CAPTOPRIL EEL
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Captopril BIOEEL 25 mg comprimate
Captopril BIOEEL 50 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Captopril BIOEEL 25 mg
Fiecare comprimat conţine captopril 25 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 25 mg
Captopril BIOEEL 50 mg
Fiecare comprimat conţine captopril 50 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 50 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Captopril BIOEEL 25 mg
Comprimate neacoperite, de culoare albă, discoidale, cu suprafaţă plată, cu diametrul de 7 mm
Captopril BIOEEL 50 mg
Comprimate neacoperite, de culoare albă, discoidale, cu suprafaţă plată, cu diametrul de 9 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
-Hipertensiune arterială;
-Insuficienţă cardiacă congestivă;
-Perioada post-infarct miocardic la pacienţii stabili din punct de vedere clinic cu disfuncţie
ventriculară stângă asimptomatică cu fracţie de ejecţie ≤ 40%.
-Nefropatia diabetică la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 (insulinodependent).
4.2 Doze şi mod de administrare
Atât la începutul tratamentului cu captopril cât şi pe parcursul acestuia se recomandă determinarea
valorilor creatininemiei şi potasemiei.
Hipertensiunea arterială
Pacienţi fără depleţie hidrosodată prealabilă sau insuficienţă renală: doza recomandată iniţial este
de 25-50 mg captopril pe zi, administrată în două prize, la intervale de 12 ore.
Dozajul poate fi ajustat în funcţie de răspunsul terapeutic, la intervale de cel puţin 2 săptămâni până
la atingerea dozei zilnice de 100 mg captopril administrată în 2 prize.
Hipertensiunea arterială severă
Pot fi necesare, cel puţin la începutul tratamentului, doze mai mari (până la 150 mg captopril pe zi,
administrate în 2 sau 3 prize), acestea putând fi reduse ulterior.
Hipertensiunea arterială tratată cu diuretice
- Va fi întreruptă administrarea diureticului cu 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu captopril
(cu controlul atent al valorilor tensionale în aceasta perioadă), cu reluarea ulterioară a administrării
diureticului, dacă este necesar, sau
2
-Se va administra o doză iniţială de 12,5 mg captopril, urmând ca dozajul să fie ajustat în funcţie de
răspunsul terapeutic obţinut şi de tolerabilitate.
Hipertensiunea renovasculară
Este recomandată iniţierea tratamentului cu o doză zilnică de 6,25 mg captopril, urmând ca aceasta
să fie ajustată ulterior în funcţie de răspunsul terapeutic.
Insuficienţa renală
Dozele de captopril vor fi ajustate în funcţie de clearance-ul creatininei, conform tabelului de mai
jos.
Clearance-ul creatininei
(ml/min/l,73 m2) Doza maximă zilnică
(mg) Doza iniţială zilnică
(mg)
> 41 În principiu 150 25 - 50
40 - 21 100 25
20 - 11 75 12,5
< 10 37,5 6,25
Captoprilul este dializabil.
Insuficienţa cardiacă congestivă
Tratamentul va fi iniţiat sub strictă supraveghere medicală.
Doza iniţială recomandată este de 6,25 - 12,5 mg captopril administrată de 2-3 ori pe zi. Ulterior,
dozele pot fi crescute progresiv, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la atingerea dozei
eficace care se situează între 50 şi 100 mg captopril pe zi repartizată în 2-3 prize.
Doza de întreţinere se stabileşte astfel încât tensiunea arterială sistolică în ortostatism să nu scadă
sub 90 mm Hg.
Perioada post-infarct miocardic
Tratamentul poate fi iniţiat, după 3 zile de la producerea infarctului miocardic, cu o doză unică de
6,25 mg captopril, urmând ca dozele să fie crescute progresiv în funcţie de tolerabilitatea
pacientului şi răspunsul terapeutic până la o doză de 25 mg captopril administrată de 3 ori pe zi.
Doza recomandată pentru o cardioprotecţie eficientă în tratamentul de lungă durată este de 75-150
mg captopril pe zi, administrată în 2 sau 3 prize.
În cazul apariţiei hipotensiunii simptomatice, eventual determinată de insuficienţa cardiacă, dozajul
diureticelor şi/sau al altor vasodilatatoare asociate poate fi ajustat pentru a permite atingerea dozei
de echilibru a captoprilului. Dacă este necesar, doza de captopril va fi ajustată în funcţie de
tolerabilitatea clinică a pacientului.
