MABRON
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
MABRON soluţie i njectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
MABRON soluţie injectabilă
Un ml soluţie injectabilă conţine clorhidrat de tramadol 50 mg.
Pentru excipienţi , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră, făr ă particule în suspensie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dureri acute şi cronice de intensitate moderată şi severe, având diferite etiologii .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de tramadol trebuie individualizată în func ţie de intensitate a durerii şi de sensibilitatea
individuală a pacientului. Se administrează injectabil intravenos, intramuscular sau subcutanat. Dacă
se va administra intravenos, se va injecta lent (în 2 -3 minute) sau diluată în perfuzie intravenoasă.
După deschidere fiola se utilizează imediat. Cantitatea de medicament nefolosită se aruncă.
Durata terapiei depinde de natura afecţiunii subiacente.
Adulţi şi copii peste 12 ani :
Doza uzuală este de 50 -100 mg (1 -2 ml soluţie injectabilă), la 4 -6 ore şi poate fi ajustată în fu ncţie de
severitatea bolii şi răspunsul terapeutic.
În durerile postoperatorii se administrează 100 mg clorhidrat de tramadol (2 ml soluţie injectabilă) în
bolus. În următoarele 60 de minute se pot administra câte 50 mg (1 ml) la fiecare 10- 20 de minute,
până la o doză totală de 250 mg (ce include şi bolusul iniţial). Dozele ulterioare vor fi de 50 sau 100
mg, la 4 -6 ore, până la o doză totală de maxim 600 mg.
Doza zilnică recomandată nu trebuie să depăşească 400 mg.
Vârstnici: nu sunt necesare reduceri al e dozelor la pacienţi cu vârsta între 65 şi 75 ani, decât dacă
prezintă afectarea funcţiei renale sau hepatice. La cei peste 75 de ani există o tendinţă de creştere a
timpului său de înjumătăţire cu aproximativ 17%, fiind necesară o ajustare a dozelor sau a intervalului
dintre doze.
La pacienţii cu insuficienţă renală:
Este necesară o ajustare a dozei şi intervalului dintre doze, deorece timpul de eliminare este prelungit.
Se recomandă ca doză uzuală doza iniţială, iar la pacienţii cu clearence- ul la creatinină < 30 ml/min o
prelungire a intervalului dintre doze de 12 ore.
2
MABRON soluţie injectabilă nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearence-ul la
creatinină < 10 ml/min).
Deoarece tramadolul se elimină foarte lent prin hemodiali ză sau hemofiltrare, la pacienţii care au
efectuat dializă o administrare suplimentară de tramadol pentru a menţine analgezia după efectuarea
dializei nu este necesară.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică:
Timpul de eliminare a tramadolului este prelun git, fiind recomandat mentinerea dozajului iniţial. La
pacienţii cu afectare severă a funcţieii hepatice este necesară creşterea intervalului dintre doze la 12
ore.
Copii sub 12 ani:
Eficacitatea şi siguranţa administrării de tramadol la copii sub 12 ani nu a fost stabilită, astfel încât nu
este recomandată administrarea de MABRON soluţie injectabilă la copii.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la clorhidratul de tramadol sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;
- insuficienţă hepatică şi/s au renală severe;
- intoxicaţie acută cu alte deprimante ale sistemului nervos central (alcool, hipnotice, alte analgezice
centrale sau medicamente psihotrope);
- sindrom de întrerupere la opioide;
- tratament concomitent sau recent (mai puţin de 14 zile) cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO);
- insuficienţă respiratorie severă;
- la pacienţii cu epilepsie necontrolată;
- sarcină şi alăptare;
- copii sub 12 ani.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul cu MABRON soluţie injectab ilă este destinat pacienţilor cu vârsta peste 12 ani. Nu se
recomandă la copii sub 12 ani.
La pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la opiacee administrarea de tramadol se face cu
prudenţă .
Deşi t ramadolul are un potenţial de dependenţă scăzut, administrarea pe termen lung poate duce la
apariţia toleranţei şi a dependenţei fizice şi psihice.
La persoanele cu antecedente de dependenţă medicamentoasă sau supradozaj medicamentos, se
recomandă administrarea tramadolului pe termen scurt şi sub strictă supraveghere medicală.
Pentru tratamentul durerilor cronice pe termen lung, se recomandă prudenţă, eventual întreruperea
periodică a administrării tramadolului şi utilizarea altor analgezice. T ramadolul la doze terapeutice are
un potenţial scăzut de a deter mina apariţia simptomelor de întrerupere la terminarea tratmentului.
La pacienţii cu dependenţă la opioide, medicamentul trebuie utilizate cu precauţie.
MABRON soluţie injectabilă nu este indicat în terapia de substituţie a dependenţei la opioide. Deşi
tra madolul este un agonist opioid nu poare suprima simptomele sindromului de întrerupere la opiode.
Se recomandă prudenţă la bolnavii cu antecedente de convulsii şi la epileptici , atât în timpul cât şi
după tratament.. Tramadolul poate creşte riscul convulsii lor la doze mai mari decât cele recomandate
(6 00 mg/zi) şi la bolnavii trataţi concomitent cu alte medicamente care scad pragul convulsivant (vezi
punctul 4.5.)
