RETROVIR 100 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2183/2009/01 -02 -03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor prod usului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMI REA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
R etrovir
100 mg , capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine zidovudină 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C apsule
Capsule cu cap şi corp alb, opac, inscripţionate „GSYJU” cu cerneală neagră pe corpul capsulei
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Formele farmaceutice cu administrare orală de Retrovir sunt indicate în terapia antire trovirală asociată
la adulţi , adolescenţi şi copii infectaţi cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV).
Tratamentul profilactic cu Retrovir este indicat la gravide HIV -pozitive ( sarcina peste 14 săptămâni)
pentru pr evenirea transmiterii materno -fetale a HIV, precum şi pentru profilaxia primară a transmi terii
HIV la nou -născuţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Retrovir trebuie prescris de către un medic cu experien ţă în tratamentul infecţiei cu HIV.
A dulţi şi adolescenţi cu greutatea de cel puţin 30 kg: în aso ciere cu alte antiretrovirale, d oza uzuală
recomandată de Retrovir este de 250 sau 300 mg de două ori pe zi.
C opii
Copii cu greutatea între 9 kg şi 30 kg: în asociere cu alte antiretrovirale , doza recomandată de Retrovir
este de 9 mg/ kg de două ori pe zi . Doza maximă nu trebuie să depăşească 300 mg de două ori pe zi.
Copii cu greutatea între 4 kg şi 9 kg: în asociere cu alte antiretrovirale , doza recomandată de Retrovir
este de 12 mg/kg de două ori pe zi.
Datele disponibile sunt insuficiente pentru a pr opune recomandări specifice de dozaj pentru copi ii cu
greutatea sub 4 kg (vezi mai jos Doza pentru profilaxia transmisiei materno -fetale şi pct. 5.2).
P rofilaxia transmisiei materno -fetale: doza recomandată la gravide (peste 14 săptămâni de sarcină)
este de 500 mg pe zi (100 mg de 5 ori pe zi), administrată oral, până la începerea travaliului. În timpul
travaliului şi naşterii, Retrovir trebuie administrat intravenos în doză de 2 mg/kg în decurs de 1 oră,
apoi în perfuzie continuă cu viteza de 1 mg/kg şi oră , până la clamparea cordonului ombilical.
2
La nou-născuţi se administrează oral 2 mg/kg la intervale de 6 ore, începând în primele 12 ore de la
naştere şi continuând până la vârsta de 6 săptămâni. Copiii la care nu pot fi administrate dozele orale
trebuie trataţi cu Retrovir în doză de 1,5 mg/kg în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute, la intervale
de 6 ore.
În cazul în care se intenţionează efectuarea unei operaţii cezariene, perfuzia trebuie începută cu 4 ore
înainte de operaţie. În eventualitatea unu i fals travaliu, perfuzia cu Retrovir va fi întreruptă şi va fi
reîncepută administrarea pe cale orală.
Ajustarea dozelor la pacienţii cu reacţii adverse hematologice: la pacienţii la care valoarea
hemoglobinei sau numărul de neutrofile scad, atingând val ori mici semnificative clinic, trebuie luată în
considerare î nlocuirea tratamentului cu zidovudină . T rebui e excluse alte cauze po sibile ale anemiei
sau neutropeniei. Î n absenţa unor tratamente alternative , trebuie luat ă în considerare reducerea dozei
sau î ntreruperea tratamentului cu Retrovir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
V ârstnici: f armacocinetica zidovudinei nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta peste 65 ani şi nu sunt
disponibile date specifice. Totuşi, deoarece este necesară atenţie specială la această g rupă de vârstă,
din cauza modificărilor asociate vârstei, cum sunt scăderea funcţiei renale şi modificarea parametrilor
hematologici, se recomandă monitorizarea pacienţilor înainte de şi în timpul tratamentului cu Retrovir.
I nsuficienţă renală: la pacienţ ii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei ≤10 ml/min) şi la
pacienţii cu boli renale în stadiu terminal care efectuează şedinţe de hemodializă sau dializă
peritoneală, doza recomandată este de 100 mg la intervale de 6 până la 8 ore (300 mg – 400 mg zilnic ).
Parametrii hematologici şi răspunsul clinic pot influenţa necesitatea reducerii ulterioare a dozelor (vezi
pct. 5.2).
I nsuficienţă hepatic ă: datele provenite de la pacienţii cu ciroză hepatică sugerează faptul că la
pacienţii cu disfuncţie hepatică este posibilă acumularea zidovudinei, din cauza scăderii metabolizării
prin glucuron oconjugare. Poate fi necesară reducerea dozelor, dar, din cauza variabilităţii în expunerea
la zidovudină la pacienţii cu afecţiuni hepatice moderate până la sever e, nu pot fi făcute recomandări
precise în acest sens. Dacă din motive tehnice nu este posibilă monitorizarea concentraţiilor plasmatice
de zidovudină, medicii trebui e să monitorizeze semnele de intoleranţă, cum sunt apariţia unor reacţii
adverse hematologice (anemie, leucopenie, neutropenie) şi să reducă doza sau să crească intervalul
dintre administrări, după caz (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la zidovudină sau la oricare dintre excipien ţi.
- pacienţi cu număr foarte mic de neutr ofile (<0,75 x 10
9/l) sau cu valori ale hemoglobine i foarte
mic i (<7,5 g/dl sau 4,65 mmol/l).
- nou-născuţi cu hiperbilirubinemie care necesită alt tratament decât fototerapia sau cu valori
serice ale transaminazelor de peste 5 ori mai mari decât limita sup erioară a valorilor normale.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Retrovir nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Pacienţii trataţi cu Retrovir sau cu orice alt
antiretroviral po t dezvolta infecţii cu germeni oportunişti şi alte complicaţii a le infecţiei HIV.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă de rifampicină sau stavudină cu zidovudină (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse hematologice: la pacienţii trataţi cu Retrovir e ste de aşteptat să apară anemie
( observată în mod obişnuit după 6 săptăm âni de tratament cu Retrovir, ocazional mai devreme),
neutropeni e ( observată în mod obişnuit după 4 săptămâni de tratament cu Retrovir, uneori mai
devreme) şi leucopeni e ( de regulă, secundară neutropeniei). Acestea au apărut mai frecvent la
administrarea d e doze mari (1200- 1500 mg pe zi) şi la pacienţi cu deficit hematopoietic prezent înainte
de iniţierea tratamentului, în special la cei cu boală SIDA avansată (vezi pct. 4.8).
Parametrii hematologici trebuie monitorizaţi cu atenţie. În general, la pacienţii cu boală SIDA
simptomatică avansată, se recomandă ca testele sanguine să fie efectuate cel puţin o dată la 2
3
săptămâni în primele trei luni de tratament şi cel puţin o dată pe lună ulterior. În funcţie de starea
generală a pacientului, testele sanguine pot fi efectuate mai rar, de exemplu o dată la 1 până la 3 luni.
Dacă valorile hemoglobine i scad până la 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) - 9 g/dl (5,59 mmol/l) sau dacă
numărul neutrofilelor scade până la 0,75 x 10
9/l - 1,0 x 109/l, doza zilnică poate fi redusă până la
normalizarea funcţiei medulare; alternativ, funcţia medulară poate fi stimulată prin întreruperea de
scurtă durată (2 -4 săptămâni) a tratamentului cu Retrovir. De regulă, r ecuperarea medulară este
observată în decurs de 2 săptămâni, după care tratament ul cu Retrovir poate fi reinstituit cu o doză mai
mică . La pacienţii cu anemie semnificativă, reducerea dozelor nu elimină necesitatea transfuziilor
(vezi pct. 4.3 ).
Acidoză lactică : în cazul utiliz ării de analogi nucleozidici s- a raportat acidoză lactică asociată, de
regulă, cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactacidemia simptomatică)
includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare general de rău
nespecifică, pierdere a apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii (respiraţie rapidă
şi/sau profundă) sau neurologice (incluzând slăbiciune motorie).
Acidoza lactică determină o mortalitate mare şi poate fi asociată cu pancreatită, insuficienţă hepatică
sau insuficienţă renal ă.
În general, acidoza lactică apare după câteva luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul hiperlactacidemiei simptomatice şi
acidozei metabolice/lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a valorilor serice ale
aminotransferazei.
Este necesară precauţie în cazul administrării analogilor nucleozidici la oric are pacient (în special ,
femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru bol i hepatice şi
steatoză hepatică (incluzând anumite medicamente şi alcoolul etilic ). Pacienţii co -infectaţi cu virusul
hepatitic C şi trataţi cu alfa interferon şi ribavirină pot prezenta un risc deosebit.
Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi strict.
Toxicitatea mitocondrială: testele efectuate in vitro şi in vivo au demonstrat că analogii nucleozidici şi
nucleotidici induc un grad variabil de leziuni mitocondriale. L a nou-născuţii HIV -negativ expuşi
intrauterin şi/sau post -natal la analogi nucleozidici există rapo rtări referitoare la toxicitate
mitocondrială. Principalele evenimente adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie,
neutropenie) şi tulburările metabolice (hiperlactacidemi e, hiperlipazemi e). Aceste evenimente sunt
adesea tranzitorii. Au fost raportate unele af ecţiuni neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii,
tulburări de comportament). Nu se ştie încă dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau
permanente. Orice făt expus intrauterin la analogii nucleozidici şi nucleotidici, chiar dacă este HIV -
negativ, trebuie supravegheat clinic şi biochimic şi investigat în detaliu în vederea depistării posibilei
disfuncţii mitocondriale , în caz de semne sau simptome relevante. Aceste date nu influenţează
recomandările actuale de utilizare a terapiei antiretro virale la gravide pentru prevenirea transmiterii
verticale a infecţiei HIV.
Lipodistrofie : la pacienţii cu infecţie cu HIV, t erapia antiretrovirală asociată a fost relaţionată cu
redistribuţia ţesut ului adipos (lipodistrofie). În prezent, consecinţele pe termen lung ale acestor
evenimente sunt necunoscute. Mecanismul nu este pe deplin cunoscut. S-a presupus existenţa unei
conexiuni între lipomatoza viscerală şi IP (inhibitori de protează) şi lipoatrofie şi INRT (analogi
nucleozidici inhibitori ai revers tr anscriptazei). Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori
individuali , cum este vârsta înaintată şi cu factori i relaţionaţi cu administrarea medicamentel or, cum
sunt durata lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asoc iate. Examenul clinic
trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuire a ţesutului adipos . Trebuie luată în
considerare măsurarea lipidemiei şi glicemiei în condiţii de repaus alimentae . Abordarea terapeutică a
dis lipid emiilor trebuie să includă măsuri clinice adecvate (vezi pct. 4.8).
