ISICOM 250 mg/25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
ISICOM 250 mg/25 mg
2. COMPOZI ŢIA CALITATIV Ă Ş I CANTITATIV Ă
Un comprimat contine levodopa 250 mg si carbidopa 25 mg sub forma de carbidopa
monohidrat 26,99 mg.
3. FORMA FARMACEUTIC Ă
Comprimate
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ţii terapeutice
Tratamentul bolii Parkinson si sindromului parkinsonian, in special pentru reducerea
perioadei „off” la pacientii tratati anterior cu medicamente ce contin levodopa/inhibitori de
decarboxilaza sau cu levodopa in monoterapie si care au prezentat fluctuatii motorii.
4.2 Doze ş i mod de administrare
In Isicom 250 mg/25 mg , carbidopa si levodopa sunt prezente in raport de 1:10 (25 mg
carbidopa/250 mg levodopa). Doze de 70-150 mg carbidopa determina inhibarea totala a
decarboxilazei periferice.
Regimul terapeutic optim zilnic trebuie stabilit individual, atat in ceea ce priveste doza, cat \
si frecventa administrarii, in functie de gravitatea afectiunii si de toleranta.
Tratamentul trebuie inceput cu doze mici care se cresc progresiv. Pacientii trebuie
monitorizati atent in perioada de stabilire a do zei, in special in ceea ce priveste aparitia sau
agravarea senzatiei de greata sau a miscarilor involuntare anormale, incluzand diskinezii,
coree si distonie. Daca apar reactii adverse, in primul rand trebuie oprita cresterea dozelor.
Doza poate fi scazuta temporar; cresterea ulterioara se va realiza la intervale mai mari
decat anterior.
Isicom 250 mg/25 mg este destinat administrarii la adulti.
Pacienti care nu au fost tratati cu levodopa
Doza initiala recomandata este de 125-250 mg levodopa pe zi (1/2 comprimat Isicom 250
mg/25 mg administrat o data sau de 2 ori pe zi). Doza poate fi crescuta cu 125 mg zilnic
(1/2 comprimat Isicom 250 mg/25 mg ) sau la intervale de 2 zile, in functie de necesar, pana
la realizarea raspunsului eficace.
2
Raspunsul terapeutic a fost observat, de regula, intr-o zi, uneori, chiar dupa prima doza.
Obisnuit, dozele eficace sunt atinse in decurs de o saptamana.
In general, se recomanda o doza zilni ca de 750-1000 mg levodopa (3-4 comprimate Isicom
250 mg/25 mg ), doza mai mare fiind indicata numai in cazuri foarte rare. Nu trebuie
depasita doza maxima de 2000 mg levodopa (8 comprimate Isicom 250 mg/25 mg) pe zi.
De regula, reactiile adverse limiteaza aceste doze mari si poate fi necesar un tratament
asociat (de exemplu, cu un agonist al dopaminei).
Doza zilnica poate fi administrata fractionat, in functie de necesar si de toleranta, in mai
multe prize, variabile ca numar (in mod obisnuit 3-4 sau 7).
Pacienti tratati cu levodopa (fara inhibitor de decarboxilaza)
Tratamentul cu levodopa trebuie intrerupt cu cel putin 12 ore inaintea inceper\
ii terapiei cu
Isicom 250 mg/25 mg . Cel mai usor mod pentru a f ace aceasta este de a administra Isicom
250 mg/25 mg ca prima doza de dimineata, dupa o noapte fara levodopa. Doza de Isicom
250 mg/25 mg trebuie sa reprezinte aproximativ 20% din doza de levodopa a zilei
precedente.
Isicom 250 mg/25 mg trebuie administrat cu un lichid si o mica gustare (de exemplu,
biscuiti), preferabil cu 30 minute inainte sau cu 90 minute dupa mese.
In caz de manifestari gastro-intestinale grave, se pot administra ocazional antiemetice, cum
este domperidona.
4.3 Contraindica ţii
- hipersensibilitate la levodopa, carbidopa sau la oricare dintre excipi\
entii medicamentului;
- glaucom cu unghi ingust;
- tratament simultan cu inhibitori MAO, cu exceptia inhibitorilor selectivi MAO-B (de
exemplu, clorhidrat de selegilina)(vezi pct. 4.5);
- pacienti cu leziuni cutanate nediagnosticate, suspecte sau cu antecede\
nte de melanom,
deoarece levodopa poate activa un melanom malign;
- pacienti cu psihoze grave.
4.4 Aten ţion ări şi precau ţii speciale
Isicom 250 mg/25 mg nu este recomandat pentru tratamentul reactiilor extrapiramidale
induse medicamentos sau al coreei Huntingdon.
Se recomanda evaluari periodice ale functiilor hepatica, hematopoietica, cardiovasculara si
renala, mai ales in timpul perioadei de ajustare a dozei. In cursul tratamentului, pacientii
trebuie examinati la intervale regulate, pentru tulburari psihice si depresii. Pacientii cu
psihoze in antecedente trebuie tratati cu prudenta.
Isicom 250 mg/25 mg trebuie administrat cu deosebita prudenta la pacientii cu afectiuni
cardiovasculare grave, pulmonare, astm bronsic , afectiuni renale, hepatice, hematopoietice
sau endocrine. Acest lucru este valabil si pentru pacientii cu anteceden\
te de convulsii.
Isicom 250 mg/25 mg trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu antecedente de ulcer
gastro-duodenal (posibilitate de hemoragie gastro-intestinala superioara) sau de infarct
miocardic cu aritmii atriale, nodale sau ventriculare. Functia cardiaca trebuie monitorizata
cu atentie deosebita la acesti pacienti, in timpul perioadei de ajustare initiala a dozei.
3
La pacientii cu glaucom cronic cu unghi deschis, se recomanda masurarea regulata a
presiunii intraoculare.
