AROMASIN 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
AROMASIN 25 mg drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare drajeu conţine exemestan 25 mg.
Excipienţi: zahăr, p- hidroxibenzoat de metil
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeuri
Drajeuri rotunde, biconvexe, aproape albe, inscripţionate cu 7663 pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Aromasin este indicat în tratamentul adjuvant al cancerului glandei mamare invaziv, în stadiu incipient, cu
repectori estrogenici prezenţi, la femeile în postmenopauză, după 2- 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen.
De asemenea Aromasin este indicat în tratamentul canceru lui glandei mamare avansat, la femeile în
postmenopauză fiziologică sau indusă, la care boala a progresat sub tratament antiestrogenic. Eficacitatea sa
nu a fost demonstrată la pacientele a căror tumoră este lipsită de receptori estrogenici.
4.2 Doze şi m od de administrare
Femei adulte şi vârstnice
Doza recomandată este un drajeu Aromasin a 25 mg o dată pe zi, de preferinţă după masă.
În cancerul glandei mamare incipient, tratamentul cu Aromasin trebuie să continue până la completarea celor
5 ani de tra tament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de Aromasin) sau mai devreme
dacă se produce recidiva tumorii.
În cancerul
glandei mamare avansat, tratamentul cu Aromasin trebuie continuat până când progresia tumorii
este evidentă .
Nu sunt necesare ajustări ale dozei în caz de insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
Copii
Aromasin nu este indicat la copii.
2
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate cunoscută la exemestan sau la oricare dintre excipienţi.
Femei în premenopauză.
În perioada de sarcină şi alăptare.
La copii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Aromasin nu trebuie administrat în premenopauză. De aceea, atunci când este necesar, statusul de
postmenopauză trebuie confirmat prin măsurarea concentra ţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Aromasin trebuie folosit cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică sau renală.
Drajeurile Aromasin conţin zahăr şi, de aceea, nu trebuie administrate pacientelor cu afecţiuni ereditare rare
de intoler anţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză sau insuficienţă a zaharazei -
izomaltazei.
Drajeurile Aromasin conţin metil -p -hidroxibenzoat, care poate provoca reacţii alergice (posibil chiar
întârziate).
Deoarece Aromasin este un medicament potent care scade concentraţia de estrogeni, în urma administrării au
fost observate o reducere a densităţii minerale osoase şi o frecvenţă crescută a fracturilor (vezi pct. 5.1) . La
iniţierea tratamentului adjuvant cu Aromasin, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză la
începutul tratamentului trebuie evaluată densitatea mineralăconform ghidurilor clinice şi a practicii curente. ,.
La pacientele cu boală avansată trebuie evaluată densitatea minerală osoasă în funcţie de caz. Deşi nu există
date care să demonstreze efectul tratamentului cu Aromasin asupra diminuării densităţii minerale osoase,
pacientele tratate cu Aromasin trebuie monitorizate cu atenţie şi, dacă este necesar, se recomandă iniţierea
tratamentului sau profilaxia osteoporoz ei.
Trebuie luată în considerare evaluarea de rutină a valorii 25 hidroxi vitaminei D înainte de iniţierea
tratamentului cu inhibitor de aromatază, datorită prevalenţei crescute de deficite severe la femeile cu cancer
mamar incipient. La femeile cu deficit de vitamina D trebuie să se administreze tratament suplimentar cu
vitamină D.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii in vitro arată că medicamentul este metabolizat pin intermediul izoenzimei CYP3A4 a citocromului
P 450 şi al aldocetoreductazelor şi nu inhibă nici o altă izoenzimă CYP importantă. Într -un studiu clinic
farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 prin ketoconazol nu a influenţat semnificativ farmacocinetica
exemestanului.
Într -un studiu privind intera cţiunea dintre rifampicină, un inductor potent al CYP450, în doze de 600 mg pe
zi şi exemestan în doză unică de 25 mg, ASC a exemestanului a fost diminuată cu 54%, iar C max cu 41%.
Deoarece relevanţa clinică a acestor rezultate nu a fost evaluată, trebuie avută în vedere în vedere posibila
diminuare a eficacităţii Aromasin de către rifampicină, medicamentele anticonvulsivante (cum sunt fenitoina
şi carbamazepina) şi preparatele din plante conţinând Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscuţi inductori
ai CY P3A4.
Aromasin trebuie folosit cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul
CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind folosirea Aromasin împreună
cu alte medicamente antineoplazice.
A romasin nu trebuie folosit concomitent cu medicamente conţinând estrogeni deoarece acestea împiedică
acţiunea sa farmacologică.
3
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Nu există date clinice referitoare la expunerea gravidelor la Aromasin . Studii la animale au dovedit efecte
toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). De aceea, Aromasin este contraindicat la femeile gravide.
Nu se ştie dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Aromasin nu trebuie administrat la femeile care
alăptează.
Femeile în perimenopauză cu potenţial fertil
Medicul trebuie să discute cu pacienta, anterior iniţierii tratamentului cu Aromasin, necesitatea instituirii de
măsuri contraceptive eficiente pe durata tratamentului cu exemestan (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.7 Efecte asu pra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Aromasin poate provoca somnolenţă, astenie şi ameţeli. Pacientele trebuie avertizate că, dacă prezintă aceste
manifestări, capacitatea fizică şi/sau mentală de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Aromasin a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice, iar reacţiile adverse au fost, de obicei, uşoare
până la moderate.
Frecvenţa de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse în cadrul studiilor clinice a fost de
6,3% la pacientele cu cancer de sân incipient care au primit ca tratament adjuvant Aromasin după un
tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen şi de 2,8% la pacientele cu cancer de sân avansat şi care au fost
tratate cu o doză standard de 25 mg. La pacientele cu cancer de sân incipient cele mai frecvente reacţii
adverse au fost eritem facial (22%), artralgia (17%) şi oboseala (17%).
Frecvenţa de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse a fost de 2,8% la pacientele cu
cancer de sân avansat . Cele mai frecvente reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi greaţa (12%).
Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale privării de estrogeni
(de exemplu- bufeurile).
