TRADOLAN 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
TRADOLAN 50 mg , comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
TRADOLAN 50 mg, comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine clorhidrat de tramadol 5 0 mg.
Pentru excipienţi, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate .
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare alb ă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul durerilor acute sau cronice, de intensitate moderată până la severă având diferite etiologii
(durere reumatică, migrenă, lumbago, traumatism vertebro- medular, status post-traumatic, durere
dentară, nevralgie , sindroame vertebrale, i ntervenţii terapeutice sau diagnostice dureroase, status post -
operator, durere a din diferite cancere etc.).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de tramadol trebuie individualizată în func ţie de severitatea durerii ş i şi de răspunsul terapeutic.
Se administrează oral cu o cantitate suficientă de lichid , independent de orarul meselor.
Durata terapiei depinde de natura afecţiunii subiacente.
Adulţi şi copii peste 12 ani :
Doza iniţială uzuală este de 50-100 mg (1-2 comprimate filmate TRADOLAN 50 mg ), doză ce poate fi
repetată la intervale de 4 -6 ore , în funcţie de severitatea bolii, fără a depăşi 400 mg pe zi (8
comprimate filmate TRADOLAN 50 mg ). În dureri acute, doza iniţială necesară este de obicei de 100
mg (2 comprimate filmate TRADOLAN 50 mg ), iar în dureri cronice doza iniţială este de 50 mg (1
comprimat filmat TRADOLAN 50 mg ).
Doza unică maximă este de 100 mg ( 2 comprimate filmate TRADOLAN 50 mg ).
Doză unică Doza zilnică
Tradolan 50 mg
comprimate filmate
1-2 comprimate filmate până la 8 comprimate filmate
Dacă este necesar un tratament de lungă durată cu tramadol al durerilor cronice, în funcţie de tipul şi
severitatea bolii, pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi reev aluaţi periodic (dacă este necesar cu
întreruperi ale tratamentului) pentru justificarea necesităţii continuării tratamentului.
Se recomandă administrarea dozei minime eficace. La nevoie doza poate fi crescută, fără a depăşi 400
mg , decât în cazul unor indicaţii clinice speciale, cum sunt durerile din cancere sau durerile
postoperatorii severe, unde administrarea unor doze mai mari se face pe o perioadă scurtă de timp şi
numai sub atentă supraveghere medicală.
2
Vârstnici: nu sunt necesare reduceri ale dozelor la pacienţi cu vârsta între 65 şi 75 ani, decât dacă
prezintă afectarea funcţiei renale sau hepatice. La cei peste 75 de ani există o tendinţă de creştere a
timpului său de înjumătăţire cu aproximativ 17%, fiind necesară o ajustare a dozelor sau a inter valului
dintre doze.
La pacienţii cu insuficienţă renală:
Este necesară o ajustare a dozei şi intervalului dintre doze, deorece timpul de eliminare este prelungit.
Se recomandă ca doză uzuală doza iniţială, iar la pacienţii cu clearence -ul la creatinină < 30 ml/min o
prelungire a intervalului dintre doze de 12 ore.
TRADOLAN nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearence-ul la creatinină < 10
ml/min).
Deoarece tramadolul se elimină foarte lent prin hemodializă sau hemofiltrare, la pa cienţii care au
efectuat dializă o administrare suplimentară de tramadol pentru a menţine analgezia după efectuarea
dializei nu este necesară.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică:
Timpul de eliminare a tramadolului este prelungit, fiind recomandat mentinerea dozajului iniţial. La
pacienţii cu afectare severă a funcţieii hepatice este necesară creşterea intervalului dintre doze la 12
ore.
Copii sub 12 ani:
Eficacitatea şi siguranţa administrării de tramadol la copii sub 12 ani nu a fost stabilită, astfe l încât nu
este recomandată administrarea de TRADOLAN la copii.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la clorhidratul de tramadol sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;
- insuficienţă renală severă ;
- i ntoxicaţie acută cu alte deprimante ale sistemului nervos central (alcool, hipnotice, alte analgezice
centrale sau medicamente psihotrope);
- s indrom de întrerupere la opioide;
- t ratament concomitent sau recent (mai puţin de 14 zile) cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO);
- insuficienţă resp iratorie severă;
- la pacienţii cu epilepsie necontrolată;
- sarcină şi alăptare;
- copii sub 12 ani.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul cu TRADOLAN este destinat pacienţilor cu vârsta peste 12 ani. Nu se recomandă la copii
sub 12 ani.
La pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la opiacee administrarea de tramadol se face cu
prudenţă .
Deşi t ramadolul are un potenţial de dependenţă scăzut, doze terapeutice de TRADOLAN pot determina
apariţia sindromului de întrerupere l a oprirea tratamentului. Rar au fost raportate cazuri de dependenţă
şi abuz.
La persoanele cu antecedente de dependenţă medicamentoasă sau supradozaj medicamentos, se
recomandă administrarea tramadolului pe termen scurt şi sub strictă supraveghere medicală.
Pentru tratamentul durerilor cronice pe termen lung, se recomandă prudenţă, eventual întreruperea
periodică a administrării tramadolului şi utilizarea altor analgezice.
La pacienţii cu dependenţă la opioide, medicament ul trebuie utilizate cu precauţie.
TRADOLAN nu este indicat în terapia de substituţie a dependenţei la opioide. Deşi tramadolul este un
agonist opioid nu poare suprima simptomele sindromului de întrerupere la opiode.
Se recomandă prudenţă la bolnavii cu antecedente de convulsii şi la epileptici , atât în timpul cât şi
după tratament.. Tramadolul poate creşte riscul convulsiilor la doze mai mari decât cele recomandate
( 400 mg/zi) şi la bolnavii trataţi concomitent cu alte medicamente care scad pragul convulsivant (vezi
punctul 4.5.) .
Tranadolu l poate determina somnolenţă, ce poate fi potenţată de alcool şi alte deprimante ale
sistemului nervos central., necesitând avertizarea pacienţiilor care conduc vehicule.
3
Se recomandă prudenţă la bolnavii cu dureri abdominale acute nediagnosticate (poate înlătura
simptome esenţiale pentru diagnostic.
