ORFIRIL LONG 1000 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Orfiril long 1000 mg mini-plicuri cu mini-comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mini-plic cu mini-comprimate cu eliberare prelungită conţine 1000 mg valproat de sodiu.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 6 mmol (137,9 mg)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Mini-plic cu mini-comprimate cu eliberare prelungită
Mini-plicuri alcătuite din folie multistratificată (PET/Al/PE) sau (hârtie/Al/PE) ce conţin mini-
comprimate cu eliberare prelungită, de culoare albă sau aproape albă, rotunde.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Orfiril long este indicat în:
- tratamentul tuturor formelor de epilepsie (convulsii parţiale simple şi complexe, secundar
generalizate, convulsii epileptice generalizate cum sunt crizele tonico-clonice (grand mal), crize
akinetice (petit mal), crizele mioclonice şi alte forme mixte de epilepsie);
- tratamentul episoadelor maniacale din boala bipolară, atunci când tratamentul cu litiu este
contraindicat sau nu este tolerat. Continuarea tratamentului după episodul maniacal poate fi
luată în considerare la pacienţii care au răspuns la tratamentul cu valproat de sodiu în mania
acută.
La sugari, valproatul de sodiu este un medicament de primă alegere doar în cazuri excepţionale; el
trebuie folosit numai cu precauţie şi după evaluarea atentă a raportului risc potenţial/beneficiu
terapeutic şi, dacă este posibil, în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi gravide
2
Administrarea Orfiril long trebuie iniţiată şi supravegheată de către un medic cu experienţă în
tratamentul epilepsiei sau al tulburării bipolare. Tratamentul trebuie iniţiat numai dacă alte terapii nu
sunt eficace sau nu sunt tolerate (vezi pct. 4.4 şi 4.6), iar beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu
atenţie în cadrul revizuirilor regulate ale tratamentului. Este de preferat ca Orfiril long să fie prescris în
monoterapie şi în doza minimă eficace, iar, dacă este posibil, într-o formă farmaceutică cu eliberare
prelungită, pentru a se evita atingerea unor valori mari ale concentraţiei plasmatice maxime. Doza
zilnică trebuie administrată divizat, în cel puţin două prize.
Doze
Doza zilnică trebuie stabilită în funcţie de vârstă, greutate şi sensibilitate individuală, existând o mare
variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte sensibilitatea la valproatul de sodiu.
Nu există o corelaţie între doza zilnică, concentraţia plasmatică şi efectul terapeutic, astfel încât
stabilirea dozei optime se realizează în principal pe baza răspunsului clinic. Determinarea concentraţiei
plasmatice a valproatului de sodiu va fi efectuată suplimentar monitorizării clinice atunci când nu se
obţine efectul terapeutic dorit sau când se suspectează apariţia efectelor adverse.
Eficacitatea terapeutică este obţinută de obicei la concentraţii între 40-100 mg/l (300-700 mol/l).
Concentraţia plasmatică optimă variază atât interindividual cât şi intraindividual.
La pacienţii care nu utilizează alte medicamente antiepileptice, pentru a se ajunge la doza optimă, este
de preferat ca doza să fie crescută treptat, la intervale de 2-3 zile.
Atunci când se trece de la alte medicamente la Orfiril long sau când acesta este introdus ca tratament
suplimentar, înlocuirea/introducerea trebuie să se facă progresiv, astfel încât doza optimă să fie atinsă
în momentul în care doza medicamentului utilizat anterior se micşorează şi se întrerupe. Atunci când
este necesară, asocierea unui alt medicament antiepileptic trebuie să se facă treptat.
La pacienţii cu insuficienţă renală: este necesară ajustarea dozelor în funcţie de răspunsul clinic,
neexistând o corelaţie cu concentraţia plasmatică.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică: este necesară reducerea dozelor.
Epilepsie:
Valproatul de sodiu este de preferat a fi folosit în monoterapie pentru tratamentul epilepsiei.
Tratamentul trebuie supravegheat de către un medic specialist, cu experienţă în tratamentul epilepsiei.
Dozele trebuie stabilite individual şi monitorizate de către medic, astfel încât să se realizeze prevenirea
crizelor convulsive cu cea mai mică doză eficace, în special în timpul sarcinii.
Se recomandă o creştere gradată a dozei de valproat de sodiu până la obţinerea dozei eficace, cu
ajustarea individuală a schemei de tratament în funcţie de starea clinică a pacientului.
În monoterapie, doza iniţială uzuală de valproat de sodiu este de 5 – 10 mg/kg şi zi, crescând cu
aproximativ 5 mg/kg/zi la intervale de 4 – 7 zile.
Dozele medii zilnice, de întreţinere în tratamentul de lungă durată, stabilite în funcţie de vârstă, sunt:
Copii 30 mg valproat de sodiu/kg
Adolescenţi 25 mg valproat de sodiu/kg
Adulţi şi vârstnici 20 mg valproat de sodiu/kg
Doza zilnică se poate administra în 1 – 2 prize.
În unele cazuri, eficacitatea maximă se observă numai după 4 – 6 săptămâni. De aceea, dozele zilnice
nu trebuie crescute peste valorile medii prea rapid.
Se recomandă următoarele doze:
Vârstă Greutate corporală
aproximativă Doză medie în mg/zi
Sugari 3 – 6 luni 5,5 – 7,5 kg 150 mg
Sugari 6 – 12 luni 7,5 – 10 kg 150 – 300 mg
Copii 1 – 3 ani 10 – 15 kg 300 – 450 mg
Copii 3 – 6 ani 15 – 20 kg 450 – 600 mg
3
Copii 6 – 14 ani 20 – 40 kg 600 – 1200 mg
Adolescenţi 40 – 60 kg 600 – 1500 mg
Adulţi Peste 60 kg1200 – 2100 mg
Orfiril long este disponibil în diverse concentraţii, ceea ce permite creşterea treptată a dozei, precum şi
stabilirea cu exactitate a dozei de întreţinere.
Concentraţia plasmatică în starea de echilibru (măsurată înainte de administrarea primei doze din zi)
nu trebuie să depăşească 100 μg/ml.
Dacă valproatul de sodiu se administrează în asociere cu un antiepileptic sau ca înlocuitor al unui alt
antiepileptic, doza acestuia, în special a fenobarbitalului, trebuie micşorată imediat. Întreruperea
medicaţiei precedente (dacă este cazul) se va face gradat.
Deoarece efectul inductor enzimatic al altor antiepileptice este reversibil, concentraţia plasmatică a
acidului valproic trebuie controlată 4 – 6 săptămâni după întreruperea acestui tratament şi, dacă este
necesar, se va reduce doza zilnică.
Adulţi:
Doza iniţială recomandată este de 600 mg pe zi crescând cu 200 mg la interval de 3 zile, ajungând la o
doză de întreţinere uzuală de 1000-2000 mg/zi (20-30 mg/kg/zi). În cazul unui răspuns terapeutic
ineficient doza poate fi crescută până la 2500 mg/zi.
Copii:
La copii până la 6 ani trebuie folosit produsul cu cea mai mică concentraţie a substanţei active (a se
vedea tabelul anterior).
Un medic specialist (neurolog, neurolog pediatru) trebuie să stabilească pentru fiecare pacient în parte
ajustarea treptată a dozei Orfiril long, durata de tratament şi întreruperea tratamentului. Durata
tratamentului depinde de indicaţia şi de reacţia de răspuns individuală a pacientului. Administrarea
medicamentului nu trebuie să fie oprită de către pacient din proprie iniţiativă.
În general, în ceea ce priveşte tratamentul convulsiilor, până ce pacientul nu a mai prezentat convulsii
timp de cel puţin doi până la trei ani, nu trebuie să se încerce o scădere a dozei sau o întrerupere a
tratamentului. Întreruperea tratamentului trebuie efectuată prin scăderea treptată a dozei, pe o perioadă
de unul până la doi ani. La copii, în perioada de întrerupere a tratamentului se poate păstra aceeaşi
doză zilnică (deoarece doza de valproat de sodiu/kg scade odată cu creşterea în greutate a copilului), în
loc să se ajusteze doza în funcţie de vârstă, atât timp cât aspectul EEG nu se deteriorează.
Experienţa privind utilizarea pe termen lung a Orfiril long la copii cu vârste sub 6 ani este limitată.
Episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară
La adulţi:
Doza zilnică trebuie stabilită şi controlată de către medicul curant pentru fiecare pacient în parte.
Doza zilnică iniţială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, administrarea unei doze
iniţiale de 20 mg valproat de sodiu/kg a demonstrat, de asemenea, un profil de siguranţă acceptabil.
Formele farmaceutice cu eliberare prelungită pot fi administrate o dată sau de două ori pe zi. Doza
trebuie crescută cât mai repede posibil, pentru a se atinge doza minimă eficace care determină
efectul clinic dorit. Pentru a stabili doza minimă eficace pentru fiecare pacient în mod individual,
doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.
Doza medie zilnică este cuprinsă, în general, între 1000 mg şi 2000 mg valproat de sodiu. Pacienţii la
care se administrează doze zilnice mai mari de 45 mg/kg trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din boala bipolară trebuie adaptată individual,
utilizând doza minimă eficace.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Orfiril long pentru tratamentul episoadelor maniacale din boala bipolară nu
4
au fost evaluate la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Orfiril long se administrează oral.
Orfiril long 1000 mg, mini-plicuri cu mini-comprimate cu eliberare prelungită se desfac şi se scot
mini-comprimatele cu eliberare prelungită. Mini-comprimatele cu eliberare prelungită de Orfiril long
pot fi astfel înghiţite cu puţin lichid (de exemplu apă, suc) sau pot fi amestecate cu alimente moi (de
exemplu iaurt), care nu se mestecă, sau lichide, de preferinţă carbogazoase. Acest mod de administrare
este recomandat în special pentru pacienţii cu dificultăţi de deglutiţie (de exemplu sugari şi copii
mici).
În toate aceste situaţii medicamentul nu trebuie mestecat, altfel efectul de eliberare prelungită poate fi
afectat.
Părţi nedigerate rămase din mini-comprimatele cu eliberare prelungită pot apărea în fecale. Aceasta nu
influenţează eficacitatea Orfiril long.
Durata administrării diferă de la un pacient la altul şi va fi stabilită de către medic. În general,
tratamentul antiepileptic este de lungă durată.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la substanta activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- antecedente personale sau heredocolaterale de boală hepatică, în special de etiologie
medicamentoasă
- boală hepatică activă şi/sau insuficienţă pancreatică severă prezentă
- un frate sau o soră care a decedat datorită disfuncţiei hepatice în cursul tratamentului cu valproat
de sodiu
- porfirie
- tulburări ale ciclului ureei (vezi pct. 4.4)
Valproatul este contraindicat la pacienţii diagnosticaţi cu tulburări mitocondriale cauzate de mutaţii la
nivelul genei nucleare care codifică enzima mitocondrială polimerază γ (POLG), de exemplu pacienţi
cu sindrom Alpers-Huttenlocher, precum şi la copiii cu vârsta sub doi ani suspectaţi a avea o tulburare
asociată POLG (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Orfiril long poate fi administrat numai după evaluarea strictă a raportului beneficiu/risc, cu măsuri de
precauţie adecvate, la următorii pacienţi:
- sugari şi copii la care este necesar tratament asociat cu alte antiepileptice
- pacienţi cu afectări ale măduvei osoase hematopoietice
- copii şi adolescenţi cu handicapuri multiple şi cu forme severe de epilepsie
- pacienţi cu tulburări de coagulare sau trombocitopenie
- pacienţi cu insuficienţe enzimatice ereditare
- pacienţi cu insuficienţă renală şi hipoproteinemie
Deşi nu există date care să indice existenţa unui sindrom de întrerupere, cu recurenţa simptomatologiei
bolii de bază, întreruperea tratamentului cu valproat trebuie să se facă numai sub supravegherea unui
medic specialist, cu reducerea treptată a dozelor. Întreruperea bruscă a tratamentului cu Orfiril long
poate implica risc de creştere a frecvenţei crizelor epileptice sau chiar status epilepticus.
De asemenea nu este recomandată schimbarea mai multor medicamente generice ce conţin valproat,
datorită posibilelor variaţii ale concentraţiilor plasmatice de valproat, ce pot avea semnificaţie clinică.
Atenţionări specifice
Disfuncţia hepatică
5
Rareori s-au observat afectări severe ale ficatului cu evoluţie letală. Afectările hepatice survin în
special la sugari şi copii mici (sub 3 ani), cu crize convulsive severe, în special în prezenţa unei
afectări cerebrale, retard mental şi/sau boală metabolică ereditară, în general aflaţi în tratament cu mai
multe anticonvulsivante. La pacienţii din acest grup, valproatul de sodiu trebuie administrat cu
precauţie, în monoterapie, numai după o atentă evaluare a raportului beneficiu terapeutic/risc potenţial
al afectării hepatice sau pancreatice.
La copii sub 3 ani se recomandă evitarea tratamentului concomitent cu salicilaţi, datorită riscului de
toxicitate hepatică.
De asemenea salicilaţii trebuie evitaţi la copii sub 16 ani datorită riscului de apariţie al sindromului
Reye.
Experienţa a arătat că după această vârstă (în special la copii peste 10 ani) scade semnificativ frecvenţa
afectărilor hepatice. În majoritatea cazurilor, afectarea hepatică s-a observat în primele 6 luni de la
începerea tratamentului, în special între săptămânile 2 - 12, cel mai adesea când valproatul de sodiu
este asociat cu alte antiepileptice.
Afectarea severă, potenţial letală, a ficatului poate fi precedată de simptomatologie nespecifică, de
exemplu: creşterea frecvenţei crizelor de epilepsie, stare generală alterată, epigastralgii, pierderea
apetitului alimentar, vărsături, edeme localizate sau generalizate de diferite tipuri, somnolenţă şi
letargie. De aceea, pacientul trebuie supravegheat atent, apariţia acestor simptome necesitând
întreruperea imediată a tratamentului cu valproat. Pacienţii sau aparţinătorii familiei pacientului vor fi
sfătuiţi să consulte imediat medicul la apariţia acestor simptome clinice. Examenele clinice şi
biologice de investigare a funcţiei hepatice vor fi efectuate de urgenţă.
Tratamentul cu valproat de sodiu trebuie întrerupt imediat în cazul în care se suspectează disfuncţii
hepatice severe sau afectare pancreatică. Triplarea valorilor aspartat-aminotransferazei serice (AST) şi
a alanin-aminotransferazei (ALT), timpul de protrombină prelungit peste valorile normale, creşterea
valorilor fosfatazei alcaline şi bilirubinei, precum şi modificarea valorilor proteinemiei, toate pot fi
considerate criterii pentru întreruperea tratamentului.
La sugari, valproatul de sodiu va fi folosit ca substanţă activă de primă linie numai în cazuri
excepţionale; el va trebui utilizat numai cu deosebită precauţie şi în urma evaluării atente a raportului
riscuri/beneficii, şi, pe cât posibil, în monoterapie.
Pancreatită
Poate fi severă, în unele cazuri cu evoluţie fatală, deşi este raportată foarte rar. Pacienţii care prezintă
greaţă, vărsături sau dureri abdominale trebuie să consulte medicul, în vederea unei evaluări clinice şi
paraclinice complete, inclusiv determinarea nivelului plasmatic al amilazei. La copiii mici (0-3 ani)
există un risc mai crescut de apariţie a pancreatitei, care scade odată cu vârsta. Pacienţii cu crize
epileptice severe sau tulburări neurologice, trataţi cu mai multe antiepileptice au risc crescut.
Experienţa arată că asocierea insuficienţei hepatice cu pancreatita creşte riscul letal. În cazul apariţiei
pancreatitei tratamentul cu Orfiril long trebuie întrerupt.