La intreruperea brusca a tratamentului antipar kinsonian, a fost raportat sindrom malign, cu
cresterea temperaturii corpului, rigiditate musculara, tulburari mintale si cresterea
creatinfosfokinazei serice. De aceea, orice reducere brusca a dozei sau \
intrerupere a Isicom
250 mg/25 mg trebuie supravegheata cu atentie. Daca este necesara anestezie generala\
,
tratamentul cu Isicom 250 mg/25 mg poate fi continuat atat timp cat pacientului i se pot
administra lichide si medicamente pe cale or ala. In cazul in care tratamentul trebuie
intrerupt temporar, administrarea Isicom 250 mg/25 mg poate fi reluata imediat ce
pacientului i se poate administra medicatie pe cale orala, cu aceeasi doza zilnica ca inainte.
Levodopa a fost asociata cu somnolenta sau i nducerea brusca a somnului, caz in care sunt
necesare reducerea dozei sau intreruperea tratamentului. Foarte rar s-a raportat adormirea
brusca in timpul activitatilor zilnice, in unele cazuri fara constientizare sau semne
premonitorii.
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii Isicom 250 mg/25 mg la pacientii
cu varsta sub 18 ani.
Isicom 250 mg/25 mg poate produce o reactie fals pozitiva, cand se foloseste un dipstick
pentru a testa corpii cetonici urinari; aceasta reactie nu este modificata prin fierberea
urinei. Folosirea metodelor glucozo-oxidazei poate da reactii fals negative pentru
glicozurie.
4.5 Interac ţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interac ţiuni
Este contraindicata administrarea concomitenta a Isicom 250 mg/25 mg cu inhibitori MAO
neselectivi şi MAO-A. In cazul administrarii simultane de inhibitori MAO-A si timp de 2
saptamani dupa intreruperea lor, se pot produce crize hipertensive. Administrarea acestor
inhibitori trebuie intrerupta cu cel putin 2 saptamani inaintea inceperii tratamentului cu
Isicom 250 mg/25 mg .
Administrarea concomitenta a altor medicamente antiparkinsoniene, cum sunt agonisti ai
dopaminei, anticolinergice, inhibitori MAO-B selectivi poate creste eficacitat\
ea Isicom 250
mg/25 mg , dar si reactiile adverse potentiale pot fi accentuate. Ca urmare, la acesti pacienti
doza de Isicom 250 mg/25 mg trebuie ajustata cu atentie.
In cazul administrarii simultane de antidepresive triciclice, rar se pot produce
hipertensiune arteriala si tulburari motorii (diskinezii).
Se poate produce hipotensiune ortostatica in cazul asocierii Isicom 250 mg/25 mg cu
medicamente antihipertensive. In acest caz, pot fi necesare modificari ale dozelor
medicamentelor antihipertensive.
Urmatoarele medicamente pot reduce eficacitatea Isicom 250 mg/25 mg: neuroleptice,
antidopaminergice, fenitoina, opioide, rezerpi na, papaverina. Pacientii tratati concomitent
cu aceste medicamente trebuie supravegheati cu atentie pentru evidentierea reducerii
eficacitatii.
Administrarea concomitenta a Isicom 250 mg/25 mg poate creste eficacitatea
simpatomimeticelor, cu necesitatea reducerea dozei acestora.
4
Tratamentul cu Isicom 250 mg/25 mg trebuie intrerupt cu cel putin 8 ore inaintea anesteziei
cu halotan sau alte substante care se nsibilizeaza inima la efectul aminelor
simpatomimetice, in cazul in care nu se folosesc concomitent opioide.
Eficacitatea levodopa in combinatie cu carbidopa nu este afectata de doze mici de vitamina
B
6 (piridoxina).
Deoarece levodopa intra in competitie cu anumiti aminoacizi, absorbtia levodopa din
Isicom 250 mg/25 mg poate fi redusa la unii pacienti care au o dieta bogata in proteine.
4.6 Sarcina ş i alăptarea
Exista putine informatii disponibile refe ritoare la efectele carbidopa/levodopa asupra
sarcinii la om. Atat levodopa, cat si combina tiile de levodopa si carbidopa au determinat
malformatii viscerale si osoase in studii la animale. La om, levodopa traverseaza bariera
feto-placentara. Ca urmare, utilizarea Isicom 250 mg/25 mg la femeile gravide se va face
numai daca medicul considera ca beneficiul tr atamentului pentru mama justifica riscul
potential fetal. Pacientele trebuie sfatuite sa informeze medicul daca raman gravide sau
intentioneaza sa ramana gravide in timpul tratamentului cu Isicom 250 mg/25 mg.
Nu se stie daca carbidopa se excreta in laptel e matern. Intr-un studiu la o mama cu boala
Parkinson s-a raportat excretia de levodopa in lapte. Combinatia levodopa/carbidopa
inhiba secretia de prolactina si, ca urmare , lactatia. Deoarece, multe medicamente se
excreta in laptele matern si datorita potentialu lui de reactii adverse la sugari, in functie de
importanta tratamentului pentru mama, se va decide fie intreruperea alaptarii, fie a
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Raspunsul la tratament poate varia mult inter-individual. Pacientii tratati cu levodopa care
au prezentat somnolenta si inducerea brusca a somnului trebuie avertizati sa nu conduca
vehicule sau sa nu foloseasca utilaje in timpul tratamentului cu Isicom 250 mg/25 mg.
4.8 Reac ţii adverse
Foarte frecvente (peste 10 %)
Reactiile adverse care apar foarte frecvent, in special in stadii tardive ale bolii, sunt cele
datorate actiunii neurofarmacologice central e a dopaminei: diskinezii, incluzand miscari
involuntare coreiforme, distonii si alte mi scari involuntare, mioclonii, akinezie,
imposibilitate brusca de miscare (manifestare „off”), urmata de o tulburare nesistematizata
a capacitatii de miscare (manifestari „on-off”).