R eacţiile adverse raportate în urma studiilor clinice şi a experienţei după lansarea pe piaţă sunt enumerate
mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( ≥1/10); frecven te (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
( ≥ 1/1000 şi <1/100) ; rare (1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
Mai puţin frecvente Leucopenie (**)
Rare Trombocitopenie(**)
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea numărului de limfocite (**)
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Frecvente Anorexie
Tulburări psihice:
Foarte frecvente Insomnie
Frecvente Depresie
4
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeală, sindrom de tunel carpian, parestezii
Mai puţin frecvente Somnolenţă
Tulburări cardiace:
Foarte frecvente Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Dureri abdominale, vărsături, constipaţie,
dispepsie,
diaree
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Hepatită(†), hepatită colestatică(†), creşterea
enzimelor hepatice(†), creşterea bilirubinei
serice(†), creşterea fosfatazei alcaline serice(†)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente Hipersudoraţie
Frecvente Erupţii cutanate, alopecie, urticarie, prurit
Mai puţin frecvente Pustuloză exantematică acută generalizată(†)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv:
Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice şi ale articulaţiilor (*)
Frecvente Osteoporoză, fracturi
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare:
Foarte frecvente Fatigabilitate
Frecvente Dureri, edem periferic
Mai puţin frecvente Astenie
(*)
Sunt incluse: artralgia şi mai puţin frecvent dureri ale extremităţilor, osteoartrită, dureri de spate, artrită,
mialgie şi rig iditate articulară .
(**) La pacientele cu cancer mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost raportate rar. La
aproximativ 20% dintre pacientele la care se administrează Aromasin a fost observată o scădere ocazională a
limfocitelor, mai ales la p acientele cu limfopenie preexistentă; cu toate acestea, valorile medii ale
limfocitelor la aceste paciente nu s- au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată o creştere
corespunzătoare a infecţiilor virale.
Aceste efecte nu au fost observate în studiile efectuate la paciente tratate
cu cancere mamare în faze incipiente.
(†) Frecvenţă calculată conform regulii 3/X
Foarte frecvent a fost observată creşterea uşoară a concentraţiei fosfatazei alcaline, posibil legată de
modificările metabolice oso ase.
Frecvent a fost observată creşterea uşoară a bilirubinemiei, fără ca aceasta să se asocieze, de regulă, cu
creşterea concentraţiei enzimelor hepatice.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse şi a bolilor întâlnite în studiile cu cancer de sân
incipient, indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s- a administrat medicaţia din studiu,
5
precum şi până la 30 de zile de la ultima administrare a Aromasin a fost, în general, bine tolerat în toate
studiile clinice, iar reacţiile adverse au fost, de obicei, uşoare sau moderate.
Evenimente adverse şi boli Exemestan
(N = 2249)
Tamoxifen
(N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Hipersudoraţie 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeală 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte tumori primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări de vedere 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În studiul IES, frecvenţa evenimentelor cardiace de tip ischemic în grupurile de tratament cu exemestan şi
tamoxifen a fost de 4,5% respectiv 4,2%. Nu s -a observat o diferenţă semnificativă pentru niciun eveniment
cardiovascular în speţă: hipertensiune (9,9% versus 8,4%), infarct miocardic (0,6% versus 0,2%) şi
insuficienţă cardiacă (1,1% versus 0,7%).
În studiul IES, tratamentul cu exemestan a fost asociat cu o incidenţă crescută a hipercolesterolemiei în
comparaţie tamoxifen (3,7% vs. 2,1%).
Într -un studiu separat dublu orb, randomizat, efectuat la femei post menopauză cu cancer mamar în fază
incipientă, cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau placebo (N=73) timp de 24 de luni, tratamentul
cu exemestan a fost asociat cu o reducere în medie de 7 -9% a colesterolului HDL plasmatic, versus o creştere
cu 1% la femeile care au primit placebo. De asemenea, s- a constatat o reducere cu 5- 6% a apolipoproteinei
A1 în grupul cu exemestan versus 0- 2% pentru placebo. Efectul asupra altor parametri lipidici analizaţi
(colesterol total, colesterol LDL, trig liceride, apolipoproteina-B şi lipoproteina -a) a fost foarte asemănător în
cele două grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate este neclară.
În studiul IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul de tratamen t cu exemestan în
comparaţie cu tamoxifen (0,7% versus <0,1%). Majoritatea pacientelor aflate în tratament cu exemestan şi
diagnosticate cu ulcer gastric a primit tratament concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau aveau
antecedente de ulcer.
4.9 Supradozaj
În studii clinice au fost bine tolerate doze unice de până la 800 mg Aromasin la femei voluntare sănătoase şi
de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauza cu cancer al glandei mamare avansat.
6
Nu este cunoscută doza unică de Aromasin care ar putea produce simptome ce pun în pericol viaţa. La
şobolan şi câine, mortalitatea a fost observată după o doză unică orală echivalentă cu de 2000, respectiv de
4000 de ori doza recomandată la om în mg/m².
Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. Se recomandă
terapie de susţinere generală, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea atentă a
pacientei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitor steroidian de aromatază; medicament antineoplazic, antagonişti
hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG06
Exemestan este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit din punct d e vedere structural cu
substratul natural, androstenedion ă. La femeile post -menopauză, estrogenii sunt produşi în principal în
ţesuturile periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni
prin inhibarea aromatazei este o modalitate de tratament eficace şi selectiv al cancerului mamar hormono-
dependent la femeile post menopauză.
La această categorie, Aromasin administrat oral a redus semnificativ
concentraţiile serice de estrogeni începând cu o doză de 5 mg, atingând o supresie maximă ( >90%) la o doză
de 10- 25 mg. La pacientele post menopauză cu cancer mamar tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul
aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%.
Exemestan nu are o activitate progesteronică sau estrogenică. S-a observat o slabă activitate androgenică,
probabil datorată derivatului 17- hidro, în special la doze crescute. În studiile cu doze zilnice multiple,
Aromasin nu a avut niciun efect detectabil asupra biosintezei adrenergice de cortizol s au aldosteron,
determinată înainte sau după testul de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa în ceea ce
priveşte celelalte enzime implicate în calea steroidogenică.