Nefropatia diabetică
Doza zilnică recomandată este de 50 - 100 mg captopril, administrată în 2 - 3 prize.
În caz de insuficienţă renală cronică cunoscută, dozajul va fi ajustat în funcţie de gradul
insuficienţei renale.
Comprimatele se administrează cu o oră înaintea meselor principale, deoarece în prezenţa
alimentelor absorbţie este diminuată.
4.3 Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la captopril, la alţi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau
la oricare dintre excipienţii medicamentului;
-Angioedem (edem Quincke) ereditar, idiopatic sau antecedente de angioedem asociat administrări
unui inhibitor a enzimei de conversie;
-Sarcină şi alăptare;
-Stenoză bilaterală de arteră renală sau pe rinichi unic funcţional;
-Hiperpotasemie;
-Copii cu vârsta sub 6 ani.
- Administrarea concomitentă a Captopril BIOEEL 25 mg comprimate/ Captopril BIOEEL 50 mg
comprimate cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat
sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În special la pacienţii imunodeprimaţi, inhibitorii ECA pot produce agranulocitoză şi/sau depresie
medulară. În cazul acestor pacienţi trebuie evaluat atent raportul risc/beneficiu înainte de începerea
tratamentului şi nu trebuie depăşită doza de 150 mg captopril pe zi.
Hipersensibilitate, angioedem (edem Quincke)
3
Apariţia unui edem al feţei, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui şi al membrelor a fost raportată
rar la pacienţii aflaţi în tratament cu inhibitori ai ECA (inclusiv captopril). În asemenea cazuri,
tratamentul trebuie întrerupt imediat iar pacientul trebuie supravegheat atent până la dispariţia
edemelor. Dacă edemul apare numai la nivelul feţei şi buzelor, evoluţia este în general regresivă
fără tratament.
Edemele de la nivelul limbii, laringelui şi/sau glotei pot fi letale datorită riscului de obstrucţie a
căilor aeriene. În acest caz se recomandă aplicarea unor măsuri terapeutice corespunzătoare.
Pacienţi hemodializaţi
La pacienţii dializaţi şi trataţi simultan cu un inhibitor al ECA au fost raportate reacţii anafilactoide
mai ales când se folosesc membrane cu permeabilitate mare. La aceşti pacienţi se recomandă
utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a antihipertensivelor din alte clase.
Tuse
Inhibitorii enzimei de conversie pot produce tuse. În mod caracteristic tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Diagnosticul diferenţial al tusei trebuie să aibă în
vedere şi posibilitatea producerii acesteia de către inhibitorii enzimei de conversie.
Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (insuficienţă cardiacă, depleţie
hidrosodată)
La pacienţii cu tensiune arterială scăzută la începutul tratamentului, la cei cu stenoză arterială
renală, insuficienţă cardiacă congestivă şi ciroză decompensată vascular s-a observat apariţia unei
stimulări importante a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în special în cursul depleţiilor
hidrosodate importante (regim desodat strict sau tratament diuretic prelungit).
Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al ECA poate provoca, în special după administrarea primei
doze şi în cursul primelor 2 săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau, o
creştere a creatininei plasmatice (chiar dacă mai rar şi într-un interval mai mare de timp), care poate
indica o insuficienţă renală acută, funcţională.
În toate aceste cazuri, iniţierea tratamentului se va face progresiv.
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu prudenţă în cazul pacienţilor cu obstrucţie ventriculară sau
valvulară stângă sau a tractului de ejecţie a ventricului stâng şi trebuie evitaţi în caz de şoc
cardiogen sau în caz de obstrucţie semnificativă hemodinamic la nivelul cordului.
Chirurgie/anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente
care produc hipotensiune arterială, inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială. Dacă apare
hipotensiunea arterială, se recomandă corectarea acesteia prin expansiune volemică.
Insuficienţa renală
Dozele de captopril trebuie ajustate în funcţie de valorile clearance-ului creatininei.
Ateroscleroză cunoscută, cardiopatie ischemică şi insuficienţă circulatorie cerebrală
La această categorie de pacienţi, se recomandă prudenţă deoarece scăderea bruscă a tensiunii
arteriale poate precipita un accident vascular ischemic cerebral sau coronarian.