Aceste reactii sunt amplificate in stadii tardive ale bolii. Diskineziile datorate dozelor mari
pot fi diminuate prin reducerea acestora. Fracti onarea dozei zilnice in 6-7 prize poate fi
utila in caz de ”akinezie de sfarsit de doza” si de manifestari „on-off”. De asemenea,
trebuie luata in considerare terapia combin ata cu alte medicamente antiparkinsoniene
(agonisti ai dopaminei).
Alte reactii adverse raportate sunt tulburari mentale si psihologice, cum sunt neliniste
interioara, anxietate in legatura cu tulburar ile somnului, agresivitate, halucinatii, iluzii,
depresie (cu sau fara dezvoltarea tendintei la suicid) si stari hipomaniacale.
In special la inceputul tratamentului apar tu lburari gastro-intestinale, cum sunt greata,
varsaturi, diaree, constipatie si anorexie.
Frecvente (1-10 %)
Ameteli, incetosarea vederii, oboseala, vertij, gust metalic, tulburari circulatorii
(hipotensiune ortostatica), tulburari de ritm cardiac, palpitatii, bufeuri de caldura.
5
Mai putin frecvente (sub 1 %)
Hemoragii gastro-intestinale, ulcere duodenale, hipertensiune arterial ǎ, inflamatii venoase,
dureri toracice, dificultate in respiratie, pa restezii, crampe, flapping tremor, modificari
cutanate sclerodermice, leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoza, anemie hemolitica si
non-hemolitica.
Alte reactii adverse
Au fost raportate modificari ale valorilor pa rametrilor de laborator, cum sunt cresterea
valorile parametrilor hepatici, de exemplu fosfataza alcalina, AST (SGOT), ALT (SGPT),
LDH si bilirubina, modificarea valorilor acidului ur ic si ureei. Au fost raportate modificari
ale hemoglobinei si hematocritului, cresterea glicemiei si a numarului leucocitelor, precum
si bacteriurie si hematurie.
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate pentru levodopa si sunt posibile si pentru
Isicom 250 mg/25 mg
Tulburari ale sistemului nervos
Ataxie, amorteli, accentuarea tremorului mainilor, spasme musculare, crampe musculare,
trismus, activarea unui sindrom Horner latent (simptome oculare).
Tulburari psihice
Confuzie, cosmaruri, euforie.
Tulburari gastro-intestinale
Xerostomie, gust amar, arsuri ale limbii, si aloree, disfagie, bruxism, singultus, dureri
abdominale, meteorism si alte simptome.
Tulburari metabolice
Crestere in greutate, edeme.
Afectiuni cutanate
Inrosirea fetei, hipersudoratie, colorarea inch isa a transpiratiei, eruptii cutanate, caderea
parului.
Tulburari uro-genitale
Retentie urinara, mictiuni involuntare, colorare inchisa a urinei, priapism dureros, influente
asupra functiei sexuale (hipersexualitate).
Tulburari oculare
Diplopie, dilatarea pupilelor, crize oculogire.
Alte reactii adverse
Slabiciune, tendinta la colaps, apatie, cefalee, sforait, respiratii neregulate, excitatie
emotionala, in cazuri izolate melanom malign (vezi pct. 4.3).
Important
In cazuri foarte rare, s-a observat ca pacien tii cu Parkinson isi cresc doza din proprie
initiativa.
4.9 Supradozaj
6
In caz de supradozaj trebuie avuta in vedere o intoxicatie medicamentoasa multipla, de
exemplu in cazul tentativei de suicid.
Manifestarile supradozajului sunt similare din punct de vedere calitativ cu reactiile
adverse, dar au o intensitate mai mare.
Manifestarile tipice pot include:
- greata, varsaturi;
- initial hipertensiune arteriala, apoi hipotensiune ortostatica, tahica\
rdie;
- stare de excitatie, confuzie, hipersudoratie, anxietate, stari psihoti\
ce cu halucinatii.
Nu exista antidot specific pentru suprado zajul cu levodopa/carbidopa; ca urmare, trebuie
initiate masurile de sustinere adecvate.
In caz de supradozaj acut, trebuie mentinut e caile aeriene permeabile si asigurate o
ventilatie si oxigenare adecvate. Trebuie luate in considerare masuri generale, cum sunt
provocarea precoce a varsaturilor, lavaj gastric (dupa intubatie, daca \
pacientul este
inconstient), administrarea de carbune activat si fluide intravenos.
Pacientii necesita monitorizarea atenta a functiilor cardiovasculara si pulmonara. Trebuie
efectuata ECG, pentru a detecta posibile aritmii, care pot necesita tratament cu
medicamente antiaritmice.
Monitorizarea trebuie continuata pana cand pacientul isi revine.
5. PROPRIET ĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propriet ăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticǎ: antiparkinsoniene, agenti dopaminergici, dopa si derivati.
Cod ATC: N04B A02.
Levodopa (L-3-4-dihidroxi-fenil-alanina) este un precursor al sintezei catecolaminelor,
care nu are practic actiuni farmacologice, efect ele principale fiind determinate de catre
produsul ei de decarboxilare, dopamina. Aproxi mativ 95% din levodopa administrata oral
este rapid decarboxilata in periferie la dopamina, care nu traverseaza bariera hemato-
encefalica. Pe de alta parte, levodopa traverseaza bariera hemato-encefalica, unde prin
decarboxilare creste concentratia de dopamina cerebrala. Carbidopa, un inhibitor al
decarboxilarii levodopa, este asociata cu levodopa in Isicom 250 mg/25 mg, permitand unei
proportii mai mari de levodopa sa ajunga la locu l de actiune. Cand este administrata in
monoterapie, in dozele recomandate pentru tratamentul bolii Parkinson, in general,
carbidopa va intensifica actiunea farmacologica a levodopei.