La pacienţii cu hipertensiune intracraniană , traumatisme craniene, în şoc sau cu alterarea stării de
conştienţă de etiologie neprecizată administrarea de tramadol se face cu m ultă prudenţă, deoarece
tramadolul poate masca anumite simptome importante pentru diagnostic şi aprecierea evoluţiei clinice.
Nu se recomandă administrarea tramadolului la bolnavii cu insuficienţă renală severă. La pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică moderată se recomandă prelungi rea intervalului dintre administrări.
La pacienţii ce urmează să efectueze o intervenţie chirurgicală ce necesită anestezie generală trebuie
avută în vedere posibilitatea scăderii efectului anestezic în cazul administrării concomitente de
tramadol intraopoerator.
La vârstnicii peste 75 de ani timpul de înjumătăţire poate fi crescut, de aceea se recomandă creşterea
intervalului dintre doze.
Deşi la doze terapeutice TRADOLAN este puţin probabil să determine depresie respiratorie relevantă
clinic, admi nistrarea la pacienţii cu depresie respiratorie existentă sau cu secreţii bronşice abun dente
trebuie să se facă cu prudenţă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
Administrarea concomitentă cu inhibitori de monoamioxidază (IM AO) sau la mai puţin de 14 de la
terminarea tratmentului cu IMAO este contraindicată (creşte riscul sindromului serotoninergic , cu
afectarea sistemului nervos central precum şi a centrilor respiratori şi circulatori, reacţii adverse ce pot
pune viaţa în pe ricol).
Asocierea cu deprimante ale sistemului nervos central ( hipnotice, sedative, anxiolitice, alte opioide
analgezice sau antitusive centrale şi antihistaminice H
1 sedative) inclusiv alcool creşte riscul
deprimării sistemului nervos central.
Administrar ea concomitentă cu opioizi agonişti -antagonişti (buprenorfină, nalbufină, pentazocină) nu
este recomandată, deoarece acestea scad efectul analgezic al tramadolului.
Carbamazepina şi alţi inductori enzimatici cresc viteza de metabolizare a tramadolului, dim inuând
astfel intensitatea şi durata efectului analgezic.
Asocierea cu medicamente care scad pragul convulsivant (neuroleptice, antidepresive triciclice ,
inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină, alte analgezice cu acţiune centrală, anestezice locale)
creşte riscul convulsiilor.
Studiile farmacocinetice au evidenţiat că în cazul administrării concomitente sau anterioare de
cimetidină (inhibitor enzimatic) nu determină interacţiuni semnificative clinic şi nu este necesară
ajustarea dozelor. Studii similare efectuate cu quinidină au indicat o creştere a concentraţiei plasmatice
maxime, în cazul asocierii cu tramadol, dar aceasta a fost situată în cadrul intervalului terapeutic
normal, nefiind necesară ajustarea dozelor.
Ketoconazolul şi eritromicina (i nhibitori ai CYP3A4), pot inhiba metabolizarea tramadolului (N -
demetilarea), probabil şi a metabolitului activ (o- desmetiltramadolului). Nu a fost stabilită importanţa
clinică a acestor interacţiuni.
A socierea cu inhibitori ai recaptării de serotonină sau, alţi agenţi serotoninergici (triptani sau IMAO)
poate determina apariţia sindromului serotoninergic , manifestat prin confuzie, oboseală, febră,
transpiraţii, ataxie, hiperreflexie, mioclonii, diaree. În general, întreruperea administrării
medicamentelor serotoninergice este urmată de o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de natura şi
severitatea simptomelor.
În cazuri foarte rare a socierea cu anticoagulante orale (warfarină) a determinat o creştere a INR şi a
echimozelor la unii pacienţi.
Deşi teoretic există posibilitatea intercţiunii tramadolului cu litiul, nu a fost raportată nicio astfel de
interacţiune.
Pe perioada tratamentului cu tramadol nu se recomandă consumul băuturilor alcoolice, deoarece
alcoolul etilic potenţează efectul sedativ al opioidel or.
Nu există nicio interacţiune cu alimentele.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea tramadolului la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat unele efecte embriotoxice (vezi pct.5.3). Tramadolul traversează
bariera fet o-placentară. Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
TRADOLAN nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
4
Tramadolul administrat înainte sau în timpul naşterii nu afectează contractilitatea uterului. La nou-
născuţi poate determina modificări ale frecvenţe i respiratorii, care, în general, nu sunt semnificative
clinic.
Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă în cantităţi mici în laptele matern , aproximativ 0,1% din doza
administrată mamei . Deoarece nu se cunosc efectele asupra sugarului , nu se recomandă administrarea
la femeile care alăptează. În general, nu este necesar să se întrerupă alăptarea după o singură
administrare de tramadol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TRADOLAN poate produce somnolenţă şi scăderea reactivităţii reflexe, ce pot fi potenţate de
consumul de alcool, antihistaminice şi alte medicamente deprimante ale SNC.
S e recomandă evitarea administrării medicamentului la conducătorii de vehicule sau la cei care
folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Î n timpul tratmentului cu tramadol au fost raportate următoarele reacţii adverse:
Tulburări ale sistemului nervos :
Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10) :
- ameţeli
Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient di n 10):
- cefalee, somnolenţă;
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):
- convulsii epileptiforme, apărute în în principal după administrarea dozelor crescute de tramadol sau
în cazul administrării concomitente cu a lte medicamente ce scad pragul convulsivant (antidepresive,
neuroleptice vezi pct 4.5.)
- parestezii, tremor.
Tulburări gastro-intestinale :
Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10) :
- greaţă, vărsături.
Frecvente (la mai mult de un pacient di n 100 dar mai puţin de un pacient din 10):
- constipaţie, uscăciunea gurii ;
Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100):
- stare de vomă, balonări.
Tulburări cardiace:
Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100):
- palpitaţii, tahicardie, hipotensiune posturală sau colaps cardiovascular.
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):
- bradicardie, creşterea tensiunii arteriale.
Tulburări vasculare:
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate):
- vasodilataţie periferică (roşeaţa feţei).
