UROMITEXAN 400mg/4ml
Substanta activa: MESNUMClasa ATC: V03AF01Forma farmaceutica: SOL. INJ.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 3 suporturi termoformate din plastic a cate 5 fiole de sticla incolora a cate 4 ml sol. inj.
Producator: BAXTER ONCOLOGY GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Uromitexan 400 mg/4ml soluție injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie injectabilă conţin mesna 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: 4 ml soluţie injectabilă conţin sodiu aproximativ 59 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
S oluție injectabilă
Soluție limpede, incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mesna este indicată în tratamentul profilactic pentru reducerea incidenţei cistitei hemoragice determinate de
oxazafosforine (ifosfamidă, ciclofosfamidă, trofosfamidă). Intotdeauna, mesna trebuie administrată
concomitent cu ifosfamidă. La toţi pacie nţii cu risc mare, în cazul în care se administrează ciclofosfamidă
sau trofosfamidă, mesna trebuie administrată în cazul dozelor care depăşesc 10 mg oxazafosforine/kg.
Principalii factori de risc sunt: radioterapia pelvină în antecedente, cistită după tra tament anterior cu
ifosfamidă, tratament cu ciclofosfamidă sau trofosfamidă sau antecedente de afecţiuni urinare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Mesna trebuie administrată într -o doză suficientă pentru ca pacienţii să fie protejaţi în mod adecvat d e
efectele urotoxice ale oxazafosforinelor.
Debitul urinar trebuie menţinut la 100 ml/oră (necesar în orice tratament cu oxazafosforine) şi sumarul de
urină trebuie monitorizat pe toată durata tratamentului pentru apariţia hematuriei sau proteinuriei.
Dur ata tratamentului cu mesna trebuie să fie egală cu cea a tratamentului cu oxazafosforine plus timpul
necesar pentru scăderea concentraţiei urinare a metaboliţilor oxazafosforinelor la valori non- toxice. Aceasta
se produce , de obicei , la 8 - 12 ore după ter minarea tratamentului cu oxazafosforine, dar durata poate fi
variabilă în funcţie de schema terapeutică.
2
Copii şi adolescenţi
La copii, nu s -a stabilit cu exactitate siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu mesna. La copii, poate să fie
necesară scurt area intervalului dintre doze şi/sau creşterea numărului dozelor. Această schemă terapeutică
protejează copiii care, în general, au un număr mare de micţiuni.
Vârstnici
Studiile clinice efectuate cu mesna nu au inclus un număr suficient de subiecţi cu vâr ste de peste 65 ani
pentru a determina dacă răspunsul acestora la tratament este diferit de cel obţinut la pacienţii tineri. În
general, stabilirea dozei la pacienţii vârstnici trebuie făcută cu prudenţă, având în vedere frecvenţa crescută a
scăderii funcţ iei hepatice, renale sau cardiace şi prezenţa afecţiunilor asociate sau a altor tratamente
medicamentoase concomitente. Cu toate acestea, raportul dintre dozele de mesna şi oxazafosforine trebuie să
rămână nemodificat.
Pacienţii cu risc crescut
Sunt pacie nţii cu leziuni uroteliale datorate unui tratament anterior cu oxazafosforine sau radioterapiei
pelvine sau care nu sunt protejaţi în mod adecvat cu doze uzuale de Uromitexan, de exemplu pacienţii cu
antecedente de afecţiuni ale tractului urinar: trebuie a dministrată 40% din doza de oxazafosforine, la
intervale mai scurte de 4 ore şi/sau trebuie crescut numărul dozelor.
La adulţi, dacă nu se recomandă altfel, administrarea intravenoasă a mesna se face la doze de 20% din doza
de oxazafosforină în momentul z ero (momentul administrării oxazafosforinelor) şi apoi la 4 şi 8 ore.
Exemplu de administrare a mesna concomitent cu administrarea intravenoasă a oxazafosforinelor:
Moment (ora) 0 (ora 8) 4 (ora 12) 8 (ora 16)
Doza oxazafosforine 2,4 g/m2 suprafaţă
corporală
- -
Doza mesna 480 mg mesna/m2
suprafaţă corporală
480 mg mesna/m2
suprafaţă corporală
480 mg mesna/m2
suprafaţă corporală
La copii, experienţa clinică a arătat că, în anumite cazuri, administrarea mesna la intervale mai scurte de timp
este benefi că (de exemplu la 3 ore, doza totală de mesna = 60% din doza de oxazafosforine).
În cazul tratamentului citostatic cu doze mari de oxazafosforine (de exemplu, înainte de transplantul de
măduvă osoasă), doza totală de mesna poate fi crescută la 120 – 160% d in doza de oxazafosforine. După
administrarea a 20% din doza de mesna la momentul zero (corelat cu doza de oxazafosforine), se recomandă
ca restul dozei calculate să fie administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 ore. Ca
alternativă, est e posibilă administrarea intravenoasă in bolus, intermitentă: la adulţi, 40% din doză în trei
prize (la 0, 4 şi 8 ore) sau 40% din doză în patru prize (la 0, 3, 6 şi 9 ore). La copii, datorită micţiunilor mai
frecvente, administrarea intravenoasă in bolus trebuie întotdeauna efectuată la intervale mai scurte (de
exemplu, 20% la 0, 1, 3, 6, 9, 12 ore). Este posibilă administrarea în perfuzii cu durată scurtă (15 minute) în
locul administrării intravenoase in bolus.
In cazul administrării ifosfamidei în per fuzie continuă, s-a demonstrat că este benefică administrarea mesna
în momentul zero, după administrarea intravenoasă in bolus iniţială de 20% (începutul perfuziei, momentul
0), continuată cu administrare în perfuzie până la o doză de 100% din doza de ifos famidă, cu continuarea
tratamentului uroprotector pentru încă 6 sau 12 ore după terminarea perfuziei cu ifosfamidă.
Exemplu de administrare a mesna concomitent cu administrarea de ifosfamidă în perfuzie cu durata de 24
ore:
Moment (ora) 0 24 30 36
Doza ifosfamidă 5 g ifosfamidă/m2 suprafaţă corporală
(≈125 mg ifosfamidă/kg)
Doza mesna
administrată intravenos
in bolus
1 g mesna/m2 suprafaţă corporală
(≈ 25 mg mesna/kg)
Doza mesna
administrată perfuzabil
până la 5 g mesna/m2 suprafaţă corporală
(≈ 125 mg mesna/kg)
până la 2,5 g mesna/m2
suprafaţă corporală
3
concomitent cu administrarea perfuzabilă
de ifosfamidă
(≈62,5 mg mesna/kg)
Tratamentul intermitent cu oxazafosforine
Se administrează oral echivalentul a 40% din doza de oxazafosforine, doza fiind rotunjită la valoarea cea mai
apropiată exprimată în comprimate întregi. Mesna trebuie administrată cu 2 ore înainte şi la 2 şi 6 ore după
administrarea de oxazafosforine.
In cazul în care mesna se administrează mai î ntâi intravenos, doza administrată oral la 2 ore se înlocuieşte cu
echivalentul a 20% din doza de oxazafosforine administrată intravenos la momentul iniţial.
Administrarea de ifosfamidă în perfuzie cu durata de 24 ore
Mesna trebuie administrată oral după terminarea administrării concomitente în perfuzie de ifosfamidă şi
mesna, apoi după 2 şi 6 ore. Toate dozele sunt de 40% din doza de ifosfamidă, rotunjite la valoarea cea mai
apropiată în comprimate întregi.