La pacientii cu boala Parkinson, dopamina ac tioneaza prin refacerea depozitelor epuizate
de dopamina la nivelul terminatiilor nervoase dopaminergice. Au fost identificate doua
grupuri de receptori post-sinaptici ai dopaminei: receptori de tip D
1 ( D1 like ), incluzand
receptorii D
1 si D5, si receptori de tip D2 ( D2 like ), incluzand receptorii D2, D3 si D4.
Dopamina este unul dintre neurotransmitator ii centrali, iar actiunile ei farmacologice nu
sunt restrinse numai la ganglionii bazali. Dopamina inhiba secretia de prolactina a glandei
hipofizare si are un rol important in fiziopatologia tulburarilor psihice.
In plus, levodopa are efecte periferice pe r eceptorii alfa si beta-adrenergici, prin
intermediul metabolitul sau, dopamina.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Dupa administrare pe cale orala, aminoacidul levodopa este absorbit rapid si in proportie
mare la nivelul intestinului subtire (aproxi mativ 88 %) prin intermediul unui mecanism de
transport activ pentru aminoacizii aromatici. Marimea absorbtiei este influentata de
motilitatea si circulatia de la nivelul tractului gastro-intestinal, de continutul acid si de
7
nivelul de umplere al stomacului. Ingestia concomitenta a unor mese bogate in proteine
reduce absorbtia levodopa, deoarece alti aminoacizi intra in competitie cu aceasta pentru
mecanismul de transport; aceasta reduce efectul terapeutic.
Biodisponibilitatea levodopa dupa administrare pe cale orala este de aproximatix 33%,
deoarece cea mai mare parte din doza este metabolizata la nivelul tractului gastro-
intestinal. Administrarea concomitenta a i nhibitorului decarboxilazei, carbidopa, previne
intr-o masura mai mare decarboxilarea levodopa in periferie. Ca urmare, doza de levodopa
necesara pentru atingerea efectelor clinice comp arabile poate fi redusa la cel putin 20% din
doza necesara in monoterapie. Levodopa nu este legata de proteinele plasmatice.
Urmatorii parametrii farmacocinetici ai levodope i au fost determinati intr-un studiu cu
Isicom 250 mg/25 mg administrat in doza unica la voluntari sanatosi de sex masculin (n =
24):
C
max (ng/ml) = 2363 + 1012, Tmax (ora) = 1,12 ± 0,87, T1/2 (ora) = 1,28 ± 0,23
Levodopa este metabolizata in proportie mare si metabolitii sai sunt excretati in cea mai
mare parte pe cale renala. Principalul ei metabolit, dopamina, este scindata in principal la
acid 3,4-dihidroxi-fenil-acetic si acid homovanilic . In lichidul cefalorahidian se regasesc
acidul 3,4-dihidroxi-fenil-acetic, acidul homovan ilic si 3-O-metildopa, in plus fata de
levodopa si dopamina. 50-60% din doza de carbi dopa administrata si metabolitii sai se
excreta pe cale renala, iar metabolitii sai se regasesc in special sub forma conjugata.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Studii de toxicitate dupa doza unica
DL
50 a unui amestec 1 : 10 de carbidopa si levodopa la soarece a fost de 3440 mg/kg
(interval de confidenta 95%, variind de la 3120 mg/kg la 3790 mg/kg). Moartea s-a produs
la 1 ora pana la 4 zile dupa administrare. Semnele de intoxicatie au inclus cresterea
activitatii, convulsii, piloerectie si ridicarea cozii.
Studii de toxicitate dupa doze repetate
Levodopa/carbidopa a fost administrata la difer ite specii, timp de pana la 2 ani (doze de
pana la 100 mg levodopa/kg si zi si 10 mg carbidopa/kg si zi).
Cele mai multe efecte observate au fost legate de actiunea farmacologica centrala a
dopaminei (hiperactivitate, incoordonare si slab iciune musculara). De asemenea, au fost
observate reducerea cresterii ponderale si hipertro fia tranzitorie a glandelor salivare. Nu au
fost raportate decese la animalele incluse in aceste studii de lunga durata.
Studii de toxicitate asupra functiei de reproducere
Studiile efectuate au aratat ca levodopa/carbidopa produce anomalii scheletice si viscerale,
atunci cand este administrata la iepure, in doze de 125/62,5 mg/kg si zi. Aceste malformatii
par sa fie legate de levodopa, si nu de carbidopa, si nu au aparut la soarece si sobolan.
Studii de genotoxicitate
In unele studii s-au observat efecte mutage ne usoare ale levodopa si carbidopa. Totusi,
aceste efecte nu le-au depasit pe cele observate la catecolaminele naturale, cum sunt
dopamina si adrenalina.
Studii de carcinogenitate
Intr-un studiu cu durata de 2 ani la sobolan, in care s-au administrat pe cale orala doze de
pana la 100/10 mg/kg levodopa/carbidopa, nu s-au observat potential carcinogen.
8
6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Celuloza microcristalina, amidonglicolat de sodiu, gelatina, stearat de calciu, acid citric
monohidrat (E 330), dioxid de siliciu coloidal anhidru.
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precau ţii speciale pentru p ăstrare
A se pastra la temperaturi sub 30°C, in ambalajul original.
6.5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Cutie 3 blistere din PP/Al a cate 10 comprimate.
Cutie 6 blistere din PP/Al a cate 10 comprimate.
Cutie 10 blistere din PP/Al a cate 10 comprimate.
6.6 Instruc ţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administr ării si
manipularea sa
Nu sunt necesare.
