CIPRINOL
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
CIPRINOL 100 mg/10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
CIPRINOL 100 mg/50 ml soluţie perfuzabilă
CIPRINOL 200 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
CIPRINOL 400 mg/200 ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ciprinol, concentrat pentru soluţie perfuzabilă, 100 mg/10 ml
10 ml (o fiolă) concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin ciprofloxacină 100 mg sub formă de
lactat de ciprofloxacină.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu (0,0005 mmol/ml sau 0,0115 mg/ml)
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 100 mg/50 ml
50 ml (un flacon) soluţie perfuzabilă conţin ciprofloxacină 100 mg sub formă de lactat de
ciprofloxacină.
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 200 mg/100 ml
100 ml (un flacon) soluţie perfuzabilă conţin ciprofloxacină 200 mg sub formă de lactat de
ciprofloxacină.
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 400 mg/200 ml
200 ml (un flacon) soluţie perfuzabilă conţin ciprofloxacină 400 mg sub formă de lactat de
ciprofloxacină.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu (0,1571 mmol/ml sau 3,6133 mg/ml)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Ciprinol, concentrat pentru soluţie perfuzabilă, 100 mg/10 ml
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, de culoare galben – verde.
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 100 mg/50 ml
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 200 mg/100 ml
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 400 mg/200 ml
Soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, de culoare galben – verde.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Ciprinol este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Înaintea iniţierii
terapiei, trebuie acordată o atenţie specială la informaţiile disponibile referitoare la rezistenţa la
ciprofloxacină.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
Adulţi
Infecţii ale tractului respirator inferior, provocate de bacterii gram-negative (vezi pct. 4.4):
exacerbări ale bolii pulmonare obstructive cronice,
infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică sau în bronşiectazii,
pneumonie.
Otită medie supurativă cronică.
Exacerbarea acută a sinuzitei cronice, în special dacă acestea sunt provocate de bacterii
gram-negative
Uretrita şi cervicita gonococică
Infecţii ale tractului urinar.
Orhiepididimită, incluzând cazuri provocate de Neisseria gonorrhoeae.
Boală inflamatorie pelvină, incluzând cazuri provocate de Neisseria gonorrhoeae.
În cazul infecţiilor menţionate anterior când se suspectează sau se cunoaşte că sunt datorate
Neisseria gonorrhoeae, este foarte important să se obţină informaţii locale despre prevalenţa
rezistenţei la ciprofoloxacină şi ă se confirme susceptibilitatea în baza testelor de laborator.
Infecţii ale tractului gastro-intestinal (inclusiv diareea călătorului).
Infecţii intra-abdominale.
Infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, provocate de bacterii gram-negative.
Otită externă malignă.
Infecţii ale oaselor şi articulaţiilor.
Tratamentul infecţiilor la pacienţi cu neutropenie severă.
Profilaxia infecţiilor la pacienţi cu neutropenie severă
Antrax prin inhalare (profilaxia după expunere şi tratamentul curativ).
Copii ş
i adolescenţi
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică provocată de Pseudomonas aeruginosa
Infecţii complicate ale tractului urinar şi pielonefrită
Antrax prin inhalare (profilaxia după expunere şi tratamentul curativ).
Ciprofloxacin poate fi de asemenea utilizat pentru tratamentul infecţiilor severe la copii şi
adolescenţi, când se consideră că este necesar.
Tratamentul trebuie iniţiat numai de către medici cu experienţă în tratamentul fibrozei chistice sau
infecţiilor severe la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
3
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozajul este determinat de indicaţia clinică, severitatea şi localizarea infecţiei, sensibilitatea la
ciprofloxacină a organismului(lor) cauzale, funcţia renală a pacientului şi greutatea corporală la
copii şi adolescenţi.
Durata tratamentului depinde de severitatea bolii, de evoluţia clinică şi de rezultatele
bacteriologice.
După îniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, se poate trece la administrarea pe cale orală sub
formă de comprimate sau suspensie orală, dacă este indicat de contextul clinic şi sub supraveghere
medicală. Tratamentul pe cale intravenoasă trebuie urmat de administrarea pe cale orală, cât mai
curând posibil.
În cazuri severe sau dacă pacientul nu este capabil să înghită comprimate (de exemplu pacienţi cu
nutriţie enterală), se recomandă să se înceapă tratamentul prin administrarea intravenoasă de
ciprofloxacină, până când tratamentul poate fi continuat pe cale orală.
Tratamentul infecţiilor datorate unor anumite bacterii (de exemplu: Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter sau Staphylococci) pot necesita doze mari de ciprofloxacină şi administrarea
concomitentă a unui alt medicament antibacterian/altor medicamente antibacteriene
corespunzătoare.
Tratamentul unor infecţii (de exemplu: boli inflamatorii pelvine, infecţii intra-abdominale, infecţii
la pacienţi cu neutropenie severă şi infecţii musculo-scheletale) pot necesita administrarea
concomitentă a unor alte medicamente antibacteriene, în funcţie de agenţii patogeni implicaţi.
Adulţi
Indicaţii Doza zilnică în mg Durata totală a
tratamentului
(inclusiv eventualul
tratament
parenteral iniţial cu
ciprofloxacină
Infecţii ale tractului respirator inferior 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi 7 până la 14 zile
Infecţii ale tractului
respirator superior Exacerbarea sinuzitei
cronice 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi7 până la 14 zile
Otită medie cronică
purulentă 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi 7 până la 14 zile
Otită externă malignă 400 mg de trei ori pe zi 28 zile până la 3 luni
Infecţii ale tractului
urinar Pielonefrită
necomplicată şi
complicată 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi 7 zile până la 21 de
zile; poate fi
continuat mai mult
de 21 zile în unele
circumstanţe
specifice (cum sunt
abcesele)
Prostatită 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi 2 până la 4
săptămâni (acută)
4
Indicaţii Doza zilnică în mg Durata totală a
tratamentului
(inclusiv eventualul
tratament
parenteral iniţial cu
ciprofloxacină
Infecţii ale tractului
genital Orhiepididimită şi
boală inflamatorie
pelvină 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi cel puţin 14 zile
Infecţii ale tractului
gastro-intestinal şi
infecţii intra-
abdominale Diaree determinată de
bacterii patogene,
incluzând Shigella spp,
cu excepţia Shigella
dysenteriae de tip I şi
tratamentul empiric în
diareea călătorilor 400 mg de două ori pe zi 1 zi
Diaree determinată de
Shigella dysenteriae de
tip I 400 mg de două ori pe zi 5 zile
Diaree provocată de
Vibrio cholerae 400 mg de două ori pe zi 3 zile
Febră tifoidă 400 mg de două ori pe zi 7 zile
Infecţii intra-
abdominale datorate
bacteriilor Gram-
negativ 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi 5 până la 14 zile
Infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi
400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi 7 până la 14 zile
Infecţii osteo-articulare 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi maximum 3 luni
Tratamentul sau profilaxia infecţiilor la
pacienţii neutropenici
Ciprofloxacina trebuie administrată în
asociere cu un alt antibiotic/alte antibiotice,
conform recomandărilor oficiale. 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi Tratamentul trebuie
continuat pe toată
durata neutropeniei
Antrax: profilaxia după expunerea pe cale
inhalatorie şi tratamentul curativ pentru
persoanele apte să primească tratament pe
cale orală, când este clinic recomandat.
Administrarea medicamentului trebuie
iniţiată cât mai curând posibil după
expunerea suspectată sau confirmată. 400 mg de două ori pe zi 60 zile de la
confirmarea
expunerii la bacilul
antraxului
Copii şi adolescenţi
Indicaţii Doza zilnică în mg Durata totală a
tratamentului
(inclusiv
potenţialul
tratament
parenteral
iniţial cu
ciprofloxacină
Fibroza chistică 10 mg/kg de trei ori pe zi cu un maxim de 400 mg per 10 până la 14
5
doză zile
Infecţii complicate
ale tractului urinar
şi pielonefrită 6 mg/kg de trei ori pe zi până la 10 mg/kg de trei ori pe
zi cu un maxim de 400 mg per doză 10 până la 21
zile
Antrax: profilaxia
după expunerea pe
cale inhalatorie şi
tratamentul curativ
pentru persoanele
apte să primească
tratament pe cale
orală, când este
clinic recomandat.
Administrarea
medicamentului
trebuie iniţiată cât
mai curând posibil
după expunerea
suspectată sau
confirmată. 10 mg/kg de două ori pe zi până la 15 mg/kg de două ori
pe zi cu un maxim de 400 mg per doză 60 zile de la
confirmarea
expunerii la
bacilul
antraxului
Alte infecţii severe 10 mg/kg de trei ori pe zi cu un maxim de 400 mg per
doză
În funcţie de
tipul infecţiilor
Persoane vârstnice
Pacienţii vârstnici trebuie să primească o doză aleasă în funcţie de severitatea infecţiei şi de
clearance-ul creatininei.
Pacienți cu disfuncţie renală şi hepatică
Dozele iniţiale şi de menţinere recomandate pentru pacienţi cu funcţie renală alterată:
Clearance-ul creatininei
[ml/min/ 1,73m²] Creatinina serică
[µmol/l] Doza intravenoasă
[mg]
> 60 < 124 Vezi dozajul uzual.
30 – 60 124 - 168 200 – 400 mg la fiecare
12 ore
169 200 – 400 mg la fiecare 24
ore
Pacienţi cu hemodializă > 169 200 – 400 mg la fiecare
24 ore
(după dializă)
Pacienţi cu dializă peritoneală > 169 200 – 400 mg la fiecare
24 ore
La pacienţii cu funcţie hepatică alterată nu este necesară ajustarea dozei.
Nu s-a studiat dozajul la copii cu funcţie renală şi/sau hepatică alterată.
Mod de administrare
Soluţia perfuzabilă Ciprinol trebuie inspectată vizual înaintea utilizării. Nu trebuie utilizată dacă
este tulbure.
6
Ciprofloxacina trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă. Pentru copii, durata perfuziei este
de 60 minute.
La pacienţii adulţi, timpul de perfuzie este de 60 minute pentru Ciprinol 400 mg şi 30 minute
pentru Ciprinol 200 mg. Perfuzia lentă într-o venă de calibru mare va reduce disconfortul
pacientului şi va scădea riscul apariţiei iritaţiei venoase.
Soluţia perfuzabilă poate fi administrată fie direct, fie după amestecarea cu alte soluţii perfuzabile
compatibile (vezi pct. 6.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte chinolone sau la oricare dintre excipienţii
enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi tizanidină (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Infecţii severe şi infecţii mixte cu agenţi patogeni gram-pozitivi şi anaerobi
Ciprofloxacina nu este adecvată pentru monoterapia empirică a infecţiilor severe şi a infecţiilor
mixte care ar putea fi datorate agenţilor patogeni gram-pozitivi sau anaerobi. În cazul acestor
infecţii, ciprofloxacina trebuie asociată cu cu alţi agenţi antibacterieni adecvaţi.
Infecţii streptococice (inclusiv Streptococcus pneumoniae)
Nu se recomandă ciprofloxacina pentru tratamentul infecţiilor pneumococice, datorită eficacităţii
scăzute.
Infecţii ale tractului genital
Orhiepididimita şi bolile inflamatorii pelvine pot fi cauzate de Neisseria gonorrhoeae rezistentă la
fluorochinolone. Ciprofloxacina trebuie administrată concomitent cu alţi agenţi antibacterieni
corespunzători. Dacă nu se observă o îmbunătăţire a aspectului clinic după 3 zile de tratament, terapia
trebuie reconsiderată.
Infecţii intra-abdominale
Exista date limitate despre eficacitatea ciprofloxacinei în tratamentul post chirurgical al infecţiilor
intraabdominale.
Diareea călătorului
Alegerea ciprofloxacinei trebuie să ia în considerare informaţiile referitoare la rezistenţa la
ciprofoloxacină a agenţilor patogeni din ţările vizitate.
Infecţii musculo-scheletale
Ciprofloxacina trebuie utilizată în combinaţie cu alţi agenţi antimicrobieni, în funcţie de rezultatele
microbiologice.
Antrax prin inhalare
Utilizarea la oameni este bazată pe datele in-vitro din experimentele pe animale şi datele limitate
obţinute la oameni. Medicii curanţi trebuie să se refere la documente internaţionale şi/sau naţionale
referitor la tratamentul antraxului.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea ciprofloxacinei la copii şi adolescenţi trebuie să urmeze ghidurile oficiale în vigoare.
Tratamentul cu ciprofloxacină trebuie iniţiat de medici cu experienţă în fibroza chistică şi/sau
infecţii severe la copii şi adolescenţi.
S-a demonstrat că ciprofloxacina provoacă artropatii la nivelul articulaţiilor de susţinere a greutăţii
corpului, la animale imature. Într-un studiu randomizat dublu-orb, datele privind siguranţa utilizării
ciprofloxacinei la copii (Ciprofloxacin: n=335, vârsta medie = 6,3 ani; comparatori: n=349, vârsta
medie = 6,2 ani, limite de vârstă 1 – 17 ani) au arătat o incidenţă a artropatiei suspectată a fi legată
7
de medicament (diferenţiată pe baza semnelor şi simptomelor clinice legate de articulaţie) până în
ziua + 42, de 7,2% şi 4,6%. Pe o perioadă de urmărire de 1 an, incidenţa artropatiei legate de
medicament a fost 9,0% şi respectiv 5,7%. Agravarea în timp a artropatiei suspectate a fi legate de
medicament nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, între cele două grupuri.