Insuficienţă cardiacă severă (stadiul IV NYHA) sau diabet zaharat insulinodependent (cu tendinţă
spontană de hiperpotasemie)
La aceşti pacienţi, iniţierea tratamentului se va face sub supraveghere medicală cu doze reduse
iniţial.
Vârstnici
La vârstnici, se recomandă evaluarea funcţiei renale a pacientului înainte de iniţierea tratamentului
cu inhibitori ai enzimei de conversie iar dozajul va fi stabilit în conformitate cu aceasta. Iniţial se
recomandă administrarea medicamentului în doze mici, acestea urmând a fi crescute treptat în
funcţie de răspunsul terapeutic, pentru a evita scăderea bruscă a tensiunii arteriale.
Copii
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea la copii.
Deoarece conţine lactoză monohidrat, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi
4
de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii
cu nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate:
Diuretice antialdosteronice (amilorid, spironolactonă, triamteren), săruri de potasiu: risc de
hiperpotasemie potenţial letală.
Săruri de litiu: litemia poate atinge valori toxice.
Estramustină: creşterea riscului de edem angioneurotic.
Asocieri care necesită prudenţă:
Diuretice care reduc potasiul: risc de hipotensiune arterială bruscă şi/sau de insuficienţă renală acută
în caz de depleţie hidrosodată preexistentă.
Baclofen: potenţarea efectului antihipertensiv (se recomandă supravegherea tensiunii arteriale şi
ajustarea dozei de antihipertensiv).
Antiinflamatoarele nesteroidiene pot reduce efectul antihipertensiv al captoprilului prin inhibarea
prostaglandinelor vasodilatatoare şi retenţie hidrosalină.
Insulină sau sulfamide antidiabetice: creşte riscul reacţiilor hipoglicemice.
Asocieri de avut în vedere:
Antidepresive imipraminice şi neuroleptice: potenţarea efectului antihipertensiv şi creşterea riscului
de hipotensiune arterială ortostatică.
Amifostină: creşterea efectului antihipertensiv.
Se recomandă evitarea asocierii inhibitorilor enzimei de conversie cu medicamente
imunosupresoare (creşte riscul de neutropenie/agranulocitoză).
Glucocorticoizii pot diminua efectul antihipertensiv (prin retenţie hidrosalină).
Alfa-blocante cu utilizare în urologie (alfluzosin, doxazosin, prazosin, terazosin, tamsulosin):
majorarea efectului antihipertensiv, creşterea riscului de hipotensiune arterială ortostatică.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemiei şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează
asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea captoprilului în timpul sarcinii, datorită posibilelor efecte toxice
asupra fătului. Dacă în timpul tratamentului apare o sarcină, administrarea de captopril trebuie
întreruptă cât mai rapid posibil.
Deoarece captoprilul se excretă în laptele matern, se va lua în considerare fie întreruperea alăptării,
fie întreruperea administrării medicamentului în perioada alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje
În general, captoprilul nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar
pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de producere a senzaţiei de vertij pe parcursul
tratamentului cu captopril.
4.8 Reacţii adverse
Pentru captopril, au fost raportate următoarele reacţii adverse:
-Cefalee, astenie, vertij;
-Hipotensiune arterială şi hipotensiune ortostatică (vezi pct. 4.4);
-Prurit, erupţii cutanate;
-Greaţă, anorexie, dureri abdominale (epigastralgii);
-Disgeuzia (tulburări de gust), apare mai frecvent în primele trei luni de tratament, pentru dozele
mari şi la bolnavii cu insuficienţă renală;
5
- Tusea uscată însoţită sau nu de obstrucţie nazală, este o reacţie adversă caracteristică grupei (vezi
pct. 4.4);
-Foarte rar pot apare pancreatită şi hepatite colestatice sau mixte;
-Foarte rar: angioedem (edem Quincke) (vezi pct. 4.4);
-Fenomene de insuficienţă renală funcţională, reversibilă la oprirea tratamentului, apar mai frecvent
la bolnavii cu insuficienţă cardiacă, la cei deshidrataţi şi la cei trataţi cu diuretice. Aceste fenomene
pot fi severe la bolnavii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau pe rinichi unic funcţional şi la cei
cu coarctaţie de aortă.