Tulburări de metabolism şi nutriţie :
- modificări ale apetitului
Tulburări psihiatrice:
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):
- modificări ale dispoziţiei (în general, euforie, ocazional disforie), modificări ale activităţii (în
general, supresie, ocazional, creştere) şi modificări ale capacităţii cognitive şi senzoriale (de exemplu,
comportament decizional, tulburări de percepţie).
- halucinaţii, confuzie, tulburări de somn şi coşmaruri.
- dependenţă şi sindrom de abstinenţă (agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperkinezie, tremor
şi tulbu rări gastrointestinale).
Tulburări oculare:
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):
- vedere înceţoşată.
Tulburări respiratorii :
- agravarea astmului bronşic, fără a se determina o relaţie cauzală cu administrarea de tramadol;
- depresie respiratorie, în special la creşterea dozelor şi la asocierea cu alte medicamente deprimante
ale SNC.
5
Tulburări hepato-biliare :
- creşterea enzimelor hepatice.
Tulburări cutanate şi a ţesutului subcutanate :
Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10):
- hipersudoraţie;
Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100):
- reacţii cutanate (prurit, rash, urticarie).
Tulburări ale sistemului imunitar :
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):
- reacţii alergice generale (angioedem, bronhospasm, dispnee, wheezing)
- reacţii alergice severe: anafilaxie.
Tulburări musculo-scheletale şi a ţesuturilor adiacente :
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):
- slăbiciune musculară .
Tulburări renale şi a aparatului renal :
- retenţie urinară, disurie.
Reacţii adverse generale:
- fatigabilitate.
4.9 Supradozaj
În principiu, în cazul supradozajului cu tramadol sunt de aşteptat simptome similare celor care apar în
cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Aceste s imptomele includ: mioză, vărsături,
sedare, convulsii şi deprimare respiratorie până la stop respirator , hipotensiune, colaps cardiocirculator
şoc hipovolemic , tulburări ale conştienţei până la comă .
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este suportiv, de menţinere a funcţiilor vitale şi
simptomatic . Deprimarea respiratorie poate fi reversibilă la administrarea de nal oxonă, care creşte
riscul de apariţie a convulsiilor, ce vor fi controlate cu diazepam.
T ratamentul supradozajului cu TRADOLAN numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu este adecvat
pentru eliminarea toxicului , datorită încetinirii eliminării plasmatice a tramadolului prin aceste
metode. Cantitatea de tramadol eliminată prin aceste metode este minimă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: derivaţi naturali din opiu , alte opioide. cod ATC: N02AX02.
Tramadolul este un analgezic opioid cu acţiune centrală, ce face parte din clasa chimică a
ciclohexanolului. Este un agonist pur, neselectiv, cu acţiune asupra receptorilor opioizi μ, δ şi k, cu
afinitate mai mare asupra receptorului μ. Alte mecanisme care contribu ie la efectul său analgezic sunt
inhibarea recaptării neuronale a noradrenalinei şi creşterea eliberării serotoninei. Efectul analgezic
rezultă din activitatea sinergică a celor două m ecanisme de acţiune : acţiune agonistă la nivelul
receptorilor opioizi µ şi k şi prin acţiune la nivelul sistemului descendent monoaminergic. Tramadolul
se prezintă sub forma unui amestec racemic format din doi enantiomeri, (+), ce este predominant activ
ca opioid cu activitate preferenţială pentru receptorii µ şi enantiomerul (-), ce acţionează predominant
ca un inhibitor al recaptării noradrenalinei şi serotoninei. Are o acţiune analgezică comparabilă cu cea
a agoniştilor morfinici parţiali. Intensitatea efectului analgezic este comparabil cu cel al petidinei şi
codeinei şi es te de 10 ori mai slab decât efectul morfinei. Potenţa tramadolului este de 1/10-1/6 din cea
a morfinei. Efectul analgezic apare la mai puţin de o oră de la administrare, are maximul la 2 -3 ore şi
durează 6 ore. Doza maximă recomandată este de 400 mg/zi.
Tr amadolul are efect antitusiv. Tramadolul prezintă un potenţial de dependenţă scăzut şi produce
depresie respiratorie şi cardiacă minimă. Tramadolul, în doze terapeutice, practic nu are efect asupra
sistemului cardiovascular (nu are efect depresiv şi nu cre şte presiunea în artera pulmonară), nu
produce spasme ale musculaturii netede şi nici eliberarea de histamină; de aceea, reacţiile anafilactice
apar în mod excepţional. Efectul asupra respiraţiei este minim şi apare numai la doze mari.
Dependenţa şi toleranţa se dezvoltă, de asemenea, foarte rar.
6
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, tramadolul este absorbit rapid şi aproape complet (90%) din tractul
gastrointestinal. Biodisponibilitatea după administrar e orală este de aproximativ 70-75%, indiferent de
consumul concomitent de alimente. La 0,7 ore după administrare, se înregistrează o concentraţie
plasmatică de 100 mg/l (valoarea minimă pentru acţiune analgezică) şi persistă timp de 9 ore.
Diferenţa dintre tramadolul absorbit şi cel nemetabolizat, disponibil, se da torează probabil
metabolizării în proporţie mică (maxim 30%) la primul pasaj hepatic.
După administrarea orală a 100 mg clorhidrat de tramadol , concentraţia plasmatică maximă C
max este
de 141 ± 40 ng/ml după 4,9 ore . După administrarea a 200 mg clorhidrat de tramadol , C
max este de 260
± 62 ng/ml după 4,8 ore.
L a doze terapeutice, tramadolul are un profil farmacocinetic linear.
Relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectul analgezic este dependentă de doză, dar variază
considerabil în cazuri izolate. O concentraţie plasmatică de 100 – 300 ng clorhidrat de tramadol/ml
este, de regulă, eficace.
Distribuţie
Tramadolul se distribuie larg în ţesuturi. Volumul de distribuţie după administrare orală la voluntari
tineri este de 203 ±40 litri. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%. Tramadolul traversează
barierele hemato -encefalică şi feto -placentară. Concentraţiile din sângele ombilical reprezintă 80% din
cele materne. În laptele matern se excretă cantităţi foarte m ici din substanţa activă şi din derivatului
său O -demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din doza administrată).