Tratamentul trebuie iniţiat numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, datorită
evenimentelor adverse posibile legate de articulaţii şi/sau ţesuturile înconjurătoare.
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică
Studiile clinice au inclus copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 5 – 17 ani. Există experienţe
mai limitate cu privire la tratamentul copiilor cu vârste între 1 şi 5 ani; în consecinţă se recomandă
prudenţă în tratamentul acestor copii.
Infecţii complicate ale tractului urinar şi pielonefrită
Tratamentul cu ciprofloxacină în infecţiile tractului urinar trebuie luat în considerare atunci când nu
pot fi utilizate alte tratamente şi trebuie să se bazeze pe rezultatele microbiologice.
Studiile clinice au inclus copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 1 – 17 ani.
Alte infecţii severe specifice
Alte infecţii severe în conformitate cu ghidurile oficiale, după evaluarea atentă a raportului
beneficiu-risc, când alte tratamente nu pot fi utilizate sau după eşecul terapiei convenţionale şi când
rezultatele microbiologice pot justifica utilizarea ciprofloxacinei.
În studiile clinice nu s-a evaluat utilizarea ciprofloxacinei pentru infecţii severe specifice, altele
decât cele menţionate mai sus, iar experienţa clinică este limitată. În consecinţă se recomandă
prudenţă în tratamentul acestor pacienţi.
Hipersensibilitate
Hipersensibilitatea şi reacţiile alergice, inclusiv reacţiile anafilactice/anafilactoide, pot apărea în
cazul utilizării unei singure doze (vezi pct. 4.8) si pot pune viaţa în pericol. Dacă apar asemenea
reacţii, ciprofloxacina trebuie întreruptă şi este necesar tratamentul medical.
Sistemul musculo-scheletic
În general, ciprofloxacina nu trebuie utilizat la pacienţi cu antecedente de tendinopatie /tulburare
tendinoasă legată de tratamentul cu chinolone. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, după
documentarea microbiologică a microorganismului cauzal şi evaluarea echilibrului risc/beneficiu,
ciprofloxacina poate fi prescrisă la aceşti pacienţi pentru tratamentul anumitor infecţii severe, în
special în cazul eşecului terapiei standard sau al rezistenţei bacteriene, când datele microbiologice
pot justifica utilizarea ciprofloxacinei.
În cazul administrării ciprofloxacinei, în primele 48 ore de tratament pot apărea tendinită şi ruptura
tendonului (în special tendonul lui Achile), uneori bilaterală. Inflamaţia şi rupturile de tendon pot
apărea chiar şi la câteva luni după întreruperea tratamentului cu ciprofloxacină.. Riscul
tendinopatiei poate fi crescut la pacienţi vârstnici sau la pacienţi trataţi concomitent cu
corticosterozi (vezi pct. 4.8).
La orice semn de tendinită (de exemplu tumefacţii dureroase, inflamaţie), tratamentul cu
ciprofloxacină trebuie oprit. Se va acorda atenţie pentru menţinerea membrului afectat în repaus.
Ciprofloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu miastenie gravis (vezi pct. 4.8).
Fotosensibilitate
S-a demonstrat că ciprofloxacina provoacă reacţii de fotosensibilitate. Pacienţii cărora li se
administrează ciprofloxacină trebuie sfătuiţi să evite expunerea directă atât la lumina puternică a
soarelui, cât şi la radiaţiile UV, în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8).
Tulburări vizuale
În cazul în care apare afectarea vederii sau apar orice alte efecte la nivel ocular, trebuie consultat
medicul oftalmolog.
8
Sistemul nervos central
Se cunoaşte faptul că chinolonele pot declanşa convulsii sau pot scădea pragul la convulsii. Au fost
raportate cazuri de status epilepticus. Ciprofloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu
tulburări SNC care pot fi predispuşi la convulsii. Dacă apar convulsii, ciprofloxacina trebuie
întreruptă (vezi pct. 4.8). După prima administrare a ciprofloxacinei pot apărea reacţii psihice. În
cazuri rare, depresia sau psihoza pot evolua către idei/gânduri suicidale, care culminează cu
tentativă de suicid sau suicid. În aceste cazuri, administrarea ciprofloxacinei trebuie întreruptă.
Cazurile de polineuropatie (caracterizate de simptome neurologice cum ar fi: durere, tulburări
senzoriale sau slăbiciune musculară singură sau în combinaţii) au fost raportate la pacienţi trataţi cu
ciprofloxacină. Ciprofloxacina trebuie întreruptă la pacienţii care experimentează simptome de
neuropatie, incluzînd durere, furnicături, amorţeală şi/sau slăbiciune, pentru prevenirea dezvoltării
unor condiţii ireversibile (vezi pct. 4.8.).
Tulburări cardiace
La utilizarea fluorochinolonelor, incluzând ciprofloxacină, este necesară precauţie la pacienţii cu
factori de risc cunoscuţi de prelungire a intervalului QT, de exemplu:
- sindrom congenital de QT prelungit
- utilizare concomitentă de medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu,
antiaritmicele de clasă IA şi III, antidepresivele triciclice, macrolidele, antipsihoticele)
- dezechilibru electrolitic necorectat (de exemplu, hipokaliemia, hipomagnezemia)
- boală cardiacă (de exemplu, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie).
Pacienţii vârstnici (bărbaţi şi femei) pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc
intervalul QTc. De aceea, este necesară precauţie la utilizarea fluorochinolonelor, incluzând
ciprofloxacină, la această grupă de populaţie (vezi pct. 4.2 Pacienţi vârstnici, pct. 4.5, pct. 4.8, pct
4.9).
Sistemul gastro-intestinal
Medicul trebuie informat în cazul în care pacientul prezintă diaree severă şi persistentă în timpul
tratamentului sau după tratament (inclusiv la câteva săptămâni după tratament), deoarece acest
simptom poate indica o colită asociată cu antibioticul (afecţiune care pune în pericol viaţa
bolnavului şi care poate avea evoluţie letală), care necesită tratament imediat (vezi pct. 4.8). În
aceste cazuri, tratamentul cu ciprofloxacină trebuie întrerupt imediat şi se va începe tratamentul
corespunzător. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate în această situaţie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
S-a raportat cristalurie asociată cu utilizarea ciprofloxacinei (vezi pct. 4.8). Pacienţii cărora li se
administrează ciprofloxacină trebuie să fie bine hidrataţi şi trebuie evitată alcalinizarea în exces a
urinii.
Insuficienţă renală
Deoarece ciprofloxacina este excretată în cantitate mare sub formă nemodificată pe cale renală, este
necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală, aşa cum este descris la pct. 4.2, pentru
evitarea creşterii incidenţei reacţiilor adverse datorită acumulării ciprofloxacinei.
Sistemul hepatobiliar
În cazul administrării ciprofloxacinei s-au raportat cazuri de necroză hepatică până la insuficienţă
hepatică cu risc vital (vezi pct. 4.8). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei oricăror semne
şi simptome de hepatopatie (cum sunt anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit sau abdomen
sensibil).
Deficienţa glucozo-6-fosfatdehidrogenazei
Reacţiile hemolitice au fost rapotate la pacienţi cu deficienţa de glucozo-6-fosfatdehidrogenaza.
Ciprofloxacina trebuie evitată la aceşti pacienţi dacă riscul depăşeşte potenţialul beneficiu. În acest
caz, trebuie monitorizată potenţiala apariţie a hemolizei.
9
Rezistenţă
În timpul sau după tratamentul cu ciprofloxacină, bacteriile care dovedesc rezistenţă la
ciprofloxacină trebuie izolate, cu sau fără o suprainfecţie clinic aparentă. Este posibilă apariţia
rezistenţei sau selecţia unor tulpini bacteriene rezistente, în mod particular în timpul tratamentului
pe termen lung şi/sau infecţiilor nozocomiale, în special în cazul infecţiilor provocate de specii de
Staphylococcus şi Pseudomonas.
Citocrom P450
Ciprofloxacina inhibă CYP1A2 şi în consecinţă poate provoca creşterea concentraţiei serice a
medicamentelor metabolizate de această enzimă (de exemplu teofilină, clozapină, olanzapină,
ropinirol, tizanidină duloxetină), administrate concomitent. În consecinţă, pacienţii cărora li se
administrează aceste medicamente concomitent cu ciprofloxacina trebuie monitorizaţi atent în
vederea identificării semnelor clinice de supradozaj şi poate fi necesară determinarea
concentraţiilor serice, în special în cazul teofilinei (vezi pct. 4.5).
Metotrexat
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ciprofloxacinei cu metotrexat (vezi pct. 4.5).
Interacţiuni cu teste de laborator
Activitatea ciprofloxacinei împotriva Mycobacterium tuberculosis ar putea determina negativarea
testelor bacteriologice, datorită unei activităţi moderate in vitro a ciprofloxacinei asupra anumitor
specii de micobacterii.
Reacţii la nivelul locului injectării
S-au raportat reacţii locale la nivelul locului de administrare intravenoasă după administrarea de
ciprofloxacină pe cale intravenoasă. Aceste reacţii sunt mai frecvente dacă timpul de perfuzie este
de ≤ 30 minute. Acestea pot apărea sub forma unor reacţii cutanate locale, care dispar rapid după
terminarea perfuziei. Administrarea intravenoasă ulterioară nu este contraindicată, cu excepţia
cazului în care reacţiile reapar sau se agravează.
Informaţii importante privind unele componente ale Ciprinol
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă conţine sub 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, de aceea se
poate spune ca este ”fără sodiu”.
1 ml soluţie perfuzabilă conţine 0,1571 mmol sodiu (3,61 mg). Acest fapt trebuie luat în
considerare la pacienţii cu regim hiposodat )cum sunt pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
insuficienţă renală, sindrom nefrotic)..
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra ciprofloxacinei:
Medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT
Ciprofloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care fac
tratament cu medicamente cunoascute a prelungi intervalul QT (de exemplu, antiaritmicele de clasă
IA şi clasă III, antidepresivele triciclice, macrolidele, antipsihoticele) (vezi pct. 4.4).
Probenecid
Probenecid interferează cu secreţia renală a ciprofloxacinei. Administrarea concomitentă de
probenecid şi ciprofloxacină determină creşterea concentraţiilor serice ale ciprofloxacinei.
Metoclopramidă
Metoclopramida accelerează absorbţia ciprofloxacinei (administrată oral), rezultând un timp mai
scurt necesar atingerii concentraţiilor plasmatice maxime. Nu s-a observat niciun efect asupra
biodisponibilităţii ciprofloxacinei.
Omeprazol
10
Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi omeprazol determină o reducere uşoară a Cmax şi
ASC pentru ciprofloxacină.
Efectele ale ciprofloxacinei asupra altor medicamente
Tizanidină
Tizanidina nu trebuie administrată în asociere cu ciprofloxacina (vezi pct. 4.3).
Într-un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, s-a observat o creştere a concentraţiei serice a tizanidinei
(creşterea C
max de 7 ori, cu limite: între 4 şi 21 ori; creşterea ASC: de 10 ori, cu limite: între 6 şi
24 ori) când aceasta a fost administrată concomitent cu ciprofloxacina. Concentraţia serică crescută
a tizanidinei este asociată cu un efect hipotensiv şi sedativ mărit.
Metotrexat
Transportul tubular renal al metotrexatului poate fi inhibat prin administrarea concomitentă a
ciprofloxacinei, putând duce la concentraţii plasmatice crescute ale metotrexatului. Aceasta ar
putea creşte riscul reacţiilor toxice asociate cu metotrexatul. În consecinţă, utilizarea concomitentă
nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Teofilină
Administrarea concomitentă a Ciprinol şi teofilinei poate provoca o creştere nedorită a
concentraţiei serice a teofilinei. Aceasta poate duce la reacţii adverse induse de teofilină. În cazuri
foarte rare, aceste reacţii adverse pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. În timpul utilizării
concomitente, concentraţia serică a teofilinei trebuie monitorizată şi doza de teofilină trebuie
redusă în mod corespunzător (vezi pct. 4.4).
Alţi derivaţi xantinici
S-au raportat creşteri ale concentraţiilor serice ale derivaţilor xantinici în cazul administrării
concomitente a ciprofloxacinei şi cafeinei sau pentoxifilinei (oxpentifilinei).
Fenitoină
Administrarea simultană a ciprofloxacinei şi fenitoinei poate provoca creşterea sau scăderea
concentraţiilor serice ale fenitoinei; în consecinţă se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice
ale medicamentelor.
Ciclosporină
La administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi ciclosporină a fost observată o creştere
tranzitorie a creatininemiei. De aceea, la aceşti pacienţi este necesar controlul frecvent,
bisăptămânal, al valorilor creatininemiei.
Antagonişti ai vitaminei K
Administrarea concomitentă a ciprofloxacinei şi un antagonist al vitaminei K poate creşte efectele
anticoagulante ale acestuia. S-a raportat un număr mare de cazuri de creştere a activităţii
anticoagulantelor orale la pacienţii la care s-au administrat antibiotice, inclusiv fluorochinolone.