7. DEŢ INĂTORUL AUTORIZA ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jager 14, D-22335 Hamburg, Germania
8. NUM ĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
6206/2006/01-02-03
9. DATA AUTORIZ ĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZ ĂRI
Reautorizare – Februarie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2006
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
ISICOM 250 mg/25 mg
2. COMPOZI ŢIA CALITATIV Ă Ş I CANTITATIV Ă
Un comprimat contine levodopa 250 mg si carbidopa 25 mg sub forma de carbidopa
monohidrat 26,99 mg.
3. FORMA FARMACEUTIC Ă
Comprimate
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ţii terapeutice
Tratamentul bolii Parkinson si sindromului parkinsonian, in special pentru reducerea
perioadei „off” la pacientii tratati anterior cu medicamente ce contin levodopa/inhibitori de
decarboxilaza sau cu levodopa in monoterapie si care au prezentat fluctuatii motorii.
4.2 Doze ş i mod de administrare
In Isicom 250 mg/25 mg , carbidopa si levodopa sunt prezente in raport de 1:10 (25 mg
carbidopa/250 mg levodopa). Doze de 70-150 mg carbidopa determina inhibarea totala a
decarboxilazei periferice.
Regimul terapeutic optim zilnic trebuie stabilit individual, atat in ceea ce priveste doza, cat \
si frecventa administrarii, in functie de gravitatea afectiunii si de toleranta.
Tratamentul trebuie inceput cu doze mici care se cresc progresiv. Pacientii trebuie
monitorizati atent in perioada de stabilire a do zei, in special in ceea ce priveste aparitia sau
agravarea senzatiei de greata sau a miscarilor involuntare anormale, incluzand diskinezii,
coree si distonie. Daca apar reactii adverse, in primul rand trebuie oprita cresterea dozelor.
Doza poate fi scazuta temporar; cresterea ulterioara se va realiza la intervale mai mari
decat anterior.
Isicom 250 mg/25 mg este destinat administrarii la adulti.
Pacienti care nu au fost tratati cu levodopa
Doza initiala recomandata este de 125-250 mg levodopa pe zi (1/2 comprimat Isicom 250
mg/25 mg administrat o data sau de 2 ori pe zi). Doza poate fi crescuta cu 125 mg zilnic
(1/2 comprimat Isicom 250 mg/25 mg ) sau la intervale de 2 zile, in functie de necesar, pana
la realizarea raspunsului eficace.
2
Raspunsul terapeutic a fost observat, de regula, intr-o zi, uneori, chiar dupa prima doza.
Obisnuit, dozele eficace sunt atinse in decurs de o saptamana.
In general, se recomanda o doza zilni ca de 750-1000 mg levodopa (3-4 comprimate Isicom
250 mg/25 mg ), doza mai mare fiind indicata numai in cazuri foarte rare. Nu trebuie
depasita doza maxima de 2000 mg levodopa (8 comprimate Isicom 250 mg/25 mg) pe zi.
De regula, reactiile adverse limiteaza aceste doze mari si poate fi necesar un tratament
asociat (de exemplu, cu un agonist al dopaminei).
Doza zilnica poate fi administrata fractionat, in functie de necesar si de toleranta, in mai
multe prize, variabile ca numar (in mod obisnuit 3-4 sau 7).
Pacienti tratati cu levodopa (fara inhibitor de decarboxilaza)
Tratamentul cu levodopa trebuie intrerupt cu cel putin 12 ore inaintea inceper\
ii terapiei cu
Isicom 250 mg/25 mg . Cel mai usor mod pentru a f ace aceasta este de a administra Isicom
250 mg/25 mg ca prima doza de dimineata, dupa o noapte fara levodopa. Doza de Isicom
250 mg/25 mg trebuie sa reprezinte aproximativ 20% din doza de levodopa a zilei
precedente.
Isicom 250 mg/25 mg trebuie administrat cu un lichid si o mica gustare (de exemplu,
biscuiti), preferabil cu 30 minute inainte sau cu 90 minute dupa mese.
In caz de manifestari gastro-intestinale grave, se pot administra ocazional antiemetice, cum
este domperidona.
4.3 Contraindica ţii
- hipersensibilitate la levodopa, carbidopa sau la oricare dintre excipi\
entii medicamentului;
- glaucom cu unghi ingust;
- tratament simultan cu inhibitori MAO, cu exceptia inhibitorilor selectivi MAO-B (de
exemplu, clorhidrat de selegilina)(vezi pct. 4.5);
- pacienti cu leziuni cutanate nediagnosticate, suspecte sau cu antecede\
nte de melanom,
deoarece levodopa poate activa un melanom malign;
- pacienti cu psihoze grave.
4.4 Aten ţion ări şi precau ţii speciale
Isicom 250 mg/25 mg nu este recomandat pentru tratamentul reactiilor extrapiramidale
induse medicamentos sau al coreei Huntingdon.
Se recomanda evaluari periodice ale functiilor hepatica, hematopoietica, cardiovasculara si
renala, mai ales in timpul perioadei de ajustare a dozei. In cursul tratamentului, pacientii
trebuie examinati la intervale regulate, pentru tulburari psihice si depresii. Pacientii cu
psihoze in antecedente trebuie tratati cu prudenta.
Isicom 250 mg/25 mg trebuie administrat cu deosebita prudenta la pacientii cu afectiuni
cardiovasculare grave, pulmonare, astm bronsic , afectiuni renale, hepatice, hematopoietice
sau endocrine. Acest lucru este valabil si pentru pacientii cu anteceden\
te de convulsii.
Isicom 250 mg/25 mg trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu antecedente de ulcer
gastro-duodenal (posibilitate de hemoragie gastro-intestinala superioara) sau de infarct
miocardic cu aritmii atriale, nodale sau ventriculare. Functia cardiaca trebuie monitorizata
cu atentie deosebita la acesti pacienti, in timpul perioadei de ajustare initiala a dozei.
3
La pacientii cu glaucom cronic cu unghi deschis, se recomanda masurarea regulata a
presiunii intraoculare.