-Proteinurie: apare în cazul tratamentului cu doze mai mari de 150 mg captopril pe zi sau în caz de
afectare renală preexistentă;
-Hiperpotasemie, de obicei tranzitorie;
-Foarte rar, trombocitopenie;
-În special, la bolnavii cu insuficienţă renală, colagenoze (lupus eritematos sistemic, sclerodermie)
sau la cei trataţi cu imunosupresoare pot să apară neutropenie sau agranulocitoză (vezi pct. 4.4);
-Creşterea transaminazelor hepatice şi/sau a bilirubinei;
-Inhibitorii ECA pot produce anemie aplastică (mai frecventă la bolnavii dializaţi sau transplantaţi
renal).
-Impotenţă, ginecomastie.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, fenomenul cel mai des întâlnit este hipotensiunea arterială.
În cazul apariţiei unei hipotensiuni arteriale importante, bolnavul trebuie să fie aşezat în
clinostatism, iar la nevoie se vor administra în perfuzie ser fiziologic sau înlocuitori de plasmă.
Se impun măsuri de susţinere a funcţiilor vitale.
Captoprilul poate fi eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi activi pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai ECA, codul
ATC: C09AA01
Captoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care împiedică transformarea angiotensinei I în
angiotensină II, substanţă vasoconstrictoare şi stimulantă a secreţiei de aldosteron.
Captoprilul produce diminuarea secreţiei de aldosteron, creşterea concentraţiei plasmatice a reninei,
scăderea rezistenţei vasculare periferice, în general fără să determine retenţie hidrosalină sau
tahicardie reflexă.
Captoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale, de la uşoară la severă şi determină
scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice atât în clinostatism cât şi în ortostatism.
Rezistenţa periferică totală scade, fără modificarea semnificativă a frecvenţei şi debitului cardiac, a
presiunii pulmonare capilare şi a reflexelor vegetative circulatorii.
Fluxul sanguin renal creşte, dar filtrare a glomerulară este nemodificată.
La bolnavii cu insuficienţă cardiacă, scăderea rezistenţei periferice ca urmare a arteriolodilataţiei
poate determina creşterea debitului cardiac, iar vasodilataţia prin scăderea întoarcerii venoase poate
ameliora dispneea.
Inhibitorii enzimei de conversie previn hipertrofia ventriculului stâng la hipertensivi, întârziind
dezvoltarea insuficienţei cardiace.
La nivel renal produce dilatarea arteriolelor glomerulare, îndeosebi a arteriolei postglomerulare.
Administraţi în perioada post-infarct miocardic acut, inhibitorii enzimei de conversie pot împiedica
remodelarea ventriculului stâng, pot scădea frecvenţa apariţiei altor infarcte şi a episoadelor de
angină instabilă, pot micşora riscul aritmiilor ventriculare şi scad mortalitatea.
La bolnavii diabetici, inhibitorii enzimei de conversie pot întârzia apariţia sau evoluţia nefropatiei
diabetice.
De asemenea, captoprilul poate reduce proteinuria.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare,
efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui
inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
6
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind
proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi
inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost
mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului
în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Captoprilul este un medicament destinat administrării orale, care nu necesită activare prin
biotransformare.
El se absoarbe la nivelul tractului digestiv în proporţie de aproximativ 75 %. Absorbţia este
diminuată în prezenţa alimentelor la aproximativ 30-40%. Ca urmare, trebuie administrat cu cel
puţin 30 minute înainte de masă. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 60-90
minute.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 25-30%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 2-3 ore.
Captoprilul se elimină pe cale renală în proporţie de 95% din care 40-50% nemodificat.
Eliminarea captoprilului este întârziată la pacienţii cu insuficienţă renală, existând risc de
acumulare. Captoprilul traversează bariera placentară şi se excretă în laptele matern.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile efectuate la animale, în timpul organogenezei, nu au evidenţiat efecte teratogene, dar
captoprilul a determinat efecte fetotoxice la mai multe specii, incluzând mortalitate fetală în ultima
perioadă de sarcină, întârzierea creşterii fetale şi mortalitate postnatală la şobolan.
Datele non clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, amidon de porumb, acid stearic
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Captopril BIOEEL 25 mg
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Captopril BIOEEL 50 mg
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
7
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. BIO EEL S.R.L.