Pacienţii cu dureri abdominale acute trebuie să fie evaluaţi cu promptitudine. În caz de pancreatită,
tratamentul cu valproat de sodiu trebuie întrerupt.
În cazul copiilor, se aplică urmă
toarea schemă de examene clinice şi de laborator (vezi mai jos):
Înainte de instituirea tratamentului, apoi o dată pe lună timp de 6 luni, după care de două ori în fiecare
interval de 3 luni. În plus, se recomandă ca părinţii/însoţitorii să aibă posibilitatea contactării
telefonice a medicului curant în perioadele dintre controalele de laborator, pentru a asigura depistarea
precoce a semnelor de toxicitate sau altor simptome clinice.
Teste de laborator care trebuie efectuate înainte de a începe tratamentul:
Hemoleucograma incluzând numărul de trombocite, coagulograma (timpul de tromboplastină parţial
activată, timpul de protrombină, fibrinogenul), amilaza serică, AST, ALT, fosfataza alcalină,
bilirubina totală, proteinemia, glicemia.
Dintre testele paraclinice care indică sinteza de proteine, rata de sinteză a protrombinei este cea mai
relevantă. Confirmarea unui nivel scăzut de protrombină, în special asociat cu alte modificări
6
paraclinice (scăderea semnificativă a fibrinogenului şi a factorilor de coagulare, creşterea bilirubinei şi
a transaminazelor) necesită întreruperea tratamentului cu Orfiril long.
Ca o măsură de precauţie dacă se administrează concomitent şi tratament cu salicilaţi, acesta trebuie
întrerupt, deoarece folosesc aceeaşi cale de metabolizare.
Ca la majoritatea medicamentelor antiepileptice, creşterea enzimelor hepatice este obişnuită, în special
la începutul tratamentului şi este tranzitorie.
Teste de laborator care trebuie efectuate în cursul tratamentului:
În lipsa oricărei anomalii clinice, determinarea hemoleucogramei incluzând numărul de trombocite şi a
aminotransferazei hepatice este suficientă. Totuşi, fiecare al doilea examen trebuie să includă o testare
a parametrilor de coagulare (vezi mai sus).
După 12 luni de tratament fără a fi constatate anomalii, sunt în general suficiente 2 sau 3 examinări pe
an (clinice şi, respectiv, de laborator).
La adolescenţi şi adulţi, riscul de complicaţii severe sau chiar fatale este foarte redus. Prin urmare,
odată ce examinarea clinică şi testele de laborator corespunzătoare au fost efectuate înainte de
instituirea tratamentului (la fel ca în cazul copiilor, vezi mai sus), se recomandă efectuarea
hemoleucogramei complete incluzând numărul de trombocite, precum şi testarea funcţiilor hepatică şi
pancreatică la intervale regulate, în special în cursul primelor şase luni.
Cu toate acestea, medicul curant nu trebuie să se bizuie în mod exclusiv pe determinarea parametrilor
de biochimie sanguină, întrucât aceştia nu sunt în mod necesar anormali în toate cazurile. Anamneza şi
examenul clinic sunt de importanţă crucială pentru evaluare. De asemenea, trebuie avut mereu în
vedere faptul că valorile enzimelor hepatice pot fi crescute în mod tranzitor la unii indivizi, fără a
exista aparenţa unei disfuncţii hepatice, în special la începutul tratamentului.
Precauţii:
Hiperamoniemie: Tratamentul cu valproat de sodiu poate conduce la creşteri ale concentraţiilor
plasmatice de amoniac (hiperamoniemie). Prin urmare, nivelele plasmatice ale amoniacului şi acidului
valproic trebuie monitorizate în cazul în care apar apatia, somnolenţa, voma, hipotensiunea, precum şi
o creştere a frecvenţei atacurilor. Doza de administrare trebuie redusă la nevoie.
În cazul în care se suspectează prezenţa unei tulburări enzimatice a ciclului uree, înainte de iniţierea
tratamentului trebuie efectuate investigaţii ale metabolismului, deoarece în timpul tratamentului cu
valproat există risc de hiperamoniemie (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Agravarea convulsiilor: La fel ca în cazul altor medicamente antiepileptice, unii pacienţi pot prezenta
agravarea convulsiilor sub tratament cu valproat.
Lupus eritematos sistemic: Utilizarea valproatului de sodiu conduce numai în rare cazuri la reacţii
din partea sistemului imunitar. Cu toate acestea, la pacienţii care prezintă semne de lupus eritematos,
administrarea trebuie să se facă numai după o evaluare atentă a riscurilor şi beneficiilor.
Tulburări hematologice: În mod ocazional, în special în cazul dozelor mari, pot apărea prelungirea
timpului de sângerare şi/sau trombocitopenia. Prin urmare, pacienţii care prezintă sângerări neaşteptate
ale membranelor mucoase sau o tendinţă crescută către formarea de hematoame trebuie să fie supuşi
unor examinări suplimentare.
Un grad special de precauţie este necesar în cazul în care timpul de tromboplastină este prelungit în
mod semnificativ, cu prezenţa altor modificări ai parametrilor de laborator precum o reducere a
fibrinogenului şi factorilor de coagulare (în principal factorul VIII), sau o creştere a bilirubinei sau
enzimelor hepatice. Înainte de intervenţiile chirurgicale sau stomatologice se recomandă măsurarea
numărului de trombocite, a timpului de tromboplastină, a timpului de sângerare şi a fibrinogenului.
Pacienţii cu afecţiuni preexistente ale măduvei osoase trebuie monitorizaţi îndeaproape.
7
Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luată în considerare creşterea nivelului
de acid valproic liber în plasmă, iar doza de administrare trebuie redusă în mod corespunzător. Întrucât
nu există o corelaţie exactă între concentraţia plasmatică de valproat şi efectul terapeutic, ajustarea
dozei se va face în funcţie de monitorizarea clinică.
Creşterea în greutate: Orfiril long determină frecvent creşterea în greutate, care poate fi marcată şi
progresivă. Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra riscului de creştere în greutate la începutul
tratamentului şi trebuie adoptate strategii adecvate pentru minimalizarea acestuia. (vezi pct. 4.8).
Copii de sex feminin/Adolescente/Femei aflate la vârsta fertilă/Sarcină:
Orfiril long nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi la
gravide, cu excepţia cazului în care tratamentele alternative nu sunt eficace sau nu sunt tolerate, din
cauza potenţialului teratogen ridicat şi a riscului de apariţie a tulburărilor de dezvoltare la nou-
născuţii expuşi in utero la valproat. Beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu atenţie în cadrul
revizuirilor regulate ale tratamentului, la pubertate şi urgent atunci când o femeie aflată la vârsta
fertilă, tratată cu Orfiril long, intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pe durata
tratamentului şi să fie informate cu privire la riscurile asociate utilizării Orfiril long în timpul
sarcinii (vezi pct. 4.6).
Medicul curant trebuie să se asigure că pacientei îi sunt furnizate informaţii detaliate cu privire la
riscuri, împreună cu materialele relevante, cum este broşura cu informaţii pentru pacientă, pentru a
o ajuta să înţeleagă riscurile.
În mod special, medicul curant trebuie să se asigure că pacienta înţelege:
• Natura şi amploarea riscurilor expunerii în timpul sarcinii, în special riscul de teratogenitate
şi riscul de apariţie a tulburărilor de dezvoltare.
• Necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace.
• Necesitatea revizuirii regulate a tratamentului.
• Necesitatea de a se adresa rapid medicului în cazul în care intenţionează să rămână gravidă
sau există posibilitatea de a fi gravidă.
La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea
concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil (vezi pct.
4.6).
Administrarea de valproat trebuie continuată numai după ce au fost reevaluate beneficiile şi
riscurile tratamentului cu valproat pentru pacientă, de către un medic cu experienţă în tratamentul
epilepsiei sau al tulburării bipolare.
Pacienţii cu diabet zaharat:
Orfiril long se elimină în principal renal, parţial sub formă de cetone,
astfel încât pot apare reacţii fals pozitive la examenul de urină al pacienţilor diabetici.
În cadrul unor studii in-vitro, s-a demonstrat că valproatul de sodiu stimulează replicarea virusului
imunodeficienţei umane. Semnificaţia clinică a acestui efect nu a fost stabilită.
Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţi trataţi cu medicamente
antiepileptice pentru diferite indicaţii. O meta-analiză a studiilor randomizate, controlate placebo,
efectuate cu medicamente antiepileptice, a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie şi
comportament suicidar. Mecanismul acestui efect nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud
8
posibilitatea existenţei unui risc crescut la valproatul de sodiu. Ca urmare, pacienţii trebuie
monitorizaţi privind semnele de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie luat în
considerare tratamentul adecvat. Pacienţii (şi cei care îi îngrijesc) trebuie avertizaţi să solicite sfatul
medicului, în caz de apariţie a semnelor de ideaţie suicidară sau comportament suicidar.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a acidului valproic/valproatului de sodiu cu medicamente
carbapenemice (vezi pct. 4.5).
Pacienţii suspectaţi sau diagnosticaţi cu boală mitocondrială
Valproatul poate declanşa sau agrava semnele clinice ale bolilor mitocondriale preexistente cauzate de
mutaţii la nivelul ADN-ului mitocondrial, cum sunt mutaţiile la nivelul genei nucleare care codifică
POLG. Au fost raportate, în special, insuficienţă hepatică acută indusă de valproat şi decese de cauze
hepatice cu o frecvenţă mai mare la pacienţii cu sindroame neurometabolice ereditare cauzate de
mutaţii ale genei pentru enzima mitocondrială polimerază γ (POLG), de exemplu pacienţi cu
sindromul Alpers-Huttenlocher.
Tulburările asociate POLG trebuie suspectate la pacienţii cu antecedente familiale sau cu simptome
caracteristice unei tulburări asociate POLG, incluzând, dar fără a se limita la encefalopatie de etiologie
necunoscută, epilepsie refractară la tratament (focală, mioclonică), status epilepticus la prezentare,
întârzieri de dezvoltare, regresie psihomotorie, neuropatie senzitivo-motorie axonală, miopatie, ataxie
cerebeloasă, oftalmoplegie sau migrenă complicată cu aură occipitală. Testarea mutaţiei genei POLG
trebuie realizată în conformitate cu practica clinică actuală pentru evaluarea din cadrul diagnosticării
unor astfel de tulburări (vezi pct. 4.3).
Pacienţii cu deficit preexistent de carnitin-palmitoil-transferază tip II trebuie atenţionaţi că prezintă un
risc mai mare de rabdomioliză dacă sunt trataţi cu acid valproic.
Orfiril long1000 mg mini-comprimate cu eliberare prelungită conţine sodiu 6 mmol (137,9 mg) per
doză. Acest lucru trebuie luat în considerare de pacienţii care urmează un regim cu aport controlat de
sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere faptul că valproatul se metabolizează prin oxidare microzomială folosind izoenzimele
citocromului P 450, asocierea Orfiril long cu medicamente inductoare sau inhibitoare a citocromului P
450, modifică concentraţia plasmatică a valproatului, fiind necesară ajustarea corespunzătoare a dozei.
Spre deosebire de majoritatea anticonvulsivantelor acidul valproic uzual nu are efect inductor
enzimatic, având mai degrabă un efect inhibitor asupra metabolizării anumitor medicamente.
Efectul Orfiril long asupra altor medicamente
Neuroleptice, inhibitori de monoaminoxidază (IMAO), antidepresive şi benzodiazepine
Orfiril long poate potenţa efectul sedativ şi hipnotic al unor medicamente psihotrope, cum sunt:
neuroleptice, IMAO, antidepresive şi benzodiazepine, prin urmare se recomandă monitorizarea clinică
a pacientului şi ajustarea corespunzătoare a dozelor acestor medicamente atunci când este necesar.
Rezultatele unui studiu clinic a evidenţiat faptul că asocierea olanzapinei la tratamentul cu valproat sau
terapiei cu litiu poate creşte semnificativ riscul de apariţie a reacţiilor adverse asociate olanzapinei:
neutropenie, tremor, xerostomie, creşterea apetitului şi a greutăţii corporale, tulburări de vorbire şi
somnolenţă.
Fenobarbital: Valproatul de sodiu inhibă metabolizarea fenobarbitalului (care este un metabolit al
primidonei), determinând creşterea lentă a concentraţiilor plasmatice dacă doza nu se reduce. Se
manifestă sub forma unei sedări severe, în special la copii, având o importanţă clinică deosebită. Dacă
acest lucru se întâmplă, doza de fenobarbital sau de primidonă trebuie redusă (primidona este parţial
metabolizată la fenobarbital).
Din acest motiv, se recomandă monitorizarea clinică a pacientului în primele 15 zile ale tratamentului
asociat şi determinări repetate ale concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului.
9
Primidonă: Valproatul de sodiu poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale primidonei,
cu exacerbarea efectelor sale adverse, în special sedare, efecte care dispar în cazul tratamentului de
lungă durată. Se recomandă monitorizarea clinică în special la începutul tratamentul asociat.
Fenitoină: Valproatul de sodiu deplasează fenitoina de pe situs-urile de legare de pe albumina
plasmatică. Astfel, scade concentraţia plasmatică totală a fenitoinei, dar concentraţia de fenitoină
liberă nu se modifică decât dacă, în acelaşi timp, valproatul de sodiu inhibă metabolizarea fenitoinei.
Când se determină fenitoina, se măsoară concentraţia plasmatică totală. Prin urmare, această
interacţiune este importantă atunci când se determină concentraţia plasmatică de fenitoină. Este util
accesul la determinările concentraţiei plasmatice de fenitoină liberă. În general, nu este necesar ca
dozele de fenitoină să se modifice atunci când este introdus valproatul de sodiu.
Carbamazepină: Atunci când se întrerupe administrarea carbamazepinei după asocierea cu valproatul
de sodiu, concentraţia plasmatică a valproatului de sodiu poate creşte, odată cu întreruperea inducerii
metabolizării sale. Pe de altă parte, acidul valproic inhibă enzima epoxid hidrolaza, care metabolizează
10-11 epoxid-carbamazepina, un metabolit activ al carbamazepinei. Aceasta duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice de epoxid carbamazepină, potenţând efectele adverse ale carbamazepinei.
Lamotrigină: Valproatul de sodiu poate reduce metabolismul lamotriginei, probabil prin inhibarea
conjugării cu acid glucuronic, crescând cu 30% timpul de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei, prin
urmare, dozele de lamotrigină trebuie scăzute la pacienţii trataţi cu valproat de sodiu. Asocierea de
lamotrigină şi Orfiril long poate creşte riscul de apariţie al rash-ului.
Zidovudină: Acidul valproic inhibă in vitro glucuronoconjugarea zidovudinei. Într-un caz,
concentraţia plasmatică a zidovudinei a crescut de 3 ori după introducerea acidului valproic.
Astfel Orfiril long poate creşte concentraţia plasmatică a zidovudinei, ducând la creşterea toxicităţii
sale.
Olanzapină: Acidul valproic poate scădea concentraţia plasmatică a olanzapinei.
Rufinamidă: Acidul valproic poate conduce la o creştere a concentrației plasmatice a rufinamidei.
Această creştere este dependentă de concentraţia acidului valproic. De aceea, se recomandă prudenţă,
în special la copii, deoarece acest efect este mai mare la această grupă de pacienţi.
Anticoagulante orale: Efectul warfarinei şi a altor anticoagulante cumarinice poate fi crescut, datorită
deplasării lor de pe proteinele plasmatice, determinate de acidul valproic. Timpul de protrombină
trebuie atent monitorizat.
Temozolomid: Co-administrarea Orfiril long cu temozolomid poate determina o uşoară scădere a
clearence-ului temozolomidului, efect care însă nu este clinic semnificativ.
