AXETINE 250 mg
Substanta activa: CEFUROXIMUMClasa ATC: J01DC02Forma farmaceutica: PULB. PT. SUSP. INJ. SAU SOL. INJ. I.M./I.V.
Prescriptie: P-RF
Tip ambalaj: Cutie x 1 flacon din sticla incolora cu pulb. pt. susp. inj.(i.m.)/sol. inj. (i.v.)
Producator: MEDOCHEMIE LTD. - CIPRU
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Axetine 250 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.)
Axetine 750 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.)
Axetine 1,5 g, pulbere pentru soluţie injectabilă (i.v.)/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Axetine 250 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.)
Un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.) conţine 250 mg
cefuroxim sub formă de cefuroxim sare de sodiu.
Axetine 750 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.)
Un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.) conţine 750 mg
cefuroxim sub formă de cefuroxim sare de sodiu.
Axetine 1,5 g, pulbere pentru soluţie injectabilă (i.v.)/perfuzabilă
Un flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă (i.v.)/perfuzabilă conţine 1,5 g cefuroxim sub formă de
cefuroxim sare de sodiu.
Pentru excipienţi:
vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Axetine 250 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.)
Axetine 750 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.)
Axetine 1,5 g, pulbere pentru soluţie injectabilă (i.v.)/perfuzabilă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Axetine este indicat la adulţi şi copii, inclusiv nou-născuţi (de la naştere) pentru tratamentul infecţiilor
enumerate mai jos (vezi punctele 4.4 şi 5.1).
Pneumonie comunitară dobândită.
Exacerbări acute ale bronşitei cronice.
Infecţii ale tractului urinar complicate, incluzând pielonefrite.
Infecţii ale ţesuturilor moi: celulită, erizipel şi plăgi infectate
Infecţii intra-abdominale (vezi punctul 4.4)
Profilaxia infecţiilor în chirurgia gastro-intestinală (inclusiv esofagiană), ortopedică,
cardiovasculară, ginecologică (inclusiv operaţii cezariene).
În tratamentul şi prevenirea infecţiilor în care este foarte probabil fie implicate microorganisme anaerobe,
cefuroxima trebuie administrată în asociere cu substanţe antibacteriene adecvate.
vire la utilizarea adecvată a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tabelul 1. Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutatea peste 40 kg
Indicaţie Doză
Pneumonie comunitară dobândită şi exacerbări
acute ale bronşitei cronice.
750 mg la interval de 8 ore
(intravenos sau intramuscular)
Infecţii ale ţesuturilor moi: celulită, erizipel şi plăgi
infectate.
Infecţii intra-abdominale
Infecţii ale tractului urinar complicate, incluzând
pielonefrite 1,5 g la interval de 8 ore
(intravenos sau intramuscular)
Infecţii severe 750 mg la interval de 6 ore (intravenos)
1,5 g la interval de 8 ore (intravenos)
Profilaxia infecţiilor în chirurgia gastro-intestinală,
ginecologică (inclusiv operaţii cezariene) şi
ortopedică. 1,5 g la inducerea anesteziei. Această doză se poate
suplimenta cu două doze a câte 750 mg
(intramuscular) după 8 ore şi ulterior după 16 ore.
Profilaxia infecţiilor în chirurgia cardiovasculară şi
esofagiană 1,5 g la inducerea anesteziei, urmată de 750 mg
(intramuscular) la interval de 8 ore, în decursul
următoarelor 24 de ore.
Tabelul 2. Copii şi adolescenţi cu greutatea < 40 kg
Sugari şi copii mici > 3
săptămâni şi copii şi adolescenţi
< 40 kg Sugari (de la naştere până la
vârsta de 3 săptămâni)
Pneumonie comunitară
dobândită
30 mg până la 100 mg/kg şi zi
(intravenos), administrate în 3
sau 4 prize fracţionate; o doză de
60 mg/kg şi zi este adecvată
pentru tratamentul majorităţii
infecţiilor
30 mg până la 100 mg/kg şi zi
(intravenos), administrate în 2
sau 3 prize fracţionate (vezi
punctul. 5.2)
Infecţii ale tractului urinar
complicate, incluzând
pielonefrite
Infecţii ale ţesuturilor moi:
celulită, erizipel şi plăgi infectate
Infecţii intra-abdominale
Insuficienţă renală
Cefuroxima este excretată în principal pe cale renală. De aceea, ca în cazul tuturor antibioticelor, la
pacienţii cu insuficienţă renală marcată se recomandă reducerea dozei de Zinacef, pentru a compensa
excreţia mai lentă.
Tabelul 3. Dozele de Axetine recomandate la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei T
1/2 (ore) Doză, mg
> 20 ml/min/1,73 m2 1,7 – 2,6 nu este necesară reducerea dozei standard (750
mg - 1,5 g de trei ori pe zi)
10-20 ml/min/1,73 m2 4,3 – 6,5 750 mg de două ori pe zi
< 10 ml/min/1,73 m2 14,8 –
22,3 750 mg o dată pe zi
Pacienţi care efectuează şedinţe
de hemodializă 3,75 O doză suplimentară de 750 mg trebuie
administrată intravenos sau intramuscular la
finalul fiecărei şedinţe de dializă; pe lângă
administrarea parenterală, cefuroxima sodică
poate fi adăugată în lichidul pentru dializă
peritoneală (de regulă 250 mg la fiecare 2 litri
de lichid utilizat pentru dializă)
Pacienţi cu insuficienţă renală
trataţi prin hemodializă
arteriovenoasă continuă (HAVC)
sau prin hemofiltrare (HF) cu
membrane cu flux înalt în unităţi
de terapie intensivă 7,9-12,6
(HAVC)
1,6 (HF) 750 mg de două ori pe zi; pentru hemofiltrarea
cu membrane cu flux redus se vor lua în
considerare dozele recomandate la punctul
referitor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Cefuroxima este eliminată în principal pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică nu se anticipează
ca aceasta să influenţeze farmacocinetica cefuroximei.
Mod de administrare
Axetine trebuie administrat prin injecţie intravenoasă cu durata a 3 - 5 minute direct în venă, prin perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 - 60 de minute sau prin injecţie intramusculară profundă. Pentru instrucţiuni
referitoare la reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
750 mg, 1,5 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Pentru instrucţiuni referitoare la prepararea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la cefalosporine.sau la oricare dintre excipienţii listaţi la punctul 6.1.
Pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la alte antibiotice din clasa cefalosporinelor.
Antecedente de hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţii anafilactice) la orice alt tip de medicament
antibacterian betalactamic (peniciline, monobactami şi carbapeneme).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii de hipersensibilitate
Ca şi în cazul tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi
ocazional letale. În cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate severe, tratamentul cu cefuroximă trebuie
întrerupt imediat şi trebuie iniţiate măsuri de urgenţă adecvate.
