TAGREMIN
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 64/2007/01 Anexa 2
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
Rezumatul caracteristicilor produsului
1. Denumirea comercială a medicamentului
Tagremin 400mg/80mg comprimate
2. Compoziţia calitativă şi cantitativă
Un comprimat conţine sulfametoxazol 400 mg şi trimetoprim 80 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. Forma farmaceutică
Comprimat.
Comprimate sub formă de discuri, cu aspect uniform, faţă plană, gust amar, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tagremin este indicat în tratamentul infecţiilor cu germeni sensibili (vezi pct. 5.1):
- Profilaxia şi tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci (P. carinii)
- Profilaxia şi tratamentul toxoplasmozei
- Tratamentul nocardiozei.
Următoarele tipuri de infecţii pot fi tratate cu Tagremin atunci când este demonstrată sensibilitatea
la Tagremin şi există o motivaţie obiectivă pentru care se preferă această combinaţie unui singur
agent antibacterian:
- Infecţiile acute necomplicate ale tractului urinar
- Otită acută medie
- Exacerbări acute ale bronşitei cronice.
Înainte de a prescrie Tagremin se vor lua în considerare ghidurile terapeutice naţionale şi/sau locale
cu privire la utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tagremin se va administra oral, preferabil în timpul meselor, pentru a minimiza apariţia tulburărilor
gastro-intestinale.
Doze uzuale
2
Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani: doza uzuală este de 2 comprimate de două ori pe zi, la interval
de 12 ore.
Această doză este echivalentă cu 6 mg trimetoprim şi 30 mg sulfametoxazol pe kg-corp şi zi.
Tratamentul trebuie continuat încă două zile după dispariţia simptomelor; în majoritatea cazurilor
tratamentul este necesar cel puţin 5 zile.
Dacă după 7 zile de la începerea tratamentului nu apare nicio îmbunătăţire din punct de vedere
clinic, pacientul trebuie reevaluat.
Ca o alternativă la dozele standard în infecţiile acute necomplicate ale tractului urinar inferior,
tratamentul pe termen scurt cu o durată de 1 până la 3 zile s-a demonstrat eficient.
Vârstnici: vezi pct. 4.4.
Dacă nu se prevede altfel, se respectă dozele uzuale.
Insuficienţă hepatică:
Nu sunt disponibile date referitoare la dozele administrate în caz de insuficienţă hepatică.
Recomandări speciale de dozare (se aplică dozele uzuale, dacă nu se prevede altfel):
Insuficienţă renală:
La pacienţii adulţi şi copii peste 12 ani (nu sunt disponibile informaţii pentru copii cu vârsta sub 12
ani) cu insuficienţă renală doza se ajustează în funcţie de clearance-ul creatininei.
Clearance-ul creatininei Doza recomandată
> 30 ml/minut Doza uzuală
15 J 30 ml/minut ½ din doza uzuală
< 15 ml/minut Nu se recomandăK
Se recomandă măsurarea concentraţiei plasmatice a sulfametoxazolului la intervale de 2-3 zile, pe
probe recoltate la 12 ore după administrare. Dacă valorile concentraţiei sulfametoxazolului total
depăşesc 150 micrograme/ml, tratamentul trebuie întrerupt până când valorile concentraţiei scad sub
120 micrograme/ml.
Tratament
Tratamentul infecţiilor cu Pneumocystis jiroveci (P. carinii): doza uzuală este de 20 mg
trimetoprim/kg-corp şi zi şi 100 mg sulfametoxazol/kg-corp şi zi, divizate în două sau mai multe
doze.
Tratamentul nocardiozei: 6-8 comprimate pe zi timp de maxim 3 luni.
Tratamentul şi profilaxia toxoplasmozei: se aplică schemele recomandate pentru profilaxia
infecţiilor cu Pneumocystis jiroveci (P. carinii).
Profilaxie:
Adulţi
Profilaxia infecţiilor cu Pneumocystis jiroveci (P. carinii): se vor aplica următoarele scheme de
tratament:
3
2 comprimate pe zi, timp de 7 zile, sau
2 comprimate pe zi, de trei ori pe săptămână, în zile alternative, sau
2 comprimate de două ori pe zi, de trei ori pe săptămână, în zile alternative.
Copii cu vârsta peste 12 ani:
În perioadele de risc sunt recomandate următoarele scheme de tratament (vezi pct. 4.2 Doze uzuale
recomandate în infecţiile acute):
- Doza uzuală divizată în două prize, 7 zile pe săptămână
- Doza uzuală divizată în două prize, de 3 ori pe săptămână în zile alternative
- Doza uzuală divizată în două prize, de 3 ori pe săptămână în zile consecutive
- Doza uzuală, ca doză unică, de 3 ori pe săptămână în zile consecutive.
Doza uzuală zilnică este echivalentă cu 150 mg trimetoprim şi 750 mg sulfametoxazol/m2 suprafaţă
corporală pe zi. Doza zilnică totală nu ar trebui să depăşească 320 mg trimetoprim şi 1600 mg
sulfametoxazol.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la sulfamide, trimetoprim sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcină – în special în primul trimestru şi ultima perioadă înainte de naştere (vezi pct. 4.6).
Insuficienţă hepatică severă sau distrugere marcată a parenchimului hepatic, icter.
Tulburări hematologice grave.
Porfirie.
Insuficienţă renală severă când nu se pot efectua măsurători repetate ale concentraţiilor plasmatice la
pacienţi nedializaţi.
Deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază (risc de hemoliză).
Nou-născuţi sau prematuri: Tagremin nu trebuie administrat nou-născuţilor în primele 6 săptămâni,
cu excepţia tratamentului/profilaxiei infecţiei cu Pneumocystis jiroveci (P. carinii) la nou-născuţi
începând de la patru săptămâni.
Alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Au fost înregistrate cazuri letale de afecţiuni grave hepatice, hematologice şi dermatologice, anemie
aplastică şi hipersensibilitate a tractului respirator. Reacţiile adverse cutanate sau hematologice
impun întreruperea imediată şi definitivă a tratamentului (vezi pct.4.8).
Tagremin se administrează cu precauţie persoanelor în vârstă, deoarece sunt mai susceptibile să
manifeste reacţii adverse şi în cazul acestora există o probabilitate mai mare de apariţie a efectelor
grave, mai ales atunci când coexistă factori agravanţi, de exemplu, funcţie hepatică şi/sau renală
afectată şi/sau medicaţie concomitentă.