Administrarea de ifosfamidă în perfuzie continuă cu durată lungă
Mesna trebuie administrată oral după terminarea administrării concomitente în perfuzie de ifosfamidă şi
mesna, apoi după 2 şi 6 ore. Toate dozele mesna administrate oral sunt de 40% din doza finală de ifosfamidă
după 24 ore, rotunjite l a valoarea cea mai apropiată în comprimate întregi.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la mesna sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Pentru administrarea în sarcină şi alăptare, vez i pct. 4.6 Sarcina şi alăptarea.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
La pacienţii cu boli autoimune la care s- a administrat tratament cu ciclofosfamidă şi mesna a existat o
incidenţă mai mare a reacţiilor de hipersensibili tate: reacţii cutaneo-mucoase de întindere şi gravitate variate
(erupţii cutanate, prurit, înroşirea pielii, eritem, leziuni buloase, sindrom Lyell, sindrom Stevens -Johnson),
tumefacţie tisulară localizată (edem urticarian), conjunctivită, cazuri rare de h ipotensiune arterială asociate
cu reacţii circulatorii şi alura ventriculară peste 100 bătăi/minut (tahicardie), precum şi creşterea frecvenţei
respiratorii (tahipnee) datorată reacţiilor de hipersensibilitate acută gravă (reacţii anafilactoide),
hipertens iune arterială, supradenivelarea segmentului ST, mialgii şi, de asemenea, creşterea tranzitorie a
valorilor unor teste funcţionale hepatice (de exemplu, creşterea concentraţiei plasmatice a transaminazelor).
De aceea, la pacienţii cu boli autoimune protecţ ia tractului urinar cu mesna trebuie efectuată numai după o
analiză atentă a raportului risc- beneficiu şi sub monitorizare medicală.
După tratamentul cu Uromitexan, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (hiperergice). Acestea au
inclus:
Reacţii cutanate caracterizate prin simptome ca: urticarie locală sau generalizată, sau alte forme de exantem,
prurit, senzaţie de arsură, angioedem şi/sau înroşirea tranzitorie e pielii.
În plus, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate şi mucoase severe, bu loase sau ulcerative. Unele reacţii au
fost atribuite sindromului Stevens -Johnson, necrolizei epidermice toxice sau eritemului exudativ polimorf.
Alte reacţii par a fi caracteristice unei erupţii medicamentoase fixe. A fost raportată, de asemenea,
fotodis tribuţia erupţiei cutanate.
4
În unele cazuri, reacţiile cutanate au fost însoţite de una sau mai multe simptome, precum:
• febră
• simptome cardiovasculare (hipotensiune arterială, uneori raportată ca fiind refractară la lichide,
tahicardie, semne de EKG sugestive pentru perimiocardită; vezi pct. 4.8)
• semne care sugerează insuficienţa renală acută
• simptome pulmonare (hipoxie, de primare respiratorie, bronhospasm, tahipnee, tuse, spută cu sânge, vezi
pct. 4.8)
• semne de laborator de coagulopatie intravasculara diseminata (CID)
• anomalii hematologice (leucopenie, eozinofilie, limfopenie, trombocitopenie, pancitopenie, vezi pct.
4.8)
• creşterea valorilor enzimelor hepatice
• greaţă, vărsături
• dureri la nivelul extremităţilor, artralgie, mialgie, stare generală de r ău
• stomatită
• conjunctivită
Unele reacţii au fost considerate ca fiind anafilactice.
De asemenea, a fost raportată febră însoţită de hipotensiune arterială, însă fără manifestări cutanate.
În cadrul schemelor de tratament al bolilor autoimune sistemice sev ere şi al neoplasmelor, au fost raportate
atât reacţii severe, cât şi minore, la utilizarea mesna. În majoritatea cazurilor, reacţiile au apărut după primul
tratament sau la mai multe săptămâni de expunere la mesna. În alte cazuri, reacţia iniţială a fost observată
după mai multe luni de expunere.
În multe cazuri, simptomele au apărut în prima zi a expunerii, cu o tendinţă de intervale mai scurte după
expuneri repetate.
La unii pacienţi, incidenţa şi/sau severitatea reacţiilor au părut să varieze odată cu doza administrată.
La expuneri repetate a fost observată recurenţa reacţiilor şi uneori creşterea severităţii. Cu toate acestea, în
unele cazuri simptomele nu s -au repetat la re- expunere.
Unii pacienţi cu antecedente de astfel de reacţii au prezentat rezultate pozitive ale testelor cutanate pentru
reacţii de tip întârziat. Cu toate acestea, o reacţie întârziată negativă nu exclude hipersensibilitatea la mesna.
Testele cutanate pentru reacţii de tip imediat au fost pozitive la unii pacienți, independent de expunerea
anterioară la mesna sau antecedente de reacții de hipersensibilitate, şi pot fi legate de concentraţia de mesna
utilizată în testări.
Medicii care prescriu mesna trebuie
- să fie conştienţi de asemenea potenţiale reacţii şi de faptul că reacţiil e se pot agrava la expuneri
reperate, în unele cazuri putând fi fatale
- să fie conştienţi că reacţiile de hipersensibilitate la mesna sunt similare tabloului clinic al sepsisului, iar
la pacienţii cu boli autoimune pot fi confundate cu exacerbarea bolii pr e-existente
Compuşi tiolici:
Mesna este un compus tiolic, mai precis un compus organic care conţine o grupare sulfhidril (SH). Toţi
compuşii tiolici determină reacţii adverse cu profil asemănător, având inclusiv potenţialul de a produce
reacţii cutanate severe. Exemple de medicamente care sunt compuşi tiolici includ amifostină, penicilamină şi
captopril.
Nu este clar dacă pacienţii care manifestă o reacţie adversă la un astfel de medicament prezintă un risc
crescut pentru reacţii la alt compus tiolic. Cu toate acestea, această posibilitate trebuie luată în considerare
atunci când se decide utilizarea ulterioară a altui compus tiolic.
5
Precauţii
Uromitexan a fost conceput ca un medicament pentru scăderea riscului de cistită hemoragică determinată de
oxa zafosforine. Medicamentul nu previne sau ameliorează nici una din celelalte reacţii adverse sau fenomene
toxice asociate cu tratamentul cu oxazafosforine.
Mesna nu previne apariţia cistitei hemoragice la toţi pacienţii. De aceea, înaintea tratamentului cu
oxazafosforine trebuie efectuat zilnic un sumar de urină pentru a depista prezenţa hematuriei (evidenţierea
prezenţei eritrocitelor la examenul microscopic). Dacă în timpul tratamentului cu mesna şi oxazafosforine
administrat conform schemei terapeutice re comandate, apare hematuria, trebuie avută în vedere scăderea
dozei sau întreruperea tratamentului cu oxazafosforine, în funcţie de gravitatea hematuriei.
Se recomandă menţinerea unui aport suficient de lichi de.
Interferenţe cu testele de laborator
Tratam entul cu mesna poate determina rezultate fals -pozitive ale testului urinar cu nitroprusiat de sodiu
pentru determinarea corpilor cetonici (inclusiv testul dipstick). Adaugarea de acid acetic glacial poate folosi
pentru a face diferenta intre un rezultat fals -pozitiv (culoare rosu- visiniu care dispare) si un rezultat cu
adevarat –pozitiv ( rosu -violet, care se intensifica).
Terapia cu mesna poate cauza reacţii fals- pozitive cu reactivul Tillman în cadrul testelor de screening al
acidului ascorbic urinar.
Studiile de famacocinetică la voluntari sănătoşi indică valori ale creatin fosfokinazei (CPK) mai mici în
probele prelevat e la 24 de ore după administrarea mesna, comparativ cu probele prelevate înaintea
administrării. Deşi datele disponibile sunt insuficiente pentru explicarea acestui fenomen, trebuie luată în
considerare o interferenţă semnificativă cu tioli (de exemplu N -a cetilcisteină) în testele enzimatice de
determinare a CPK.
Soluţia injectabilă de mesna conţine aproximativ 59 mg sodiu per 400 mg.
Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medica mente şi alte forme de interacţiune
Efectele sistemice ale oxazafosforinelor nu sunt afectate de mesna. Studiile clinice au demonstrat că
supradozajul cu mesna nu a redus toxicitatea acută şi subacută, activitatea asupra leucocitelor şi eficacitatea
imunosupresoare a oxazafosforinelor. De asemenea, studiile efectuate la animale cu ifosfamidă şi
ciclofosfamidă pentru o varietate de tumori au demonstrat că mesna nu interferă cu activitatea antineoplazică
a acestora.
