatogenic complet) înainte de împerechere
nu s-a observat afectarea fertilităţii la doze tolerate de 10 mg/kg corp/zi.
Fertilitatea şobolanilor femele precum şi dezvoltarea prenatală, sarcina şi naşterea nu au foat afectate de
tratamentul cu ketotifen în doze orale de până la 50 mg/kg corp/zi, cu toate că la doze de până la 10 mg/kg
corp şi peste a fost observată toxicitate nespecifică. De asemenea, în faza perinatală nu s-a observat niciun
efect advers al tratamentului. Datorită toxicităţii la mamă, în primele zile ale dezvoltării post-natale s-a
observat o scădere a supravieţuirii puilor şi a greutăţii acestora, la doze de 50 mg/kg corp/zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
p-hidroxibenzoat de propil (E 216)
p-hidroxibenzoat de metil (E 218)
Etanol 96%
Acid citric monohidrat
Hidrogenofosfat disodic dihidrat
Aromă de căpşuni
Contramarum
Sorbitol (E 420)
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
După ambalare pentru comercializare – 2 ani
După prima deschidere a flaconului – 4 săptămâni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
După ambalare pentru comercializare - La temperaturi sub 25°C, în ambalajul original
După prima deschidere a flaconului - La temperaturi sub 25°C, în ambalajul original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 100 ml sirop şi o linguriță dozatoare.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hexal A.G.
Industriestrasse 25,
D-83607 Holzkirchen,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9184/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie, 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketof 1 mg/5 ml sirop
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
5 ml sirop conţin ketotifen 1 mg (sub formă de hidrogenfumarat de ketotifen 1,38 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut: p-hidroxibenzoat de propil, p-hidroxibenzoat de metil, etanol 96%, sorbitol.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Sirop.
Sirop limpede, incolor.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul preventiv al astmului bronşic, în special când se asociază cu simptome atipice.
Ketof nu este indicat în tratamentul episoadelor acute ale astmului bronşic.
Ketof se utilizează în
Prevenirea şi tratamentul tulburărilor sistemice alergice
Urticarie cronică
Dermatită atopică
Rinită şi conjunctivită alergică
4.2 Doze şi mod de administrare
Copii mici cu vârsta între 6 luni şi 3 ani
Se administrează jumătate de linguriţă dozatoare a 2,5 ml (echivalentul a 0,5 mg ketotifen) Ketof sirop,
dimineaţa şi seara.
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 3 ani
În primele 3-4 zile de tratament se administrează 1 linguriţă dozatoare a 5 ml (echivalentul a 1 mg ketotifen)
Ketof sirop, seara. Ulterior se administrează 1 linguriţă dozatoare a 5 ml (echivalentul a 1 mg ketotifen)
Ketof sirop, dimineaţa şi seara.
2
Dacă este necesar, doza pentru copii cu vârsta peste 10 ani şi adulţi poate fi crescută până la maxim două
linguriţe dozatoare a 5 ml (echivalentul a 2 mg ketotifen) sirop, dimineaţa şi seara.
Din cauza lipsei studiilor farmacocinetice la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, nu se pot face
recomandări speciale de dozaj la această grupă de pacienţi (vezi punctul 5.2).
Modul şi durata administrării
Siropul poate fi administrat nediluat, cu lichid (de exemplu ceai sau suc de fructe).
Cutia conţine o linguriţă dozatoare de 5 ml cu gradaţii la 1,25 ml şi 2,5 ml.
Deoarece eficacitatea nu trebuie aşteptată mai devreme de o durată a terapiei de 8-12 săptămâni, tratamentul
trebuie continuat pentru o perioadă adecvată. Reducerea dozelor medicamentelor administrate concomitent
se va face numai după această perioadă.
Nu există restricţii speciale cu privire la durata de administrare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate cunoscută la ketotifen sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1)
Epilepsie sau convulsii în antecedente (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pe parcursul tratamentului cu ketotifen s-au raportat convulsii. Deoarece ketotifenul scade pragul
convulsivant, acesta este contraindicat la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3).