Înainte de începerea tratamentului, trebuie să se stabilească dacă pacientul are antecedente de reacţii de
hipersensibilitate severe la cefuroximă, la alte cefalosporine sau la oricare alt tip de antibiotic beta-
lactamic. Cefuroxima trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de reacţii de
hipersensibilitate non-severe la alte antibiotice betalactamice.
Administrarea concomitentă cu diuretice potente sau cu aminoglicozide
La pacienţii trataţi concomitent cu diuretice potente, cum este furosemidul sau cu aminoglicozide,
administrarea antibioticelor din clasa cefalosporinelor în doze mari trebuie efectuată cu precauţie.
Insuficienţa renală a fost raportată în timpul utilizării concomitente a acestor substanţe. Funcţia renală
trebuie monitorizată la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală pre-existentă diagnosticată (vezi
punctul 4.2).
Dezvoltarea microorganismelor non-susceptibile la tratament
Terapia cu cefuroximă poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor de tip Candida.
Utilizarea prelungită poate determina şi dezvoltarea excesivă a altor microorganisme non-susceptibile la
tratament (de exemplu, enterococi şi Clostridium difficile), fapt care poate impune întreruperea
tratamentului (vezi punctul 4.8).
Cazuri de colită pseudomembranoasă asociată antibioterapiei au fost raportate în cazul tratamentului cu
cefuroximă şi aceasta poate avea grade diferite de severitate, de la uşoară până la forme care pot pune
viaţa în pericol. Acest diagnostic trebuie avut în vedere la pacienţii cu diaree apărută în timpul sau după
administrarea de cefuroximă (vezi punctul 4.8). Trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu
cefuroximă şi administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate
medicamente care inhibă peristaltismul intestinal.
Infecţii intra-abdominale
Având în vedere spectrul de activitate al cefuroximei, aceasta nu este adecvată pentru tratamentul
infecţiilor cauzate de bacterii Gram-negativ, care nu fermentează (vezi punctul 5.1)
Interferenţă cu investigaţiile diagnostice
Pozitivarea rezultatelor testului Coombs asociată utilizării cefuroximei poate interfera cu testele de
compatibilitate sanguină (vezi punctul 4.8).
Se pot observa interferenţe uşoare cu metodele de reducere a cuprului (Benedict, Fehling, Clinitest). În
orice caz, acest lucru nu duce la rezultate fals-pozitive, cum se întâmplă în cazul altor cefalosporine.
Deoarece în cazul testului cu fericianură pot apărea rezultate fals negative, se recomandă să se utilizeze fie
metoda glucozo-oxidazei fie cea cu hexochinază pentru determinarea valorilor glucozei din sânge/plasmă
la pacienţii trataţi cu cefuroximă sodică.
Informaţii importante despre excipienţi
Axetine pulbere pentru soluţie injectabilă şi perfuzabilă conţine sodiu. Acest aspect trebuie avut în vedere
la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Cefuroxima poate avea efecte asupra microflorei intestinale, determinând o reabsorbţie scăzută a
estrogenului şi reducerea eficacităţii contraceptivelor orale combinate.
ulară. Administrarea concomitentă cu
probenecid nu este recomandată. Administrarea concomitentă cu probenecid determină prelungirea
perioadei de excreţie a antibioticului şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia.
Medicamente cu potenţial nefrotoxic şi diuretice de ansă
La pacienţii care utilizează diuretice cu acţiune puternică (cum este furosemid) sau medicamente cu
potenţial nefrotoxic (cum sunt antibioticele aminoglicozide), administrarea concomitentă de doze mari de
cefalosporine trebuie efectuată cu precauţie, deoarece nu poate fi exclusă insuficienţa funcţiei renale în
cazul utilizării concomitente a unor astfel de substanţe.
Alte interacţiuni
Determinarea concentraţiei de glucoză din sânge/plasmă: vă rugăm să citiţi punctul 4.4. Utilizarea
concomitentă cu anticoagulantele orale poate determina creşterea valorilor INR.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea cefuroximei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Zinacef trebuie prescris la femeile
gravide doar dacă beneficiile depăşesc eventualele riscuri.
S-a demonstrat că cefuroxima traversează placenta şi, după administrarea intramusculară sau intravenoasă
a dozei la mamă, atinge concentraţii terapeutice în lichidul amniotic şi la nivelul cordonului ombilical.
Alăptarea
Cefuroxima se excretă în cantităţi mici în laptele uman. Nu se anticipează aparaţia reacţiilor adverse în
cazul administrării dozelor terapeutice, deşi nu se poate exclude riscul de apariţie a diareei şi a infecţiilor
fungice la nivelul mucoaselor. Este posibil să fie necesară luarea unei decizii cu privire la întreruperea
alăptării sau la întreruperea tratamentului cu cefuroximă, luând în considerare beneficiul alăptării pentru
copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la efectele cefuroximei sodice asupra fertilităţii la om. Studiile privind
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pe baza reacţiilor adverse cunoscute, este puţin probabil că cefuroxima să afecteze
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt neutropenia, eozinofilia, creşterea tranzitorie a valorilor serice ale
enzimelor hepatice sau a bilirubinemiei, mai ales la pacienţii cu hepatopatie pre-existentă, însă nu există
dovezi privind afectarea hepatică şi reacţiile la nivelul locului de injectare.
Categoriile de frecvenţă atribuite faţă de reacţiile adverse de mai jos sunt estimative, pentru ca nu sunt
disponibile date adecvate pentru calcularea incidenţei pentru cele mai multe reacţii adverse În plus,
incidenţa reacţiilor adverse asociate cu sodiu axetil poate varia în funcţie de indicaţie.
Datele provenite din studiile clinice au fost utilizate pentru a determina frecvenţa reacţiilor adverse de la
foarte frecvente la rare. Frecvenţele alocate celorlalte reacţii adverse rămase (de exemplu cele care au avut
o frecvenţă <1/10000) au fost în principal determinate folosind date apărute după punerea pe piaţă şi se
referă mai mult la rata de raportare decât la frecvenţa reală.
Reacţiile adverse asociate tratamentului, indiferent de grad, sunt enumerate în continuare conform bazei
de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţă şi de gradul de severitate.
Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente 1/10; frecvente
1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente 1/1000 şi < 1/100; rare 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare <
1/10000 şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Cu frecvenţă necunoscută
Infecţii şi infestări dezvoltare excesivă a
microorganismelor de tip Candida,
dezvoltare excesivă a Clostridium
difficile
Tulburări
hematologice şi
limfatice
neutropenie,
eozinofilie, reducere a
valorii
hemoglobinei leucopenie,
pozitivare a
testului Coombs trombocitopenie,
anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului imunitar
febră indusă de administrarea
medicamentului, nefrită interstiţială,
anafilaxie, vasculită cutanată
Tulburări gastro-
intestinale
tulburări gastro-
intestinale colită pseudomembranoasă
Tulburări
hepatobiliare
creştere tranzitorie a
valorilor serice ale
enzimelor hepatice creştere
tranzitorie a
bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
erupţie cutanată
tranzitorie,
urticarie şi prurit eritem polimorf, necroliză
epidermică toxică şi sindrom
Stevens-Johnson, angioedem
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
creştere a creatininemiei, creştere a
concentraţiilor plasmatice ale
azotului ureic şi reducere a
clearance-ului creatininei (vezi
punctul 4.4)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
reacţii la locul
administrării injecţiei,
care pot include durere
şi tromboflebită
Descriere a reacţiilor adverse selectate
Cefalosporinele sunt o clasă de medicamente care prezintă tendinţa de a fi absorbite la nivelul suprafeţei
membranei celulare a eritrocitelor şi de a interacţiona cu anticorpii anti-medicament, determinând
pozitivarea testului Coombs (care poate interfera cu testele de compatibilitate sanguină) şi, în cazuri foarte
rare, anemie hemolitică.
Au fost observate creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale enzimelor hepatice sau ale bilirubinemiei, de
regulă reversibile.
Durerea la locul injectării intramusculare este mai probabil să apară în cazul administrării unor doze mai
mari. Cu toate acestea, este puţin probabil ca acest lucru să determine întreruperea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Profilul de siguranţă al cefuroximei sodice la copii şi adolescenţi este concordant cu profilulde
siguranţă observat la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate determina sechele neurologice, incluzând encefalopatie, convulsii şi comă.
Simptomele supradozajului pot apărea în cazul în care doza nu se reduce adecvat la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi punctele 4.2 şi 4.4).
Concentraţiile plasmatice ale cefuroximei pot fi reduse prin hemodializă şi dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibiotice pentru administrare sistemică, cefalosporine generaţia a II-a.
Codul ATC: J01DC02.
Mecanism de acţiune
proteinele de legare a penicilinei (PLP).
Astfel se întrerupe biosinteza peretelui celular (peptidoglican), fapt care determină liza şi apoptoza
celulelor bacteriene.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la cefuroximă poate fi determinată de unul sau mai multe dintre următoarele
mecanisme:
hidroliza de către beta-lactamaze incluzând (dar nu linitându-se la) beta-lactamazele cu spectru
extins (BLSE) şi enzimele Amp-C, a căror expresie ar putea fi indusă sau inhibată stabil la
anumite specii bacteriene aerobe Gram-negativ;
afinitatea redusă a proteinelor de legare a penicilinei pentru cefuroximă;
lipsa de permeabilitate a membranei externe, care restricţionează accesul cefuroximei la nivelul
proteinelor de legare a penicilinei în cazul bacteriilor Gram-negativ;
pompele bacteriene de eflux.
Este de aşteptat ca microorganismele care au dobândit rezistenţă la alte cefalosporine administrate
injectabil să fie rezistente la cefuroximă. În funcţie de mecanismul de rezistenţă, microorganismele cu
rezistenţă dobândită la penicilină pot prezenta sensibilitate scăzută sau rezistenţă la cefuroximă.
Valori critice pentru cefuroximă sodică
Valorile critice ale CMI (concentraţia minimă inhibitorie) stabilite de EUCAST (European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing) sunt prezentate în continuare:
Microorganism Valori critice (mg/l)
S R
Enterobacteriaceae1 ≤ 82 > 8
Staphylococcus spp
Referinţa3 Referinţa 3
Streptococcus A,B,C şi G
Referinţa 4 Referinţa 4
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,5 >1
Streptococcus (altele) ≤ 0,5 >0,5
Haemophilus influenzae ≤ 1 >2
Moraxella catarrhalis ≤ 4 >8
Valori critice nespecifice 1 ≤ 45 >85 1 Valorile critice caracteristice cefalosporinelor pentru Enterobacteriaceae detectează toate
mecanismele de rezistenţă importante din punct de vedere clinic (inclusiv BLSE şi AmpC
mediată de plasmide). Unele tulpini care produc beta-lactamaze prezintă sensibilitate sau
sensibilitate intermediară la cefalosporinele de generaţia a treia sau a patra, în condiţiile
acestor valori critice şi trebuie raportate conform rezultatelor testelor, cu alte cuvinte prezenţa
sau absenţa unei BLSE nu este în sine un factor care să influenţeze stabilirea categoriei de
sensibilitate. În numeroase zone, depistarea şi caracterizarea BLSE este recomandată sau
obligatorie pentru a facilita controlul infecţiilor.
2 Valorile critice se corelează cu administrarea unei doze de 1,5 g × 3 şi doar pentru E. coli, P.
mirabilis şi Klebsiella spp.
3 Sensibilitatea stafilococilor la cefalosporine este dedusă pe baza sensibilităţii la meticilină,
cu excepţia ceftazidimei, a cefiximei şi ceftibutenului, pentru care nu există valori critice şi
care nu trebuie utilizate în cazul infecţiilor stafilococice.
4 Sensibilitatea la antibioticele beta-lactamice a streptococilor beta-hemolitici din gruprile A,
B, C şi G este dedusă pe baza sensibilităţii la penicilină.
5 Valorile critice se aplică dozei administrate zilnic intravenos de 750 mg × 3 precum şi unei
doze mari de minimum 1,5 g × 3.
S=sensibil, R=rezistent.
Sensibilitatea microorganismelor
Pentru speciile selectate, prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi
de timp. Sunt necesare informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului unor
infecţii severe. După caz, se va solicita opinia experţilor, în cazul în care prevalenţa locală a rezistenţei
e pusă sub semnul întrebării, cel puţin în
cazul anumitor infecţii.
De regulă, cefuroxima este activă in vitro faţă de următoarele microorganisme.
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:
Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil) $
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus mitis (grupul viridans)
Microorganisme aerobe Gram-negativ:
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
10
Microorganisme în cazul cărora rezistenţa ar putea reprezenta o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:
Streptococcus pneumoniae
Microorganisme aerobe Gram-negativ:
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus spp. (altele decât P. vulgaris)
Providencia spp.
Salmonella spp.
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv:
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium spp.
Microorganisme anaerobe Gram-negativ:
Fusobacterium spp.
Bacteroides spp.
Microorganisme cu rezistenţă inerentă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Microorganisme aerobe Gram-negativ:
Acinetobacter spp
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv:
Clostridium difficile
Microorganisme anaerobe Gram-negativ:
Bacteroides fragilis
Altele:
Chlamydia spp
Mycoplasma spp
Legionella spp
$ Toate speciile de S. aureus meticilino-rezistente sunt rezistente la cefuroximă.