La intreruperea brusca a tratamentului antipar kinsonian, a fost raportat sindrom malign, cu
cresterea temperaturii corpului, rigiditate musculara, tulburari mintale si cresterea
creatinfosfokinazei serice. De aceea, orice reducere brusca a dozei sau \
intrerupere a Isicom
250 mg/25 mg trebuie supravegheata cu atentie. Daca este necesara anestezie generala\
,
tratamentul cu Isicom 250 mg/25 mg poate fi continuat atat timp cat pacientului i se pot
administra lichide si medicamente pe cale or ala. In cazul in care tratamentul trebuie
intrerupt temporar, administrarea Isicom 250 mg/25 mg poate fi reluata imediat ce
pacientului i se poate administra medicatie pe cale orala, cu aceeasi doza zilnica ca inainte.
Levodopa a fost asociata cu somnolenta sau i nducerea brusca a somnului, caz in care sunt
necesare reducerea dozei sau intreruperea tratamentului. Foarte rar s-a raportat adormirea
brusca in timpul activitatilor zilnice, in unele cazuri fara constientizare sau semne
premonitorii.
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii Isicom 250 mg/25 mg la pacientii
cu varsta sub 18 ani.
Isicom 250 mg/25 mg poate produce o reactie fals pozitiva, cand se foloseste un dipstick
pentru a testa corpii cetonici urinari; aceasta reactie nu este modificata prin fierberea
urinei. Folosirea metodelor glucozo-oxidazei poate da reactii fals negative pentru
glicozurie.
4.5 Interac ţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interac ţiuni
Este contraindicata administrarea concomitenta a Isicom 250 mg/25 mg cu inhibitori MAO
neselectivi şi MAO-A. In cazul administrarii simultane de inhibitori MAO-A si timp de 2
saptamani dupa intreruperea lor, se pot produce crize hipertensive. Administrarea acestor
inhibitori trebuie intrerupta cu cel putin 2 saptamani inaintea inceperii tratamentului cu
Isicom 250 mg/25 mg .
Administrarea concomitenta a altor medicamente antiparkinsoniene, cum sunt agonisti ai
dopaminei, anticolinergice, inhibitori MAO-B selectivi poate creste eficacitat\
ea Isicom 250
mg/25 mg , dar si reactiile adverse potentiale pot fi accentuate. Ca urmare, la acesti pacienti
doza de Isicom 250 mg/25 mg trebuie ajustata cu atentie.
In cazul administrarii simultane de antidepresive triciclice, rar se pot produce
hipertensiune arteriala si tulburari motorii (diskinezii).
Se poate produce hipotensiune ortostatica in cazul asocierii Isicom 250 mg/25 mg cu
medicamente antihipertensive. In acest caz, pot fi necesare modificari ale dozelor
medicamentelor antihipertensive.
Urmatoarele medicamente pot reduce eficacitatea Isicom 250 mg/25 mg: neuroleptice,
antidopaminergice, fenitoina, opioide, rezerpi na, papaverina. Pacientii tratati concomitent
cu aceste medicamente trebuie supravegheati cu atentie pentru evidentierea reducerii
eficacitatii.
Administrarea concomitenta a Isicom 250 mg/25 mg poate creste eficacitatea
simpatomimeticelor, cu necesitatea reducerea dozei acestora.
4
Tratamentul cu Isicom 250 mg/25 mg trebuie intrerupt cu cel putin 8 ore inaintea anesteziei
cu halotan sau alte substante care se nsibilizeaza inima la efectul aminelor
simpatomimetice, in cazul in care nu se folosesc concomitent opioide.
Eficacitatea levodopa in combinatie cu carbidopa nu este afectata de doze mici de vitamina
B
6 (piridoxina).
Deoarece levodopa intra in competitie cu anumiti aminoacizi, absorbtia levodopa din
Isicom 250 mg/25 mg poate fi redusa la unii pacienti care au o dieta bogata in proteine.
4.6 Sarcina ş i alăptarea
Exista putine informatii disponibile refe ritoare la efectele carbidopa/levodopa asupra
sarcinii la om. Atat levodopa, cat si combina tiile de levodopa si carbidopa au determinat
malformatii viscerale si osoase in studii la animale. La om, levodopa traverseaza bariera
feto-placentara. Ca urmare, utilizarea Isicom 250 mg/25 mg la femeile gravide se va face
numai daca medicul considera ca beneficiul tr atamentului pentru mama justifica riscul
potential fetal. Pacientele trebuie sfatuite sa informeze medicul daca raman gravide sau
intentioneaza sa ramana gravide in timpul tratamentului cu Isicom 250 mg/25 mg.
Nu se stie daca carbidopa se excreta in laptel e matern. Intr-un studiu la o mama cu boala
Parkinson s-a raportat excretia de levodopa in lapte. Combinatia levodopa/carbidopa
inhiba secretia de prolactina si, ca urmare , lactatia. Deoarece, multe medicamente se
excreta in laptele matern si datorita potentialu lui de reactii adverse la sugari, in functie de
importanta tratamentului pentru mama, se va decide fie intreruperea alaptarii, fie a
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Raspunsul la tratament poate varia mult inter-individual. Pacientii tratati cu levodopa care
au prezentat somnolenta si inducerea brusca a somnului trebuie avertizati sa nu conduca
vehicule sau sa nu foloseasca utilaje in timpul tratamentului cu Isicom 250 mg/25 mg.
4.8 Reac ţii adverse
Foarte frecvente (peste 10 %)
Reactiile adverse care apar foarte frecvent, in special in stadii tardive ale bolii, sunt cele
datorate actiunii neurofarmacologice central e a dopaminei: diskinezii, incluzand miscari
involuntare coreiforme, distonii si alte mi scari involuntare, mioclonii, akinezie,
imposibilitate brusca de miscare (manifestare „off”), urmata de o tulburare nesistematizata
a capacitatii de miscare (manifestari „on-off”).