Factorii de risc pot varia în funcţie de stările infecţioase, vârsta şi starea generală a pacientului. În
aceste circumstanţe este dificil să se evalueze contribuţia ciprofloxacinei la modificarea INR-ului
(international normalised ratio/raportul internaţional normalizat). Se recomandă monitorizarea
frecventă a INR-ului în timpul şi imediat după asocierea ciprofloxacinei cu un antagonist al
vitaminei K (de exemplu, warfarină, acenocoumarol, fenprocumonă sau fluindionă).
Glibenclamidă
În cazuri particulare, administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi glibenclamidă poate creşte
efectul glibenclamidei (hipoglicemie)
Duloxetină
În studiile clinice s-a demonstrat că utilizarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al
izoenzimei CYP450 1A2, cum este fluvoxamina, poate determina creşterea valorilor ASC şi C
max
11
pentru duloxetină. Cu toate că nu există date referitoare la o posibilă interacţiune cu ciprofloxacina,
în cazul administrării concomitente se pot aştepta efecte similare (vezi pct. 4.4).
Ropinirol
Într-un studiu clinic s-a demonstrat că utilizarea concomitentă a ropinirolului şi ciprofloxacinei, un
inhibitor moderat al izoenzimei CYP450 1A2, poate determina creşterea Cmax şi ASC ale
ropinirolului cu 60% şi respectiv 84%. Se recomandă monitorizarea clinică şi ajustarea adecvată a
dozei de ropinirol în timpul şi după oprirea tratamentului cu ciprofloxacină (vezi pct. 4.4).
Lidocaină
La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea concomitentă de lidocaină şi ciprofloxacină, care
este un inhibitor moderat al izoenzimei CYP450 1A2, scade clearance-ul lidocainei administrată
intravenos cu 22%. Cu toate că tratamentul cu lidocaină a fost bine tolerat, poate apare o posibilă
interacţiune cu ciprofloxacina, asociată cu reacţii adverse, în cazul administrării concomitente.
Clozapină
În urma administrării concomitente a 250 mg de ciprofloxacină cu clozapină, timp de 7 zile,
concentraţiile serice ale clozapinei şi N-desmetilclozapinei au crescut cu 29% şi respectiv 31%. Se
recomandă monitorizarea clinică şi ajustarea adecvată a dozei de clozapină în timpul şi după
oprirea adminstrării concomitente a ciprofloxacinei (vezi pct. 4.4).
Sildenafil
Cmax şi ASC pentru sildenafil au fost crescute de aproximativ două ori la voluntarii sănătoşi după
administrarea unei doze orale de 50 mg sildenafil, concomitent cu 500 mg ciprofloxacină. De
aceea, luând în considerare riscurile şi beneficiile, este necesară precauţie la administrarea
concomitentă de ciprofloxacină şi sildenafil.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele cu privire la femeile gravide nu indică prezenţa malformaţiilor sau toxicităţii fetale sau
neonatale în cazul administrării ciprofloxacinei. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte
dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. S-au
observat efecte asupra cartilajelor imature la animale tinere şi în condiţii prenatale la animale
expuse la chinolone. În consecinţă nu se poate exclude faptul că medicamentul ar putea produce
leziuni ale cartilajelor articulare ale organismului uman imatur sau ale fătului (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este preferabil să se evite utilizarea ciprofloxacinei în timpul sarcinii.
Alăptarea
Ciprofloxacina este excretată în laptele matern. Datorită riscului potenţial de leziuni articulare,
ciprofloxacina nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită efectelor sale neurologice, Ciprinol poate afecta timpul de reacţie. În consecinţă,
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt greaţă, diaree, vărsături,
creşterea tranzitorie a transaminazelor, erupţii cutanate şi reacţii la nivelul locului injectării şi
perfuziei.
În continuare sunt prezentate RAM derivate din studiile clinice şi din supravegherea după
introducerea Ciprinol pe piaţă (tratament oral, intravenos şi secvenţial), clasificate în funcţie de
frecvenţă. Analiza frecvenţei s-a desfăşurat pe baza formelor de administrare orală şi intravenoasă.
12
Clasificarea
pe aparate,
sisteme şi
organe Frecvente:
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente:
≥ 1/1 000 şi <
1/100 Rare:
≥ 1/10 000 şi <
1/1 000 Foarte rare:
< 1/10 000 Frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Suprainfecţii
micotice Colită asociată
cu antibioticul
(foarte rar cu
posibilă evoluţie
letală) (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Eozinofilie Leucopenie
Anemie
Neutropenie
Leucocitoză
Trombocitopenie
Trombocitemie Anemie
hemolitică
Agranulocitoză
Pancitopenie
(risc vital)
Deprimarea
măduvei
osoase (risc
vital)
Tulburări
ale
sistemului
imunitar Reacţii alergice
Edem
alergic/edem
angioneurotic Reacţii
anafilactice
şoc anafilactic
(risc vital)
(vezi pct. 4.4)
Reacţie de tip
boala serului
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie Hiperglicemie
Tulburări
psihice Hiperactivitate
/ agitaţie
psihomotorie Confuzie şi
dezorientare
Reacţie de
anxietate
Vise anormale
Depresie
Depresie (care
poate culmina
potenţial cu
ideaţie/gânduri
sucidale,
tentative de
suicid sau
suicid) (vezi pct.
4.4)
HalucinaţiiReacţii
psihotice (care
pot culmina
potenţial cu
ideaţie/gânduri
sucidale,
tentative de
suicid sau
suicid) (vezi
pct. 4.4)
13
Clasificarea
pe aparate,
sisteme şi
organe Frecvente:
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente:
≥ 1/1 000 şi <
1/100 Rare:
≥ 1/10 000 şi <
1/1 000 Foarte rare:
< 1/10 000 Frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeli
Tulburări ale
somnului
Tulburări ale
sensibilităţii
gustative
(disgeuzie) Parestezie şi
disestezie
Hipoestezie
Tremor
Convulsii
(inclusiv status
epilepticus, vezi
pct. 4.4)
Vertij Migrenă
Tulburări de
coordonare
Tulburări de
mers
Tulburări ale
sensibilităţii
olfactive
Hiperestezie
Hipertensiune
intracraniană Neuropatie
periferică
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
oculare Tulburări
vizuale Tulburări ale
percepţiei
culorilor
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinnitus
(zgomote în
urechi)
Pierderea
auzului /
Tulburări de auz
Tulburări
cardiace Tahicardie Aritmie
ventriculară,
torsada
vârfurilor
(raportată
predominant
la pacienţii cu
factori de risc
de prelungire
a QT),
prelungire a
intervalului
QT ,
evidenţiată
ECG (vezi
pct. 4.4 şi 4.9)
Tulburări
vasculare Vasodilataţie
Hipotensiune
arterială
Sincopă Vasculită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
(inclusiv stare
astmatică)
14
Clasificarea
pe aparate,
sisteme şi
organe Frecvente:
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente:
≥ 1/1 000 şi <
1/100 Rare:
≥ 1/10 000 şi <
1/1 000 Foarte rare:
< 1/10 000 Frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă
Diaree Vărsături
Dureri gastro-
intestinale şi
abdominale
Dispepsie
Flatulenţă Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Creşteri ale
transaminazelor
Creşteri ale
bilirubinei Insuficienţă
hepatică
Icter
Hepatită
(neinfecţioasă) Necroză
hepatică
(foarte rar cu
evoluţie către
insuficienţă
hepatică cu
risc vital) (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţii cutanate
Prurit
Urticarie Reacţii de
fotosensibilitate
(vezi pct. 4.4)
Peteşii
Eritem
multiform
minor
Eritem nodos
Sindrom
Stevens-
Johnson (cu
posibil risc
vital)
Necroliză
toxică
epidermică (cu
posibil risc
vital) Pustuloză
exantematoasă
generalizată
acută (PEGA)
Tulburări
musculo-
scheletice,
ale ţesutului
conjunctiv şi
ale osului Durere
musculo-
scheletală
(durerea
extremităţilor, a
spatelui, durere
în piept)
Artralgie Mialgie
Artrită
Creşterea
tonusului
muscular şi
crampe Astenie
musculară
Tendinită
Ruptură de
tendon (mai
ales a
tendonului lui
Achile) (vezi
pct. 4.4)
Exacerbarea
simptomelor
de miastenie
gravis (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare Insuficienţă
renală Insuficienţă
renală
Hematurie
Cristalurie (vezi
pct. 4.4)
Nefrită tubulo-
interstiţială
15
Clasificarea
pe aparate,
sisteme şi
organe Frecvente:
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente:
≥ 1/1 000 şi <
1/100 Rare:
≥ 1/10 000 şi <
1/1 000 Foarte rare:
< 1/10 000 Frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Reacţii la
nivelului
locului de
injectare sau
perfuzare
(numai
pentru
administrarea
intravenoasă) Durere
nespecifică
Senzaţie
generală de rău
Febră Edem
Transpiraţie
(hiperhidroză)
Investigaţii
diagnostice Creşterea
fosfatazei
alcaline serice Valori anormale
ale protrombinei
Amilaze
crescute INR crescut
(la pacienţii
trataţi cu
antagonişti de
vitamină K)
* Aceste evenimente au fost raportate în timpul perioadei de după punerea pe piaţă a
medicamentului şi au fost observate predominant la pacienţi cu factori de risc suplimentari privind
alungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4).
Următoarele reacţii adverse au mai frecvente la subgrupurile de pacienţi care au primit tratament pe
cale intravenoasă sau la care s-a administrat tratament secvenţial (intravenos, apoi oral):
Frecvente Vărsături, creşteri tranzitorii ale transaminazelor, erupţii cutanate
Mai puţin frecvente Trombocitopenie, trombocitemie, confuzie şi dezorientare, halucinaţii,
parestezie şi disestezie, convulsii, vertij, tulburări vizuale, surditate,
tahicardie, vasodilataţie, hipotensiune arterială, insuficienţă hepatică
tranzitorie, icter colestatic, insuficienţă renală, edem
Rare Pancitopenie, aplazie medulară, şoc anafilactic, reacţii psihotice,
migrenă, tulburări olfactive, tulburări auditive, vasculită, pancreatită,
necroză hepatică, peteşii, ruptură de tendon
Copii şi adolescenţi
Frecvenţa artropatiei, menţionată mai sus, se referă la datele obţinute în studii efectuate la adulţi.
La copii, apariţia artropatiei este raportată frecvent (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
S-a raportat că un supradozaj de 12 g duce la simptome uşoare de toxicitate. S-a raportat că un
supradozaj de 16 g provoacă insuficienţă renală acută.
Simptomele supradozajului constau în: ameţeală, tremor, cefalee, fatigabilitate, convulsii,
halucinaţii, confuzie, disconfort abdominal, funcţie renală şi hepatică afectată şi de asemenea
cristalurie şi hematurie. S-a raportat toxicitate renală reversibilă.
16
Tratament
În afara măsurilor de urgenţă de rutină, cum este lavajul gastric, urmat de administrarea de cărbune
activat, se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv a pH-ului urinar, şi acidificarea urinii,
dacă este necesar, pentru a preveni cristaluria. Pacienţii trebuie să fie bine hidrataţi. Teoretic,
antiacidele cu calciu sau magneziu pot reduce absorbţia ciprofloxacinei în caz de supradozaj
Prin hemodializă sau dializă peritoneală se elimină numai o cantitate mică de ciprofloxacină
(<10%).
În cazul supradozajului, trebuie efectuat tratament simptomatic.Datorită posibilităţii prelungirii
intervalului QT, este necesară monitorizarea ECG.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Fluorochinolone antibacteriene, codul ATC: J01 MA 02.
Mecanism de acţiune:
Fiind un medicament din grupa fluorochinolonelor antibacteriene, acţiunea bactericidă a
ciprofloxacinei este rezultatul inhibării atât a topoizomerazei de tip II (ADN-giraza), cât şi a
topoizomerazei IV, necesară pentru replicarea, transcripţia, repararea şi recombinarea ADN-ului
bacterian.
Relaţia FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamică)
Eficacitatea depinde în principal de relaţia dintre concentraţia maximă serică (C
max) şi concentraţia
minimă inhibitorie (CMI) a ciprofloxacinei pentru un agent patogen bacterian şi, respectiv, de
relaţia dintre aria de sub curba concentraţiei plasmatice (ASC) şi CMI.
Mecanism de rezistenţă:
Rezistenţa in vitro la ciprofloxacină se poate obţine printr-un proces treptat, prin intermediul unor
mutaţii la nivelul locului ţintă, atât ale topoizomerazei II, ADN girazei cât şi topoizomerazei IV.
Gradul obţinut al rezistenţei încrucişate ciprofloxacină şi alte fluorochinolone este variabil .
Mutaţiile unice pot să nu determine rezistenţă clinică, dar în general mutaţiile multiple determină
rezistenţă clinică la cele mai multe sau la toate substanţele active din cadrul clasei de
medicamente respective.
Impermeabilitatea şi/sau mecanismele de rezistenţă de tipul pompă de eflux ale substanţei active
pot avea un efect variabil asupra sensibilităţii la fluorochinolone, care depinde de proprietăţile
fizico-chimice ale diferitelor substanţe active din cadrul clasei de medicamente şi de afinitatea
sistemelor de transport pentru fiecare substanţă activă. Toate mecanismele de rezistenţă in vitro
sunt frecvent observate în practica clinică. Mecanismele de rezistenţă care inactivează alte
antibiotice, cum sunt barierele de permeabilitate (frecvente la Pseudomonas aeruginosa) şi
mecanismele de eflux pot afecta sensibilitatea la ciprofloxacină.