Tratamentul cu mesna poate determina apari ţia de reacţii fals pozitive la testul cu dipstick pentru corpii
cetonici (de exemplu, testul Rothera, testul cu reactivi N -Multistix) şi reacţii fals pozitive sau fals negative la
testele rapide pentru depistarea hematuriei. Reacţia de culoare pentru corp ii cetonici este roşie-violacee mai
degrabă decît violet, este mai puţin stabilă şi dispare imediat la adăugarea de acid acetic glacial. Pentru
depistarea precisă a hematuriei se recomandă examenul microscopic al urinei.
De asemenea, mesna nu influenţează eficacitatea antineoplazică a altor citostatice (de exemplu,
doxorubicină, BCNU, metotrexat, vincristină), nici efectul terapeutic al altor medicamente, cum sunt
glicozizii digitalici.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Deoarece mesna se utilizează ca antitoxic în cadrul tratamentului citostatic cu oxazafosforine, administrarea
sa în timpul sarcinii şi al alăptării se ghidează după criteriile aplicate în cazul acestui tip de tratament
citostatic.
Sarcina
La gravide, nu există studii controlate adecv ate. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte
embriotoxice sau teratogene ale mesna. In timpul sarcinii, având în vedere că studiile cu privire la toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere la animale nu au întotdeauna valoare predictivă pentr u răspunsul la om, acest
medicament nu trebuie utilizat decât dacă este absolut necesar.
6
Alăptarea
Nu se ştie dacă mesna sau dimesna se excretă în laptele matern. Deoarece multe medicamente se excretă în
lapte şi datorită potenţialului de apariţie la suga ri a reacţiilor adverse determinate de mesna, trebuie luată o
decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a administrării medicamentului, în funcţie de importanţa
acestuia pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii cărora li se administrează mesna pot manifesta reacţii adverse (inclusiv sincopă, incapacitate de
concentrare, letargie/somnolenţă, ameţeli şi vedere înceţ oșată) care pot influenţa capacitatea de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Decizia de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje trebuie luată după caz.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse ( > 10%) asociate utilizării mesna sunt: cefalee, r eacţii la locul de
administrare, dureri/colici abdominale, incapacitate de concentare, letargie/ameţeli, pirexie, erupţie cutanată
tranzitorie, diaree, greaţă, înroşirea pielii şi boală pseudo- gripală.
Cele mai severe reacţii adverse asociate utilizării m esna sunt: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens -
Johnson, anafilaxie şi erupţii cutanate medicamentoase, cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS).
Deoarece mesna este utilizat în asociere cu oxazafosforine sau cu polichimioterapii care includ
oxazafosforine, este dificilă discriminarea reacţiilor adverse determinate de mesna faţă de cele
determinate de medicamentele citotoxice administrare concomitent.
Frecvenţa reacţiilor adverse se bazează pe următoarea clasificare: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente ( ≥1/100
- <1/10), mai puţin frecvente ( ≥1/1,000 - <1/100), rare ( ≥1/10,000 - <1/1,000), foarte rare (<1/10,000), cu
frecvenţă necunoscută (reacţii adverse raportate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă).
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă Frecvenţă
Tulburări hematologice
şi limfatice
Limfadenopatie
Pancitopenie
Leucopenie
Limfopenie
Trombocitopenie
Eozinofilie
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar
Anafilaxie
Hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Apetit alimentar scăzut
Senzaţie de deshidratare
Frecvente
Frecvente
Tulburări psihice Insomnie
Coşmaruri
Frecvente
Frecvente
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Incapacitate de concentrare
Letargie/somnolenţă
Ameţeli
Parestezie
Hiperestezie
Sincopă
Hipoestezie
Tulburări de atenţie
Convulsii
Foarte frecvente
Foarte frecvente
Foarte frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări oculare Conjunctivită
Fotofobie
Frecvente
Frecvente
7
Vedere în ceaţă
Edem periorbital
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări cardiace Palpitaţii
Electrocardiogramă anormală
Tahicardie
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări vasculare Înroşirea pielii
Hipotensiune arterială
Hipertensiune arterială
Foarte frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Congestie nazală
Tuse
Durere pleurală
Xerostomie
Bronhospasm
Dispnee
Discomfort laringian
Epistaxis
De primare respiratorie
Hipoxie
Saturaţie cu oxigen scăzută
Tahipnee
Hemoptizie
Frecvente
Frecvente
Frecv ente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări
gastrointestinale
Durere/colică abdominală
Greaţă
Diaree
Irita ţie a mucoaselor
1
Flatulenţă
Vărsături
Durere însoţită de senzaţie de arsură
(substernală/epigastrică)
Constipaţie
Sângerări gingivale
Stomatită
Gust neplăcut
Foarte frecvente
Foarte frecvente
Foarte frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecv ente
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea valorilor transaminazelor
Hepatită
Creşterea valorilor gama -glutamil transferazei
Creşterea valorilor fosfatazei alcaline
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate tranzitorii2
Prurit
Hiperhidroză
Necroliză epidermică toxică
Sindrom Stevens -Johnson
Eritem polimorf
Erupţie cutanată medicamentoasă*
Ulceraţii şi sau vezicule/băşici**
Angioedem
Erupţie medicamentoasă fixă
Erupţie fotodistribuită
Urticarie
Senzaţie de arsură
Eritem
Foarte frecvente
Frecvente
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscut ă
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Artralgie
Dorsalgie
M ialgie
Dureri la nivelul extremităţilor
Dureri mandibulare
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
8
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Disurie
Insuficienţă renală acută
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Reacţii la nivelul locului de administrare
-prurit la nivelul locului de administrare
- erupţie la nivelul locului de administrare
- durere la nivelul locului de administrare
- eritem la nivelul locului de administrare
- urticarie la n ivelul locului de administrare
- tumefiere la nivelul locului de administrare
Pirexie
Boală pseudo -gripală
Tremurături
Oboseală
Stare generală de rău
Edem facial
Edem periferic
Astenie
Reacţii la locul de administrare***
Rezultate ale analizelor de laborato r indicând
coagulare intravasculară diseminată
Prelungirea timpului de protrombină
Prelungirea timpului de protrombină parţială
activat
Foarte frecvente
Foarte frecvente
Foarte frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Foarte frecvente
Foarte frecv ente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
1Orală, rectală 2Inclusiv erupții cutanate fără prurit, însoțite de prurit, însoțite de eritem/eritematoase, eczematoase, papulare
și/sau maculare.
*cu eozinofilie și simptome sistemice **muco-cutanate, mucoase, orale, vulvovaginale, anorectale ***tromboflebită, iritaţie
Timpul până la debutul sim ptomelor
În aceste studii, unii subiecţi au manifestat simptome la prima expunere la mesna, iar alţii la a doua sau a
treia expunere. În general, spectrul complet de simptome manifestate de un pacient au apărut într -un interval
de câteva ore.
Experienţa privind expuneri repetate
Unii pacienţi nu au mai manifestat reacţii ulterioare primului eveniment, în timp ce alţi pacienţi au prezentat
exacerbări ale reacţiilor adverse la administrări repetate.
Reacţii la nivelul locului de administrare
La unii pacienţ i care au prezentat reacţii cutanate la locul de administrare, expunerea ulterioară la mesna a
determinat reacţii cutanate în alte zone ale corpului.
Reacţii cutanate/ale mucoaselor
La administrarea intravenoasă şi orală a mesna au fost raportate reacţii cutanate şi la nivelul mucoaselor.
Aceste reacţii au inclus erupţii, prurit, înroşirea pielii, iritaţii ale mucoaselor, durere pleurală şi conjunctivită.
Aproximativ un sfert din pacienţii care au manifestat reacţii adverse, au prezentat reacţii cutanate sau ale
mucoaselor, asociate cu alte reacţii adver se precum dispnee, febră, cefalee, simptome gastrointestinale,
somnolenţă, stare generală de rău, mialgie şi simptome pseudo- gripale.
9
Reacţii gastrointestinale
Reacţiile gastrointestinale raportate după administrarea intravenoasă şi orală a mesna la voluntarii sănătoşi au
incl us greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale/colici, durere/senzaţie de arsură epigastrică, constipaţie şi
flatulenţă.