În timpul tratamentului se recomandă un aport hidric suficient (minim 2 litri pe zi) pentru a preveni
cristaluria, crescută în cazul pacienţilor cu malnutriţie.
Se recomandă monitorizare hematologică în caz de tratament prelungit sau repetat, pacienţi peste 65
ani, pacienţi la care s-a înregistrat carenţă preexistentă de folaţi (sarcină, alcoolism cronic,
insuficienţă hepatică cronică, malnutriţie, malabsorbţie cronică), deoarece există riscul unor
schimbări asimptomatice ale valorilor indicilor hematologici datorate lipsei de acid folic. Aceste
schimbări pot fi prevenite prin administrarea de supliment de acid folic (5 până la 10 mg/zi) fără a
interfera cu activitatea antibacteriană.
4
Tagremin se administrează cu precauţie la pacienţii cu alergii grave sau astm bronşic.
Tagremin nu se utilizează pentru tratamentul infecţiilor cu streptococ beta-hemolitic din grupul A.
S-a observat că trimetoprimul afectează metabolismul fenilalaninei, aspect fără importanţă deosebită
în cazul pacienţilor cu fenicetonurie care respectă un regim alimentar corespunzător.
Trebuie evitată administrarea Tagremin la pacienţii diagnosticaţi sau suspectaţi cu porfirie acută.
Atât trimetoprimul, cât şi sulfamidele, au fost asociate cu exacerbarea clinică a porfiriei.
Pacienţii alergici la furosemidă, diuretice tiazidice, sulfoniluree sau inhibitori ai anhidrazei
carbonice pot fi alergici şi la sulfamide antibacteriene.
Au fost raportate cazuri de pancitopenie în cazul asocierii cu metotrexat.
Tagremin nu se administrează copiilor cu vârsta sub 12 ani. La această categorie de pacienţi se vor
utiliza forme farmaceutice şi concentraţii adecvate vârstei.
La pacienţii cu insuficienţă renală doza se ajustează în funcţie de clearance-ul creatininei.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă monitorizarea nivelului transaminazelor şi
bilirubinei; în caz de antecedente de reacţii adverse hematologice se recomandă monitorizarea
hemogramei, iar la pacienţii cu insuficienţă renală, monitorizarea cretininemiei.
Supravegherea kaliemiei este necesară la pacienţii cu risc de hiperkaliemie.
În timpul utilizării de sulfametoxazol au fost raportate reacţii cutanate care pun în pericol viaţa:
sindromul Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliza toxică epidermică (NTE).
Pacienţii ar trebui să fie avertizaţi cu privire la semnele şi simptomele şi monitorizaţi cu atenţie
pentru reacţii cutanate. Cel mai mare risc de apariţie a SSJ sau NTE este în primele săptămâni de
tratament.
Dacă simptomele sau semnele de SSJ sau NTE (de exemplu, erupţii cutanate progresive de multe ori
cu bule sau leziuni ale mucoasei) sunt prezente, tratamentul cu Tagremin trebuie întrerupt.
Cele mai bune rezultate în gestionarea SSJ şi NTE provin de la diagnosticarea timpurie şi
întreruperea imediată a oricărui medicament suspect. Retragerea timpurie este asociată cu un
prognostic mai bun.
În cazul în care pacientul a dezvoltat SSJ sau NTE la utilizarea sulfametoxazol, tratamentul cu
Tagremin nu mai trebuie să fie re-început niciodată la acest pacient.
Tagremin trebuie utilizat doar atunci când medicul consideră că beneficiile tratamentului depăşesc
riscurile posibile; se va lua în considerare utilizarea unui singur agent antibacterian eficient.
Sensibilitatea in vitro a bacteriilor la antibiotice este variabilă în timp precum şi din punct de vedere
geografic; în alegerea antibioterapiei trebuie avută totdeauna în vedere situaţia locală specifică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Trebuie avute în vedere următoarele interacţiuni medicamentoase la administrarea Tagremin în
paralel cu următoarele clase de medicamente:
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA): risc de hiperkaliemie gravă.
Anestezice: risc crescut de methemoglobinemie la asocierea sulfamidelor cu prilocaina.
5
Antiaritmice: risc crescut de aritmii ventriculare la socierea cu amiodaronă. Concentraţiile
plasmatice ale dofetilidei cresc semnificativ la co-administrarea Tagremin, determinând prelungirea
intervalului QT indus de dofetilidă şi risc de aritmii.
Antibiotice: concentraţiile plasmatice ale Tagreminului şi dapsonei pot creşte la administrare
concomitentă. Creşterea concentraţiei dapsonei presupune creşterea toxicităţii acesteia cu risc de
methemoglobinemie. La asocierea sulfamidelor cu metenamină există risc crescut de cristalurie.
Utilizarea concomitenă a Tagreminului cu rifampicină poate determina creşterea concentraţiei
plasmatice a rifampicinei şi scăderea timpului de înjumătăţire plasmatic pentru trimetoprim.
Anticoagulante, antidiabetice, antiepileptice: sulfamidele antibacteriene pot creşte efectul, respectiv
riscul toxicităţii pentru anticoagulantele cumarinice (acenocumarol şi warfarină) (datorită riscului de
hemoragii se recomandă monitorizarea timpului de protrombină şi a INR), sulfamidele antidiabetice
(risc de hipoglicemie), fenitoină (prelungirea timpului de înjumătăţire cu accentuarea efectelor; se
recomandă monitorizarea atentă a stării pacientului şi a concentraţiei plasmatice a fenitoinei); aceste
fenomene sunt produse prin deplasarea de pe proteinele plasmatice şi inhibarea metabolizării
medicamentelor respective.
Antifolaţi: dacă este necesară administrarea Tagremin la pacienţii care primesc antifolaţi, trebuie
luată în considerare administrarea unui supliment de folat.
Antimalarice: asocierea cu pirimetamină în doze mai mari de 25 mg pe săptămână creşte riscul de
anemie megaloblastică.