Str. Bega nr. 5, Târgu Mureş, Judeţul Mureş, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Captopril BIOEEL 25 mg
327/2007/01
Captopril BIOEEL 50 mg
328/2007/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie/2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie, 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Captopril BIOEEL 25 mg comprimate
Captopril BIOEEL 50 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Captopril BIOEEL 25 mg
Fiecare comprimat conţine captopril 25 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 25 mg
Captopril BIOEEL 50 mg
Fiecare comprimat conţine captopril 50 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 50 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Captopril BIOEEL 25 mg
Comprimate neacoperite, de culoare albă, discoidale, cu suprafaţă plată, cu diametrul de 7 mm
Captopril BIOEEL 50 mg
Comprimate neacoperite, de culoare albă, discoidale, cu suprafaţă plată, cu diametrul de 9 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
-Hipertensiune arterială;
-Insuficienţă cardiacă congestivă;
-Perioada post-infarct miocardic la pacienţii stabili din punct de vedere clinic cu disfuncţie
ventriculară stângă asimptomatică cu fracţie de ejecţie ≤ 40%.
-Nefropatia diabetică la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 (insulinodependent).
4.2 Doze şi mod de administrare
Atât la începutul tratamentului cu captopril cât şi pe parcursul acestuia se recomandă determinarea
valorilor creatininemiei şi potasemiei.
Hipertensiunea arterială
Pacienţi fără depleţie hidrosodată prealabilă sau insuficienţă renală: doza recomandată iniţial este
de 25-50 mg captopril pe zi, administrată în două prize, la intervale de 12 ore.
Dozajul poate fi ajustat în funcţie de răspunsul terapeutic, la intervale de cel puţin 2 săptămâni până
la atingerea dozei zilnice de 100 mg captopril administrată în 2 prize.
Hipertensiunea arterială severă
Pot fi necesare, cel puţin la începutul tratamentului, doze mai mari (până la 150 mg captopril pe zi,
administrate în 2 sau 3 prize), acestea putând fi reduse ulterior.
Hipertensiunea arterială tratată cu diuretice
- Va fi întreruptă administrarea diureticului cu 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu captopril
(cu controlul atent al valorilor tensionale în aceasta perioadă), cu reluarea ulterioară a administrării
diureticului, dacă este necesar, sau
2
-Se va administra o doză iniţială de 12,5 mg captopril, urmând ca dozajul să fie ajustat în funcţie de
răspunsul terapeutic obţinut şi de tolerabilitate.
Hipertensiunea renovasculară
Este recomandată iniţierea tratamentului cu o doză zilnică de 6,25 mg captopril, urmând ca aceasta
să fie ajustată ulterior în funcţie de răspunsul terapeutic.
Insuficienţa renală
Dozele de captopril vor fi ajustate în funcţie de clearance-ul creatininei, conform tabelului de mai
jos.
Clearance-ul creatininei
(ml/min/l,73 m2) Doza maximă zilnică
(mg) Doza iniţială zilnică
(mg)
> 41 În principiu 150 25 - 50
40 - 21 100 25
20 - 11 75 12,5
< 10 37,5 6,25
Captoprilul este dializabil.
Insuficienţa cardiacă congestivă
Tratamentul va fi iniţiat sub strictă supraveghere medicală.
Doza iniţială recomandată este de 6,25 - 12,5 mg captopril administrată de 2-3 ori pe zi. Ulterior,
dozele pot fi crescute progresiv, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la atingerea dozei
eficace care se situează între 50 şi 100 mg captopril pe zi repartizată în 2-3 prize.
Doza de întreţinere se stabileşte astfel încât tensiunea arterială sistolică în ortostatism să nu scadă
sub 90 mm Hg.
Perioada post-infarct miocardic
Tratamentul poate fi iniţiat, după 3 zile de la producerea infarctului miocardic, cu o doză unică de
6,25 mg captopril, urmând ca dozele să fie crescute progresiv în funcţie de tolerabilitatea
pacientului şi răspunsul terapeutic până la o doză de 25 mg captopril administrată de 3 ori pe zi.
Doza recomandată pentru o cardioprotecţie eficientă în tratamentul de lungă durată este de 75-150
mg captopril pe zi, administrată în 2 sau 3 prize.
În cazul apariţiei hipotensiunii simptomatice, eventual determinată de insuficienţa cardiacă, dozajul
diureticelor şi/sau al altor vasodilatatoare asociate poate fi ajustat pentru a permite atingerea dozei
de echilibru a captoprilului. Dacă este necesar, doza de captopril va fi ajustată în funcţie de
tolerabilitatea clinică a pacientului.
