VEPESID 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VEPESID 50 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă moale conţine etopozidă 50 mg.
Excipienţi: p-hidroxibenzoat de n-propil de sodiu 0,47 mg, p-hidroxibenzoat de etil de sodiu 0,93 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi
Capsule gelatinoase moi, oblonge, opace, roz, cu diametrul de aproximativ 8,1 mm şi lungimea de
aproximativ 19,8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
VEPESID se utilizează în tratamentul numeroaselor boli neoplazice.
Tumori testiculare refractare - în terapie combinată cu alţi agenţi chimioterapici recunoscuţi la
pacienţii prezentând tumori testiculare refractare, care au efectuat tratament chirurgical, chimioterapie
şi radioterapie adecvate.
Tumori pulmonare anaplazice cu celule mici - în terapie combinată cu alţi agenţi chimioterapici
recunoscuţi la pacienţii cu tumori pulmonare anaplazice cu celule mici. (Dovezi preliminare au arătat
că VEPESID poate fi de asemenea eficace în carcinomul pulmonar cu alte tipuri celulare.)
Boala Hodgkin;
Leucemie acută non-limfocitară;
Limfoame maligne (non-hodgkiniene), în special cele histiocitare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza uzuală de VEPESID administrată oral variază între 100-200 mg etopozidă/m2 şi zi, administrată
5 zile consecutiv sau 200 mg etopozidă/m2 şi zi, în zilele 1, 3 şi 5; curele se repetă la fiecare 3 – 4
săptămâni, în asociere cu alte medicamente aprobate pentru tratarea bolii.
Doza de VEPESID capsule se bazează pe doza i.v. recomandată, luându-se în considerare
biodisponibilitatea dependentă de doză a VEPESID capsule. O doză de 100 mg administrată oral ar
putea fi comparabilă cu o doză de 75 mg administrată i.v.; o doză de 400 mg administrată oral ar putea
fi comparabilă cu o doză de 200 mg administrată i.v.
Biodisponibilitatea variază de asemenea de la pacient la pacient, după administrarea oricărei doze
orale. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie medicamentul. Având în vedere
2
variabilitatea caracteristică a fiecărui pacient, ajustarea dozei poate fi necesară pentru a obţine efectul
terapeutic dorit.
Doza trebuie modificată luându-se în considerare efectele mielosupresive ale celorlalte medicamente
din schema polichimioterapică, precum şi efectele radioterapiei sau chimioterapiei anterioare care pot
compromite funcţia măduvei hematopoietice.
Pacienţii nu trebuie să înceapă o nouă cură de tratament cu VEPESID dacă numărul de neutrofile este
mai mic de 1500 celule/mm3 sau numărul de trombocite este mai mic de 100000 celule /mm3, cu
excepţia cazului în care acest lucru este determinat de afecţiunea malignă.
Dozele care se administrează după doza iniţială trebuie ajustate dacă numărul de neutrofile mai mic de
500 celule/mm
3 se menţine mai mult de 5 zile sau se asociază cu febră sau infecţie, dacă numărul de
trombocite este mai mic de 25000 celule/mm3 sau dacă se dezvoltă toxicitate de grad 3 sau 4 sau dacă
clearance-ul renal este mai mic de 50 ml/min.
O schemă alternativă de dozare pentru VEPESID capsule este 50 mg/m
2 zilnic timp de 2 - 3
săptămâni, iar curele se repetă după o perioadă de repaus de o săptămână sau până la refacerea după
mielosupresie.
Dozele zilnice mai mari de 200 mg trebuie să fie administrate divizat (de două ori pe zi).
Capsulele trebuie să fie luate pe stomacul gol.
Pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, dozele iniţiale trebuie modificate în funcţie de clearance-ul
creatininei.
Clearance-ul creatininei Doza de etopozidă
>50 ml/min 100% din doză
15-50 ml/min 75% din doză
Dozele următoare trebuie să se bazeze pe toleranţa pacientului şi pe efectul clinic. Nu sunt disponibile
date pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei <15 ml/min, iar reducerea suplimentară a dozei
trebuie luată în considerare la aceşti pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării de VEPESID la copii şi adolescenţi nu au fost studiate.
4.3 Contraindicaţii
VEPESID este contraindicat la pacienţii care au prezentat anterior hipersensibilitate la etopozidă sau
la oricare dintre excipienţi;
-Insuficienţă hepatică severă;
-Mielosupresie gravă (trombocite < 50000/mm3);
-Infecţii
-Sarcina şi alăptarea
Utilizarea concomitentă a vaccinului împotriva febrei galbene sau a altor vaccinuri vii este
contraindicată la pacienţii imunosupresaţi (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
VEPESID trebuie administrat sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă în folosirea
chimioterapiei citostatice. Poate să apară mielosupresie severă cu infecţii sau hemoragii.
3
Mielosupresia letală a fost raportată după administrarea de etopozidă. Pacienţii trataţi cu VEPESID
trebuie supravegheaţi cu atenţie şi în mod frecvent pentru riscul de mielosupresie în timpul şi după
tratamentul cu etopozidă. Cea mai semnificativă toxicitate asociată tratamentului cu VEPESID este
depresia medulară care limitează dozele administrate. Următorii parametri trebuie obţinuţi la începutul
terapiei şi înaintea administrării fiecărei doze ulterioare de VEPESID: numărul trombocitelor,
hemoglobina, numărul leucocitelor, formula leucocitară. Un număr de trombocite sub 50000
celule/mm3 sau un număr absolut de neutrofile sub 500 celule/mm3 este un indiciu pentru întreruperea
terapiei până la refacerea valorilor normale ale hemogramei. Dacă s-a administrat radioterapie sau
chimioterapie înaintea începerii tratamentului cu etopozidă, trebuie permis un interval adecvat
măduvei osoase pentru a se recupera.
VEPESID nu trebuie administrat pacienţilor cu număr de leucocite mai mic de 1500 celule/mm3 sau
număr de trombocite mai mic de 100000 celule/mm3, cu excepţia cazului în care acest lucru este
determinat de afecţiunea malignă.
Dozele care se administrează după doza iniţială trebuie ajustate dacă numărul de neutrofile mai mic de
500 celule/mm
3 se menţine mai mult de 5 zile sau se asociază cu febră sau infecţie, dacă numărul de
trombocite este mai mic de 25000/mm3 sau dacă se dezvoltă toxicitate de grad 3 sau 4 sau dacă
clearance-ul renal este mai mic de 50 ml/min. Doza trebuie modificată pentru a lua în considerare
efectele mielosupresive ale altor medicamente din schema de tratament sau efectele radioterapiei sau
chimioterapiei anterioare care pot să fii compromis rezerva măduvei osoase.
Medicii trebuie să fie conştienţi de eventualitatea apariţiei unei reacţii anafilactice, care poate fi letală,
manifestată prin frisoane, febră, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune arterială.
Tratamentul este simptomatic.
Pacienţii cu disfuncţie hepatică şi renală trebuie monitorizaţi periodic din cauza riscului de acumulare
a medicamentului în organism.
Infecţiile bacteriene trebuie controlate terapeutic înainte de începerea tratamentului cu VEPESID.