S-a raportat o rezistenţă mediată plasmidic, codificată prin genele qnr.
Spectrul activităţii antibacteriene:
Concentraţiile ţintă separă tulpinile sensibile de cele cu sensibilitate intermediară, iar acestea din
urmă de tulpinile rezistente:
Recomandări EUCAST
17
Microorganisme Sensibile Rezistente
Enterobacterii
S 0,5 mg/l R 1 mg/l
Pseudomonas
S 0,5 mg/l R 1 mg/l
Acinetobacter
S 1 mg/l R 1 mg/l
Staphylococcus spp.1
S 1 mg/l R 1 mg/l
Haemophilus influenzae şi
Moraxella catarrhalis S 0,5 mg/l R 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae
S 0,03 mg/l R 0,06 mg/l
Neisseria meningitides
S 0,03 mg/l R 0,06 mg/l
Concentraţii ţintă nelegate de
speciile microbiene* S 0,5 mg/l R 1 mg/l
1 Staphylococcus spp.- concentraţiile ţintă pentru ciprofloxacină sunt legate de terapia cu doze mari.
* Concentraţiile ţintă nelegate de speciile microbiene au fost determinate în principal pe baza
datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţia CMI ale speciilor specifice. Ele trebuie utilizate
numai la specii pentru care nu există concentraţii ţintă cu specific de specie, dar nu şi la acele
specii la care testarea sensibilităţii nu este recomandată.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în funcţie de timp pentru specii
selecţionate; este necesară posibilitatea accesului la informaţii locale cu privire la rezistenţă, în
special când trebuie tratate infecţii grave. Dacă este necesar, în cazul în care prevalenţa rezistenţei
la nivel local indică faptul că utilitatea medicamentului este discutabilă, cel puţin în anumite tipuri
de infecţii, se pot solicita recomandările unui expert.
Clasificarea speciilor relevante în funcţie de sensibilitatea la ciprofloxacină (pentru speciile
Streptococcus vezi pct. 4.4)
SPECII FRECVENT SENSIBILE
Microorganisme aerobe gram-pozitive
Bacillus anthracis (1)
Microorganisme aerobe gram-negative
Aeromonas spp.
Brucella spp.
Citrobacter koseri
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilius influenzae*
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis*
Neisseria meningitidis
Pasteurella spp.
Salmonella spp.*
Shigella spp.*
Vibrio spp.
Yersinia pestis
Microorganisme anaerobe
Mobiluncus
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis ($)
Chlamydia pneumoniae ($)
Mycoplasma hominis ($)
Mycoplasma pneumoniae ($)
SPECII PENTRU CARE REZISTENŢA DOBÂNDITĂ AR PUTEA FI O PROBLEMĂ
Microorganisme aerobe gram-pozitive
Enterococcus faecalis ($)
Staphylococcus spp. (3)
18
Microorganisme aerobe gram-negative
Acinetobacter baumannii+
Burkholderia cepacia+*
Campylobacter spp.+*
Citrobacter freundii*
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii*
Neisseria gonorrhoeae*
Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris*
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa*
Pseudomonas fluorescens
Serratia marcescens*
Microorganisme anaerobe
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium acnes
MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ
Microorganisme aerobe gram-pozitive
Actimomyces
Enteroccus faecium
Listeria monocytogenes
Microorganisme aerobe gram-negative
Stenotrophomonas maltophilia
Microorganisme anaerobe
Cu excepţia celor enumerate mai sus
Alte microorganisme
Mycoplasma genitalium
Ureaplasma urealitycum
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru culturi microbiene sensibile în indicaţii clinice
aprobate
+ Rata rezistenţei ≥ 50% în una sau mai multe ţări UE
($): Sensibilitate intermediară naturală în absenţa mecanismelor de rezistenţă dobândită
(1): S-au efectuat studii la animale la care s-au indus infecţii experimentale prin inhalarea
sporilor bacilului antraxului (Bacillus anthracis); aceste studii au arătat că tratamentul
antibiotic început în primele momente după expunere previne apariţia bolii, dacă
tratamentul este efectuat până la scăderea numărului de spori din organism, sub doza de
infectare. Nu sunt disponibile date suficiente cu privire la eficacitatea ciprofloxacinei în
tratamentul antraxului la om. Cu toate acestea, o durată de tratament de două luni la adulţi,
cu ciprofloxacină pe cale orală, în doză de 500 mg de două ori pe zi, este considerată
eficace în prevenirea infecţiilor cu antrax la om. Medicul curant trebuie să consulte
documentele de consens naţional şi/sau internaţional referitoare la tratamentul antraxului.
(2): Vezi pct. 4.4
(3): Stafilococii rezistenţi la meticilină S-aureus exprimă rezistenţă concomitentă la
fluorochinolone. Rata rezistenţei la meticilină este în jur de 20 - 50% printre toate speciile
de stafilococi, fiind uzual mai mare în infecţii nozocomiale izolate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
19
După administrarea în perfuzie intravenoasă a ciprofloxacinei, media concentraţiilor serice maxime
au fost obţinută la sfârşitul perfuziei. Farmacocinetica ciprofloxacinei a fost lineară pentru un
interval de dozaj de până la 400 mg administrate intravenos.
Compararea parametrilor farmacocinetici rezultaţi după un tratament intravenos de două şi de trei
ori pe zi, nu a evidenţiat acumularea ciprofloxacinei şi a metaboliţilor acesteia.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fost echivalentă pentru o
perfuzie intravenoasă timp de 60 minute a unei doze de 200 mg ciprofloxacină sau administrarea pe
cale orală a unei doze de 250 mg ciprofloxacină, ambele administrate la fiecare 12 ore.
O perfuzie intravenoasă timp de 60 minute a 400 mg ciprofloxacină la fiecare 12 ore şi o doză orală
de 500 mg la fiecare 12 ore au fost bioechivalentă din punct de vedere al ASC.
Doza intravenoasă de 400 mg administrată timp de 60 minute la fiecare 12 ore a determinat o C
max
similară celei observate în cazul unei doze orale de 750 mg.
O perfuzie intravenoasă a 400 mg ciprofloxacină timp de 60 minute la fiecare 8 ore şi o doză orală
de 750 mg la fiecare 12 ore sunt echivalente din punct de vedere al ASC.
Distribuţie
Legarea ciprofloxacinei de proteine este scăzută (20 - 30%) şi substanţa este prezentă în plasmă în
cantităţi mari, în formă neionizată şi are un volum de distribuţie mare la starea de echilibru, de 2 –
3 l/kg corp. Ciprofloxacina atinge concentraţii mari în diferite ţesuturi cum sunt plămânii (lichid
epitelial, macrofage alveolare, ţesut bioptic), sinusurile şi leziunile inflamatorii (lichid vezical indus
de cantaridină) sau tractul urogenital (urină, prostată, endometru), unde se ating concentraţii totale
care le depăşesc pe cele plasmatice.
Metabolizare
S-au raportat concentraţii mici a patru metaboliţi, care au fost identificaţi astfel:
dezetilenciprofloxacină (M 1), sulfociprofloxacină (M 2), oxociprofloxacină (M 3) şi
formilciprofloxacină (M 4). Metaboliţii manifestă activitate antimicrobiană in vitro dar în măsură
mai mică decât compusul de origine.
Se cunoaşte faptul că ciprofloxacina este un inhibitor moderat al izo-enzimelor CYP 450 1A2.
Eliminare
Ciprofloxacina este eliminată în cantităţi mari sub formă nemodificată, atât pe cale renală cât şi
nerenal, în măsură mai mică.
Eliminarea ciprofloxacinei (% din doză)
Administrare intravenoasă Urină Materii fecale
Ciprofloxacină 61,5 15,2
Metaboliţi (M1 - M4) 9,5 2,6
Clearance-ul renal este cuprins între 180 – 300 ml/kg/oră şi clearance-ul total al corpului este
cuprins între 480 – 600 ml/kg/oră. Ciprofloxacina este supusă atât proceselor de filtrare
glomerulară cât şi celor de secreţie tubulară. Funcţia renală sever afectată duce la creşterea timpului
de înjumătăţire al ciprofloxacinei cu până la 12 ore.
Clearance-ul nerenal al ciprofloxacinei se datorează în principal secreţiei active trans-intestinale,
dar şi metabolizării. 1% din doză este eliminată pe cale biliară. Ciprofloxacina este prezentă în bilă
în concentraţii mari.
Copii şi adolescenţi
Există date limitate pentru a demonstra datele farmacocinetice la copii.
20
Într-un studiu efectuat la copii, C
max şi ASC nu au fost dependente de vârstă (la vârste de peste
1 an). S-a observat o creştere nesemnificativă a C
max şi ASC după dozări multiple (10 mg/kg de trei
ori pe zi).
La 10 copii cu sepsis sever, cu vârste sub 1 an, C
max a fost de 6,1 mg/l (cu limite între 4,6 –
8,3 mg/l), după o perfuzie intravenoasă de 1 oră, cu un nivel de dozaj de 10 mg/kg şi de 7,2 mg/l
(cu limite între 4,7 – 11,8 mg/l) pentru copii cu vârste între 1 şi 5 ani. Valorile ASC au fost de
17,4 mg*h/l (cu limite între 11,8 - 32,0 mg*h/l) şi 16,5 mg*h/l (cu limite între 11,0 - 23,8 mg*h/l)
la grupele de vârstă respective.
Aceste valori se încadrează în intervalul raportat pentru adulţi, la doze terapeutice. Pe baza
analizelor farmacocinetice populaţionale la copii şi adolescenţi cu infecţii diferite, timpul mediu de
înjumătăţire prevăzut la copii este de aproximativ 4 - 5 ore şi biodisponibilitatea suspensiei orale
variază de la 50 la 80%.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind toxicitatea după o doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea sau
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Ca şi în cazul altor chinolone, ciprofloxacina are efect fototoxic la animale, la niveluri de expunere
relevante din punct de vedere clinic. Datele asupra potenţialului foto-mutagen/foto-carcinogen au
demonstrat un efect slab foto-mutagen sau foto-carcinogen al ciprofloxacinei, în experimentele in
vitro şi la animale. Acest efect a fost comparabil cu cel al altor inhibitori ai girazei.
Tolerabilitate articulară:
Aşa cum s-a raportat în cazul altor inhibitori ai girazei, ciprofloxacina provoacă distrugeri ale
articulaţiilor mari, de susţinere a greutăţii, la animale imature. Gradul distrugerii cartilajului variază
în funcţie de vârstă, specii şi doză; distrugerea poate fi redusă prin eliberarea articulaţiei de
greutatea respectivă. Studiile la animale mature (şobolan, câine) nu au evidenţiat leziuni ale
cartilajelor. Într-un studiu la câini Beagle tineri, ciprofloxacina a provocat modificări articulare
severe la doze terapeutice, după două săptămâni de tratament, care mai puteau fi încă observate
după 5 luni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Ciprinol concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Acid lactic
Edetat disodic
Acid clorhidric concentrat (E507) pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile.
Ciprinol soluţie perfuzabilă
Lactat de sodiu
Clorură de sodiu
Acid clorhidric concentrat (E507) pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Ciprinol nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile şi injectabile care sunt instabile din punct de
vedere fizic sau chimic, la valori ale pH-ului cuprinse între 3 şi 4.
6.3 Perioada de valabilitate
21
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ciprinol 100 mg/10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 5 fiole din sticla incolora a câte 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 50 fiole din sticla incolora a câte 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Ciprinol 100 mg/50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incolora a 50 ml soluţie perfuzabilă.
Ciprinol 200 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incolora a 100 ml soluţie perfuzabilă.
Ciprinol 400 mg/200 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incolora a 200 ml soluţie perfuzabilă.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi
manipularea sa
Soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat după preparare.
Soluţia perfuzabilă este compatibilă cu soluţia de ser fiziologic, soluţia Ringer, soluţia Hartmann
(Ringer lactat), soluţia de glucoză 5% sau 10%, soluţia de fructoză 10% şi soluţia de glucoză 5% cu
NaCl 0,225% sau NaCl 0,45%.
Înainte de administrare, concentratul pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat cu o cantitate
adecvată de soluţie perfuzabilă. Volumul minim este de 50 ml.
Ciprinol nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile şi medicamente injectabile care sunt instabile
fizic sau chimic la valori ale pH-ului cuprinse între 3 şi 4 (de exemplu penicilină, heparină). Dacă
pacientul necesită administrarea concomitentă a altui medicament, acesta va fi administrat separat
de ciprofloxacină.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMERELE AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Ciprinol, concentrat pentru soluţie perfuzabilă, 100 mg/10 ml
5460/2005/01-02
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 100 mg/50 ml
7221/2006/01
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 200 mg/100 ml
7222/2006/01
Ciprinol, soluţie perfuzabil
ă, 400 mg/200 ml
5461/2005/01
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
22
Ciprinol 100 mg/10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Reautorizare, Iunie 2005
Ciprinol 100 mg/50 ml soluţie perfuzabilă
Autorizare, Aprilie 2001
Ciprinol 200 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
Autorizare, Aprilie 2001
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 400 mg/200 ml
Autorizare, Iunie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
CIPRINOL 100 mg/10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
CIPRINOL 100 mg/50 ml soluţie perfuzabilă
CIPRINOL 200 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
CIPRINOL 400 mg/200 ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ciprinol, concentrat pentru soluţie perfuzabilă, 100 mg/10 ml
10 ml (o fiolă) concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin ciprofloxacină 100 mg sub formă de
lactat de ciprofloxacină.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu (0,0005 mmol/ml sau 0,0115 mg/ml)
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 100 mg/50 ml
50 ml (un flacon) soluţie perfuzabilă conţin ciprofloxacină 100 mg sub formă de lactat de
ciprofloxacină.