De aceea, nu este necesară terapia de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observată o
uşoară creştere a valorilor LH şi FSH serice, independent de doză, chiar şi la doze mici: totuşi acest efect este
preconizat pentru această clasă farmacologică şi este probabil rezultatul feedbackului la nivel hipofi zar
datorat reducerii nivelului de estrogeni, care stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile
postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient
Într -un studiu multicentric, randomizat, dublu- orb, realizat la 4724 de paciente post-menopauză cu receptori
estrogenici pozitivi sau cu cancer mamar primar cu status necunoscut, pacientele fără semne de boală după
tratament adjuvant cu tamoxifen timp de 2 sau 3 ani au fost randomizate pentru a primi timp de 3 sau 2 ani
tra tament cu Aromasin (25 mg/zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg/zi) pentru a efectua în total 5 ani de terapie
hormonală.
IES - Monitorizare mediană de 52 luni
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 52
luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu Aromasin
după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă
cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB),
faţă de grupul care a continuat tr atamentul cu tamoxifen.
Analizele au demonstrat că, în perioada de studiu
monitorizată, Aromasin a redus riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifen
(rata de risc 0,76; p=0, 00015).
Efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifen în ceea ce
priveşte SFB sunt aparent e independent de invazia ganglionilor sau chimioterapia anterioară .
De asemenea, Aromasin
a redus semnificativ riscul de apariţie a cancerului mamar la sânul contralateral (rata
de risc 0,57, p=0,04158).
În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale pentru
exemestan (222 decese), comparativ cu tamoxifen (262 decese) cu un rată de risc de 0,85 (testul logrank: p =
0,07362), reprezentând o reducere cu 15% a riscului de deces în favoarea exemestanului. O reducere
semnificativă statistic cu 23% a riscului de deces (rata de risc pentru supravieţuirea globală de 0,77; testul
7
Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată pentru exemestan comparativ cu tamoxife n la ajustarea
factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor,
chimioterapia neoadjuvantă, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor).
Rezultate principale de eficacitate la toate pacientele (popu laţia în intenţia de tratament) la 52 de luni
şi la cele cu receptori estrogenici pozitivi
Populaţia
ţintă Exemestan
Evenimente /N
(%)
Tamoxifen
Evenimente /N
(%)
Rata de risc (95%
IÎ)
Valoare p
Supravieţuire fără
semne de boală a
Toate pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015
Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Cancer mamar
contralateral
Toate pacientele 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158
Paciente RE+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Supravieţuire fără
semne de cancer
mamar b
Toate pacientele 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041
Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Supravieţuire fără
recurenţă la
distanţă c
Toate pacientele 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621
Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Supravieţuire
globală d
Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362
Paciente RE+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
* Test logrank; paciente RE+ = paciente cu receptori estrogenici pozitivi; a Supravieţuirea fără semne de boală este definită ca prima apariţie a unei recurenţe locale sau la distanţă, a
cancerului mamar contralateral sau deces de orice cauză;
b Supravieţuirea fără cancer mamar este definită ca prima apariţie a unei recurenţe locale sau la distanţă, a
cancerului m amar contralateral sau deces datorat cancerului mamar;
c Supravieţuirea fără recurenţă la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la distanţă sau deces
datorat cancerului mamar;
d Supravieţuirea globală este definită ca apariţia decesului de orice cauză.
În analiza suplimentară a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut,
rata de risc globală neajustată a fost de 0,83 (test logrank: p = 0,04250), reprezentând o reducere
semnificativă clinic şi stati stic cu 17% a riscului de deces.
Rezultatele substudiului osos IES au demonstrat că femeile tratate cu Aromasin după o perioadă de 2 sau 3
ani de tratament cu tamoxifen au prezentat o reducere moderată a densităţii minerale osoase.
În studiul
global, inci denţa fracturilor în timpul tratamentului, evaluată în decursul perioadei de 30 de luni de
tratament, a fost mai mare la pacientele tratate cu Aromasin
în comparaţie cu grupul tratat cu tamoxifen
(4,5% respectiv 3,3%, p=0,038).
Rezultatele substudiului endometrial IES indică faptul că după 2 ani de tratament s -a constatat o reducere
medie de 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate Aromasin şi nicio schimbare notabilă la
pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea endometrului, raportată la înce putul tratamentului în studiu, a fost
readusă la normal (< 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu Aromasin.
8
IES - Monitorizare mediană de 87 luni
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 87
luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă
cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB),
faţă de grupul care a continuat tratam entul cu tamoxifen.
Rezultatele au demonstrat că, în perioada de studiu
monitorizată, Aromasin a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 16% comparativ
tamoxifen (rată de risc 0,84; p=0,002).
În general, efectele benefice ale exemest anului comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB sunt
aparent e independent de invazia ganglionilor , chimioterapia anterioară sau terapia hormonală . Semnificaţia
statistică nu s- a menţinut în câteva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor. Acestea demonstrează o
tendinţă favorabilă tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni invadaţi sau cu chimioterapie
CMF efectuată anterior.
La pacientele cu status necunoscut al ganglionilor limfatici, cu altă chimioterapie,
precum şi la cele la c are nu se cunoaşte dacă au efectuat terapie hormonală anterioară, s-a observat o tendinţă
favorabilă tratamentului cu tamoxifen.
În plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără cancer mamar (rată de risc 0,82,
p=0,00263) şi su pravieţuirea la distanţă fără recurenţe (rată de risc 0,85, p = 0,02425)
De asemenea, Aromasin a redus riscul apariţiei cancerului mamar contralateral , deşi efectul nu a mai fost
semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (rată de ris c 0,74; p=0, 12983).
În întreaga
populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale pentru exemestan
(373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese) cu un raport de risc de 0,89 (testul logrank: p =
0,08972), repre zentând o reducere cu 11% a riscului de deces în favoarea exemestanului. La ajustarea
factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor,
chimioterapia neoadjuvantă, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor), a fost observată o reducere
semnificativă statistic cu 18% a riscului de deces (rata de risc pentru supravieţuirea globală 0,82; testul
Wald chi pătrat: p = 0,0082), în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen la întreaga
popula ţie de studiu.
În analiza suplimentară a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut,
rata de risc globală neajustată a fost de 0,86 (test logrank: p = 0,04262), reprezentând o reducere
semnificativă clinic şi statist ic cu 14% a riscului de deces.
Rezultatele unui sub -studiu osos au indicat faptul că tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani după un
tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen a mărit gradul de demineralizare osoasă în timpul tratamentului (%
mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase la 36 de luni: -3,37 [coloană vertebrală], - 2,96 [şold]
în cazul exemestan şi - 1,29 [coloană vertebrală], - 2,02 [şold], pentru tamoxifen).