Se recomandă prudenţă la bolnavii cu dureri abdominale acute nediagnosticate (poate înlătura
si mptome esenţiale pentru diagnostic.
La pacienţii cu hipertensiune intracraniană, traumatisme craniene, în şoc sau cu alterarea stării de
conştienţă de etiologie neprecizată administrarea de tramadol se face cu m ultă prudenţă, deoarece
tramadolul poate masca anumite simptome importante pentru diagnostic şi aprecierea evoluţiei clinice.
Nu se recomandă administrarea tramadolului la bolnavii cu insuficienţă hepatică sau renală severă. La
pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică moderată se recomandă prelu ngirea intervalului dintre
administrări.
La vârstnicii peste 75 de ani timpul de înjumătăţire poate fi crescut, de aceea se recomandă creşterea
intervalului dintre doze.
3
Deşi la doze terapeutice MABRON soluţie injectabilă este puţin probabil să det ermine depresie
respiratorie relevantă clinic; administrarea la pacienţii cu depresie respiratorie existentă sau cu secreţii
bronşice a bundente trebui e să se facă cu prudenţă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrar ea concomitentă cu inhibitori de monoamioxidază (IMAO) sau la mai puţin de 14 de la
terminarea tratmentului cu IMAO este contraindicată (creşte riscul sindromului serotoninergic, cu
afectarea sistemului nervos central precum şi a centrilor respiratori şi circulatori, reacţii adverse ce pot
pune viaţa în pericol).
Asocierea cu deprimante ale sistemului nervos central (hipnotice, sedative, anxiolitice, alte opioide
analgezice sau antitusive centrale şi antihistaminice H
1 sedative) inclusiv alcool creşte riscu l
deprimării sistemului nervos central.
Administrarea concomitentă cu opioizi agonişti -antagonişti (buprenorfină, nalbufină, pentazocină) nu
este recomandată, deoarece acestea scad efectul analgezic al tramadolului.
Carbamazepina şi alţi inductori enzimatici cresc viteza de metabolizare a tramadolului, diminuând
astfel intensitatea şi durata efectului analgezic.
Asocierea cu medicamente care scad pragul convulsivant (neuroleptice, antidepresive triciclice,
inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină, alte analgezice cu acţiune centrală, anestezice locale)
creşte riscul convulsiilor.
Studiile farmacocinetice au evidenţiat că în cazul administrării concomitente sau anterioare de
cimetidină (inhibitor enzimatic) nu determină interacţiuni semnificative clin ic.
Ketoconazolul şi eritromicina (inhibitori ai CYP3A4), pot inhiba metabolizarea tramadolului (N -
demetilarea), probabil şi a metabolitului activ (o -desmetiltramadolului).Nu a fost stabilită importanţa
clinică a acestor interacţiuni.
Cazuri izolate de apariţie a sindromului serotoninergic au fost raportate la asocierea cu inhibitori ai
recaptării de serotonină sau, alţi agenţi serotoninergici, manifestat prin confuzie, oboseală, febră,
transpiraţii, ataxie, hiperreflexie, mioclonii, diaree. În general, întreruperea administrării
medicamentelor serotoninergice este urmată de o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de natura şi
severitatea simptomelor.
Asocierea cu anticoagulante orale (warfarină) se face cu prudenţă, deoarece au fost raportate creşterii
ale INR şi a echimozelor la unii pacienţi.
Deşi teoretic există posibilitatea intercţiunii tramadolului cu litiul, nu a fost raportată nicio astfel de
interacţiune.
Pe perioada tratamentului cu tramadol nu se recomandă consumul băuturilor alcoolice, deoarece
alcoolul etilic potenţează efectul sedativ al opioidelor.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea tramadolului la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat unele efecte embriotoxice (vezi pct.5.3). Riscul potenţial pentru om
este necunoscut.
MABRON soluţie injectabilă nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Tramadolul administrat înainte sau în timpul naşterii nu afectează contractilitatea uterului. La nou -
născuţi poate determina modificări ale frecvenţei res piratorii, care, în general, nu sunt semnificative
clinic.
Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă în cantităţi mici în laptele matern , aproximativ 0,1% din doza
administrată mamei . Deoarece nu se cunosc efectele asupra sugarului, nu se recomandă administ rarea
la femeile care alăptează. În general, nu este necesar să se întrerupă alăptarea după o singură
administrare de tramadol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
MABRON soluţie injectabilă poate produce somnolenţă şi scăderea reactivităţii reflexe, ce pot fi
potenţate de consumul de alcool, antihistaminice şi alte medicamente deprimante ale SNC.