Antivirale: concentraţii plasmatice crescute pentru lamivudină (trebuie evitate dozele mari de
Tagremin administrate concomitent). Administrarea concomitentă cu zidovudina poate creşte riscul
toxicităţii hematologice prin inhibarea aditivă a dihidrofolat-reductazei. În cazul în care asocierea
este necesară se impune monitorizarea hemogramei. În caz de administrare concomitentă, Tagremin
poate creşte concentraţiile plasmatice ale zalcitabinei.
Menţinerea pH-ului fiziologic: concentraţiile plasmatice ale trimetoprimului şi/sau procainamidei
şi/sau amantadinei pot creşte uni- sau bilateral.
Clozapina: administrarea concomitentă trebuie evitată (risc de agranulocitoză letală).
Medicamente citotoxice: risc crescut de toxicitate hematologică la asocierea Tagremin cu
mercaptopurina şi azatioprina. Sulfamidele antibacteriene pot creşte efectul, respectiv riscul
toxicităţii (efetul antifolat) pentru metotrexat (risc de pancitopenie); asocierea este contraindicată.
Digoxina: creşterea concentraţiei digoxinei la pacienţii vârstnici.
Diuretice: pacienţii vârstnici care primesc în paralel diuretice, în special tiazidă, prezintă un risc
crescut de trombocitopenie, cu sau fără purpură.
Medicamente imunosupresoare: la pacienţii trataţi cocnomitent cu Tagremin şi ciclosporină după
transplant renal s-a observat o deteriorare reversibilă a funcţiei renale. Administrarea concomitentă
cu ciclosporină poate provoca creşterea creatininemiei şi scăderea concentraţiei plasmatice şi a
eficacităţii ciclosporinei.
6
Asocierea sulfamidelor antibacteriene cu acidul para-aminobenzoic, procaina şi acidul folic nu este
recomandată, deoarece acestea antagonizează acţiunea antibacteriană a sulfamidelor.
Mandelamina: asocierea cu mandelamina şi, în general, cu substanţe care acidifică urina favorizează
precipitarea sulfamidelor în căile urinare.
Asocierea trimetoprimului cu medicamente hiperkaliemiante impune prudenţă, eventual
monitorizarea kaliemiei.
Teste de laborator
Trimetoprimul poate interfera cu dozarea creatininei plasmatice prin metoda acidului picric.
Asocierea trimetoprim-sulfametoxazol poate interfera cu dozarea metotrexatului prin metoda legării
de proteine. De asemenea, poate interfera în testarea ureei, a glucozei urinare şi a urobilinogenului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
.
Sarcina
Administrarea Tagremin la femeia gravidă nu este recomandată, deoarece nu a fost stabilită
siguranţa administrării în timpul sarcinii. Tagremin interferă cu metabolismul folatului putând
determina efecte teratogene, dacă este administrat în primul trimestru de sarcină. .
Utilizat în al treilea trimestru de sarcină, Tagremin poate determina hemoliză şi
methemoglobinemie, iar la administrare în perioada perinatală poate determina icter nuclear datorită
creşterii bilirubinei. Alte tipuri de toxicitate manifestate la nou-născut includ icterul şi anemia
hemolitică. Riscul de icter nuclear este mai mare la copiii cu risc crescut de hiperbilirubinemie, cum
ar fi copii bolnavi, stresaţi sau prematuri sau cei cu deficienţă de glucozo-6-fosfat dehidrogenază.
Alăptarea
Deoarece sulfamidele antibacteriene se excretă în laptele matern, alăptarea nou-născuţilor este
contraindicată; la sugari se va lua în considerare, fie întreruperea tratamentului, fie întreruperea
alăptării. Deşi cantitatea de Tagremin excretată în laptele matern este redusă, există riscul apariţiei
icterului nuclear la nou-născutul alăptat care are risc crescut de hiperbilirubinemie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece Tagremin poate determina ameţeli, somnolenţă, tinitus, insomnie şi halucinaţii, pacienţii
trebuie să se asigure că nu sunt afectaţi înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Frecvente: candidoză.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie;
7
Rare: neutropenie, trombocitopenie, aplazie medulară, anemie hemolitică (provocate probabil printr-
un mecanism imunoalergic);
Foarte rare: agranulocitoză, anemie megaloblastică, pancitopenie, methemoglobinemie, eozinofilie,
purpură şi hemoliză la anumiţi pacienţi cu deficit de glucozo-6- fosfat dehidrogenază.
Majoritatea schimbărilor hematologice sunt de intensitate uşoară şi reversibile la întreruperea
tratamentului.
Majoritatea acestor schimbări sunt asimptomatice, deşi pot deveni grave în cazuri izolate, în special
la vârstnici, pacienţi cu insuficienţă renală/hepatică şi cei cu deficit de folaţi. Cazuri letale s-au
înregistrat la pacienţii din categoriile de risc care trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.3).
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: simptome asemănătoare cu boala serului, reacţii anafilactice, miocardită alergică, edem
angioneurotic, febră medicamentoasă, vasculită alergică asemănătoare cu purpura Henoch-
Schonlein, periarterită nodoasă, lupus eritematos sistemic. Tratamentul trebuie întrerupt imediat. În
cazuri rare, aceste reacţii au fost letale.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperkaliemie;
Foarte rare: hiponatremie, acidoză metabolică, hipoglicemie (a fost semnalată uneori la pacienţii
nediabetici).
Tulburările hidroelectrolitice apar cu precădere la vârstnici, în cazul administrării de doze mari.
Tulburări psihice
Foarte rare: depresie, halucinaţii.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee;
Rare: neuropatie periferică, parestezii;
Foarte rare: meningită aseptică, ataxie, vertij, ameţeli, tinitus, tremor şi convulsii.
Meningita aseptică a fost rapid reversibilă la întreruperea tratamentului dar, în unele cazuri, a
reapărut la o nouă administrare (a combinaţiei sulfametoxazol/trimetoprim sau doar trimetoprim).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: tuse, dispnee, infiltrate pulmonare care pot fi indicatorii unei reacţii de hipersensibilitate
respiratorie care poate fi foarte rar letală.
Tulburări oculare
Foarte rare: uveită.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: fenomene de intoleranţă digestivă-anorexie, greaţă, vărsături, epigastralgii, diaree ;
Foarte rare: glosită, stomatită, colită pseudomembranoasă.
Tulburări hepatobiliare .