Având în vedere potenţialul mutagen al etopozidei, contracepţia eficace este necesară atât la bărbaţi,
cât şi la femei în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încetarea acestuia. Consultaţia genetică
este recomandată dacă pacientul/pacienta doreşte să procreeze după încheierea tratamentului.
Deoarece etopozida poate scădea fertilitatea masculină, conservarea spermei poate fi luată în
considerare pentru scopul ulterior al paternităţii (vezi pct. 4.6).
Precauţii
Generalităţi: În toate cazurile în care se ia în considerare utilizarea VEPESID în cadrul schemei
terapeutice, medicul trebuie să evalueze necesitatea şi utilitatea medicamentului raportată la riscul
apariţiei reacţiilor adverse. Cele mai multe dintre aceste reacţii adverse sunt reversibile în cazul
detectării lor precoce. Dacă apar reacţii grave, trebuie redusă doza de medicament sau trebuie întrerupt
tratamentul şi luate imediat măsuri corective corespunzătoare, în funcţie de judecata clinică a
medicului. Reînceperea terapiei cu VEPESID necesită mare grijă şi se va realiza luând în considerare
necesitatea continuării tratamentului şi cu atenţie la eventuala recurenţă a toxicităţii. Pacienţii cu
concentraţii mici de albumină serică pot prezenta un risc de toxicitate asociată cu etopozida.
Incidenţa leucemiei acute, care poate apărea cu sau fără o fază preleucemică, a fost raportată rareori la
pacienţii trataţi cu VEPESID în asociere cu alte medicamente antineoplazice. Nu se cunosc nici riscul
cumulativ, nici factorii predispozanţi pentru apariţia leucemiei secundare. Au fost sugerate, fără a fi
definite precis, atât rolurile schemei terapeutice cât şi dozele de etopozidă cumulate.
În câteva cazuri de leucemie secundară la pacienţi trataţi cu epipodofilotoxine, s-a observat o anomalie
cromozomială tip 11q23. Această anomalie a fost descrisă, de asemenea, la pacienţi cu leucemie
secundară trataţi cu regim chimioterapic care nu au inclus epipodofilotoxine sau la pacienţii cu
leucemie de novo. O altă caracteristică care a fost asociată cu leucemia secundară la pacienţii cărora li
4
s-au administrat epipodofilotoxine, pare să fie o perioadă de latenţă scurtă, cu un interval mediu de
apariţie a leucemiei de aproximativ 32 luni.
Datorită conţinutului de parahidroxibenzoaţi VEPESID poate provoca reacţii alergice (chiar
întârziate).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării de VEPESID la copii şi adolescenţi nu au fost studiate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra VEPESID
Dozele mari de ciclosporină, care determină concentraţii peste 2000 ng/ml, administrate oral împreună
cu etopozidă au determinat o creştere cu 80% a expunerii la etopozidă (ASC) cu o scădere cu 38% a
clearence-ului total al etopozidei, comparativ cu etopozida administrată în monoterapie.
Administrarea concomitentă a cisplatinei se asociază cu scăderea clearance-ului total al etopozidei.
Tratamentul concomitent cu fenitoină se asociază cu creşterea clearence-ului etopozidei şi eficacitate
scăzută; şi alt tratament antiepileptic poate fi asociat cu creşterea clearence-ului VEPESID şi
eficacitate scăzută.
Tratamentul concomitent cu warfarină determină creşterea valorilor INR (international normalized
ratio). Se recomandă monitorizarea atentă a valorilor INR.
Există un risc crescut de afectare sistemică letală ca urmare a administrării vaccinului împotriva febrei
galbene. Vaccinurile vii sunt contraindicate la pacienţii imunosupresaţi (vezi pct. 4.3 ).
Este de aşteptat ca administrarea anterioară sau concomitentă cu alte medicamente cu acţiune
mielosupresivă similară etopozidei să aibă efecte aditive sau sinergice (vezi pct. 4.4).
In vitro, etopozida se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (97%). Fenilbutazona,
salicilatul de sodiu şi acidul acetilsalicilic pot deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice.
Rezistenţa încrucişată între antracicline şi etopozidă a fost raportată în experimente preclinice.
Administrarea concomitentă de medicamente antiepileptice şi VEPESID poate duce la un control
scăzut al convulsiilor din cauza interacţiunilor dintre medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
VEPESID poate cauza lezare fetală atunci când este administrat femeilor gravide.
S-a demonstrat că VEPESID este teratogen la şoarece şi şobolan. Nu există studii adecvate şi bine
controlate la femeile gravide. Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să evite sarcina. Dacă se
impune utilizarea etopozidei la femeile gravide sau dacă acestea devin gravide în timpul tratamentului,
trebuie informate despre riscul potenţial pentru făt.
Având în vedere potenţialul mutagen al etopozidei, contracepţia eficace este necesară atât la bărbaţi
cât şi la femei în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încetarea acestuia. Consultaţia genetică
este recomandată dacă pacientul/pacienta doreşte să aibă copii după încheierea tratamentului.
Deoarece etopozida poate scădea fertilitatea masculină, conservarea spermei poate fi luată în
considerare pentru scopul ulterior al paternităţii.
5
Alăptarea
Nu se ştie dacă acest medicament este eliminat în laptele matern. Deoarece multe medicamente sunt
eliminate în laptele matern şi datorită potenţialului apariţiei unor reacţii adverse grave la sugari,
cauzate de VEPESID, trebuie să se ia decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe
administrarea medicamentului, în funcţie de importanţa medicamentului asupra mamei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
VEPESID are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje prin
reacţiile adverse pe care le produce.
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Dacă pacientul prezintă reacţii adverse cum sunt oboseală sau somnolenţă, aceştia trebuie să
evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
În tabelul de mai jos sunt enumerate evenimentele adverse prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi
în funcţie de frecvenţă, care este definită prin următoarele categorii: foarte frecvente (1/10),
frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100) şi rare (1/10000 şi <1/1000).
REACŢII ADVERSE MEDICAMENTOASE RAPORTATE LA VEPESID
(Termeni MedDRA)
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (incluzând chisturi
şi polipi) Frecvente Leucemie acută
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte frecvente Mielosupresie*, leucopenie,
trombocitopenie, neutropenie,
anemie
Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardic, aritmie
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Reacţii de tip anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli
Mai puţin frecvente Neuropatie periferică
Rare Convulsii**, nevrită optică,
cecitate corticală tranzitorie,
neurotoxicitate (de exemplu
somnolenţă, oboseală)
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Rare Fibroză pulmonară, pneumonită
interstiţială
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Dureri abdominale, constipaţie,
greaţă şi vărsături, anorexie
Frecvente Mucozită (inclusiv stomatită şi
esofagită), diaree
Rare Disfagie, disgeuzie
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Toxicitate hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte frecvente Alopecie, pigmentare
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii,
urticarie, prurit
Rare Sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică,
reactivarea dermatitei de
6
iradiere
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente Astenie, stare generală de rău
Frecvente Extravazare***, flebită
* S-a raportat mielosupresie cu consecinţă letală** Convulsiile se asociază ocazional cu reacţii
alergice
*** Complicaţiile raportate după punerea pe piaţă pentru extravazare au inclus toxicitate locală a
ţesuturilor moi, tumefiere, dureri, celulită şi necroză, inclusiv necroză la nivelul pielii
În cele ce urmează, incidenţa reacţiilor adverse, exprimată în procente medii, este obţinută din studiile
care au utilizat VEPESID în monoterapie.