Totuşi, la 24 de luni după
perioada de tratament, diferenţele modificăr ii densităţii osoase faţă de referinţă au fost minime pentru ambele
grupuri de tratament, grupul pacientelor tratate cu tamoxifen înregistrând o scădere puţin mai mare a DO la
toate nivelurile.
(% mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase l a 24 de luni după tratament
- 2,17 [coloană vertebrală], -3,06 [şold] pentru exemestan şi - 3,44 [coloană vertebrală], -4,15 [şold] pentru
tamoxifen).
Toate fracturile raportate în timpul tratamentului şi în perioada de monitorizare au fost semnificativ mai
multe în grupul pacientelor tratate cu exemestan în comparaţie cu grupul cu tamoxifen (169 [7,3%] versus
122 [5,2%]; p = 0,004), dar numărul de fracturi datorate osteoporozei nu a fost diferit.
Tratamentul cancerului mamar avansat
Într -un studiu clinic randomizat controlat în paralel, tratamentul cu Aromasin în doză de 25 mg administrat
zilnic a demonstrat o prelungire a supravieţuirii, a duratei până la progresia bolii şi a duratei până la eşecul
tratamentului semnificativă statistic în comparaţie cu tr atamentul hormonal standard cu acetat de megestrol
la pacientele post menopauză cu cancer mamar avansat care a progresat în decursul tratamentului sau după
tratamentul cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru boala
avansată.
9
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea orală de Aromasin drajeuri, exemestanul se absoarbe repede. Fracţiunea din doza
administrată absorbită din tractul gastro -intestinal este mare. Biodisponibilitatea absolută la om nu este
cunoscută, deşi se anticipează a fi limitată de o metabolizare marcată la primul pasaj hepatic. Un proces
similar a determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. Concentraţia plasmatică maximă
de 18 ng/ml se obţine la 2 ore după o doză unică de 25 mg. Administrarea concomitentă cu alimente creşte
biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie:
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea
orală, este de circa 20 l. C inetica este liniară şi timpul de înjumătăţire terminal este de 24 ore. Legarea
exemestanului de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%, independent de concentraţie. Exemestanul
şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Exemestanul nu se acumuleaz ă într-un mod neaşteptat, după doze repetate.
Metabolism şi excreţie:
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupului metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP3A4 şi/sau
reducerea grupului 17- ceto de către aldocetoreductază urmată de conjugare. C learance-ul exemestanului este
de aproximativ . 500 l/h, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală.
Referitor la proprietatea de inhibare a aromatazei, metaboliţii sunt fie inactivi, fie mai puţin activi decât
exemestanul .
Cant itatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În urină
şi fecale s- au eliminat, în decurs de 1 săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de exemestan marcat
radioactiv cu C
14.
Grupe populaţionale special e
Vârsta:
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la Aromasin şi vârsta subiecţilor.
Insuficienţa renală :
La pacientele cu insuficienţă renală severă (CLCR<30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de
două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu
se consideră necesară o ajustare a dozei.
Insuficienţa hepatică:
La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fo st de 2-3 ori mai
mare decât la voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră
necesară o ajustare a dozei.
5.3 Date pre clinice de siguranţă
Studii toxicologice
Toxicitatea dozelor repetate administrate în cadr ul studiilor toxicologice la şobolani şi câini – asupra funcţiei
şi organelor de reproducere, a fost atribuabilă proprietăţilor farmacologice ale exemestan. Alte efecte toxice
(asupra funcţiei ficatului, rinichilor şi ale sistemului nervos central) au fost legate de administrarea unor doze
semnificativ mai mari decât cel e terapeutice recomandate la om şi nu au relevanţă pentru practica clinică.
Mutagenitate
Exemestan nu este genotoxic la bacterii (test Ames), în culturile de celulel de hamster chinezesc V7 9, sau în
culturile de hepatocite de şobolan. De asemenea, exemestan a fost clastogenic in vitro pe linii de limfocite
dar nu şi în studiile in vivo.
10
Toxicitatea reproducerii
Exemestan este embriotoxic la şobolani şi iepuri, după expunere sistemică la d oze similare celor obţinute
prin administrarea dozei zilnice uzuale recomandate la om (25 mg/zi). Nu există dovezi de teratogenitate,
Carcinogenitate
Un studiu efectuat la femele de şobolan, cu o durată de 2 ani, care a analizat carcinogenitatea, nu a fos t
observată apariţia unor tumori. La şobolanii masculi, studiul s -a încheiat la săptămâna 92, datorită deceselor
precoce prin nefropatie cronică.
Un studiu de evaluare a carcinogenităţii cu durata de 2 ani, desfăşurat la şoareci, a fost observată o creştere a
incidenţei neoplaziilor hepatice la ambele sexe, la doze intermediare şi mari (150 – 450 mg/kg/zi). Aceste
rezultate sunt considerate a fi urmarea inducerii de enzime microzomale hepatice, un efect observat la şoareci
dar nu şi în studiile clinice.
L a şoarecii masculi s- a observat o creştere a incidenţei adenoamelor renale secundar administrării de doze
mari de exemestan (450mg/kg/zi). Acest tip de modificare este specie – şi gen-specifică şi apare la doze care
generează o concentraţie echivalentă cu de 63 de ori doza terapeutică recomandată la om.
Nici una dintre aceste constatări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic la doze terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
D ioxid de siliciu coloidal a nhidru,
C rospovidonă,
H ipromeloză ,
S tearat de magneziu,
M anitol,
C eluloză microcristalină,
A midon glicolat de sodiu tip A,
P olisorbat 80.
Înveliş de drajefiere:
H ipromeloză,
A lcool polivinilic,
S imeticonă,
M acrogol 6000,
Z ahăr,
C arbonat de magneziu,
D ioxid de titan (E171),
p- hidroxibenzoat de metil (E218),
C eară din esteri de cetil;
T alc,
C eară carnauba
Cerneala de inscripţionare:
E tanol,
S hellac,
O xizi negri de fer (E172)
O xizi de titan (E171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
11
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC -PVDC/PVC -Al a câte 15 drajeuri.