Etosuximidă: Valproatul de sodiu creşte concentraţia plasmatică a etosuximidei, cu creşterea
consecutivă a riscului de reacţii adverse. În timpul tratamentului asociat se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de etosuximidă cu menţinerea sub control a acestora.
Lorazepam: La pacienţii trataţi cu valproat de sodiu, metabolizarea lorazepamului prin
glucuronoconjugare este cu 40% mai mică în comparaţie cu grupul martor. La aceşti pacienţi se
justifică doze mai mici de lorazepam.
Propofol: Acidul valproic poate conduce la o concentrație crescută a propofolului în sânge. În cazul
administrării concomitente cu valproat, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de propofol.
Efectul altor medicamente asupra Orfiril long
Antiepileptice: Dacă valproatul de sodiu se asociază cu alte antiepileptice, trebuie avută în vedere
posibilitatea influenţării reciproce a concentraţiilor plasmatice: antiepilepticele inductoare enzimatic
10
cum sunt fenobarbitalul, fenitoina şi carbamazepina pot creşte excreţia acidului valproic, reducându-i
astfel efectul.
Utilizarea concomitentă a medicamentelor inductoare enzimatic poate creşte riscul de hepatotoxicitate
şi de hiperamoniemie.
În cazul tratamentului concomitent cu fenitoină sau fenobarbital, concentraţiile plasmatice ale
metaboliţilor acidului valproic pot creşte. De aceea, pacienţii trataţi cu aceste două medicamente
trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperamoniemie.
Cimetidină: Cimetidina creşte concentraţia plasmatică de valproat de sodiu prin inhibarea
metabolizării acestuia. Aceasta s-a demonstrat pentru doze unice. Asocierea trebuie evitată dacă nu
poate fi monitorizată concentraţia plasmatică a valproatului de sodiu.
Eritromicină: Un raport de caz sugerează că eritromicina poate duce la creşterea concentraţiilor
plasmatice de valproat de sodiu, posibil prin inhibarea metabolizării acestuia.
Fluoxetină: Fluoxetina poate inhiba metabolizarea valproatului de sodiu şi poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale acestuia.
Carbapenemi (cum sunt ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem): Au fost raportate
scăderi ale nivelurilor sanguine ale acidului valproic în cazul administrării concomitente cu
medicamentele carbapenemice, conducând la o scădere de 60-100 % a nivelurilor sanguine ale
acidului valproic în aproximativ două zile. Din cauza instalării rapide a scăderii şi a dimensiunii
acesteia, administrarea concomitentă a medicamentelor carbapenemice la pacienţii stabilizaţi cu acid
valproic nu este considerată o abordare terapeutică ce poate fi gestionată şi, prin urmare, trebuie
evitată (vezi pct. 4.4).
Rifampicină: Rifampicina poate scădea concentraţiile plasmatice ale valproatului, conducând la
dispariţia efectului terapeutic. Prin urmare, poate fi necesară ajustarea dozei de valproat în cazul
administrării concomitente cu rifampicina.
Meflochină şi cloroquina: Mefloquina şi cloroquina cresc metabolizarea acidului valproic, pot reduce
pragul de apariţie al convulsiilor, având de asemenea, şi potenţiale efecte spasmogene. Prin urmare,
administrarea concomitentă poate determina crize epileptice şi convulsii, fiind necesară ajustarea
corespunzătoare a dozei de Orfiril long şi o atentă monitorizare clinică a pacientului.
Prin urmare, este posibil să nu fie adecvată administrarea meflochinei la pacienţii cu epilepsie.
Nimodipină: La pacienţii trataţi cu acid valproic, concentraţia plasmatică de acid valproic este cu
50% mai mare comparativ cu grupul martor, netratat simultan cu nimodipină, probabil datorită
inhibării metabolizării acidului valproic.
Felbamat: În cazul tratamentului asociat, concentraţia plasmatică a valproatului de sodiu liber creşte
în mod dependent de doză şi linear, cu aproximativ 18%.
Acid acetilsalicilic: În 3 cazuri la copii s-a constatat că acidul acetilsalicilic (12 - 20 mg/kg la fiecare
4 ore) poate creşte concentraţia de valproat de sodiu liber în plasmă, activ farmacologic.
Utilizarea concomitentă a valproatului de sodiu şi a acidului acetilsalicilic poate creşte tendinţa la
sângerare. Acidul acetilsalicilic reduce, de asemenea, legarea
pe proteine plasmatice a acidului
valproic. Prin urmare, se recomandă monitorizarea în mod regulat a parametrilor de coagulare a
sângelui. Valproatul de sodiu şi acidul acetilsalicilic nu trebuie administrate în mod concomitent în caz
de febră şi dureri, în special în cazul sugarilor şi copiilor mici, datorită riscului de apariţie a
sindromului Reye.
Acid pivalic: Trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care conţin acid pivalic, cum
sunt pivampicilina şi pivmecilinamul.
Litiu: În cazul terapiei combinate cu litiul, concentraţiile plasmatice ale ambelor substanţe active
trebuie monitorizate în mod regulat, datorită potenţării efectului neurotoxic al celor două substanţe.
11
Inhibitorii de protează: Inhibitorii de protează, cum sunt lopinavir, ritonavir, pot scădea concentraţia
plasmatică a acidului valproic atunci când se administrează concomitent.
Colestiramină: Colestiramina poate reduce absorbţia Orfiril long.
Alte interacţiuni:
Topiramat si acetazolamidă: Administrarea concomitentă de valproat şi topiramat sau acetazolamidă
a fost asociată cu encefalopatia şi/sau hiperamoniemia. Pacienţii trataţi cu aceste două medicamente
trebuie monitorizaţi atent din punctul de vedere al semnelor şi simptomelor de encefalopatie
hiperamoniemică.
Quetiapină: Administrarea concomitentă de valproat şi quetiapină poate creşte riscul de
neutropenie/leucopenie.
Alcool etilic: Orfiril long poate potenţa efectul sedativ al alcoolului etilic.
Este posibil ca medicamentele cu potenţial hepatotoxic, precum şi alcoolul etilic, să crească
hepatotoxicitatea acidului valproic.
Anticoncepţionale hormonale orale: La femeile care utilizează contraceptive hormonale orale,
acidul valproic nu a dovedit tendinţă de scădere a concentraţiei plasmatice a acestora, deoarece
antiepilepticul nu are efect inductor enzimatic.
Deoarece acidul valproic este metabolizat parţial în corpi cetonici, la diabeticii cu suspiciune de
cetoacidoză trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei de reacţii fals pozitive ale testelor de excreţie
a corpilor cetonici.
Orfiril long se administrează cu precauţie în asociere cu antiepileptice noi a căror farmacodinamie nu
este bine stabilită.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Orfiril long nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi
gravide, cu excepţia cazului în care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate. Femeile aflate
la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. La femeile
care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea concepţiei, să
le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil.
Riscul pentru sarcină legat de expunerea la valproat
Administrarea valproatului atât în monoterapie, cât şi în politerapie, este asociată cu rezultate
anormale cu privire la evoluţia sarcinii. Datele disponibile sugerează că politerapia antiepileptică care
include valproat este asociată cu un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu
monoterapia cu valproat.
Malformaţii congenitale
Datele obţinute dintr-o meta-analiză (inclusiv din registre şi studii de cohortă) au evidenţiat faptul că
10,73% dintre copiii femeilor cu epilepsie, expuse la valproat administrat în monoterapie în timpul
sarcinii, au avut malformaţii congenitale (IÎ 95%: 8,16 - 13,29). Acesta este un risc de malformaţii
majore mai mare decât cel observat la populaţia generală, la care riscul este de aproximativ 2-3%.
Riscul este dependent de doză, dar nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc.
Datele disponibile arată o incidenţă crescută a malformaţiilor minore şi majore. Cele mai frecvente
tipuri de malformaţii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis,
craniostenoză, malformaţii cardiace, renale şi urogenitale, malformaţii ale membrelor (inclusiv aplazie
bilaterală a radiusului) şi multiple anomalii care implică diferite sisteme ale organismului.
12
Tulburări de dezvoltare
Datele au arătat că expunerea in utero la valproat poate avea reacţii adverse asupra dezvoltării mintale
şi fizice a copiilor expuşi. Riscul pare să fie dependent de doză, dar din datele disponibile nu poate fi
stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. Perioada gestaţională exactă în care există riscul de
apariţie a acestor reacţii este incertă şi nu se poate exclude posibilitatea unui risc pe întreaga durată a
sarcinii.
Studiile efectuate la copii preşcolari care au fost expuşi in utero la valproat au arătat că până la
30-40% dintre aceştia au prezentat întârzieri ale dezvoltării timpurii, cum sunt întârzieri în vorbire şi
mers, capacitate intelectuală redusă, abilităţi lingvistice deficitare (vorbire şi înţelegere) şi probleme cu
memoria.
Coeficientul de inteligenţă (IQ) determinat la copiii şcolari (6 ani), cu antecedente de expunere in
utero la valproat, a fost în medie cu 7-10 puncte mai mic decât cel al copiilor expuşi la alte
medicamente antiepileptice. Cu toate că rolul factorilor asociaţi nu poate fi exclus, există dovezi că
riscul de afectare a capacităţii intelectuale la copiii expuşi la valproat poate să nu fie dependent de IQ-
ul matern.
Există date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung.
Datele disponibile arată că la copiii expuşi in utero la valproat există un risc mai mare de apariţie a
tulburărilor din sfera autismului (risc aproximativ de trei ori mai mare) şi a autismului infantil (risc
aproximativ de cinci ori mai mare), comparativ cu populaţia generală din studiu.
Date limitate sugerează că la copiii expuşi in utero la valproat există o probabilitate mai mare de a
dezvolta simptome de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie (ADHD).
Copii de sex feminin, adolescente şi femei aflate la vârsta fertilă (vezi mai sus şi pct. 4.4)
Dacă o femeie intenţionează să rămână gravidă
În timpul sarcinii, convulsiile tonico-clonice materne şi status epilepticus cu hipoxie pot
determina un risc deosebit de deces pentru mamă şi făt.
La femeile care intenţionează să rămână gravide sau care sunt g
ravide, trebuie reevaluată
terapia cu valproat.
La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca,
înaintea concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este
posibil.
Terapia cu valproat nu trebuie întreruptă fără o reevaluare a beneficiilor şi riscurilor tratamentului cu
valproat pentru pacientă, de către un medic cu experienţă în tratamentul epilepsiei sau al tulburării
bipolare. Dacă, pe baza unei evaluări atente a riscurilor şi beneficiilor, tratamentul cu valproat este
continuat în timpul sarcinii, se recomandă să:
- Se utilizeze doza minimă eficace şi să se divizeze doza zilnică de valproat în mai multe doze
mici, care să fie administrate pe parcursul zilei. Poate fi de preferat utilizarea unei forme
farmaceutice cu eliberare prelungită, în locul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea
unor valori mari ale concentraţiei plasmatice maxime.
- Administrarea suplimentară de acid folic înainte de sarcină poate scădea riscul de defecte de
tub neural, comun tuturor sarcinilor. Cu toate acestea, dovezile disponibile nu sugerează faptul
că acesta previne apariţia defectelor sau malformaţiilor congenitale, provocate de expunerea la
valproat.
- Se instituie o monitorizare prenatală specializată, pentru a detecta posibila apariţie a defectelor
de tub neural sau a altor malformaţii.
Riscul pentru nou-născut
13
- Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-născuţii ale căror mame au
utilizat valproat în timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie,
hipofibrinogenemie şi/sau cu scădere a valorilor altor factori ai coagulării. De asemenea, a fost
raportată afibrinogenemie, care poate fi letală. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie
diferenţiat de scăderea factorilor coagulării dependenţi de vitamina K, indusă de fenobarbital
şi inductorii enzimatici. Prin urmare, la nou-născuţi trebuie investigate numărul trombocitelor,
fibrinogenemia, coagulograma şi factorii coagulării.
- Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în
timpul trimestrului al treilea de sarcină.
- Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în
timpul sarcinii.
- Poate apărea sindrom de sevraj (cu manifestări cum sunt, în special, agitaţie, iritabilitate,
hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburări ale tonusului, tremor, convulsii şi
tulburări de hrănire) la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul ultimului
trimestru de sarcină.
Alăptarea
La om, valproatul se excretă în lapte, în care atinge o concentraţie cuprinsă între 1% şi 10% din
concentraţia plasmatică maternă. Au fost evidenţiate tulburări hematologice la nou-născuţii/sugarii
alăptaţi de femei tratate (vezi pct. 4.8).
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe temporar/opri tratamentul cu Orfiril
long având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
La femeile care utilizează valproat s-a raportat apariţia amenoreei, ovarelor polichistice şi creşterea
concentraţiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate
afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 4.8). Rapoartele de caz indică faptul că afectarea fertilităţii este
reversibilă după întreruperea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La iniţierea tratamentului cu valproat de sodiu, precum şi în cazul dozelor crescute sau al asocierii cu
alte medicamente cu acţiune centrală, poate apare somnolenţă, iar timpul de reacţie poate fi prelungit,
ceea ce afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, independent de afecţiunea
tratată. Aceste fenomene se produc mai ales în cazul asocierii tratamentului cu consumul de alcool
etilic.
De aceea, conducerea de vehicule, folosirea utilajelor sau alte activităţi periculoase trebuie evitate pe
toată durata sau cel puţin în primele câteva zile de tratament. Decizia asupra acestei probleme va fi
luată de către medic şi trebuie să se bazeze pe răspunsul pacientului la tratament şi pe doza utilizată.
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse au fost raportate din experienţa clinică privind administrarea
valproatului în tratamentul epilepsiei şi nicio altă reacţie adversă nu a fost în mod specific asociată cu
administrarea valproatului în tratamentul episoadelor maniacale.
La administrarea valproatului în monoterapie riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai scăzut decât la
administrarea concomitentă cu alte antiepileptice (terapie combinată).
Majoritatea reacţiilor adverse apar în funcţie de doză, în special la iniţierea tratamentului şi sunt
tranzitorii, dispărând spontan după cîteva zile de tratament sau după reducerea dozei.
Efectele adverse cel mai adesea raportate în cazul valproatului de sodiu sunt tulburările gastro-
intestinale, apărute la aproximativ 20% dintre pacienţi. Au fost observate cazuri de afectare hepatică
severă (sau chiar fatală), în special la copii trataţi cu doze mari sau în asociere cu alte antiepileptice.
În funcţie de frecvenţa de apariţie reacţiile adverse au fost clasificate astfel:
Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
14
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Au fost raportate următoarele reacţii adverse :
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare:
- sindrom mielodisplazic
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente:
- trombocitopenie moderată
Rare:
- anemie, anemie macrocitară, macrocitoză, leucopenie sau pancitopenie
Foarte rare:
- trombocitopenie severă, scăderea concentraţiilor plasmatice ale fibrinogenului şi/sau factorului de
coagulare VIII, tulburări ale agregării plachetare, creşterea reversibilă a timpului de sângerare, au fost
asociate cu administrarea de doze crescute (valproatul are un efect inhibitor asupra fazei a doua a
agregării plachetare)
- echimoze spontane sau hemoragii
Prezenţa acestor reacţii adverse impune întreruperea imediată a tratamentului, necesitând efectuarea
de investigaţii suplimentare.
- tulburări ale măduvei osoase, neutropenie, aplazie eritrocitară pură
Cu frecvenţă necunoscută:
- agranulocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare:
- reacţii alergice de la erupţii cutanate la reacţii de hipersensibilitate (urticarie, eczemă şi angioedem)
- lupus eritematos
Cu frecvenţă necunoscută:
- reacţii cutanate la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindromul DRESS)
Tulburări endocrine
Foarte rare:
- hiperandrogenism, (hirsutism, virilism, acnee, alopecie de tip masculin şi/sau valori crescute ale
hormonilor androgeni)
Rare:
- hipotiroidie
Cu frecvenţă necunoscută:
- sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente:
- hiperamoniemie moderată, izolată, fără modificarea altor teste hepatice.