4
Boală hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 -6) , fără ciroză,
c learance- ul zidovudinei este similar cu cel observat la subiecţii sănătoşi ; ca urmare , nu este necesară
ajustarea dozei de zidovudină. La pacienţii cu boli hepatice moderate până la severe (scor Child-Pugh
7- 15) nu se pot efectua recomand ări specific de doz aj, din cauza variabilităţii largi observate la
expunerea la zidovudină ; ca urmare, nu este recomandată administ rarea de zidovudină la ace ast ă grup ă
specială de pacienţi.
Pacienţii c u hepatită cronică B sau C care utilizează terapie antiretrovirală asociată prezintă un risc
crescut de evenimente adverse hepatice severe, cu potenţial letal. În cazul în care este utilizat
concomitent tratament ul antiviral pentru hepatita B sau C, se vor lua în considerare şi informaţiile din
Rezumatul caracteristicilor produsului a l respectivelor medicamente.
Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclu zând hepatită cronică activă, au o frecvenţă ma i mare
de apariţie a anomaliilor funcţiei hepatice pe durata tratamentului antiretroviral asoci at şi trebuie
monitorizaţi conform standardelor medicale actuale. Dacă la aceşti pacienţi apar semne de agravare a
hepatopatiei, trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea definitivă a tratament ului (vezi pct.
4.2).
Sindromul de reactivare imună: la pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul
instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie împotriva
agenţilor patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici, reacţie care poate determina agravarea
simptomelor sau afecţiuni grave, cu semnificaţie clinică. De regulă , astfel de reacţii au fost observate
în primele câteva săptămâni sau luni după instituirea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu virus
citomegalic, infecţii le micobacteriene sistemice/focale şi penumonia cu Pneumocystis carinii. Orice
simptom de inflamaţie trebuie evaluat şi tratat, atunci când este necesar.
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la consecinţele utilizării concomitente a medicamentelor eliberate
fără prescripţie medicală (vezi pct. 4.5 ).
Pacienţii trebuie avertizaţi că tratamentul cu Retrovir nu a dovedit că previne transmiterea HIV la a lte
persoane prin contact s exual sau contaminare cu sânge.
Administrarea la vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică : vezi pct. 4.2.
Osteonecroză : c u toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de
corti costeroizi, consumul de alcool etilic , imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut),
s -au raportat cazuri de osteonecroză , mai ales la pacienţii cu boală SIDA avansată şi/sau expunere
îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). P acienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze
medicului curant în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Un număr limitat de date sugerează faptul că administrarea concomitentă a zidovudinei şi rifampicinei
scade ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a zidovudinei cu 48 ± 34%.
Aceasta poate determina pierderea parţială sau totală a eficacităţii zidovudinei . Trebuie evitată
utilizarea concomitantă de rifampicin ă cu zidovudină (vezi pct. 4.4).
In vitro , zidovudina este antagonist al stavudinei. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a stavudinei
cu zidovudină (vezi pct. 4.4).
Probenecidul creşte ASC a zidovudinei la aproxi mativ 106% (100 -170%). Pacienţii trataţi cu ambele
medicamente trebuie monitorizaţi strict cu privire la toxicitatea hematologică.
O creştere uşoară a C
max (28%) a fost observată atunci când zidovudina a fost administrată cu
lamivudina, deşi expunerea ge nerală (ASC) nu a fost influenţ ată semnificativ. Zidovudina nu are efect
asupra farmacocineticii lamivudinei.
5
La unii dintre pacienţii trataţi cu Retrovir concomitent cu fenitoină, concentraţiile plasmatice ale
fenitoinei au fost mici, în timp ce la un pa cient au fost observate valori mari. Ca urmare a acestor
observaţii , concentraţiile plasmatice ale fenitoinei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii trataţi cu
ambele medicamente.
Într -un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a zidovudinei cu atovaquona a demonstrat
scăderea clearance- ului zidovudinei după administrare orală, determinând o creştere de 35± 23% a
ASC a zidovudinei. Modul de interacţiune nu este cunoscut . Deoarece în cazul administrării
atovaquonei sub formă de suspensie pot fi atinse concentraţii plasmatice mai mari ale acesteia, este
posibil să poată fi induse modificări mai mari ale valorilor ASC ale zidovudinei atunci sunt
administrate concomitent . Datorită datelor limitate disponibile, semnificaţia clinică a acestui fapt nu
este cunoscută.
Acidul valproic, fluconazolul sau metadona administrate concomitent cu zidovudina determină
creşt erea ASC, cu scăderea corespunzătoare a clearance- ului acesteia. Deoarece sunt disponibile
numai date limitate, semnificaţia clinică a aces tui fapt nu este clară, dar dacă zidovudina este
administrată concomitent cu acid valproic, fluconazol sau metadonă, pacienţii trebuie monitorizaţi
îndeaproape pentru evidenţierea toxicităţii potenţiale a zidovudinei.
De asemenea, t ratamentul concomitent, mai ales terapia de atac, cu medicamente cu potenţial
nefrotoxic sau mielosupresiv (de exemplu , pentamidină administrată sistemic, dapsonă, pirimetamină,
cotrimoxazol, amfotericină, flucitozină, ganciclovir, interferon, vincristină, vinblastină şi
doxorub icină) poate creşte riscul reacţiilor adverse ale zidovudinei. În cazul în care este necesar
tratamentul concomitent cu oricare dintre aceste medicamente, trebuie efectu ată monitorizarea atentă a
funcţiei renale şi a parametrilor hematologici şi, dacă este necesar, doza unuia sau mai multora dintre
aceste medicamente trebuie redusă.
Un număr limitat de date din studiile clinice efectuate nu indică o creştere semnificativă a riscului
reacţiilor adverse la Retrovir în cazul administrării concomitente cu cotr imoxazol, pentamidină
aerosoli, pirimetamină şi acyclovir, la dozele utilizate în profilaxie.
Comprimatele de claritromicină reduc absorbţia zidovudinei. Acest lucru poate fi evitat dacă
zidovudina şi claritromicina se administrează la un interval de cel puţin două ore una faţă de cealaltă.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
P e baza culturilor virale efectuate la sugari, s-a demonstrat că administrarea Retrovir la gravide cu
vârsta sarcinii mai mare de 14 săptămâni, urmată de tratamentul consecutiv al nou -nă scuţilor, reduce
semnificativ frecvenţa transmiterii materno -fetale a HIV.
Rezultatele unui studiu pilot controlat cu placebo efectuat în SUA au indicat că Retrovir a redus
transmi terea materno -fetală cu aproximativ 70%. În acest studiu, gravidele au avut un număr de celule
CD
4+ de 200- 1818/mm3 (media în grupul tratat a fost de 560/ mm3), au început tratamentul între
săptămânile 14 -34 de gestaţie şi nu au avut indicaţii clinice pentru terapia cu Retrovir; nou- născuţii
acestor mame au fost trataţi cu Retrov ir până la vârsta de 6 săptamâni.
Decizia de a reduce riscul transmiterii materno -fetale a HIV trebuie să se bazeze pe evaluarea
raportului beneficiu potenţial/risc potenţial. G ravidele care vor să utilizeze Retrovir în timpul sarcinii
pentru prevenirea t ransmiterii HIV la copii trebuie avertizate asupra faptului că transmi terea HIV
poate să apară în anumite cazuri , în pofida tratamentului.
L a femei le tratate anterior timp îndelungat cu zidovudină sau alte antiretrovirale sau la femei le
infectate cu suşe de HIV cu sensibilitate redusă la zidovudină , eficacitatea zidovudinei în reducerea
transmi terii materno -fetale nu este cunoscută.
Nu se cunoaşte dacă există consecinţe pe termen lung ale expunerii intrauterine şi ale expunerii
sugarilor la Retrovir.
6
Pe baza rezultatelor din studiile preclinice de carcinogenitate/mutagenitate, nu poate fi exclus un risc
carcinogen pentru om (vezi pct. 5.3). Relevanţa acestor rezultate , atât la copiii infectaţi cât şi la cei
neinfectaţi expuşi la Retrovir, nu este cunoscută. Totuşi, gravidele care doresc să utilizeze Retrovir în
timpul sarcinii trebuie avertizate asupra acestor rezultate.
Datorită datelor limitate privind utilizarea Retrovir în timpul sarcinii, Retrovir trebuie administrat
înainte de săptămâna 14 de sarci nă, numai atunci când beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte
riscul pentru făt. Studii efectuate la femelele gestante de şobolan şi iepure cărora le-a fost administrată
zidovudină pe cale orală în doze de până la 450 mg/kg şi zi, respectiv 500 mg/kg şi zi în timpul
perioadei de organogeneză nu au evidenţiat efecte teratogene. Totuşi, a existat o creştere semnificativă
statistic a resorbţiilor fetale la femelele de şobolan cărora le- au fost administrate doze de 150-450
mg/kg şi zi şi la femelele de iepur e cărora le -au fost administrate doze de 500 mg/kg şi zi.
Într -un studiu separat, ale cărui rezultate au fost raportate ulterior , la femelele gestante de şobolan
cărora le- a fost administrată o doză de 3000 mg/kg şi zi, care este foarte aproape de doza or ală medie
letală (3683 mg/kg), s -a evidenţiat toxicitate maternă marcată şi creşterea incidenţei malformaţiilor
congenitale fetale. În acest studio, nu a fost observată teratogenitate la dozele mai mici studiate (600
mg/kg şi zi sau mai mici ).
Fertilitate a
Zidovudina nu afectează fertilitatea masculină sau feminină la şobolan în cazul administrării unor doze
de până la 450 mg/kg şi zi.
Nu există date privind efectul Retrovir asupra fertilităţii la femei. L a bărbaţi, s-a demonstrat că
Retrovir nu afectează numărul, morfologia şi motilitatea spermat ozoizilor.
Alăptarea
Unii specialişti recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze, pentru a evita transmiterea HIV
la sugari . După administrarea unei doze unice de 200 mg zidovudină la femeile infectate cu HIV,
concentraţia medie a zidovudinei în lapte a fost similară cu cea plasmatică. Astfel, având în vedere că
medicamentul şi virusul trec î n lapte, se recomandă ca femeile care utilizează Retrovir să nu alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a cond uce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele Retrovir asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. În plus, astfel de efecte nu pot fi prevăzute din proprietăţile farmacologice ale acestui
medicamen t. Cu toate acestea, starea clinică a pacientului precum şi profilul reac ţiilor
adverse ale
Retrovir trebuie avute în vedere atunci când se ia în considerare capacitatea pacientului de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Profi lul reac ţiilor
adverse pare să fie similar la adulţi şi copii. Cele mai grave reacţii adverse includ
anemie (care poate necesita transfuzii), neutropenie şi leucopenie. Acestea apar mai frecvent la doze
mai mari (1200- 1500 mg pe zi), la pacienţi cu boală S IDA în stadiu avansat (mai ales atunci când
există un deficit hematopoietic înainte de iniţierea tratamentului) şi îndeosebi la pacienţi cu număr al
celulelor CD
4+ < 100/mm3.Ca urmare, poate fi necesară reducerea dozelor sau oprirea tratamentului
(vezi pct . 4.4).