Toxicitate hematologică:
Mielosupresia cu consecinţă letală a fost raportată după administrarea de etopozidă (vezi pct. 4.4). Cel
mai adesea mielosupresia este aceea care limitează doza, cu atingerea nadir-ului pentru granulocite la
7-14 zile şi pentru trombocite la 9-16 zile după administrare. În mod normal, refacerea măduvei
osoase este completă în a 20-a zi şi nu a fost raportată toxicitate cumulativă.
Leucopenia şi leucopenia severă (mai puţin de 1000 celule/mm
3) au fost observate la 60-91% şi,
respectiv, 7-17% dintre pacienţii trataţi cu VEPESID în monoterapie. Trombocitopenia şi
trombocitopenia severă (mai puțin de 50000 trombocite/mm
3) au fost observate la 28-41% şi,
respectiv, 4-20% din acelaşi grup de pacienţi. Apariţia leucemiei acute cu sau fără o fază
preleucemică, a fost raportată la pacienţi trataţi cu VEPESID în asociere cu alţi agenţi antineoplazici
(vezi pct. 4.4). Raportările de febră şi infecţii au fost, de asemenea, foarte frecvente la pacienţii cu
neutropenie trataţi cu etopozidă.
Toxicitate gastro-intestinală:
Greaţa şi vărsăturile constituie reacţiile adverse gastrointestinale cele mai importante. Acestea au fost
observate la 31-43% dintre pacienţii trataţi cu VEPESID intravenos. Greaţa şi vărsăturile pot fi
controlate, de obicei, cu antiemetice. Anorexia a fost întâlnită la 10-13% dintre pacienţi, iar
stomatitele la 1-6% dintre pacienţii trataţi cu VEPESID intravenos. Diareea a fost observată la 1-13%
dintre aceşti pacienţi. Poate să apară mucozită/esofagită de intensitate moderată până la severă.
Alopecia:
Alopecia reversibilă, care progresează uneori până la calviţie totală, a fost observată până la 66%
dintre pacienţi.
Modificări ale tensiunii arteriale
Hipertensiune arterială:
În studiile clinice cu VEPESID, au fost raportate episoade de hipertensiune arterială. Trebuie iniţiate
măsuri de tratament suportiv dacă hipertensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic se
manifestă la pacienţi trataţi cu VEPESID.
Reacţii alergice:
Reacţii de tip anafilactic, caracterizate prin frisoane, febră, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi/sau
hipotensiune au fost de asemenea raportate la 0,7 - 2% dintre pacienţi, în timpul sau imediat după
administrarea intravenoasă de VEPESID.
Au fost raportate reacţii acute letale asociate cu bronhospasm. De asemenea, au fost raportate
hipertensiune arterială şi/sau congestia feţei şi/sau convulsii. Presiunea arterială se normalizează de
obicei într-un interval de câteva ore de la încetarea perfuziei. Reacţiile de tip anafilactic pot apărea
chiar la prima doză de VEPESID. A fost descrisă apneea cu reluarea spontană a respiraţiei după
întreruperea perfuziei. Reacţiile de tip anafilactic au apărut foarte rar la pacienţii trataţi cu VEPESID
capsule.
7
Complicaţii metabolice:
Sindromul de liză tumorală (uneori letal) a fost raportat după utilizarea VEPESID în asociere cu alte
medicamente chimioterapice.
Neuropatii
Neuropatia periferică a fost raportată la 0,7 % dintre pacienţi. Uneori, în urma extravazării, au apărut
iritarea şi inflamarea ţesuturilor moi; în general, nu se observă ulceraţii.
Alte reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate rar: pneumonie interstiţială/fibroză pulmonară, convulsii
(ocazional asociate cu reacţii alergice), toxicitate la nivelul sistemului nervos central (somnolenţă şi
oboseală), toxicitate hepatică, gust neplăcut, febră, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică
toxică (a fost raportat un caz letal), erupţii cutanate tranzitorii, pigmentaţie, prurit, urticarie,
reactivarea dermatitei de iradiere, durere abdominală, constipaţie, disfagie, astenie, stare generală de
rău, cecitate tranzitorie şi nevrită optică.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii referitoare la supradozajul cu etopozidă. Efectele toxice hematologice
şi gastro-intestinale sunt probabil principalele manifestări ale supradozajului, apărute la doze totale de
2,5-3,5 g/m
2 administrate intravenos, pe o perioadă de peste trei zile. Acidoza metabolică şi cazuri
severe de toxicitate hepatică au fost raportate la pacienţi ce au primit doze mai mari decât cele
recomandate. Se va administra tratament simptomatic şi de susţinere, iar pacienţii trebuie monitorizaţi
cu atenţie. Nu există un antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alcaloizi din plante şi alte produse naturale, derivaţi de podofilotoxină,
codul ATC: L01CB01
Mecanism de acţiune
S-a demonstrat că VEPESID blochează fibroblaştii de pui în metafază. Totuşi, la mamifere, efectul lui
principal pare să se exercite în perioada tardivă a fazei S şi în cea iniţială a fazei G2 a ciclului celular.
S-au observat două răspunsuri diferite dependente de doză. La concentraţii plasmatice mari (10 μg/ml
sau mai mult) s-a observat liza celulelor în mitoză. La concentraţii plasmatice mici (0,3 –10 μg/ml)
celulele sunt inhibate în profază. Etopozida nu interferă cu ansamblul microtubular.
Mecanismul de acţiune predominant al etopozidei pare a fi modificarea desfacerii ADN printr-o
interacţiune cu ADN-topoizomeraza II sau prin formarea de radicali liberi.
8
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Atât după perfuzie i.v. cât şi după administrare orală, valorile Cmax şi ASC prezintă variabilitate inter-
şi intra-individuală. Aceste rezultate afectează estimarea biodisponibilităţii absolute orale a capsulelor
VEPESID.
După administrarea orală de etopozidă în doze de până la aproximativ 250 mg, valorile Cmax şi ASC
prezintă valori similare cu cele obţinute în cazul administrării intravenoase a unor doze reduse pe
jumătate din doza administrată oral. Valoarea medie globală a biodisponibilităţii după administrare
orală este de aproximativ 50% (interval 25 – 76%). Un studiu recent a arătat că biodisponibilitatea
medie a unei doze orale de 100 mg a fost de 76 22%. O doză orală de VEPESID capsule de 400 mg a
avut o biodisponibilitate de 48 18%.