Efecte in -vivo asupra numărului de limfocite
În cadrul studiilor farmacocinetice efectuate la voluntarii sănătoşi, administrarea unei doze unice de mesna a
fost asociată frecvent cu o scădere rapidă (în decurs de 24 de ore), şi în unele cazuri marcantă, a numărului
de limfocite, în general reversibilă în decurs de o săptămână de la administrare. Datele obţinute din studiile
cu administrări repetate sunt insuficiente pentru a caracteriza dinamica numărului de leucocite în aceste
condiţii.
Efecte in -vivo asupra fosforemiei
În cadrul studiilor farmacocinetice efectu ate la voluntarii sănătoşi, administrarea mesna într -o singură zi sau
în mai multe zile, a fost asociată cu creşteri tranzitorii moderate ale fosforemiei.
Acest fenomen trebuie luat în considerare la interpretarea analizelor de laborator.
Raportarea reacţ iilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi s ă raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm .ro.
4.9 Supradozaj
Raportările de supradozaj şi observațiile din studiile de tolerabilitate la voluntarii sănătoşi au demonstrat că
dozele unice de 4- 7 g administrate adulţilor pot determina simptome ca greaţă, vărsături, durere
abdominală/colică, dia ree, cefalee, oboseală, dureri articulare şi la nivelul membrelor, erupţie cutanantă
tranzitorie, înroşirea pielii, hipotensiune, bradicardie, tahicardie, parestezie, febră şi brohospasm.
La pacienţii trataţi cu oxazafosforine şi care utilizează mesna ≥ 8 0 mg/kg/zi, a fost observată o incidenţă
crescută a greţurilor, vărsăturilor şi diareei, comparativ cu pacienţii care utilizează doze mai mici de mesna
sau doar terapie cu lichide.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa far macoterapeutică: alte produse terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic V03AF01
Mesna este un antotoxic care oferă o protecţie adecvată faţă de reacţiile adverse urotoxice determinate de
oxazafosforine. Substanţa activă, mesna, este un derivat su lf lhidric sintetic denumit 2 -mercaptoetansulfonat
de sodiu, cu formula moleculară C
2H5NaO3S2 şi o greutate moleculară de 164,18. Formula structurală este
următoarea: HS -CH
2-CH2SO3-Na+
Investigaţiile farmacologice şi toxicologice extinse au arătat că mesna nu are proprietăţi farmacodinamice
intrinseci şi că toxicitatea sa este mică. Caracterul inert din punct de vedere farmacologic şi toxicologic al
mesna în cazul administrării sistemice şi efectul detoxifiant excelent asupra tractului urinar şi vezicii urinar e
se datorează naturii farmacocineticii sale.
Analog al sistemului fiziologic cisteină -cistină, mesna este rapid oxidată la metabolitul său principal,
disulfura de mesna (dimesna). Disulfura de mesna rămâne în compartimentul intravascular şi este rapid
el iminată pe cale renală.
La nivel renal, disulfura de mesna este redusă la compusul tiol liber, mesna, care reacţionează chimic cu
metaboliţii urotoxici ai oxazafosforinelor (acroleină şi 4- hidroxi-ifosfamidă şi respectiv 4 -hidroxi -
ciclofosfamidă) determinâ nd detoxifierea acestora. Prima etapă a procesului de detoxifiere este legarea
10
mesna de metabolitul 4-hidroxi, cu formarea unui metabolit 4- sulfoetilic, fără acţiune urotoxică. De
asemenea, mesna se leagă de legăturile duble ale acroleinei şi de alţi metab oliţi urotoxici.
In cadrul unui studiu al unor modele tumorale cu xenogrefe umane multiple sau tumori ale rozătoarelor de
amploare limitată, mesna administrată intravenos sau intraperitoneal concomitent cu ifosfamida (cu un raport
al dozelor de până la 20, în doze unice sau multiple) nu a demonstrat nici o interferenţă cu eficacitatea
antitumorală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Mesna este metabolizată rapid prin autooxidare la singurul său metabolit, disulfură de mesna (dimesna).
Dimesna rămâne în compartimentul intravascular şi este rapid transportată la rinichi. În epiteliul tubulilor
renali, dimesna este redusă la compusul tiol liber, capabil de a reacţiona chimic în urină cu metaboliţii toxici
ai oxazafosforinelor.
După administrarea orală, absorbţi a are loc la nivelul intestinului subţire. După administrare, concentraţia
maximă a tiolilor liberi în urină se atinge la 2 - 4 ore. Aproximativ 25 ± 10% din doza de mesna administrată
se elimină sub formă nemodificată în urină în primele 4 ore. După administrarea de doze de 2 - 4 g
mesna/m
2, timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al ifosfamidei este de aproximativ 4 – 8 ore. De
aceea, pentru a menţine un nivel adecvat al mesna în vezica urinară pe parcursul eliminării metaboliţilor
urotoxici ai oxa zafosforinelor, este necesară administrarea de doze repetate de mesna.
Schema terapeutică cu administrare intravenoasă- intravenoasă-intravenoasă
După administrarea intravenoasă a unei doze de 800 mg mesna, timpii de înjumătăţire plasmatică ai mesna şi
di mesna sunt de 0,36 ore şi, respectiv, 1,17 ore. Aproximativ 32 % şi 33% din doza administrată se elimină
în urină la 24 ore sub formă de mesna şi respectiv dimesna. Majoritatea dozei se elimină într -un interval de 4
ore. Clearance -ul plasmatic al mesna est e de 1,23 l/oră/kg.
Schema terapeutică cu administrare intravenoasă- orală- orală
După administrarea intravenoasă şi orală, timpul de înjumătăţire plasmatică al mesna a variat între 1,2 – 8,3
ore. După administrarea orală, biodisponibilitatea urinară a mesna a fost între 45 -79% din doza administrată
intravenos. După administrarea orală, alimentele nu influenţează biodisponibilitatea urinară a mesna. După
administrarea combinată, intravenoasă şi orală, aproximativ 18 – 26% din doza de mesna se elimină sub
fo rmă nemodificată în urină. Comparativ cu administrarea intravenoasă a mesna, schema terapeutică cu
administrare intravenoasă şi orală creşte expunerea sistemică (150%) şi determină o excreţie mai susţinută a
mesna în urină pe o perioadă de 24 ore. Aproxima tiv 5% din doza de mesna se elimină în interval de 12 – 24
ore, comparativ cu pacienţii la care s- a administrat tratament intravenos, la care excreţia este neglijabilă.
Fracţiunea excretată în urină este independentă de doză. Mesna se leagă de proteinele p lasmatice într-o
proporţie moderată (69 – 75%).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mesna este un derivat tiolic, în mare măsură inert şi netoxic din punct de vedere farmacologic şi fiziologic,
excretat foarte rapid pe cale renală şi care nu se distribuie î n ţesuturi. Având în vedere că activitatea sa
antitoxică este limitată la tractul urinar, mesna nu are nici o influenţă asupra reacţiilor adverse sistemice şi
activităţii antitumorale a oxazafosforinelor. Studiile efectuate la animale nu au furnizat dovezi care să
sugereze că mesna ar avea proprietăţi mutagene, carcinogene, embriotoxice sau teratogene.
La şobolan şi iepure au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, administrând oral
doze de 1000 mg mesna/kg la iepure şi 2000 mg m esna/kg la şobolan (aproximativ de 10 ori doza zilnică
totală recomandată la om în schema terapeutică cu administrare intravenoasă- orală-orală, ţinând cont de
suprafaţa corporală) care nu au evidenţiat efecte toxice ale mesna la făt.
La şoarece şi şobolan, administrarea orală de doze de 6,1 şi 4,3 g mesna/kg a fost letală. Aceste doze
reprezintă de 15 şi respectiv 22 ori doza maximă recomandată la om ţinând seama de suprafaţa corporală.
Moartea a fost precedată de diaree, tremor, convulsii, dispnee şi cianoză.