În cazul tratamentului pe termen lung cu ketoprofen, întreruperea medicamentelor antiastmatice cu rol
profilactic şi simptomatic nu trebuie realizată brusc. Acest lucru este valabil în special în cazul
medicamentelor corticosteroide sistemice, datorită posibilităţii prezenţei insuficienţei corticosuprarenaliene
la pacienţii steroid-dependenţi; în aceste cazuri recuperarea către un răspuns suprarenalian normal, la stres,
poate dura până la 1 an.
În cazuri rare s-a observat o scădere reversibilă a numărului trombocitelor la pacienţii cărora li se
administrează concomitent ketotifen şi antidiabetice orale. Prin urmare, se recomandă determinarea
numărului de trombocite la pacienţii cărora li se administrează concomitent antidiabetice orale.
Acest medicament conţine p-hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzoat de propil care pot să determine
reacţii de hipersensibilitate, chiar întârziate.
Acest medicament conţine etanol 96%. Poate fi dăunător persoanelor cu etilism. Acest lucru trebuie avut în
vedere la femeile gravide sau care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli
hepatice sau epilepsie.
Acest medicament conţine sorbitol. 5 ml sirop (o linguriță dozatoare) conține 3 g sorbitol, echivalent cu 0,25
unități carbohidrați. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri nerecomandate
Antidiabetice orale
În cazuri rare s-a observat o scădere reversibilă a numărului trombocitelor la pacienţii cărora li se
administrează concomitent ketotifen şi antidiabetice orale. Prin urmare, se recomandă determinarea
numărului de trombocite la pacienţii cărora li se administrează concomitent antidiabetice orale (vezi pct.
4.4).
3
Interacțiuni anticipate care trebuie luate în considerare
Medicamente care determină deprimarea SNC
Ketotifenul poate potența efectele deprimantelor SNC, antihistaminicelor și alcoolului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potențial fertil
Nu există date care să susțină orice recomandări speciale pentru femeile cu potențial fertil.
Sarcina
Deşi ketotifenul nu are efect asupra sarcinii şi a dezvoltării peri- şi post-natale în dozele folosite la animale,
nu a fost stabilită siguranţa utilizării acestuia la om. Prin urmare, ketotifenul nu trebuie utilizat la femeile
gravide, cu excepția cazului în care este absolut necesar, iar beneficiile depășesc riscurile potențiale.
Alăptarea
Ketotifenul trece în laptele matern la şobolan. Se presupune că acest medicament se excretă, de asemenea în
laptele matern la om, prin urmare mamele care alăptează nu trebuie să utilizeze ketotifen.
Fertilitatea
Tratamentul la șobolanii masculi cărora li s-a administrat o doză orală toxică de ketotifen (50 mg/kg/zi) timp
de 10 săptămâni înainte de împerechere a determinat scăderea fertilității, însă fertilitatea la om nu a fost
afectată la dozele recomandate. Fertilitatea, precum și dezvoltarea prenatală, sarcina și alăptarea la femelele
de șobolan nu au fost afectate sever în urma tratamentului cu ketotifen la doze orale de până la 50 mg/kg/zi
(vezi pct. 5.3). Nu există informații cu privire la efectul ketotifenului/ ketotifenului oral cu eliberare lentă
asupra fertilității la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe parcursul primelor zile de tratament cu ketotifen, reacţiile pacienţilor pot fi modificate, prin urmare
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje pot fi afectate.
4.8 Reacţii adverse
Reacțiile adverse din studiile clinice, raportările spontane și cazurile din literatura de specialitate sunt
menționate conform codului MedDRA, pe aparate, organe și sisteme. În cadrul fiecărei listări MedDRA,
reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență, în ordine descrescătoare. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În plus, categoria de
frecvență corespunzătoare pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000
şi ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Reacțiile adverse din studiile clinice
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: cistită
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, reacţii cutanate severe
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: creştere în greutate
Tulburări psihice**
Frecvente: agitație, iritabilitate, insomnie, nervozitate
Tulburări ale sistemului nervos
4
Mai puţin frecvente: ameţeli*
Rare: sedare*
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: xerostomie*
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită, valori crescute ale enzimelor hepatice
*Sedarea, xerostomia și amețelile pot să apară la începutul tratamentului, dar de obicei dispar spontan după
continuare.