6.6 Precauţii speciale p entru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PI AŢĂ
6157/201 4/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
AROMASIN 25 mg drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare drajeu conţine exemestan 25 mg.
Excipienţi: zahăr, p- hidroxibenzoat de metil
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeuri
Drajeuri rotunde, biconvexe, aproape albe, inscripţionate cu 7663 pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Aromasin este indicat în tratamentul adjuvant al cancerului glandei mamare invaziv, în stadiu incipient, cu
repectori estrogenici prezenţi, la femeile în postmenopauză, după 2- 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen.
De asemenea Aromasin este indicat în tratamentul canceru lui glandei mamare avansat, la femeile în
postmenopauză fiziologică sau indusă, la care boala a progresat sub tratament antiestrogenic. Eficacitatea sa
nu a fost demonstrată la pacientele a căror tumoră este lipsită de receptori estrogenici.
4.2 Doze şi m od de administrare
Femei adulte şi vârstnice
Doza recomandată este un drajeu Aromasin a 25 mg o dată pe zi, de preferinţă după masă.
În cancerul glandei mamare incipient, tratamentul cu Aromasin trebuie să continue până la completarea celor
5 ani de tra tament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de Aromasin) sau mai devreme
dacă se produce recidiva tumorii.
În cancerul
glandei mamare avansat, tratamentul cu Aromasin trebuie continuat până când progresia tumorii
este evidentă .
Nu sunt necesare ajustări ale dozei în caz de insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
Copii
Aromasin nu este indicat la copii.
2
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate cunoscută la exemestan sau la oricare dintre excipienţi.
Femei în premenopauză.
În perioada de sarcină şi alăptare.
La copii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Aromasin nu trebuie administrat în premenopauză. De aceea, atunci când este necesar, statusul de
postmenopauză trebuie confirmat prin măsurarea concentra ţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Aromasin trebuie folosit cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică sau renală.
Drajeurile Aromasin conţin zahăr şi, de aceea, nu trebuie administrate pacientelor cu afecţiuni ereditare rare
de intoler anţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză sau insuficienţă a zaharazei -
izomaltazei.
Drajeurile Aromasin conţin metil -p -hidroxibenzoat, care poate provoca reacţii alergice (posibil chiar
întârziate).
Deoarece Aromasin este un medicament potent care scade concentraţia de estrogeni, în urma administrării au
fost observate o reducere a densităţii minerale osoase şi o frecvenţă crescută a fracturilor (vezi pct. 5.1) . La
iniţierea tratamentului adjuvant cu Aromasin, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză la
începutul tratamentului trebuie evaluată densitatea mineralăconform ghidurilor clinice şi a practicii curente. ,.
La pacientele cu boală avansată trebuie evaluată densitatea minerală osoasă în funcţie de caz. Deşi nu există
date care să demonstreze efectul tratamentului cu Aromasin asupra diminuării densităţii minerale osoase,
pacientele tratate cu Aromasin trebuie monitorizate cu atenţie şi, dacă este necesar, se recomandă iniţierea
tratamentului sau profilaxia osteoporoz ei.
Trebuie luată în considerare evaluarea de rutină a valorii 25 hidroxi vitaminei D înainte de iniţierea
tratamentului cu inhibitor de aromatază, datorită prevalenţei crescute de deficite severe la femeile cu cancer
mamar incipient. La femeile cu deficit de vitamina D trebuie să se administreze tratament suplimentar cu
vitamină D.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii in vitro arată că medicamentul este metabolizat pin intermediul izoenzimei CYP3A4 a citocromului
P 450 şi al aldocetoreductazelor şi nu inhibă nici o altă izoenzimă CYP importantă. Într -un studiu clinic
farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 prin ketoconazol nu a influenţat semnificativ farmacocinetica
exemestanului.
Într -un studiu privind intera cţiunea dintre rifampicină, un inductor potent al CYP450, în doze de 600 mg pe
zi şi exemestan în doză unică de 25 mg, ASC a exemestanului a fost diminuată cu 54%, iar C max cu 41%.
Deoarece relevanţa clinică a acestor rezultate nu a fost evaluată, trebuie avută în vedere în vedere posibila
diminuare a eficacităţii Aromasin de către rifampicină, medicamentele anticonvulsivante (cum sunt fenitoina
şi carbamazepina) şi preparatele din plante conţinând Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscuţi inductori
ai CY P3A4.
Aromasin trebuie folosit cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul
CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind folosirea Aromasin împreună
cu alte medicamente antineoplazice.
A romasin nu trebuie folosit concomitent cu medicamente conţinând estrogeni deoarece acestea împiedică
acţiunea sa farmacologică.
3
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Nu există date clinice referitoare la expunerea gravidelor la Aromasin . Studii la animale au dovedit efecte
toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). De aceea, Aromasin este contraindicat la femeile gravide.
Nu se ştie dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Aromasin nu trebuie administrat la femeile care
alăptează.
Femeile în perimenopauză cu potenţial fertil
Medicul trebuie să discute cu pacienta, anterior iniţierii tratamentului cu Aromasin, necesitatea instituirii de
măsuri contraceptive eficiente pe durata tratamentului cu exemestan (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.7 Efecte asu pra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Aromasin poate provoca somnolenţă, astenie şi ameţeli. Pacientele trebuie avertizate că, dacă prezintă aceste
manifestări, capacitatea fizică şi/sau mentală de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Aromasin a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice, iar reacţiile adverse au fost, de obicei, uşoare
până la moderate.
Frecvenţa de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse în cadrul studiilor clinice a fost de
6,3% la pacientele cu cancer de sân incipient care au primit ca tratament adjuvant Aromasin după un
tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen şi de 2,8% la pacientele cu cancer de sân avansat şi care au fost
tratate cu o doză standard de 25 mg. La pacientele cu cancer de sân incipient cele mai frecvente reacţii
adverse au fost eritem facial (22%), artralgia (17%) şi oboseala (17%).
Frecvenţa de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse a fost de 2,8% la pacientele cu
cancer de sân avansat . Cele mai frecvente reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi greaţa (12%).
Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale privării de estrogeni
(de exemplu- bufeurile).