S-a demonstrat că activitatea in vitro a cefuroximei sodice şi a antibioticelor aminoglicozidice
administrate în asociere este cel puţin aditivă, evidenţiindu-se ocazional activitate sinergică.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După injectarea intramusculară (IM) a cefuroximei la voluntari sănătoşi, valoarea medie a
concentraţiilor plasmatice maxime a variat între 27 şi 35 µg/ml pentru o doză de 750 mg şi între 33 şi
40 µg/ml pentru o doză de 1000 mg, valorile fiind obţinute în decurs de 30 - 60 de minute după
administrare. După 15 minute de la administrarea intravenoasă (i.v.) a dozelor de 750 şi 1500 mg,
concentraţiile plasmatice au fost de aproximativ 50 µg/ml şi, respectiv de 100 µg/ml.
11
După administrarea i.m. şi i.v., se pare că ASC şi Cmax cresc liniar o dată cu creşterea dozei, în
intervalul de doze unice terapeutice cuprinse între 250 şi 1000 mg. Nu s-a evidenţiat acumularea
cefuroximei în probele de ser prelevate de la voluntari sănătoşi după administrarea intravenoasă
repetată a unor doze de 1500 mg la interval de 8 ore.
Distribuţie
S-a constatat că legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de 33 - 50%, în funcţie de metoda
folosită. Volumul mediu de distribuţie variază între 9,3 – 15,8 l/1,73 m2 după administrarea i.m.sau
i.v., în intervalul de doze terapeutice cuprinse între 250 şi 1000 mg. Concentraţii ale cefuroximei mai
mari decât valorile inhibitorii minime pentru microorganismele patogene frecvent întânite pot fi
obţinute în ţesuturile de la nivelul amigdalelor, sinusurilor, în mucoasa bronşică, în os, lichid pleural,
lichid articular, lichid sinovial, lichid interstiţial, bilă, spută şi umoarea apoasă. Cefuroxima
traversează bariera hematoencefalică în cazul inflamaţiei meningelui.
Biotransformare
Cefuroxima nu este metabolizată.
Eliminare
Cefuroxima este excretată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Timpul de înjumătăţire
plasmatică după administrarea injectabilă intramusculară sau intravenoasă este de aproximativ 70 de
minute. Cefuroxima se recuperează aproape complet (85 - 90%) sub formă de cefuroximă
nemodificată în urină, în interval de 24 ore după administrare. Cea mai mare parte din doza de
cefuroximă administrată se excretă în primele 6 ore. Valorile medii ale clearance-ului renal variază
între 114 şi 170 ml/min/1,73 m
2 după administrarea i.m. sau i.v., în intervalul de doze terapeutice
cuprinse între 250 - 1000 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica cefuroximei între bărbaţi şi femei, după
administrarea unică în bolus i.v. a 1000 mg cefuroximă sub formă de sare sodică.
Vârstnici
După administrarea i.m. sau i.v., absorbţia, distribuţia şi excreţia cefuroximei la pacienţii vârstnici sunt
similare cu cele observate la pacienţii mai tineri cu funcţie renală echivalentă. Deoarece pacienţii
vârstnici au o probabilitate mai mare de a prezenta reducere a funcţiei renale, se recomandă precauţie
atunci când se stabileşte doza de cefuroximă, iar monitorizarea funcţiei renale poate fi utilă (vezi
punctul 4.2).
Copii şi adolescenţi
S-a demonstrat că timpul de înjumătăţire plasmatică a cefuroximei este semnificativ prelungit la nou-
născuţi, în funcţie de vârsta gestaţională. Cu toate acestea, la sugarii mai mari (cu vârsta >3
săptămâni), la copii şi adolescenţi, timpul de înjumătăţire plasmatică cuprins între 60 şi 90 de minute
este similar celui observat la adulţi.
Insuficienţă renală
Cefuroxima se excretă în principal pe cale renală. Ca în cazul celorlalte antibiotice similare, la
pacienţii cu insuficienţă renală marcată (C1
cr < 20 ml/minut) se recomandă reducerea dozei de
cefuroximă, pentru a compensa excreţia mai lentă a acesteia (vezi punctul 4.2). Cefuroxima este
eliminată eficient prin hemodializă şi dializă peritoneală.
Insuficienţă hepatică
Deoarece cefuroxima este eliminată în principal pe cale renală, nu se aşteaptă ca disfuncţia hepatică să
influenţeze farmacocinetica cefuroximei.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
12
Pentru cefalosporine, s-a demonstrat că cel mai important parametru de farmacocinetică-
farmacodinamie corelat cu eficacitatea in vivo este proporţia din intervalul de administrare (%T) în
care concentraţia nelegată se menţine peste concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a cefuroximei
pentru speciile ţintă selectate (%T>CMI).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice
privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea; cu toate acestea,
dovezile existente nu indică potenţial carcinogen.
Activitatea gama glutamil transpeptidazei în urina de şobolan este inhibată de o serie de cefalosporine,
însă nivelul de inhibare este mai mic în cazul cefuroximei. Acest aspect ar putea fi relevant pentru
interferenţa cu testele paraclinice la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Nu conţine.
6.2 Incompatibilităţi
A nu se amesteca în seringă cu antibiotice aminoglicozidice.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
oC, în ambalajul original.
Soluţia reconstituită: este recomandată utilizarea imediată a soluţiei reconstituite
Stabilitatea fizică şi chimică a fost demonstrată:
timp de 5 ore la 25 ° C şi 48 de ore la 2 ° C -8 ° C (în frigider) pentru soluţiile
reconstituite pentru injectare intramusculară sau intravenoasă;
timp de 6 ore la 25 ° C şi 24 ore la 2 ° C -8 ° C (în frigider) pentru soluţiile
reconstituite pentru perfuzie intravenoasă.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat,
timpul şi condiţiile de păstrare premergătoare utilizării intră în responsabilitatea utilizatorului şi în
mod normal acestea nu vor depăşi 24 ore la 2°C-8°C, dacă reconstituirea s-a făcut în condiţii aseptice
controlate şi validate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Axetine 250 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.) este
conditionat în flacoan din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 15 ml, prevăzut cu dop din cauciuc şi
capsă din aluminiu
Cutii cu 1,10, 50, 100 flacoane sunt disponibile.
Axetine 750 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.) este
conditionat în flacoan din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 15 ml, prevăzut cu dop din cauciuc şi
capsă din aluminiu
Cutii cu 1,10, 50, 100 flacoane sunt disponibile.
Axetine 1,5 g, pulbere pentru soluţie injectabilă (i.v.)/perfuzabilă este conditionat în flacoane din sticlă
incoloră tip I, cu capacitatea de 15 ml, prevăzut cu dop din cauciuc şi capsă din aluminiu
Cutii cu 1,10, 50, 100 flacoan sunt disponibile.
13
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINATORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.,
1-10 Constantinopoleos, 3011 Limassol, Cipru
8. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
Axetine 250 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.):
7301/2006/01-02-03-04
Axetine 750 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v. :
7302/2006/01-02-03-04
Axetine 1,5 g, pulbere pentru soluţie injectabilă (i.v.)/perfuzabilă:
7303/2006/01-02-03-04
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Reautorizare: Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Axetine 250 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.)