** Simptome de stimulare a SNC, cum sunt agitația, iritabilitatea, insomnia şi nervozitatea au fost observate
în special la copii.
Reacțiile adverse din raportările spontane și cazurile din literatura de specialitate (frecvență
necunoscută)
Următoarele reacții adverse au apărut după punerea pe piață a ketotifenului/ ketotifenului oral cu eliberare
lentă în raportările spontane și cazurile din literatura de specialitate. Deoarece aceste reacții sunt raportate în
mod voluntar de la o populație de mărime incertă, nu este posibil să se estimeze corect frecvența, prin
urmare, frecvența este necunoscută. Reacțiile adverse sunt enumerate conform codului MedDRA, pe aparate,
organe și sisteme. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii:
Tulburări ale sistemului nervos
Convulsii, somnolenţă, cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Vărsături, greaţă, diaree
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie, urticarie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne și simptome
Simptomele principale ale supradozajului acut includ: ameţeli cu sedare severă, confuzie şi dezorientare,
tahicardie şi hipotensiune arterială; hiperexcitabilitate şi convulsii, în special la copii; comă reversibilă.
Tratament
Tratamentul trebuie să fie simptomatic. În cazul excitaţiei şi convulsiilor se pot administra barbiturice cu
durată scurtă de acţiune sau benzodiazepine. Se recomandă monitorizarea sistemului cardiovascular. Dacă
medicamentul a fost utilizat foarte recent, trebuie avut în vedere lavajul gastric. Administrarea de cărbune
activat poate fi utilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antihistaminice sistemice, codul ATC: R06AX17
5
Ketotifenul este un medicament antiastmatic non-bronhodilatator care inhibă efectul anumitor substanţe
endogene cunoscute ca mediatori ai inflamaţiei, prin urmare prezintă activitate antialergică.
Experimentele de laborator au evidenţiat anumite proprietăţi ale ketotifenului, care contribuie la activitatea
antiastmatică a acestuia:
- inhibarea eliberării mediatorilor cum sunt histamina şi leucotrienele,
- inhibarea eozinofilelor de către citokine şi prin urmare supresia influxului eozinofilic la locul inflamaţiei,
- inhibarea apariţiei hiperreactivităţii bronşice asociată cu activarea plachetelor de către PAF (factor de
activare a trombocitelor) sau determinată de activarea neurală consecutivă utilizării medicamentelor
simpatomimetice sau prin expunerea la alergen.
Ketotifenul este o substanţă antialergică puternică, cu proprietăţi blocante non-competitive asupra histaminei
(H
1). Prin urmare, poate fi utilizat în locul receptorilor clasici antihistaminici (H1).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, ketotifenul este absorbit aproape în totalitate. La primul pasaj hepatic,
biodisponibilitatea este de circa 50%. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 75%.
Biotransformare
Principalul metabolit ketotifen-N-glucuronid este practic inactiv.
Metabolismul este similar la copii şi la adulţi, dar clearance-ul este mai mare la adulţi. Copiii cu vârsta de 3
ani necesită aceeaşi doză ca şi adulţii.
Eliminare
Ketotifenul se elimină bifazic, cu o fază scurtă a timpului de înjumătăţire plasmatică de 3-5 ore şi alta lungă
de 21 ore. Aproximativ 1% din substanţă se elimină nemetabolizată prin urină în decurs de 48 de ore şi 60-
70% sub formă metabolizată.