Rare: icter, hepatită colestatică, creşterea transaminazelor şi bilirubinemiei, necroză hepatică;
Foarte rare: pancreatită.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţii cutanate;
Rare: fenomene de fotosensibilizare;
8
Foarte rare: eritem polimorf, dermatită exfoliativă, erupţii de tip medicamentos, purpură Henoch-
Schönlein.
Au fost raportate reacţii adverse cutanate severe: sindrom Stevens-Jonhnson (SSJ), necroliză toxică
epidermică (NTE) (vezi pct 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: artralgii, mialgii.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: insuficienţă renală (prin nefropatie interstiţială), cristalurie (care poate fi evitată prin
administrarea unui volum adecvat de fluide).
Efecte asociate tratamentului pneumoniei cu Pneumocistis jiroveci (Pneumocystis carinii)
Rare: reacţii severe de hipersensibilitate (uneori au fost raportate în cazul reexpunerii la asocierea
sulfametoxazol/trimetoprim după un interval de câteva zile), erupţii cutanate tranzitorii, febră,
neutropenie, trombocitopenie, creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, hiperkaliemie,
hiponatremie. La apariţia acestora, este necesară întreruperea tratamentului. Dacă există semne de
aplazie medulară se vor administra 5-10 mg pe zi de folinat de calciu.
4.9 Supradozaj
Simptome
Simptomele de supradozaj pot include ameţeli, greţuri, vărsături, erupţii cutanate, dureri de cap,
ataxie, somnolenţă, disurie, umflarea feţei, slăbiciune şi confuzie. Supradozajul după doze repetate
poate provoca deprimarea funcţiei hematopoetice medulare (raportată şi în unele cazuri acute de
supradozare) manifestată prin trombocitopenie, leucopenie sau printr-o altă tulburare hematologică
datorată carenţei de acid folic.
Tratament
În caz de supradozaj recent se recomandă efectuarea lavajului gastric, provocarea vărsăturilor,
forţarea diurezei, la nevoie hemodializă (dializa peritoneală nu este eficace). Tratamentul este
simptomatic. Se monitorizează pacientul pentru minim 4 ore. Este necesară supraveghere
hematologică şi electrolitică. În cazul apariţiei tulburărilor hematologice sau icterului se instituie
tratamentul specific. Se administrează fluide pentru a menţine un nivel adecvat de excreţie urinară;
volumul crescut de lichide măreşte eliminarea sulfametoxazolului, dar o diminuează pe cea
trimetoprimului. Uneori poate fi necesară administrarea injectabilă intramuscular a acidului folic.
5. Proprietăţi farmacologice
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, combinaţii de sulfonamide cu trimetoprim
inclusiv derivaţi, codul ATC: J01E E01.
Acest medicament este o combinaţie între o sulfamidă antibacteriană – sulfametoxazolul şi o
diaminopirimidină – trimetoprimul, în raport 5/1.
Sulfametoxazolul este un inhibitor competitiv al enzimei dihidropteroat-sintetază. Sulfametoxazolul
inhibă competitive utilizarea acidului para-aminobenzoic (PABA) în sinteza dihidrofolatului de
către celula bacteriană, cu efect bacteriostatic.
9
Trimetoprimul se leagă la nivelul şi inhibă reversibil dihidrofolat reductaza bacteriană, inhibând
astfel sinteza tetrahidrofolatului.
Astfel trimetoprimul şi sulfametoxazolul inhibă două etape consecutive ale biosintezei purinelor şi
ca urmare sinteza acizilor nucleici esenţiali ai multor bacterii.
In vitro, cele două substanţe active îşi potenţează marcat acţiunea.
Specii sensibile: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Listeria, Proteus mirabilis,
Salmonella, Shigella, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes spp., Haemophilus spp.,
Nocardia, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii).
Specii inconstant sensibile (sensibilitatea tulpinilor este imprevizibilă în absenţa antibiogramei):
stafilococi coagulazo-negativi, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Neisseria
gonorrhoeae, Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus vulgaris, Morganella
morganii, Providencia spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Vibrio cholerae.
Specii rezistente: enterococi, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Campylobacter, Brucella,
bacterii anaerobe, micobacterii (inclusiv bacilul Koch), Legionella, Chlamydia, micoplasme,
spirochete.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală sulfametoxazolul şi trimetoprimul se absorb rapid.
Sulfametoxazolul şi trimetoprimul difuzează rapid în ţesuturile şi lichidele organismului, se
distribuie în lichidul cefalorahidian, la nivelul urechii medii, amigdalelor şi salivei, plămânilor şi
secreţiilor bronşice, la nivelul prostatei şi lichidului seminal, secreţiilor vaginale, precum şi la
nivelul oaselor.
Sulfametoxazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 66%, iar trimetoprimul 45%.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 9-11 ore pentru sulfametoxazol şi de 10–12 ore
pentru trimetoprim, mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Eliminarea sulfametoxazolului şi trimetoprimului se face predominant pe cale urinară (80% din doza
administrată în 24 ore) sub formă de metaboliţi sau sub formă netransformată (20% pentru
sulfametoxazol şi 50% pentru trimetoprim). O parte se excretă prin bilă. O mică parte din
trimetoprim (4%) se excretă prin materiile fecale.
Sulfametoxazolul şi trimetoprimul sunt hemodializabile. Dializa peritoneală nu este eficace.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, timpii de înjumătăţire prin eliminare ai
trimetoprimului şi sulfametoxazolului sunt crescuţi şi necesită ajustarea dozei administrate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii efectuate la şobolan cu doze superioare celor terapeutice la om au evidenţiat cazuri de
palatoschizis şi alte anomalii fetale tipice antagoniştilor de folaţi.
La iepure s-au observat pierderi fetale la doze de trimetoprim superioare celor terapeutice la om.
6. Proprietăţi farmaceutice
6.1 Lista excipienţilor
Laurilsulfat de sodiu
Amidon de porumb
Stearat de magneziu
10
Povidonă K 30
Talc
Amidonglicolat de sodiu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă
S.C. Zentiva S.A.
B-dul Theodor Pallady nr. 50, Sector 3, 032266 Bucureşti, România
Tel.: + 40 21 30 47 200
Fax: + 40 21 34 54 004
8. Numărul autorizaţiei de punere pe piaţă
64/2007/01
9. Data primei autorizări sau a reînnoirii autorizaţiei
Reînnoirea autorizaţiei - Aprilie 2007
10. Data revizuirii textului
Aprilie 2013
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 64/2007/01 Anexa 2
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
Rezumatul caracteristicilor produsului
1. Denumirea comercială a medicamentului
Tagremin 400mg/80mg comprimate
2. Compoziţia calitativă şi cantitativă
Un comprimat conţine sulfametoxazol 400 mg şi trimetoprim 80 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. Forma farmaceutică
Comprimat.