De asemenea, incidenţa neutropeniei a fost crescută la pacienţii cu valori mici ale numărului
neutrofilelor, hemoglobinei şi ale concentaţiei plasmatice a vitaminei B
12 la începutul tratamentului cu
Retrovir.
La pacienţii trataţi cu Retrovir au f ost raportate următoarele evenimente.
Evenimentele adverse considerate a fi cel puţin posibil relaţionate cu tratamentul (reacţii adverse
datorate medicamentului) sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie
de frecvenţ ă. Frecvenţ ele sunt defin ite astfel: foarte frecvente ( ≥1/10), frecvente ( ≥1/100 şi <1/10),
7
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare ( ≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor dis ponibile).
Î n cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburăr i hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie, neutropenie şi leucopenie
Mai puţin frecvente: pancitopenie cu hipoplazie me dulară, trombocitopenie
Rare: aplazie eritrocitară pură
Foarte rară: anemie aplastică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: a cidoză lactică în absenţa hipoxemiei , anorexie
Tulburări psihice
Rare: anxietate şi depresie
Tulburări ale sistemului nerv os
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: ameţeli
Rare: convulsii , pierderea acuităţii m intale, insomnie, parestezii, somnolenţă
Tulburări cardiace
Rare: cardiomiopatie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee
Rare: tuse
Tulburări gastro -intestinale
Foarte frecvente: greaţă
Frecvente: vărsături, diaree şi dureri abdominale
Mai puţin frecvente: flatulenţă
Rare: pancreatită, pigmentare a mucoasei bucale, modificare a gustului şi dispepsie.
Tulburări hepatobiliare
Frecven te: valori serice crescute ale enzimelor hepatice şi bilirubinei
Rare: tulburări hepatice , cum este hepatomegalie severă cu steatoză
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii şi prurit
Rare: urticari e, pigmentare a unghiilor şi tegument elor şi transpiraţii
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgii
Mai puţin frecvente: miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: micţiuni frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: stare general de rău
Mai puţin frecvente: astenie, febră şi dureri generalizate
Rare: dureri toracice, sindrom de tip gripal , frisoane
8
Datele disponibile din studii controlate cu placebo, precum şi din studii deschise arată că incidenţa
reacţiilor
adverse raportate frecvent (inclu zând greaţa) scade semnificativ cu timpul , de-a lungul
primelor săptămâni de tratament cu Retrovir.
Reacţii adverse în ca zul administrării Retrovir pentru preveni rea transmiterii materno-fetale
Într -un studiu placebo- controlat, reacţiile adverse clinice şi modificările rezultatelor testelor de
laborator au fost similare la pacientele tratate cu Retrovir şi la cele din grupul la care s -a administrat
placebo. Totuşi, la pacientele tratate cu zidovudină, înainte de naştere, s -a observat mai frecvent
anemie uşoară până la moderată.
În acelaşi studiu, concentraţiile hemoglobinei copiilor expuşi la Retrovir pentru această indicaţie au
fost mai mici comparative cu cele ale copiilor din grupul la care s- a administrat placebo, dar fără
necessitate a transfuziilor. Anemia a fost rezolvată în decurs de 6 săptămâni după terminarea
tratamentului cu Retrovir. Alte reacţii adverse clinice şi paraclinice au fost similare la grupurile tratate
cu Retrovir şi la care s-a administrat placebo. Nu se cunoaşte dacă există consecinţe pe termen lung ale
expunerii fetale intrauterine şi a copilului la Retrovir.
Atunci când se utilizează analogi nucleoz idici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale,
asociate, de regulă, cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea ţesutului adipos
(lipodistrofie), incluzând pierderea de ţesut adipos subcutanat de la nivel periferic şi facial, creşterea
ţesutului adipos intra -abdominal şi visceral, hipertrofie mamară şi acumulare de ţesut adipos în zona
dorsocervicală (ceaf ă de bizon).
Terapia antir etrovirală combinată a fost asociată cu tulburări de metabolism cum sunt
hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactacidemie
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi HIV cu deficit imun sever la momentul instituirii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii oportunişti reziduali sau
asimptomatici (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dov ediţi, boală
SIDA în stadiu avansat sau după expunere a de lungă durată la terapia combinată antiretrovirală
(TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome : nu au fost identificate semne şi simptome specifice ca urmare a supradozajului
acut cu zidovudin ă, altele de cât cele prezentate ca reacţii adverse, cum sunt fatigabilitate, cefalee,
vărsături şi, ocazional, tulburări hematologice. Conform une i raportări cu privire la un pacient care a
utilizat o cantitate nespecificată de zidovudină, realizându- se concentraţii plasmatice comparabile cu
cele obţinute în cazul administrării unei doze de 17 g zidovudină, nu au fost identificate sechele
clinice, biochimice sau hematologice pe termen scurt.
Tratament : pacientul trebuie monitorizat atent pentru evidenţierea toxicităţii (vezi pct. 4.8) şi, dacă
este necesar, trebuie instituit tratamentul de susţinere a funcţiilor vitale . Hemodializa şi dializa
peritoneală par să aibă un efect limitat asupra eliminării zidovudinei, dar cresc eliminarea
metabolitului glucuronoconjugat.
5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi nucleozidici şi nucleotidici inhibitori ai revers transcriptazei , cod ul
ATC : J05A F01.
9
Mod de acţiune
Zidovudina este un medicament antiviral cu acţiune puternică in vitro împotriva retrovirusurilor ,
incluzând Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV).
Zidovudina este fosforilată atât în celulele infectate cât şi în cele neinfectate până la derivatul
monofosf at (MP) de către timidinkinaza celulară. Fosforilarea ulterioară a zidovudinei -MP la difosfat
(DP) şi apoi la derivatul trifosfat (TP) este catalizată de timidilatkinaza celulară, respectiv de kinaze
nespecifice. Zidovudina -TP acţionează ca inhibitor şi substrat al revers transcriptazei virale. Formarea
ulterioară a ADN -ului proviral este blocată prin încorporarea zidovudinei -TP în lanţ, cu încheierea
consecutivă a formării lanţului. Competiţia zidovudinei -TP pentru revers transcritpaza HIV este de
aproxima tiv 100 ori mai mare decât pentru ADN alfa polimeraza celulară.
Virusologie
Relaţia dintre sensibilitatea in vitro a HIV faţă de zidovudină şi răspunsul clinic la tratament rămâne
de investigat. Modul de testare a sensibilităţii in vitro nu a fost standa rdizat, astfel încât rezultatele pot
varia în funcţie de factorii metodologici. În cazul izolatelor HIV de la pacienţi i care au fost trataţi timp
îndelungat cu Retrovir, a fost raportată o sensibilitate redusă in vitro la zidovudină. Informaţiile
disponibi le indică faptul că pentru boala SIDA în stadiu iniţial, frecvenţa şi gradul de reducere a
sensibilităţii in vitro sunt semnificativ mai mici decât pentru boala avansată .
Scăderea sensibilităţii , cu apariţia tulpinilor rezistente la zidovudină , limitează utilitatea monoterapiei
din punct de vedere clinic. În studiile clinice, datele referitoare la criteriile clinice indică faptul că
zidovudina, îndeosebi asociată cu lamivudina şi, de asemenea, cu didanozina sau zalcitabina, reduce
semnificativ riscul de pr ogresie a bolii şi de deces. Utilizarea de inhibitor de protează în asociere cu
zidovudina şi lamivudina, a dovedit un beneficiu suplimentar în întârzierea progresiei bolii şi
îmbunătăţirea supravieţuirii , comparativ cu utilizarea asocierii a numai două antiretrovirale.
Eficacitatea antivirală in vitro a asocierilor de antiretrovirale este investigată în continuare. Studiile in
vitro şi studiile clinice cu zidovudină în asociere cu lamivudină indică faptul că izolatele virale
rezistente la zidovudină pot deveni sensibile la aceasta, atunci când capătă simultan rezistenţă faţă de
lamivudină. În plus, in vivo , s-a evidenţiat clinic faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina
întârzie apariţia rezistenţei la zidovudină la pacienţii fără tratament antiretroviral anterior.
În unele studii in vitro s -a arătat că zidovudina acţionează aditiv sau sinergic cu un număr de
medicamente anti -HIV, cum sunt lamivudina, didanozina şi α -interferon, inhibând replicarea HIV în
culturile de celule. Oricum, studiile in vitro au arătat faptul că asocierile triple de analogi nucleozidici
sau de doi analogi nucleozidici şi un inhibitor de protează sunt mai eficace în inhibarea efectelor
citopatice induse de HIV -1, comparativ cu monoterapia sau cu asocierea a două medicamente.
Rezistenţa la analogi de timidină (din care face parte zidovudina) este bine cunoscută şi este conferită
de acumularea etapizată de până la 6 mutaţii specifice ale reverstransciptazei la nivelul codonilor 41,
67, 70, 210, 215 şi 219. Virusurile dobândesc rezistenţă fenotipică la analogi i de timidină prin
combinarea mutaţiei la codonii 41 şi 215 sau prin acumularea a cel puţin 4 din 6 mutaţii. Aceste
mutaţii ale analogilor de timidină , singure, nu produc un nivel mare de rezistenţă încrucişată la oric are
dintre ceilalţi analogi nucleozidici, permiţând utilizarea ulterioară a oricăruia dintre ceilalţi
inhibitorilor de revers transcriptază autorizaţi. Două tipuri de mutaţii generatoare de multirezistenţă,
prima caracterizată prin mutaţii ale revers transcriptaz ei la nivelul codonilor 62, 75, 77, 116 şi 151 şi a
doua caracterizată prin mutaţia T69S , plus inserţia unei perechi de baze în acelaşi loc, determină o
rezistenţă fenotipică la AZT, precum şi la alţi analogi nucleozidici inhibitori ai revers transcriptaze i.
Fiecare dintre aceste două tipuri de mutaţii generatoare de multirezistenţă la analogi nucleozidici
limitează foarte mult opţiunile terapeutice viitoare.