Se recomandă evitarea administrării medicamentului la conducătorii de vehicule sau la cei care
folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
4
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt greaţa şi ameţelile, ambele apărând la mai mult de
10% dintre pacienţi.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, 1/1000, 1/10000,<1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile)
Aparate și sisteme Frecvență Reacții adverse
Tulburări psihice
Rare - modificări de dispoziție (disforie)
- modificări de activitate (creștere sau supresie)
- modificări ale capacității senzoriale și cognitive
(capacitate decizională, tulburări de percepție)
- halucinații
- confuzie
- tulburări a le somnului
- anxietate
- coșmaruri
- dependență
Tulburări ale sistemului nervos Foarte
frecvente
- vertij
Frecvente - cefalee
- somnolență
Rare - modificarea apetitului
- parestezii
- tremurături
- depresie respiratorie
- convulsii epileptiforme
- co ntracții musculare involuntare
- coordonare anormală
- sincopă
Tullburări metabolice și de
nutriție
Cu frecvență
necunoscută
- hipoglicemie
Tulburări oculare Rare - vedere încețoșată
Tulburări cardiace Mai puțin
frecvente
- afectarea ritmicității cardiace: palpitații, tahicardie,
stare de leșin, colaps cardiovascular
Rare - bradicardie
- creșterea tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale
Rare - dispnee
Tulburări gastro-intestinale Foarte
frecvente
- greață
Frecvente - vărsătură
- constipție
- xerostomie
Mai puțin
frecvente
- râgâială, diaree, discomfort gastric
Tulburări hepatobiliare Foarte rare - creșterea transaminazelor
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat
Frecvente - transpirații
Rare - mâncărime, rash, flushing
5
Tulburări musculo-scheletice și
ale țesutului conjunctiv
Rare - scăderea forței musculare
Tulburări renale și ale căilor
urinare
Rare - disurie și reducerea diurezei
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare
Frecvente - fatigabilitate
Rare - reacții alergice (dispnee, bronchospasm,
wheezing, edem angioneurotic, edem cutanat)
- anafilaxie
1 Aceste reacții adverse pot să apară în cazul administrării intravenoase sau la pacienți supuși
unui str es fizic.
2 După administrarea de tramadol pot să apară reacţii adverse psihice, care pot varia ca intensitate şi
natură de la o persoană la alta (în funcţie de personalitate şi de durata tratamentului). Acestea includ
modificări ale dispoziţiei (de regulă exaltare, ocazional disforie), modificări ale activităţii (de regulă
inhibare, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii cognitive şi senzoriale (de exemplu tulburări
ale comportamentului decizional, tulburări de percepţie.
Administrarea de lungă durată a tramadolului poate cauza dependenţă (vezi pct. 4.4). Pot să apară
următoarele simptome de întrerupere, similare celor care apar în cazul întreruperii administrării
opioidelor: agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi simptome
gastrointestinale.
Au mai fost observate foarte rar: atac de panică, anxietate severă, halucinații , parestezie, tinitus și
manifestări SNC neobișnuite.
Convulsiile de tip epileptic sunt rare şi apar în principal după administrarea de doze mari de tramadol
sau după administrarea concomitentă de medicamente care pot scădea pragul convulsivant sau care
induc per se convulsii cerebrale (de exemplu antidepresive sau antipsihotice, vezi pct. 4.5).
S -a raportat, de asemenea, agravarea astmului bronşi c, deşi nu s-a stabilit o legătură cauzală. A fost
raportată deprimare respiratorie. Dacă dozele recomandate sunt depăşite cu mult şi dacă se
administrează concomitent alte substanţe cu efect deprimant la nivel central (vezi pct. 4.5) poate
apărea deprimar ea respiratorie.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitoriza rea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii di n
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.an m.ro.
4.9 Supradozaj
În principiu, în cazul supradozajului cu tramadol sunt de aşteptat simptome similare celor care apar în
cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Aceste s imptomele includ: mioză, vărsături,
sedare, convulsii şi deprimar e respiratorie până la stop respirator, hipotensiune, colaps cardiocirculator
şoc hipovolemic , tulburări ale conştienţei până la comă.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este suportiv, de menţinere a funcţiilor vitale şi
simptomatic . Deprimarea respiratorie poate fi reversibilă la administrarea de naloxonă, care creşte
riscul de apariţie a convulsiilor, ce vor fi controlate cu diazepam.
Tratamentul supradozajului cu MABRON soluţie injectabilă numai prin hemodializă sau hemofiltrare
nu este adecvat pentru eliminarea toxicului, datorită încetinirii eliminării plasmatice a tramadolului
prin aceste metode.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: derivaţi naturali din opiu, alte opioide. cod ATC: N02AX02.
T ramadolul este un analgezic opioid cu acţiune centrală, ce face parte din clasa chimică a
ciclohexanolului. Este un agonist pur, neselectiv, cu acţiune asupra receptorilor opioizi μ, δ şi k, cu
afinitate mai mare asupra receptorului μ. Alte mecanisme care contribuie la efectul său analgezic sunt
inhibarea recaptării neuronale a noradrenalinei şi creşterea eliberării serotoninei. Efectul analgezic
rezultă din activitatea sinergică a celor două mecanisme de acţiune: acţiune agonistă la nivelul
receptorilor op ioizi µ şi k şi prin acţiune la nivelul sistemului descendent monoaminergic. Tramadolul
se prezintă sub forma unui amestec racemic format din doi enantiomeri, (+), ce este predominant activ
ca opioid cu activitate preferenţială pentru receptorii µ şi enant iomerul (-), ce acţionează predominant
ca un inhibitor al recaptării noradrenalinei şi serotoninei. Are o acţiune analgezică comparabilă cu cea
a agoniştilor morfinici parţiali. Intensitatea efectului analgezic este comparabil cu cel al petidinei şi
codeinei şi este de 10 ori mai slab decât efectul morfinei. Potenţa tramadolului este de 1/10- 1/6 din cea
a morfinei. Efectul analgezic apare la mai puţin de o oră de la administrare, are maximul la 2 -3 ore şi
durează 6 ore. Doza maximă recomandată este de 400 m g/zi.