Distribuţie
După administrarea i.v., distribuţia etopozidei este cel mai bine descrisă ca un proces de tip bifazic cu
un timp de înjumătăţire plasmatică al distribuţiei de 1,5 ore şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 4-11 ore. Valorile clearance-ului total sunt de 33 – 48 ml/min sau 16 – 36
ml/min şi m2 şi, ca şi timpul de înjumătăţire plasmatică al eliminării, sunt independente de doză pentru
intervalul 100 – 600 mg/m2. Pentru doze mai mari, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp (ASC) şi valorile concentraţiei plasmatice maxime Cmax cresc linear cu doza. Etopozida nu se
acumulează în plasmă în cazul administrării zilnice a 100 mg/m2 timp de 4 – 6 zile.
Volumele medii de distribuţie la starea de echilibru variază între 18-29 litri sau 7-17 l/m2. În LCR,
etopozida trece în cantitate scăzută. Deşi poate fi detectată în LCR şi în tumorile intracerebrale,
concentraţiile sunt mai mici decât în tumorile extracerebrale şi în plasmă. Concentraţiile de etopozidă
sunt mai mari în plămânul normal decât în plămânul metastazat şi sunt similare cu cele din tumorile
primare şi din ţesuturile normale ale miometrului.
In vitro, etopozida se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie mare (97%). La copii, se
constată o relaţie invers proporţională între albuminemie şi clearance-ul renal al etopozidei. Într-un
studiu asupra efectelor altor agenţi terapeutici asupra legării de proteinele serice umane, in vitro a
etopozidei marcate cu
14C, numai fenilbutazona, salicilatul de sodiu, acidul acetilsalicilic deplasează
etopozida de pe proteinele plasmatice la concentraţii care se obţin în general in vivo.
Proporţia de legare a etopozidei se corelează în mod direct cu concentraţia serică a albuminei la
pacienţii cu cancer şi la voluntarii normali. Fracţia de etopozidă nelegată se corelează semnificativ cu
bilirubina la pacienţii cu cancer. Se pare că există o corelaţie caracteristică inversă între concentraţia
de albumină serică şi fracţia de etopozidă liberă (vezi pct. 4.4).
Metabolizare
Hidroxiacidul metabolitului [4'-dimetil-epipodofilic acid-9-(4,6-0-etiliden--D-glucopiranozidă)],
format prin deschiderea inelului lactonic, se găseşte în urină atât la adulţi cât şi la copii. Este de
asemenea prezent în plasma umană, probabil sub formă de izomer trans. Conjugaţii glucuronidă şi/sau
sulfat ai etopozidei sunt de asemenea excretaţi în urina umană. În plus, O-demetilarea inelului
dimetoxifenol se produce cu izoenzima CYP3A4 a citocromului P450 rezultând catecolul
corespunzător. Nu există o evidenţă a efectului de prim pasaj pentru etopozidă. De exemplu, nu există
o corelaţie între biodisponibilitatea orală absolută a etopozidei sub formă de capsule şi clearance-ul
non-renal. Nu există nicio dovadă referitoare la orice alte diferenţe în metabolismul etopozidei şi
excreţie după administrarea orală comparativ cu administrarea perfuziei intravenoase.
Eliminare
La adulţi clearance-ul total al etopozidei se corelează cu clearance-ul creatininei, cu o concentraţie
scăzută a albuminei plasmatice şi cu clearance-ul non-renal.
9
Insuficienţa renală
Pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează etopozidă, au prezentat un clearance total
redus, ASC mărită şi un volum de distribuţie mai mare la starea de echilibru (vezi pct. 4.2).
Insuficienţa hepatică
La pacienţii adulţi cu cancer, cu disfuncţie hepatică, clearance-ul total al etopozidei nu a fost redus.
Pacienţi vârstnici
Deşi au fost observate diferenţe minore în parametri farmacocinetici între pacienţii cu vârsta 65 ani
şi > 65 ani, acestea nu sunt considerate semnificative clinic.
Copii şi adolescenţi
La copii aproximativ 55% din doză se excretă în urină în 24 ore ca etopozidă. Clearance-ul renal
mediu al etopozidei este cuprins între 7 - 10 ml/min/m
2 sau aproximativ 35% din clearance-ul total la
un interval de doză de 80 - 600 mg/m2. Totuşi, etopozida se elimină atât pe cale renală cât şi
non-renală, de ex.: metabolizare şi excreţie biliară. Efectul bolii renale asupra clearance-ului
etopozidei plasmatice nu este cunoscut la copii. La copii, concentraţii crescute ale GPT s-au asociat cu
scăderea clearance-ului total al medicamentului. La copii, administrarea anterioară de cisplatin poate,
de asemenea, să determine scăderea clearance-ului total al etopozidei.
Sex
Cu toate că au fost observate diferenţe minore în parametri farmacocinetici între sexe, nu sunt
considerate semnificative clinic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogenitate: Nu s-au efectuat teste de carcinogenitate pentru VEPESID la animalele de
laborator. Dat fiind mecanismul lui de acţiune, trebuie considerat posibil carcinogen la om.
Într-un studiu de teratogenitate efectuat la şobolani SPF cu doze de 0,13, 0,4, 1,2 şi 3,6 mg/kg şi zi
administrate intravenos din ziua a 6-a până în a 15-a a gestaţiei, VEPESID a fost asociat cu toxicitate
dependentă de doză asupra femelei gestante, embriotoxicitate şi teratogenicitate la doze mai mari sau
egale cu 0,4 mg/kg şi zi. Resorbţia embrionară a fost de 90% şi 100% la cele mai mari două doze. La
doze de 0,4 şi 1,2 mg/kg, greutatea fetală a scăzut şi au apărut malformaţiile fetale, incluzând
malformaţii majore ale scheletului, exencefalie, encefalocel şi anoftalmie. La doza de 1,2 mg/kg, s-a
observat o mortalitate prenatală de 92%, iar 50% din embrionii implantaţi au fost anormali. Chiar şi la
cele mai mici doze testate, de 0,13 mg/kg, a fost observată o întârziere accentuată a osificării.
Un studiu la şoareci Swiss-Albino cărora li s-a administrat VEPESID în injecție intraperitoneală
zilnică în doze de 1,0, 1,5 şi 2,0 mg/kg în ziua a 6-a, a 7-a şi a 8-a a gestaţiei, a dezvăluit
embriotoxicitate dependentă de doză, diferite malformaţii craniene, malformaţii scheletice majore, o
incidenţă crescută a decesului intrauterin şi scăderea semnificativă a mediei greutăţii fetale. Nu a fost
afectată creşterea în greutate a femelei gestante.
VEPESID a indus aberaţii ale numărului de cromozomi şi a structurii cromozomilor în celulele
embrionare murine.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Acid citric anhidru
Polietilenglicol 400
Glicerol 85%
Apă purificată.
10
Capsulă:
Glicerol 85%
Gelatină
P-hidroxibenzoat de n-propil de sodiu
P-hidroxibenzoat de etil de sodiu
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Apă purificată.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al-PVC-PVDC a câte 10 capsule moi.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Trebuie avută grijă ori de câte ori se manipulează produse citostatice. Luaţi întotdeauna măsuri pentru
a preveni expunerea. Acestea includ folosirea unui echipament adecvat cum ar fi purtarea de mănuşi,
spălarea mâinilor cu săpun şi apă după manipularea acestor produse.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BRISTOL-MYERS SQUIBB Kft.