În studiul US ACTG076, Retrovir s -a dovedit eficace în reducerea frecvenţei transmiterii materno -
fetale a HIV -1 (frecvenţa infecţiei în grupul la care s-a administrat placebo a fost de 23%, comparativ
cu 8% în grupul tratat cu zidovudină), atunci când a fost administrat în doze de 100 mg de 5 ori pe zi
la gravide HIV-pozitiv (din săptămânile 14 – 34 de sarcină) şi la nou- născuţii lor (2 mg/kg la intervale
de 6 ore) până la vârsta de 6 săptămâni. Într -un studiu CDC de scurtă durată desfăşurat în Tailanda în
anul 1998, administrarea orală de Retrovir (300 mg de două ori pe zi), în monoterapie, din săptămâna
10
36 de sarcină până la naştere, a redus, de asemenea, frecvenţa transmiterii materno-fetale a HIV
(frecvenţa infecţiei în grupul la care s-a administrat placebo 19%, comparativ cu 9% în grupul tratat cu
zidovudină). Aceste date, precum şi date le dintr -un studiu publicat care compară schemele terapeutice
cu zidovudină pentru prevenirea transmi terii materno-fetale a HIV , au arătat că tratamentele de scurtă
durată efectuate la mamă (începând din săptămâna 36 de sarcină) sunt mai puţin eficace comparative
cu tratamentele cu durată mai lungă (din săptămânile 14 – 34 de sarcină) în reducerea transmi terii
perinatale a HIV.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
A dulţi
Absorb ţie
Zidovudina se absoarbe în proporţie mare de la nivelul intestinului şi, la dozele studiat e,
biodisponibilitatea a fost 60 -70%. Conform datelor dintr -un studiu de bioechivalenţă, valorile medii la
starea de echilibru (CV%) ale C
max, Cmin şi ale ASC la 16 pacienţi trataţi cu zidovudină ( comprimate
de 300 mg) de două ori pe zi au fost: 8,7 (54%) micro moli (2,29 μg/ml), 0,08 (96%) micromoli (0,02
μg/ml) şi, respectiv, 8,39 (40%) oră x micro moli (2,24 oră x μg/ml).
Distibuţie
Din studiile efectuate cu Retrovir administrat intravenos, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost de 1 ,1 ore, clearance-ul total mediu a fost de 27,1 ml/min şi kg, iar volumul aparent de
distribuţie a fost de 1,6 l/kg.
La adulţi, la 2- 4 ore de la administrare raportul mediu concentraţie în LCR/concentraţie plasmatică a
zidovudinei a fost de aproximativ 0 ,5. Datele indică faptul că zidovudina traversează placenta şi este
re găsită în lichidul amniotic şi în sângele fătului. De asemenea, zidovudina a fost detectată în spermă
şi lapte.
Zidovudina se leagă în proporţie relativ mică (34- 38%) de proteinele plasmatice, iar interacţiunile
medicamentoase ca urmare a deplasării de pe locurile de legare de pe proteinele plasmatice nu sunt de
aşteptat.
Metaboli zare
Zidovudina se elimină îndeosebi prin conjugare la nivel hepatic , cu formarea unui metabolit
glucuronoc onjugat. Derivatul 5' -glucuronoconjugat este metabolitul principalul al zidovudinei, atât în
plasmă cât şi în urină, reprezentând aproximativ 50- 80% din doza administrată, eliminată prin excreţie
renală. După administrarea intravenoasă a zidovudinei s -a id entificat metabolitul 3' -amino -3' -
dezoxitimidină ( AM T).
Eliminare
Clearance- ul renal al zidovudinei este mult mai mare decât clearance- ul creatininei, indicând existenţa
unei secreţii tubulare semnificative.
C opii
Absorb ţie
La copiii cu vârsta peste 5 -6 luni, profilul farmacocinetic al zidovudinei este similar cu cel al adulţilor.
Zidovudina este bine absorbită din intestin şi, la toate dozele studiate, biodisponibilitatea a fost de 60-
74%, cu o medie de 65%. După administrarea unor doze de 120 mg zidovudină sub formă de
soluţie/m
2 şi 180 mg/m2, la starea de echilibru, valorile Cmax au fost de 4,45 μ moli (1,19 µ g/ml),
respectiv de 7,7 μ moli (2,06 μ g/ml). La copii , administrarea unor doze de 180 mg/m2 de patru ori pe zi
a determinat o expunere sistemică (A SC
0-24 ore 40,0 ore x μmoli/ml sau 10,7 ore x μg/l) similară cu cea
obţinută ca urmare a administrării unor doze de 200 mg de 6 ori pe zi la adulţi (40,7 ore x μ moli/ml
sau 10,9 ore x μg/l).
Distibuţie
După administrare intravenoasă, timpul mediu de înjum ătăţire plasmatică prin eliminare şi
11
clearance-ul total au fost de 1,5 ore, respectiv de 30,9 ml/min şi kg.
La copii, raportul mediu concentraţie în LCR/concentraţie plasmatică a zidovudinei a fost cuprins între
0,52- 0,85 după 0,5- 4 ore de la administrar ea orală şi de 0,87 după 1- 5 ore de la administrarea unei
perfuzii intravenoase cu durata de 1 oră. În timpul administrării unei perfuzii intravenoase continue,
raportul mediu concentraţie în LCR/concentraţie plasmatică a zidovudinei a fost de 0,24.
Metab olizare
Metabolitul principal este derivatul 5' -glucuronoconjugat. După administrarea intravenoasă, 29% din
doză a fost regăsită nemodificată în urină şi 45% a fost excretată sub formă de glucuronoconjugat.
Eliminare
Clearance- ul renal al zidovudinei est e mult mai mare decât clearance- ul creatininei, indicând existenţa
unei secreţii tubulare semnificative.
Datele disponibile despre farmacocinetica la nou -născuţi şi copii mici indică faptul că
glucuronoconjugarea zidovudinei este redusă, cu creşterea ulte rioară a biodisponibilităţii, reducerea
clearance- ului şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung la copii cu vârsta sub 14 zile, dar,
ulterior, farmacocinetica pare să fie similară cu cea a adulţilor.
Sarcin ă
Farmacocinetica zidovudinei a fost inv estigată într-un studiu efectuat la opt gravide în timpul
ultimului trimestru de sarcină. Pe măsură ce sarcina a evoluat, nu a fost evidenţiată acumularea
medicamentului. Farmacocinetica zidovudinei a fost similară cu cea a femeilor care nu erau gravide.
Î n concordanţă cu trecerea pasivă a medicamentului prin bariera feto- placentară, la naştere,
concentraţia zidovudinei din plasma copilului a fost egală cu cea din plasma maternă.
V ârstnici
Nu sunt disponibile date specifice referitoare la farmacocinetica z idovudinei la vârstnici.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, cleara nce-ul aparent al zidovudinei după administrarea orală
a fost de aproximativ 50% faţă de cel raportat la subiecţii sănătoşi, cu funcţie renală normală.
Hemodial iza şi dializa peritoneală nu au un efect semnificativ asupra eliminării zidovudinei, în timp ce
eliminarea metabolitului glucuronoconjugat inactiv este crescută (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică există date limi tate despre farmacocinetica zidovudinei (vezi pct.
4.2) .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mutagenitate
În testul Ames nu s -au evidenţiat efecte mutagene. Totuşi, zidovudina a avut un efect mutagen slab
într -un test efectuat pe celule de limfom de şoarece şi a a avut un efect mutagen pozitiv într-un test de
transformare celulară efectuat in vitro. Efecte le clastogene au fost observate într -un studiu in vitro
efectuat pe limfocite umane şi în studii le in vivo pe micronuclei de şobolan şi şoarece, cu doze orale
repetate. Un studiu citogen efectuat in vivo la şobolan nu a arătat afectare cromozomială. U n studiu
efectuat la 11 pacienţi cu SIDA pe limfocitele din sângele periferic, a arătat o frecvenţă crescută a
fragmentării cromozomiale la pacienţii trataţi cu Re trovir, comparativ cu cei netrataţi. Un studiu pilot
a demonstrat că zidovudina este încorporată în ADN -ul nuclear leucocitar la adul ţi, incluzând
gravidele , care utilizează zidovudina ca tratament pentru infecţia cu HIV 1 sau pentru prevenirea
transmi terii virale d e la mamă la copil. Zidovudina a fost încorporată în ADN-ul leucocitar al copiilor
mame lor tratate cu zidovudină.
Un studiu transplacentar de genotoxicitate , efectuat la maimuţe, a comparat zidovudina administrată în
monoterapie cu terapia combi nată cu zidovudină şi lamivudină , în doze echivalente celor administrate
la oameni. Studiul a demonstrat că f etuşii expu şi intrauterin la terapia combinată a u prezentat o
frecvenţă mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, în multiple organe, precum şi o
12
frecvenţă mai mare de scurtare a telomerului, comparativ cu cei expuşi la zidovudină în monoterapie.
Semnificaţia clinică a aces tor date este necunoscută.
Carcinogenitate
În studiile de carcinogenitate cu zidovudină administrată oral la şoa rece şi şobolan, au fost observate
tumori ale epiteliului vaginal, apărute tardiv. Un studiu ulterior de carcinogenitate la nivel intrav aginal
a confirmat ipoteza că tumorile vaginale au fost rezultatul unei expuneri locale pe termen lung a
epiteliului vag inal al rozătoarelor la concentraţii mari de zidovudină nemetabolizată în urină. Nu există
alte tumori legate de administrarea medicamentului, la nici o specie sau sex.
În plus, două studii de carcinogenitate transplacentară au fost efectuate la şoarece. Într -un studiu,
efectuat de US National Cancer Institute, la femelele gestante de şoarece s-a administrat zidovudină în
doze le maxim tolerate, din ziua 12 până în ziua 18 de gestaţie. La un an după naştere, la puii expuşi la
cea mai mare doză (420 mg/kg) s -a observat creşterea incidenţei tumorilor pulmonare, hepatice şi ale
aparatului genital feminin.
Într -un al doilea studiu, zidovudina a fost administrată la şoareci, timp de 24 luni , în doze de până la
40 mg/kg, expunerea începând prenatal, în ziua 10 de gestaţie. Modificările legate de tratament s-au
limitat la tumori ale epiteliului vaginal apărute tardiv, care au avut aceeaşi incidenţă şi moment al
apariţiei cu cele din studiul standard de carcinogenitate cu administrare orală. Astfel, al doilea studio, a
evidenţiat faptul că zidovudina nu acţionează ca agent carcinogen transplacentar.
Datele din primul studiu privind carcinogenitatea transplacentară indică un risc ipotetic, în timp ce
reducerea riscului transmiterii HIV la copilul neinfectat prin utilizarea zidovudinei în timpul sarcinii a
fost demonstrată.
6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu
Stearat de magneziu
Cap şi corp
Dioxid de titan (E 171)
Gela tină
Cerneală de inscripţionare
Black Opacode 10A1 sau 10A2, conţine:
Shellac
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol
Hidroxid de amoniu, 28% (doar în cerneala Black Opacode 10A1)
Soluţie concentrată de amoniac (doar în cerneala Black Opacode 10A2)
Hidrox id de potasiu (doar în cerneala Black Opacode 10A2)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
13
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul amb alajului
Cutie cu 10 bliste re din PVC/Al a câte 10 capsule
Cutie cu un flacon din PEÎD a 100 de capsule
Cutie cu un flacon din sticl ă a 100 de capsule
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORI ZAŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
VIIV HEALTHCARE UK LIMITED
980 Great West Road
Brentford, Middlesex
TW8 9GS, Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2183/200 9/01-02 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei - Noiembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai, 2015
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2183/2009/01 -02 -03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor prod usului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMI REA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
R etrovir
100 mg , capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine zidovudină 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C apsule
Capsule cu cap şi corp alb, opac, inscripţionate „GSYJU” cu cerneală neagră pe corpul capsulei
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Formele farmaceutice cu administrare orală de Retrovir sunt indicate în terapia antire trovirală asociată
la adulţi , adolescenţi şi copii infectaţi cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV).