Tramadolul are efect antitusiv. Tramadolul prezintă un potenţial de dependenţă scăzut şi produce
depresie respiratorie şi cardiacă minimă. Tramadolul, în doze terapeutice, practic nu are efect asupra
sistemului cardiovascular (nu are efect depresiv şi nu creşte presiunea în artera pulmonară), nu
produce spasme ale musculaturii netede şi nici eliberarea de histamină; de aceea, reacţiile anafilactice
apar în mod excepţional. Efectul asupra respiraţiei este minim şi apare numai la doze mari.
Dependenţa şi toleranţa se dezvoltă, de asemenea, foarte rar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La doze terapeutice, tramadolul are un profil farmacocinetic linear.
Relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectul analgezic este dependentă de doză, dar variază
consi derabil în cazuri izolate. O concentraţie plasmatică de 100 – 300 ng clorhidrat de tramadol/ml
este, de regulă, eficace.
Distribuţie
Tramadolul se distribuie larg în ţesuturi. Volumul de distribuţie după administrare orală la voluntari
tineri este de 203 ±40 litri. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%. Tramadolul traversează
barierele hemato -encefalică şi feto -placentară. C oncentraţiile din sângele ombilical reprezintă 80% din
cele materne. În laptele matern se excretă cantităţi foarte mici din sub stanţa activă şi din derivatului
său O -demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din doza administrată).
Timpul de înjumătăţire plasmatică, t
1/2, este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de
administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi pre lungit de aproximativ 1,4 ori.
Metabolism
Tramadol este metabolizat (aproximativ 85%) în principal prin N- şi O -demetilare , folosind
izoenzimele citocromului P450, în principal CYP2D6, apoi produşii o- demetilaţi sunt conjugaţi cu
acidul glucuronic. Doar metabolitul O -demetil tramadol (M
1) este activ farmaco dinamic. Există
diferenţe cantitative interindividuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în prezent, în urină s -
au identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O -de metiltramadolul este mai
potent decât substanţa activă de 2 –4 ori. Timpul său de înjumătăţire plasmatică, t
1/2, β (6 voluntari
sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4 – 9,6 ore) şi este aproximativ egal cu cel al tramadolului.
Inhibarea izoenzime i CYP2D6 i mplicate în biotransformarea tramadolului poate afecta concentraţia
plasmatică a tramadolului şi a metabolitului său activ.
Eliminare
7
Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă aproape în totalitate (90%) pe cale renală; restul se excretă
prin fecale. La p acienţii cu afectarea funcţiei hepatic şi renale, timpul de înjumătăţire este crescut,
astfel încât se recomandă reducerea dozelor şi prelungirea intervalului dintre doze.
Metabolismul tramadolului şi al M
1 este redus la pacienţii cu ciroză hepatică severă, de aceea se vor
ajusta dozele. La pacienţii cu ciroză hepatică, s- a determinat un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de 18,5 ± 4,9 ore (O -demetiltramadol), iar într -un caz izolat
22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance -ul plasmatic al creatininei < 5
ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi de 16,9 ± 3 ore, într -un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2
ore.
La pacienţii peste 75 ani, concentraţiile plasmatice maxime sunt uşor crescute, iar timpul de
înjumătăţire prelungit; de aceea, este necesară ajustarea dozelor şi a intervalului dintre doze.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate la doză unică au demonstrat o toxicitate relativ mare a tramadolului la an imalele
de laborator. Valorile DL
50 sunt de aproximativ 200 mg/kg după administrare orală şi <100 mg/kg
după administrare i.v.. Studii de toxicitate după doză unică sau doze repetate, efectate la rozătoare şi
câini, au evidenţiat ca organ ţintă al toxicită ţii tramadolului, ficatul, la doze de 10 ori mai mari decât
cele recomandate la om.
Simptomele toxicităţii sunt tipice opioidelor şi includ: oboseală, ataxie, vărsături, tremor, dispnee şi
convulsii.
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea genotoxicităţii şi carcinogenităţii.
Studiile efectuate la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat niciun efect teratogen al tramadolului. Totuşi s -
au observat unele efecte embriotoxice , de întârziere a osificării. Tramadolul traversează bariera feto -
placentară.
Studiile asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acetat de sodiu trihidrat, apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Administrarea concomitentă, în aceeaşi seringă, cu diazepam, diclofenac sodic, indometacin,
midazolam şi piroxicam, trebuie evitată întrucât determină precipitarea acestora.
6.3 Perioada de valabilitat e
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 fiolă de sticlă brună, a câte 2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 fiole de sticlă brună, a câte 2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 100 fiole de sticlă brună, a câte 2 ml soluţie injectabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
8
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDOCHEMIE LTD.