1024 Budapesta, Lövőház u. 39,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7279/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VEPESID 50 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă moale conţine etopozidă 50 mg.
Excipienţi: p-hidroxibenzoat de n-propil de sodiu 0,47 mg, p-hidroxibenzoat de etil de sodiu 0,93 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi
Capsule gelatinoase moi, oblonge, opace, roz, cu diametrul de aproximativ 8,1 mm şi lungimea de
aproximativ 19,8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
VEPESID se utilizează în tratamentul numeroaselor boli neoplazice.
Tumori testiculare refractare - în terapie combinată cu alţi agenţi chimioterapici recunoscuţi la
pacienţii prezentând tumori testiculare refractare, care au efectuat tratament chirurgical, chimioterapie
şi radioterapie adecvate.
Tumori pulmonare anaplazice cu celule mici - în terapie combinată cu alţi agenţi chimioterapici
recunoscuţi la pacienţii cu tumori pulmonare anaplazice cu celule mici. (Dovezi preliminare au arătat
că VEPESID poate fi de asemenea eficace în carcinomul pulmonar cu alte tipuri celulare.)
Boala Hodgkin;
Leucemie acută non-limfocitară;
Limfoame maligne (non-hodgkiniene), în special cele histiocitare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza uzuală de VEPESID administrată oral variază între 100-200 mg etopozidă/m2 şi zi, administrată
5 zile consecutiv sau 200 mg etopozidă/m2 şi zi, în zilele 1, 3 şi 5; curele se repetă la fiecare 3 – 4
săptămâni, în asociere cu alte medicamente aprobate pentru tratarea bolii.
Doza de VEPESID capsule se bazează pe doza i.v. recomandată, luându-se în considerare
biodisponibilitatea dependentă de doză a VEPESID capsule. O doză de 100 mg administrată oral ar
putea fi comparabilă cu o doză de 75 mg administrată i.v.; o doză de 400 mg administrată oral ar putea
fi comparabilă cu o doză de 200 mg administrată i.v.
Biodisponibilitatea variază de asemenea de la pacient la pacient, după administrarea oricărei doze
orale. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie medicamentul. Având în vedere
2
variabilitatea caracteristică a fiecărui pacient, ajustarea dozei poate fi necesară pentru a obţine efectul
terapeutic dorit.
Doza trebuie modificată luându-se în considerare efectele mielosupresive ale celorlalte medicamente
din schema polichimioterapică, precum şi efectele radioterapiei sau chimioterapiei anterioare care pot
compromite funcţia măduvei hematopoietice.
Pacienţii nu trebuie să înceapă o nouă cură de tratament cu VEPESID dacă numărul de neutrofile este
mai mic de 1500 celule/mm3 sau numărul de trombocite este mai mic de 100000 celule /mm3, cu
excepţia cazului în care acest lucru este determinat de afecţiunea malignă.
Dozele care se administrează după doza iniţială trebuie ajustate dacă numărul de neutrofile mai mic de
500 celule/mm
3 se menţine mai mult de 5 zile sau se asociază cu febră sau infecţie, dacă numărul de
trombocite este mai mic de 25000 celule/mm3 sau dacă se dezvoltă toxicitate de grad 3 sau 4 sau dacă
clearance-ul renal este mai mic de 50 ml/min.
O schemă alternativă de dozare pentru VEPESID capsule este 50 mg/m
2 zilnic timp de 2 - 3
săptămâni, iar curele se repetă după o perioadă de repaus de o săptămână sau până la refacerea după
mielosupresie.
Dozele zilnice mai mari de 200 mg trebuie să fie administrate divizat (de două ori pe zi).
Capsulele trebuie să fie luate pe stomacul gol.
Pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, dozele iniţiale trebuie modificate în funcţie de clearance-ul
creatininei.
Clearance-ul creatininei Doza de etopozidă
>50 ml/min 100% din doză
15-50 ml/min 75% din doză
Dozele următoare trebuie să se bazeze pe toleranţa pacientului şi pe efectul clinic. Nu sunt disponibile
date pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei <15 ml/min, iar reducerea suplimentară a dozei
trebuie luată în considerare la aceşti pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării de VEPESID la copii şi adolescenţi nu au fost studiate.
4.3 Contraindicaţii
VEPESID este contraindicat la pacienţii care au prezentat anterior hipersensibilitate la etopozidă sau
la oricare dintre excipienţi;
-Insuficienţă hepatică severă;
-Mielosupresie gravă (trombocite < 50000/mm3);
-Infecţii
-Sarcina şi alăptarea
Utilizarea concomitentă a vaccinului împotriva febrei galbene sau a altor vaccinuri vii este
contraindicată la pacienţii imunosupresaţi (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
VEPESID trebuie administrat sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă în folosirea
chimioterapiei citostatice. Poate să apară mielosupresie severă cu infecţii sau hemoragii.
3
Mielosupresia letală a fost raportată după administrarea de etopozidă. Pacienţii trataţi cu VEPESID
trebuie supravegheaţi cu atenţie şi în mod frecvent pentru riscul de mielosupresie în timpul şi după
tratamentul cu etopozidă. Cea mai semnificativă toxicitate asociată tratamentului cu VEPESID este
depresia medulară care limitează dozele administrate. Următorii parametri trebuie obţinuţi la începutul
terapiei şi înaintea administrării fiecărei doze ulterioare de VEPESID: numărul trombocitelor,
hemoglobina, numărul leucocitelor, formula leucocitară. Un număr de trombocite sub 50000
celule/mm3 sau un număr absolut de neutrofile sub 500 celule/mm3 este un indiciu pentru întreruperea
terapiei până la refacerea valorilor normale ale hemogramei. Dacă s-a administrat radioterapie sau
chimioterapie înaintea începerii tratamentului cu etopozidă, trebuie permis un interval adecvat
măduvei osoase pentru a se recupera.
VEPESID nu trebuie administrat pacienţilor cu număr de leucocite mai mic de 1500 celule/mm3 sau
număr de trombocite mai mic de 100000 celule/mm3, cu excepţia cazului în care acest lucru este
determinat de afecţiunea malignă.
Dozele care se administrează după doza iniţială trebuie ajustate dacă numărul de neutrofile mai mic de
500 celule/mm
3 se menţine mai mult de 5 zile sau se asociază cu febră sau infecţie, dacă numărul de
trombocite este mai mic de 25000/mm3 sau dacă se dezvoltă toxicitate de grad 3 sau 4 sau dacă
clearance-ul renal este mai mic de 50 ml/min. Doza trebuie modificată pentru a lua în considerare
efectele mielosupresive ale altor medicamente din schema de tratament sau efectele radioterapiei sau
chimioterapiei anterioare care pot să fii compromis rezerva măduvei osoase.
Medicii trebuie să fie conştienţi de eventualitatea apariţiei unei reacţii anafilactice, care poate fi letală,
manifestată prin frisoane, febră, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune arterială.
Tratamentul este simptomatic.
Pacienţii cu disfuncţie hepatică şi renală trebuie monitorizaţi periodic din cauza riscului de acumulare
a medicamentului în organism.
Infecţiile bacteriene trebuie controlate terapeutic înainte de începerea tratamentului cu VEPESID.