Timpul de înjumătăţire plasmatică, t
1/2, este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de
administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori.
La aproximativ 2 ore după administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită, apar concentraţii
plasmatice terapeutice; concentraţiile maxime apar la 4 ore şi se menţin timp de până la 12 ore.
Metabolism
Tramadol este metabolizat (a proximativ 85%) în principal prin N- şi O -demetilare , folosind
izoenzimele citocromului P450, în principal CYP2D6, apoi produşii o- demetilaţi sunt conjugaţi cu
acidul glucuronic. Doar metabolitul O -demetil tramadol (M
1) este activ farma codinamic . Există
diferenţe cantitative interindividuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în prezent, în urină s -
au identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O -demetiltramadolul este mai
potent decât substanţa act ivă de 2–4 ori. Timpul său de înjumătăţire plasmatică, t
1/2, β (6 voluntari
sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4 – 9,6 ore) şi este aproximativ egal cu cel al tramadolului.
Inhibarea izoenzime i CYP2D6 implicate în biotransformarea tramadolului poate afe cta concentraţia
plasmatică a tramadolului şi a metabolitului său activ.
Eliminare
Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă aproape în totalitate (90%) pe cale renală ; restul se excretă
prin fecale. La pacienţii cu afectarea funcţiei hepatic şi renale, t impul de înjumătăţire este crescut,
astfel încât se recomandă reducerea dozelor şi prelungirea intervalului dintre doze.
Metabolismul tramadolului şi al M
1 este redus la pacienţii cu ciroză hepatică severă, de aceea se vor
ajusta dozele. La pacienţii cu ci roză hepatică, s-a determinat un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de 18,5 ± 4,9 ore (O -demetiltramadol), iar într -un caz izolat
22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul plasmatic al creatininei < 5
ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi de 16,9 ± 3 ore, într -un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2
ore.
La pacienţii peste 75 ani, concentraţiile plasmatice maxime sunt uşor crescute, iar timpul de
înjumătăţire prelungit; de aceea, este necesară ajustarea dozelor şi a intervalului dintre doze.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Studiile de toxicitate la doză unică au demonstrat o toxicitate relativ mare a tramadolului la animalele
de laborator. Valorile DL
50 sunt de aproximativ 228- 850 mg/kg după administrare orală la şoareci,
şobolani, hamsteri, iepuri şi câini ( 228 mg/kg ( şobolan) şi 500 mg/kg (iepure) ), 200- 286 mg/kg după
administrarea subcutanată la şoareci, şobolani şi hamsteri, de 75 -225 mg/kg după administrarea
7
intramusculară la iepuri şi câini, de 45-68 mg/kg după administrarea intravenoasă la şoareci, iepuri şi
câini , iar pentru administrare rectală DL
50 a fost de 540 mg/kg ( şobolan). Şobolanii nou- născuţi s-au
arătat de 2 -3 ori mai sensibili decât şobolanii maturi. Simptomele toxicităţii sunt tipice opioidelor şi
includ: oboseală, ataxie, hiper salivaţie, vărsături, tremor, dispnee, tremor, crampe şi convulsii.
Studii de toxicitate după doză unică sau doze repetate, efectuate la rozătoare şi câini, au evidenţiat ca
organ ţintă al toxicităţii tramadolului, ficatul, la doze de 10 ori mai mari decât cele recomandate la om.
Toxicitate subacută şi cronică
Investiga ţiile hematologice, clinice, chimice ş i histologice efectuate în cursul administrării repeta te pe
cale orală sau parenterală a tramadolului la şobolan şi câine timp de 6 -25 săptămâni, precum şi în
cursul administrării orale la câine timp de 12 săptămâni , nu au evidenţiat modificări semnificative.
Simptomele la nivelul sistemului nervos central ( scădere în greutate, hiperkinezie, salivaţ ie şi
convulsii) au fost observate după doze mult mai mari decât dozele terapeutice. Nu au apărut reacţii
toxice la şobolan şi câine după administrarea orală de tramadol în doze de 20 mg/kg, respectiv 10
mg/kg, şi nici la câine după administrarea rectală a 20 mg/kg.
Teratogenitate
Tramadolul traversează bariera feto -placentară. Studiile efectuate la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat
niciun efect teratogen al tramadolului. Totuşi s -au observat unele efecte embriot oxice, de întârziere a
osificării şi întârzierea deschiderii vaginului şi ochilor. Studiile asupra funcţiei de reproducere
efectuate la şobolani nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii la doze de 50 mg/kg.
Administrarea unor doze mai de 50 mg/kg au dus la o scădere a fertilităţii la femele, iar doze peste 125
mg/kg au dus la apariţia efectelor toxice la mame şi la apariţia unor malformaţii scheletale la feţi.
Puii mamelor tratate cu tramadol au prezentat efecte tardive sub forma tulburărilor de os ificare şi
întârzierea deschiderii vaginului şi ochilor. Fertilitatea şobolanilor masculi nu a fost afectată. După
administrarea dozelor mari (peste 50 mg/kg şi zi), femelele au prezentat o frecvenţă scăzută a
sarcinilor. La şobolan au apărut efecte toxice materne şi anomalii scheletale la pui la doze mai mari de
125 mg/kg.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea genotoxicităţii şi ca rcinogenităţii, Tramadolul este considerat o
substanţă fără potenţial mutagen. . Datele non-clinice relevă faptul că deşi la şobolani tramadolul nu a
avut nici un efect carcinogen, la şoareci a crescut incidenţa adenomului hepatic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
C roscarmeloză sodică, dioxid de siliciu coloidal anhidru, celuloză microcristalină, polividonă, stearat
de magneziu, macrogol 6000, hidroxipropilmetilceluloză, talc, dioxid de titan (E 171), poliacrilat
dispersie 30%.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC /Al a 10 comprimate film ate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
8
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LANNACHER HEILMITTEL Ges.m.b.H.
Schlossplatz 1, A -8502 Lannach, Austria
8. NUMĂRUL (ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
8300/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A RE ÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Rea utorizare - Dec embrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 200 7
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
TRADOLAN 50 mg , comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
TRADOLAN 50 mg, comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine clorhidrat de tramadol 5 0 mg.