Comprimate sub formă de discuri, cu aspect uniform, faţă plană, gust amar, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tagremin este indicat în tratamentul infecţiilor cu germeni sensibili (vezi pct. 5.1):
- Profilaxia şi tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci (P. carinii)
- Profilaxia şi tratamentul toxoplasmozei
- Tratamentul nocardiozei.
Următoarele tipuri de infecţii pot fi tratate cu Tagremin atunci când este demonstrată sensibilitatea
la Tagremin şi există o motivaţie obiectivă pentru care se preferă această combinaţie unui singur
agent antibacterian:
- Infecţiile acute necomplicate ale tractului urinar
- Otită acută medie
- Exacerbări acute ale bronşitei cronice.
Înainte de a prescrie Tagremin se vor lua în considerare ghidurile terapeutice naţionale şi/sau locale
cu privire la utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tagremin se va administra oral, preferabil în timpul meselor, pentru a minimiza apariţia tulburărilor
gastro-intestinale.
Doze uzuale
2
Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani: doza uzuală este de 2 comprimate de două ori pe zi, la interval
de 12 ore.
Această doză este echivalentă cu 6 mg trimetoprim şi 30 mg sulfametoxazol pe kg-corp şi zi.
Tratamentul trebuie continuat încă două zile după dispariţia simptomelor; în majoritatea cazurilor
tratamentul este necesar cel puţin 5 zile.
Dacă după 7 zile de la începerea tratamentului nu apare nicio îmbunătăţire din punct de vedere
clinic, pacientul trebuie reevaluat.
Ca o alternativă la dozele standard în infecţiile acute necomplicate ale tractului urinar inferior,
tratamentul pe termen scurt cu o durată de 1 până la 3 zile s-a demonstrat eficient.
Vârstnici: vezi pct. 4.4.
Dacă nu se prevede altfel, se respectă dozele uzuale.
Insuficienţă hepatică:
Nu sunt disponibile date referitoare la dozele administrate în caz de insuficienţă hepatică.
Recomandări speciale de dozare (se aplică dozele uzuale, dacă nu se prevede altfel):
Insuficienţă renală:
La pacienţii adulţi şi copii peste 12 ani (nu sunt disponibile informaţii pentru copii cu vârsta sub 12
ani) cu insuficienţă renală doza se ajustează în funcţie de clearance-ul creatininei.
Clearance-ul creatininei Doza recomandată
> 30 ml/minut Doza uzuală
15 J 30 ml/minut ½ din doza uzuală
< 15 ml/minut Nu se recomandăK
Se recomandă măsurarea concentraţiei plasmatice a sulfametoxazolului la intervale de 2-3 zile, pe
probe recoltate la 12 ore după administrare. Dacă valorile concentraţiei sulfametoxazolului total
depăşesc 150 micrograme/ml, tratamentul trebuie întrerupt până când valorile concentraţiei scad sub
120 micrograme/ml.
Tratament
Tratamentul infecţiilor cu Pneumocystis jiroveci (P. carinii): doza uzuală este de 20 mg
trimetoprim/kg-corp şi zi şi 100 mg sulfametoxazol/kg-corp şi zi, divizate în două sau mai multe
doze.
Tratamentul nocardiozei: 6-8 comprimate pe zi timp de maxim 3 luni.
Tratamentul şi profilaxia toxoplasmozei: se aplică schemele recomandate pentru profilaxia
infecţiilor cu Pneumocystis jiroveci (P. carinii).
Profilaxie:
Adulţi
Profilaxia infecţiilor cu Pneumocystis jiroveci (P. carinii): se vor aplica următoarele scheme de
tratament:
3
2 comprimate pe zi, timp de 7 zile, sau
2 comprimate pe zi, de trei ori pe săptămână, în zile alternative, sau
2 comprimate de două ori pe zi, de trei ori pe săptămână, în zile alternative.
Copii cu vârsta peste 12 ani:
În perioadele de risc sunt recomandate următoarele scheme de tratament (vezi pct. 4.2 Doze uzuale
recomandate în infecţiile acute):
- Doza uzuală divizată în două prize, 7 zile pe săptămână
- Doza uzuală divizată în două prize, de 3 ori pe săptămână în zile alternative
- Doza uzuală divizată în două prize, de 3 ori pe săptămână în zile consecutive
- Doza uzuală, ca doză unică, de 3 ori pe săptămână în zile consecutive.
Doza uzuală zilnică este echivalentă cu 150 mg trimetoprim şi 750 mg sulfametoxazol/m2 suprafaţă
corporală pe zi. Doza zilnică totală nu ar trebui să depăşească 320 mg trimetoprim şi 1600 mg
sulfametoxazol.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la sulfamide, trimetoprim sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcină – în special în primul trimestru şi ultima perioadă înainte de naştere (vezi pct. 4.6).
Insuficienţă hepatică severă sau distrugere marcată a parenchimului hepatic, icter.
Tulburări hematologice grave.
Porfirie.
Insuficienţă renală severă când nu se pot efectua măsurători repetate ale concentraţiilor plasmatice la
pacienţi nedializaţi.
Deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază (risc de hemoliză).
Nou-născuţi sau prematuri: Tagremin nu trebuie administrat nou-născuţilor în primele 6 săptămâni,
cu excepţia tratamentului/profilaxiei infecţiei cu Pneumocystis jiroveci (P. carinii) la nou-născuţi
începând de la patru săptămâni.
Alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Au fost înregistrate cazuri letale de afecţiuni grave hepatice, hematologice şi dermatologice, anemie
aplastică şi hipersensibilitate a tractului respirator. Reacţiile adverse cutanate sau hematologice
impun întreruperea imediată şi definitivă a tratamentului (vezi pct.4.8).
Tagremin se administrează cu precauţie persoanelor în vârstă, deoarece sunt mai susceptibile să
manifeste reacţii adverse şi în cazul acestora există o probabilitate mai mare de apariţie a efectelor
grave, mai ales atunci când coexistă factori agravanţi, de exemplu, funcţie hepatică şi/sau renală
afectată şi/sau medicaţie concomitentă.