Având în vedere potenţialul mutagen al etopozidei, contracepţia eficace este necesară atât la bărbaţi,
cât şi la femei în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încetarea acestuia. Consultaţia genetică
este recomandată dacă pacientul/pacienta doreşte să procreeze după încheierea tratamentului.
Deoarece etopozida poate scădea fertilitatea masculină, conservarea spermei poate fi luată în
considerare pentru scopul ulterior al paternităţii (vezi pct. 4.6).
Precauţii
Generalităţi: În toate cazurile în care se ia în considerare utilizarea VEPESID în cadrul schemei
terapeutice, medicul trebuie să evalueze necesitatea şi utilitatea medicamentului raportată la riscul
apariţiei reacţiilor adverse. Cele mai multe dintre aceste reacţii adverse sunt reversibile în cazul
detectării lor precoce. Dacă apar reacţii grave, trebuie redusă doza de medicament sau trebuie întrerupt
tratamentul şi luate imediat măsuri corective corespunzătoare, în funcţie de judecata clinică a
medicului. Reînceperea terapiei cu VEPESID necesită mare grijă şi se va realiza luând în considerare
necesitatea continuării tratamentului şi cu atenţie la eventuala recurenţă a toxicităţii. Pacienţii cu
concentraţii mici de albumină serică pot prezenta un risc de toxicitate asociată cu etopozida.
Incidenţa leucemiei acute, care poate apărea cu sau fără o fază preleucemică, a fost raportată rareori la
pacienţii trataţi cu VEPESID în asociere cu alte medicamente antineoplazice. Nu se cunosc nici riscul
cumulativ, nici factorii predispozanţi pentru apariţia leucemiei secundare. Au fost sugerate, fără a fi
definite precis, atât rolurile schemei terapeutice cât şi dozele de etopozidă cumulate.
În câteva cazuri de leucemie secundară la pacienţi trataţi cu epipodofilotoxine, s-a observat o anomalie
cromozomială tip 11q23. Această anomalie a fost descrisă, de asemenea, la pacienţi cu leucemie
secundară trataţi cu regim chimioterapic care nu au inclus epipodofilotoxine sau la pacienţii cu
leucemie de novo. O altă caracteristică care a fost asociată cu leucemia secundară la pacienţii cărora li
4
s-au administrat epipodofilotoxine, pare să fie o perioadă de latenţă scurtă, cu un interval mediu de
apariţie a leucemiei de aproximativ 32 luni.
Datorită conţinutului de parahidroxibenzoaţi VEPESID poate provoca reacţii alergice (chiar
întârziate).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării de VEPESID la copii şi adolescenţi nu au fost studiate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra VEPESID
Dozele mari de ciclosporină, care determină concentraţii peste 2000 ng/ml, administrate oral împreună
cu etopozidă au determinat o creştere cu 80% a expunerii la etopozidă (ASC) cu o scădere cu 38% a
clearence-ului total al etopozidei, comparativ cu etopozida administrată în monoterapie.
Administrarea concomitentă a cisplatinei se asociază cu scăderea clearance-ului total al etopozidei.
Tratamentul concomitent cu fenitoină se asociază cu creşterea clearence-ului etopozidei şi eficacitate
scăzută; şi alt tratament antiepileptic poate fi asociat cu creşterea clearence-ului VEPESID şi
eficacitate scăzută.
Tratamentul concomitent cu warfarină determină creşterea valorilor INR (international normalized
ratio). Se recomandă monitorizarea atentă a valorilor INR.
Există un risc crescut de afectare sistemică letală ca urmare a administrării vaccinului împotriva febrei
galbene. Vaccinurile vii sunt contraindicate la pacienţii imunosupresaţi (vezi pct. 4.3 ).
Este de aşteptat ca administrarea anterioară sau concomitentă cu alte medicamente cu acţiune
mielosupresivă similară etopozidei să aibă efecte aditive sau sinergice (vezi pct. 4.4).
In vitro, etopozida se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (97%). Fenilbutazona,
salicilatul de sodiu şi acidul acetilsalicilic pot deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice.
Rezistenţa încrucişată între antracicline şi etopozidă a fost raportată în experimente preclinice.
Administrarea concomitentă de medicamente antiepileptice şi VEPESID poate duce la un control
scăzut al convulsiilor din cauza interacţiunilor dintre medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
VEPESID poate cauza lezare fetală atunci când este administrat femeilor gravide.
S-a demonstrat că VEPESID este teratogen la şoarece şi şobolan. Nu există studii adecvate şi bine
controlate la femeile gravide. Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să evite sarcina. Dacă se
impune utilizarea etopozidei la femeile gravide sau dacă acestea devin gravide în timpul tratamentului,
trebuie informate despre riscul potenţial pentru făt.
Având în vedere potenţialul mutagen al etopozidei, contracepţia eficace este necesară atât la bărbaţi
cât şi la femei în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încetarea acestuia. Consultaţia genetică
este recomandată dacă pacientul/pacienta doreşte să aibă copii după încheierea tratamentului.
Deoarece etopozida poate scădea fertilitatea masculină, conservarea spermei poate fi luată în
considerare pentru scopul ulterior al paternităţii.
5
Alăptarea
Nu se ştie dacă acest medicament este eliminat în laptele matern. Deoarece multe medicamente sunt
eliminate în laptele matern şi datorită potenţialului apariţiei unor reacţii adverse grave la sugari,
cauzate de VEPESID, trebuie să se ia decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe
administrarea medicamentului, în funcţie de importanţa medicamentului asupra mamei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
VEPESID are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje prin
reacţiile adverse pe care le produce.
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Dacă pacientul prezintă reacţii adverse cum sunt oboseală sau somnolenţă, aceştia trebuie să
evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
În tabelul de mai jos sunt enumerate evenimentele adverse prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi
în funcţie de frecvenţă, care este definită prin următoarele categorii: foarte frecvente (1/10),
frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100) şi rare (1/10000 şi <1/1000).
REACŢII ADVERSE MEDICAMENTOASE RAPORTATE LA VEPESID
(Termeni MedDRA)
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (incluzând chisturi
şi polipi) Frecvente Leucemie acută
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte frecvente Mielosupresie*, leucopenie,
trombocitopenie, neutropenie,
anemie
Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardic, aritmie
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Reacţii de tip anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli
Mai puţin frecvente Neuropatie periferică
Rare Convulsii**, nevrită optică,
cecitate corticală tranzitorie,
neurotoxicitate (de exemplu
somnolenţă, oboseală)
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Rare Fibroză pulmonară, pneumonită
interstiţială
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Dureri abdominale, constipaţie,
greaţă şi vărsături, anorexie
Frecvente Mucozită (inclusiv stomatită şi
esofagită), diaree
Rare Disfagie, disgeuzie
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Toxicitate hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte frecvente Alopecie, pigmentare
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii,
urticarie, prurit
Rare Sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică,
reactivarea dermatitei de
6
iradiere
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente Astenie, stare generală de rău
Frecvente Extravazare***, flebită
* S-a raportat mielosupresie cu consecinţă letală** Convulsiile se asociază ocazional cu reacţii
alergice
*** Complicaţiile raportate după punerea pe piaţă pentru extravazare au inclus toxicitate locală a
ţesuturilor moi, tumefiere, dureri, celulită şi necroză, inclusiv necroză la nivelul pielii
În cele ce urmează, incidenţa reacţiilor adverse, exprimată în procente medii, este obţinută din studiile
care au utilizat VEPESID în monoterapie.