Pentru excipienţi, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate .
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare alb ă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul durerilor acute sau cronice, de intensitate moderată până la severă având diferite etiologii
(durere reumatică, migrenă, lumbago, traumatism vertebro- medular, status post-traumatic, durere
dentară, nevralgie , sindroame vertebrale, i ntervenţii terapeutice sau diagnostice dureroase, status post -
operator, durere a din diferite cancere etc.).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de tramadol trebuie individualizată în func ţie de severitatea durerii ş i şi de răspunsul terapeutic.
Se administrează oral cu o cantitate suficientă de lichid , independent de orarul meselor.
Durata terapiei depinde de natura afecţiunii subiacente.
Adulţi şi copii peste 12 ani :
Doza iniţială uzuală este de 50-100 mg (1-2 comprimate filmate TRADOLAN 50 mg ), doză ce poate fi
repetată la intervale de 4 -6 ore , în funcţie de severitatea bolii, fără a depăşi 400 mg pe zi (8
comprimate filmate TRADOLAN 50 mg ). În dureri acute, doza iniţială necesară este de obicei de 100
mg (2 comprimate filmate TRADOLAN 50 mg ), iar în dureri cronice doza iniţială este de 50 mg (1
comprimat filmat TRADOLAN 50 mg ).
Doza unică maximă este de 100 mg ( 2 comprimate filmate TRADOLAN 50 mg ).
Doză unică Doza zilnică
Tradolan 50 mg
comprimate filmate
1-2 comprimate filmate până la 8 comprimate filmate
Dacă este necesar un tratament de lungă durată cu tramadol al durerilor cronice, în funcţie de tipul şi
severitatea bolii, pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi reev aluaţi periodic (dacă este necesar cu
întreruperi ale tratamentului) pentru justificarea necesităţii continuării tratamentului.
Se recomandă administrarea dozei minime eficace. La nevoie doza poate fi crescută, fără a depăşi 400
mg , decât în cazul unor indicaţii clinice speciale, cum sunt durerile din cancere sau durerile
postoperatorii severe, unde administrarea unor doze mai mari se face pe o perioadă scurtă de timp şi
numai sub atentă supraveghere medicală.
2
Vârstnici: nu sunt necesare reduceri ale dozelor la pacienţi cu vârsta între 65 şi 75 ani, decât dacă
prezintă afectarea funcţiei renale sau hepatice. La cei peste 75 de ani există o tendinţă de creştere a
timpului său de înjumătăţire cu aproximativ 17%, fiind necesară o ajustare a dozelor sau a inter valului
dintre doze.
La pacienţii cu insuficienţă renală:
Este necesară o ajustare a dozei şi intervalului dintre doze, deorece timpul de eliminare este prelungit.
Se recomandă ca doză uzuală doza iniţială, iar la pacienţii cu clearence -ul la creatinină < 30 ml/min o
prelungire a intervalului dintre doze de 12 ore.
TRADOLAN nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearence-ul la creatinină < 10
ml/min).
Deoarece tramadolul se elimină foarte lent prin hemodializă sau hemofiltrare, la pa cienţii care au
efectuat dializă o administrare suplimentară de tramadol pentru a menţine analgezia după efectuarea
dializei nu este necesară.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică:
Timpul de eliminare a tramadolului este prelungit, fiind recomandat mentinerea dozajului iniţial. La
pacienţii cu afectare severă a funcţieii hepatice este necesară creşterea intervalului dintre doze la 12
ore.
Copii sub 12 ani:
Eficacitatea şi siguranţa administrării de tramadol la copii sub 12 ani nu a fost stabilită, astfe l încât nu
este recomandată administrarea de TRADOLAN la copii.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la clorhidratul de tramadol sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;
- insuficienţă renală severă ;
- i ntoxicaţie acută cu alte deprimante ale sistemului nervos central (alcool, hipnotice, alte analgezice
centrale sau medicamente psihotrope);
- s indrom de întrerupere la opioide;
- t ratament concomitent sau recent (mai puţin de 14 zile) cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO);
- insuficienţă resp iratorie severă;
- la pacienţii cu epilepsie necontrolată;
- sarcină şi alăptare;
- copii sub 12 ani.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul cu TRADOLAN este destinat pacienţilor cu vârsta peste 12 ani. Nu se recomandă la copii
sub 12 ani.
La pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la opiacee administrarea de tramadol se face cu
prudenţă .
Deşi t ramadolul are un potenţial de dependenţă scăzut, doze terapeutice de TRADOLAN pot determina
apariţia sindromului de întrerupere l a oprirea tratamentului. Rar au fost raportate cazuri de dependenţă
şi abuz.
La persoanele cu antecedente de dependenţă medicamentoasă sau supradozaj medicamentos, se
recomandă administrarea tramadolului pe termen scurt şi sub strictă supraveghere medicală.
Pentru tratamentul durerilor cronice pe termen lung, se recomandă prudenţă, eventual întreruperea
periodică a administrării tramadolului şi utilizarea altor analgezice.
La pacienţii cu dependenţă la opioide, medicament ul trebuie utilizate cu precauţie.
TRADOLAN nu este indicat în terapia de substituţie a dependenţei la opioide. Deşi tramadolul este un
agonist opioid nu poare suprima simptomele sindromului de întrerupere la opiode.
Se recomandă prudenţă la bolnavii cu antecedente de convulsii şi la epileptici , atât în timpul cât şi
după tratament.. Tramadolul poate creşte riscul convulsiilor la doze mai mari decât cele recomandate
( 400 mg/zi) şi la bolnavii trataţi concomitent cu alte medicamente care scad pragul convulsivant (vezi
punctul 4.5.) .
Tranadolu l poate determina somnolenţă, ce poate fi potenţată de alcool şi alte deprimante ale
sistemului nervos central., necesitând avertizarea pacienţiilor care conduc vehicule.
3
Se recomandă prudenţă la bolnavii cu dureri abdominale acute nediagnosticate (poate înlătura
simptome esenţiale pentru diagnostic.