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 200 mg/100 ml
100 ml (un flacon) soluţie perfuzabilă conţin ciprofloxacină 200 mg sub formă de lactat de
ciprofloxacină.
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 400 mg/200 ml
200 ml (un flacon) soluţie perfuzabilă conţin ciprofloxacină 400 mg sub formă de lactat de
ciprofloxacină.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu (0,1571 mmol/ml sau 3,6133 mg/ml)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Ciprinol, concentrat pentru soluţie perfuzabilă, 100 mg/10 ml
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, de culoare galben – verde.
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 100 mg/50 ml
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 200 mg/100 ml
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 400 mg/200 ml
Soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, de culoare galben – verde.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Ciprinol este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Înaintea iniţierii
terapiei, trebuie acordată o atenţie specială la informaţiile disponibile referitoare la rezistenţa la
ciprofloxacină.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
Adulţi
Infecţii ale tractului respirator inferior, provocate de bacterii gram-negative (vezi pct. 4.4):
exacerbări ale bolii pulmonare obstructive cronice,
infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică sau în bronşiectazii,
pneumonie.
Otită medie supurativă cronică.
Exacerbarea acută a sinuzitei cronice, în special dacă acestea sunt provocate de bacterii
gram-negative
Uretrita şi cervicita gonococică
Infecţii ale tractului urinar.
Orhiepididimită, incluzând cazuri provocate de Neisseria gonorrhoeae.
Boală inflamatorie pelvină, incluzând cazuri provocate de Neisseria gonorrhoeae.
În cazul infecţiilor menţionate anterior când se suspectează sau se cunoaşte că sunt datorate
Neisseria gonorrhoeae, este foarte important să se obţină informaţii locale despre prevalenţa
rezistenţei la ciprofoloxacină şi ă se confirme susceptibilitatea în baza testelor de laborator.
Infecţii ale tractului gastro-intestinal (inclusiv diareea călătorului).
Infecţii intra-abdominale.
Infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, provocate de bacterii gram-negative.
Otită externă malignă.
Infecţii ale oaselor şi articulaţiilor.
Tratamentul infecţiilor la pacienţi cu neutropenie severă.
Profilaxia infecţiilor la pacienţi cu neutropenie severă
Antrax prin inhalare (profilaxia după expunere şi tratamentul curativ).
Copii ş
i adolescenţi
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică provocată de Pseudomonas aeruginosa
Infecţii complicate ale tractului urinar şi pielonefrită
Antrax prin inhalare (profilaxia după expunere şi tratamentul curativ).
Ciprofloxacin poate fi de asemenea utilizat pentru tratamentul infecţiilor severe la copii şi
adolescenţi, când se consideră că este necesar.
Tratamentul trebuie iniţiat numai de către medici cu experienţă în tratamentul fibrozei chistice sau
infecţiilor severe la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
3
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozajul este determinat de indicaţia clinică, severitatea şi localizarea infecţiei, sensibilitatea la
ciprofloxacină a organismului(lor) cauzale, funcţia renală a pacientului şi greutatea corporală la
copii şi adolescenţi.
Durata tratamentului depinde de severitatea bolii, de evoluţia clinică şi de rezultatele
bacteriologice.
După îniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, se poate trece la administrarea pe cale orală sub
formă de comprimate sau suspensie orală, dacă este indicat de contextul clinic şi sub supraveghere
medicală. Tratamentul pe cale intravenoasă trebuie urmat de administrarea pe cale orală, cât mai
curând posibil.
În cazuri severe sau dacă pacientul nu este capabil să înghită comprimate (de exemplu pacienţi cu
nutriţie enterală), se recomandă să se înceapă tratamentul prin administrarea intravenoasă de
ciprofloxacină, până când tratamentul poate fi continuat pe cale orală.
Tratamentul infecţiilor datorate unor anumite bacterii (de exemplu: Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter sau Staphylococci) pot necesita doze mari de ciprofloxacină şi administrarea
concomitentă a unui alt medicament antibacterian/altor medicamente antibacteriene
corespunzătoare.
Tratamentul unor infecţii (de exemplu: boli inflamatorii pelvine, infecţii intra-abdominale, infecţii
la pacienţi cu neutropenie severă şi infecţii musculo-scheletale) pot necesita administrarea
concomitentă a unor alte medicamente antibacteriene, în funcţie de agenţii patogeni implicaţi.
Adulţi
Indicaţii Doza zilnică în mg Durata totală a
tratamentului
(inclusiv eventualul
tratament
parenteral iniţial cu
ciprofloxacină
Infecţii ale tractului respirator inferior 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi 7 până la 14 zile
Infecţii ale tractului
respirator superior Exacerbarea sinuzitei
cronice 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi7 până la 14 zile
Otită medie cronică
purulentă 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi 7 până la 14 zile
Otită externă malignă 400 mg de trei ori pe zi 28 zile până la 3 luni
Infecţii ale tractului
urinar Pielonefrită
necomplicată şi
complicată 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi 7 zile până la 21 de
zile; poate fi
continuat mai mult
de 21 zile în unele
circumstanţe
specifice (cum sunt
abcesele)
Prostatită 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi 2 până la 4
săptămâni (acută)
4
Indicaţii Doza zilnică în mg Durata totală a
tratamentului
(inclusiv eventualul
tratament
parenteral iniţial cu
ciprofloxacină
Infecţii ale tractului
genital Orhiepididimită şi
boală inflamatorie
pelvină 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi cel puţin 14 zile
Infecţii ale tractului
gastro-intestinal şi
infecţii intra-
abdominale Diaree determinată de
bacterii patogene,
incluzând Shigella spp,
cu excepţia Shigella
dysenteriae de tip I şi
tratamentul empiric în
diareea călătorilor 400 mg de două ori pe zi 1 zi
Diaree determinată de
Shigella dysenteriae de
tip I 400 mg de două ori pe zi 5 zile
Diaree provocată de
Vibrio cholerae 400 mg de două ori pe zi 3 zile
Febră tifoidă 400 mg de două ori pe zi 7 zile
Infecţii intra-
abdominale datorate
bacteriilor Gram-
negativ 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi 5 până la 14 zile
Infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi
400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi 7 până la 14 zile
Infecţii osteo-articulare 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi maximum 3 luni
Tratamentul sau profilaxia infecţiilor la
pacienţii neutropenici
Ciprofloxacina trebuie administrată în
asociere cu un alt antibiotic/alte antibiotice,
conform recomandărilor oficiale. 400 mg de două ori pe zi
până la 400 mg de trei
ori pe zi Tratamentul trebuie
continuat pe toată
durata neutropeniei
Antrax: profilaxia după expunerea pe cale
inhalatorie şi tratamentul curativ pentru
persoanele apte să primească tratament pe
cale orală, când este clinic recomandat.
Administrarea medicamentului trebuie
iniţiată cât mai curând posibil după
expunerea suspectată sau confirmată. 400 mg de două ori pe zi 60 zile de la
confirmarea
expunerii la bacilul
antraxului
Copii şi adolescenţi
Indicaţii Doza zilnică în mg Durata totală a
tratamentului
(inclusiv
potenţialul
tratament
parenteral
iniţial cu
ciprofloxacină
Fibroza chistică 10 mg/kg de trei ori pe zi cu un maxim de 400 mg per 10 până la 14
5
doză zile
Infecţii complicate
ale tractului urinar
şi pielonefrită 6 mg/kg de trei ori pe zi până la 10 mg/kg de trei ori pe
zi cu un maxim de 400 mg per doză 10 până la 21
zile
Antrax: profilaxia
după expunerea pe
cale inhalatorie şi
tratamentul curativ
pentru persoanele
apte să primească
tratament pe cale
orală, când este
clinic recomandat.
Administrarea
medicamentului
trebuie iniţiată cât
mai curând posibil
după expunerea
suspectată sau
confirmată. 10 mg/kg de două ori pe zi până la 15 mg/kg de două ori
pe zi cu un maxim de 400 mg per doză 60 zile de la
confirmarea
expunerii la
bacilul
antraxului
Alte infecţii severe 10 mg/kg de trei ori pe zi cu un maxim de 400 mg per
doză
În funcţie de
tipul infecţiilor
Persoane vârstnice
Pacienţii vârstnici trebuie să primească o doză aleasă în funcţie de severitatea infecţiei şi de
clearance-ul creatininei.
Pacienți cu disfuncţie renală şi hepatică
Dozele iniţiale şi de menţinere recomandate pentru pacienţi cu funcţie renală alterată:
Clearance-ul creatininei
[ml/min/ 1,73m²] Creatinina serică
[µmol/l] Doza intravenoasă
[mg]
> 60 < 124 Vezi dozajul uzual.
30 – 60 124 - 168 200 – 400 mg la fiecare
12 ore
169 200 – 400 mg la fiecare 24
ore
Pacienţi cu hemodializă > 169 200 – 400 mg la fiecare
24 ore
(după dializă)
Pacienţi cu dializă peritoneală > 169 200 – 400 mg la fiecare
24 ore
La pacienţii cu funcţie hepatică alterată nu este necesară ajustarea dozei.
Nu s-a studiat dozajul la copii cu funcţie renală şi/sau hepatică alterată.
Mod de administrare
Soluţia perfuzabilă Ciprinol trebuie inspectată vizual înaintea utilizării. Nu trebuie utilizată dacă
este tulbure.
6
Ciprofloxacina trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă. Pentru copii, durata perfuziei este
de 60 minute.
La pacienţii adulţi, timpul de perfuzie este de 60 minute pentru Ciprinol 400 mg şi 30 minute
pentru Ciprinol 200 mg. Perfuzia lentă într-o venă de calibru mare va reduce disconfortul
pacientului şi va scădea riscul apariţiei iritaţiei venoase.
Soluţia perfuzabilă poate fi administrată fie direct, fie după amestecarea cu alte soluţii perfuzabile
compatibile (vezi pct. 6.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte chinolone sau la oricare dintre excipienţii
enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi tizanidină (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Infecţii severe şi infecţii mixte cu agenţi patogeni gram-pozitivi şi anaerobi
Ciprofloxacina nu este adecvată pentru monoterapia empirică a infecţiilor severe şi a infecţiilor
mixte care ar putea fi datorate agenţilor patogeni gram-pozitivi sau anaerobi. În cazul acestor
infecţii, ciprofloxacina trebuie asociată cu cu alţi agenţi antibacterieni adecvaţi.
Infecţii streptococice (inclusiv Streptococcus pneumoniae)
Nu se recomandă ciprofloxacina pentru tratamentul infecţiilor pneumococice, datorită eficacităţii
scăzute.
Infecţii ale tractului genital
Orhiepididimita şi bolile inflamatorii pelvine pot fi cauzate de Neisseria gonorrhoeae rezistentă la
fluorochinolone. Ciprofloxacina trebuie administrată concomitent cu alţi agenţi antibacterieni
corespunzători. Dacă nu se observă o îmbunătăţire a aspectului clinic după 3 zile de tratament, terapia
trebuie reconsiderată.
Infecţii intra-abdominale
Exista date limitate despre eficacitatea ciprofloxacinei în tratamentul post chirurgical al infecţiilor
intraabdominale.
Diareea călătorului
Alegerea ciprofloxacinei trebuie să ia în considerare informaţiile referitoare la rezistenţa la
ciprofoloxacină a agenţilor patogeni din ţările vizitate.
Infecţii musculo-scheletale
Ciprofloxacina trebuie utilizată în combinaţie cu alţi agenţi antimicrobieni, în funcţie de rezultatele
microbiologice.
Antrax prin inhalare
Utilizarea la oameni este bazată pe datele in-vitro din experimentele pe animale şi datele limitate
obţinute la oameni. Medicii curanţi trebuie să se refere la documente internaţionale şi/sau naţionale
referitor la tratamentul antraxului.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea ciprofloxacinei la copii şi adolescenţi trebuie să urmeze ghidurile oficiale în vigoare.
Tratamentul cu ciprofloxacină trebuie iniţiat de medici cu experienţă în fibroza chistică şi/sau
infecţii severe la copii şi adolescenţi.
S-a demonstrat că ciprofloxacina provoacă artropatii la nivelul articulaţiilor de susţinere a greutăţii
corpului, la animale imature. Într-un studiu randomizat dublu-orb, datele privind siguranţa utilizării
ciprofloxacinei la copii (Ciprofloxacin: n=335, vârsta medie = 6,3 ani; comparatori: n=349, vârsta
medie = 6,2 ani, limite de vârstă 1 – 17 ani) au arătat o incidenţă a artropatiei suspectată a fi legată
7
de medicament (diferenţiată pe baza semnelor şi simptomelor clinice legate de articulaţie) până în
ziua + 42, de 7,2% şi 4,6%. Pe o perioadă de urmărire de 1 an, incidenţa artropatiei legate de
medicament a fost 9,0% şi respectiv 5,7%. Agravarea în timp a artropatiei suspectate a fi legate de
medicament nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, între cele două grupuri.