Toxicitate hematologică:
Mielosupresia cu consecinţă letală a fost raportată după administrarea de etopozidă (vezi pct. 4.4). Cel
mai adesea mielosupresia este aceea care limitează doza, cu atingerea nadir-ului pentru granulocite la
7-14 zile şi pentru trombocite la 9-16 zile după administrare. În mod normal, refacerea măduvei
osoase este completă în a 20-a zi şi nu a fost raportată toxicitate cumulativă.
Leucopenia şi leucopenia severă (mai puţin de 1000 celule/mm
3) au fost observate la 60-91% şi,
respectiv, 7-17% dintre pacienţii trataţi cu VEPESID în monoterapie. Trombocitopenia şi
trombocitopenia severă (mai puțin de 50000 trombocite/mm
3) au fost observate la 28-41% şi,
respectiv, 4-20% din acelaşi grup de pacienţi. Apariţia leucemiei acute cu sau fără o fază
preleucemică, a fost raportată la pacienţi trataţi cu VEPESID în asociere cu alţi agenţi antineoplazici
(vezi pct. 4.4). Raportările de febră şi infecţii au fost, de asemenea, foarte frecvente la pacienţii cu
neutropenie trataţi cu etopozidă.
Toxicitate gastro-intestinală:
Greaţa şi vărsăturile constituie reacţiile adverse gastrointestinale cele mai importante. Acestea au fost
observate la 31-43% dintre pacienţii trataţi cu VEPESID intravenos. Greaţa şi vărsăturile pot fi
controlate, de obicei, cu antiemetice. Anorexia a fost întâlnită la 10-13% dintre pacienţi, iar
stomatitele la 1-6% dintre pacienţii trataţi cu VEPESID intravenos. Diareea a fost observată la 1-13%
dintre aceşti pacienţi. Poate să apară mucozită/esofagită de intensitate moderată până la severă.
Alopecia:
Alopecia reversibilă, care progresează uneori până la calviţie totală, a fost observată până la 66%
dintre pacienţi.
Modificări ale tensiunii arteriale
Hipertensiune arterială:
În studiile clinice cu VEPESID, au fost raportate episoade de hipertensiune arterială. Trebuie iniţiate
măsuri de tratament suportiv dacă hipertensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic se
manifestă la pacienţi trataţi cu VEPESID.
Reacţii alergice:
Reacţii de tip anafilactic, caracterizate prin frisoane, febră, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi/sau
hipotensiune au fost de asemenea raportate la 0,7 - 2% dintre pacienţi, în timpul sau imediat după
administrarea intravenoasă de VEPESID.
Au fost raportate reacţii acute letale asociate cu bronhospasm. De asemenea, au fost raportate
hipertensiune arterială şi/sau congestia feţei şi/sau convulsii. Presiunea arterială se normalizează de
obicei într-un interval de câteva ore de la încetarea perfuziei. Reacţiile de tip anafilactic pot apărea
chiar la prima doză de VEPESID. A fost descrisă apneea cu reluarea spontană a respiraţiei după
întreruperea perfuziei. Reacţiile de tip anafilactic au apărut foarte rar la pacienţii trataţi cu VEPESID
capsule.
7
Complicaţii metabolice:
Sindromul de liză tumorală (uneori letal) a fost raportat după utilizarea VEPESID în asociere cu alte
medicamente chimioterapice.
Neuropatii
Neuropatia periferică a fost raportată la 0,7 % dintre pacienţi. Uneori, în urma extravazării, au apărut
iritarea şi inflamarea ţesuturilor moi; în general, nu se observă ulceraţii.
Alte reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate rar: pneumonie interstiţială/fibroză pulmonară, convulsii
(ocazional asociate cu reacţii alergice), toxicitate la nivelul sistemului nervos central (somnolenţă şi
oboseală), toxicitate hepatică, gust neplăcut, febră, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică
toxică (a fost raportat un caz letal), erupţii cutanate tranzitorii, pigmentaţie, prurit, urticarie,
reactivarea dermatitei de iradiere, durere abdominală, constipaţie, disfagie, astenie, stare generală de
rău, cecitate tranzitorie şi nevrită optică.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii referitoare la supradozajul cu etopozidă. Efectele toxice hematologice
şi gastro-intestinale sunt probabil principalele manifestări ale supradozajului, apărute la doze totale de
2,5-3,5 g/m
2 administrate intravenos, pe o perioadă de peste trei zile. Acidoza metabolică şi cazuri
severe de toxicitate hepatică au fost raportate la pacienţi ce au primit doze mai mari decât cele
recomandate. Se va administra tratament simptomatic şi de susţinere, iar pacienţii trebuie monitorizaţi
cu atenţie. Nu există un antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alcaloizi din plante şi alte produse naturale, derivaţi de podofilotoxină,
codul ATC: L01CB01
Mecanism de acţiune
S-a demonstrat că VEPESID blochează fibroblaştii de pui în metafază. Totuşi, la mamifere, efectul lui
principal pare să se exercite în perioada tardivă a fazei S şi în cea iniţială a fazei G2 a ciclului celular.
S-au observat două răspunsuri diferite dependente de doză. La concentraţii plasmatice mari (10 μg/ml
sau mai mult) s-a observat liza celulelor în mitoză. La concentraţii plasmatice mici (0,3 –10 μg/ml)
celulele sunt inhibate în profază. Etopozida nu interferă cu ansamblul microtubular.
Mecanismul de acţiune predominant al etopozidei pare a fi modificarea desfacerii ADN printr-o
interacţiune cu ADN-topoizomeraza II sau prin formarea de radicali liberi.
8
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Atât după perfuzie i.v. cât şi după administrare orală, valorile Cmax şi ASC prezintă variabilitate inter-
şi intra-individuală. Aceste rezultate afectează estimarea biodisponibilităţii absolute orale a capsulelor
VEPESID.
După administrarea orală de etopozidă în doze de până la aproximativ 250 mg, valorile Cmax şi ASC
prezintă valori similare cu cele obţinute în cazul administrării intravenoase a unor doze reduse pe
jumătate din doza administrată oral. Valoarea medie globală a biodisponibilităţii după administrare
orală este de aproximativ 50% (interval 25 – 76%). Un studiu recent a arătat că biodisponibilitatea
medie a unei doze orale de 100 mg a fost de 76 22%. O doză orală de VEPESID capsule de 400 mg a
avut o biodisponibilitate de 48 18%.