Aceste reactii sunt amplificate in stadii tardive ale bolii. Diskineziile datorate dozelor mari
pot fi diminuate prin reducerea acestora. Fracti onarea dozei zilnice in 6-7 prize poate fi
utila in caz de ”akinezie de sfarsit de doza” si de manifestari „on-off”. De asemenea,
trebuie luata in considerare terapia combin ata cu alte medicamente antiparkinsoniene
(agonisti ai dopaminei).
Alte reactii adverse raportate sunt tulburari mentale si psihologice, cum sunt neliniste
interioara, anxietate in legatura cu tulburar ile somnului, agresivitate, halucinatii, iluzii,
depresie (cu sau fara dezvoltarea tendintei la suicid) si stari hipomaniacale.
In special la inceputul tratamentului apar tu lburari gastro-intestinale, cum sunt greata,
varsaturi, diaree, constipatie si anorexie.
Frecvente (1-10 %)
Ameteli, incetosarea vederii, oboseala, vertij, gust metalic, tulburari circulatorii
(hipotensiune ortostatica), tulburari de ritm cardiac, palpitatii, bufeuri de caldura.
5
Mai putin frecvente (sub 1 %)
Hemoragii gastro-intestinale, ulcere duodenale, hipertensiune arterial ǎ, inflamatii venoase,
dureri toracice, dificultate in respiratie, pa restezii, crampe, flapping tremor, modificari
cutanate sclerodermice, leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoza, anemie hemolitica si
non-hemolitica.
Alte reactii adverse
Au fost raportate modificari ale valorilor pa rametrilor de laborator, cum sunt cresterea
valorile parametrilor hepatici, de exemplu fosfataza alcalina, AST (SGOT), ALT (SGPT),
LDH si bilirubina, modificarea valorilor acidului ur ic si ureei. Au fost raportate modificari
ale hemoglobinei si hematocritului, cresterea glicemiei si a numarului leucocitelor, precum
si bacteriurie si hematurie.
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate pentru levodopa si sunt posibile si pentru
Isicom 250 mg/25 mg
Tulburari ale sistemului nervos
Ataxie, amorteli, accentuarea tremorului mainilor, spasme musculare, crampe musculare,
trismus, activarea unui sindrom Horner latent (simptome oculare).
Tulburari psihice
Confuzie, cosmaruri, euforie.
Tulburari gastro-intestinale
Xerostomie, gust amar, arsuri ale limbii, si aloree, disfagie, bruxism, singultus, dureri
abdominale, meteorism si alte simptome.
Tulburari metabolice
Crestere in greutate, edeme.
Afectiuni cutanate
Inrosirea fetei, hipersudoratie, colorarea inch isa a transpiratiei, eruptii cutanate, caderea
parului.
Tulburari uro-genitale
Retentie urinara, mictiuni involuntare, colorare inchisa a urinei, priapism dureros, influente
asupra functiei sexuale (hipersexualitate).
Tulburari oculare
Diplopie, dilatarea pupilelor, crize oculogire.
Alte reactii adverse
Slabiciune, tendinta la colaps, apatie, cefalee, sforait, respiratii neregulate, excitatie
emotionala, in cazuri izolate melanom malign (vezi pct. 4.3).
Important
In cazuri foarte rare, s-a observat ca pacien tii cu Parkinson isi cresc doza din proprie
initiativa.
4.9 Supradozaj
6
In caz de supradozaj trebuie avuta in vedere o intoxicatie medicamentoasa multipla, de
exemplu in cazul tentativei de suicid.
Manifestarile supradozajului sunt similare din punct de vedere calitativ cu reactiile
adverse, dar au o intensitate mai mare.
Manifestarile tipice pot include:
- greata, varsaturi;
- initial hipertensiune arteriala, apoi hipotensiune ortostatica, tahica\
rdie;
- stare de excitatie, confuzie, hipersudoratie, anxietate, stari psihoti\
ce cu halucinatii.
Nu exista antidot specific pentru suprado zajul cu levodopa/carbidopa; ca urmare, trebuie
initiate masurile de sustinere adecvate.
In caz de supradozaj acut, trebuie mentinut e caile aeriene permeabile si asigurate o
ventilatie si oxigenare adecvate. Trebuie luate in considerare masuri generale, cum sunt
provocarea precoce a varsaturilor, lavaj gastric (dupa intubatie, daca \
pacientul este
inconstient), administrarea de carbune activat si fluide intravenos.
Pacientii necesita monitorizarea atenta a functiilor cardiovasculara si pulmonara. Trebuie
efectuata ECG, pentru a detecta posibile aritmii, care pot necesita tratament cu
medicamente antiaritmice.
Monitorizarea trebuie continuata pana cand pacientul isi revine.
5. PROPRIET ĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propriet ăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticǎ: antiparkinsoniene, agenti dopaminergici, dopa si derivati.
Cod ATC: N04B A02.
Levodopa (L-3-4-dihidroxi-fenil-alanina) este un precursor al sintezei catecolaminelor,
care nu are practic actiuni farmacologice, efect ele principale fiind determinate de catre
produsul ei de decarboxilare, dopamina. Aproxi mativ 95% din levodopa administrata oral
este rapid decarboxilata in periferie la dopamina, care nu traverseaza bariera hemato-
encefalica. Pe de alta parte, levodopa traverseaza bariera hemato-encefalica, unde prin
decarboxilare creste concentratia de dopamina cerebrala. Carbidopa, un inhibitor al
decarboxilarii levodopa, este asociata cu levodopa in Isicom 250 mg/25 mg, permitand unei
proportii mai mari de levodopa sa ajunga la locu l de actiune. Cand este administrata in
monoterapie, in dozele recomandate pentru tratamentul bolii Parkinson, in general,
carbidopa va intensifica actiunea farmacologica a levodopei.