În timpul tratamentului se recomandă un aport hidric suficient (minim 2 litri pe zi) pentru a preveni
cristaluria, crescută în cazul pacienţilor cu malnutriţie.
Se recomandă monitorizare hematologică în caz de tratament prelungit sau repetat, pacienţi peste 65
ani, pacienţi la care s-a înregistrat carenţă preexistentă de folaţi (sarcină, alcoolism cronic,
insuficienţă hepatică cronică, malnutriţie, malabsorbţie cronică), deoarece există riscul unor
schimbări asimptomatice ale valorilor indicilor hematologici datorate lipsei de acid folic. Aceste
schimbări pot fi prevenite prin administrarea de supliment de acid folic (5 până la 10 mg/zi) fără a
interfera cu activitatea antibacteriană.
4
Tagremin se administrează cu precauţie la pacienţii cu alergii grave sau astm bronşic.
Tagremin nu se utilizează pentru tratamentul infecţiilor cu streptococ beta-hemolitic din grupul A.
S-a observat că trimetoprimul afectează metabolismul fenilalaninei, aspect fără importanţă deosebită
în cazul pacienţilor cu fenicetonurie care respectă un regim alimentar corespunzător.
Trebuie evitată administrarea Tagremin la pacienţii diagnosticaţi sau suspectaţi cu porfirie acută.
Atât trimetoprimul, cât şi sulfamidele, au fost asociate cu exacerbarea clinică a porfiriei.
Pacienţii alergici la furosemidă, diuretice tiazidice, sulfoniluree sau inhibitori ai anhidrazei
carbonice pot fi alergici şi la sulfamide antibacteriene.
Au fost raportate cazuri de pancitopenie în cazul asocierii cu metotrexat.
Tagremin nu se administrează copiilor cu vârsta sub 12 ani. La această categorie de pacienţi se vor
utiliza forme farmaceutice şi concentraţii adecvate vârstei.
La pacienţii cu insuficienţă renală doza se ajustează în funcţie de clearance-ul creatininei.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă monitorizarea nivelului transaminazelor şi
bilirubinei; în caz de antecedente de reacţii adverse hematologice se recomandă monitorizarea
hemogramei, iar la pacienţii cu insuficienţă renală, monitorizarea cretininemiei.
Supravegherea kaliemiei este necesară la pacienţii cu risc de hiperkaliemie.
În timpul utilizării de sulfametoxazol au fost raportate reacţii cutanate care pun în pericol viaţa:
sindromul Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliza toxică epidermică (NTE).
Pacienţii ar trebui să fie avertizaţi cu privire la semnele şi simptomele şi monitorizaţi cu atenţie
pentru reacţii cutanate. Cel mai mare risc de apariţie a SSJ sau NTE este în primele săptămâni de
tratament.
Dacă simptomele sau semnele de SSJ sau NTE (de exemplu, erupţii cutanate progresive de multe ori
cu bule sau leziuni ale mucoasei) sunt prezente, tratamentul cu Tagremin trebuie întrerupt.
Cele mai bune rezultate în gestionarea SSJ şi NTE provin de la diagnosticarea timpurie şi
întreruperea imediată a oricărui medicament suspect. Retragerea timpurie este asociată cu un
prognostic mai bun.
În cazul în care pacientul a dezvoltat SSJ sau NTE la utilizarea sulfametoxazol, tratamentul cu
Tagremin nu mai trebuie să fie re-început niciodată la acest pacient.
Tagremin trebuie utilizat doar atunci când medicul consideră că beneficiile tratamentului depăşesc
riscurile posibile; se va lua în considerare utilizarea unui singur agent antibacterian eficient.
Sensibilitatea in vitro a bacteriilor la antibiotice este variabilă în timp precum şi din punct de vedere
geografic; în alegerea antibioterapiei trebuie avută totdeauna în vedere situaţia locală specifică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Trebuie avute în vedere următoarele interacţiuni medicamentoase la administrarea Tagremin în
paralel cu următoarele clase de medicamente:
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA): risc de hiperkaliemie gravă.
Anestezice: risc crescut de methemoglobinemie la asocierea sulfamidelor cu prilocaina.
5
Antiaritmice: risc crescut de aritmii ventriculare la socierea cu amiodaronă. Concentraţiile
plasmatice ale dofetilidei cresc semnificativ la co-administrarea Tagremin, determinând prelungirea
intervalului QT indus de dofetilidă şi risc de aritmii.
Antibiotice: concentraţiile plasmatice ale Tagreminului şi dapsonei pot creşte la administrare
concomitentă. Creşterea concentraţiei dapsonei presupune creşterea toxicităţii acesteia cu risc de
methemoglobinemie. La asocierea sulfamidelor cu metenamină există risc crescut de cristalurie.
Utilizarea concomitenă a Tagreminului cu rifampicină poate determina creşterea concentraţiei
plasmatice a rifampicinei şi scăderea timpului de înjumătăţire plasmatic pentru trimetoprim.
Anticoagulante, antidiabetice, antiepileptice: sulfamidele antibacteriene pot creşte efectul, respectiv
riscul toxicităţii pentru anticoagulantele cumarinice (acenocumarol şi warfarină) (datorită riscului de
hemoragii se recomandă monitorizarea timpului de protrombină şi a INR), sulfamidele antidiabetice
(risc de hipoglicemie), fenitoină (prelungirea timpului de înjumătăţire cu accentuarea efectelor; se
recomandă monitorizarea atentă a stării pacientului şi a concentraţiei plasmatice a fenitoinei); aceste
fenomene sunt produse prin deplasarea de pe proteinele plasmatice şi inhibarea metabolizării
medicamentelor respective.
Antifolaţi: dacă este necesară administrarea Tagremin la pacienţii care primesc antifolaţi, trebuie
luată în considerare administrarea unui supliment de folat.
Antimalarice: asocierea cu pirimetamină în doze mai mari de 25 mg pe săptămână creşte riscul de
anemie megaloblastică.
Antivirale: concentraţii plasmatice crescute pentru lamivudină (trebuie evitate dozele mari de
Tagremin administrate concomitent). Administrarea concomitentă cu zidovudina poate creşte riscul
toxicităţii hematologice prin inhibarea aditivă a dihidrofolat-reductazei. În cazul în care asocierea
este necesară se impune monitorizarea hemogramei. În caz de administrare concomitentă, Tagremin
poate creşte concentraţiile plasmatice ale zalcitabinei.