La pacienţii cu hipertensiune intracraniană , traumatisme craniene, în şoc sau cu alterarea stării de
conştienţă de etiologie neprecizată administrarea de tramadol se face cu m ultă prudenţă, deoarece
tramadolul poate masca anumite simptome importante pentru diagnostic şi aprecierea evoluţiei clinice.
Nu se recomandă administrarea tramadolului la bolnavii cu insuficienţă renală severă. La pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică moderată se recomandă prelungi rea intervalului dintre administrări.
La pacienţii ce urmează să efectueze o intervenţie chirurgicală ce necesită anestezie generală trebuie
avută în vedere posibilitatea scăderii efectului anestezic în cazul administrării concomitente de
tramadol intraopoerator.
La vârstnicii peste 75 de ani timpul de înjumătăţire poate fi crescut, de aceea se recomandă creşterea
intervalului dintre doze.
Deşi la doze terapeutice TRADOLAN este puţin probabil să determine depresie respiratorie relevantă
clinic, admi nistrarea la pacienţii cu depresie respiratorie existentă sau cu secreţii bronşice abun dente
trebuie să se facă cu prudenţă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
Administrarea concomitentă cu inhibitori de monoamioxidază (IM AO) sau la mai puţin de 14 de la
terminarea tratmentului cu IMAO este contraindicată (creşte riscul sindromului serotoninergic , cu
afectarea sistemului nervos central precum şi a centrilor respiratori şi circulatori, reacţii adverse ce pot
pune viaţa în pe ricol).
Asocierea cu deprimante ale sistemului nervos central ( hipnotice, sedative, anxiolitice, alte opioide
analgezice sau antitusive centrale şi antihistaminice H
1 sedative) inclusiv alcool creşte riscul
deprimării sistemului nervos central.
Administrar ea concomitentă cu opioizi agonişti -antagonişti (buprenorfină, nalbufină, pentazocină) nu
este recomandată, deoarece acestea scad efectul analgezic al tramadolului.
Carbamazepina şi alţi inductori enzimatici cresc viteza de metabolizare a tramadolului, dim inuând
astfel intensitatea şi durata efectului analgezic.
Asocierea cu medicamente care scad pragul convulsivant (neuroleptice, antidepresive triciclice ,
inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină, alte analgezice cu acţiune centrală, anestezice locale)
creşte riscul convulsiilor.
Studiile farmacocinetice au evidenţiat că în cazul administrării concomitente sau anterioare de
cimetidină (inhibitor enzimatic) nu determină interacţiuni semnificative clinic şi nu este necesară
ajustarea dozelor. Studii similare efectuate cu quinidină au indicat o creştere a concentraţiei plasmatice
maxime, în cazul asocierii cu tramadol, dar aceasta a fost situată în cadrul intervalului terapeutic
normal, nefiind necesară ajustarea dozelor.
Ketoconazolul şi eritromicina (i nhibitori ai CYP3A4), pot inhiba metabolizarea tramadolului (N -
demetilarea), probabil şi a metabolitului activ (o- desmetiltramadolului). Nu a fost stabilită importanţa
clinică a acestor interacţiuni.
A socierea cu inhibitori ai recaptării de serotonină sau, alţi agenţi serotoninergici (triptani sau IMAO)
poate determina apariţia sindromului serotoninergic , manifestat prin confuzie, oboseală, febră,
transpiraţii, ataxie, hiperreflexie, mioclonii, diaree. În general, întreruperea administrării
medicamentelor serotoninergice este urmată de o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de natura şi
severitatea simptomelor.
În cazuri foarte rare a socierea cu anticoagulante orale (warfarină) a determinat o creştere a INR şi a
echimozelor la unii pacienţi.
Deşi teoretic există posibilitatea intercţiunii tramadolului cu litiul, nu a fost raportată nicio astfel de
interacţiune.
Pe perioada tratamentului cu tramadol nu se recomandă consumul băuturilor alcoolice, deoarece
alcoolul etilic potenţează efectul sedativ al opioidel or.
Nu există nicio interacţiune cu alimentele.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea tramadolului la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat unele efecte embriotoxice (vezi pct.5.3). Tramadolul traversează
bariera fet o-placentară. Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
TRADOLAN nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
4
Tramadolul administrat înainte sau în timpul naşterii nu afectează contractilitatea uterului. La nou-
născuţi poate determina modificări ale frecvenţe i respiratorii, care, în general, nu sunt semnificative
clinic.
Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă în cantităţi mici în laptele matern , aproximativ 0,1% din doza
administrată mamei . Deoarece nu se cunosc efectele asupra sugarului , nu se recomandă administrarea
la femeile care alăptează. În general, nu este necesar să se întrerupă alăptarea după o singură
administrare de tramadol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TRADOLAN poate produce somnolenţă şi scăderea reactivităţii reflexe, ce pot fi potenţate de
consumul de alcool, antihistaminice şi alte medicamente deprimante ale SNC.
S e recomandă evitarea administrării medicamentului la conducătorii de vehicule sau la cei care
folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Î n timpul tratmentului cu tramadol au fost raportate următoarele reacţii adverse:
Tulburări ale sistemului nervos :
Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10) :
- ameţeli
Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient di n 10):
- cefalee, somnolenţă;
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):
- convulsii epileptiforme, apărute în în principal după administrarea dozelor crescute de tramadol sau
în cazul administrării concomitente cu a lte medicamente ce scad pragul convulsivant (antidepresive,
neuroleptice vezi pct 4.5.)
- parestezii, tremor.
Tulburări gastro-intestinale :
Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10) :
- greaţă, vărsături.
Frecvente (la mai mult de un pacient di n 100 dar mai puţin de un pacient din 10):
- constipaţie, uscăciunea gurii ;
Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100):
- stare de vomă, balonări.
Tulburări cardiace:
Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100):
- palpitaţii, tahicardie, hipotensiune posturală sau colaps cardiovascular.
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):
- bradicardie, creşterea tensiunii arteriale.
Tulburări vasculare:
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate):
- vasodilataţie periferică (roşeaţa feţei).