Axetine 750 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.)
Axetine 1,5 g, pulbere pentru soluţie injectabilă (i.v.)/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Axetine 250 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.)
Un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.) conţine 250 mg
cefuroxim sub formă de cefuroxim sare de sodiu.
Axetine 750 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.)
Un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.) conţine 750 mg
cefuroxim sub formă de cefuroxim sare de sodiu.
Axetine 1,5 g, pulbere pentru soluţie injectabilă (i.v.)/perfuzabilă
Un flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă (i.v.)/perfuzabilă conţine 1,5 g cefuroxim sub formă de
cefuroxim sare de sodiu.
Pentru excipienţi:
vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Axetine 250 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.)
Axetine 750 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.)
Axetine 1,5 g, pulbere pentru soluţie injectabilă (i.v.)/perfuzabilă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Axetine este indicat la adulţi şi copii, inclusiv nou-născuţi (de la naştere) pentru tratamentul infecţiilor
enumerate mai jos (vezi punctele 4.4 şi 5.1).
Pneumonie comunitară dobândită.
Exacerbări acute ale bronşitei cronice.
Infecţii ale tractului urinar complicate, incluzând pielonefrite.
Infecţii ale ţesuturilor moi: celulită, erizipel şi plăgi infectate
Infecţii intra-abdominale (vezi punctul 4.4)
Profilaxia infecţiilor în chirurgia gastro-intestinală (inclusiv esofagiană), ortopedică,
cardiovasculară, ginecologică (inclusiv operaţii cezariene).
În tratamentul şi prevenirea infecţiilor în care este foarte probabil fie implicate microorganisme anaerobe,
cefuroxima trebuie administrată în asociere cu substanţe antibacteriene adecvate.
vire la utilizarea adecvată a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tabelul 1. Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutatea peste 40 kg
Indicaţie Doză
Pneumonie comunitară dobândită şi exacerbări
acute ale bronşitei cronice.
750 mg la interval de 8 ore
(intravenos sau intramuscular)
Infecţii ale ţesuturilor moi: celulită, erizipel şi plăgi
infectate.
Infecţii intra-abdominale
Infecţii ale tractului urinar complicate, incluzând
pielonefrite 1,5 g la interval de 8 ore
(intravenos sau intramuscular)
Infecţii severe 750 mg la interval de 6 ore (intravenos)
1,5 g la interval de 8 ore (intravenos)
Profilaxia infecţiilor în chirurgia gastro-intestinală,
ginecologică (inclusiv operaţii cezariene) şi
ortopedică. 1,5 g la inducerea anesteziei. Această doză se poate
suplimenta cu două doze a câte 750 mg
(intramuscular) după 8 ore şi ulterior după 16 ore.
Profilaxia infecţiilor în chirurgia cardiovasculară şi
esofagiană 1,5 g la inducerea anesteziei, urmată de 750 mg
(intramuscular) la interval de 8 ore, în decursul
următoarelor 24 de ore.
Tabelul 2. Copii şi adolescenţi cu greutatea < 40 kg
Sugari şi copii mici > 3
săptămâni şi copii şi adolescenţi
< 40 kg Sugari (de la naştere până la
vârsta de 3 săptămâni)
Pneumonie comunitară
dobândită
30 mg până la 100 mg/kg şi zi
(intravenos), administrate în 3
sau 4 prize fracţionate; o doză de
60 mg/kg şi zi este adecvată
pentru tratamentul majorităţii
infecţiilor
30 mg până la 100 mg/kg şi zi
(intravenos), administrate în 2
sau 3 prize fracţionate (vezi
punctul. 5.2)
Infecţii ale tractului urinar
complicate, incluzând
pielonefrite
Infecţii ale ţesuturilor moi:
celulită, erizipel şi plăgi infectate
Infecţii intra-abdominale
Insuficienţă renală
Cefuroxima este excretată în principal pe cale renală. De aceea, ca în cazul tuturor antibioticelor, la
pacienţii cu insuficienţă renală marcată se recomandă reducerea dozei de Zinacef, pentru a compensa
excreţia mai lentă.
Tabelul 3. Dozele de Axetine recomandate la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei T
1/2 (ore) Doză, mg
> 20 ml/min/1,73 m2 1,7 – 2,6 nu este necesară reducerea dozei standard (750
mg - 1,5 g de trei ori pe zi)
10-20 ml/min/1,73 m2 4,3 – 6,5 750 mg de două ori pe zi
< 10 ml/min/1,73 m2 14,8 –
22,3 750 mg o dată pe zi
Pacienţi care efectuează şedinţe
de hemodializă 3,75 O doză suplimentară de 750 mg trebuie
administrată intravenos sau intramuscular la
finalul fiecărei şedinţe de dializă; pe lângă
administrarea parenterală, cefuroxima sodică
poate fi adăugată în lichidul pentru dializă
peritoneală (de regulă 250 mg la fiecare 2 litri
de lichid utilizat pentru dializă)
Pacienţi cu insuficienţă renală
trataţi prin hemodializă
arteriovenoasă continuă (HAVC)
sau prin hemofiltrare (HF) cu
membrane cu flux înalt în unităţi
de terapie intensivă 7,9-12,6
(HAVC)
1,6 (HF) 750 mg de două ori pe zi; pentru hemofiltrarea
cu membrane cu flux redus se vor lua în
considerare dozele recomandate la punctul
referitor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Cefuroxima este eliminată în principal pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică nu se anticipează
ca aceasta să influenţeze farmacocinetica cefuroximei.
Mod de administrare
Axetine trebuie administrat prin injecţie intravenoasă cu durata a 3 - 5 minute direct în venă, prin perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 - 60 de minute sau prin injecţie intramusculară profundă. Pentru instrucţiuni
referitoare la reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
750 mg, 1,5 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Pentru instrucţiuni referitoare la prepararea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la cefalosporine.sau la oricare dintre excipienţii listaţi la punctul 6.1.
Pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la alte antibiotice din clasa cefalosporinelor.
Antecedente de hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţii anafilactice) la orice alt tip de medicament
antibacterian betalactamic (peniciline, monobactami şi carbapeneme).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii de hipersensibilitate
Ca şi în cazul tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi
ocazional letale. În cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate severe, tratamentul cu cefuroximă trebuie
întrerupt imediat şi trebuie iniţiate măsuri de urgenţă adecvate.
Înainte de începerea tratamentului, trebuie să se stabilească dacă pacientul are antecedente de reacţii de
hipersensibilitate severe la cefuroximă, la alte cefalosporine sau la oricare alt tip de antibiotic beta-
lactamic. Cefuroxima trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de reacţii de
hipersensibilitate non-severe la alte antibiotice betalactamice.