Această reacţie adversă este tranzitorie şi nu necesită întreruperea tratamentului. Totuşi prezenţa
simptomelor clinice de encefalopatie (vărsături, ataxie, alterarea stării de conştienţă) impune
întreruperea tratamentului cu Orfiril long.
- creşterea în greutate, care este un factor de risc pentru apariţia sindromului de ovar polichistic,
scăderea în greutate
- creşteri sau scăderi ale apetitului
Rare:
- obezitate
- hiperinsulinemie
Foarte rare:
15
- hiponatremie
Tulburări psihice
Frecvente:
- agresiunea*, agitaţia*, afectarea atenţiei*
Mai puţin frecvente:
- iritabilitate
Rare:
- confuzie, ce poate progresa la stupor, halucinaţii, comportament anormal*, hiperactivitate
psihomotorie*, tulburări ale capacităţii de învăţare
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
- somnolenţă, afectarea memoriei, nistagmus, ameţeală
Mai puţin frecvente:
- ataxie, tremor fin postural
Rare:
- letargie, convulsii, hiperactivitate, tulburări cognitive
Foarte rare:
- parestezii, encefalopatie, coma, tulburări extrapiramidale, de exemplu sindrom parkinsonian
(reversibil)
- demenţă reversibilă asociată cu atrofie cerebrală reversibilă
Aceste reacţii au fost adesea asociate cu administrarea unor doze iniţiale crescute, sau cu o creştere
prea rapidă a dozelor sau cu administrarea concomitentă cu alte anticonvulsivante, în special
fenobarbital; sunt reversibile, dispărând la întreruperea tratamentului sau la reducerea dozelor.
Cu frecvenţă necunoscută:
- agravarea convulsiilor
- sedare
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare:
- pierderea auzului, reversibilă sau nu, a fost rareori raportată în legătură cu tratamentul cu valproat de
sodiu. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie cauză-efect.
- tinitus
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente:
- vasculite
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută:
- efuziune pleurală eozinofilică
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente:
- greaţă, vărsături, gastralgii, diaree
Aceste reacţii apar în special la începutul tratamentului şi dispar după câteva zile, fără a întrerupe
tratamentul. Ele pot fi ameliorate prin administrarea Orfiril long în timpul sau după masă.
- tulburări gingivale (în principal, hiperplazie gingivală), stomatită
Mai puţin frecvente:
- constipaţia, hipersalivaţie
Rare:
- dureri abdominale
Foarte rare:
- pancreatită, uneori cu evoluţie fatală
Tulburări hepatobiliare
16
Frecvente:
- modificări ale valorilor testelor hepatice, de exemplu creşterea concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor şi fosfatazelor; apar în special la începutul tratamentului şi sunt tranzitorii.
Mai puţin frecvente:
- afectare hepatică severă (unele cazuri de necroză hepatică letală) la copii cu vârsta sub 3 ani, trataţi
polimedicamentos
Rare:
- afectare hepatică severă la copii cu vârsta peste 3 ani
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente:
- tulburări ale unghiilor și ale patului unghial
Rare:
- reacţii cutanate, cum sunt rash-ul eritematos
Foarte rare:
- sindrom Stevens-Johnson, necroliza toxică epidermică (sindrom Lyell), eritem multiform
- alopecie tranzitorie, de obicei dependentă de doză. Revenirea la creşterea normală a părului se
produce după 6 luni, deşi părul poate deveni mai ondulat decât anterior.
- decolorarea părului
- hirsutismul (de exemplu, ca rezultat al bolii polichistice ovariene) şi acnee
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare:
- rabdomioliză (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă necunoscută:
- Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la
pacienţi la care s-a administrat tratament pe termen lung cu Orfiril long. Mecanismul prin care Orfiril
long afectează metabolismul osos nu a fost identificat.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare:
- sindrom Fanconi (tulburare a funcţiei tubului renal proximal ce determină apariţia glicozuriei,
fosfaturiei şi uricozuriei)
- enurezis la copii
Cu frecvenţă necunoscută:
- insuficienţă renală, nefrită interstiţială, deteriorarea funcţiei renale
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare:
- amenoree, dismenoree, sângerări menstruale neregulate, infertilitate masculină
Foarte rare:
- boală polichistică ovariană, ginecomastie
Cu frecvenţă necunoscută:
- spermatogeneză anormală (cu reducerea numărului şi/sau motilităţii spermatozoizilor)
Afecţiuni congenitale, familiale şi genetice
Malformaţii congenitale şi tulburări de dezvoltare (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte rare:
- oboseală
- cefalee, hipotermie, edem
Investigaţii diagnostice
Rare:
- scăderea concentraţiei plasmatice a proteinei I de tip insulinic care leagă factorul de creştere,
scăderea valorilor factorilor coagulării (cel puţin a unuia), rezultate anormale la testele de coagulare
17
(cum sunt prelungirea timpului de protrombină, prelungirea timpului de activare parţială a
tromboplastinei (aPTT), prelungirea timpului de trombină, creşterea valorii INR (International
Normalized Ratio)) (vezi pct. 4.4 şi 4.6), deficit de biotină/deficit de biotinidază
Foarte rare:
- rezultate anormale ale testelor funcţiei tiroidiene. Relevanţa lor clinică este neclară.
*Aceste reacţii adverse au fost observate, în special, la copii şi adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La evaluarea unei intoxicaţii, trebuie luată în considerare posibilitatea unei eventuale intoxicaţii
multiple, de exemplu dacă au fost administrate mai multe medicamente cu intenţia de suicid.
Au fost raportate atât cazuri de supradozaj accidental, cât şi în scop suicid cu valproat de sodiu, unele
cu evoluţie letală.
La concentraţii plasmatice de 5-6 ori mai mari decât nivelul maxim terapeutic, acidul valproic are o
toxicitate relativ scăzută, singurele simptome fiind greaţă, vărsături şi ameţeli.
Simptome de supradozaj
La concentraţii de 10-20 de ori mai mari decât nivelul maxim terapeutic simptomele supradozajului
includ: deprimarea SNC, comă, cu hipotonie musculară, hiporeflexie, mioză, tulburări respiratorii,
acidoză metabolică hipotensiune arterială, tulburări cardiovasculare, hipocalcemie şi hipernatriemie.
La adulţi şi copii, concentraţiile plasmatice mari de valproat de sodiu provoacă reacţii neurologice
anormale şi modificări de comportament. La concentraţii plasmatice foarte crescute simptomatologia
este variabilă, fiind raportate cazuri de hipertensiune intracraniană asociată edemului cerebral şi
prezenţa convulsiilor.
La concentraţii plasmatice terapeutice (50/100 μg/ml) valproatul de sodiu are o toxicitate relativ mică.
Intoxicaţiile acute cu acid valproic, cu realizarea unor concentraţii plasmatice peste 100 μg/ml, au
apărut foarte rar atât la adulţi cât şi la copii.
În caz de supradozaj, prezenţa conţinutului de sodiu în formulările cu valproat poate conduce la
hipernatremie.
Managementul supradozajului
Nu există un antidot specific.
Tratamentul este simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului şi se realizează în spital sub
atenta supraveghere a medicului, într-o secţie de terapie intensivă. Pentru menţinerea funcţiilor vitale
este necesară o monitorizare atentă a funcţiei cardiace şi respiratorii, a concentraţiei plasmatice a
valproatului de sodiu, precum şi corectarea dezechilibrelor electrolitice.
Evacuarea conţinutului gastric pentru înlăturarea substanţei neabsorbite se realizează cât mai repede
posibil (inducerea vărsăturii în primele 30 de minute, lavaj gastric ce poate fi util în primele 10-12 ore
după ingestie), precum şi reducerea absorbţiei (prin administrarea de cărbune activat sau laxativ).
Hemodializa şi hemoperfuzia sunt eficiente. De asemenea în cazuri izolate, naloxona administrată
intravenos poate fi utilizată cu succes pentru contracararea alterării stării de conştienţă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de acizi graşi, codul ATC: N03AG01
18
Acidul valproic este un anticonvulsivant, deosebit de eficient în toate formele de epilepsie. Blochează
eficient atât convulsiile induse de pentetrazol, cât şi pe cele generate prin electroşoc. Nu are nicio
asemănare structurală cu alte anticonvulsivante.
Mecanismul de acţiune este complex:
- compusul blochează canalele rapide de sodiu, în faza inactivată, prelungind perioada refractară a
celulei nervoase, ceea ce îl face eficient în controlul convulsiilor tonico-clonice şi a convulsiilor
parţiale (blochează descărcările de potenţiale de acţiune de la nivelul focarului epileptogen şi ulterior
răspândirea fenomenului de excitaţie).
- blochează canalul de calciu de tip T (talamic), curent de excitare reciprocă talamus/neotalamus
responsabil de generarea crizelor akinetice.
- potenţează acţiunea inhibitorie a acidului gamma-amino-butiric (GABA); compusul nu stimulează
direct receptorii GABA, dar inhibă enzimele implicate în degradarea acidului γ-amino butiric (GABA-
transaminaza şi succinic semialdehid dehidrogenaza) şi stimulează glutamic acid decarboxilaza
(enzimă responsabilă de sinteza GABA).
În final, este favorizată transmiterea inhibitorie de tip-GABA-ergic, cu blocarea răspândirii excitaţiei
corticale şi prin acest mecanism, acidul valproic este eficient în tratamentul crizelor parţiale şi
generalizate mioclonice.
Valproatul îşi exercită acţiunea, în principal, asupra sistemului nervos central.
Studierea mecanismelor rezistenţei la medicamente a demonstrat rolul proteinei transportoare multi-
drog (glicoproteina P) în apariţia rezisteţei medicamentoase. Proteinele transportoare multi-drog,
prezente la nivelul membranei hemato-encefalice au rol în efluxul medicamentului din creier, ducând
la scăderea concentraţiei medicamentelor antiepileptice la locul de acţiune. În cazul exprimării
excesive a unor astfel de proteine transportoare se poate ajunge la instalarea unei rezistenţe la
medicament şi prin urmare agravarea stării clinice, cu apariţia unei stări de rău epileptic şi a unei
epilepsii rezistente la tratament. Studiile in vitro şi preclinice au demonstrat faptul că valproatul sodic
nu este îndepărtat de la SNC de către transportorii multi-drog, astfel încât dezvoltarea unei rezistenţe
la tratament, mediată de glicoproteina P este improbabilă în cazul valproatului.
Studiile experimentale şi clinice cu valproat sugerează două tipuri de acţiuni anticonvulsivante.
Prima este un efect farmacologic direct, corelat cu concentraţiile valproatului în plasmă şi creier.
A doua este aparent indirectă şi, foarte probabil, corelată cu metaboliţii valproatului, care persistă în
creier, cu modificările neurotransmiţătorilor sau cu efecte membranare directe. Ipoteza admisă în
general este cea a acidului gama-aminobutiric (GABA), a cărui concentraţie creşte după administrarea
de valproat.
Valproatul reduce durata fazelor intermediare ale somnului, cu creşterea concomitentă a somnului cu
unde lente.
Unele studii in vitro au raportat faptul că valproatul de sodiu ar putea stimula replicarea HIV, dar
studiile efectuate pe celule mononucleare sangvine periferice recoltate de la pacienţi cu infecţie HIV
au arătat că valproatul de sodiu nu are efect mitogen asupra inducerii replicării HIV. Efectul
valproatului sodic asupra replicării HIV ex-vivo este variabil, slab cantitativ, nu are legătură cu doza şi
nu a fost studiat la om.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare pe cale orală, acidul valproic şi sarea sa de sodiu se absorb rapid şi aproape complet
din tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea valproatului este de aproximativ 100 %. Ingestia de
alimente nu are nicio influenţă asupra absorbţiei de valproat.
Acidul valproic este puţin solubil în apă (1: 800), în timp ce sarea de sodiu este solubilă în totalitate
(1 : 0,4).
După administrarea de Orfiril long, concentraţia plasmatică maximă se realizează în 8,2 2,5 ore.
Relaţia dintre doză şi concentraţia plasmatică totală nu este liniară, concentraţia plasmatică nu creşte
proporţional cu doza, creşterea dozei duce la o creştere mai puţin evidentă a concentraţiei plasmatice,
datorită capacităţii saturabile de legare de proteinele plasmatice. Cinetica fracţiei libere este liniară.
Intervalul terapeutic al concentraţiei plasmatice este în medie de 50 – 100 μg /ml şi depinde de
momentul recoltării şi medicaţia asociată. Peste 100 μg/ml pot să apară reacţii adverse şi semne de
intoxicaţie.
Concentraţia plasmatică în starea de echilibru este atinsă în 3-4 zile.
19
Distribuţie
Acidul valproic traversează bariera hematoencefalică şi feto-placentară şi se excretă în laptele matern.
Concentraţia acidului valproic în lichidul cefalorahidian reprezintă 10% din concentraţia sa
plasmatică, fiind similară cu cea a formei libere în plasmă. La starea de echilibru, concentraţia din
laptele matern este similară cu cea din LCR ( aproximativ 10% din concentraţia plasmatică).
Volumul aparent de distribuţie este dependent de vârstă şi este, în general, de 0,13 – 0,23 l/kg la adulţi
şi de 0,13 – 0,19 l/kg la adolescenţi.
Acidul valproic se leagă intens de proteine plasmatice (90 – 95%), în special de albumină. Legarea
este dependentă de doză şi este saturabilă. La doze mari scade legarea de proteinele plasmatice.
Legarea de proteinele plasmatice este mică la pacienţii vârstnici, la cei cu afecţiuni hepatice cronice, la
cei cu disfuncţie renală sau în cazul asocierii cu alte medicamente (aspirină). Fracţia liberă plasmatică
variază între 6-15%. De asemenea valproatul poate deplasa de pe proteine anumite medicamente care
se leagă de proteinele plasmatice (fenitoina, carbamazepina, warfarina, tolbutamida).
Nu există o corelaţie strânsă între efectul terapeutic al medicamentului Orfiril long şi cantitatea totală
sau a fracţiunii plasmatice libere a acidului valproic.
Metabolizare
Se metabolizează aproape în totalitate la nivel hepatic, prin oxidare mitocondrială (aproximativ 40-
50% din doza administrată), 15-20% din doza administrată fiind eliminată prin alte căi de oxidare. 30-
50% din doza administrată la adulţi aflaţi în tratament cu valproat în monoterapie se regăseşte în urină
sub formă de glucuronoconjugaţi. Mai puţin de 3% din doza administrată se regăseşte în urină sub
formă nemodificată.
Timpul de înjumătăţire este de aproximativ 15 ore.
Administrarea concomitentă cu medicamente inductoare enzimatice (carbamazepina, fenitoina,
fenobarbital) scade concentraţia valproatului, crescând eliminarea sa.
Datorită modificărilor apărute este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice a valproatului în
cazul asocierii sau întreruperii tratamentului cu alte antiepileptice.
Valproatul nu este inductor al enzimelor sistemului microzomial al citocromului P
450: spre deosebire
de majoritatea celorlalte antiepileptice, valproatul nu accelerează propria metabolizare şi nici pe cea a
altor substanţe, cum sunt estroprogestativele şi antivitaminele K.
Acidul valproic inhibă metabolismul fenobarbitalului, fenitoinei sau carbamazepinei, prin inhibiţia
sistemelor enzimatice microzomiale.
Eliminare
Aproximativ 30% din doza administrată se excretă în urină sub formă glucuronată. Mai puţin de 5%
din doza administrată se elimină nemodificată în urină.
Molecula de valproat este dializabilă, dar hemodializa elimină doar fracţia liberă a valproatului
sanguin (aproximativ 10%).