Tulburări de metabolism şi nutriţie :
- modificări ale apetitului
Tulburări psihiatrice:
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):
- modificări ale dispoziţiei (în general, euforie, ocazional disforie), modificări ale activităţii (în
general, supresie, ocazional, creştere) şi modificări ale capacităţii cognitive şi senzoriale (de exemplu,
comportament decizional, tulburări de percepţie).
- halucinaţii, confuzie, tulburări de somn şi coşmaruri.
- dependenţă şi sindrom de abstinenţă (agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperkinezie, tremor
şi tulbu rări gastrointestinale).
Tulburări oculare:
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):
- vedere înceţoşată.
Tulburări respiratorii :
- agravarea astmului bronşic, fără a se determina o relaţie cauzală cu administrarea de tramadol;
- depresie respiratorie, în special la creşterea dozelor şi la asocierea cu alte medicamente deprimante
ale SNC.
5
Tulburări hepato-biliare :
- creşterea enzimelor hepatice.
Tulburări cutanate şi a ţesutului subcutanate :
Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10):
- hipersudoraţie;
Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100):
- reacţii cutanate (prurit, rash, urticarie).
Tulburări ale sistemului imunitar :
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):
- reacţii alergice generale (angioedem, bronhospasm, dispnee, wheezing)
- reacţii alergice severe: anafilaxie.
Tulburări musculo-scheletale şi a ţesuturilor adiacente :
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):
- slăbiciune musculară .
Tulburări renale şi a aparatului renal :
- retenţie urinară, disurie.
Reacţii adverse generale:
- fatigabilitate.
4.9 Supradozaj
În principiu, în cazul supradozajului cu tramadol sunt de aşteptat simptome similare celor care apar în
cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Aceste s imptomele includ: mioză, vărsături,
sedare, convulsii şi deprimare respiratorie până la stop respirator , hipotensiune, colaps cardiocirculator
şoc hipovolemic , tulburări ale conştienţei până la comă .
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este suportiv, de menţinere a funcţiilor vitale şi
simptomatic . Deprimarea respiratorie poate fi reversibilă la administrarea de nal oxonă, care creşte
riscul de apariţie a convulsiilor, ce vor fi controlate cu diazepam.
T ratamentul supradozajului cu TRADOLAN numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu este adecvat
pentru eliminarea toxicului , datorită încetinirii eliminării plasmatice a tramadolului prin aceste
metode. Cantitatea de tramadol eliminată prin aceste metode este minimă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: derivaţi naturali din opiu , alte opioide. cod ATC: N02AX02.
Tramadolul este un analgezic opioid cu acţiune centrală, ce face parte din clasa chimică a
ciclohexanolului. Este un agonist pur, neselectiv, cu acţiune asupra receptorilor opioizi μ, δ şi k, cu
afinitate mai mare asupra receptorului μ. Alte mecanisme care contribu ie la efectul său analgezic sunt
inhibarea recaptării neuronale a noradrenalinei şi creşterea eliberării serotoninei. Efectul analgezic
rezultă din activitatea sinergică a celor două m ecanisme de acţiune : acţiune agonistă la nivelul
receptorilor opioizi µ şi k şi prin acţiune la nivelul sistemului descendent monoaminergic. Tramadolul
se prezintă sub forma unui amestec racemic format din doi enantiomeri, (+), ce este predominant activ
ca opioid cu activitate preferenţială pentru receptorii µ şi enantiomerul (-), ce acţionează predominant
ca un inhibitor al recaptării noradrenalinei şi serotoninei. Are o acţiune analgezică comparabilă cu cea
a agoniştilor morfinici parţiali. Intensitatea efectului analgezic este comparabil cu cel al petidinei şi
codeinei şi es te de 10 ori mai slab decât efectul morfinei. Potenţa tramadolului este de 1/10-1/6 din cea
a morfinei. Efectul analgezic apare la mai puţin de o oră de la administrare, are maximul la 2 -3 ore şi
durează 6 ore. Doza maximă recomandată este de 400 mg/zi.
Tr amadolul are efect antitusiv. Tramadolul prezintă un potenţial de dependenţă scăzut şi produce
depresie respiratorie şi cardiacă minimă. Tramadolul, în doze terapeutice, practic nu are efect asupra
sistemului cardiovascular (nu are efect depresiv şi nu cre şte presiunea în artera pulmonară), nu
produce spasme ale musculaturii netede şi nici eliberarea de histamină; de aceea, reacţiile anafilactice
apar în mod excepţional. Efectul asupra respiraţiei este minim şi apare numai la doze mari.
Dependenţa şi toleranţa se dezvoltă, de asemenea, foarte rar.
6
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, tramadolul este absorbit rapid şi aproape complet (90%) din tractul
gastrointestinal. Biodisponibilitatea după administrar e orală este de aproximativ 70-75%, indiferent de
consumul concomitent de alimente. La 0,7 ore după administrare, se înregistrează o concentraţie
plasmatică de 100 mg/l (valoarea minimă pentru acţiune analgezică) şi persistă timp de 9 ore.
Diferenţa dintre tramadolul absorbit şi cel nemetabolizat, disponibil, se da torează probabil
metabolizării în proporţie mică (maxim 30%) la primul pasaj hepatic.
După administrarea orală a 100 mg clorhidrat de tramadol , concentraţia plasmatică maximă C
max este
de 141 ± 40 ng/ml după 4,9 ore . După administrarea a 200 mg clorhidrat de tramadol , C
max este de 260
± 62 ng/ml după 4,8 ore.
L a doze terapeutice, tramadolul are un profil farmacocinetic linear.
Relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectul analgezic este dependentă de doză, dar variază
considerabil în cazuri izolate. O concentraţie plasmatică de 100 – 300 ng clorhidrat de tramadol/ml
este, de regulă, eficace.
Distribuţie
Tramadolul se distribuie larg în ţesuturi. Volumul de distribuţie după administrare orală la voluntari
tineri este de 203 ±40 litri. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%. Tramadolul traversează
barierele hemato -encefalică şi feto -placentară. Concentraţiile din sângele ombilical reprezintă 80% din
cele materne. În laptele matern se excretă cantităţi foarte m ici din substanţa activă şi din derivatului
său O -demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din doza administrată).