Administrarea concomitentă cu diuretice potente sau cu aminoglicozide
La pacienţii trataţi concomitent cu diuretice potente, cum este furosemidul sau cu aminoglicozide,
administrarea antibioticelor din clasa cefalosporinelor în doze mari trebuie efectuată cu precauţie.
Insuficienţa renală a fost raportată în timpul utilizării concomitente a acestor substanţe. Funcţia renală
trebuie monitorizată la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală pre-existentă diagnosticată (vezi
punctul 4.2).
Dezvoltarea microorganismelor non-susceptibile la tratament
Terapia cu cefuroximă poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor de tip Candida.
Utilizarea prelungită poate determina şi dezvoltarea excesivă a altor microorganisme non-susceptibile la
tratament (de exemplu, enterococi şi Clostridium difficile), fapt care poate impune întreruperea
tratamentului (vezi punctul 4.8).
Cazuri de colită pseudomembranoasă asociată antibioterapiei au fost raportate în cazul tratamentului cu
cefuroximă şi aceasta poate avea grade diferite de severitate, de la uşoară până la forme care pot pune
viaţa în pericol. Acest diagnostic trebuie avut în vedere la pacienţii cu diaree apărută în timpul sau după
administrarea de cefuroximă (vezi punctul 4.8). Trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu
cefuroximă şi administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate
medicamente care inhibă peristaltismul intestinal.
Infecţii intra-abdominale
Având în vedere spectrul de activitate al cefuroximei, aceasta nu este adecvată pentru tratamentul
infecţiilor cauzate de bacterii Gram-negativ, care nu fermentează (vezi punctul 5.1)
Interferenţă cu investigaţiile diagnostice
Pozitivarea rezultatelor testului Coombs asociată utilizării cefuroximei poate interfera cu testele de
compatibilitate sanguină (vezi punctul 4.8).
Se pot observa interferenţe uşoare cu metodele de reducere a cuprului (Benedict, Fehling, Clinitest). În
orice caz, acest lucru nu duce la rezultate fals-pozitive, cum se întâmplă în cazul altor cefalosporine.
Deoarece în cazul testului cu fericianură pot apărea rezultate fals negative, se recomandă să se utilizeze fie
metoda glucozo-oxidazei fie cea cu hexochinază pentru determinarea valorilor glucozei din sânge/plasmă
la pacienţii trataţi cu cefuroximă sodică.
Informaţii importante despre excipienţi
Axetine pulbere pentru soluţie injectabilă şi perfuzabilă conţine sodiu. Acest aspect trebuie avut în vedere
la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Cefuroxima poate avea efecte asupra microflorei intestinale, determinând o reabsorbţie scăzută a
estrogenului şi reducerea eficacităţii contraceptivelor orale combinate.
ulară. Administrarea concomitentă cu
probenecid nu este recomandată. Administrarea concomitentă cu probenecid determină prelungirea
perioadei de excreţie a antibioticului şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia.
Medicamente cu potenţial nefrotoxic şi diuretice de ansă
La pacienţii care utilizează diuretice cu acţiune puternică (cum este furosemid) sau medicamente cu
potenţial nefrotoxic (cum sunt antibioticele aminoglicozide), administrarea concomitentă de doze mari de
cefalosporine trebuie efectuată cu precauţie, deoarece nu poate fi exclusă insuficienţa funcţiei renale în
cazul utilizării concomitente a unor astfel de substanţe.
Alte interacţiuni
Determinarea concentraţiei de glucoză din sânge/plasmă: vă rugăm să citiţi punctul 4.4. Utilizarea
concomitentă cu anticoagulantele orale poate determina creşterea valorilor INR.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea cefuroximei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Zinacef trebuie prescris la femeile
gravide doar dacă beneficiile depăşesc eventualele riscuri.
S-a demonstrat că cefuroxima traversează placenta şi, după administrarea intramusculară sau intravenoasă
a dozei la mamă, atinge concentraţii terapeutice în lichidul amniotic şi la nivelul cordonului ombilical.
Alăptarea
Cefuroxima se excretă în cantităţi mici în laptele uman. Nu se anticipează aparaţia reacţiilor adverse în
cazul administrării dozelor terapeutice, deşi nu se poate exclude riscul de apariţie a diareei şi a infecţiilor
fungice la nivelul mucoaselor. Este posibil să fie necesară luarea unei decizii cu privire la întreruperea
alăptării sau la întreruperea tratamentului cu cefuroximă, luând în considerare beneficiul alăptării pentru
copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la efectele cefuroximei sodice asupra fertilităţii la om. Studiile privind
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pe baza reacţiilor adverse cunoscute, este puţin probabil că cefuroxima să afecteze
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt neutropenia, eozinofilia, creşterea tranzitorie a valorilor serice ale
enzimelor hepatice sau a bilirubinemiei, mai ales la pacienţii cu hepatopatie pre-existentă, însă nu există
dovezi privind afectarea hepatică şi reacţiile la nivelul locului de injectare.
Categoriile de frecvenţă atribuite faţă de reacţiile adverse de mai jos sunt estimative, pentru ca nu sunt
disponibile date adecvate pentru calcularea incidenţei pentru cele mai multe reacţii adverse În plus,
incidenţa reacţiilor adverse asociate cu sodiu axetil poate varia în funcţie de indicaţie.
Datele provenite din studiile clinice au fost utilizate pentru a determina frecvenţa reacţiilor adverse de la
foarte frecvente la rare. Frecvenţele alocate celorlalte reacţii adverse rămase (de exemplu cele care au avut
o frecvenţă <1/10000) au fost în principal determinate folosind date apărute după punerea pe piaţă şi se
referă mai mult la rata de raportare decât la frecvenţa reală.
Reacţiile adverse asociate tratamentului, indiferent de grad, sunt enumerate în continuare conform bazei
de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţă şi de gradul de severitate.
Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente 1/10; frecvente
1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente 1/1000 şi < 1/100; rare 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare <
1/10000 şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Cu frecvenţă necunoscută
Infecţii şi infestări dezvoltare excesivă a
microorganismelor de tip Candida,
dezvoltare excesivă a Clostridium
difficile
Tulburări
hematologice şi
limfatice
neutropenie,
eozinofilie, reducere a
valorii
hemoglobinei leucopenie,
pozitivare a
testului Coombs trombocitopenie,
anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului imunitar
febră indusă de administrarea
medicamentului, nefrită interstiţială,
anafilaxie, vasculită cutanată
Tulburări gastro-
intestinale
tulburări gastro-
intestinale colită pseudomembranoasă
Tulburări
hepatobiliare
creştere tranzitorie a
valorilor serice ale
enzimelor hepatice creştere
tranzitorie a
bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
erupţie cutanată
tranzitorie,
urticarie şi prurit eritem polimorf, necroliză
epidermică toxică şi sindrom
Stevens-Johnson, angioedem
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
creştere a creatininemiei, creştere a
concentraţiilor plasmatice ale
azotului ureic şi reducere a
clearance-ului creatininei (vezi
punctul 4.4)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
reacţii la locul
administrării injecţiei,
care pot include durere
şi tromboflebită
Descriere a reacţiilor adverse selectate
Cefalosporinele sunt o clasă de medicamente care prezintă tendinţa de a fi absorbite la nivelul suprafeţei
membranei celulare a eritrocitelor şi de a interacţiona cu anticorpii anti-medicament, determinând
pozitivarea testului Coombs (care poate interfera cu testele de compatibilitate sanguină) şi, în cazuri foarte
rare, anemie hemolitică.