Într-un studiu, clearance-ul plasmatic al pacienţilor cu epilepsie a fost de 12,7 ml/min; la subiecţii
sănătoşi el a fost de 5 – 10 ml/min. Clearance –ul creşte după administrarea de antiepileptice cu efect
inductor enzimatic.
Atunci când este folosit în monoterapie, medicamentul are un timp de înjumătăţire plasmatică de 12 –
16 ore, care nu se modifică în timpul tratamentului de lungă durată.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
La nou-născuţi şi sugarii până la 2 luni se observă cel mai lung timp de înjumătăţire plasmatică între
10 şi 67 ore, datorită întârzierii maturării unor sisteme enzimatice implicate în eliminarea valproatului
(glucuroniltransferazei) precum şi datorită creşterii volumului de distribuţie, prin scăderea fracţiei de
legare de proteinele plasmatice.
La copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 10 ani clearence-ul valproatului este mai crescut cu 50%
decât la adult, pentru ca după vârsta de 10 ani parametrii farmacocinetici să fie aproximativ similari cu
cei de la adult.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit la pacienţii cu afectare hepatică. În caz de supradozaj
s-a observat prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică până la 30 de ore. De asemenea la
pacienţii cu boli hepatice severe poate fi redusă capacitatea de sinteză a albuminei, crescând astfel
fracţia nelegată.
20
La pacienţii cu insuficienţă renală a fost raportată o uşoară scădere a clearence-ului fracţiei libere a
valproatului, însă hemodializa efectuată periodic la aceşti pacienţi reduce concentraţia plasmatică a
valproatului, astfel încât nu este necesară ajustarea dozelor. Legarea de proteinele plasmatice poate fi
redusă semnificativ la aceşti pacienţi, astfel încât monitorizarea concentraţiei plasmatice totale a
valproatului nu indică o monitorizare exactă a efectului terapeutic.
În timpul sarcinii, valorile clearance-ului hepatic şi renal cresc odată cu mărirea volumului de
distribuţie în trimestrul al treilea, cu o posibilă scădere a concentraţiei plasmatice, deşi se menţine
aceeaşi doză.
În timpul sarcinii, trebuie luat în considerare faptul că legarea de proteinele plasmatice se poate
modifica şi fracţiunea liberă (activă) a acidului valproic poate creşte.
La vârstnici eliminarea valproatului este redusă, fiind necesară ajustarea dozelor.
Corelaţia dintre concentraţia plasmatică şi răspunsul clinic nu este bine stabilită, cinetica concentraţiei
totale de valproat nefiind liniară. Astfel, deoarece legarea valproatului de proteinele plasmatice este
dependentă de concentraţie, fracţia liberă creşte de la 10% la 40 µg/ml la 18,5% la 130 µg/ml.
Creşterea fracţiei libere apare în special la vârstnici, pacienţi cu hiperlipemie şi la pacienţi cu boli
hepatice şi renale.
Biodisponibilitate
Un studiu de biodisponibilitate efectuat în 1995, la 18 subiecţi de sex masculin, între 22 – 44 de ani
(media 32,7 ani), cu Orfiril long 300 mg, a arătat la starea de echilibru următoarele date, comparativ
cu medicamentul de referinţă, în condiţiile administrări repetate (300 mg de două ori zilnic):
Orfiril long Medicament de referinţă
Concentraţia plasmatică maximă
(C
max9): μg/ml 38,0 ± 7,9 38,3 ± 6,8
Timpul de realizare a concentraţiei
plasmatice maxime (t
max9): ore 6,5 ± 3,3 4,0 ± 2,5
Aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp
(ASC8,9): μg / ml x oră 842 ± 166 820 ± 151
Fluctuaţii concentraţie maximă -
concentraţie terminală ( PTF8,9): 0,33 ± 0,09 0,34 ± 0,10
Valori medii ± variaţii
La starea de echilibru s-a demonstrat bioechivalenţa cu medicamentul de referinţă în ceea ce priveşte
mărimea şi viteza absorbţiei.
Ingestia concomitentă de lichide şi alimente nu a avut efect asupra mărimii şi vitezei absorbţiei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Studii de toxicitate acută cu valproat de sodiu la diferite specii de animale au evidenţiat valori ale DL50
între 1200 şi 1600 mg/kg după administrare orală şi între 750 şi 950 mg/kg după administrare
intravenoasă.
Toxicitate cronică
În studii de toxicitate cronică s-au observat atrofie testiculară, degenerescenţa vaselor deferente şi
insuficienţa spermatogenezei, precum şi modificări pulmonare şi ale prostatei la doze peste 250 mg/kg
la şobolan şi 90 mg/kg la câine.
Potenţial mutagen şi carcinogen
Studile de mutagenitate efectuate la bacterii, şoarece şi şobolan au avut rezultate negative. S-au
realizat studii pe termen lung la şoarece şi şobolan; la şobolanii masculi, la doze foarte mari, s-a
observat creşterea incidenţei fibrosarcomului subcutanat.
21
Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere
Acidul valproic străbate placenta şi se regăseşte în concentraţii comparabile în plasma fetală şi în cea
maternă.În primul şi al doilea trimestru de sarcină, administrarea de acid valproic (50-200 mg/kg) este
legată de un risc crescut de malformaţii la nivelul tubului neural (spina bifida, meningomielocel) şi
alte malformaţii, cum sunt hipospadias la fătul de sex masculin, malformaţii ale scheletului şi inimii.
Aceste malformaţii sunt asociate cu o incidenţă similară şi la alte medicamente antiepileptice.
Specifică acidului valproic, dar rară, pare a fi aplazia bilaterală a radiusului. Tratamentul cu valproat
de sodiu în timpul sarcinii este asociat, de asemenea, cu dismorfism facial, retard mintal, anomalii la
nivelul falangelor şi unghiilor.
Dintr-un total de 94 mame cărora li s-a administrat valproat de sodiu în monoterapie în primul
trimestru de sarcină, în 76 de cazuri s-au născut copii normali. În 18 cazuri s-au manifestat tulburări
ale tubului neural, tulburări cardiovasculare, dismorfie, cheilo-gnato-palatoschizis, tulburări ale
sistemului osos.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Stearat de calciu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru metilat
Copolimer amoniu metacrilat tip B, dispersie 30%
Etilceluloză
Sebacat de dibutil
Acid oleic
Acid sorbic
Hidroxid de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 50 mini-plicuri din PET/Al/PE conţinând mini-comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 100 mini-plicuri din PET/Al/PE conţinând mini-comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 200 mini-plicuri din PET/Al/PE conţinând mini-comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 50 mini-plicuri din hârtie/Al/PE conţinând mini-comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 100 mini-plicuri din hârtie /Al/PE conţinând mini-comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 200 mini-plicuri din hârtie /Al/PE conţinând mini-comprimate cu eliberare prelungită
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
22
DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH
Weg beim Jäger 214
22335 Hamburg
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8680/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2001
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Orfiril long 1000 mg mini-plicuri cu mini-comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mini-plic cu mini-comprimate cu eliberare prelungită conţine 1000 mg valproat de sodiu.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 6 mmol (137,9 mg)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Mini-plic cu mini-comprimate cu eliberare prelungită
Mini-plicuri alcătuite din folie multistratificată (PET/Al/PE) sau (hârtie/Al/PE) ce conţin mini-
comprimate cu eliberare prelungită, de culoare albă sau aproape albă, rotunde.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Orfiril long este indicat în:
- tratamentul tuturor formelor de epilepsie (convulsii parţiale simple şi complexe, secundar
generalizate, convulsii epileptice generalizate cum sunt crizele tonico-clonice (grand mal), crize
akinetice (petit mal), crizele mioclonice şi alte forme mixte de epilepsie);
- tratamentul episoadelor maniacale din boala bipolară, atunci când tratamentul cu litiu este
contraindicat sau nu este tolerat. Continuarea tratamentului după episodul maniacal poate fi
luată în considerare la pacienţii care au răspuns la tratamentul cu valproat de sodiu în mania
acută.
La sugari, valproatul de sodiu este un medicament de primă alegere doar în cazuri excepţionale; el
trebuie folosit numai cu precauţie şi după evaluarea atentă a raportului risc potenţial/beneficiu
terapeutic şi, dacă este posibil, în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi gravide
2
Administrarea Orfiril long trebuie iniţiată şi supravegheată de către un medic cu experienţă în
tratamentul epilepsiei sau al tulburării bipolare. Tratamentul trebuie iniţiat numai dacă alte terapii nu
sunt eficace sau nu sunt tolerate (vezi pct. 4.4 şi 4.6), iar beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu
atenţie în cadrul revizuirilor regulate ale tratamentului. Este de preferat ca Orfiril long să fie prescris în
monoterapie şi în doza minimă eficace, iar, dacă este posibil, într-o formă farmaceutică cu eliberare
prelungită, pentru a se evita atingerea unor valori mari ale concentraţiei plasmatice maxime. Doza
zilnică trebuie administrată divizat, în cel puţin două prize.
Doze
Doza zilnică trebuie stabilită în funcţie de vârstă, greutate şi sensibilitate individuală, existând o mare
variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte sensibilitatea la valproatul de sodiu.
Nu există o corelaţie între doza zilnică, concentraţia plasmatică şi efectul terapeutic, astfel încât
stabilirea dozei optime se realizează în principal pe baza răspunsului clinic. Determinarea concentraţiei
plasmatice a valproatului de sodiu va fi efectuată suplimentar monitorizării clinice atunci când nu se
obţine efectul terapeutic dorit sau când se suspectează apariţia efectelor adverse.
Eficacitatea terapeutică este obţinută de obicei la concentraţii între 40-100 mg/l (300-700 mol/l).
Concentraţia plasmatică optimă variază atât interindividual cât şi intraindividual.
La pacienţii care nu utilizează alte medicamente antiepileptice, pentru a se ajunge la doza optimă, este
de preferat ca doza să fie crescută treptat, la intervale de 2-3 zile.
Atunci când se trece de la alte medicamente la Orfiril long sau când acesta este introdus ca tratament
suplimentar, înlocuirea/introducerea trebuie să se facă progresiv, astfel încât doza optimă să fie atinsă
în momentul în care doza medicamentului utilizat anterior se micşorează şi se întrerupe. Atunci când
este necesară, asocierea unui alt medicament antiepileptic trebuie să se facă treptat.
La pacienţii cu insuficienţă renală: este necesară ajustarea dozelor în funcţie de răspunsul clinic,
neexistând o corelaţie cu concentraţia plasmatică.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică: este necesară reducerea dozelor.
Epilepsie:
Valproatul de sodiu este de preferat a fi folosit în monoterapie pentru tratamentul epilepsiei.
Tratamentul trebuie supravegheat de către un medic specialist, cu experienţă în tratamentul epilepsiei.
Dozele trebuie stabilite individual şi monitorizate de către medic, astfel încât să se realizeze prevenirea
crizelor convulsive cu cea mai mică doză eficace, în special în timpul sarcinii.
Se recomandă o creştere gradată a dozei de valproat de sodiu până la obţinerea dozei eficace, cu
ajustarea individuală a schemei de tratament în funcţie de starea clinică a pacientului.
În monoterapie, doza iniţială uzuală de valproat de sodiu este de 5 – 10 mg/kg şi zi, crescând cu
aproximativ 5 mg/kg/zi la intervale de 4 – 7 zile.
Dozele medii zilnice, de întreţinere în tratamentul de lungă durată, stabilite în funcţie de vârstă, sunt:
Copii 30 mg valproat de sodiu/kg
Adolescenţi 25 mg valproat de sodiu/kg
Adulţi şi vârstnici 20 mg valproat de sodiu/kg
Doza zilnică se poate administra în 1 – 2 prize.
În unele cazuri, eficacitatea maximă se observă numai după 4 – 6 săptămâni. De aceea, dozele zilnice
nu trebuie crescute peste valorile medii prea rapid.
Se recomandă următoarele doze:
Vârstă Greutate corporală
aproximativă Doză medie în mg/zi
Sugari 3 – 6 luni 5,5 – 7,5 kg 150 mg
Sugari 6 – 12 luni 7,5 – 10 kg 150 – 300 mg
Copii 1 – 3 ani 10 – 15 kg 300 – 450 mg
Copii 3 – 6 ani 15 – 20 kg 450 – 600 mg
3
Copii 6 – 14 ani 20 – 40 kg 600 – 1200 mg
Adolescenţi 40 – 60 kg 600 – 1500 mg
Adulţi Peste 60 kg1200 – 2100 mg
Orfiril long este disponibil în diverse concentraţii, ceea ce permite creşterea treptată a dozei, precum şi
stabilirea cu exactitate a dozei de întreţinere.
Concentraţia plasmatică în starea de echilibru (măsurată înainte de administrarea primei doze din zi)
nu trebuie să depăşească 100 μg/ml.
Dacă valproatul de sodiu se administrează în asociere cu un antiepileptic sau ca înlocuitor al unui alt
antiepileptic, doza acestuia, în special a fenobarbitalului, trebuie micşorată imediat. Întreruperea
medicaţiei precedente (dacă este cazul) se va face gradat.
Deoarece efectul inductor enzimatic al altor antiepileptice este reversibil, concentraţia plasmatică a
acidului valproic trebuie controlată 4 – 6 săptămâni după întreruperea acestui tratament şi, dacă este
necesar, se va reduce doza zilnică.
Adulţi:
Doza iniţială recomandată este de 600 mg pe zi crescând cu 200 mg la interval de 3 zile, ajungând la o
doză de întreţinere uzuală de 1000-2000 mg/zi (20-30 mg/kg/zi). În cazul unui răspuns terapeutic
ineficient doza poate fi crescută până la 2500 mg/zi.
Copii:
La copii până la 6 ani trebuie folosit produsul cu cea mai mică concentraţie a substanţei active (a se
vedea tabelul anterior).
Un medic specialist (neurolog, neurolog pediatru) trebuie să stabilească pentru fiecare pacient în parte
ajustarea treptată a dozei Orfiril long, durata de tratament şi întreruperea tratamentului. Durata
tratamentului depinde de indicaţia şi de reacţia de răspuns individuală a pacientului. Administrarea
medicamentului nu trebuie să fie oprită de către pacient din proprie iniţiativă.
În general, în ceea ce priveşte tratamentul convulsiilor, până ce pacientul nu a mai prezentat convulsii
timp de cel puţin doi până la trei ani, nu trebuie să se încerce o scădere a dozei sau o întrerupere a
tratamentului. Întreruperea tratamentului trebuie efectuată prin scăderea treptată a dozei, pe o perioadă
de unul până la doi ani. La copii, în perioada de întrerupere a tratamentului se poate păstra aceeaşi
doză zilnică (deoarece doza de valproat de sodiu/kg scade odată cu creşterea în greutate a copilului), în
loc să se ajusteze doza în funcţie de vârstă, atât timp cât aspectul EEG nu se deteriorează.
Experienţa privind utilizarea pe termen lung a Orfiril long la copii cu vârste sub 6 ani este limitată.
Episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară
La adulţi:
Doza zilnică trebuie stabilită şi controlată de către medicul curant pentru fiecare pacient în parte.
Doza zilnică iniţială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, administrarea unei doze
iniţiale de 20 mg valproat de sodiu/kg a demonstrat, de asemenea, un profil de siguranţă acceptabil.
Formele farmaceutice cu eliberare prelungită pot fi administrate o dată sau de două ori pe zi. Doza
trebuie crescută cât mai repede posibil, pentru a se atinge doza minimă eficace care determină
efectul clinic dorit. Pentru a stabili doza minimă eficace pentru fiecare pacient în mod individual,
doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.