Tratamentul trebuie iniţiat numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, datorită
evenimentelor adverse posibile legate de articulaţii şi/sau ţesuturile înconjurătoare.
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică
Studiile clinice au inclus copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 5 – 17 ani. Există experienţe
mai limitate cu privire la tratamentul copiilor cu vârste între 1 şi 5 ani; în consecinţă se recomandă
prudenţă în tratamentul acestor copii.
Infecţii complicate ale tractului urinar şi pielonefrită
Tratamentul cu ciprofloxacină în infecţiile tractului urinar trebuie luat în considerare atunci când nu
pot fi utilizate alte tratamente şi trebuie să se bazeze pe rezultatele microbiologice.
Studiile clinice au inclus copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 1 – 17 ani.
Alte infecţii severe specifice
Alte infecţii severe în conformitate cu ghidurile oficiale, după evaluarea atentă a raportului
beneficiu-risc, când alte tratamente nu pot fi utilizate sau după eşecul terapiei convenţionale şi când
rezultatele microbiologice pot justifica utilizarea ciprofloxacinei.
În studiile clinice nu s-a evaluat utilizarea ciprofloxacinei pentru infecţii severe specifice, altele
decât cele menţionate mai sus, iar experienţa clinică este limitată. În consecinţă se recomandă
prudenţă în tratamentul acestor pacienţi.
Hipersensibilitate
Hipersensibilitatea şi reacţiile alergice, inclusiv reacţiile anafilactice/anafilactoide, pot apărea în
cazul utilizării unei singure doze (vezi pct. 4.8) si pot pune viaţa în pericol. Dacă apar asemenea
reacţii, ciprofloxacina trebuie întreruptă şi este necesar tratamentul medical.
Sistemul musculo-scheletic
În general, ciprofloxacina nu trebuie utilizat la pacienţi cu antecedente de tendinopatie /tulburare
tendinoasă legată de tratamentul cu chinolone. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, după
documentarea microbiologică a microorganismului cauzal şi evaluarea echilibrului risc/beneficiu,
ciprofloxacina poate fi prescrisă la aceşti pacienţi pentru tratamentul anumitor infecţii severe, în
special în cazul eşecului terapiei standard sau al rezistenţei bacteriene, când datele microbiologice
pot justifica utilizarea ciprofloxacinei.
În cazul administrării ciprofloxacinei, în primele 48 ore de tratament pot apărea tendinită şi ruptura
tendonului (în special tendonul lui Achile), uneori bilaterală. Inflamaţia şi rupturile de tendon pot
apărea chiar şi la câteva luni după întreruperea tratamentului cu ciprofloxacină.. Riscul
tendinopatiei poate fi crescut la pacienţi vârstnici sau la pacienţi trataţi concomitent cu
corticosterozi (vezi pct. 4.8).
La orice semn de tendinită (de exemplu tumefacţii dureroase, inflamaţie), tratamentul cu
ciprofloxacină trebuie oprit. Se va acorda atenţie pentru menţinerea membrului afectat în repaus.
Ciprofloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu miastenie gravis (vezi pct. 4.8).
Fotosensibilitate
S-a demonstrat că ciprofloxacina provoacă reacţii de fotosensibilitate. Pacienţii cărora li se
administrează ciprofloxacină trebuie sfătuiţi să evite expunerea directă atât la lumina puternică a
soarelui, cât şi la radiaţiile UV, în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8).
Tulburări vizuale
În cazul în care apare afectarea vederii sau apar orice alte efecte la nivel ocular, trebuie consultat
medicul oftalmolog.
8
Sistemul nervos central
Se cunoaşte faptul că chinolonele pot declanşa convulsii sau pot scădea pragul la convulsii. Au fost
raportate cazuri de status epilepticus. Ciprofloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu
tulburări SNC care pot fi predispuşi la convulsii. Dacă apar convulsii, ciprofloxacina trebuie
întreruptă (vezi pct. 4.8). După prima administrare a ciprofloxacinei pot apărea reacţii psihice. În
cazuri rare, depresia sau psihoza pot evolua către idei/gânduri suicidale, care culminează cu
tentativă de suicid sau suicid. În aceste cazuri, administrarea ciprofloxacinei trebuie întreruptă.
Cazurile de polineuropatie (caracterizate de simptome neurologice cum ar fi: durere, tulburări
senzoriale sau slăbiciune musculară singură sau în combinaţii) au fost raportate la pacienţi trataţi cu
ciprofloxacină. Ciprofloxacina trebuie întreruptă la pacienţii care experimentează simptome de
neuropatie, incluzînd durere, furnicături, amorţeală şi/sau slăbiciune, pentru prevenirea dezvoltării
unor condiţii ireversibile (vezi pct. 4.8.).
Tulburări cardiace
La utilizarea fluorochinolonelor, incluzând ciprofloxacină, este necesară precauţie la pacienţii cu
factori de risc cunoscuţi de prelungire a intervalului QT, de exemplu:
- sindrom congenital de QT prelungit
- utilizare concomitentă de medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu,
antiaritmicele de clasă IA şi III, antidepresivele triciclice, macrolidele, antipsihoticele)
- dezechilibru electrolitic necorectat (de exemplu, hipokaliemia, hipomagnezemia)
- boală cardiacă (de exemplu, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie).
Pacienţii vârstnici (bărbaţi şi femei) pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc
intervalul QTc. De aceea, este necesară precauţie la utilizarea fluorochinolonelor, incluzând
ciprofloxacină, la această grupă de populaţie (vezi pct. 4.2 Pacienţi vârstnici, pct. 4.5, pct. 4.8, pct
4.9).
Sistemul gastro-intestinal
Medicul trebuie informat în cazul în care pacientul prezintă diaree severă şi persistentă în timpul
tratamentului sau după tratament (inclusiv la câteva săptămâni după tratament), deoarece acest
simptom poate indica o colită asociată cu antibioticul (afecţiune care pune în pericol viaţa
bolnavului şi care poate avea evoluţie letală), care necesită tratament imediat (vezi pct. 4.8). În
aceste cazuri, tratamentul cu ciprofloxacină trebuie întrerupt imediat şi se va începe tratamentul
corespunzător. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate în această situaţie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
S-a raportat cristalurie asociată cu utilizarea ciprofloxacinei (vezi pct. 4.8). Pacienţii cărora li se
administrează ciprofloxacină trebuie să fie bine hidrataţi şi trebuie evitată alcalinizarea în exces a
urinii.
Insuficienţă renală
Deoarece ciprofloxacina este excretată în cantitate mare sub formă nemodificată pe cale renală, este
necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală, aşa cum este descris la pct. 4.2, pentru
evitarea creşterii incidenţei reacţiilor adverse datorită acumulării ciprofloxacinei.
Sistemul hepatobiliar
În cazul administrării ciprofloxacinei s-au raportat cazuri de necroză hepatică până la insuficienţă
hepatică cu risc vital (vezi pct. 4.8). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei oricăror semne
şi simptome de hepatopatie (cum sunt anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit sau abdomen
sensibil).
Deficienţa glucozo-6-fosfatdehidrogenazei
Reacţiile hemolitice au fost rapotate la pacienţi cu deficienţa de glucozo-6-fosfatdehidrogenaza.
Ciprofloxacina trebuie evitată la aceşti pacienţi dacă riscul depăşeşte potenţialul beneficiu. În acest
caz, trebuie monitorizată potenţiala apariţie a hemolizei.
9
Rezistenţă
În timpul sau după tratamentul cu ciprofloxacină, bacteriile care dovedesc rezistenţă la
ciprofloxacină trebuie izolate, cu sau fără o suprainfecţie clinic aparentă. Este posibilă apariţia
rezistenţei sau selecţia unor tulpini bacteriene rezistente, în mod particular în timpul tratamentului
pe termen lung şi/sau infecţiilor nozocomiale, în special în cazul infecţiilor provocate de specii de
Staphylococcus şi Pseudomonas.
Citocrom P450
Ciprofloxacina inhibă CYP1A2 şi în consecinţă poate provoca creşterea concentraţiei serice a
medicamentelor metabolizate de această enzimă (de exemplu teofilină, clozapină, olanzapină,
ropinirol, tizanidină duloxetină), administrate concomitent. În consecinţă, pacienţii cărora li se
administrează aceste medicamente concomitent cu ciprofloxacina trebuie monitorizaţi atent în
vederea identificării semnelor clinice de supradozaj şi poate fi necesară determinarea
concentraţiilor serice, în special în cazul teofilinei (vezi pct. 4.5).
Metotrexat
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ciprofloxacinei cu metotrexat (vezi pct. 4.5).
Interacţiuni cu teste de laborator
Activitatea ciprofloxacinei împotriva Mycobacterium tuberculosis ar putea determina negativarea
testelor bacteriologice, datorită unei activităţi moderate in vitro a ciprofloxacinei asupra anumitor
specii de micobacterii.
Reacţii la nivelul locului injectării
S-au raportat reacţii locale la nivelul locului de administrare intravenoasă după administrarea de
ciprofloxacină pe cale intravenoasă. Aceste reacţii sunt mai frecvente dacă timpul de perfuzie este
de ≤ 30 minute. Acestea pot apărea sub forma unor reacţii cutanate locale, care dispar rapid după
terminarea perfuziei. Administrarea intravenoasă ulterioară nu este contraindicată, cu excepţia
cazului în care reacţiile reapar sau se agravează.
Informaţii importante privind unele componente ale Ciprinol
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă conţine sub 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, de aceea se
poate spune ca este ”fără sodiu”.
1 ml soluţie perfuzabilă conţine 0,1571 mmol sodiu (3,61 mg). Acest fapt trebuie luat în
considerare la pacienţii cu regim hiposodat )cum sunt pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
insuficienţă renală, sindrom nefrotic)..
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra ciprofloxacinei:
Medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT
Ciprofloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care fac
tratament cu medicamente cunoascute a prelungi intervalul QT (de exemplu, antiaritmicele de clasă
IA şi clasă III, antidepresivele triciclice, macrolidele, antipsihoticele) (vezi pct. 4.4).
Probenecid
Probenecid interferează cu secreţia renală a ciprofloxacinei. Administrarea concomitentă de
probenecid şi ciprofloxacină determină creşterea concentraţiilor serice ale ciprofloxacinei.
Metoclopramidă
Metoclopramida accelerează absorbţia ciprofloxacinei (administrată oral), rezultând un timp mai
scurt necesar atingerii concentraţiilor plasmatice maxime. Nu s-a observat niciun efect asupra
biodisponibilităţii ciprofloxacinei.
Omeprazol
10
Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi omeprazol determină o reducere uşoară a Cmax şi
ASC pentru ciprofloxacină.
Efectele ale ciprofloxacinei asupra altor medicamente
Tizanidină
Tizanidina nu trebuie administrată în asociere cu ciprofloxacina (vezi pct. 4.3).
Într-un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, s-a observat o creştere a concentraţiei serice a tizanidinei
(creşterea C
max de 7 ori, cu limite: între 4 şi 21 ori; creşterea ASC: de 10 ori, cu limite: între 6 şi
24 ori) când aceasta a fost administrată concomitent cu ciprofloxacina. Concentraţia serică crescută
a tizanidinei este asociată cu un efect hipotensiv şi sedativ mărit.
Metotrexat
Transportul tubular renal al metotrexatului poate fi inhibat prin administrarea concomitentă a
ciprofloxacinei, putând duce la concentraţii plasmatice crescute ale metotrexatului. Aceasta ar
putea creşte riscul reacţiilor toxice asociate cu metotrexatul. În consecinţă, utilizarea concomitentă
nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Teofilină
Administrarea concomitentă a Ciprinol şi teofilinei poate provoca o creştere nedorită a
concentraţiei serice a teofilinei. Aceasta poate duce la reacţii adverse induse de teofilină. În cazuri
foarte rare, aceste reacţii adverse pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. În timpul utilizării
concomitente, concentraţia serică a teofilinei trebuie monitorizată şi doza de teofilină trebuie
redusă în mod corespunzător (vezi pct. 4.4).
Alţi derivaţi xantinici
S-au raportat creşteri ale concentraţiilor serice ale derivaţilor xantinici în cazul administrării
concomitente a ciprofloxacinei şi cafeinei sau pentoxifilinei (oxpentifilinei).
Fenitoină
Administrarea simultană a ciprofloxacinei şi fenitoinei poate provoca creşterea sau scăderea
concentraţiilor serice ale fenitoinei; în consecinţă se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice
ale medicamentelor.
Ciclosporină
La administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi ciclosporină a fost observată o creştere
tranzitorie a creatininemiei. De aceea, la aceşti pacienţi este necesar controlul frecvent,
bisăptămânal, al valorilor creatininemiei.
Antagonişti ai vitaminei K
Administrarea concomitentă a ciprofloxacinei şi un antagonist al vitaminei K poate creşte efectele
anticoagulante ale acestuia. S-a raportat un număr mare de cazuri de creştere a activităţii
anticoagulantelor orale la pacienţii la care s-au administrat antibiotice, inclusiv fluorochinolone.