Tratamentul profilactic cu Retrovir este indicat la gravide HIV -pozitive ( sarcina peste 14 săptămâni)
pentru pr evenirea transmiterii materno -fetale a HIV, precum şi pentru profilaxia primară a transmi terii
HIV la nou -născuţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Retrovir trebuie prescris de către un medic cu experien ţă în tratamentul infecţiei cu HIV.
A dulţi şi adolescenţi cu greutatea de cel puţin 30 kg: în aso ciere cu alte antiretrovirale, d oza uzuală
recomandată de Retrovir este de 250 sau 300 mg de două ori pe zi.
C opii
Copii cu greutatea între 9 kg şi 30 kg: în asociere cu alte antiretrovirale , doza recomandată de Retrovir
este de 9 mg/ kg de două ori pe zi . Doza maximă nu trebuie să depăşească 300 mg de două ori pe zi.
Copii cu greutatea între 4 kg şi 9 kg: în asociere cu alte antiretrovirale , doza recomandată de Retrovir
este de 12 mg/kg de două ori pe zi.
Datele disponibile sunt insuficiente pentru a pr opune recomandări specifice de dozaj pentru copi ii cu
greutatea sub 4 kg (vezi mai jos Doza pentru profilaxia transmisiei materno -fetale şi pct. 5.2).
P rofilaxia transmisiei materno -fetale: doza recomandată la gravide (peste 14 săptămâni de sarcină)
este de 500 mg pe zi (100 mg de 5 ori pe zi), administrată oral, până la începerea travaliului. În timpul
travaliului şi naşterii, Retrovir trebuie administrat intravenos în doză de 2 mg/kg în decurs de 1 oră,
apoi în perfuzie continuă cu viteza de 1 mg/kg şi oră , până la clamparea cordonului ombilical.
2
La nou-născuţi se administrează oral 2 mg/kg la intervale de 6 ore, începând în primele 12 ore de la
naştere şi continuând până la vârsta de 6 săptămâni. Copiii la care nu pot fi administrate dozele orale
trebuie trataţi cu Retrovir în doză de 1,5 mg/kg în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute, la intervale
de 6 ore.
În cazul în care se intenţionează efectuarea unei operaţii cezariene, perfuzia trebuie începută cu 4 ore
înainte de operaţie. În eventualitatea unu i fals travaliu, perfuzia cu Retrovir va fi întreruptă şi va fi
reîncepută administrarea pe cale orală.
Ajustarea dozelor la pacienţii cu reacţii adverse hematologice: la pacienţii la care valoarea
hemoglobinei sau numărul de neutrofile scad, atingând val ori mici semnificative clinic, trebuie luată în
considerare î nlocuirea tratamentului cu zidovudină . T rebui e excluse alte cauze po sibile ale anemiei
sau neutropeniei. Î n absenţa unor tratamente alternative , trebuie luat ă în considerare reducerea dozei
sau î ntreruperea tratamentului cu Retrovir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
V ârstnici: f armacocinetica zidovudinei nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta peste 65 ani şi nu sunt
disponibile date specifice. Totuşi, deoarece este necesară atenţie specială la această g rupă de vârstă,
din cauza modificărilor asociate vârstei, cum sunt scăderea funcţiei renale şi modificarea parametrilor
hematologici, se recomandă monitorizarea pacienţilor înainte de şi în timpul tratamentului cu Retrovir.
I nsuficienţă renală: la pacienţ ii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei ≤10 ml/min) şi la
pacienţii cu boli renale în stadiu terminal care efectuează şedinţe de hemodializă sau dializă
peritoneală, doza recomandată este de 100 mg la intervale de 6 până la 8 ore (300 mg – 400 mg zilnic ).
Parametrii hematologici şi răspunsul clinic pot influenţa necesitatea reducerii ulterioare a dozelor (vezi
pct. 5.2).
I nsuficienţă hepatic ă: datele provenite de la pacienţii cu ciroză hepatică sugerează faptul că la
pacienţii cu disfuncţie hepatică este posibilă acumularea zidovudinei, din cauza scăderii metabolizării
prin glucuron oconjugare. Poate fi necesară reducerea dozelor, dar, din cauza variabilităţii în expunerea
la zidovudină la pacienţii cu afecţiuni hepatice moderate până la sever e, nu pot fi făcute recomandări
precise în acest sens. Dacă din motive tehnice nu este posibilă monitorizarea concentraţiilor plasmatice
de zidovudină, medicii trebui e să monitorizeze semnele de intoleranţă, cum sunt apariţia unor reacţii
adverse hematologice (anemie, leucopenie, neutropenie) şi să reducă doza sau să crească intervalul
dintre administrări, după caz (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la zidovudină sau la oricare dintre excipien ţi.
- pacienţi cu număr foarte mic de neutr ofile (<0,75 x 10
9/l) sau cu valori ale hemoglobine i foarte
mic i (<7,5 g/dl sau 4,65 mmol/l).
- nou-născuţi cu hiperbilirubinemie care necesită alt tratament decât fototerapia sau cu valori
serice ale transaminazelor de peste 5 ori mai mari decât limita sup erioară a valorilor normale.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Retrovir nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Pacienţii trataţi cu Retrovir sau cu orice alt
antiretroviral po t dezvolta infecţii cu germeni oportunişti şi alte complicaţii a le infecţiei HIV.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă de rifampicină sau stavudină cu zidovudină (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse hematologice: la pacienţii trataţi cu Retrovir e ste de aşteptat să apară anemie
( observată în mod obişnuit după 6 săptăm âni de tratament cu Retrovir, ocazional mai devreme),
neutropeni e ( observată în mod obişnuit după 4 săptămâni de tratament cu Retrovir, uneori mai
devreme) şi leucopeni e ( de regulă, secundară neutropeniei). Acestea au apărut mai frecvent la
administrarea d e doze mari (1200- 1500 mg pe zi) şi la pacienţi cu deficit hematopoietic prezent înainte
de iniţierea tratamentului, în special la cei cu boală SIDA avansată (vezi pct. 4.8).
Parametrii hematologici trebuie monitorizaţi cu atenţie. În general, la pacienţii cu boală SIDA
simptomatică avansată, se recomandă ca testele sanguine să fie efectuate cel puţin o dată la 2
3
săptămâni în primele trei luni de tratament şi cel puţin o dată pe lună ulterior. În funcţie de starea
generală a pacientului, testele sanguine pot fi efectuate mai rar, de exemplu o dată la 1 până la 3 luni.
Dacă valorile hemoglobine i scad până la 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) - 9 g/dl (5,59 mmol/l) sau dacă
numărul neutrofilelor scade până la 0,75 x 10
9/l - 1,0 x 109/l, doza zilnică poate fi redusă până la
normalizarea funcţiei medulare; alternativ, funcţia medulară poate fi stimulată prin întreruperea de
scurtă durată (2 -4 săptămâni) a tratamentului cu Retrovir. De regulă, r ecuperarea medulară este
observată în decurs de 2 săptămâni, după care tratament ul cu Retrovir poate fi reinstituit cu o doză mai
mică . La pacienţii cu anemie semnificativă, reducerea dozelor nu elimină necesitatea transfuziilor
(vezi pct. 4.3 ).
Acidoză lactică : în cazul utiliz ării de analogi nucleozidici s- a raportat acidoză lactică asociată, de
regulă, cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactacidemia simptomatică)
includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare general de rău
nespecifică, pierdere a apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii (respiraţie rapidă
şi/sau profundă) sau neurologice (incluzând slăbiciune motorie).
Acidoza lactică determină o mortalitate mare şi poate fi asociată cu pancreatită, insuficienţă hepatică
sau insuficienţă renal ă.
În general, acidoza lactică apare după câteva luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul hiperlactacidemiei simptomatice şi
acidozei metabolice/lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a valorilor serice ale
aminotransferazei.
Este necesară precauţie în cazul administrării analogilor nucleozidici la oric are pacient (în special ,
femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru bol i hepatice şi
steatoză hepatică (incluzând anumite medicamente şi alcoolul etilic ). Pacienţii co -infectaţi cu virusul
hepatitic C şi trataţi cu alfa interferon şi ribavirină pot prezenta un risc deosebit.
Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi strict.
Toxicitatea mitocondrială: testele efectuate in vitro şi in vivo au demonstrat că analogii nucleozidici şi
nucleotidici induc un grad variabil de leziuni mitocondriale. L a nou-născuţii HIV -negativ expuşi
intrauterin şi/sau post -natal la analogi nucleozidici există rapo rtări referitoare la toxicitate
mitocondrială. Principalele evenimente adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie,
neutropenie) şi tulburările metabolice (hiperlactacidemi e, hiperlipazemi e). Aceste evenimente sunt
adesea tranzitorii. Au fost raportate unele af ecţiuni neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii,
tulburări de comportament). Nu se ştie încă dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau
permanente. Orice făt expus intrauterin la analogii nucleozidici şi nucleotidici, chiar dacă este HIV -
negativ, trebuie supravegheat clinic şi biochimic şi investigat în detaliu în vederea depistării posibilei
disfuncţii mitocondriale , în caz de semne sau simptome relevante. Aceste date nu influenţează
recomandările actuale de utilizare a terapiei antiretro virale la gravide pentru prevenirea transmiterii
verticale a infecţiei HIV.
Lipodistrofie : la pacienţii cu infecţie cu HIV, t erapia antiretrovirală asociată a fost relaţionată cu
redistribuţia ţesut ului adipos (lipodistrofie). În prezent, consecinţele pe termen lung ale acestor
evenimente sunt necunoscute. Mecanismul nu este pe deplin cunoscut. S-a presupus existenţa unei
conexiuni între lipomatoza viscerală şi IP (inhibitori de protează) şi lipoatrofie şi INRT (analogi
nucleozidici inhibitori ai revers tr anscriptazei). Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori
individuali , cum este vârsta înaintată şi cu factori i relaţionaţi cu administrarea medicamentel or, cum
sunt durata lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asoc iate. Examenul clinic
trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuire a ţesutului adipos . Trebuie luată în
considerare măsurarea lipidemiei şi glicemiei în condiţii de repaus alimentae . Abordarea terapeutică a
dis lipid emiilor trebuie să includă măsuri clinice adecvate (vezi pct. 4.8).