Doza medie zilnică este cuprinsă, în general, între 1000 mg şi 2000 mg valproat de sodiu. Pacienţii la
care se administrează doze zilnice mai mari de 45 mg/kg trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din boala bipolară trebuie adaptată individual,
utilizând doza minimă eficace.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Orfiril long pentru tratamentul episoadelor maniacale din boala bipolară nu
4
au fost evaluate la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Orfiril long se administrează oral.
Orfiril long 1000 mg, mini-plicuri cu mini-comprimate cu eliberare prelungită se desfac şi se scot
mini-comprimatele cu eliberare prelungită. Mini-comprimatele cu eliberare prelungită de Orfiril long
pot fi astfel înghiţite cu puţin lichid (de exemplu apă, suc) sau pot fi amestecate cu alimente moi (de
exemplu iaurt), care nu se mestecă, sau lichide, de preferinţă carbogazoase. Acest mod de administrare
este recomandat în special pentru pacienţii cu dificultăţi de deglutiţie (de exemplu sugari şi copii
mici).
În toate aceste situaţii medicamentul nu trebuie mestecat, altfel efectul de eliberare prelungită poate fi
afectat.
Părţi nedigerate rămase din mini-comprimatele cu eliberare prelungită pot apărea în fecale. Aceasta nu
influenţează eficacitatea Orfiril long.
Durata administrării diferă de la un pacient la altul şi va fi stabilită de către medic. În general,
tratamentul antiepileptic este de lungă durată.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la substanta activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- antecedente personale sau heredocolaterale de boală hepatică, în special de etiologie
medicamentoasă
- boală hepatică activă şi/sau insuficienţă pancreatică severă prezentă
- un frate sau o soră care a decedat datorită disfuncţiei hepatice în cursul tratamentului cu valproat
de sodiu
- porfirie
- tulburări ale ciclului ureei (vezi pct. 4.4)
Valproatul este contraindicat la pacienţii diagnosticaţi cu tulburări mitocondriale cauzate de mutaţii la
nivelul genei nucleare care codifică enzima mitocondrială polimerază γ (POLG), de exemplu pacienţi
cu sindrom Alpers-Huttenlocher, precum şi la copiii cu vârsta sub doi ani suspectaţi a avea o tulburare
asociată POLG (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Orfiril long poate fi administrat numai după evaluarea strictă a raportului beneficiu/risc, cu măsuri de
precauţie adecvate, la următorii pacienţi:
- sugari şi copii la care este necesar tratament asociat cu alte antiepileptice
- pacienţi cu afectări ale măduvei osoase hematopoietice
- copii şi adolescenţi cu handicapuri multiple şi cu forme severe de epilepsie
- pacienţi cu tulburări de coagulare sau trombocitopenie
- pacienţi cu insuficienţe enzimatice ereditare
- pacienţi cu insuficienţă renală şi hipoproteinemie
Deşi nu există date care să indice existenţa unui sindrom de întrerupere, cu recurenţa simptomatologiei
bolii de bază, întreruperea tratamentului cu valproat trebuie să se facă numai sub supravegherea unui
medic specialist, cu reducerea treptată a dozelor. Întreruperea bruscă a tratamentului cu Orfiril long
poate implica risc de creştere a frecvenţei crizelor epileptice sau chiar status epilepticus.
De asemenea nu este recomandată schimbarea mai multor medicamente generice ce conţin valproat,
datorită posibilelor variaţii ale concentraţiilor plasmatice de valproat, ce pot avea semnificaţie clinică.
Atenţionări specifice
Disfuncţia hepatică
5
Rareori s-au observat afectări severe ale ficatului cu evoluţie letală. Afectările hepatice survin în
special la sugari şi copii mici (sub 3 ani), cu crize convulsive severe, în special în prezenţa unei
afectări cerebrale, retard mental şi/sau boală metabolică ereditară, în general aflaţi în tratament cu mai
multe anticonvulsivante. La pacienţii din acest grup, valproatul de sodiu trebuie administrat cu
precauţie, în monoterapie, numai după o atentă evaluare a raportului beneficiu terapeutic/risc potenţial
al afectării hepatice sau pancreatice.
La copii sub 3 ani se recomandă evitarea tratamentului concomitent cu salicilaţi, datorită riscului de
toxicitate hepatică.
De asemenea salicilaţii trebuie evitaţi la copii sub 16 ani datorită riscului de apariţie al sindromului
Reye.
Experienţa a arătat că după această vârstă (în special la copii peste 10 ani) scade semnificativ frecvenţa
afectărilor hepatice. În majoritatea cazurilor, afectarea hepatică s-a observat în primele 6 luni de la
începerea tratamentului, în special între săptămânile 2 - 12, cel mai adesea când valproatul de sodiu
este asociat cu alte antiepileptice.
Afectarea severă, potenţial letală, a ficatului poate fi precedată de simptomatologie nespecifică, de
exemplu: creşterea frecvenţei crizelor de epilepsie, stare generală alterată, epigastralgii, pierderea
apetitului alimentar, vărsături, edeme localizate sau generalizate de diferite tipuri, somnolenţă şi
letargie. De aceea, pacientul trebuie supravegheat atent, apariţia acestor simptome necesitând
întreruperea imediată a tratamentului cu valproat. Pacienţii sau aparţinătorii familiei pacientului vor fi
sfătuiţi să consulte imediat medicul la apariţia acestor simptome clinice. Examenele clinice şi
biologice de investigare a funcţiei hepatice vor fi efectuate de urgenţă.
Tratamentul cu valproat de sodiu trebuie întrerupt imediat în cazul în care se suspectează disfuncţii
hepatice severe sau afectare pancreatică. Triplarea valorilor aspartat-aminotransferazei serice (AST) şi
a alanin-aminotransferazei (ALT), timpul de protrombină prelungit peste valorile normale, creşterea
valorilor fosfatazei alcaline şi bilirubinei, precum şi modificarea valorilor proteinemiei, toate pot fi
considerate criterii pentru întreruperea tratamentului.
La sugari, valproatul de sodiu va fi folosit ca substanţă activă de primă linie numai în cazuri
excepţionale; el va trebui utilizat numai cu deosebită precauţie şi în urma evaluării atente a raportului
riscuri/beneficii, şi, pe cât posibil, în monoterapie.
Pancreatită
Poate fi severă, în unele cazuri cu evoluţie fatală, deşi este raportată foarte rar. Pacienţii care prezintă
greaţă, vărsături sau dureri abdominale trebuie să consulte medicul, în vederea unei evaluări clinice şi
paraclinice complete, inclusiv determinarea nivelului plasmatic al amilazei. La copiii mici (0-3 ani)
există un risc mai crescut de apariţie a pancreatitei, care scade odată cu vârsta. Pacienţii cu crize
epileptice severe sau tulburări neurologice, trataţi cu mai multe antiepileptice au risc crescut.
Experienţa arată că asocierea insuficienţei hepatice cu pancreatita creşte riscul letal. În cazul apariţiei
pancreatitei tratamentul cu Orfiril long trebuie întrerupt.
Pacienţii cu dureri abdominale acute trebuie să fie evaluaţi cu promptitudine. În caz de pancreatită,
tratamentul cu valproat de sodiu trebuie întrerupt.
În cazul copiilor, se aplică urmă
toarea schemă de examene clinice şi de laborator (vezi mai jos):
Înainte de instituirea tratamentului, apoi o dată pe lună timp de 6 luni, după care de două ori în fiecare
interval de 3 luni. În plus, se recomandă ca părinţii/însoţitorii să aibă posibilitatea contactării
telefonice a medicului curant în perioadele dintre controalele de laborator, pentru a asigura depistarea
precoce a semnelor de toxicitate sau altor simptome clinice.
Teste de laborator care trebuie efectuate înainte de a începe tratamentul:
Hemoleucograma incluzând numărul de trombocite, coagulograma (timpul de tromboplastină parţial
activată, timpul de protrombină, fibrinogenul), amilaza serică, AST, ALT, fosfataza alcalină,
bilirubina totală, proteinemia, glicemia.
Dintre testele paraclinice care indică sinteza de proteine, rata de sinteză a protrombinei este cea mai
relevantă. Confirmarea unui nivel scăzut de protrombină, în special asociat cu alte modificări
6
paraclinice (scăderea semnificativă a fibrinogenului şi a factorilor de coagulare, creşterea bilirubinei şi
a transaminazelor) necesită întreruperea tratamentului cu Orfiril long.
Ca o măsură de precauţie dacă se administrează concomitent şi tratament cu salicilaţi, acesta trebuie
întrerupt, deoarece folosesc aceeaşi cale de metabolizare.
Ca la majoritatea medicamentelor antiepileptice, creşterea enzimelor hepatice este obişnuită, în special
la începutul tratamentului şi este tranzitorie.
Teste de laborator care trebuie efectuate în cursul tratamentului:
În lipsa oricărei anomalii clinice, determinarea hemoleucogramei incluzând numărul de trombocite şi a
aminotransferazei hepatice este suficientă. Totuşi, fiecare al doilea examen trebuie să includă o testare
a parametrilor de coagulare (vezi mai sus).
După 12 luni de tratament fără a fi constatate anomalii, sunt în general suficiente 2 sau 3 examinări pe
an (clinice şi, respectiv, de laborator).
La adolescenţi şi adulţi, riscul de complicaţii severe sau chiar fatale este foarte redus. Prin urmare,
odată ce examinarea clinică şi testele de laborator corespunzătoare au fost efectuate înainte de
instituirea tratamentului (la fel ca în cazul copiilor, vezi mai sus), se recomandă efectuarea
hemoleucogramei complete incluzând numărul de trombocite, precum şi testarea funcţiilor hepatică şi
pancreatică la intervale regulate, în special în cursul primelor şase luni.
Cu toate acestea, medicul curant nu trebuie să se bizuie în mod exclusiv pe determinarea parametrilor
de biochimie sanguină, întrucât aceştia nu sunt în mod necesar anormali în toate cazurile. Anamneza şi
examenul clinic sunt de importanţă crucială pentru evaluare. De asemenea, trebuie avut mereu în
vedere faptul că valorile enzimelor hepatice pot fi crescute în mod tranzitor la unii indivizi, fără a
exista aparenţa unei disfuncţii hepatice, în special la începutul tratamentului.
Precauţii:
Hiperamoniemie: Tratamentul cu valproat de sodiu poate conduce la creşteri ale concentraţiilor
plasmatice de amoniac (hiperamoniemie). Prin urmare, nivelele plasmatice ale amoniacului şi acidului
valproic trebuie monitorizate în cazul în care apar apatia, somnolenţa, voma, hipotensiunea, precum şi
o creştere a frecvenţei atacurilor. Doza de administrare trebuie redusă la nevoie.
În cazul în care se suspectează prezenţa unei tulburări enzimatice a ciclului uree, înainte de iniţierea
tratamentului trebuie efectuate investigaţii ale metabolismului, deoarece în timpul tratamentului cu
valproat există risc de hiperamoniemie (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Agravarea convulsiilor: La fel ca în cazul altor medicamente antiepileptice, unii pacienţi pot prezenta
agravarea convulsiilor sub tratament cu valproat.
Lupus eritematos sistemic: Utilizarea valproatului de sodiu conduce numai în rare cazuri la reacţii
din partea sistemului imunitar. Cu toate acestea, la pacienţii care prezintă semne de lupus eritematos,
administrarea trebuie să se facă numai după o evaluare atentă a riscurilor şi beneficiilor.
Tulburări hematologice: În mod ocazional, în special în cazul dozelor mari, pot apărea prelungirea
timpului de sângerare şi/sau trombocitopenia. Prin urmare, pacienţii care prezintă sângerări neaşteptate
ale membranelor mucoase sau o tendinţă crescută către formarea de hematoame trebuie să fie supuşi
unor examinări suplimentare.
Un grad special de precauţie este necesar în cazul în care timpul de tromboplastină este prelungit în
mod semnificativ, cu prezenţa altor modificări ai parametrilor de laborator precum o reducere a
fibrinogenului şi factorilor de coagulare (în principal factorul VIII), sau o creştere a bilirubinei sau
enzimelor hepatice. Înainte de intervenţiile chirurgicale sau stomatologice se recomandă măsurarea
numărului de trombocite, a timpului de tromboplastină, a timpului de sângerare şi a fibrinogenului.
Pacienţii cu afecţiuni preexistente ale măduvei osoase trebuie monitorizaţi îndeaproape.
7
Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luată în considerare creşterea nivelului
de acid valproic liber în plasmă, iar doza de administrare trebuie redusă în mod corespunzător. Întrucât
nu există o corelaţie exactă între concentraţia plasmatică de valproat şi efectul terapeutic, ajustarea
dozei se va face în funcţie de monitorizarea clinică.
Creşterea în greutate: Orfiril long determină frecvent creşterea în greutate, care poate fi marcată şi
progresivă. Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra riscului de creştere în greutate la începutul
tratamentului şi trebuie adoptate strategii adecvate pentru minimalizarea acestuia. (vezi pct. 4.8).
Copii de sex feminin/Adolescente/Femei aflate la vârsta fertilă/Sarcină:
Orfiril long nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi la
gravide, cu excepţia cazului în care tratamentele alternative nu sunt eficace sau nu sunt tolerate, din
cauza potenţialului teratogen ridicat şi a riscului de apariţie a tulburărilor de dezvoltare la nou-
născuţii expuşi in utero la valproat. Beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu atenţie în cadrul
revizuirilor regulate ale tratamentului, la pubertate şi urgent atunci când o femeie aflată la vârsta
fertilă, tratată cu Orfiril long, intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pe durata
tratamentului şi să fie informate cu privire la riscurile asociate utilizării Orfiril long în timpul
sarcinii (vezi pct. 4.6).
Medicul curant trebuie să se asigure că pacientei îi sunt furnizate informaţii detaliate cu privire la
riscuri, împreună cu materialele relevante, cum este broşura cu informaţii pentru pacientă, pentru a
o ajuta să înţeleagă riscurile.
În mod special, medicul curant trebuie să se asigure că pacienta înţelege:
• Natura şi amploarea riscurilor expunerii în timpul sarcinii, în special riscul de teratogenitate
şi riscul de apariţie a tulburărilor de dezvoltare.
• Necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace.
• Necesitatea revizuirii regulate a tratamentului.
• Necesitatea de a se adresa rapid medicului în cazul în care intenţionează să rămână gravidă
sau există posibilitatea de a fi gravidă.
La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea
concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil (vezi pct.
4.6).
Administrarea de valproat trebuie continuată numai după ce au fost reevaluate beneficiile şi
riscurile tratamentului cu valproat pentru pacientă, de către un medic cu experienţă în tratamentul
epilepsiei sau al tulburării bipolare.
Pacienţii cu diabet zaharat:
Orfiril long se elimină în principal renal, parţial sub formă de cetone,
astfel încât pot apare reacţii fals pozitive la examenul de urină al pacienţilor diabetici.
În cadrul unor studii in-vitro, s-a demonstrat că valproatul de sodiu stimulează replicarea virusului
imunodeficienţei umane. Semnificaţia clinică a acestui efect nu a fost stabilită.
Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţi trataţi cu medicamente
antiepileptice pentru diferite indicaţii. O meta-analiză a studiilor randomizate, controlate placebo,
efectuate cu medicamente antiepileptice, a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie şi
comportament suicidar. Mecanismul acestui efect nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud
8
posibilitatea existenţei unui risc crescut la valproatul de sodiu. Ca urmare, pacienţii trebuie
monitorizaţi privind semnele de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie luat în
considerare tratamentul adecvat. Pacienţii (şi cei care îi îngrijesc) trebuie avertizaţi să solicite sfatul
medicului, în caz de apariţie a semnelor de ideaţie suicidară sau comportament suicidar.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a acidului valproic/valproatului de sodiu cu medicamente
carbapenemice (vezi pct. 4.5).