11
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Edetat disodic
H idroxid de sodiu (soluţie 10 N)
A pă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Mesna este incompatibilă in vitro cu cisplatină, carboplatină şi analogi de azot iperi tă.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se p ăstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 suporturi termoformate din plastic a câte 5 fiole de sticlă inc olore a câte 4 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAXTER ONCOLOGY GmbH
Kantstraβe 2, 33790 Halle, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7623/201 5/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Uromitexan 400 mg/4ml soluție injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie injectabilă conţin mesna 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: 4 ml soluţie injectabilă conţin sodiu aproximativ 59 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
S oluție injectabilă
Soluție limpede, incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mesna este indicată în tratamentul profilactic pentru reducerea incidenţei cistitei hemoragice determinate de
oxazafosforine (ifosfamidă, ciclofosfamidă, trofosfamidă). Intotdeauna, mesna trebuie administrată
concomitent cu ifosfamidă. La toţi pacie nţii cu risc mare, în cazul în care se administrează ciclofosfamidă
sau trofosfamidă, mesna trebuie administrată în cazul dozelor care depăşesc 10 mg oxazafosforine/kg.
Principalii factori de risc sunt: radioterapia pelvină în antecedente, cistită după tra tament anterior cu
ifosfamidă, tratament cu ciclofosfamidă sau trofosfamidă sau antecedente de afecţiuni urinare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Mesna trebuie administrată într -o doză suficientă pentru ca pacienţii să fie protejaţi în mod adecvat d e
efectele urotoxice ale oxazafosforinelor.
Debitul urinar trebuie menţinut la 100 ml/oră (necesar în orice tratament cu oxazafosforine) şi sumarul de
urină trebuie monitorizat pe toată durata tratamentului pentru apariţia hematuriei sau proteinuriei.
Dur ata tratamentului cu mesna trebuie să fie egală cu cea a tratamentului cu oxazafosforine plus timpul
necesar pentru scăderea concentraţiei urinare a metaboliţilor oxazafosforinelor la valori non- toxice. Aceasta
se produce , de obicei , la 8 - 12 ore după ter minarea tratamentului cu oxazafosforine, dar durata poate fi
variabilă în funcţie de schema terapeutică.
2
Copii şi adolescenţi
La copii, nu s -a stabilit cu exactitate siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu mesna. La copii, poate să fie
necesară scurt area intervalului dintre doze şi/sau creşterea numărului dozelor. Această schemă terapeutică
protejează copiii care, în general, au un număr mare de micţiuni.
Vârstnici
Studiile clinice efectuate cu mesna nu au inclus un număr suficient de subiecţi cu vâr ste de peste 65 ani
pentru a determina dacă răspunsul acestora la tratament este diferit de cel obţinut la pacienţii tineri. În
general, stabilirea dozei la pacienţii vârstnici trebuie făcută cu prudenţă, având în vedere frecvenţa crescută a
scăderii funcţ iei hepatice, renale sau cardiace şi prezenţa afecţiunilor asociate sau a altor tratamente
medicamentoase concomitente. Cu toate acestea, raportul dintre dozele de mesna şi oxazafosforine trebuie să
rămână nemodificat.
Pacienţii cu risc crescut
Sunt pacie nţii cu leziuni uroteliale datorate unui tratament anterior cu oxazafosforine sau radioterapiei
pelvine sau care nu sunt protejaţi în mod adecvat cu doze uzuale de Uromitexan, de exemplu pacienţii cu
antecedente de afecţiuni ale tractului urinar: trebuie a dministrată 40% din doza de oxazafosforine, la
intervale mai scurte de 4 ore şi/sau trebuie crescut numărul dozelor.
La adulţi, dacă nu se recomandă altfel, administrarea intravenoasă a mesna se face la doze de 20% din doza
de oxazafosforină în momentul z ero (momentul administrării oxazafosforinelor) şi apoi la 4 şi 8 ore.
Exemplu de administrare a mesna concomitent cu administrarea intravenoasă a oxazafosforinelor:
Moment (ora) 0 (ora 8) 4 (ora 12) 8 (ora 16)
Doza oxazafosforine 2,4 g/m2 suprafaţă
corporală
- -
Doza mesna 480 mg mesna/m2
suprafaţă corporală
480 mg mesna/m2
suprafaţă corporală
480 mg mesna/m2
suprafaţă corporală
La copii, experienţa clinică a arătat că, în anumite cazuri, administrarea mesna la intervale mai scurte de timp
este benefi că (de exemplu la 3 ore, doza totală de mesna = 60% din doza de oxazafosforine).
În cazul tratamentului citostatic cu doze mari de oxazafosforine (de exemplu, înainte de transplantul de
măduvă osoasă), doza totală de mesna poate fi crescută la 120 – 160% d in doza de oxazafosforine. După
administrarea a 20% din doza de mesna la momentul zero (corelat cu doza de oxazafosforine), se recomandă
ca restul dozei calculate să fie administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 ore. Ca
alternativă, est e posibilă administrarea intravenoasă in bolus, intermitentă: la adulţi, 40% din doză în trei
prize (la 0, 4 şi 8 ore) sau 40% din doză în patru prize (la 0, 3, 6 şi 9 ore). La copii, datorită micţiunilor mai
frecvente, administrarea intravenoasă in bolus trebuie întotdeauna efectuată la intervale mai scurte (de
exemplu, 20% la 0, 1, 3, 6, 9, 12 ore). Este posibilă administrarea în perfuzii cu durată scurtă (15 minute) în
locul administrării intravenoase in bolus.
In cazul administrării ifosfamidei în per fuzie continuă, s-a demonstrat că este benefică administrarea mesna
în momentul zero, după administrarea intravenoasă in bolus iniţială de 20% (începutul perfuziei, momentul
0), continuată cu administrare în perfuzie până la o doză de 100% din doza de ifos famidă, cu continuarea
tratamentului uroprotector pentru încă 6 sau 12 ore după terminarea perfuziei cu ifosfamidă.
Exemplu de administrare a mesna concomitent cu administrarea de ifosfamidă în perfuzie cu durata de 24
ore:
Moment (ora) 0 24 30 36
Doza ifosfamidă 5 g ifosfamidă/m2 suprafaţă corporală
(≈125 mg ifosfamidă/kg)
Doza mesna
administrată intravenos
in bolus
1 g mesna/m2 suprafaţă corporală
(≈ 25 mg mesna/kg)
Doza mesna
administrată perfuzabil
până la 5 g mesna/m2 suprafaţă corporală
(≈ 125 mg mesna/kg)
până la 2,5 g mesna/m2
suprafaţă corporală
3
concomitent cu administrarea perfuzabilă
de ifosfamidă
(≈62,5 mg mesna/kg)
Tratamentul intermitent cu oxazafosforine
Se administrează oral echivalentul a 40% din doza de oxazafosforine, doza fiind rotunjită la valoarea cea mai
apropiată exprimată în comprimate întregi. Mesna trebuie administrată cu 2 ore înainte şi la 2 şi 6 ore după
administrarea de oxazafosforine.
In cazul în care mesna se administrează mai î ntâi intravenos, doza administrată oral la 2 ore se înlocuieşte cu
echivalentul a 20% din doza de oxazafosforine administrată intravenos la momentul iniţial.
Administrarea de ifosfamidă în perfuzie cu durata de 24 ore
Mesna trebuie administrată oral după terminarea administrării concomitente în perfuzie de ifosfamidă şi
mesna, apoi după 2 şi 6 ore. Toate dozele sunt de 40% din doza de ifosfamidă, rotunjite la valoarea cea mai
apropiată în comprimate întregi.
Administrarea de ifosfamidă în perfuzie continuă cu durată lungă
Mesna trebuie administrată oral după terminarea administrării concomitente în perfuzie de ifosfamidă şi
mesna, apoi după 2 şi 6 ore. Toate dozele mesna administrate oral sunt de 40% din doza finală de ifosfamidă
după 24 ore, rotunjite l a valoarea cea mai apropiată în comprimate întregi.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la mesna sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Pentru administrarea în sarcină şi alăptare, vez i pct. 4.6 Sarcina şi alăptarea.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
La pacienţii cu boli autoimune la care s- a administrat tratament cu ciclofosfamidă şi mesna a existat o
incidenţă mai mare a reacţiilor de hipersensibili tate: reacţii cutaneo-mucoase de întindere şi gravitate variate
(erupţii cutanate, prurit, înroşirea pielii, eritem, leziuni buloase, sindrom Lyell, sindrom Stevens -Johnson),
tumefacţie tisulară localizată (edem urticarian), conjunctivită, cazuri rare de h ipotensiune arterială asociate
cu reacţii circulatorii şi alura ventriculară peste 100 bătăi/minut (tahicardie), precum şi creşterea frecvenţei
respiratorii (tahipnee) datorată reacţiilor de hipersensibilitate acută gravă (reacţii anafilactoide),
hipertens iune arterială, supradenivelarea segmentului ST, mialgii şi, de asemenea, creşterea tranzitorie a
valorilor unor teste funcţionale hepatice (de exemplu, creşterea concentraţiei plasmatice a transaminazelor).