Nefropatia diabetică
Doza zilnică recomandată este de 50 - 100 mg captopril, administrată în 2 - 3 prize.
În caz de insuficienţă renală cronică cunoscută, dozajul va fi ajustat în funcţie de gradul
insuficienţei renale.
Comprimatele se administrează cu o oră înaintea meselor principale, deoarece în prezenţa
alimentelor absorbţie este diminuată.
4.3 Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la captopril, la alţi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau
la oricare dintre excipienţii medicamentului;
-Angioedem (edem Quincke) ereditar, idiopatic sau antecedente de angioedem asociat administrări
unui inhibitor a enzimei de conversie;
-Sarcină şi alăptare;
-Stenoză bilaterală de arteră renală sau pe rinichi unic funcţional;
-Hiperpotasemie;
-Copii cu vârsta sub 6 ani.
- Administrarea concomitentă a Captopril BIOEEL 25 mg comprimate/ Captopril BIOEEL 50 mg
comprimate cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat
sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În special la pacienţii imunodeprimaţi, inhibitorii ECA pot produce agranulocitoză şi/sau depresie
medulară. În cazul acestor pacienţi trebuie evaluat atent raportul risc/beneficiu înainte de începerea
tratamentului şi nu trebuie depăşită doza de 150 mg captopril pe zi.
Hipersensibilitate, angioedem (edem Quincke)
3
Apariţia unui edem al feţei, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui şi al membrelor a fost raportată
rar la pacienţii aflaţi în tratament cu inhibitori ai ECA (inclusiv captopril). În asemenea cazuri,
tratamentul trebuie întrerupt imediat iar pacientul trebuie supravegheat atent până la dispariţia
edemelor. Dacă edemul apare numai la nivelul feţei şi buzelor, evoluţia este în general regresivă
fără tratament.
Edemele de la nivelul limbii, laringelui şi/sau glotei pot fi letale datorită riscului de obstrucţie a
căilor aeriene. În acest caz se recomandă aplicarea unor măsuri terapeutice corespunzătoare.
Pacienţi hemodializaţi
La pacienţii dializaţi şi trataţi simultan cu un inhibitor al ECA au fost raportate reacţii anafilactoide
mai ales când se folosesc membrane cu permeabilitate mare. La aceşti pacienţi se recomandă
utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a antihipertensivelor din alte clase.
Tuse
Inhibitorii enzimei de conversie pot produce tuse. În mod caracteristic tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Diagnosticul diferenţial al tusei trebuie să aibă în
vedere şi posibilitatea producerii acesteia de către inhibitorii enzimei de conversie.
Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (insuficienţă cardiacă, depleţie
hidrosodată)
La pacienţii cu tensiune arterială scăzută la începutul tratamentului, la cei cu stenoză arterială
renală, insuficienţă cardiacă congestivă şi ciroză decompensată vascular s-a observat apariţia unei
stimulări importante a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în special în cursul depleţiilor
hidrosodate importante (regim desodat strict sau tratament diuretic prelungit).
Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al ECA poate provoca, în special după administrarea primei
doze şi în cursul primelor 2 săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau, o
creştere a creatininei plasmatice (chiar dacă mai rar şi într-un interval mai mare de timp), care poate
indica o insuficienţă renală acută, funcţională.
În toate aceste cazuri, iniţierea tratamentului se va face progresiv.
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu prudenţă în cazul pacienţilor cu obstrucţie ventriculară sau
valvulară stângă sau a tractului de ejecţie a ventricului stâng şi trebuie evitaţi în caz de şoc
cardiogen sau în caz de obstrucţie semnificativă hemodinamic la nivelul cordului.
Chirurgie/anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente
care produc hipotensiune arterială, inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială. Dacă apare
hipotensiunea arterială, se recomandă corectarea acesteia prin expansiune volemică.
Insuficienţa renală
Dozele de captopril trebuie ajustate în funcţie de valorile clearance-ului creatininei.
Ateroscleroză cunoscută, cardiopatie ischemică şi insuficienţă circulatorie cerebrală
La această categorie de pacienţi, se recomandă prudenţă deoarece scăderea bruscă a tensiunii
arteriale poate precipita un accident vascular ischemic cerebral sau coronarian.