4
Boală hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 -6) , fără ciroză,
c learance- ul zidovudinei este similar cu cel observat la subiecţii sănătoşi ; ca urmare , nu este necesară
ajustarea dozei de zidovudină. La pacienţii cu boli hepatice moderate până la severe (scor Child-Pugh
7- 15) nu se pot efectua recomand ări specific de doz aj, din cauza variabilităţii largi observate la
expunerea la zidovudină ; ca urmare, nu este recomandată administ rarea de zidovudină la ace ast ă grup ă
specială de pacienţi.
Pacienţii c u hepatită cronică B sau C care utilizează terapie antiretrovirală asociată prezintă un risc
crescut de evenimente adverse hepatice severe, cu potenţial letal. În cazul în care este utilizat
concomitent tratament ul antiviral pentru hepatita B sau C, se vor lua în considerare şi informaţiile din
Rezumatul caracteristicilor produsului a l respectivelor medicamente.
Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclu zând hepatită cronică activă, au o frecvenţă ma i mare
de apariţie a anomaliilor funcţiei hepatice pe durata tratamentului antiretroviral asoci at şi trebuie
monitorizaţi conform standardelor medicale actuale. Dacă la aceşti pacienţi apar semne de agravare a
hepatopatiei, trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea definitivă a tratament ului (vezi pct.
4.2).
Sindromul de reactivare imună: la pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul
instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie împotriva
agenţilor patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici, reacţie care poate determina agravarea
simptomelor sau afecţiuni grave, cu semnificaţie clinică. De regulă , astfel de reacţii au fost observate
în primele câteva săptămâni sau luni după instituirea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu virus
citomegalic, infecţii le micobacteriene sistemice/focale şi penumonia cu Pneumocystis carinii. Orice
simptom de inflamaţie trebuie evaluat şi tratat, atunci când este necesar.
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la consecinţele utilizării concomitente a medicamentelor eliberate
fără prescripţie medicală (vezi pct. 4.5 ).
Pacienţii trebuie avertizaţi că tratamentul cu Retrovir nu a dovedit că previne transmiterea HIV la a lte
persoane prin contact s exual sau contaminare cu sânge.
Administrarea la vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică : vezi pct. 4.2.
Osteonecroză : c u toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de
corti costeroizi, consumul de alcool etilic , imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut),
s -au raportat cazuri de osteonecroză , mai ales la pacienţii cu boală SIDA avansată şi/sau expunere
îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). P acienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze
medicului curant în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Un număr limitat de date sugerează faptul că administrarea concomitentă a zidovudinei şi rifampicinei
scade ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a zidovudinei cu 48 ± 34%.
Aceasta poate determina pierderea parţială sau totală a eficacităţii zidovudinei . Trebuie evitată
utilizarea concomitantă de rifampicin ă cu zidovudină (vezi pct. 4.4).
In vitro , zidovudina este antagonist al stavudinei. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a stavudinei
cu zidovudină (vezi pct. 4.4).
Probenecidul creşte ASC a zidovudinei la aproxi mativ 106% (100 -170%). Pacienţii trataţi cu ambele
medicamente trebuie monitorizaţi strict cu privire la toxicitatea hematologică.
O creştere uşoară a C
max (28%) a fost observată atunci când zidovudina a fost administrată cu
lamivudina, deşi expunerea ge nerală (ASC) nu a fost influenţ ată semnificativ. Zidovudina nu are efect
asupra farmacocineticii lamivudinei.
5
La unii dintre pacienţii trataţi cu Retrovir concomitent cu fenitoină, concentraţiile plasmatice ale
fenitoinei au fost mici, în timp ce la un pa cient au fost observate valori mari. Ca urmare a acestor
observaţii , concentraţiile plasmatice ale fenitoinei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii trataţi cu
ambele medicamente.
Într -un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a zidovudinei cu atovaquona a demonstrat
scăderea clearance- ului zidovudinei după administrare orală, determinând o creştere de 35± 23% a
ASC a zidovudinei. Modul de interacţiune nu este cunoscut . Deoarece în cazul administrării
atovaquonei sub formă de suspensie pot fi atinse concentraţii plasmatice mai mari ale acesteia, este
posibil să poată fi induse modificări mai mari ale valorilor ASC ale zidovudinei atunci sunt
administrate concomitent . Datorită datelor limitate disponibile, semnificaţia clinică a acestui fapt nu
este cunoscută.
Acidul valproic, fluconazolul sau metadona administrate concomitent cu zidovudina determină
creşt erea ASC, cu scăderea corespunzătoare a clearance- ului acesteia. Deoarece sunt disponibile
numai date limitate, semnificaţia clinică a aces tui fapt nu este clară, dar dacă zidovudina este
administrată concomitent cu acid valproic, fluconazol sau metadonă, pacienţii trebuie monitorizaţi
îndeaproape pentru evidenţierea toxicităţii potenţiale a zidovudinei.
De asemenea, t ratamentul concomitent, mai ales terapia de atac, cu medicamente cu potenţial
nefrotoxic sau mielosupresiv (de exemplu , pentamidină administrată sistemic, dapsonă, pirimetamină,
cotrimoxazol, amfotericină, flucitozină, ganciclovir, interferon, vincristină, vinblastină şi
doxorub icină) poate creşte riscul reacţiilor adverse ale zidovudinei. În cazul în care este necesar
tratamentul concomitent cu oricare dintre aceste medicamente, trebuie efectu ată monitorizarea atentă a
funcţiei renale şi a parametrilor hematologici şi, dacă este necesar, doza unuia sau mai multora dintre
aceste medicamente trebuie redusă.
Un număr limitat de date din studiile clinice efectuate nu indică o creştere semnificativă a riscului
reacţiilor adverse la Retrovir în cazul administrării concomitente cu cotr imoxazol, pentamidină
aerosoli, pirimetamină şi acyclovir, la dozele utilizate în profilaxie.
Comprimatele de claritromicină reduc absorbţia zidovudinei. Acest lucru poate fi evitat dacă
zidovudina şi claritromicina se administrează la un interval de cel puţin două ore una faţă de cealaltă.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
P e baza culturilor virale efectuate la sugari, s-a demonstrat că administrarea Retrovir la gravide cu
vârsta sarcinii mai mare de 14 săptămâni, urmată de tratamentul consecutiv al nou -nă scuţilor, reduce
semnificativ frecvenţa transmiterii materno -fetale a HIV.
Rezultatele unui studiu pilot controlat cu placebo efectuat în SUA au indicat că Retrovir a redus
transmi terea materno -fetală cu aproximativ 70%. În acest studiu, gravidele au avut un număr de celule
CD
4+ de 200- 1818/mm3 (media în grupul tratat a fost de 560/ mm3), au început tratamentul între
săptămânile 14 -34 de gestaţie şi nu au avut indicaţii clinice pentru terapia cu Retrovir; nou- născuţii
acestor mame au fost trataţi cu Retrov ir până la vârsta de 6 săptamâni.
Decizia de a reduce riscul transmiterii materno -fetale a HIV trebuie să se bazeze pe evaluarea
raportului beneficiu potenţial/risc potenţial. G ravidele care vor să utilizeze Retrovir în timpul sarcinii
pentru prevenirea t ransmiterii HIV la copii trebuie avertizate asupra faptului că transmi terea HIV
poate să apară în anumite cazuri , în pofida tratamentului.
L a femei le tratate anterior timp îndelungat cu zidovudină sau alte antiretrovirale sau la femei le
infectate cu suşe de HIV cu sensibilitate redusă la zidovudină , eficacitatea zidovudinei în reducerea
transmi terii materno -fetale nu este cunoscută.
Nu se cunoaşte dacă există consecinţe pe termen lung ale expunerii intrauterine şi ale expunerii
sugarilor la Retrovir.
6
Pe baza rezultatelor din studiile preclinice de carcinogenitate/mutagenitate, nu poate fi exclus un risc
carcinogen pentru om (vezi pct. 5.3). Relevanţa acestor rezultate , atât la copiii infectaţi cât şi la cei
neinfectaţi expuşi la Retrovir, nu este cunoscută. Totuşi, gravidele care doresc să utilizeze Retrovir în
timpul sarcinii trebuie avertizate asupra acestor rezultate.
Datorită datelor limitate privind utilizarea Retrovir în timpul sarcinii, Retrovir trebuie administrat
înainte de săptămâna 14 de sarci nă, numai atunci când beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte
riscul pentru făt. Studii efectuate la femelele gestante de şobolan şi iepure cărora le-a fost administrată
zidovudină pe cale orală în doze de până la 450 mg/kg şi zi, respectiv 500 mg/kg şi zi în timpul
perioadei de organogeneză nu au evidenţiat efecte teratogene. Totuşi, a existat o creştere semnificativă
statistic a resorbţiilor fetale la femelele de şobolan cărora le- au fost administrate doze de 150-450
mg/kg şi zi şi la femelele de iepur e cărora le -au fost administrate doze de 500 mg/kg şi zi.
Într -un studiu separat, ale cărui rezultate au fost raportate ulterior , la femelele gestante de şobolan
cărora le- a fost administrată o doză de 3000 mg/kg şi zi, care este foarte aproape de doza or ală medie
letală (3683 mg/kg), s -a evidenţiat toxicitate maternă marcată şi creşterea incidenţei malformaţiilor
congenitale fetale. În acest studio, nu a fost observată teratogenitate la dozele mai mici studiate (600
mg/kg şi zi sau mai mici ).
Fertilitate a
Zidovudina nu afectează fertilitatea masculină sau feminină la şobolan în cazul administrării unor doze
de până la 450 mg/kg şi zi.
Nu există date privind efectul Retrovir asupra fertilităţii la femei. L a bărbaţi, s-a demonstrat că
Retrovir nu afectează numărul, morfologia şi motilitatea spermat ozoizilor.
Alăptarea
Unii specialişti recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze, pentru a evita transmiterea HIV
la sugari . După administrarea unei doze unice de 200 mg zidovudină la femeile infectate cu HIV,
concentraţia medie a zidovudinei în lapte a fost similară cu cea plasmatică. Astfel, având în vedere că
medicamentul şi virusul trec î n lapte, se recomandă ca femeile care utilizează Retrovir să nu alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a cond uce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele Retrovir asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. În plus, astfel de efecte nu pot fi prevăzute din proprietăţile farmacologice ale acestui
medicamen t. Cu toate acestea, starea clinică a pacientului precum şi profilul reac ţiilor
adverse ale
Retrovir trebuie avute în vedere atunci când se ia în considerare capacitatea pacientului de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Profi lul reac ţiilor
adverse pare să fie similar la adulţi şi copii. Cele mai grave reacţii adverse includ
anemie (care poate necesita transfuzii), neutropenie şi leucopenie. Acestea apar mai frecvent la doze
mai mari (1200- 1500 mg pe zi), la pacienţi cu boală S IDA în stadiu avansat (mai ales atunci când
există un deficit hematopoietic înainte de iniţierea tratamentului) şi îndeosebi la pacienţi cu număr al
celulelor CD
4+ < 100/mm3.Ca urmare, poate fi necesară reducerea dozelor sau oprirea tratamentului
(vezi pct . 4.4).