Au fost observate creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale enzimelor hepatice sau ale bilirubinemiei, de
regulă reversibile.
Durerea la locul injectării intramusculare este mai probabil să apară în cazul administrării unor doze mai
mari. Cu toate acestea, este puţin probabil ca acest lucru să determine întreruperea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Profilul de siguranţă al cefuroximei sodice la copii şi adolescenţi este concordant cu profilulde
siguranţă observat la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate determina sechele neurologice, incluzând encefalopatie, convulsii şi comă.
Simptomele supradozajului pot apărea în cazul în care doza nu se reduce adecvat la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi punctele 4.2 şi 4.4).
Concentraţiile plasmatice ale cefuroximei pot fi reduse prin hemodializă şi dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibiotice pentru administrare sistemică, cefalosporine generaţia a II-a.
Codul ATC: J01DC02.
Mecanism de acţiune
proteinele de legare a penicilinei (PLP).
Astfel se întrerupe biosinteza peretelui celular (peptidoglican), fapt care determină liza şi apoptoza
celulelor bacteriene.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la cefuroximă poate fi determinată de unul sau mai multe dintre următoarele
mecanisme:
hidroliza de către beta-lactamaze incluzând (dar nu linitându-se la) beta-lactamazele cu spectru
extins (BLSE) şi enzimele Amp-C, a căror expresie ar putea fi indusă sau inhibată stabil la
anumite specii bacteriene aerobe Gram-negativ;
afinitatea redusă a proteinelor de legare a penicilinei pentru cefuroximă;
lipsa de permeabilitate a membranei externe, care restricţionează accesul cefuroximei la nivelul
proteinelor de legare a penicilinei în cazul bacteriilor Gram-negativ;
pompele bacteriene de eflux.
Este de aşteptat ca microorganismele care au dobândit rezistenţă la alte cefalosporine administrate
injectabil să fie rezistente la cefuroximă. În funcţie de mecanismul de rezistenţă, microorganismele cu
rezistenţă dobândită la penicilină pot prezenta sensibilitate scăzută sau rezistenţă la cefuroximă.
Valori critice pentru cefuroximă sodică
Valorile critice ale CMI (concentraţia minimă inhibitorie) stabilite de EUCAST (European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing) sunt prezentate în continuare:
Microorganism Valori critice (mg/l)
S R
Enterobacteriaceae1 ≤ 82 > 8
Staphylococcus spp
Referinţa3 Referinţa 3
Streptococcus A,B,C şi G
Referinţa 4 Referinţa 4
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,5 >1
Streptococcus (altele) ≤ 0,5 >0,5
Haemophilus influenzae ≤ 1 >2
Moraxella catarrhalis ≤ 4 >8
Valori critice nespecifice 1 ≤ 45 >85 1 Valorile critice caracteristice cefalosporinelor pentru Enterobacteriaceae detectează toate
mecanismele de rezistenţă importante din punct de vedere clinic (inclusiv BLSE şi AmpC
mediată de plasmide). Unele tulpini care produc beta-lactamaze prezintă sensibilitate sau
sensibilitate intermediară la cefalosporinele de generaţia a treia sau a patra, în condiţiile
acestor valori critice şi trebuie raportate conform rezultatelor testelor, cu alte cuvinte prezenţa
sau absenţa unei BLSE nu este în sine un factor care să influenţeze stabilirea categoriei de
sensibilitate. În numeroase zone, depistarea şi caracterizarea BLSE este recomandată sau
obligatorie pentru a facilita controlul infecţiilor.
2 Valorile critice se corelează cu administrarea unei doze de 1,5 g × 3 şi doar pentru E. coli, P.
mirabilis şi Klebsiella spp.
3 Sensibilitatea stafilococilor la cefalosporine este dedusă pe baza sensibilităţii la meticilină,
cu excepţia ceftazidimei, a cefiximei şi ceftibutenului, pentru care nu există valori critice şi
care nu trebuie utilizate în cazul infecţiilor stafilococice.
4 Sensibilitatea la antibioticele beta-lactamice a streptococilor beta-hemolitici din gruprile A,
B, C şi G este dedusă pe baza sensibilităţii la penicilină.
5 Valorile critice se aplică dozei administrate zilnic intravenos de 750 mg × 3 precum şi unei
doze mari de minimum 1,5 g × 3.
S=sensibil, R=rezistent.
Sensibilitatea microorganismelor
Pentru speciile selectate, prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi
de timp. Sunt necesare informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului unor
infecţii severe. După caz, se va solicita opinia experţilor, în cazul în care prevalenţa locală a rezistenţei
e pusă sub semnul întrebării, cel puţin în
cazul anumitor infecţii.
De regulă, cefuroxima este activă in vitro faţă de următoarele microorganisme.
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:
Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil) $
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus mitis (grupul viridans)
Microorganisme aerobe Gram-negativ:
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
10
Microorganisme în cazul cărora rezistenţa ar putea reprezenta o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:
Streptococcus pneumoniae
Microorganisme aerobe Gram-negativ:
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus spp. (altele decât P. vulgaris)
Providencia spp.
Salmonella spp.
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv:
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium spp.
Microorganisme anaerobe Gram-negativ:
Fusobacterium spp.
Bacteroides spp.
Microorganisme cu rezistenţă inerentă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Microorganisme aerobe Gram-negativ:
Acinetobacter spp
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv:
Clostridium difficile
Microorganisme anaerobe Gram-negativ:
Bacteroides fragilis
Altele:
Chlamydia spp
Mycoplasma spp
Legionella spp
$ Toate speciile de S. aureus meticilino-rezistente sunt rezistente la cefuroximă.
S-a demonstrat că activitatea in vitro a cefuroximei sodice şi a antibioticelor aminoglicozidice
administrate în asociere este cel puţin aditivă, evidenţiindu-se ocazional activitate sinergică.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După injectarea intramusculară (IM) a cefuroximei la voluntari sănătoşi, valoarea medie a
concentraţiilor plasmatice maxime a variat între 27 şi 35 µg/ml pentru o doză de 750 mg şi între 33 şi
40 µg/ml pentru o doză de 1000 mg, valorile fiind obţinute în decurs de 30 - 60 de minute după
administrare. După 15 minute de la administrarea intravenoasă (i.v.) a dozelor de 750 şi 1500 mg,
concentraţiile plasmatice au fost de aproximativ 50 µg/ml şi, respectiv de 100 µg/ml.