Insuficienţă cardiacă severă (stadiul IV NYHA) sau diabet zaharat insulinodependent (cu tendinţă
spontană de hiperpotasemie)
La aceşti pacienţi, iniţierea tratamentului se va face sub supraveghere medicală cu doze reduse
iniţial.
Vârstnici
La vârstnici, se recomandă evaluarea funcţiei renale a pacientului înainte de iniţierea tratamentului
cu inhibitori ai enzimei de conversie iar dozajul va fi stabilit în conformitate cu aceasta. Iniţial se
recomandă administrarea medicamentului în doze mici, acestea urmând a fi crescute treptat în
funcţie de răspunsul terapeutic, pentru a evita scăderea bruscă a tensiunii arteriale.
Copii
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea la copii.
Deoarece conţine lactoză monohidrat, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi
4
de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii
cu nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate:
Diuretice antialdosteronice (amilorid, spironolactonă, triamteren), săruri de potasiu: risc de
hiperpotasemie potenţial letală.
Săruri de litiu: litemia poate atinge valori toxice.
Estramustină: creşterea riscului de edem angioneurotic.
Asocieri care necesită prudenţă:
Diuretice care reduc potasiul: risc de hipotensiune arterială bruscă şi/sau de insuficienţă renală acută
în caz de depleţie hidrosodată preexistentă.
Baclofen: potenţarea efectului antihipertensiv (se recomandă supravegherea tensiunii arteriale şi
ajustarea dozei de antihipertensiv).
Antiinflamatoarele nesteroidiene pot reduce efectul antihipertensiv al captoprilului prin inhibarea
prostaglandinelor vasodilatatoare şi retenţie hidrosalină.
Insulină sau sulfamide antidiabetice: creşte riscul reacţiilor hipoglicemice.
Asocieri de avut în vedere:
Antidepresive imipraminice şi neuroleptice: potenţarea efectului antihipertensiv şi creşterea riscului
de hipotensiune arterială ortostatică.
Amifostină: creşterea efectului antihipertensiv.
Se recomandă evitarea asocierii inhibitorilor enzimei de conversie cu medicamente
imunosupresoare (creşte riscul de neutropenie/agranulocitoză).
Glucocorticoizii pot diminua efectul antihipertensiv (prin retenţie hidrosalină).
Alfa-blocante cu utilizare în urologie (alfluzosin, doxazosin, prazosin, terazosin, tamsulosin):
majorarea efectului antihipertensiv, creşterea riscului de hipotensiune arterială ortostatică.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemiei şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează
asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea captoprilului în timpul sarcinii, datorită posibilelor efecte toxice
asupra fătului. Dacă în timpul tratamentului apare o sarcină, administrarea de captopril trebuie
întreruptă cât mai rapid posibil.
Deoarece captoprilul se excretă în laptele matern, se va lua în considerare fie întreruperea alăptării,
fie întreruperea administrării medicamentului în perioada alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje
În general, captoprilul nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar
pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de producere a senzaţiei de vertij pe parcursul
tratamentului cu captopril.
4.8 Reacţii adverse
Pentru captopril, au fost raportate următoarele reacţii adverse:
-Cefalee, astenie, vertij;
-Hipotensiune arterială şi hipotensiune ortostatică (vezi pct. 4.4);
-Prurit, erupţii cutanate;
-Greaţă, anorexie, dureri abdominale (epigastralgii);
-Disgeuzia (tulburări de gust), apare mai frecvent în primele trei luni de tratament, pentru dozele
mari şi la bolnavii cu insuficienţă renală;
5
- Tusea uscată însoţită sau nu de obstrucţie nazală, este o reacţie adversă caracteristică grupei (vezi
pct. 4.4);
-Foarte rar pot apare pancreatită şi hepatite colestatice sau mixte;
-Foarte rar: angioedem (edem Quincke) (vezi pct. 4.4);
-Fenomene de insuficienţă renală funcţională, reversibilă la oprirea tratamentului, apar mai frecvent
la bolnavii cu insuficienţă cardiacă, la cei deshidrataţi şi la cei trataţi cu diuretice. Aceste fenomene
pot fi severe la bolnavii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau pe rinichi unic funcţional şi la cei
cu coarctaţie de aortă.