Factorii de risc pot varia în funcţie de stările infecţioase, vârsta şi starea generală a pacientului. În
aceste circumstanţe este dificil să se evalueze contribuţia ciprofloxacinei la modificarea INR-ului
(international normalised ratio/raportul internaţional normalizat). Se recomandă monitorizarea
frecventă a INR-ului în timpul şi imediat după asocierea ciprofloxacinei cu un antagonist al
vitaminei K (de exemplu, warfarină, acenocoumarol, fenprocumonă sau fluindionă).
Glibenclamidă
În cazuri particulare, administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi glibenclamidă poate creşte
efectul glibenclamidei (hipoglicemie)
Duloxetină
În studiile clinice s-a demonstrat că utilizarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al
izoenzimei CYP450 1A2, cum este fluvoxamina, poate determina creşterea valorilor ASC şi C
max
11
pentru duloxetină. Cu toate că nu există date referitoare la o posibilă interacţiune cu ciprofloxacina,
în cazul administrării concomitente se pot aştepta efecte similare (vezi pct. 4.4).
Ropinirol
Într-un studiu clinic s-a demonstrat că utilizarea concomitentă a ropinirolului şi ciprofloxacinei, un
inhibitor moderat al izoenzimei CYP450 1A2, poate determina creşterea Cmax şi ASC ale
ropinirolului cu 60% şi respectiv 84%. Se recomandă monitorizarea clinică şi ajustarea adecvată a
dozei de ropinirol în timpul şi după oprirea tratamentului cu ciprofloxacină (vezi pct. 4.4).
Lidocaină
La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea concomitentă de lidocaină şi ciprofloxacină, care
este un inhibitor moderat al izoenzimei CYP450 1A2, scade clearance-ul lidocainei administrată
intravenos cu 22%. Cu toate că tratamentul cu lidocaină a fost bine tolerat, poate apare o posibilă
interacţiune cu ciprofloxacina, asociată cu reacţii adverse, în cazul administrării concomitente.
Clozapină
În urma administrării concomitente a 250 mg de ciprofloxacină cu clozapină, timp de 7 zile,
concentraţiile serice ale clozapinei şi N-desmetilclozapinei au crescut cu 29% şi respectiv 31%. Se
recomandă monitorizarea clinică şi ajustarea adecvată a dozei de clozapină în timpul şi după
oprirea adminstrării concomitente a ciprofloxacinei (vezi pct. 4.4).
Sildenafil
Cmax şi ASC pentru sildenafil au fost crescute de aproximativ două ori la voluntarii sănătoşi după
administrarea unei doze orale de 50 mg sildenafil, concomitent cu 500 mg ciprofloxacină. De
aceea, luând în considerare riscurile şi beneficiile, este necesară precauţie la administrarea
concomitentă de ciprofloxacină şi sildenafil.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele cu privire la femeile gravide nu indică prezenţa malformaţiilor sau toxicităţii fetale sau
neonatale în cazul administrării ciprofloxacinei. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte
dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. S-au
observat efecte asupra cartilajelor imature la animale tinere şi în condiţii prenatale la animale
expuse la chinolone. În consecinţă nu se poate exclude faptul că medicamentul ar putea produce
leziuni ale cartilajelor articulare ale organismului uman imatur sau ale fătului (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este preferabil să se evite utilizarea ciprofloxacinei în timpul sarcinii.
Alăptarea
Ciprofloxacina este excretată în laptele matern. Datorită riscului potenţial de leziuni articulare,
ciprofloxacina nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită efectelor sale neurologice, Ciprinol poate afecta timpul de reacţie. În consecinţă,
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt greaţă, diaree, vărsături,
creşterea tranzitorie a transaminazelor, erupţii cutanate şi reacţii la nivelul locului injectării şi
perfuziei.
În continuare sunt prezentate RAM derivate din studiile clinice şi din supravegherea după
introducerea Ciprinol pe piaţă (tratament oral, intravenos şi secvenţial), clasificate în funcţie de
frecvenţă. Analiza frecvenţei s-a desfăşurat pe baza formelor de administrare orală şi intravenoasă.
12
Clasificarea
pe aparate,
sisteme şi
organe Frecvente:
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente:
≥ 1/1 000 şi <
1/100 Rare:
≥ 1/10 000 şi <
1/1 000 Foarte rare:
< 1/10 000 Frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Suprainfecţii
micotice Colită asociată
cu antibioticul
(foarte rar cu
posibilă evoluţie
letală) (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Eozinofilie Leucopenie
Anemie
Neutropenie
Leucocitoză
Trombocitopenie
Trombocitemie Anemie
hemolitică
Agranulocitoză
Pancitopenie
(risc vital)
Deprimarea
măduvei
osoase (risc
vital)
Tulburări
ale
sistemului
imunitar Reacţii alergice
Edem
alergic/edem
angioneurotic Reacţii
anafilactice
şoc anafilactic
(risc vital)
(vezi pct. 4.4)
Reacţie de tip
boala serului
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie Hiperglicemie
Tulburări
psihice Hiperactivitate
/ agitaţie
psihomotorie Confuzie şi
dezorientare
Reacţie de
anxietate
Vise anormale
Depresie
Depresie (care
poate culmina
potenţial cu
ideaţie/gânduri
sucidale,
tentative de
suicid sau
suicid) (vezi pct.
4.4)
HalucinaţiiReacţii
psihotice (care
pot culmina
potenţial cu
ideaţie/gânduri
sucidale,
tentative de
suicid sau
suicid) (vezi
pct. 4.4)
13
Clasificarea
pe aparate,
sisteme şi
organe Frecvente:
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente:
≥ 1/1 000 şi <
1/100 Rare:
≥ 1/10 000 şi <
1/1 000 Foarte rare:
< 1/10 000 Frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeli
Tulburări ale
somnului
Tulburări ale
sensibilităţii
gustative
(disgeuzie) Parestezie şi
disestezie
Hipoestezie
Tremor
Convulsii
(inclusiv status
epilepticus, vezi
pct. 4.4)
Vertij Migrenă
Tulburări de
coordonare
Tulburări de
mers
Tulburări ale
sensibilităţii
olfactive
Hiperestezie
Hipertensiune
intracraniană Neuropatie
periferică
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
oculare Tulburări
vizuale Tulburări ale
percepţiei
culorilor
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinnitus
(zgomote în
urechi)
Pierderea
auzului /
Tulburări de auz
Tulburări
cardiace Tahicardie Aritmie
ventriculară,
torsada
vârfurilor
(raportată
predominant
la pacienţii cu
factori de risc
de prelungire
a QT),
prelungire a
intervalului
QT ,
evidenţiată
ECG (vezi
pct. 4.4 şi 4.9)
Tulburări
vasculare Vasodilataţie
Hipotensiune
arterială
Sincopă Vasculită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
(inclusiv stare
astmatică)
14
Clasificarea
pe aparate,
sisteme şi
organe Frecvente:
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente:
≥ 1/1 000 şi <
1/100 Rare:
≥ 1/10 000 şi <
1/1 000 Foarte rare:
< 1/10 000 Frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă
Diaree Vărsături
Dureri gastro-
intestinale şi
abdominale
Dispepsie
Flatulenţă Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Creşteri ale
transaminazelor
Creşteri ale
bilirubinei Insuficienţă
hepatică
Icter
Hepatită
(neinfecţioasă) Necroză
hepatică
(foarte rar cu
evoluţie către
insuficienţă
hepatică cu
risc vital) (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţii cutanate
Prurit
Urticarie Reacţii de
fotosensibilitate
(vezi pct. 4.4)
Peteşii
Eritem
multiform
minor
Eritem nodos
Sindrom
Stevens-
Johnson (cu
posibil risc
vital)
Necroliză
toxică
epidermică (cu
posibil risc
vital) Pustuloză
exantematoasă
generalizată
acută (PEGA)
Tulburări
musculo-
scheletice,
ale ţesutului
conjunctiv şi
ale osului Durere
musculo-
scheletală
(durerea
extremităţilor, a
spatelui, durere
în piept)
Artralgie Mialgie
Artrită
Creşterea
tonusului
muscular şi
crampe Astenie
musculară
Tendinită
Ruptură de
tendon (mai
ales a
tendonului lui
Achile) (vezi
pct. 4.4)
Exacerbarea
simptomelor
de miastenie
gravis (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare Insuficienţă
renală Insuficienţă
renală
Hematurie
Cristalurie (vezi
pct. 4.4)
Nefrită tubulo-
interstiţială
15
Clasificarea
pe aparate,
sisteme şi
organe Frecvente:
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente:
≥ 1/1 000 şi <
1/100 Rare:
≥ 1/10 000 şi <
1/1 000 Foarte rare:
< 1/10 000 Frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Reacţii la
nivelului
locului de
injectare sau
perfuzare
(numai
pentru
administrarea
intravenoasă) Durere
nespecifică
Senzaţie
generală de rău
Febră Edem
Transpiraţie
(hiperhidroză)
Investigaţii
diagnostice Creşterea
fosfatazei
alcaline serice Valori anormale
ale protrombinei
Amilaze
crescute INR crescut
(la pacienţii
trataţi cu
antagonişti de
vitamină K)
* Aceste evenimente au fost raportate în timpul perioadei de după punerea pe piaţă a
medicamentului şi au fost observate predominant la pacienţi cu factori de risc suplimentari privind
alungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4).
Următoarele reacţii adverse au mai frecvente la subgrupurile de pacienţi care au primit tratament pe
cale intravenoasă sau la care s-a administrat tratament secvenţial (intravenos, apoi oral):
Frecvente Vărsături, creşteri tranzitorii ale transaminazelor, erupţii cutanate
Mai puţin frecvente Trombocitopenie, trombocitemie, confuzie şi dezorientare, halucinaţii,
parestezie şi disestezie, convulsii, vertij, tulburări vizuale, surditate,
tahicardie, vasodilataţie, hipotensiune arterială, insuficienţă hepatică
tranzitorie, icter colestatic, insuficienţă renală, edem
Rare Pancitopenie, aplazie medulară, şoc anafilactic, reacţii psihotice,
migrenă, tulburări olfactive, tulburări auditive, vasculită, pancreatită,
necroză hepatică, peteşii, ruptură de tendon
Copii şi adolescenţi
Frecvenţa artropatiei, menţionată mai sus, se referă la datele obţinute în studii efectuate la adulţi.
La copii, apariţia artropatiei este raportată frecvent (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
S-a raportat că un supradozaj de 12 g duce la simptome uşoare de toxicitate. S-a raportat că un
supradozaj de 16 g provoacă insuficienţă renală acută.
Simptomele supradozajului constau în: ameţeală, tremor, cefalee, fatigabilitate, convulsii,
halucinaţii, confuzie, disconfort abdominal, funcţie renală şi hepatică afectată şi de asemenea
cristalurie şi hematurie. S-a raportat toxicitate renală reversibilă.
16
Tratament
În afara măsurilor de urgenţă de rutină, cum este lavajul gastric, urmat de administrarea de cărbune
activat, se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv a pH-ului urinar, şi acidificarea urinii,
dacă este necesar, pentru a preveni cristaluria. Pacienţii trebuie să fie bine hidrataţi. Teoretic,
antiacidele cu calciu sau magneziu pot reduce absorbţia ciprofloxacinei în caz de supradozaj
Prin hemodializă sau dializă peritoneală se elimină numai o cantitate mică de ciprofloxacină
(<10%).
În cazul supradozajului, trebuie efectuat tratament simptomatic.Datorită posibilităţii prelungirii
intervalului QT, este necesară monitorizarea ECG.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Fluorochinolone antibacteriene, codul ATC: J01 MA 02.
Mecanism de acţiune:
Fiind un medicament din grupa fluorochinolonelor antibacteriene, acţiunea bactericidă a
ciprofloxacinei este rezultatul inhibării atât a topoizomerazei de tip II (ADN-giraza), cât şi a
topoizomerazei IV, necesară pentru replicarea, transcripţia, repararea şi recombinarea ADN-ului
bacterian.
Relaţia FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamică)
Eficacitatea depinde în principal de relaţia dintre concentraţia maximă serică (C
max) şi concentraţia
minimă inhibitorie (CMI) a ciprofloxacinei pentru un agent patogen bacterian şi, respectiv, de
relaţia dintre aria de sub curba concentraţiei plasmatice (ASC) şi CMI.
Mecanism de rezistenţă:
Rezistenţa in vitro la ciprofloxacină se poate obţine printr-un proces treptat, prin intermediul unor
mutaţii la nivelul locului ţintă, atât ale topoizomerazei II, ADN girazei cât şi topoizomerazei IV.
Gradul obţinut al rezistenţei încrucişate ciprofloxacină şi alte fluorochinolone este variabil .
Mutaţiile unice pot să nu determine rezistenţă clinică, dar în general mutaţiile multiple determină
rezistenţă clinică la cele mai multe sau la toate substanţele active din cadrul clasei de
medicamente respective.
Impermeabilitatea şi/sau mecanismele de rezistenţă de tipul pompă de eflux ale substanţei active
pot avea un efect variabil asupra sensibilităţii la fluorochinolone, care depinde de proprietăţile
fizico-chimice ale diferitelor substanţe active din cadrul clasei de medicamente şi de afinitatea
sistemelor de transport pentru fiecare substanţă activă. Toate mecanismele de rezistenţă in vitro
sunt frecvent observate în practica clinică. Mecanismele de rezistenţă care inactivează alte
antibiotice, cum sunt barierele de permeabilitate (frecvente la Pseudomonas aeruginosa) şi
mecanismele de eflux pot afecta sensibilitatea la ciprofloxacină.