11
După administrarea i.m. şi i.v., se pare că ASC şi Cmax cresc liniar o dată cu creşterea dozei, în
intervalul de doze unice terapeutice cuprinse între 250 şi 1000 mg. Nu s-a evidenţiat acumularea
cefuroximei în probele de ser prelevate de la voluntari sănătoşi după administrarea intravenoasă
repetată a unor doze de 1500 mg la interval de 8 ore.
Distribuţie
S-a constatat că legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de 33 - 50%, în funcţie de metoda
folosită. Volumul mediu de distribuţie variază între 9,3 – 15,8 l/1,73 m2 după administrarea i.m.sau
i.v., în intervalul de doze terapeutice cuprinse între 250 şi 1000 mg. Concentraţii ale cefuroximei mai
mari decât valorile inhibitorii minime pentru microorganismele patogene frecvent întânite pot fi
obţinute în ţesuturile de la nivelul amigdalelor, sinusurilor, în mucoasa bronşică, în os, lichid pleural,
lichid articular, lichid sinovial, lichid interstiţial, bilă, spută şi umoarea apoasă. Cefuroxima
traversează bariera hematoencefalică în cazul inflamaţiei meningelui.
Biotransformare
Cefuroxima nu este metabolizată.
Eliminare
Cefuroxima este excretată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Timpul de înjumătăţire
plasmatică după administrarea injectabilă intramusculară sau intravenoasă este de aproximativ 70 de
minute. Cefuroxima se recuperează aproape complet (85 - 90%) sub formă de cefuroximă
nemodificată în urină, în interval de 24 ore după administrare. Cea mai mare parte din doza de
cefuroximă administrată se excretă în primele 6 ore. Valorile medii ale clearance-ului renal variază
între 114 şi 170 ml/min/1,73 m
2 după administrarea i.m. sau i.v., în intervalul de doze terapeutice
cuprinse între 250 - 1000 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica cefuroximei între bărbaţi şi femei, după
administrarea unică în bolus i.v. a 1000 mg cefuroximă sub formă de sare sodică.
Vârstnici
După administrarea i.m. sau i.v., absorbţia, distribuţia şi excreţia cefuroximei la pacienţii vârstnici sunt
similare cu cele observate la pacienţii mai tineri cu funcţie renală echivalentă. Deoarece pacienţii
vârstnici au o probabilitate mai mare de a prezenta reducere a funcţiei renale, se recomandă precauţie
atunci când se stabileşte doza de cefuroximă, iar monitorizarea funcţiei renale poate fi utilă (vezi
punctul 4.2).
Copii şi adolescenţi
S-a demonstrat că timpul de înjumătăţire plasmatică a cefuroximei este semnificativ prelungit la nou-
născuţi, în funcţie de vârsta gestaţională. Cu toate acestea, la sugarii mai mari (cu vârsta >3
săptămâni), la copii şi adolescenţi, timpul de înjumătăţire plasmatică cuprins între 60 şi 90 de minute
este similar celui observat la adulţi.
Insuficienţă renală
Cefuroxima se excretă în principal pe cale renală. Ca în cazul celorlalte antibiotice similare, la
pacienţii cu insuficienţă renală marcată (C1
cr < 20 ml/minut) se recomandă reducerea dozei de
cefuroximă, pentru a compensa excreţia mai lentă a acesteia (vezi punctul 4.2). Cefuroxima este
eliminată eficient prin hemodializă şi dializă peritoneală.
Insuficienţă hepatică
Deoarece cefuroxima este eliminată în principal pe cale renală, nu se aşteaptă ca disfuncţia hepatică să
influenţeze farmacocinetica cefuroximei.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
12
Pentru cefalosporine, s-a demonstrat că cel mai important parametru de farmacocinetică-
farmacodinamie corelat cu eficacitatea in vivo este proporţia din intervalul de administrare (%T) în
care concentraţia nelegată se menţine peste concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a cefuroximei
pentru speciile ţintă selectate (%T>CMI).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice
privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea; cu toate acestea,
dovezile existente nu indică potenţial carcinogen.
Activitatea gama glutamil transpeptidazei în urina de şobolan este inhibată de o serie de cefalosporine,
însă nivelul de inhibare este mai mic în cazul cefuroximei. Acest aspect ar putea fi relevant pentru
interferenţa cu testele paraclinice la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Nu conţine.
6.2 Incompatibilităţi
A nu se amesteca în seringă cu antibiotice aminoglicozidice.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
oC, în ambalajul original.
Soluţia reconstituită: este recomandată utilizarea imediată a soluţiei reconstituite
Stabilitatea fizică şi chimică a fost demonstrată:
timp de 5 ore la 25 ° C şi 48 de ore la 2 ° C -8 ° C (în frigider) pentru soluţiile
reconstituite pentru injectare intramusculară sau intravenoasă;
timp de 6 ore la 25 ° C şi 24 ore la 2 ° C -8 ° C (în frigider) pentru soluţiile
reconstituite pentru perfuzie intravenoasă.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat,
timpul şi condiţiile de păstrare premergătoare utilizării intră în responsabilitatea utilizatorului şi în
mod normal acestea nu vor depăşi 24 ore la 2°C-8°C, dacă reconstituirea s-a făcut în condiţii aseptice
controlate şi validate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Axetine 250 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.) este
conditionat în flacoan din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 15 ml, prevăzut cu dop din cauciuc şi
capsă din aluminiu
Cutii cu 1,10, 50, 100 flacoane sunt disponibile.
Axetine 750 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.) este
conditionat în flacoan din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 15 ml, prevăzut cu dop din cauciuc şi
capsă din aluminiu
Cutii cu 1,10, 50, 100 flacoane sunt disponibile.
Axetine 1,5 g, pulbere pentru soluţie injectabilă (i.v.)/perfuzabilă este conditionat în flacoane din sticlă
incoloră tip I, cu capacitatea de 15 ml, prevăzut cu dop din cauciuc şi capsă din aluminiu
Cutii cu 1,10, 50, 100 flacoan sunt disponibile.
13
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINATORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.,
1-10 Constantinopoleos, 3011 Limassol, Cipru
8. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
Axetine 250 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v.):
7301/2006/01-02-03-04
Axetine 750 mg, pulbere pentru suspensie injectabilă (i.m.) sau soluţie injectabilă (i.v. :
7302/2006/01-02-03-04
Axetine 1,5 g, pulbere pentru soluţie injectabilă (i.v.)/perfuzabilă:
7303/2006/01-02-03-04
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Reautorizare: Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