Timpul de înjumătăţire plasmatică, t
1/2, este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de
administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori.
La aproximativ 2 ore după administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită, apar concentraţii
plasmatice terapeutice; concentraţiile maxime apar la 4 ore şi se menţin timp de până la 12 ore.
Metabolism
Tramadol este metabolizat (a proximativ 85%) în principal prin N- şi O -demetilare , folosind
izoenzimele citocromului P450, în principal CYP2D6, apoi produşii o- demetilaţi sunt conjugaţi cu
acidul glucuronic. Doar metabolitul O -demetil tramadol (M
1) este activ farma codinamic . Există
diferenţe cantitative interindividuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în prezent, în urină s -
au identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O -demetiltramadolul este mai
potent decât substanţa act ivă de 2–4 ori. Timpul său de înjumătăţire plasmatică, t
1/2, β (6 voluntari
sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4 – 9,6 ore) şi este aproximativ egal cu cel al tramadolului.
Inhibarea izoenzime i CYP2D6 implicate în biotransformarea tramadolului poate afe cta concentraţia
plasmatică a tramadolului şi a metabolitului său activ.
Eliminare
Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă aproape în totalitate (90%) pe cale renală ; restul se excretă
prin fecale. La pacienţii cu afectarea funcţiei hepatic şi renale, t impul de înjumătăţire este crescut,
astfel încât se recomandă reducerea dozelor şi prelungirea intervalului dintre doze.
Metabolismul tramadolului şi al M
1 este redus la pacienţii cu ciroză hepatică severă, de aceea se vor
ajusta dozele. La pacienţii cu ci roză hepatică, s-a determinat un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de 18,5 ± 4,9 ore (O -demetiltramadol), iar într -un caz izolat
22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul plasmatic al creatininei < 5
ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi de 16,9 ± 3 ore, într -un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2
ore.
La pacienţii peste 75 ani, concentraţiile plasmatice maxime sunt uşor crescute, iar timpul de
înjumătăţire prelungit; de aceea, este necesară ajustarea dozelor şi a intervalului dintre doze.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Studiile de toxicitate la doză unică au demonstrat o toxicitate relativ mare a tramadolului la animalele
de laborator. Valorile DL
50 sunt de aproximativ 228- 850 mg/kg după administrare orală la şoareci,
şobolani, hamsteri, iepuri şi câini ( 228 mg/kg ( şobolan) şi 500 mg/kg (iepure) ), 200- 286 mg/kg după
administrarea subcutanată la şoareci, şobolani şi hamsteri, de 75 -225 mg/kg după administrarea
7
intramusculară la iepuri şi câini, de 45-68 mg/kg după administrarea intravenoasă la şoareci, iepuri şi
câini , iar pentru administrare rectală DL
50 a fost de 540 mg/kg ( şobolan). Şobolanii nou- născuţi s-au
arătat de 2 -3 ori mai sensibili decât şobolanii maturi. Simptomele toxicităţii sunt tipice opioidelor şi
includ: oboseală, ataxie, hiper salivaţie, vărsături, tremor, dispnee, tremor, crampe şi convulsii.
Studii de toxicitate după doză unică sau doze repetate, efectuate la rozătoare şi câini, au evidenţiat ca
organ ţintă al toxicităţii tramadolului, ficatul, la doze de 10 ori mai mari decât cele recomandate la om.
Toxicitate subacută şi cronică
Investiga ţiile hematologice, clinice, chimice ş i histologice efectuate în cursul administrării repeta te pe
cale orală sau parenterală a tramadolului la şobolan şi câine timp de 6 -25 săptămâni, precum şi în
cursul administrării orale la câine timp de 12 săptămâni , nu au evidenţiat modificări semnificative.
Simptomele la nivelul sistemului nervos central ( scădere în greutate, hiperkinezie, salivaţ ie şi
convulsii) au fost observate după doze mult mai mari decât dozele terapeutice. Nu au apărut reacţii
toxice la şobolan şi câine după administrarea orală de tramadol în doze de 20 mg/kg, respectiv 10
mg/kg, şi nici la câine după administrarea rectală a 20 mg/kg.
Teratogenitate
Tramadolul traversează bariera feto -placentară. Studiile efectuate la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat
niciun efect teratogen al tramadolului. Totuşi s -au observat unele efecte embriot oxice, de întârziere a
osificării şi întârzierea deschiderii vaginului şi ochilor. Studiile asupra funcţiei de reproducere
efectuate la şobolani nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii la doze de 50 mg/kg.
Administrarea unor doze mai de 50 mg/kg au dus la o scădere a fertilităţii la femele, iar doze peste 125
mg/kg au dus la apariţia efectelor toxice la mame şi la apariţia unor malformaţii scheletale la feţi.
Puii mamelor tratate cu tramadol au prezentat efecte tardive sub forma tulburărilor de os ificare şi
întârzierea deschiderii vaginului şi ochilor. Fertilitatea şobolanilor masculi nu a fost afectată. După
administrarea dozelor mari (peste 50 mg/kg şi zi), femelele au prezentat o frecvenţă scăzută a
sarcinilor. La şobolan au apărut efecte toxice materne şi anomalii scheletale la pui la doze mai mari de
125 mg/kg.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea genotoxicităţii şi ca rcinogenităţii, Tramadolul este considerat o
substanţă fără potenţial mutagen. . Datele non-clinice relevă faptul că deşi la şobolani tramadolul nu a
avut nici un efect carcinogen, la şoareci a crescut incidenţa adenomului hepatic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
C roscarmeloză sodică, dioxid de siliciu coloidal anhidru, celuloză microcristalină, polividonă, stearat
de magneziu, macrogol 6000, hidroxipropilmetilceluloză, talc, dioxid de titan (E 171), poliacrilat
dispersie 30%.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC /Al a 10 comprimate film ate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
8
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LANNACHER HEILMITTEL Ges.m.b.H.
Schlossplatz 1, A -8502 Lannach, Austria
8. NUMĂRUL (ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
8300/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A RE ÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Rea utorizare - Dec embrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 200 7