1- 10 Constantinopoleus St., Limassol, Cipru
8. NUMĂRUL (ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
7314/2006/01 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A RE ÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
MABRON soluţie i njectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
MABRON soluţie injectabilă
Un ml soluţie injectabilă conţine clorhidrat de tramadol 50 mg.
Pentru excipienţi , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră, făr ă particule în suspensie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dureri acute şi cronice de intensitate moderată şi severe, având diferite etiologii .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de tramadol trebuie individualizată în func ţie de intensitate a durerii şi de sensibilitatea
individuală a pacientului. Se administrează injectabil intravenos, intramuscular sau subcutanat. Dacă
se va administra intravenos, se va injecta lent (în 2 -3 minute) sau diluată în perfuzie intravenoasă.
După deschidere fiola se utilizează imediat. Cantitatea de medicament nefolosită se aruncă.
Durata terapiei depinde de natura afecţiunii subiacente.
Adulţi şi copii peste 12 ani :
Doza uzuală este de 50 -100 mg (1 -2 ml soluţie injectabilă), la 4 -6 ore şi poate fi ajustată în fu ncţie de
severitatea bolii şi răspunsul terapeutic.
În durerile postoperatorii se administrează 100 mg clorhidrat de tramadol (2 ml soluţie injectabilă) în
bolus. În următoarele 60 de minute se pot administra câte 50 mg (1 ml) la fiecare 10- 20 de minute,
până la o doză totală de 250 mg (ce include şi bolusul iniţial). Dozele ulterioare vor fi de 50 sau 100
mg, la 4 -6 ore, până la o doză totală de maxim 600 mg.
Doza zilnică recomandată nu trebuie să depăşească 400 mg.
Vârstnici: nu sunt necesare reduceri al e dozelor la pacienţi cu vârsta între 65 şi 75 ani, decât dacă
prezintă afectarea funcţiei renale sau hepatice. La cei peste 75 de ani există o tendinţă de creştere a
timpului său de înjumătăţire cu aproximativ 17%, fiind necesară o ajustare a dozelor sau a intervalului
dintre doze.
La pacienţii cu insuficienţă renală:
Este necesară o ajustare a dozei şi intervalului dintre doze, deorece timpul de eliminare este prelungit.
Se recomandă ca doză uzuală doza iniţială, iar la pacienţii cu clearence- ul la creatinină < 30 ml/min o
prelungire a intervalului dintre doze de 12 ore.
2
MABRON soluţie injectabilă nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearence-ul la
creatinină < 10 ml/min).
Deoarece tramadolul se elimină foarte lent prin hemodiali ză sau hemofiltrare, la pacienţii care au
efectuat dializă o administrare suplimentară de tramadol pentru a menţine analgezia după efectuarea
dializei nu este necesară.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică:
Timpul de eliminare a tramadolului este prelun git, fiind recomandat mentinerea dozajului iniţial. La
pacienţii cu afectare severă a funcţieii hepatice este necesară creşterea intervalului dintre doze la 12
ore.
Copii sub 12 ani:
Eficacitatea şi siguranţa administrării de tramadol la copii sub 12 ani nu a fost stabilită, astfel încât nu
este recomandată administrarea de MABRON soluţie injectabilă la copii.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la clorhidratul de tramadol sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;
- insuficienţă hepatică şi/s au renală severe;
- intoxicaţie acută cu alte deprimante ale sistemului nervos central (alcool, hipnotice, alte analgezice
centrale sau medicamente psihotrope);
- sindrom de întrerupere la opioide;
- tratament concomitent sau recent (mai puţin de 14 zile) cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO);
- insuficienţă respiratorie severă;
- la pacienţii cu epilepsie necontrolată;
- sarcină şi alăptare;
- copii sub 12 ani.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul cu MABRON soluţie injectab ilă este destinat pacienţilor cu vârsta peste 12 ani. Nu se
recomandă la copii sub 12 ani.
La pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la opiacee administrarea de tramadol se face cu
prudenţă .
Deşi t ramadolul are un potenţial de dependenţă scăzut, administrarea pe termen lung poate duce la
apariţia toleranţei şi a dependenţei fizice şi psihice.
La persoanele cu antecedente de dependenţă medicamentoasă sau supradozaj medicamentos, se
recomandă administrarea tramadolului pe termen scurt şi sub strictă supraveghere medicală.
Pentru tratamentul durerilor cronice pe termen lung, se recomandă prudenţă, eventual întreruperea
periodică a administrării tramadolului şi utilizarea altor analgezice. T ramadolul la doze terapeutice are
un potenţial scăzut de a deter mina apariţia simptomelor de întrerupere la terminarea tratmentului.
La pacienţii cu dependenţă la opioide, medicamentul trebuie utilizate cu precauţie.
MABRON soluţie injectabilă nu este indicat în terapia de substituţie a dependenţei la opioide. Deşi
tra madolul este un agonist opioid nu poare suprima simptomele sindromului de întrerupere la opiode.
Se recomandă prudenţă la bolnavii cu antecedente de convulsii şi la epileptici , atât în timpul cât şi
după tratament.. Tramadolul poate creşte riscul convulsii lor la doze mai mari decât cele recomandate
(6 00 mg/zi) şi la bolnavii trataţi concomitent cu alte medicamente care scad pragul convulsivant (vezi
punctul 4.5.)