R eacţiile adverse raportate în urma studiilor clinice şi a experienţei după lansarea pe piaţă sunt enumerate
mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( ≥1/10); frecven te (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
( ≥ 1/1000 şi <1/100) ; rare (1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
Mai puţin frecvente Leucopenie (**)
Rare Trombocitopenie(**)
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea numărului de limfocite (**)
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Frecvente Anorexie
Tulburări psihice:
Foarte frecvente Insomnie
Frecvente Depresie
4
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeală, sindrom de tunel carpian, parestezii
Mai puţin frecvente Somnolenţă
Tulburări cardiace:
Foarte frecvente Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Dureri abdominale, vărsături, constipaţie,
dispepsie,
diaree
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Hepatită(†), hepatită colestatică(†), creşterea
enzimelor hepatice(†), creşterea bilirubinei
serice(†), creşterea fosfatazei alcaline serice(†)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente Hipersudoraţie
Frecvente Erupţii cutanate, alopecie, urticarie, prurit
Mai puţin frecvente Pustuloză exantematică acută generalizată(†)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv:
Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice şi ale articulaţiilor (*)
Frecvente Osteoporoză, fracturi
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare:
Foarte frecvente Fatigabilitate
Frecvente Dureri, edem periferic
Mai puţin frecvente Astenie
(*)
Sunt incluse: artralgia şi mai puţin frecvent dureri ale extremităţilor, osteoartrită, dureri de spate, artrită,
mialgie şi rig iditate articulară .
(**) La pacientele cu cancer mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost raportate rar. La
aproximativ 20% dintre pacientele la care se administrează Aromasin a fost observată o scădere ocazională a
limfocitelor, mai ales la p acientele cu limfopenie preexistentă; cu toate acestea, valorile medii ale
limfocitelor la aceste paciente nu s- au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată o creştere
corespunzătoare a infecţiilor virale.
Aceste efecte nu au fost observate în studiile efectuate la paciente tratate
cu cancere mamare în faze incipiente.
(†) Frecvenţă calculată conform regulii 3/X
Foarte frecvent a fost observată creşterea uşoară a concentraţiei fosfatazei alcaline, posibil legată de
modificările metabolice oso ase.
Frecvent a fost observată creşterea uşoară a bilirubinemiei, fără ca aceasta să se asocieze, de regulă, cu
creşterea concentraţiei enzimelor hepatice.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse şi a bolilor întâlnite în studiile cu cancer de sân
incipient, indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s- a administrat medicaţia din studiu,
5
precum şi până la 30 de zile de la ultima administrare a Aromasin a fost, în general, bine tolerat în toate
studiile clinice, iar reacţiile adverse au fost, de obicei, uşoare sau moderate.
Evenimente adverse şi boli Exemestan
(N = 2249)
Tamoxifen
(N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Hipersudoraţie 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeală 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte tumori primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări de vedere 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În studiul IES, frecvenţa evenimentelor cardiace de tip ischemic în grupurile de tratament cu exemestan şi
tamoxifen a fost de 4,5% respectiv 4,2%. Nu s -a observat o diferenţă semnificativă pentru niciun eveniment
cardiovascular în speţă: hipertensiune (9,9% versus 8,4%), infarct miocardic (0,6% versus 0,2%) şi
insuficienţă cardiacă (1,1% versus 0,7%).
În studiul IES, tratamentul cu exemestan a fost asociat cu o incidenţă crescută a hipercolesterolemiei în
comparaţie tamoxifen (3,7% vs. 2,1%).
Într -un studiu separat dublu orb, randomizat, efectuat la femei post menopauză cu cancer mamar în fază
incipientă, cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau placebo (N=73) timp de 24 de luni, tratamentul
cu exemestan a fost asociat cu o reducere în medie de 7 -9% a colesterolului HDL plasmatic, versus o creştere
cu 1% la femeile care au primit placebo. De asemenea, s- a constatat o reducere cu 5- 6% a apolipoproteinei
A1 în grupul cu exemestan versus 0- 2% pentru placebo. Efectul asupra altor parametri lipidici analizaţi
(colesterol total, colesterol LDL, trig liceride, apolipoproteina-B şi lipoproteina -a) a fost foarte asemănător în
cele două grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate este neclară.
În studiul IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul de tratamen t cu exemestan în
comparaţie cu tamoxifen (0,7% versus <0,1%). Majoritatea pacientelor aflate în tratament cu exemestan şi
diagnosticate cu ulcer gastric a primit tratament concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau aveau
antecedente de ulcer.
4.9 Supradozaj
În studii clinice au fost bine tolerate doze unice de până la 800 mg Aromasin la femei voluntare sănătoase şi
de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauza cu cancer al glandei mamare avansat.
6
Nu este cunoscută doza unică de Aromasin care ar putea produce simptome ce pun în pericol viaţa. La
şobolan şi câine, mortalitatea a fost observată după o doză unică orală echivalentă cu de 2000, respectiv de
4000 de ori doza recomandată la om în mg/m².
Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. Se recomandă
terapie de susţinere generală, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea atentă a
pacientei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitor steroidian de aromatază; medicament antineoplazic, antagonişti
hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG06
Exemestan este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit din punct d e vedere structural cu
substratul natural, androstenedion ă. La femeile post -menopauză, estrogenii sunt produşi în principal în
ţesuturile periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni
prin inhibarea aromatazei este o modalitate de tratament eficace şi selectiv al cancerului mamar hormono-
dependent la femeile post menopauză.
La această categorie, Aromasin administrat oral a redus semnificativ
concentraţiile serice de estrogeni începând cu o doză de 5 mg, atingând o supresie maximă ( >90%) la o doză
de 10- 25 mg. La pacientele post menopauză cu cancer mamar tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul
aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%.
Exemestan nu are o activitate progesteronică sau estrogenică. S-a observat o slabă activitate androgenică,
probabil datorată derivatului 17- hidro, în special la doze crescute. În studiile cu doze zilnice multiple,
Aromasin nu a avut niciun efect detectabil asupra biosintezei adrenergice de cortizol s au aldosteron,
determinată înainte sau după testul de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa în ceea ce
priveşte celelalte enzime implicate în calea steroidogenică.