De aceea, la pacienţii cu boli autoimune protecţ ia tractului urinar cu mesna trebuie efectuată numai după o
analiză atentă a raportului risc- beneficiu şi sub monitorizare medicală.
După tratamentul cu Uromitexan, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (hiperergice). Acestea au
inclus:
Reacţii cutanate caracterizate prin simptome ca: urticarie locală sau generalizată, sau alte forme de exantem,
prurit, senzaţie de arsură, angioedem şi/sau înroşirea tranzitorie e pielii.
În plus, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate şi mucoase severe, bu loase sau ulcerative. Unele reacţii au
fost atribuite sindromului Stevens -Johnson, necrolizei epidermice toxice sau eritemului exudativ polimorf.
Alte reacţii par a fi caracteristice unei erupţii medicamentoase fixe. A fost raportată, de asemenea,
fotodis tribuţia erupţiei cutanate.
4
În unele cazuri, reacţiile cutanate au fost însoţite de una sau mai multe simptome, precum:
• febră
• simptome cardiovasculare (hipotensiune arterială, uneori raportată ca fiind refractară la lichide,
tahicardie, semne de EKG sugestive pentru perimiocardită; vezi pct. 4.8)
• semne care sugerează insuficienţa renală acută
• simptome pulmonare (hipoxie, de primare respiratorie, bronhospasm, tahipnee, tuse, spută cu sânge, vezi
pct. 4.8)
• semne de laborator de coagulopatie intravasculara diseminata (CID)
• anomalii hematologice (leucopenie, eozinofilie, limfopenie, trombocitopenie, pancitopenie, vezi pct.
4.8)
• creşterea valorilor enzimelor hepatice
• greaţă, vărsături
• dureri la nivelul extremităţilor, artralgie, mialgie, stare generală de r ău
• stomatită
• conjunctivită
Unele reacţii au fost considerate ca fiind anafilactice.
De asemenea, a fost raportată febră însoţită de hipotensiune arterială, însă fără manifestări cutanate.
În cadrul schemelor de tratament al bolilor autoimune sistemice sev ere şi al neoplasmelor, au fost raportate
atât reacţii severe, cât şi minore, la utilizarea mesna. În majoritatea cazurilor, reacţiile au apărut după primul
tratament sau la mai multe săptămâni de expunere la mesna. În alte cazuri, reacţia iniţială a fost observată
după mai multe luni de expunere.
În multe cazuri, simptomele au apărut în prima zi a expunerii, cu o tendinţă de intervale mai scurte după
expuneri repetate.
La unii pacienţi, incidenţa şi/sau severitatea reacţiilor au părut să varieze odată cu doza administrată.
La expuneri repetate a fost observată recurenţa reacţiilor şi uneori creşterea severităţii. Cu toate acestea, în
unele cazuri simptomele nu s -au repetat la re- expunere.
Unii pacienţi cu antecedente de astfel de reacţii au prezentat rezultate pozitive ale testelor cutanate pentru
reacţii de tip întârziat. Cu toate acestea, o reacţie întârziată negativă nu exclude hipersensibilitatea la mesna.
Testele cutanate pentru reacţii de tip imediat au fost pozitive la unii pacienți, independent de expunerea
anterioară la mesna sau antecedente de reacții de hipersensibilitate, şi pot fi legate de concentraţia de mesna
utilizată în testări.
Medicii care prescriu mesna trebuie
- să fie conştienţi de asemenea potenţiale reacţii şi de faptul că reacţiil e se pot agrava la expuneri
reperate, în unele cazuri putând fi fatale
- să fie conştienţi că reacţiile de hipersensibilitate la mesna sunt similare tabloului clinic al sepsisului, iar
la pacienţii cu boli autoimune pot fi confundate cu exacerbarea bolii pr e-existente
Compuşi tiolici:
Mesna este un compus tiolic, mai precis un compus organic care conţine o grupare sulfhidril (SH). Toţi
compuşii tiolici determină reacţii adverse cu profil asemănător, având inclusiv potenţialul de a produce
reacţii cutanate severe. Exemple de medicamente care sunt compuşi tiolici includ amifostină, penicilamină şi
captopril.
Nu este clar dacă pacienţii care manifestă o reacţie adversă la un astfel de medicament prezintă un risc
crescut pentru reacţii la alt compus tiolic. Cu toate acestea, această posibilitate trebuie luată în considerare
atunci când se decide utilizarea ulterioară a altui compus tiolic.
5
Precauţii
Uromitexan a fost conceput ca un medicament pentru scăderea riscului de cistită hemoragică determinată de
oxa zafosforine. Medicamentul nu previne sau ameliorează nici una din celelalte reacţii adverse sau fenomene
toxice asociate cu tratamentul cu oxazafosforine.
Mesna nu previne apariţia cistitei hemoragice la toţi pacienţii. De aceea, înaintea tratamentului cu
oxazafosforine trebuie efectuat zilnic un sumar de urină pentru a depista prezenţa hematuriei (evidenţierea
prezenţei eritrocitelor la examenul microscopic). Dacă în timpul tratamentului cu mesna şi oxazafosforine
administrat conform schemei terapeutice re comandate, apare hematuria, trebuie avută în vedere scăderea
dozei sau întreruperea tratamentului cu oxazafosforine, în funcţie de gravitatea hematuriei.
Se recomandă menţinerea unui aport suficient de lichi de.
Interferenţe cu testele de laborator
Tratam entul cu mesna poate determina rezultate fals -pozitive ale testului urinar cu nitroprusiat de sodiu
pentru determinarea corpilor cetonici (inclusiv testul dipstick). Adaugarea de acid acetic glacial poate folosi
pentru a face diferenta intre un rezultat fals -pozitiv (culoare rosu- visiniu care dispare) si un rezultat cu
adevarat –pozitiv ( rosu -violet, care se intensifica).
Terapia cu mesna poate cauza reacţii fals- pozitive cu reactivul Tillman în cadrul testelor de screening al
acidului ascorbic urinar.
Studiile de famacocinetică la voluntari sănătoşi indică valori ale creatin fosfokinazei (CPK) mai mici în
probele prelevat e la 24 de ore după administrarea mesna, comparativ cu probele prelevate înaintea
administrării. Deşi datele disponibile sunt insuficiente pentru explicarea acestui fenomen, trebuie luată în
considerare o interferenţă semnificativă cu tioli (de exemplu N -a cetilcisteină) în testele enzimatice de
determinare a CPK.
Soluţia injectabilă de mesna conţine aproximativ 59 mg sodiu per 400 mg.
Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medica mente şi alte forme de interacţiune
Efectele sistemice ale oxazafosforinelor nu sunt afectate de mesna. Studiile clinice au demonstrat că
supradozajul cu mesna nu a redus toxicitatea acută şi subacută, activitatea asupra leucocitelor şi eficacitatea
imunosupresoare a oxazafosforinelor. De asemenea, studiile efectuate la animale cu ifosfamidă şi
ciclofosfamidă pentru o varietate de tumori au demonstrat că mesna nu interferă cu activitatea antineoplazică
a acestora.
Tratamentul cu mesna poate determina apari ţia de reacţii fals pozitive la testul cu dipstick pentru corpii
cetonici (de exemplu, testul Rothera, testul cu reactivi N -Multistix) şi reacţii fals pozitive sau fals negative la
testele rapide pentru depistarea hematuriei. Reacţia de culoare pentru corp ii cetonici este roşie-violacee mai
degrabă decît violet, este mai puţin stabilă şi dispare imediat la adăugarea de acid acetic glacial. Pentru
depistarea precisă a hematuriei se recomandă examenul microscopic al urinei.