Se recomandă prudenţă la bolnavii cu dureri abdominale acute nediagnosticate (poate înlătura
si mptome esenţiale pentru diagnostic.
La pacienţii cu hipertensiune intracraniană, traumatisme craniene, în şoc sau cu alterarea stării de
conştienţă de etiologie neprecizată administrarea de tramadol se face cu m ultă prudenţă, deoarece
tramadolul poate masca anumite simptome importante pentru diagnostic şi aprecierea evoluţiei clinice.
Nu se recomandă administrarea tramadolului la bolnavii cu insuficienţă hepatică sau renală severă. La
pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică moderată se recomandă prelu ngirea intervalului dintre
administrări.
La vârstnicii peste 75 de ani timpul de înjumătăţire poate fi crescut, de aceea se recomandă creşterea
intervalului dintre doze.
3
Deşi la doze terapeutice MABRON soluţie injectabilă este puţin probabil să det ermine depresie
respiratorie relevantă clinic; administrarea la pacienţii cu depresie respiratorie existentă sau cu secreţii
bronşice a bundente trebui e să se facă cu prudenţă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrar ea concomitentă cu inhibitori de monoamioxidază (IMAO) sau la mai puţin de 14 de la
terminarea tratmentului cu IMAO este contraindicată (creşte riscul sindromului serotoninergic, cu
afectarea sistemului nervos central precum şi a centrilor respiratori şi circulatori, reacţii adverse ce pot
pune viaţa în pericol).
Asocierea cu deprimante ale sistemului nervos central (hipnotice, sedative, anxiolitice, alte opioide
analgezice sau antitusive centrale şi antihistaminice H
1 sedative) inclusiv alcool creşte riscu l
deprimării sistemului nervos central.
Administrarea concomitentă cu opioizi agonişti -antagonişti (buprenorfină, nalbufină, pentazocină) nu
este recomandată, deoarece acestea scad efectul analgezic al tramadolului.
Carbamazepina şi alţi inductori enzimatici cresc viteza de metabolizare a tramadolului, diminuând
astfel intensitatea şi durata efectului analgezic.
Asocierea cu medicamente care scad pragul convulsivant (neuroleptice, antidepresive triciclice,
inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină, alte analgezice cu acţiune centrală, anestezice locale)
creşte riscul convulsiilor.
Studiile farmacocinetice au evidenţiat că în cazul administrării concomitente sau anterioare de
cimetidină (inhibitor enzimatic) nu determină interacţiuni semnificative clin ic.
Ketoconazolul şi eritromicina (inhibitori ai CYP3A4), pot inhiba metabolizarea tramadolului (N -
demetilarea), probabil şi a metabolitului activ (o -desmetiltramadolului).Nu a fost stabilită importanţa
clinică a acestor interacţiuni.
Cazuri izolate de apariţie a sindromului serotoninergic au fost raportate la asocierea cu inhibitori ai
recaptării de serotonină sau, alţi agenţi serotoninergici, manifestat prin confuzie, oboseală, febră,
transpiraţii, ataxie, hiperreflexie, mioclonii, diaree. În general, întreruperea administrării
medicamentelor serotoninergice este urmată de o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de natura şi
severitatea simptomelor.
Asocierea cu anticoagulante orale (warfarină) se face cu prudenţă, deoarece au fost raportate creşterii
ale INR şi a echimozelor la unii pacienţi.
Deşi teoretic există posibilitatea intercţiunii tramadolului cu litiul, nu a fost raportată nicio astfel de
interacţiune.
Pe perioada tratamentului cu tramadol nu se recomandă consumul băuturilor alcoolice, deoarece
alcoolul etilic potenţează efectul sedativ al opioidelor.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea tramadolului la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat unele efecte embriotoxice (vezi pct.5.3). Riscul potenţial pentru om
este necunoscut.
MABRON soluţie injectabilă nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Tramadolul administrat înainte sau în timpul naşterii nu afectează contractilitatea uterului. La nou -
născuţi poate determina modificări ale frecvenţei res piratorii, care, în general, nu sunt semnificative
clinic.
Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă în cantităţi mici în laptele matern , aproximativ 0,1% din doza
administrată mamei . Deoarece nu se cunosc efectele asupra sugarului, nu se recomandă administ rarea
la femeile care alăptează. În general, nu este necesar să se întrerupă alăptarea după o singură
administrare de tramadol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
MABRON soluţie injectabilă poate produce somnolenţă şi scăderea reactivităţii reflexe, ce pot fi
potenţate de consumul de alcool, antihistaminice şi alte medicamente deprimante ale SNC.