De aceea, nu este necesară terapia de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observată o
uşoară creştere a valorilor LH şi FSH serice, independent de doză, chiar şi la doze mici: totuşi acest efect este
preconizat pentru această clasă farmacologică şi este probabil rezultatul feedbackului la nivel hipofi zar
datorat reducerii nivelului de estrogeni, care stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile
postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient
Într -un studiu multicentric, randomizat, dublu- orb, realizat la 4724 de paciente post-menopauză cu receptori
estrogenici pozitivi sau cu cancer mamar primar cu status necunoscut, pacientele fără semne de boală după
tratament adjuvant cu tamoxifen timp de 2 sau 3 ani au fost randomizate pentru a primi timp de 3 sau 2 ani
tra tament cu Aromasin (25 mg/zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg/zi) pentru a efectua în total 5 ani de terapie
hormonală.
IES - Monitorizare mediană de 52 luni
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 52
luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu Aromasin
după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă
cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB),
faţă de grupul care a continuat tr atamentul cu tamoxifen.
Analizele au demonstrat că, în perioada de studiu
monitorizată, Aromasin a redus riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifen
(rata de risc 0,76; p=0, 00015).
Efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifen în ceea ce
priveşte SFB sunt aparent e independent de invazia ganglionilor sau chimioterapia anterioară .
De asemenea, Aromasin
a redus semnificativ riscul de apariţie a cancerului mamar la sânul contralateral (rata
de risc 0,57, p=0,04158).
În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale pentru
exemestan (222 decese), comparativ cu tamoxifen (262 decese) cu un rată de risc de 0,85 (testul logrank: p =
0,07362), reprezentând o reducere cu 15% a riscului de deces în favoarea exemestanului. O reducere
semnificativă statistic cu 23% a riscului de deces (rata de risc pentru supravieţuirea globală de 0,77; testul
7
Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată pentru exemestan comparativ cu tamoxife n la ajustarea
factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor,
chimioterapia neoadjuvantă, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor).
Rezultate principale de eficacitate la toate pacientele (popu laţia în intenţia de tratament) la 52 de luni
şi la cele cu receptori estrogenici pozitivi
Populaţia
ţintă Exemestan
Evenimente /N
(%)
Tamoxifen
Evenimente /N
(%)
Rata de risc (95%
IÎ)
Valoare p
Supravieţuire fără
semne de boală a
Toate pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015
Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Cancer mamar
contralateral
Toate pacientele 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158
Paciente RE+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Supravieţuire fără
semne de cancer
mamar b
Toate pacientele 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041
Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Supravieţuire fără
recurenţă la
distanţă c
Toate pacientele 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621
Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Supravieţuire
globală d
Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362
Paciente RE+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
* Test logrank; paciente RE+ = paciente cu receptori estrogenici pozitivi; a Supravieţuirea fără semne de boală este definită ca prima apariţie a unei recurenţe locale sau la distanţă, a
cancerului mamar contralateral sau deces de orice cauză;
b Supravieţuirea fără cancer mamar este definită ca prima apariţie a unei recurenţe locale sau la distanţă, a
cancerului m amar contralateral sau deces datorat cancerului mamar;
c Supravieţuirea fără recurenţă la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la distanţă sau deces
datorat cancerului mamar;
d Supravieţuirea globală este definită ca apariţia decesului de orice cauză.
În analiza suplimentară a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut,
rata de risc globală neajustată a fost de 0,83 (test logrank: p = 0,04250), reprezentând o reducere
semnificativă clinic şi stati stic cu 17% a riscului de deces.
Rezultatele substudiului osos IES au demonstrat că femeile tratate cu Aromasin după o perioadă de 2 sau 3
ani de tratament cu tamoxifen au prezentat o reducere moderată a densităţii minerale osoase.
În studiul
global, inci denţa fracturilor în timpul tratamentului, evaluată în decursul perioadei de 30 de luni de
tratament, a fost mai mare la pacientele tratate cu Aromasin
în comparaţie cu grupul tratat cu tamoxifen
(4,5% respectiv 3,3%, p=0,038).
Rezultatele substudiului endometrial IES indică faptul că după 2 ani de tratament s -a constatat o reducere
medie de 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate Aromasin şi nicio schimbare notabilă la
pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea endometrului, raportată la înce putul tratamentului în studiu, a fost
readusă la normal (< 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu Aromasin.
8
IES - Monitorizare mediană de 87 luni
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 87
luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă
cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB),
faţă de grupul care a continuat tratam entul cu tamoxifen.
Rezultatele au demonstrat că, în perioada de studiu
monitorizată, Aromasin a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 16% comparativ
tamoxifen (rată de risc 0,84; p=0,002).
În general, efectele benefice ale exemest anului comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB sunt
aparent e independent de invazia ganglionilor , chimioterapia anterioară sau terapia hormonală . Semnificaţia
statistică nu s- a menţinut în câteva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor. Acestea demonstrează o
tendinţă favorabilă tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni invadaţi sau cu chimioterapie
CMF efectuată anterior.
La pacientele cu status necunoscut al ganglionilor limfatici, cu altă chimioterapie,
precum şi la cele la c are nu se cunoaşte dacă au efectuat terapie hormonală anterioară, s-a observat o tendinţă
favorabilă tratamentului cu tamoxifen.
În plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără cancer mamar (rată de risc 0,82,
p=0,00263) şi su pravieţuirea la distanţă fără recurenţe (rată de risc 0,85, p = 0,02425)
De asemenea, Aromasin a redus riscul apariţiei cancerului mamar contralateral , deşi efectul nu a mai fost
semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (rată de ris c 0,74; p=0, 12983).
În întreaga
populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale pentru exemestan
(373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese) cu un raport de risc de 0,89 (testul logrank: p =
0,08972), repre zentând o reducere cu 11% a riscului de deces în favoarea exemestanului. La ajustarea
factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor,
chimioterapia neoadjuvantă, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor), a fost observată o reducere
semnificativă statistic cu 18% a riscului de deces (rata de risc pentru supravieţuirea globală 0,82; testul
Wald chi pătrat: p = 0,0082), în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen la întreaga
popula ţie de studiu.
În analiza suplimentară a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut,
rata de risc globală neajustată a fost de 0,86 (test logrank: p = 0,04262), reprezentând o reducere
semnificativă clinic şi statist ic cu 14% a riscului de deces.
Rezultatele unui sub -studiu osos au indicat faptul că tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani după un
tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen a mărit gradul de demineralizare osoasă în timpul tratamentului (%
mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase la 36 de luni: -3,37 [coloană vertebrală], - 2,96 [şold]
în cazul exemestan şi - 1,29 [coloană vertebrală], - 2,02 [şold], pentru tamoxifen).