De asemenea, incidenţa neutropeniei a fost crescută la pacienţii cu valori mici ale numărului
neutrofilelor, hemoglobinei şi ale concentaţiei plasmatice a vitaminei B
12 la începutul tratamentului cu
Retrovir.
La pacienţii trataţi cu Retrovir au f ost raportate următoarele evenimente.
Evenimentele adverse considerate a fi cel puţin posibil relaţionate cu tratamentul (reacţii adverse
datorate medicamentului) sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie
de frecvenţ ă. Frecvenţ ele sunt defin ite astfel: foarte frecvente ( ≥1/10), frecvente ( ≥1/100 şi <1/10),
7
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare ( ≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor dis ponibile).
Î n cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburăr i hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie, neutropenie şi leucopenie
Mai puţin frecvente: pancitopenie cu hipoplazie me dulară, trombocitopenie
Rare: aplazie eritrocitară pură
Foarte rară: anemie aplastică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: a cidoză lactică în absenţa hipoxemiei , anorexie
Tulburări psihice
Rare: anxietate şi depresie
Tulburări ale sistemului nerv os
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: ameţeli
Rare: convulsii , pierderea acuităţii m intale, insomnie, parestezii, somnolenţă
Tulburări cardiace
Rare: cardiomiopatie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee
Rare: tuse
Tulburări gastro -intestinale
Foarte frecvente: greaţă
Frecvente: vărsături, diaree şi dureri abdominale
Mai puţin frecvente: flatulenţă
Rare: pancreatită, pigmentare a mucoasei bucale, modificare a gustului şi dispepsie.
Tulburări hepatobiliare
Frecven te: valori serice crescute ale enzimelor hepatice şi bilirubinei
Rare: tulburări hepatice , cum este hepatomegalie severă cu steatoză
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii şi prurit
Rare: urticari e, pigmentare a unghiilor şi tegument elor şi transpiraţii
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgii
Mai puţin frecvente: miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: micţiuni frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: stare general de rău
Mai puţin frecvente: astenie, febră şi dureri generalizate
Rare: dureri toracice, sindrom de tip gripal , frisoane
8
Datele disponibile din studii controlate cu placebo, precum şi din studii deschise arată că incidenţa
reacţiilor
adverse raportate frecvent (inclu zând greaţa) scade semnificativ cu timpul , de-a lungul
primelor săptămâni de tratament cu Retrovir.
Reacţii adverse în ca zul administrării Retrovir pentru preveni rea transmiterii materno-fetale
Într -un studiu placebo- controlat, reacţiile adverse clinice şi modificările rezultatelor testelor de
laborator au fost similare la pacientele tratate cu Retrovir şi la cele din grupul la care s -a administrat
placebo. Totuşi, la pacientele tratate cu zidovudină, înainte de naştere, s -a observat mai frecvent
anemie uşoară până la moderată.
În acelaşi studiu, concentraţiile hemoglobinei copiilor expuşi la Retrovir pentru această indicaţie au
fost mai mici comparative cu cele ale copiilor din grupul la care s- a administrat placebo, dar fără
necessitate a transfuziilor. Anemia a fost rezolvată în decurs de 6 săptămâni după terminarea
tratamentului cu Retrovir. Alte reacţii adverse clinice şi paraclinice au fost similare la grupurile tratate
cu Retrovir şi la care s-a administrat placebo. Nu se cunoaşte dacă există consecinţe pe termen lung ale
expunerii fetale intrauterine şi a copilului la Retrovir.
Atunci când se utilizează analogi nucleoz idici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale,
asociate, de regulă, cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea ţesutului adipos
(lipodistrofie), incluzând pierderea de ţesut adipos subcutanat de la nivel periferic şi facial, creşterea
ţesutului adipos intra -abdominal şi visceral, hipertrofie mamară şi acumulare de ţesut adipos în zona
dorsocervicală (ceaf ă de bizon).
Terapia antir etrovirală combinată a fost asociată cu tulburări de metabolism cum sunt
hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactacidemie
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi HIV cu deficit imun sever la momentul instituirii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii oportunişti reziduali sau
asimptomatici (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dov ediţi, boală
SIDA în stadiu avansat sau după expunere a de lungă durată la terapia combinată antiretrovirală
(TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome : nu au fost identificate semne şi simptome specifice ca urmare a supradozajului
acut cu zidovudin ă, altele de cât cele prezentate ca reacţii adverse, cum sunt fatigabilitate, cefalee,
vărsături şi, ocazional, tulburări hematologice. Conform une i raportări cu privire la un pacient care a
utilizat o cantitate nespecificată de zidovudină, realizându- se concentraţii plasmatice comparabile cu
cele obţinute în cazul administrării unei doze de 17 g zidovudină, nu au fost identificate sechele
clinice, biochimice sau hematologice pe termen scurt.
Tratament : pacientul trebuie monitorizat atent pentru evidenţierea toxicităţii (vezi pct. 4.8) şi, dacă
este necesar, trebuie instituit tratamentul de susţinere a funcţiilor vitale . Hemodializa şi dializa
peritoneală par să aibă un efect limitat asupra eliminării zidovudinei, dar cresc eliminarea
metabolitului glucuronoconjugat.
5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi nucleozidici şi nucleotidici inhibitori ai revers transcriptazei , cod ul
ATC : J05A F01.
9
Mod de acţiune
Zidovudina este un medicament antiviral cu acţiune puternică in vitro împotriva retrovirusurilor ,
incluzând Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV).
Zidovudina este fosforilată atât în celulele infectate cât şi în cele neinfectate până la derivatul
monofosf at (MP) de către timidinkinaza celulară. Fosforilarea ulterioară a zidovudinei -MP la difosfat
(DP) şi apoi la derivatul trifosfat (TP) este catalizată de timidilatkinaza celulară, respectiv de kinaze
nespecifice. Zidovudina -TP acţionează ca inhibitor şi substrat al revers transcriptazei virale. Formarea
ulterioară a ADN -ului proviral este blocată prin încorporarea zidovudinei -TP în lanţ, cu încheierea
consecutivă a formării lanţului. Competiţia zidovudinei -TP pentru revers transcritpaza HIV este de
aproxima tiv 100 ori mai mare decât pentru ADN alfa polimeraza celulară.
Virusologie
Relaţia dintre sensibilitatea in vitro a HIV faţă de zidovudină şi răspunsul clinic la tratament rămâne
de investigat. Modul de testare a sensibilităţii in vitro nu a fost standa rdizat, astfel încât rezultatele pot
varia în funcţie de factorii metodologici. În cazul izolatelor HIV de la pacienţi i care au fost trataţi timp
îndelungat cu Retrovir, a fost raportată o sensibilitate redusă in vitro la zidovudină. Informaţiile
disponibi le indică faptul că pentru boala SIDA în stadiu iniţial, frecvenţa şi gradul de reducere a
sensibilităţii in vitro sunt semnificativ mai mici decât pentru boala avansată .
Scăderea sensibilităţii , cu apariţia tulpinilor rezistente la zidovudină , limitează utilitatea monoterapiei
din punct de vedere clinic. În studiile clinice, datele referitoare la criteriile clinice indică faptul că
zidovudina, îndeosebi asociată cu lamivudina şi, de asemenea, cu didanozina sau zalcitabina, reduce
semnificativ riscul de pr ogresie a bolii şi de deces. Utilizarea de inhibitor de protează în asociere cu
zidovudina şi lamivudina, a dovedit un beneficiu suplimentar în întârzierea progresiei bolii şi
îmbunătăţirea supravieţuirii , comparativ cu utilizarea asocierii a numai două antiretrovirale.
Eficacitatea antivirală in vitro a asocierilor de antiretrovirale este investigată în continuare. Studiile in
vitro şi studiile clinice cu zidovudină în asociere cu lamivudină indică faptul că izolatele virale
rezistente la zidovudină pot deveni sensibile la aceasta, atunci când capătă simultan rezistenţă faţă de
lamivudină. În plus, in vivo , s-a evidenţiat clinic faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina
întârzie apariţia rezistenţei la zidovudină la pacienţii fără tratament antiretroviral anterior.
În unele studii in vitro s -a arătat că zidovudina acţionează aditiv sau sinergic cu un număr de
medicamente anti -HIV, cum sunt lamivudina, didanozina şi α -interferon, inhibând replicarea HIV în
culturile de celule. Oricum, studiile in vitro au arătat faptul că asocierile triple de analogi nucleozidici
sau de doi analogi nucleozidici şi un inhibitor de protează sunt mai eficace în inhibarea efectelor
citopatice induse de HIV -1, comparativ cu monoterapia sau cu asocierea a două medicamente.
Rezistenţa la analogi de timidină (din care face parte zidovudina) este bine cunoscută şi este conferită
de acumularea etapizată de până la 6 mutaţii specifice ale reverstransciptazei la nivelul codonilor 41,
67, 70, 210, 215 şi 219. Virusurile dobândesc rezistenţă fenotipică la analogi i de timidină prin
combinarea mutaţiei la codonii 41 şi 215 sau prin acumularea a cel puţin 4 din 6 mutaţii. Aceste
mutaţii ale analogilor de timidină , singure, nu produc un nivel mare de rezistenţă încrucişată la oric are
dintre ceilalţi analogi nucleozidici, permiţând utilizarea ulterioară a oricăruia dintre ceilalţi
inhibitorilor de revers transcriptază autorizaţi. Două tipuri de mutaţii generatoare de multirezistenţă,
prima caracterizată prin mutaţii ale revers transcriptaz ei la nivelul codonilor 62, 75, 77, 116 şi 151 şi a
doua caracterizată prin mutaţia T69S , plus inserţia unei perechi de baze în acelaşi loc, determină o
rezistenţă fenotipică la AZT, precum şi la alţi analogi nucleozidici inhibitori ai revers transcriptaze i.
Fiecare dintre aceste două tipuri de mutaţii generatoare de multirezistenţă la analogi nucleozidici
limitează foarte mult opţiunile terapeutice viitoare.