Se recomandă evitarea administrării medicamentului la conducătorii de vehicule sau la cei care
folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
4
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt greaţa şi ameţelile, ambele apărând la mai mult de
10% dintre pacienţi.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, 1/1000, 1/10000,<1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile)
Aparate și sisteme Frecvență Reacții adverse
Tulburări psihice
Rare - modificări de dispoziție (disforie)
- modificări de activitate (creștere sau supresie)
- modificări ale capacității senzoriale și cognitive
(capacitate decizională, tulburări de percepție)
- halucinații
- confuzie
- tulburări a le somnului
- anxietate
- coșmaruri
- dependență
Tulburări ale sistemului nervos Foarte
frecvente
- vertij
Frecvente - cefalee
- somnolență
Rare - modificarea apetitului
- parestezii
- tremurături
- depresie respiratorie
- convulsii epileptiforme
- co ntracții musculare involuntare
- coordonare anormală
- sincopă
Tullburări metabolice și de
nutriție
Cu frecvență
necunoscută
- hipoglicemie
Tulburări oculare Rare - vedere încețoșată
Tulburări cardiace Mai puțin
frecvente
- afectarea ritmicității cardiace: palpitații, tahicardie,
stare de leșin, colaps cardiovascular
Rare - bradicardie
- creșterea tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale
Rare - dispnee
Tulburări gastro-intestinale Foarte
frecvente
- greață
Frecvente - vărsătură
- constipție
- xerostomie
Mai puțin
frecvente
- râgâială, diaree, discomfort gastric
Tulburări hepatobiliare Foarte rare - creșterea transaminazelor
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat
Frecvente - transpirații
Rare - mâncărime, rash, flushing
5
Tulburări musculo-scheletice și
ale țesutului conjunctiv
Rare - scăderea forței musculare
Tulburări renale și ale căilor
urinare
Rare - disurie și reducerea diurezei
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare
Frecvente - fatigabilitate
Rare - reacții alergice (dispnee, bronchospasm,
wheezing, edem angioneurotic, edem cutanat)
- anafilaxie
1 Aceste reacții adverse pot să apară în cazul administrării intravenoase sau la pacienți supuși
unui str es fizic.
2 După administrarea de tramadol pot să apară reacţii adverse psihice, care pot varia ca intensitate şi
natură de la o persoană la alta (în funcţie de personalitate şi de durata tratamentului). Acestea includ
modificări ale dispoziţiei (de regulă exaltare, ocazional disforie), modificări ale activităţii (de regulă
inhibare, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii cognitive şi senzoriale (de exemplu tulburări
ale comportamentului decizional, tulburări de percepţie.
Administrarea de lungă durată a tramadolului poate cauza dependenţă (vezi pct. 4.4). Pot să apară
următoarele simptome de întrerupere, similare celor care apar în cazul întreruperii administrării
opioidelor: agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi simptome
gastrointestinale.
Au mai fost observate foarte rar: atac de panică, anxietate severă, halucinații , parestezie, tinitus și
manifestări SNC neobișnuite.
Convulsiile de tip epileptic sunt rare şi apar în principal după administrarea de doze mari de tramadol
sau după administrarea concomitentă de medicamente care pot scădea pragul convulsivant sau care
induc per se convulsii cerebrale (de exemplu antidepresive sau antipsihotice, vezi pct. 4.5).
S -a raportat, de asemenea, agravarea astmului bronşi c, deşi nu s-a stabilit o legătură cauzală. A fost
raportată deprimare respiratorie. Dacă dozele recomandate sunt depăşite cu mult şi dacă se
administrează concomitent alte substanţe cu efect deprimant la nivel central (vezi pct. 4.5) poate
apărea deprimar ea respiratorie.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitoriza rea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii di n
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.an m.ro.
4.9 Supradozaj
În principiu, în cazul supradozajului cu tramadol sunt de aşteptat simptome similare celor care apar în
cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Aceste s imptomele includ: mioză, vărsături,
sedare, convulsii şi deprimar e respiratorie până la stop respirator, hipotensiune, colaps cardiocirculator
şoc hipovolemic , tulburări ale conştienţei până la comă.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este suportiv, de menţinere a funcţiilor vitale şi
simptomatic . Deprimarea respiratorie poate fi reversibilă la administrarea de naloxonă, care creşte
riscul de apariţie a convulsiilor, ce vor fi controlate cu diazepam.
Tratamentul supradozajului cu MABRON soluţie injectabilă numai prin hemodializă sau hemofiltrare
nu este adecvat pentru eliminarea toxicului, datorită încetinirii eliminării plasmatice a tramadolului
prin aceste metode.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: derivaţi naturali din opiu, alte opioide. cod ATC: N02AX02.
T ramadolul este un analgezic opioid cu acţiune centrală, ce face parte din clasa chimică a
ciclohexanolului. Este un agonist pur, neselectiv, cu acţiune asupra receptorilor opioizi μ, δ şi k, cu
afinitate mai mare asupra receptorului μ. Alte mecanisme care contribuie la efectul său analgezic sunt
inhibarea recaptării neuronale a noradrenalinei şi creşterea eliberării serotoninei. Efectul analgezic
rezultă din activitatea sinergică a celor două mecanisme de acţiune: acţiune agonistă la nivelul
receptorilor op ioizi µ şi k şi prin acţiune la nivelul sistemului descendent monoaminergic. Tramadolul
se prezintă sub forma unui amestec racemic format din doi enantiomeri, (+), ce este predominant activ
ca opioid cu activitate preferenţială pentru receptorii µ şi enant iomerul (-), ce acţionează predominant
ca un inhibitor al recaptării noradrenalinei şi serotoninei. Are o acţiune analgezică comparabilă cu cea
a agoniştilor morfinici parţiali. Intensitatea efectului analgezic este comparabil cu cel al petidinei şi
codeinei şi este de 10 ori mai slab decât efectul morfinei. Potenţa tramadolului este de 1/10- 1/6 din cea
a morfinei. Efectul analgezic apare la mai puţin de o oră de la administrare, are maximul la 2 -3 ore şi
durează 6 ore. Doza maximă recomandată este de 400 m g/zi.