La pacientii cu boala Parkinson, dopamina ac tioneaza prin refacerea depozitelor epuizate
de dopamina la nivelul terminatiilor nervoase dopaminergice. Au fost identificate doua
grupuri de receptori post-sinaptici ai dopaminei: receptori de tip D
1 ( D1 like ), incluzand
receptorii D
1 si D5, si receptori de tip D2 ( D2 like ), incluzand receptorii D2, D3 si D4.
Dopamina este unul dintre neurotransmitator ii centrali, iar actiunile ei farmacologice nu
sunt restrinse numai la ganglionii bazali. Dopamina inhiba secretia de prolactina a glandei
hipofizare si are un rol important in fiziopatologia tulburarilor psihice.
In plus, levodopa are efecte periferice pe r eceptorii alfa si beta-adrenergici, prin
intermediul metabolitul sau, dopamina.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Dupa administrare pe cale orala, aminoacidul levodopa este absorbit rapid si in proportie
mare la nivelul intestinului subtire (aproxi mativ 88 %) prin intermediul unui mecanism de
transport activ pentru aminoacizii aromatici. Marimea absorbtiei este influentata de
motilitatea si circulatia de la nivelul tractului gastro-intestinal, de continutul acid si de
7
nivelul de umplere al stomacului. Ingestia concomitenta a unor mese bogate in proteine
reduce absorbtia levodopa, deoarece alti aminoacizi intra in competitie cu aceasta pentru
mecanismul de transport; aceasta reduce efectul terapeutic.
Biodisponibilitatea levodopa dupa administrare pe cale orala este de aproximatix 33%,
deoarece cea mai mare parte din doza este metabolizata la nivelul tractului gastro-
intestinal. Administrarea concomitenta a i nhibitorului decarboxilazei, carbidopa, previne
intr-o masura mai mare decarboxilarea levodopa in periferie. Ca urmare, doza de levodopa
necesara pentru atingerea efectelor clinice comp arabile poate fi redusa la cel putin 20% din
doza necesara in monoterapie. Levodopa nu este legata de proteinele plasmatice.
Urmatorii parametrii farmacocinetici ai levodope i au fost determinati intr-un studiu cu
Isicom 250 mg/25 mg administrat in doza unica la voluntari sanatosi de sex masculin (n =
24):
C
max (ng/ml) = 2363 + 1012, Tmax (ora) = 1,12 ± 0,87, T1/2 (ora) = 1,28 ± 0,23
Levodopa este metabolizata in proportie mare si metabolitii sai sunt excretati in cea mai
mare parte pe cale renala. Principalul ei metabolit, dopamina, este scindata in principal la
acid 3,4-dihidroxi-fenil-acetic si acid homovanilic . In lichidul cefalorahidian se regasesc
acidul 3,4-dihidroxi-fenil-acetic, acidul homovan ilic si 3-O-metildopa, in plus fata de
levodopa si dopamina. 50-60% din doza de carbi dopa administrata si metabolitii sai se
excreta pe cale renala, iar metabolitii sai se regasesc in special sub forma conjugata.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Studii de toxicitate dupa doza unica
DL
50 a unui amestec 1 : 10 de carbidopa si levodopa la soarece a fost de 3440 mg/kg
(interval de confidenta 95%, variind de la 3120 mg/kg la 3790 mg/kg). Moartea s-a produs
la 1 ora pana la 4 zile dupa administrare. Semnele de intoxicatie au inclus cresterea
activitatii, convulsii, piloerectie si ridicarea cozii.
Studii de toxicitate dupa doze repetate
Levodopa/carbidopa a fost administrata la difer ite specii, timp de pana la 2 ani (doze de
pana la 100 mg levodopa/kg si zi si 10 mg carbidopa/kg si zi).
Cele mai multe efecte observate au fost legate de actiunea farmacologica centrala a
dopaminei (hiperactivitate, incoordonare si slab iciune musculara). De asemenea, au fost
observate reducerea cresterii ponderale si hipertro fia tranzitorie a glandelor salivare. Nu au
fost raportate decese la animalele incluse in aceste studii de lunga durata.
Studii de toxicitate asupra functiei de reproducere
Studiile efectuate au aratat ca levodopa/carbidopa produce anomalii scheletice si viscerale,
atunci cand este administrata la iepure, in doze de 125/62,5 mg/kg si zi. Aceste malformatii
par sa fie legate de levodopa, si nu de carbidopa, si nu au aparut la soarece si sobolan.
Studii de genotoxicitate
In unele studii s-au observat efecte mutage ne usoare ale levodopa si carbidopa. Totusi,
aceste efecte nu le-au depasit pe cele observate la catecolaminele naturale, cum sunt
dopamina si adrenalina.
Studii de carcinogenitate
Intr-un studiu cu durata de 2 ani la sobolan, in care s-au administrat pe cale orala doze de
pana la 100/10 mg/kg levodopa/carbidopa, nu s-au observat potential carcinogen.
8
6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Celuloza microcristalina, amidonglicolat de sodiu, gelatina, stearat de calciu, acid citric
monohidrat (E 330), dioxid de siliciu coloidal anhidru.
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precau ţii speciale pentru p ăstrare
A se pastra la temperaturi sub 30°C, in ambalajul original.
6.5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Cutie 3 blistere din PP/Al a cate 10 comprimate.
Cutie 6 blistere din PP/Al a cate 10 comprimate.
Cutie 10 blistere din PP/Al a cate 10 comprimate.
6.6 Instruc ţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administr ării si
manipularea sa
Nu sunt necesare.
7. DEŢ INĂTORUL AUTORIZA ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jager 14, D-22335 Hamburg, Germania
8. NUM ĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
6206/2006/01-02-03
9. DATA AUTORIZ ĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZ ĂRI
Reautorizare – Februarie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2006