Pacienţii suspectaţi sau diagnosticaţi cu boală mitocondrială
Valproatul poate declanşa sau agrava semnele clinice ale bolilor mitocondriale preexistente cauzate de
mutaţii la nivelul ADN-ului mitocondrial, cum sunt mutaţiile la nivelul genei nucleare care codifică
POLG. Au fost raportate, în special, insuficienţă hepatică acută indusă de valproat şi decese de cauze
hepatice cu o frecvenţă mai mare la pacienţii cu sindroame neurometabolice ereditare cauzate de
mutaţii ale genei pentru enzima mitocondrială polimerază γ (POLG), de exemplu pacienţi cu
sindromul Alpers-Huttenlocher.
Tulburările asociate POLG trebuie suspectate la pacienţii cu antecedente familiale sau cu simptome
caracteristice unei tulburări asociate POLG, incluzând, dar fără a se limita la encefalopatie de etiologie
necunoscută, epilepsie refractară la tratament (focală, mioclonică), status epilepticus la prezentare,
întârzieri de dezvoltare, regresie psihomotorie, neuropatie senzitivo-motorie axonală, miopatie, ataxie
cerebeloasă, oftalmoplegie sau migrenă complicată cu aură occipitală. Testarea mutaţiei genei POLG
trebuie realizată în conformitate cu practica clinică actuală pentru evaluarea din cadrul diagnosticării
unor astfel de tulburări (vezi pct. 4.3).
Pacienţii cu deficit preexistent de carnitin-palmitoil-transferază tip II trebuie atenţionaţi că prezintă un
risc mai mare de rabdomioliză dacă sunt trataţi cu acid valproic.
Orfiril long1000 mg mini-comprimate cu eliberare prelungită conţine sodiu 6 mmol (137,9 mg) per
doză. Acest lucru trebuie luat în considerare de pacienţii care urmează un regim cu aport controlat de
sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere faptul că valproatul se metabolizează prin oxidare microzomială folosind izoenzimele
citocromului P 450, asocierea Orfiril long cu medicamente inductoare sau inhibitoare a citocromului P
450, modifică concentraţia plasmatică a valproatului, fiind necesară ajustarea corespunzătoare a dozei.
Spre deosebire de majoritatea anticonvulsivantelor acidul valproic uzual nu are efect inductor
enzimatic, având mai degrabă un efect inhibitor asupra metabolizării anumitor medicamente.
Efectul Orfiril long asupra altor medicamente
Neuroleptice, inhibitori de monoaminoxidază (IMAO), antidepresive şi benzodiazepine
Orfiril long poate potenţa efectul sedativ şi hipnotic al unor medicamente psihotrope, cum sunt:
neuroleptice, IMAO, antidepresive şi benzodiazepine, prin urmare se recomandă monitorizarea clinică
a pacientului şi ajustarea corespunzătoare a dozelor acestor medicamente atunci când este necesar.
Rezultatele unui studiu clinic a evidenţiat faptul că asocierea olanzapinei la tratamentul cu valproat sau
terapiei cu litiu poate creşte semnificativ riscul de apariţie a reacţiilor adverse asociate olanzapinei:
neutropenie, tremor, xerostomie, creşterea apetitului şi a greutăţii corporale, tulburări de vorbire şi
somnolenţă.
Fenobarbital: Valproatul de sodiu inhibă metabolizarea fenobarbitalului (care este un metabolit al
primidonei), determinând creşterea lentă a concentraţiilor plasmatice dacă doza nu se reduce. Se
manifestă sub forma unei sedări severe, în special la copii, având o importanţă clinică deosebită. Dacă
acest lucru se întâmplă, doza de fenobarbital sau de primidonă trebuie redusă (primidona este parţial
metabolizată la fenobarbital).
Din acest motiv, se recomandă monitorizarea clinică a pacientului în primele 15 zile ale tratamentului
asociat şi determinări repetate ale concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului.
9
Primidonă: Valproatul de sodiu poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale primidonei,
cu exacerbarea efectelor sale adverse, în special sedare, efecte care dispar în cazul tratamentului de
lungă durată. Se recomandă monitorizarea clinică în special la începutul tratamentul asociat.
Fenitoină: Valproatul de sodiu deplasează fenitoina de pe situs-urile de legare de pe albumina
plasmatică. Astfel, scade concentraţia plasmatică totală a fenitoinei, dar concentraţia de fenitoină
liberă nu se modifică decât dacă, în acelaşi timp, valproatul de sodiu inhibă metabolizarea fenitoinei.
Când se determină fenitoina, se măsoară concentraţia plasmatică totală. Prin urmare, această
interacţiune este importantă atunci când se determină concentraţia plasmatică de fenitoină. Este util
accesul la determinările concentraţiei plasmatice de fenitoină liberă. În general, nu este necesar ca
dozele de fenitoină să se modifice atunci când este introdus valproatul de sodiu.
Carbamazepină: Atunci când se întrerupe administrarea carbamazepinei după asocierea cu valproatul
de sodiu, concentraţia plasmatică a valproatului de sodiu poate creşte, odată cu întreruperea inducerii
metabolizării sale. Pe de altă parte, acidul valproic inhibă enzima epoxid hidrolaza, care metabolizează
10-11 epoxid-carbamazepina, un metabolit activ al carbamazepinei. Aceasta duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice de epoxid carbamazepină, potenţând efectele adverse ale carbamazepinei.
Lamotrigină: Valproatul de sodiu poate reduce metabolismul lamotriginei, probabil prin inhibarea
conjugării cu acid glucuronic, crescând cu 30% timpul de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei, prin
urmare, dozele de lamotrigină trebuie scăzute la pacienţii trataţi cu valproat de sodiu. Asocierea de
lamotrigină şi Orfiril long poate creşte riscul de apariţie al rash-ului.
Zidovudină: Acidul valproic inhibă in vitro glucuronoconjugarea zidovudinei. Într-un caz,
concentraţia plasmatică a zidovudinei a crescut de 3 ori după introducerea acidului valproic.
Astfel Orfiril long poate creşte concentraţia plasmatică a zidovudinei, ducând la creşterea toxicităţii
sale.
Olanzapină: Acidul valproic poate scădea concentraţia plasmatică a olanzapinei.
Rufinamidă: Acidul valproic poate conduce la o creştere a concentrației plasmatice a rufinamidei.
Această creştere este dependentă de concentraţia acidului valproic. De aceea, se recomandă prudenţă,
în special la copii, deoarece acest efect este mai mare la această grupă de pacienţi.
Anticoagulante orale: Efectul warfarinei şi a altor anticoagulante cumarinice poate fi crescut, datorită
deplasării lor de pe proteinele plasmatice, determinate de acidul valproic. Timpul de protrombină
trebuie atent monitorizat.
Temozolomid: Co-administrarea Orfiril long cu temozolomid poate determina o uşoară scădere a
clearence-ului temozolomidului, efect care însă nu este clinic semnificativ.
Etosuximidă: Valproatul de sodiu creşte concentraţia plasmatică a etosuximidei, cu creşterea
consecutivă a riscului de reacţii adverse. În timpul tratamentului asociat se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de etosuximidă cu menţinerea sub control a acestora.
Lorazepam: La pacienţii trataţi cu valproat de sodiu, metabolizarea lorazepamului prin
glucuronoconjugare este cu 40% mai mică în comparaţie cu grupul martor. La aceşti pacienţi se
justifică doze mai mici de lorazepam.
Propofol: Acidul valproic poate conduce la o concentrație crescută a propofolului în sânge. În cazul
administrării concomitente cu valproat, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de propofol.
Efectul altor medicamente asupra Orfiril long
Antiepileptice: Dacă valproatul de sodiu se asociază cu alte antiepileptice, trebuie avută în vedere
posibilitatea influenţării reciproce a concentraţiilor plasmatice: antiepilepticele inductoare enzimatic
10
cum sunt fenobarbitalul, fenitoina şi carbamazepina pot creşte excreţia acidului valproic, reducându-i
astfel efectul.
Utilizarea concomitentă a medicamentelor inductoare enzimatic poate creşte riscul de hepatotoxicitate
şi de hiperamoniemie.
În cazul tratamentului concomitent cu fenitoină sau fenobarbital, concentraţiile plasmatice ale
metaboliţilor acidului valproic pot creşte. De aceea, pacienţii trataţi cu aceste două medicamente
trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperamoniemie.
Cimetidină: Cimetidina creşte concentraţia plasmatică de valproat de sodiu prin inhibarea
metabolizării acestuia. Aceasta s-a demonstrat pentru doze unice. Asocierea trebuie evitată dacă nu
poate fi monitorizată concentraţia plasmatică a valproatului de sodiu.
Eritromicină: Un raport de caz sugerează că eritromicina poate duce la creşterea concentraţiilor
plasmatice de valproat de sodiu, posibil prin inhibarea metabolizării acestuia.
Fluoxetină: Fluoxetina poate inhiba metabolizarea valproatului de sodiu şi poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale acestuia.
Carbapenemi (cum sunt ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem): Au fost raportate
scăderi ale nivelurilor sanguine ale acidului valproic în cazul administrării concomitente cu
medicamentele carbapenemice, conducând la o scădere de 60-100 % a nivelurilor sanguine ale
acidului valproic în aproximativ două zile. Din cauza instalării rapide a scăderii şi a dimensiunii
acesteia, administrarea concomitentă a medicamentelor carbapenemice la pacienţii stabilizaţi cu acid
valproic nu este considerată o abordare terapeutică ce poate fi gestionată şi, prin urmare, trebuie
evitată (vezi pct. 4.4).
Rifampicină: Rifampicina poate scădea concentraţiile plasmatice ale valproatului, conducând la
dispariţia efectului terapeutic. Prin urmare, poate fi necesară ajustarea dozei de valproat în cazul
administrării concomitente cu rifampicina.
Meflochină şi cloroquina: Mefloquina şi cloroquina cresc metabolizarea acidului valproic, pot reduce
pragul de apariţie al convulsiilor, având de asemenea, şi potenţiale efecte spasmogene. Prin urmare,
administrarea concomitentă poate determina crize epileptice şi convulsii, fiind necesară ajustarea
corespunzătoare a dozei de Orfiril long şi o atentă monitorizare clinică a pacientului.
Prin urmare, este posibil să nu fie adecvată administrarea meflochinei la pacienţii cu epilepsie.
Nimodipină: La pacienţii trataţi cu acid valproic, concentraţia plasmatică de acid valproic este cu
50% mai mare comparativ cu grupul martor, netratat simultan cu nimodipină, probabil datorită
inhibării metabolizării acidului valproic.
Felbamat: În cazul tratamentului asociat, concentraţia plasmatică a valproatului de sodiu liber creşte
în mod dependent de doză şi linear, cu aproximativ 18%.
Acid acetilsalicilic: În 3 cazuri la copii s-a constatat că acidul acetilsalicilic (12 - 20 mg/kg la fiecare
4 ore) poate creşte concentraţia de valproat de sodiu liber în plasmă, activ farmacologic.
Utilizarea concomitentă a valproatului de sodiu şi a acidului acetilsalicilic poate creşte tendinţa la
sângerare. Acidul acetilsalicilic reduce, de asemenea, legarea
pe proteine plasmatice a acidului
valproic. Prin urmare, se recomandă monitorizarea în mod regulat a parametrilor de coagulare a
sângelui. Valproatul de sodiu şi acidul acetilsalicilic nu trebuie administrate în mod concomitent în caz
de febră şi dureri, în special în cazul sugarilor şi copiilor mici, datorită riscului de apariţie a
sindromului Reye.
Acid pivalic: Trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care conţin acid pivalic, cum
sunt pivampicilina şi pivmecilinamul.
Litiu: În cazul terapiei combinate cu litiul, concentraţiile plasmatice ale ambelor substanţe active
trebuie monitorizate în mod regulat, datorită potenţării efectului neurotoxic al celor două substanţe.
11
Inhibitorii de protează: Inhibitorii de protează, cum sunt lopinavir, ritonavir, pot scădea concentraţia
plasmatică a acidului valproic atunci când se administrează concomitent.
Colestiramină: Colestiramina poate reduce absorbţia Orfiril long.
Alte interacţiuni:
Topiramat si acetazolamidă: Administrarea concomitentă de valproat şi topiramat sau acetazolamidă
a fost asociată cu encefalopatia şi/sau hiperamoniemia. Pacienţii trataţi cu aceste două medicamente
trebuie monitorizaţi atent din punctul de vedere al semnelor şi simptomelor de encefalopatie
hiperamoniemică.
Quetiapină: Administrarea concomitentă de valproat şi quetiapină poate creşte riscul de
neutropenie/leucopenie.
Alcool etilic: Orfiril long poate potenţa efectul sedativ al alcoolului etilic.
Este posibil ca medicamentele cu potenţial hepatotoxic, precum şi alcoolul etilic, să crească
hepatotoxicitatea acidului valproic.
Anticoncepţionale hormonale orale: La femeile care utilizează contraceptive hormonale orale,
acidul valproic nu a dovedit tendinţă de scădere a concentraţiei plasmatice a acestora, deoarece
antiepilepticul nu are efect inductor enzimatic.
Deoarece acidul valproic este metabolizat parţial în corpi cetonici, la diabeticii cu suspiciune de
cetoacidoză trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei de reacţii fals pozitive ale testelor de excreţie
a corpilor cetonici.
Orfiril long se administrează cu precauţie în asociere cu antiepileptice noi a căror farmacodinamie nu
este bine stabilită.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Orfiril long nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi
gravide, cu excepţia cazului în care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate. Femeile aflate
la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. La femeile
care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea concepţiei, să
le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil.
Riscul pentru sarcină legat de expunerea la valproat
Administrarea valproatului atât în monoterapie, cât şi în politerapie, este asociată cu rezultate
anormale cu privire la evoluţia sarcinii. Datele disponibile sugerează că politerapia antiepileptică care
include valproat este asociată cu un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu
monoterapia cu valproat.
Malformaţii congenitale
Datele obţinute dintr-o meta-analiză (inclusiv din registre şi studii de cohortă) au evidenţiat faptul că
10,73% dintre copiii femeilor cu epilepsie, expuse la valproat administrat în monoterapie în timpul
sarcinii, au avut malformaţii congenitale (IÎ 95%: 8,16 - 13,29). Acesta este un risc de malformaţii
majore mai mare decât cel observat la populaţia generală, la care riscul este de aproximativ 2-3%.
Riscul este dependent de doză, dar nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc.
Datele disponibile arată o incidenţă crescută a malformaţiilor minore şi majore. Cele mai frecvente
tipuri de malformaţii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis,
craniostenoză, malformaţii cardiace, renale şi urogenitale, malformaţii ale membrelor (inclusiv aplazie
bilaterală a radiusului) şi multiple anomalii care implică diferite sisteme ale organismului.
12
Tulburări de dezvoltare
Datele au arătat că expunerea in utero la valproat poate avea reacţii adverse asupra dezvoltării mintale
şi fizice a copiilor expuşi. Riscul pare să fie dependent de doză, dar din datele disponibile nu poate fi
stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. Perioada gestaţională exactă în care există riscul de
apariţie a acestor reacţii este incertă şi nu se poate exclude posibilitatea unui risc pe întreaga durată a
sarcinii.
Studiile efectuate la copii preşcolari care au fost expuşi in utero la valproat au arătat că până la
30-40% dintre aceştia au prezentat întârzieri ale dezvoltării timpurii, cum sunt întârzieri în vorbire şi
mers, capacitate intelectuală redusă, abilităţi lingvistice deficitare (vorbire şi înţelegere) şi probleme cu
memoria.