Tramadolul are efect antitusiv. Tramadolul prezintă un potenţial de dependenţă scăzut şi produce
depresie respiratorie şi cardiacă minimă. Tramadolul, în doze terapeutice, practic nu are efect asupra
sistemului cardiovascular (nu are efect depresiv şi nu creşte presiunea în artera pulmonară), nu
produce spasme ale musculaturii netede şi nici eliberarea de histamină; de aceea, reacţiile anafilactice
apar în mod excepţional. Efectul asupra respiraţiei este minim şi apare numai la doze mari.
Dependenţa şi toleranţa se dezvoltă, de asemenea, foarte rar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La doze terapeutice, tramadolul are un profil farmacocinetic linear.
Relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectul analgezic este dependentă de doză, dar variază
consi derabil în cazuri izolate. O concentraţie plasmatică de 100 – 300 ng clorhidrat de tramadol/ml
este, de regulă, eficace.
Distribuţie
Tramadolul se distribuie larg în ţesuturi. Volumul de distribuţie după administrare orală la voluntari
tineri este de 203 ±40 litri. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%. Tramadolul traversează
barierele hemato -encefalică şi feto -placentară. C oncentraţiile din sângele ombilical reprezintă 80% din
cele materne. În laptele matern se excretă cantităţi foarte mici din sub stanţa activă şi din derivatului
său O -demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din doza administrată).
Timpul de înjumătăţire plasmatică, t
1/2, este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de
administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi pre lungit de aproximativ 1,4 ori.
Metabolism
Tramadol este metabolizat (aproximativ 85%) în principal prin N- şi O -demetilare , folosind
izoenzimele citocromului P450, în principal CYP2D6, apoi produşii o- demetilaţi sunt conjugaţi cu
acidul glucuronic. Doar metabolitul O -demetil tramadol (M
1) este activ farmaco dinamic. Există
diferenţe cantitative interindividuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în prezent, în urină s -
au identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O -de metiltramadolul este mai
potent decât substanţa activă de 2 –4 ori. Timpul său de înjumătăţire plasmatică, t
1/2, β (6 voluntari
sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4 – 9,6 ore) şi este aproximativ egal cu cel al tramadolului.
Inhibarea izoenzime i CYP2D6 i mplicate în biotransformarea tramadolului poate afecta concentraţia
plasmatică a tramadolului şi a metabolitului său activ.
Eliminare
7
Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă aproape în totalitate (90%) pe cale renală; restul se excretă
prin fecale. La p acienţii cu afectarea funcţiei hepatic şi renale, timpul de înjumătăţire este crescut,
astfel încât se recomandă reducerea dozelor şi prelungirea intervalului dintre doze.
Metabolismul tramadolului şi al M
1 este redus la pacienţii cu ciroză hepatică severă, de aceea se vor
ajusta dozele. La pacienţii cu ciroză hepatică, s- a determinat un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de 18,5 ± 4,9 ore (O -demetiltramadol), iar într -un caz izolat
22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance -ul plasmatic al creatininei < 5
ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi de 16,9 ± 3 ore, într -un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2
ore.
La pacienţii peste 75 ani, concentraţiile plasmatice maxime sunt uşor crescute, iar timpul de
înjumătăţire prelungit; de aceea, este necesară ajustarea dozelor şi a intervalului dintre doze.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate la doză unică au demonstrat o toxicitate relativ mare a tramadolului la an imalele
de laborator. Valorile DL
50 sunt de aproximativ 200 mg/kg după administrare orală şi <100 mg/kg
după administrare i.v.. Studii de toxicitate după doză unică sau doze repetate, efectate la rozătoare şi
câini, au evidenţiat ca organ ţintă al toxicită ţii tramadolului, ficatul, la doze de 10 ori mai mari decât
cele recomandate la om.
Simptomele toxicităţii sunt tipice opioidelor şi includ: oboseală, ataxie, vărsături, tremor, dispnee şi
convulsii.
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea genotoxicităţii şi carcinogenităţii.
Studiile efectuate la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat niciun efect teratogen al tramadolului. Totuşi s -
au observat unele efecte embriotoxice , de întârziere a osificării. Tramadolul traversează bariera feto -
placentară.
Studiile asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acetat de sodiu trihidrat, apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Administrarea concomitentă, în aceeaşi seringă, cu diazepam, diclofenac sodic, indometacin,
midazolam şi piroxicam, trebuie evitată întrucât determină precipitarea acestora.
6.3 Perioada de valabilitat e
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 fiolă de sticlă brună, a câte 2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 fiole de sticlă brună, a câte 2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 100 fiole de sticlă brună, a câte 2 ml soluţie injectabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
8
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDOCHEMIE LTD.
1- 10 Constantinopoleus St., Limassol, Cipru
8. NUMĂRUL (ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
7314/2006/01 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A RE ÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