S-a raportat o rezistenţă mediată plasmidic, codificată prin genele qnr.
Spectrul activităţii antibacteriene:
Concentraţiile ţintă separă tulpinile sensibile de cele cu sensibilitate intermediară, iar acestea din
urmă de tulpinile rezistente:
Recomandări EUCAST
17
Microorganisme Sensibile Rezistente
Enterobacterii
S 0,5 mg/l R 1 mg/l
Pseudomonas
S 0,5 mg/l R 1 mg/l
Acinetobacter
S 1 mg/l R 1 mg/l
Staphylococcus spp.1
S 1 mg/l R 1 mg/l
Haemophilus influenzae şi
Moraxella catarrhalis S 0,5 mg/l R 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae
S 0,03 mg/l R 0,06 mg/l
Neisseria meningitides
S 0,03 mg/l R 0,06 mg/l
Concentraţii ţintă nelegate de
speciile microbiene* S 0,5 mg/l R 1 mg/l
1 Staphylococcus spp.- concentraţiile ţintă pentru ciprofloxacină sunt legate de terapia cu doze mari.
* Concentraţiile ţintă nelegate de speciile microbiene au fost determinate în principal pe baza
datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţia CMI ale speciilor specifice. Ele trebuie utilizate
numai la specii pentru care nu există concentraţii ţintă cu specific de specie, dar nu şi la acele
specii la care testarea sensibilităţii nu este recomandată.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în funcţie de timp pentru specii
selecţionate; este necesară posibilitatea accesului la informaţii locale cu privire la rezistenţă, în
special când trebuie tratate infecţii grave. Dacă este necesar, în cazul în care prevalenţa rezistenţei
la nivel local indică faptul că utilitatea medicamentului este discutabilă, cel puţin în anumite tipuri
de infecţii, se pot solicita recomandările unui expert.
Clasificarea speciilor relevante în funcţie de sensibilitatea la ciprofloxacină (pentru speciile
Streptococcus vezi pct. 4.4)
SPECII FRECVENT SENSIBILE
Microorganisme aerobe gram-pozitive
Bacillus anthracis (1)
Microorganisme aerobe gram-negative
Aeromonas spp.
Brucella spp.
Citrobacter koseri
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilius influenzae*
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis*
Neisseria meningitidis
Pasteurella spp.
Salmonella spp.*
Shigella spp.*
Vibrio spp.
Yersinia pestis
Microorganisme anaerobe
Mobiluncus
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis ($)
Chlamydia pneumoniae ($)
Mycoplasma hominis ($)
Mycoplasma pneumoniae ($)
SPECII PENTRU CARE REZISTENŢA DOBÂNDITĂ AR PUTEA FI O PROBLEMĂ
Microorganisme aerobe gram-pozitive
Enterococcus faecalis ($)
Staphylococcus spp. (3)
18
Microorganisme aerobe gram-negative
Acinetobacter baumannii+
Burkholderia cepacia+*
Campylobacter spp.+*
Citrobacter freundii*
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii*
Neisseria gonorrhoeae*
Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris*
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa*
Pseudomonas fluorescens
Serratia marcescens*
Microorganisme anaerobe
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium acnes
MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ
Microorganisme aerobe gram-pozitive
Actimomyces
Enteroccus faecium
Listeria monocytogenes
Microorganisme aerobe gram-negative
Stenotrophomonas maltophilia
Microorganisme anaerobe
Cu excepţia celor enumerate mai sus
Alte microorganisme
Mycoplasma genitalium
Ureaplasma urealitycum
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru culturi microbiene sensibile în indicaţii clinice
aprobate
+ Rata rezistenţei ≥ 50% în una sau mai multe ţări UE
($): Sensibilitate intermediară naturală în absenţa mecanismelor de rezistenţă dobândită
(1): S-au efectuat studii la animale la care s-au indus infecţii experimentale prin inhalarea
sporilor bacilului antraxului (Bacillus anthracis); aceste studii au arătat că tratamentul
antibiotic început în primele momente după expunere previne apariţia bolii, dacă
tratamentul este efectuat până la scăderea numărului de spori din organism, sub doza de
infectare. Nu sunt disponibile date suficiente cu privire la eficacitatea ciprofloxacinei în
tratamentul antraxului la om. Cu toate acestea, o durată de tratament de două luni la adulţi,
cu ciprofloxacină pe cale orală, în doză de 500 mg de două ori pe zi, este considerată
eficace în prevenirea infecţiilor cu antrax la om. Medicul curant trebuie să consulte
documentele de consens naţional şi/sau internaţional referitoare la tratamentul antraxului.
(2): Vezi pct. 4.4
(3): Stafilococii rezistenţi la meticilină S-aureus exprimă rezistenţă concomitentă la
fluorochinolone. Rata rezistenţei la meticilină este în jur de 20 - 50% printre toate speciile
de stafilococi, fiind uzual mai mare în infecţii nozocomiale izolate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
19
După administrarea în perfuzie intravenoasă a ciprofloxacinei, media concentraţiilor serice maxime
au fost obţinută la sfârşitul perfuziei. Farmacocinetica ciprofloxacinei a fost lineară pentru un
interval de dozaj de până la 400 mg administrate intravenos.
Compararea parametrilor farmacocinetici rezultaţi după un tratament intravenos de două şi de trei
ori pe zi, nu a evidenţiat acumularea ciprofloxacinei şi a metaboliţilor acesteia.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fost echivalentă pentru o
perfuzie intravenoasă timp de 60 minute a unei doze de 200 mg ciprofloxacină sau administrarea pe
cale orală a unei doze de 250 mg ciprofloxacină, ambele administrate la fiecare 12 ore.
O perfuzie intravenoasă timp de 60 minute a 400 mg ciprofloxacină la fiecare 12 ore şi o doză orală
de 500 mg la fiecare 12 ore au fost bioechivalentă din punct de vedere al ASC.
Doza intravenoasă de 400 mg administrată timp de 60 minute la fiecare 12 ore a determinat o C
max
similară celei observate în cazul unei doze orale de 750 mg.
O perfuzie intravenoasă a 400 mg ciprofloxacină timp de 60 minute la fiecare 8 ore şi o doză orală
de 750 mg la fiecare 12 ore sunt echivalente din punct de vedere al ASC.
Distribuţie
Legarea ciprofloxacinei de proteine este scăzută (20 - 30%) şi substanţa este prezentă în plasmă în
cantităţi mari, în formă neionizată şi are un volum de distribuţie mare la starea de echilibru, de 2 –
3 l/kg corp. Ciprofloxacina atinge concentraţii mari în diferite ţesuturi cum sunt plămânii (lichid
epitelial, macrofage alveolare, ţesut bioptic), sinusurile şi leziunile inflamatorii (lichid vezical indus
de cantaridină) sau tractul urogenital (urină, prostată, endometru), unde se ating concentraţii totale
care le depăşesc pe cele plasmatice.
Metabolizare
S-au raportat concentraţii mici a patru metaboliţi, care au fost identificaţi astfel:
dezetilenciprofloxacină (M 1), sulfociprofloxacină (M 2), oxociprofloxacină (M 3) şi
formilciprofloxacină (M 4). Metaboliţii manifestă activitate antimicrobiană in vitro dar în măsură
mai mică decât compusul de origine.
Se cunoaşte faptul că ciprofloxacina este un inhibitor moderat al izo-enzimelor CYP 450 1A2.
Eliminare
Ciprofloxacina este eliminată în cantităţi mari sub formă nemodificată, atât pe cale renală cât şi
nerenal, în măsură mai mică.
Eliminarea ciprofloxacinei (% din doză)
Administrare intravenoasă Urină Materii fecale
Ciprofloxacină 61,5 15,2
Metaboliţi (M1 - M4) 9,5 2,6
Clearance-ul renal este cuprins între 180 – 300 ml/kg/oră şi clearance-ul total al corpului este
cuprins între 480 – 600 ml/kg/oră. Ciprofloxacina este supusă atât proceselor de filtrare
glomerulară cât şi celor de secreţie tubulară. Funcţia renală sever afectată duce la creşterea timpului
de înjumătăţire al ciprofloxacinei cu până la 12 ore.
Clearance-ul nerenal al ciprofloxacinei se datorează în principal secreţiei active trans-intestinale,
dar şi metabolizării. 1% din doză este eliminată pe cale biliară. Ciprofloxacina este prezentă în bilă
în concentraţii mari.
Copii şi adolescenţi
Există date limitate pentru a demonstra datele farmacocinetice la copii.
20
Într-un studiu efectuat la copii, C
max şi ASC nu au fost dependente de vârstă (la vârste de peste
1 an). S-a observat o creştere nesemnificativă a C
max şi ASC după dozări multiple (10 mg/kg de trei
ori pe zi).
La 10 copii cu sepsis sever, cu vârste sub 1 an, C
max a fost de 6,1 mg/l (cu limite între 4,6 –
8,3 mg/l), după o perfuzie intravenoasă de 1 oră, cu un nivel de dozaj de 10 mg/kg şi de 7,2 mg/l
(cu limite între 4,7 – 11,8 mg/l) pentru copii cu vârste între 1 şi 5 ani. Valorile ASC au fost de
17,4 mg*h/l (cu limite între 11,8 - 32,0 mg*h/l) şi 16,5 mg*h/l (cu limite între 11,0 - 23,8 mg*h/l)
la grupele de vârstă respective.
Aceste valori se încadrează în intervalul raportat pentru adulţi, la doze terapeutice. Pe baza
analizelor farmacocinetice populaţionale la copii şi adolescenţi cu infecţii diferite, timpul mediu de
înjumătăţire prevăzut la copii este de aproximativ 4 - 5 ore şi biodisponibilitatea suspensiei orale
variază de la 50 la 80%.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind toxicitatea după o doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea sau
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Ca şi în cazul altor chinolone, ciprofloxacina are efect fototoxic la animale, la niveluri de expunere
relevante din punct de vedere clinic. Datele asupra potenţialului foto-mutagen/foto-carcinogen au
demonstrat un efect slab foto-mutagen sau foto-carcinogen al ciprofloxacinei, în experimentele in
vitro şi la animale. Acest efect a fost comparabil cu cel al altor inhibitori ai girazei.
Tolerabilitate articulară:
Aşa cum s-a raportat în cazul altor inhibitori ai girazei, ciprofloxacina provoacă distrugeri ale
articulaţiilor mari, de susţinere a greutăţii, la animale imature. Gradul distrugerii cartilajului variază
în funcţie de vârstă, specii şi doză; distrugerea poate fi redusă prin eliberarea articulaţiei de
greutatea respectivă. Studiile la animale mature (şobolan, câine) nu au evidenţiat leziuni ale
cartilajelor. Într-un studiu la câini Beagle tineri, ciprofloxacina a provocat modificări articulare
severe la doze terapeutice, după două săptămâni de tratament, care mai puteau fi încă observate
după 5 luni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Ciprinol concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Acid lactic
Edetat disodic
Acid clorhidric concentrat (E507) pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile.
Ciprinol soluţie perfuzabilă
Lactat de sodiu
Clorură de sodiu
Acid clorhidric concentrat (E507) pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Ciprinol nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile şi injectabile care sunt instabile din punct de
vedere fizic sau chimic, la valori ale pH-ului cuprinse între 3 şi 4.
6.3 Perioada de valabilitate
21
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ciprinol 100 mg/10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 5 fiole din sticla incolora a câte 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 50 fiole din sticla incolora a câte 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Ciprinol 100 mg/50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incolora a 50 ml soluţie perfuzabilă.
Ciprinol 200 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incolora a 100 ml soluţie perfuzabilă.
Ciprinol 400 mg/200 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incolora a 200 ml soluţie perfuzabilă.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi
manipularea sa
Soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat după preparare.
Soluţia perfuzabilă este compatibilă cu soluţia de ser fiziologic, soluţia Ringer, soluţia Hartmann
(Ringer lactat), soluţia de glucoză 5% sau 10%, soluţia de fructoză 10% şi soluţia de glucoză 5% cu
NaCl 0,225% sau NaCl 0,45%.
Înainte de administrare, concentratul pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat cu o cantitate
adecvată de soluţie perfuzabilă. Volumul minim este de 50 ml.
Ciprinol nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile şi medicamente injectabile care sunt instabile
fizic sau chimic la valori ale pH-ului cuprinse între 3 şi 4 (de exemplu penicilină, heparină). Dacă
pacientul necesită administrarea concomitentă a altui medicament, acesta va fi administrat separat
de ciprofloxacină.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMERELE AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Ciprinol, concentrat pentru soluţie perfuzabilă, 100 mg/10 ml
5460/2005/01-02
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 100 mg/50 ml
7221/2006/01
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 200 mg/100 ml
7222/2006/01
Ciprinol, soluţie perfuzabil
ă, 400 mg/200 ml
5461/2005/01
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
22
Ciprinol 100 mg/10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Reautorizare, Iunie 2005
Ciprinol 100 mg/50 ml soluţie perfuzabilă
Autorizare, Aprilie 2001
Ciprinol 200 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
Autorizare, Aprilie 2001
Ciprinol, soluţie perfuzabilă, 400 mg/200 ml
Autorizare, Iunie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