-Proteinurie: apare în cazul tratamentului cu doze mai mari de 150 mg captopril pe zi sau în caz de
afectare renală preexistentă;
-Hiperpotasemie, de obicei tranzitorie;
-Foarte rar, trombocitopenie;
-În special, la bolnavii cu insuficienţă renală, colagenoze (lupus eritematos sistemic, sclerodermie)
sau la cei trataţi cu imunosupresoare pot să apară neutropenie sau agranulocitoză (vezi pct. 4.4);
-Creşterea transaminazelor hepatice şi/sau a bilirubinei;
-Inhibitorii ECA pot produce anemie aplastică (mai frecventă la bolnavii dializaţi sau transplantaţi
renal).
-Impotenţă, ginecomastie.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, fenomenul cel mai des întâlnit este hipotensiunea arterială.
În cazul apariţiei unei hipotensiuni arteriale importante, bolnavul trebuie să fie aşezat în
clinostatism, iar la nevoie se vor administra în perfuzie ser fiziologic sau înlocuitori de plasmă.
Se impun măsuri de susţinere a funcţiilor vitale.
Captoprilul poate fi eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi activi pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai ECA, codul
ATC: C09AA01
Captoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care împiedică transformarea angiotensinei I în
angiotensină II, substanţă vasoconstrictoare şi stimulantă a secreţiei de aldosteron.
Captoprilul produce diminuarea secreţiei de aldosteron, creşterea concentraţiei plasmatice a reninei,
scăderea rezistenţei vasculare periferice, în general fără să determine retenţie hidrosalină sau
tahicardie reflexă.
Captoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale, de la uşoară la severă şi determină
scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice atât în clinostatism cât şi în ortostatism.
Rezistenţa periferică totală scade, fără modificarea semnificativă a frecvenţei şi debitului cardiac, a
presiunii pulmonare capilare şi a reflexelor vegetative circulatorii.
Fluxul sanguin renal creşte, dar filtrare a glomerulară este nemodificată.
La bolnavii cu insuficienţă cardiacă, scăderea rezistenţei periferice ca urmare a arteriolodilataţiei
poate determina creşterea debitului cardiac, iar vasodilataţia prin scăderea întoarcerii venoase poate
ameliora dispneea.
Inhibitorii enzimei de conversie previn hipertrofia ventriculului stâng la hipertensivi, întârziind
dezvoltarea insuficienţei cardiace.
La nivel renal produce dilatarea arteriolelor glomerulare, îndeosebi a arteriolei postglomerulare.
Administraţi în perioada post-infarct miocardic acut, inhibitorii enzimei de conversie pot împiedica
remodelarea ventriculului stâng, pot scădea frecvenţa apariţiei altor infarcte şi a episoadelor de
angină instabilă, pot micşora riscul aritmiilor ventriculare şi scad mortalitatea.
La bolnavii diabetici, inhibitorii enzimei de conversie pot întârzia apariţia sau evoluţia nefropatiei
diabetice.
De asemenea, captoprilul poate reduce proteinuria.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare,
efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui
inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
6
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind
proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi
inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost
mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului
în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Captoprilul este un medicament destinat administrării orale, care nu necesită activare prin
biotransformare.
El se absoarbe la nivelul tractului digestiv în proporţie de aproximativ 75 %. Absorbţia este
diminuată în prezenţa alimentelor la aproximativ 30-40%. Ca urmare, trebuie administrat cu cel
puţin 30 minute înainte de masă. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 60-90
minute.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 25-30%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 2-3 ore.
Captoprilul se elimină pe cale renală în proporţie de 95% din care 40-50% nemodificat.
Eliminarea captoprilului este întârziată la pacienţii cu insuficienţă renală, existând risc de
acumulare. Captoprilul traversează bariera placentară şi se excretă în laptele matern.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile efectuate la animale, în timpul organogenezei, nu au evidenţiat efecte teratogene, dar
captoprilul a determinat efecte fetotoxice la mai multe specii, incluzând mortalitate fetală în ultima
perioadă de sarcină, întârzierea creşterii fetale şi mortalitate postnatală la şobolan.
Datele non clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, amidon de porumb, acid stearic
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Captopril BIOEEL 25 mg
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Captopril BIOEEL 50 mg
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
7
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. BIO EEL S.R.L.
Str. Bega nr. 5, Târgu Mureş, Judeţul Mureş, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Captopril BIOEEL 25 mg
327/2007/01
Captopril BIOEEL 50 mg
328/2007/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie/2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie, 2016