De asemenea, mesna nu influenţează eficacitatea antineoplazică a altor citostatice (de exemplu,
doxorubicină, BCNU, metotrexat, vincristină), nici efectul terapeutic al altor medicamente, cum sunt
glicozizii digitalici.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Deoarece mesna se utilizează ca antitoxic în cadrul tratamentului citostatic cu oxazafosforine, administrarea
sa în timpul sarcinii şi al alăptării se ghidează după criteriile aplicate în cazul acestui tip de tratament
citostatic.
Sarcina
La gravide, nu există studii controlate adecv ate. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte
embriotoxice sau teratogene ale mesna. In timpul sarcinii, având în vedere că studiile cu privire la toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere la animale nu au întotdeauna valoare predictivă pentr u răspunsul la om, acest
medicament nu trebuie utilizat decât dacă este absolut necesar.
6
Alăptarea
Nu se ştie dacă mesna sau dimesna se excretă în laptele matern. Deoarece multe medicamente se excretă în
lapte şi datorită potenţialului de apariţie la suga ri a reacţiilor adverse determinate de mesna, trebuie luată o
decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a administrării medicamentului, în funcţie de importanţa
acestuia pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii cărora li se administrează mesna pot manifesta reacţii adverse (inclusiv sincopă, incapacitate de
concentrare, letargie/somnolenţă, ameţeli şi vedere înceţ oșată) care pot influenţa capacitatea de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Decizia de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje trebuie luată după caz.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse ( > 10%) asociate utilizării mesna sunt: cefalee, r eacţii la locul de
administrare, dureri/colici abdominale, incapacitate de concentare, letargie/ameţeli, pirexie, erupţie cutanată
tranzitorie, diaree, greaţă, înroşirea pielii şi boală pseudo- gripală.
Cele mai severe reacţii adverse asociate utilizării m esna sunt: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens -
Johnson, anafilaxie şi erupţii cutanate medicamentoase, cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS).
Deoarece mesna este utilizat în asociere cu oxazafosforine sau cu polichimioterapii care includ
oxazafosforine, este dificilă discriminarea reacţiilor adverse determinate de mesna faţă de cele
determinate de medicamentele citotoxice administrare concomitent.
Frecvenţa reacţiilor adverse se bazează pe următoarea clasificare: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente ( ≥1/100
- <1/10), mai puţin frecvente ( ≥1/1,000 - <1/100), rare ( ≥1/10,000 - <1/1,000), foarte rare (<1/10,000), cu
frecvenţă necunoscută (reacţii adverse raportate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă).
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă Frecvenţă
Tulburări hematologice
şi limfatice
Limfadenopatie
Pancitopenie
Leucopenie
Limfopenie
Trombocitopenie
Eozinofilie
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar
Anafilaxie
Hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Apetit alimentar scăzut
Senzaţie de deshidratare
Frecvente
Frecvente
Tulburări psihice Insomnie
Coşmaruri
Frecvente
Frecvente
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Incapacitate de concentrare
Letargie/somnolenţă
Ameţeli
Parestezie
Hiperestezie
Sincopă
Hipoestezie
Tulburări de atenţie
Convulsii
Foarte frecvente
Foarte frecvente
Foarte frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări oculare Conjunctivită
Fotofobie
Frecvente
Frecvente
7
Vedere în ceaţă
Edem periorbital
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări cardiace Palpitaţii
Electrocardiogramă anormală
Tahicardie
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări vasculare Înroşirea pielii
Hipotensiune arterială
Hipertensiune arterială
Foarte frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Congestie nazală
Tuse
Durere pleurală
Xerostomie
Bronhospasm
Dispnee
Discomfort laringian
Epistaxis
De primare respiratorie
Hipoxie
Saturaţie cu oxigen scăzută
Tahipnee
Hemoptizie
Frecvente
Frecvente
Frecv ente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări
gastrointestinale
Durere/colică abdominală
Greaţă
Diaree
Irita ţie a mucoaselor
1
Flatulenţă
Vărsături
Durere însoţită de senzaţie de arsură
(substernală/epigastrică)
Constipaţie
Sângerări gingivale
Stomatită
Gust neplăcut
Foarte frecvente
Foarte frecvente
Foarte frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecv ente
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea valorilor transaminazelor
Hepatită
Creşterea valorilor gama -glutamil transferazei
Creşterea valorilor fosfatazei alcaline
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate tranzitorii2
Prurit
Hiperhidroză
Necroliză epidermică toxică
Sindrom Stevens -Johnson
Eritem polimorf
Erupţie cutanată medicamentoasă*
Ulceraţii şi sau vezicule/băşici**
Angioedem
Erupţie medicamentoasă fixă
Erupţie fotodistribuită
Urticarie
Senzaţie de arsură
Eritem
Foarte frecvente
Frecvente
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscut ă
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Artralgie
Dorsalgie
M ialgie
Dureri la nivelul extremităţilor
Dureri mandibulare
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
8
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Disurie
Insuficienţă renală acută
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Reacţii la nivelul locului de administrare
-prurit la nivelul locului de administrare
- erupţie la nivelul locului de administrare
- durere la nivelul locului de administrare
- eritem la nivelul locului de administrare
- urticarie la n ivelul locului de administrare
- tumefiere la nivelul locului de administrare
Pirexie
Boală pseudo -gripală
Tremurături
Oboseală
Stare generală de rău
Edem facial
Edem periferic
Astenie
Reacţii la locul de administrare***
Rezultate ale analizelor de laborato r indicând
coagulare intravasculară diseminată
Prelungirea timpului de protrombină
Prelungirea timpului de protrombină parţială
activat
Foarte frecvente
Foarte frecvente
Foarte frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Foarte frecvente
Foarte frecv ente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvenţă necunoscută
1Orală, rectală 2Inclusiv erupții cutanate fără prurit, însoțite de prurit, însoțite de eritem/eritematoase, eczematoase, papulare
și/sau maculare.
*cu eozinofilie și simptome sistemice **muco-cutanate, mucoase, orale, vulvovaginale, anorectale ***tromboflebită, iritaţie
Timpul până la debutul sim ptomelor
În aceste studii, unii subiecţi au manifestat simptome la prima expunere la mesna, iar alţii la a doua sau a
treia expunere. În general, spectrul complet de simptome manifestate de un pacient au apărut într -un interval
de câteva ore.
Experienţa privind expuneri repetate
Unii pacienţi nu au mai manifestat reacţii ulterioare primului eveniment, în timp ce alţi pacienţi au prezentat
exacerbări ale reacţiilor adverse la administrări repetate.
Reacţii la nivelul locului de administrare
La unii pacienţ i care au prezentat reacţii cutanate la locul de administrare, expunerea ulterioară la mesna a
determinat reacţii cutanate în alte zone ale corpului.
Reacţii cutanate/ale mucoaselor
La administrarea intravenoasă şi orală a mesna au fost raportate reacţii cutanate şi la nivelul mucoaselor.
Aceste reacţii au inclus erupţii, prurit, înroşirea pielii, iritaţii ale mucoaselor, durere pleurală şi conjunctivită.
Aproximativ un sfert din pacienţii care au manifestat reacţii adverse, au prezentat reacţii cutanate sau ale
mucoaselor, asociate cu alte reacţii adver se precum dispnee, febră, cefalee, simptome gastrointestinale,
somnolenţă, stare generală de rău, mialgie şi simptome pseudo- gripale.
9
Reacţii gastrointestinale
Reacţiile gastrointestinale raportate după administrarea intravenoasă şi orală a mesna la voluntarii sănătoşi au
incl us greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale/colici, durere/senzaţie de arsură epigastrică, constipaţie şi
flatulenţă.