Menţinerea pH-ului fiziologic: concentraţiile plasmatice ale trimetoprimului şi/sau procainamidei
şi/sau amantadinei pot creşte uni- sau bilateral.
Clozapina: administrarea concomitentă trebuie evitată (risc de agranulocitoză letală).
Medicamente citotoxice: risc crescut de toxicitate hematologică la asocierea Tagremin cu
mercaptopurina şi azatioprina. Sulfamidele antibacteriene pot creşte efectul, respectiv riscul
toxicităţii (efetul antifolat) pentru metotrexat (risc de pancitopenie); asocierea este contraindicată.
Digoxina: creşterea concentraţiei digoxinei la pacienţii vârstnici.
Diuretice: pacienţii vârstnici care primesc în paralel diuretice, în special tiazidă, prezintă un risc
crescut de trombocitopenie, cu sau fără purpură.
Medicamente imunosupresoare: la pacienţii trataţi cocnomitent cu Tagremin şi ciclosporină după
transplant renal s-a observat o deteriorare reversibilă a funcţiei renale. Administrarea concomitentă
cu ciclosporină poate provoca creşterea creatininemiei şi scăderea concentraţiei plasmatice şi a
eficacităţii ciclosporinei.
6
Asocierea sulfamidelor antibacteriene cu acidul para-aminobenzoic, procaina şi acidul folic nu este
recomandată, deoarece acestea antagonizează acţiunea antibacteriană a sulfamidelor.
Mandelamina: asocierea cu mandelamina şi, în general, cu substanţe care acidifică urina favorizează
precipitarea sulfamidelor în căile urinare.
Asocierea trimetoprimului cu medicamente hiperkaliemiante impune prudenţă, eventual
monitorizarea kaliemiei.
Teste de laborator
Trimetoprimul poate interfera cu dozarea creatininei plasmatice prin metoda acidului picric.
Asocierea trimetoprim-sulfametoxazol poate interfera cu dozarea metotrexatului prin metoda legării
de proteine. De asemenea, poate interfera în testarea ureei, a glucozei urinare şi a urobilinogenului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
.
Sarcina
Administrarea Tagremin la femeia gravidă nu este recomandată, deoarece nu a fost stabilită
siguranţa administrării în timpul sarcinii. Tagremin interferă cu metabolismul folatului putând
determina efecte teratogene, dacă este administrat în primul trimestru de sarcină. .
Utilizat în al treilea trimestru de sarcină, Tagremin poate determina hemoliză şi
methemoglobinemie, iar la administrare în perioada perinatală poate determina icter nuclear datorită
creşterii bilirubinei. Alte tipuri de toxicitate manifestate la nou-născut includ icterul şi anemia
hemolitică. Riscul de icter nuclear este mai mare la copiii cu risc crescut de hiperbilirubinemie, cum
ar fi copii bolnavi, stresaţi sau prematuri sau cei cu deficienţă de glucozo-6-fosfat dehidrogenază.
Alăptarea
Deoarece sulfamidele antibacteriene se excretă în laptele matern, alăptarea nou-născuţilor este
contraindicată; la sugari se va lua în considerare, fie întreruperea tratamentului, fie întreruperea
alăptării. Deşi cantitatea de Tagremin excretată în laptele matern este redusă, există riscul apariţiei
icterului nuclear la nou-născutul alăptat care are risc crescut de hiperbilirubinemie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece Tagremin poate determina ameţeli, somnolenţă, tinitus, insomnie şi halucinaţii, pacienţii
trebuie să se asigure că nu sunt afectaţi înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Frecvente: candidoză.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie;
7
Rare: neutropenie, trombocitopenie, aplazie medulară, anemie hemolitică (provocate probabil printr-
un mecanism imunoalergic);
Foarte rare: agranulocitoză, anemie megaloblastică, pancitopenie, methemoglobinemie, eozinofilie,
purpură şi hemoliză la anumiţi pacienţi cu deficit de glucozo-6- fosfat dehidrogenază.
Majoritatea schimbărilor hematologice sunt de intensitate uşoară şi reversibile la întreruperea
tratamentului.
Majoritatea acestor schimbări sunt asimptomatice, deşi pot deveni grave în cazuri izolate, în special
la vârstnici, pacienţi cu insuficienţă renală/hepatică şi cei cu deficit de folaţi. Cazuri letale s-au
înregistrat la pacienţii din categoriile de risc care trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.3).
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: simptome asemănătoare cu boala serului, reacţii anafilactice, miocardită alergică, edem
angioneurotic, febră medicamentoasă, vasculită alergică asemănătoare cu purpura Henoch-
Schonlein, periarterită nodoasă, lupus eritematos sistemic. Tratamentul trebuie întrerupt imediat. În
cazuri rare, aceste reacţii au fost letale.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperkaliemie;
Foarte rare: hiponatremie, acidoză metabolică, hipoglicemie (a fost semnalată uneori la pacienţii
nediabetici).
Tulburările hidroelectrolitice apar cu precădere la vârstnici, în cazul administrării de doze mari.
Tulburări psihice
Foarte rare: depresie, halucinaţii.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee;
Rare: neuropatie periferică, parestezii;
Foarte rare: meningită aseptică, ataxie, vertij, ameţeli, tinitus, tremor şi convulsii.
Meningita aseptică a fost rapid reversibilă la întreruperea tratamentului dar, în unele cazuri, a
reapărut la o nouă administrare (a combinaţiei sulfametoxazol/trimetoprim sau doar trimetoprim).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: tuse, dispnee, infiltrate pulmonare care pot fi indicatorii unei reacţii de hipersensibilitate
respiratorie care poate fi foarte rar letală.
Tulburări oculare
Foarte rare: uveită.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: fenomene de intoleranţă digestivă-anorexie, greaţă, vărsături, epigastralgii, diaree ;
Foarte rare: glosită, stomatită, colită pseudomembranoasă.
Tulburări hepatobiliare .