Totuşi, la 24 de luni după
perioada de tratament, diferenţele modificăr ii densităţii osoase faţă de referinţă au fost minime pentru ambele
grupuri de tratament, grupul pacientelor tratate cu tamoxifen înregistrând o scădere puţin mai mare a DO la
toate nivelurile.
(% mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase l a 24 de luni după tratament
- 2,17 [coloană vertebrală], -3,06 [şold] pentru exemestan şi - 3,44 [coloană vertebrală], -4,15 [şold] pentru
tamoxifen).
Toate fracturile raportate în timpul tratamentului şi în perioada de monitorizare au fost semnificativ mai
multe în grupul pacientelor tratate cu exemestan în comparaţie cu grupul cu tamoxifen (169 [7,3%] versus
122 [5,2%]; p = 0,004), dar numărul de fracturi datorate osteoporozei nu a fost diferit.
Tratamentul cancerului mamar avansat
Într -un studiu clinic randomizat controlat în paralel, tratamentul cu Aromasin în doză de 25 mg administrat
zilnic a demonstrat o prelungire a supravieţuirii, a duratei până la progresia bolii şi a duratei până la eşecul
tratamentului semnificativă statistic în comparaţie cu tr atamentul hormonal standard cu acetat de megestrol
la pacientele post menopauză cu cancer mamar avansat care a progresat în decursul tratamentului sau după
tratamentul cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru boala
avansată.
9
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea orală de Aromasin drajeuri, exemestanul se absoarbe repede. Fracţiunea din doza
administrată absorbită din tractul gastro -intestinal este mare. Biodisponibilitatea absolută la om nu este
cunoscută, deşi se anticipează a fi limitată de o metabolizare marcată la primul pasaj hepatic. Un proces
similar a determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. Concentraţia plasmatică maximă
de 18 ng/ml se obţine la 2 ore după o doză unică de 25 mg. Administrarea concomitentă cu alimente creşte
biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie:
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea
orală, este de circa 20 l. C inetica este liniară şi timpul de înjumătăţire terminal este de 24 ore. Legarea
exemestanului de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%, independent de concentraţie. Exemestanul
şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Exemestanul nu se acumuleaz ă într-un mod neaşteptat, după doze repetate.
Metabolism şi excreţie:
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupului metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP3A4 şi/sau
reducerea grupului 17- ceto de către aldocetoreductază urmată de conjugare. C learance-ul exemestanului este
de aproximativ . 500 l/h, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală.
Referitor la proprietatea de inhibare a aromatazei, metaboliţii sunt fie inactivi, fie mai puţin activi decât
exemestanul .
Cant itatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În urină
şi fecale s- au eliminat, în decurs de 1 săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de exemestan marcat
radioactiv cu C
14.
Grupe populaţionale special e
Vârsta:
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la Aromasin şi vârsta subiecţilor.
Insuficienţa renală :
La pacientele cu insuficienţă renală severă (CLCR<30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de
două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu
se consideră necesară o ajustare a dozei.
Insuficienţa hepatică:
La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fo st de 2-3 ori mai
mare decât la voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră
necesară o ajustare a dozei.
5.3 Date pre clinice de siguranţă
Studii toxicologice
Toxicitatea dozelor repetate administrate în cadr ul studiilor toxicologice la şobolani şi câini – asupra funcţiei
şi organelor de reproducere, a fost atribuabilă proprietăţilor farmacologice ale exemestan. Alte efecte toxice
(asupra funcţiei ficatului, rinichilor şi ale sistemului nervos central) au fost legate de administrarea unor doze
semnificativ mai mari decât cel e terapeutice recomandate la om şi nu au relevanţă pentru practica clinică.
Mutagenitate
Exemestan nu este genotoxic la bacterii (test Ames), în culturile de celulel de hamster chinezesc V7 9, sau în
culturile de hepatocite de şobolan. De asemenea, exemestan a fost clastogenic in vitro pe linii de limfocite
dar nu şi în studiile in vivo.
10
Toxicitatea reproducerii
Exemestan este embriotoxic la şobolani şi iepuri, după expunere sistemică la d oze similare celor obţinute
prin administrarea dozei zilnice uzuale recomandate la om (25 mg/zi). Nu există dovezi de teratogenitate,
Carcinogenitate
Un studiu efectuat la femele de şobolan, cu o durată de 2 ani, care a analizat carcinogenitatea, nu a fos t
observată apariţia unor tumori. La şobolanii masculi, studiul s -a încheiat la săptămâna 92, datorită deceselor
precoce prin nefropatie cronică.
Un studiu de evaluare a carcinogenităţii cu durata de 2 ani, desfăşurat la şoareci, a fost observată o creştere a
incidenţei neoplaziilor hepatice la ambele sexe, la doze intermediare şi mari (150 – 450 mg/kg/zi). Aceste
rezultate sunt considerate a fi urmarea inducerii de enzime microzomale hepatice, un efect observat la şoareci
dar nu şi în studiile clinice.
L a şoarecii masculi s- a observat o creştere a incidenţei adenoamelor renale secundar administrării de doze
mari de exemestan (450mg/kg/zi). Acest tip de modificare este specie – şi gen-specifică şi apare la doze care
generează o concentraţie echivalentă cu de 63 de ori doza terapeutică recomandată la om.
Nici una dintre aceste constatări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic la doze terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
D ioxid de siliciu coloidal a nhidru,
C rospovidonă,
H ipromeloză ,
S tearat de magneziu,
M anitol,
C eluloză microcristalină,
A midon glicolat de sodiu tip A,
P olisorbat 80.
Înveliş de drajefiere:
H ipromeloză,
A lcool polivinilic,
S imeticonă,
M acrogol 6000,
Z ahăr,
C arbonat de magneziu,
D ioxid de titan (E171),
p- hidroxibenzoat de metil (E218),
C eară din esteri de cetil;
T alc,
C eară carnauba
Cerneala de inscripţionare:
E tanol,
S hellac,
O xizi negri de fer (E172)
O xizi de titan (E171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
11
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC -PVDC/PVC -Al a câte 15 drajeuri.
6.6 Precauţii speciale p entru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PI AŢĂ
6157/201 4/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014