Distribuţie
După administrarea i.v., distribuţia etopozidei este cel mai bine descrisă ca un proces de tip bifazic cu
un timp de înjumătăţire plasmatică al distribuţiei de 1,5 ore şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 4-11 ore. Valorile clearance-ului total sunt de 33 – 48 ml/min sau 16 – 36
ml/min şi m2 şi, ca şi timpul de înjumătăţire plasmatică al eliminării, sunt independente de doză pentru
intervalul 100 – 600 mg/m2. Pentru doze mai mari, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp (ASC) şi valorile concentraţiei plasmatice maxime Cmax cresc linear cu doza. Etopozida nu se
acumulează în plasmă în cazul administrării zilnice a 100 mg/m2 timp de 4 – 6 zile.
Volumele medii de distribuţie la starea de echilibru variază între 18-29 litri sau 7-17 l/m2. În LCR,
etopozida trece în cantitate scăzută. Deşi poate fi detectată în LCR şi în tumorile intracerebrale,
concentraţiile sunt mai mici decât în tumorile extracerebrale şi în plasmă. Concentraţiile de etopozidă
sunt mai mari în plămânul normal decât în plămânul metastazat şi sunt similare cu cele din tumorile
primare şi din ţesuturile normale ale miometrului.
In vitro, etopozida se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie mare (97%). La copii, se
constată o relaţie invers proporţională între albuminemie şi clearance-ul renal al etopozidei. Într-un
studiu asupra efectelor altor agenţi terapeutici asupra legării de proteinele serice umane, in vitro a
etopozidei marcate cu
14C, numai fenilbutazona, salicilatul de sodiu, acidul acetilsalicilic deplasează
etopozida de pe proteinele plasmatice la concentraţii care se obţin în general in vivo.
Proporţia de legare a etopozidei se corelează în mod direct cu concentraţia serică a albuminei la
pacienţii cu cancer şi la voluntarii normali. Fracţia de etopozidă nelegată se corelează semnificativ cu
bilirubina la pacienţii cu cancer. Se pare că există o corelaţie caracteristică inversă între concentraţia
de albumină serică şi fracţia de etopozidă liberă (vezi pct. 4.4).
Metabolizare
Hidroxiacidul metabolitului [4'-dimetil-epipodofilic acid-9-(4,6-0-etiliden--D-glucopiranozidă)],
format prin deschiderea inelului lactonic, se găseşte în urină atât la adulţi cât şi la copii. Este de
asemenea prezent în plasma umană, probabil sub formă de izomer trans. Conjugaţii glucuronidă şi/sau
sulfat ai etopozidei sunt de asemenea excretaţi în urina umană. În plus, O-demetilarea inelului
dimetoxifenol se produce cu izoenzima CYP3A4 a citocromului P450 rezultând catecolul
corespunzător. Nu există o evidenţă a efectului de prim pasaj pentru etopozidă. De exemplu, nu există
o corelaţie între biodisponibilitatea orală absolută a etopozidei sub formă de capsule şi clearance-ul
non-renal. Nu există nicio dovadă referitoare la orice alte diferenţe în metabolismul etopozidei şi
excreţie după administrarea orală comparativ cu administrarea perfuziei intravenoase.
Eliminare
La adulţi clearance-ul total al etopozidei se corelează cu clearance-ul creatininei, cu o concentraţie
scăzută a albuminei plasmatice şi cu clearance-ul non-renal.
9
Insuficienţa renală
Pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează etopozidă, au prezentat un clearance total
redus, ASC mărită şi un volum de distribuţie mai mare la starea de echilibru (vezi pct. 4.2).
Insuficienţa hepatică
La pacienţii adulţi cu cancer, cu disfuncţie hepatică, clearance-ul total al etopozidei nu a fost redus.
Pacienţi vârstnici
Deşi au fost observate diferenţe minore în parametri farmacocinetici între pacienţii cu vârsta 65 ani
şi > 65 ani, acestea nu sunt considerate semnificative clinic.
Copii şi adolescenţi
La copii aproximativ 55% din doză se excretă în urină în 24 ore ca etopozidă. Clearance-ul renal
mediu al etopozidei este cuprins între 7 - 10 ml/min/m
2 sau aproximativ 35% din clearance-ul total la
un interval de doză de 80 - 600 mg/m2. Totuşi, etopozida se elimină atât pe cale renală cât şi
non-renală, de ex.: metabolizare şi excreţie biliară. Efectul bolii renale asupra clearance-ului
etopozidei plasmatice nu este cunoscut la copii. La copii, concentraţii crescute ale GPT s-au asociat cu
scăderea clearance-ului total al medicamentului. La copii, administrarea anterioară de cisplatin poate,
de asemenea, să determine scăderea clearance-ului total al etopozidei.
Sex
Cu toate că au fost observate diferenţe minore în parametri farmacocinetici între sexe, nu sunt
considerate semnificative clinic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogenitate: Nu s-au efectuat teste de carcinogenitate pentru VEPESID la animalele de
laborator. Dat fiind mecanismul lui de acţiune, trebuie considerat posibil carcinogen la om.
Într-un studiu de teratogenitate efectuat la şobolani SPF cu doze de 0,13, 0,4, 1,2 şi 3,6 mg/kg şi zi
administrate intravenos din ziua a 6-a până în a 15-a a gestaţiei, VEPESID a fost asociat cu toxicitate
dependentă de doză asupra femelei gestante, embriotoxicitate şi teratogenicitate la doze mai mari sau
egale cu 0,4 mg/kg şi zi. Resorbţia embrionară a fost de 90% şi 100% la cele mai mari două doze. La
doze de 0,4 şi 1,2 mg/kg, greutatea fetală a scăzut şi au apărut malformaţiile fetale, incluzând
malformaţii majore ale scheletului, exencefalie, encefalocel şi anoftalmie. La doza de 1,2 mg/kg, s-a
observat o mortalitate prenatală de 92%, iar 50% din embrionii implantaţi au fost anormali. Chiar şi la
cele mai mici doze testate, de 0,13 mg/kg, a fost observată o întârziere accentuată a osificării.
Un studiu la şoareci Swiss-Albino cărora li s-a administrat VEPESID în injecție intraperitoneală
zilnică în doze de 1,0, 1,5 şi 2,0 mg/kg în ziua a 6-a, a 7-a şi a 8-a a gestaţiei, a dezvăluit
embriotoxicitate dependentă de doză, diferite malformaţii craniene, malformaţii scheletice majore, o
incidenţă crescută a decesului intrauterin şi scăderea semnificativă a mediei greutăţii fetale. Nu a fost
afectată creşterea în greutate a femelei gestante.
VEPESID a indus aberaţii ale numărului de cromozomi şi a structurii cromozomilor în celulele
embrionare murine.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Acid citric anhidru
Polietilenglicol 400
Glicerol 85%
Apă purificată.
10
Capsulă:
Glicerol 85%
Gelatină
P-hidroxibenzoat de n-propil de sodiu
P-hidroxibenzoat de etil de sodiu
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Apă purificată.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al-PVC-PVDC a câte 10 capsule moi.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Trebuie avută grijă ori de câte ori se manipulează produse citostatice. Luaţi întotdeauna măsuri pentru
a preveni expunerea. Acestea includ folosirea unui echipament adecvat cum ar fi purtarea de mănuşi,
spălarea mâinilor cu săpun şi apă după manipularea acestor produse.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BRISTOL-MYERS SQUIBB Kft.
1024 Budapesta, Lövőház u. 39,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7279/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