Rare: icter, hepatită colestatică, creşterea transaminazelor şi bilirubinemiei, necroză hepatică;
Foarte rare: pancreatită.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţii cutanate;
Rare: fenomene de fotosensibilizare;
8
Foarte rare: eritem polimorf, dermatită exfoliativă, erupţii de tip medicamentos, purpură Henoch-
Schönlein.
Au fost raportate reacţii adverse cutanate severe: sindrom Stevens-Jonhnson (SSJ), necroliză toxică
epidermică (NTE) (vezi pct 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: artralgii, mialgii.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: insuficienţă renală (prin nefropatie interstiţială), cristalurie (care poate fi evitată prin
administrarea unui volum adecvat de fluide).
Efecte asociate tratamentului pneumoniei cu Pneumocistis jiroveci (Pneumocystis carinii)
Rare: reacţii severe de hipersensibilitate (uneori au fost raportate în cazul reexpunerii la asocierea
sulfametoxazol/trimetoprim după un interval de câteva zile), erupţii cutanate tranzitorii, febră,
neutropenie, trombocitopenie, creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, hiperkaliemie,
hiponatremie. La apariţia acestora, este necesară întreruperea tratamentului. Dacă există semne de
aplazie medulară se vor administra 5-10 mg pe zi de folinat de calciu.
4.9 Supradozaj
Simptome
Simptomele de supradozaj pot include ameţeli, greţuri, vărsături, erupţii cutanate, dureri de cap,
ataxie, somnolenţă, disurie, umflarea feţei, slăbiciune şi confuzie. Supradozajul după doze repetate
poate provoca deprimarea funcţiei hematopoetice medulare (raportată şi în unele cazuri acute de
supradozare) manifestată prin trombocitopenie, leucopenie sau printr-o altă tulburare hematologică
datorată carenţei de acid folic.
Tratament
În caz de supradozaj recent se recomandă efectuarea lavajului gastric, provocarea vărsăturilor,
forţarea diurezei, la nevoie hemodializă (dializa peritoneală nu este eficace). Tratamentul este
simptomatic. Se monitorizează pacientul pentru minim 4 ore. Este necesară supraveghere
hematologică şi electrolitică. În cazul apariţiei tulburărilor hematologice sau icterului se instituie
tratamentul specific. Se administrează fluide pentru a menţine un nivel adecvat de excreţie urinară;
volumul crescut de lichide măreşte eliminarea sulfametoxazolului, dar o diminuează pe cea
trimetoprimului. Uneori poate fi necesară administrarea injectabilă intramuscular a acidului folic.
5. Proprietăţi farmacologice
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, combinaţii de sulfonamide cu trimetoprim
inclusiv derivaţi, codul ATC: J01E E01.
Acest medicament este o combinaţie între o sulfamidă antibacteriană – sulfametoxazolul şi o
diaminopirimidină – trimetoprimul, în raport 5/1.
Sulfametoxazolul este un inhibitor competitiv al enzimei dihidropteroat-sintetază. Sulfametoxazolul
inhibă competitive utilizarea acidului para-aminobenzoic (PABA) în sinteza dihidrofolatului de
către celula bacteriană, cu efect bacteriostatic.
9
Trimetoprimul se leagă la nivelul şi inhibă reversibil dihidrofolat reductaza bacteriană, inhibând
astfel sinteza tetrahidrofolatului.
Astfel trimetoprimul şi sulfametoxazolul inhibă două etape consecutive ale biosintezei purinelor şi
ca urmare sinteza acizilor nucleici esenţiali ai multor bacterii.
In vitro, cele două substanţe active îşi potenţează marcat acţiunea.
Specii sensibile: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Listeria, Proteus mirabilis,
Salmonella, Shigella, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes spp., Haemophilus spp.,
Nocardia, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii).
Specii inconstant sensibile (sensibilitatea tulpinilor este imprevizibilă în absenţa antibiogramei):
stafilococi coagulazo-negativi, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Neisseria
gonorrhoeae, Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus vulgaris, Morganella
morganii, Providencia spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Vibrio cholerae.
Specii rezistente: enterococi, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Campylobacter, Brucella,
bacterii anaerobe, micobacterii (inclusiv bacilul Koch), Legionella, Chlamydia, micoplasme,
spirochete.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală sulfametoxazolul şi trimetoprimul se absorb rapid.
Sulfametoxazolul şi trimetoprimul difuzează rapid în ţesuturile şi lichidele organismului, se
distribuie în lichidul cefalorahidian, la nivelul urechii medii, amigdalelor şi salivei, plămânilor şi
secreţiilor bronşice, la nivelul prostatei şi lichidului seminal, secreţiilor vaginale, precum şi la
nivelul oaselor.
Sulfametoxazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 66%, iar trimetoprimul 45%.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 9-11 ore pentru sulfametoxazol şi de 10–12 ore
pentru trimetoprim, mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Eliminarea sulfametoxazolului şi trimetoprimului se face predominant pe cale urinară (80% din doza
administrată în 24 ore) sub formă de metaboliţi sau sub formă netransformată (20% pentru
sulfametoxazol şi 50% pentru trimetoprim). O parte se excretă prin bilă. O mică parte din
trimetoprim (4%) se excretă prin materiile fecale.
Sulfametoxazolul şi trimetoprimul sunt hemodializabile. Dializa peritoneală nu este eficace.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, timpii de înjumătăţire prin eliminare ai
trimetoprimului şi sulfametoxazolului sunt crescuţi şi necesită ajustarea dozei administrate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii efectuate la şobolan cu doze superioare celor terapeutice la om au evidenţiat cazuri de
palatoschizis şi alte anomalii fetale tipice antagoniştilor de folaţi.
La iepure s-au observat pierderi fetale la doze de trimetoprim superioare celor terapeutice la om.
6. Proprietăţi farmaceutice
6.1 Lista excipienţilor
Laurilsulfat de sodiu
Amidon de porumb
Stearat de magneziu
10
Povidonă K 30
Talc
Amidonglicolat de sodiu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă
S.C. Zentiva S.A.
B-dul Theodor Pallady nr. 50, Sector 3, 032266 Bucureşti, România
Tel.: + 40 21 30 47 200
Fax: + 40 21 34 54 004
8. Numărul autorizaţiei de punere pe piaţă
64/2007/01
9. Data primei autorizări sau a reînnoirii autorizaţiei
Reînnoirea autorizaţiei - Aprilie 2007
10. Data revizuirii textului
Aprilie 2013