În studiul US ACTG076, Retrovir s -a dovedit eficace în reducerea frecvenţei transmiterii materno -
fetale a HIV -1 (frecvenţa infecţiei în grupul la care s-a administrat placebo a fost de 23%, comparativ
cu 8% în grupul tratat cu zidovudină), atunci când a fost administrat în doze de 100 mg de 5 ori pe zi
la gravide HIV-pozitiv (din săptămânile 14 – 34 de sarcină) şi la nou- născuţii lor (2 mg/kg la intervale
de 6 ore) până la vârsta de 6 săptămâni. Într -un studiu CDC de scurtă durată desfăşurat în Tailanda în
anul 1998, administrarea orală de Retrovir (300 mg de două ori pe zi), în monoterapie, din săptămâna
10
36 de sarcină până la naştere, a redus, de asemenea, frecvenţa transmiterii materno-fetale a HIV
(frecvenţa infecţiei în grupul la care s-a administrat placebo 19%, comparativ cu 9% în grupul tratat cu
zidovudină). Aceste date, precum şi date le dintr -un studiu publicat care compară schemele terapeutice
cu zidovudină pentru prevenirea transmi terii materno-fetale a HIV , au arătat că tratamentele de scurtă
durată efectuate la mamă (începând din săptămâna 36 de sarcină) sunt mai puţin eficace comparative
cu tratamentele cu durată mai lungă (din săptămânile 14 – 34 de sarcină) în reducerea transmi terii
perinatale a HIV.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
A dulţi
Absorb ţie
Zidovudina se absoarbe în proporţie mare de la nivelul intestinului şi, la dozele studiat e,
biodisponibilitatea a fost 60 -70%. Conform datelor dintr -un studiu de bioechivalenţă, valorile medii la
starea de echilibru (CV%) ale C
max, Cmin şi ale ASC la 16 pacienţi trataţi cu zidovudină ( comprimate
de 300 mg) de două ori pe zi au fost: 8,7 (54%) micro moli (2,29 μg/ml), 0,08 (96%) micromoli (0,02
μg/ml) şi, respectiv, 8,39 (40%) oră x micro moli (2,24 oră x μg/ml).
Distibuţie
Din studiile efectuate cu Retrovir administrat intravenos, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost de 1 ,1 ore, clearance-ul total mediu a fost de 27,1 ml/min şi kg, iar volumul aparent de
distribuţie a fost de 1,6 l/kg.
La adulţi, la 2- 4 ore de la administrare raportul mediu concentraţie în LCR/concentraţie plasmatică a
zidovudinei a fost de aproximativ 0 ,5. Datele indică faptul că zidovudina traversează placenta şi este
re găsită în lichidul amniotic şi în sângele fătului. De asemenea, zidovudina a fost detectată în spermă
şi lapte.
Zidovudina se leagă în proporţie relativ mică (34- 38%) de proteinele plasmatice, iar interacţiunile
medicamentoase ca urmare a deplasării de pe locurile de legare de pe proteinele plasmatice nu sunt de
aşteptat.
Metaboli zare
Zidovudina se elimină îndeosebi prin conjugare la nivel hepatic , cu formarea unui metabolit
glucuronoc onjugat. Derivatul 5' -glucuronoconjugat este metabolitul principalul al zidovudinei, atât în
plasmă cât şi în urină, reprezentând aproximativ 50- 80% din doza administrată, eliminată prin excreţie
renală. După administrarea intravenoasă a zidovudinei s -a id entificat metabolitul 3' -amino -3' -
dezoxitimidină ( AM T).
Eliminare
Clearance- ul renal al zidovudinei este mult mai mare decât clearance- ul creatininei, indicând existenţa
unei secreţii tubulare semnificative.
C opii
Absorb ţie
La copiii cu vârsta peste 5 -6 luni, profilul farmacocinetic al zidovudinei este similar cu cel al adulţilor.
Zidovudina este bine absorbită din intestin şi, la toate dozele studiate, biodisponibilitatea a fost de 60-
74%, cu o medie de 65%. După administrarea unor doze de 120 mg zidovudină sub formă de
soluţie/m
2 şi 180 mg/m2, la starea de echilibru, valorile Cmax au fost de 4,45 μ moli (1,19 µ g/ml),
respectiv de 7,7 μ moli (2,06 μ g/ml). La copii , administrarea unor doze de 180 mg/m2 de patru ori pe zi
a determinat o expunere sistemică (A SC
0-24 ore 40,0 ore x μmoli/ml sau 10,7 ore x μg/l) similară cu cea
obţinută ca urmare a administrării unor doze de 200 mg de 6 ori pe zi la adulţi (40,7 ore x μ moli/ml
sau 10,9 ore x μg/l).
Distibuţie
După administrare intravenoasă, timpul mediu de înjum ătăţire plasmatică prin eliminare şi
11
clearance-ul total au fost de 1,5 ore, respectiv de 30,9 ml/min şi kg.
La copii, raportul mediu concentraţie în LCR/concentraţie plasmatică a zidovudinei a fost cuprins între
0,52- 0,85 după 0,5- 4 ore de la administrar ea orală şi de 0,87 după 1- 5 ore de la administrarea unei
perfuzii intravenoase cu durata de 1 oră. În timpul administrării unei perfuzii intravenoase continue,
raportul mediu concentraţie în LCR/concentraţie plasmatică a zidovudinei a fost de 0,24.
Metab olizare
Metabolitul principal este derivatul 5' -glucuronoconjugat. După administrarea intravenoasă, 29% din
doză a fost regăsită nemodificată în urină şi 45% a fost excretată sub formă de glucuronoconjugat.
Eliminare
Clearance- ul renal al zidovudinei est e mult mai mare decât clearance- ul creatininei, indicând existenţa
unei secreţii tubulare semnificative.
Datele disponibile despre farmacocinetica la nou -născuţi şi copii mici indică faptul că
glucuronoconjugarea zidovudinei este redusă, cu creşterea ulte rioară a biodisponibilităţii, reducerea
clearance- ului şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung la copii cu vârsta sub 14 zile, dar,
ulterior, farmacocinetica pare să fie similară cu cea a adulţilor.
Sarcin ă
Farmacocinetica zidovudinei a fost inv estigată într-un studiu efectuat la opt gravide în timpul
ultimului trimestru de sarcină. Pe măsură ce sarcina a evoluat, nu a fost evidenţiată acumularea
medicamentului. Farmacocinetica zidovudinei a fost similară cu cea a femeilor care nu erau gravide.
Î n concordanţă cu trecerea pasivă a medicamentului prin bariera feto- placentară, la naştere,
concentraţia zidovudinei din plasma copilului a fost egală cu cea din plasma maternă.
V ârstnici
Nu sunt disponibile date specifice referitoare la farmacocinetica z idovudinei la vârstnici.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, cleara nce-ul aparent al zidovudinei după administrarea orală
a fost de aproximativ 50% faţă de cel raportat la subiecţii sănătoşi, cu funcţie renală normală.
Hemodial iza şi dializa peritoneală nu au un efect semnificativ asupra eliminării zidovudinei, în timp ce
eliminarea metabolitului glucuronoconjugat inactiv este crescută (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică există date limi tate despre farmacocinetica zidovudinei (vezi pct.
4.2) .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mutagenitate
În testul Ames nu s -au evidenţiat efecte mutagene. Totuşi, zidovudina a avut un efect mutagen slab
într -un test efectuat pe celule de limfom de şoarece şi a a avut un efect mutagen pozitiv într-un test de
transformare celulară efectuat in vitro. Efecte le clastogene au fost observate într -un studiu in vitro
efectuat pe limfocite umane şi în studii le in vivo pe micronuclei de şobolan şi şoarece, cu doze orale
repetate. Un studiu citogen efectuat in vivo la şobolan nu a arătat afectare cromozomială. U n studiu
efectuat la 11 pacienţi cu SIDA pe limfocitele din sângele periferic, a arătat o frecvenţă crescută a
fragmentării cromozomiale la pacienţii trataţi cu Re trovir, comparativ cu cei netrataţi. Un studiu pilot
a demonstrat că zidovudina este încorporată în ADN -ul nuclear leucocitar la adul ţi, incluzând
gravidele , care utilizează zidovudina ca tratament pentru infecţia cu HIV 1 sau pentru prevenirea
transmi terii virale d e la mamă la copil. Zidovudina a fost încorporată în ADN-ul leucocitar al copiilor
mame lor tratate cu zidovudină.
Un studiu transplacentar de genotoxicitate , efectuat la maimuţe, a comparat zidovudina administrată în
monoterapie cu terapia combi nată cu zidovudină şi lamivudină , în doze echivalente celor administrate
la oameni. Studiul a demonstrat că f etuşii expu şi intrauterin la terapia combinată a u prezentat o
frecvenţă mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, în multiple organe, precum şi o
12
frecvenţă mai mare de scurtare a telomerului, comparativ cu cei expuşi la zidovudină în monoterapie.
Semnificaţia clinică a aces tor date este necunoscută.
Carcinogenitate
În studiile de carcinogenitate cu zidovudină administrată oral la şoa rece şi şobolan, au fost observate
tumori ale epiteliului vaginal, apărute tardiv. Un studiu ulterior de carcinogenitate la nivel intrav aginal
a confirmat ipoteza că tumorile vaginale au fost rezultatul unei expuneri locale pe termen lung a
epiteliului vag inal al rozătoarelor la concentraţii mari de zidovudină nemetabolizată în urină. Nu există
alte tumori legate de administrarea medicamentului, la nici o specie sau sex.
În plus, două studii de carcinogenitate transplacentară au fost efectuate la şoarece. Într -un studiu,
efectuat de US National Cancer Institute, la femelele gestante de şoarece s-a administrat zidovudină în
doze le maxim tolerate, din ziua 12 până în ziua 18 de gestaţie. La un an după naştere, la puii expuşi la
cea mai mare doză (420 mg/kg) s -a observat creşterea incidenţei tumorilor pulmonare, hepatice şi ale
aparatului genital feminin.
Într -un al doilea studiu, zidovudina a fost administrată la şoareci, timp de 24 luni , în doze de până la
40 mg/kg, expunerea începând prenatal, în ziua 10 de gestaţie. Modificările legate de tratament s-au
limitat la tumori ale epiteliului vaginal apărute tardiv, care au avut aceeaşi incidenţă şi moment al
apariţiei cu cele din studiul standard de carcinogenitate cu administrare orală. Astfel, al doilea studio, a
evidenţiat faptul că zidovudina nu acţionează ca agent carcinogen transplacentar.
Datele din primul studiu privind carcinogenitatea transplacentară indică un risc ipotetic, în timp ce
reducerea riscului transmiterii HIV la copilul neinfectat prin utilizarea zidovudinei în timpul sarcinii a
fost demonstrată.
6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu
Stearat de magneziu
Cap şi corp
Dioxid de titan (E 171)
Gela tină
Cerneală de inscripţionare
Black Opacode 10A1 sau 10A2, conţine:
Shellac
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol
Hidroxid de amoniu, 28% (doar în cerneala Black Opacode 10A1)
Soluţie concentrată de amoniac (doar în cerneala Black Opacode 10A2)
Hidrox id de potasiu (doar în cerneala Black Opacode 10A2)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
13
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul amb alajului
Cutie cu 10 bliste re din PVC/Al a câte 10 capsule
Cutie cu un flacon din PEÎD a 100 de capsule
Cutie cu un flacon din sticl ă a 100 de capsule
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORI ZAŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
VIIV HEALTHCARE UK LIMITED
980 Great West Road
Brentford, Middlesex
TW8 9GS, Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2183/200 9/01-02 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei - Noiembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai, 2015