Efecte in -vivo asupra numărului de limfocite
În cadrul studiilor farmacocinetice efectuate la voluntarii sănătoşi, administrarea unei doze unice de mesna a
fost asociată frecvent cu o scădere rapidă (în decurs de 24 de ore), şi în unele cazuri marcantă, a numărului
de limfocite, în general reversibilă în decurs de o săptămână de la administrare. Datele obţinute din studiile
cu administrări repetate sunt insuficiente pentru a caracteriza dinamica numărului de leucocite în aceste
condiţii.
Efecte in -vivo asupra fosforemiei
În cadrul studiilor farmacocinetice efectu ate la voluntarii sănătoşi, administrarea mesna într -o singură zi sau
în mai multe zile, a fost asociată cu creşteri tranzitorii moderate ale fosforemiei.
Acest fenomen trebuie luat în considerare la interpretarea analizelor de laborator.
Raportarea reacţ iilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi s ă raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm .ro.
4.9 Supradozaj
Raportările de supradozaj şi observațiile din studiile de tolerabilitate la voluntarii sănătoşi au demonstrat că
dozele unice de 4- 7 g administrate adulţilor pot determina simptome ca greaţă, vărsături, durere
abdominală/colică, dia ree, cefalee, oboseală, dureri articulare şi la nivelul membrelor, erupţie cutanantă
tranzitorie, înroşirea pielii, hipotensiune, bradicardie, tahicardie, parestezie, febră şi brohospasm.
La pacienţii trataţi cu oxazafosforine şi care utilizează mesna ≥ 8 0 mg/kg/zi, a fost observată o incidenţă
crescută a greţurilor, vărsăturilor şi diareei, comparativ cu pacienţii care utilizează doze mai mici de mesna
sau doar terapie cu lichide.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa far macoterapeutică: alte produse terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic V03AF01
Mesna este un antotoxic care oferă o protecţie adecvată faţă de reacţiile adverse urotoxice determinate de
oxazafosforine. Substanţa activă, mesna, este un derivat su lf lhidric sintetic denumit 2 -mercaptoetansulfonat
de sodiu, cu formula moleculară C
2H5NaO3S2 şi o greutate moleculară de 164,18. Formula structurală este
următoarea: HS -CH
2-CH2SO3-Na+
Investigaţiile farmacologice şi toxicologice extinse au arătat că mesna nu are proprietăţi farmacodinamice
intrinseci şi că toxicitatea sa este mică. Caracterul inert din punct de vedere farmacologic şi toxicologic al
mesna în cazul administrării sistemice şi efectul detoxifiant excelent asupra tractului urinar şi vezicii urinar e
se datorează naturii farmacocineticii sale.
Analog al sistemului fiziologic cisteină -cistină, mesna este rapid oxidată la metabolitul său principal,
disulfura de mesna (dimesna). Disulfura de mesna rămâne în compartimentul intravascular şi este rapid
el iminată pe cale renală.
La nivel renal, disulfura de mesna este redusă la compusul tiol liber, mesna, care reacţionează chimic cu
metaboliţii urotoxici ai oxazafosforinelor (acroleină şi 4- hidroxi-ifosfamidă şi respectiv 4 -hidroxi -
ciclofosfamidă) determinâ nd detoxifierea acestora. Prima etapă a procesului de detoxifiere este legarea
10
mesna de metabolitul 4-hidroxi, cu formarea unui metabolit 4- sulfoetilic, fără acţiune urotoxică. De
asemenea, mesna se leagă de legăturile duble ale acroleinei şi de alţi metab oliţi urotoxici.
In cadrul unui studiu al unor modele tumorale cu xenogrefe umane multiple sau tumori ale rozătoarelor de
amploare limitată, mesna administrată intravenos sau intraperitoneal concomitent cu ifosfamida (cu un raport
al dozelor de până la 20, în doze unice sau multiple) nu a demonstrat nici o interferenţă cu eficacitatea
antitumorală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Mesna este metabolizată rapid prin autooxidare la singurul său metabolit, disulfură de mesna (dimesna).
Dimesna rămâne în compartimentul intravascular şi este rapid transportată la rinichi. În epiteliul tubulilor
renali, dimesna este redusă la compusul tiol liber, capabil de a reacţiona chimic în urină cu metaboliţii toxici
ai oxazafosforinelor.
După administrarea orală, absorbţi a are loc la nivelul intestinului subţire. După administrare, concentraţia
maximă a tiolilor liberi în urină se atinge la 2 - 4 ore. Aproximativ 25 ± 10% din doza de mesna administrată
se elimină sub formă nemodificată în urină în primele 4 ore. După administrarea de doze de 2 - 4 g
mesna/m
2, timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al ifosfamidei este de aproximativ 4 – 8 ore. De
aceea, pentru a menţine un nivel adecvat al mesna în vezica urinară pe parcursul eliminării metaboliţilor
urotoxici ai oxa zafosforinelor, este necesară administrarea de doze repetate de mesna.
Schema terapeutică cu administrare intravenoasă- intravenoasă-intravenoasă
După administrarea intravenoasă a unei doze de 800 mg mesna, timpii de înjumătăţire plasmatică ai mesna şi
di mesna sunt de 0,36 ore şi, respectiv, 1,17 ore. Aproximativ 32 % şi 33% din doza administrată se elimină
în urină la 24 ore sub formă de mesna şi respectiv dimesna. Majoritatea dozei se elimină într -un interval de 4
ore. Clearance -ul plasmatic al mesna est e de 1,23 l/oră/kg.
Schema terapeutică cu administrare intravenoasă- orală- orală
După administrarea intravenoasă şi orală, timpul de înjumătăţire plasmatică al mesna a variat între 1,2 – 8,3
ore. După administrarea orală, biodisponibilitatea urinară a mesna a fost între 45 -79% din doza administrată
intravenos. După administrarea orală, alimentele nu influenţează biodisponibilitatea urinară a mesna. După
administrarea combinată, intravenoasă şi orală, aproximativ 18 – 26% din doza de mesna se elimină sub
fo rmă nemodificată în urină. Comparativ cu administrarea intravenoasă a mesna, schema terapeutică cu
administrare intravenoasă şi orală creşte expunerea sistemică (150%) şi determină o excreţie mai susţinută a
mesna în urină pe o perioadă de 24 ore. Aproxima tiv 5% din doza de mesna se elimină în interval de 12 – 24
ore, comparativ cu pacienţii la care s- a administrat tratament intravenos, la care excreţia este neglijabilă.
Fracţiunea excretată în urină este independentă de doză. Mesna se leagă de proteinele p lasmatice într-o
proporţie moderată (69 – 75%).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mesna este un derivat tiolic, în mare măsură inert şi netoxic din punct de vedere farmacologic şi fiziologic,
excretat foarte rapid pe cale renală şi care nu se distribuie î n ţesuturi. Având în vedere că activitatea sa
antitoxică este limitată la tractul urinar, mesna nu are nici o influenţă asupra reacţiilor adverse sistemice şi
activităţii antitumorale a oxazafosforinelor. Studiile efectuate la animale nu au furnizat dovezi care să
sugereze că mesna ar avea proprietăţi mutagene, carcinogene, embriotoxice sau teratogene.
La şobolan şi iepure au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, administrând oral
doze de 1000 mg mesna/kg la iepure şi 2000 mg m esna/kg la şobolan (aproximativ de 10 ori doza zilnică
totală recomandată la om în schema terapeutică cu administrare intravenoasă- orală-orală, ţinând cont de
suprafaţa corporală) care nu au evidenţiat efecte toxice ale mesna la făt.
La şoarece şi şobolan, administrarea orală de doze de 6,1 şi 4,3 g mesna/kg a fost letală. Aceste doze
reprezintă de 15 şi respectiv 22 ori doza maximă recomandată la om ţinând seama de suprafaţa corporală.
Moartea a fost precedată de diaree, tremor, convulsii, dispnee şi cianoză.
11
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Edetat disodic
H idroxid de sodiu (soluţie 10 N)
A pă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Mesna este incompatibilă in vitro cu cisplatină, carboplatină şi analogi de azot iperi tă.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se p ăstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 suporturi termoformate din plastic a câte 5 fiole de sticlă inc olore a câte 4 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAXTER ONCOLOGY GmbH
Kantstraβe 2, 33790 Halle, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7623/201 5/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