Interacţiunea cu alimentele
Biodisponibilitatea ketotifenului nu este influenţată de aportul alimentar.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Studiile de toxicitate acută la şoareci, şobolani şi iepuri au evidenţiat valori ale DL50 de peste 300 mg/kg
corp şi între 5-20 mg/kg corp pentru calea i.v. Reacţiile adverse obţinute în cazul supradozajului au fost
dispnee şi excitaţie motorie urmată de spasme şi somnolenţă. Semnele toxice au apărut rapid şi s-au remis în
câteva ore. Nu au existat evidenţe ale efectelor întârziate sau cumulative. Alte studii au evidenţiat o valoare
orală a DL50 pentru ketotifen la şobolani de 161 mg/kg corp şi au demonstrat că toxicitatea ketotifenului
sirop (DL50 31,1 ml/kg corp) s-a datorat în exclusivitate excipientului sorbitol. O doză zilnică de 10 ml
administrată unui copil cu greutatea de 30 kg este echivalentă cu 0,33 ml/kg corp ketotifen sirop şi 0,07
mg/kg corp ketotifen bază, dovedind astfel o limită rezonabilă a valorilor.
Nu s-a observat sensibilizare cutanată la ketotifen, la administrarea intradermică a acestuia la porcuşorii de
Guineea.
Mutagenitate
Ketotifenul şi/sau metaboliţii săi sunt lipsiţi de potenţial genotoxic, la investigarea in vitro a mutaţiei genice
la Salmonella typphimurium, pentru aberaţii cromozomiale în celulele de hamster chinezesc V79 sau pentru
afectarea primară a ADN-ului în culturile hepatocelulare la şobolan.Nu s-a observat activitate clastogenă in
vivo (analiza citogenică a celulelor măduvei osoase la hamsterul chinezesc, evaluarea micronucleilor
6
măduvei osoase la şoareci). De asemenea, nu s-au observat efecte mutagenice la celulele germinale ale
şoarecilor masculi în testele letale dominante.
Carcinogenitate
La şobolani aflaţi în tratament continuu cu dietă timp de 24 de luni, doza maximă tolerată de ketotifen de 71
mg/kg corp pe zi nu a avut potenţial carcinogenic. Nu s-au observat efecte tumorigene la şoarecii trataţi cu
până la 88 mg/kg corp în cadrul unei diete cu durata de 74 de săptămâni.
Toxicitate asupra reproducerii
Nu s-a observat potenţial embriotoxic sau teratogenic pentru ketotifen la şobolani sau iepuri. La şobolanii
masculi trataţi timp de 10 săptămâni (mai mult decât un ciclu spermatogenic complet) înainte de împerechere
nu s-a observat afectarea fertilităţii la doze tolerate de 10 mg/kg corp/zi.
Fertilitatea şobolanilor femele precum şi dezvoltarea prenatală, sarcina şi naşterea nu au foat afectate de
tratamentul cu ketotifen în doze orale de până la 50 mg/kg corp/zi, cu toate că la doze de până la 10 mg/kg
corp şi peste a fost observată toxicitate nespecifică. De asemenea, în faza perinatală nu s-a observat niciun
efect advers al tratamentului. Datorită toxicităţii la mamă, în primele zile ale dezvoltării post-natale s-a
observat o scădere a supravieţuirii puilor şi a greutăţii acestora, la doze de 50 mg/kg corp/zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
p-hidroxibenzoat de propil (E 216)
p-hidroxibenzoat de metil (E 218)
Etanol 96%
Acid citric monohidrat
Hidrogenofosfat disodic dihidrat
Aromă de căpşuni
Contramarum
Sorbitol (E 420)
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
După ambalare pentru comercializare – 2 ani
După prima deschidere a flaconului – 4 săptămâni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
După ambalare pentru comercializare - La temperaturi sub 25°C, în ambalajul original
După prima deschidere a flaconului - La temperaturi sub 25°C, în ambalajul original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 100 ml sirop şi o linguriță dozatoare.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hexal A.G.
Industriestrasse 25,
D-83607 Holzkirchen,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9184/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie, 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