Coeficientul de inteligenţă (IQ) determinat la copiii şcolari (6 ani), cu antecedente de expunere in
utero la valproat, a fost în medie cu 7-10 puncte mai mic decât cel al copiilor expuşi la alte
medicamente antiepileptice. Cu toate că rolul factorilor asociaţi nu poate fi exclus, există dovezi că
riscul de afectare a capacităţii intelectuale la copiii expuşi la valproat poate să nu fie dependent de IQ-
ul matern.
Există date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung.
Datele disponibile arată că la copiii expuşi in utero la valproat există un risc mai mare de apariţie a
tulburărilor din sfera autismului (risc aproximativ de trei ori mai mare) şi a autismului infantil (risc
aproximativ de cinci ori mai mare), comparativ cu populaţia generală din studiu.
Date limitate sugerează că la copiii expuşi in utero la valproat există o probabilitate mai mare de a
dezvolta simptome de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie (ADHD).
Copii de sex feminin, adolescente şi femei aflate la vârsta fertilă (vezi mai sus şi pct. 4.4)
Dacă o femeie intenţionează să rămână gravidă
În timpul sarcinii, convulsiile tonico-clonice materne şi status epilepticus cu hipoxie pot
determina un risc deosebit de deces pentru mamă şi făt.
La femeile care intenţionează să rămână gravide sau care sunt g
ravide, trebuie reevaluată
terapia cu valproat.
La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca,
înaintea concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este
posibil.
Terapia cu valproat nu trebuie întreruptă fără o reevaluare a beneficiilor şi riscurilor tratamentului cu
valproat pentru pacientă, de către un medic cu experienţă în tratamentul epilepsiei sau al tulburării
bipolare. Dacă, pe baza unei evaluări atente a riscurilor şi beneficiilor, tratamentul cu valproat este
continuat în timpul sarcinii, se recomandă să:
- Se utilizeze doza minimă eficace şi să se divizeze doza zilnică de valproat în mai multe doze
mici, care să fie administrate pe parcursul zilei. Poate fi de preferat utilizarea unei forme
farmaceutice cu eliberare prelungită, în locul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea
unor valori mari ale concentraţiei plasmatice maxime.
- Administrarea suplimentară de acid folic înainte de sarcină poate scădea riscul de defecte de
tub neural, comun tuturor sarcinilor. Cu toate acestea, dovezile disponibile nu sugerează faptul
că acesta previne apariţia defectelor sau malformaţiilor congenitale, provocate de expunerea la
valproat.
- Se instituie o monitorizare prenatală specializată, pentru a detecta posibila apariţie a defectelor
de tub neural sau a altor malformaţii.
Riscul pentru nou-născut
13
- Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-născuţii ale căror mame au
utilizat valproat în timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie,
hipofibrinogenemie şi/sau cu scădere a valorilor altor factori ai coagulării. De asemenea, a fost
raportată afibrinogenemie, care poate fi letală. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie
diferenţiat de scăderea factorilor coagulării dependenţi de vitamina K, indusă de fenobarbital
şi inductorii enzimatici. Prin urmare, la nou-născuţi trebuie investigate numărul trombocitelor,
fibrinogenemia, coagulograma şi factorii coagulării.
- Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în
timpul trimestrului al treilea de sarcină.
- Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în
timpul sarcinii.
- Poate apărea sindrom de sevraj (cu manifestări cum sunt, în special, agitaţie, iritabilitate,
hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburări ale tonusului, tremor, convulsii şi
tulburări de hrănire) la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul ultimului
trimestru de sarcină.
Alăptarea
La om, valproatul se excretă în lapte, în care atinge o concentraţie cuprinsă între 1% şi 10% din
concentraţia plasmatică maternă. Au fost evidenţiate tulburări hematologice la nou-născuţii/sugarii
alăptaţi de femei tratate (vezi pct. 4.8).
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe temporar/opri tratamentul cu Orfiril
long având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
La femeile care utilizează valproat s-a raportat apariţia amenoreei, ovarelor polichistice şi creşterea
concentraţiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate
afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 4.8). Rapoartele de caz indică faptul că afectarea fertilităţii este
reversibilă după întreruperea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La iniţierea tratamentului cu valproat de sodiu, precum şi în cazul dozelor crescute sau al asocierii cu
alte medicamente cu acţiune centrală, poate apare somnolenţă, iar timpul de reacţie poate fi prelungit,
ceea ce afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, independent de afecţiunea
tratată. Aceste fenomene se produc mai ales în cazul asocierii tratamentului cu consumul de alcool
etilic.
De aceea, conducerea de vehicule, folosirea utilajelor sau alte activităţi periculoase trebuie evitate pe
toată durata sau cel puţin în primele câteva zile de tratament. Decizia asupra acestei probleme va fi
luată de către medic şi trebuie să se bazeze pe răspunsul pacientului la tratament şi pe doza utilizată.
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse au fost raportate din experienţa clinică privind administrarea
valproatului în tratamentul epilepsiei şi nicio altă reacţie adversă nu a fost în mod specific asociată cu
administrarea valproatului în tratamentul episoadelor maniacale.
La administrarea valproatului în monoterapie riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai scăzut decât la
administrarea concomitentă cu alte antiepileptice (terapie combinată).
Majoritatea reacţiilor adverse apar în funcţie de doză, în special la iniţierea tratamentului şi sunt
tranzitorii, dispărând spontan după cîteva zile de tratament sau după reducerea dozei.
Efectele adverse cel mai adesea raportate în cazul valproatului de sodiu sunt tulburările gastro-
intestinale, apărute la aproximativ 20% dintre pacienţi. Au fost observate cazuri de afectare hepatică
severă (sau chiar fatală), în special la copii trataţi cu doze mari sau în asociere cu alte antiepileptice.
În funcţie de frecvenţa de apariţie reacţiile adverse au fost clasificate astfel:
Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
14
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Au fost raportate următoarele reacţii adverse :
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare:
- sindrom mielodisplazic
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente:
- trombocitopenie moderată
Rare:
- anemie, anemie macrocitară, macrocitoză, leucopenie sau pancitopenie
Foarte rare:
- trombocitopenie severă, scăderea concentraţiilor plasmatice ale fibrinogenului şi/sau factorului de
coagulare VIII, tulburări ale agregării plachetare, creşterea reversibilă a timpului de sângerare, au fost
asociate cu administrarea de doze crescute (valproatul are un efect inhibitor asupra fazei a doua a
agregării plachetare)
- echimoze spontane sau hemoragii
Prezenţa acestor reacţii adverse impune întreruperea imediată a tratamentului, necesitând efectuarea
de investigaţii suplimentare.
- tulburări ale măduvei osoase, neutropenie, aplazie eritrocitară pură
Cu frecvenţă necunoscută:
- agranulocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare:
- reacţii alergice de la erupţii cutanate la reacţii de hipersensibilitate (urticarie, eczemă şi angioedem)
- lupus eritematos
Cu frecvenţă necunoscută:
- reacţii cutanate la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindromul DRESS)
Tulburări endocrine
Foarte rare:
- hiperandrogenism, (hirsutism, virilism, acnee, alopecie de tip masculin şi/sau valori crescute ale
hormonilor androgeni)
Rare:
- hipotiroidie
Cu frecvenţă necunoscută:
- sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente:
- hiperamoniemie moderată, izolată, fără modificarea altor teste hepatice.
Această reacţie adversă este tranzitorie şi nu necesită întreruperea tratamentului. Totuşi prezenţa
simptomelor clinice de encefalopatie (vărsături, ataxie, alterarea stării de conştienţă) impune
întreruperea tratamentului cu Orfiril long.
- creşterea în greutate, care este un factor de risc pentru apariţia sindromului de ovar polichistic,
scăderea în greutate
- creşteri sau scăderi ale apetitului
Rare:
- obezitate
- hiperinsulinemie
Foarte rare:
15
- hiponatremie
Tulburări psihice
Frecvente:
- agresiunea*, agitaţia*, afectarea atenţiei*
Mai puţin frecvente:
- iritabilitate
Rare:
- confuzie, ce poate progresa la stupor, halucinaţii, comportament anormal*, hiperactivitate
psihomotorie*, tulburări ale capacităţii de învăţare
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
- somnolenţă, afectarea memoriei, nistagmus, ameţeală
Mai puţin frecvente:
- ataxie, tremor fin postural
Rare:
- letargie, convulsii, hiperactivitate, tulburări cognitive
Foarte rare:
- parestezii, encefalopatie, coma, tulburări extrapiramidale, de exemplu sindrom parkinsonian
(reversibil)
- demenţă reversibilă asociată cu atrofie cerebrală reversibilă
Aceste reacţii au fost adesea asociate cu administrarea unor doze iniţiale crescute, sau cu o creştere
prea rapidă a dozelor sau cu administrarea concomitentă cu alte anticonvulsivante, în special
fenobarbital; sunt reversibile, dispărând la întreruperea tratamentului sau la reducerea dozelor.
Cu frecvenţă necunoscută:
- agravarea convulsiilor
- sedare
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare:
- pierderea auzului, reversibilă sau nu, a fost rareori raportată în legătură cu tratamentul cu valproat de
sodiu. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie cauză-efect.
- tinitus
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente:
- vasculite
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută:
- efuziune pleurală eozinofilică
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente:
- greaţă, vărsături, gastralgii, diaree
Aceste reacţii apar în special la începutul tratamentului şi dispar după câteva zile, fără a întrerupe
tratamentul. Ele pot fi ameliorate prin administrarea Orfiril long în timpul sau după masă.
- tulburări gingivale (în principal, hiperplazie gingivală), stomatită
Mai puţin frecvente:
- constipaţia, hipersalivaţie
Rare:
- dureri abdominale
Foarte rare:
- pancreatită, uneori cu evoluţie fatală
Tulburări hepatobiliare
16
Frecvente:
- modificări ale valorilor testelor hepatice, de exemplu creşterea concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor şi fosfatazelor; apar în special la începutul tratamentului şi sunt tranzitorii.
Mai puţin frecvente:
- afectare hepatică severă (unele cazuri de necroză hepatică letală) la copii cu vârsta sub 3 ani, trataţi
polimedicamentos
Rare:
- afectare hepatică severă la copii cu vârsta peste 3 ani
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente:
- tulburări ale unghiilor și ale patului unghial
Rare:
- reacţii cutanate, cum sunt rash-ul eritematos
Foarte rare:
- sindrom Stevens-Johnson, necroliza toxică epidermică (sindrom Lyell), eritem multiform
- alopecie tranzitorie, de obicei dependentă de doză. Revenirea la creşterea normală a părului se
produce după 6 luni, deşi părul poate deveni mai ondulat decât anterior.
- decolorarea părului
- hirsutismul (de exemplu, ca rezultat al bolii polichistice ovariene) şi acnee
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare:
- rabdomioliză (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă necunoscută:
- Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la
pacienţi la care s-a administrat tratament pe termen lung cu Orfiril long. Mecanismul prin care Orfiril
long afectează metabolismul osos nu a fost identificat.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare:
- sindrom Fanconi (tulburare a funcţiei tubului renal proximal ce determină apariţia glicozuriei,
fosfaturiei şi uricozuriei)
- enurezis la copii
Cu frecvenţă necunoscută:
- insuficienţă renală, nefrită interstiţială, deteriorarea funcţiei renale
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare:
- amenoree, dismenoree, sângerări menstruale neregulate, infertilitate masculină
Foarte rare:
- boală polichistică ovariană, ginecomastie
Cu frecvenţă necunoscută:
- spermatogeneză anormală (cu reducerea numărului şi/sau motilităţii spermatozoizilor)
Afecţiuni congenitale, familiale şi genetice
Malformaţii congenitale şi tulburări de dezvoltare (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte rare:
- oboseală
- cefalee, hipotermie, edem
Investigaţii diagnostice
Rare:
- scăderea concentraţiei plasmatice a proteinei I de tip insulinic care leagă factorul de creştere,
scăderea valorilor factorilor coagulării (cel puţin a unuia), rezultate anormale la testele de coagulare
17
(cum sunt prelungirea timpului de protrombină, prelungirea timpului de activare parţială a
tromboplastinei (aPTT), prelungirea timpului de trombină, creşterea valorii INR (International
Normalized Ratio)) (vezi pct. 4.4 şi 4.6), deficit de biotină/deficit de biotinidază
Foarte rare:
- rezultate anormale ale testelor funcţiei tiroidiene. Relevanţa lor clinică este neclară.
*Aceste reacţii adverse au fost observate, în special, la copii şi adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La evaluarea unei intoxicaţii, trebuie luată în considerare posibilitatea unei eventuale intoxicaţii
multiple, de exemplu dacă au fost administrate mai multe medicamente cu intenţia de suicid.
Au fost raportate atât cazuri de supradozaj accidental, cât şi în scop suicid cu valproat de sodiu, unele
cu evoluţie letală.
La concentraţii plasmatice de 5-6 ori mai mari decât nivelul maxim terapeutic, acidul valproic are o
toxicitate relativ scăzută, singurele simptome fiind greaţă, vărsături şi ameţeli.
Simptome de supradozaj
La concentraţii de 10-20 de ori mai mari decât nivelul maxim terapeutic simptomele supradozajului
includ: deprimarea SNC, comă, cu hipotonie musculară, hiporeflexie, mioză, tulburări respiratorii,
acidoză metabolică hipotensiune arterială, tulburări cardiovasculare, hipocalcemie şi hipernatriemie.
La adulţi şi copii, concentraţiile plasmatice mari de valproat de sodiu provoacă reacţii neurologice
anormale şi modificări de comportament. La concentraţii plasmatice foarte crescute simptomatologia
este variabilă, fiind raportate cazuri de hipertensiune intracraniană asociată edemului cerebral şi
prezenţa convulsiilor.
La concentraţii plasmatice terapeutice (50/100 μg/ml) valproatul de sodiu are o toxicitate relativ mică.
Intoxicaţiile acute cu acid valproic, cu realizarea unor concentraţii plasmatice peste 100 μg/ml, au
apărut foarte rar atât la adulţi cât şi la copii.
În caz de supradozaj, prezenţa conţinutului de sodiu în formulările cu valproat poate conduce la
hipernatremie.
Managementul supradozajului
Nu există un antidot specific.
Tratamentul este simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului şi se realizează în spital sub
atenta supraveghere a medicului, într-o secţie de terapie intensivă. Pentru menţinerea funcţiilor vitale
este necesară o monitorizare atentă a funcţiei cardiace şi respiratorii, a concentraţiei plasmatice a
valproatului de sodiu, precum şi corectarea dezechilibrelor electrolitice.
Evacuarea conţinutului gastric pentru înlăturarea substanţei neabsorbite se realizează cât mai repede
posibil (inducerea vărsăturii în primele 30 de minute, lavaj gastric ce poate fi util în primele 10-12 ore
după ingestie), precum şi reducerea absorbţiei (prin administrarea de cărbune activat sau laxativ).
Hemodializa şi hemoperfuzia sunt eficiente. De asemenea în cazuri izolate, naloxona administrată
intravenos poate fi utilizată cu succes pentru contracararea alterării stării de conştienţă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de acizi graşi, codul ATC: N03AG01
18
Acidul valproic este un anticonvulsivant, deosebit de eficient în toate formele de epilepsie. Blochează
eficient atât convulsiile induse de pentetrazol, cât şi pe cele generate prin electroşoc. Nu are nicio
asemănare structurală cu alte anticonvulsivante.
Mecanismul de acţiune este complex:
- compusul blochează canalele rapide de sodiu, în faza inactivată, prelungind perioada refractară a
celulei nervoase, ceea ce îl face eficient în controlul convulsiilor tonico-clonice şi a convulsiilor
parţiale (blochează descărcările de potenţiale de acţiune de la nivelul focarului epileptogen şi ulterior
răspândirea fenomenului de excitaţie).
- blochează canalul de calciu de tip T (talamic), curent de excitare reciprocă talamus/neotalamus
responsabil de generarea crizelor akinetice.
- potenţează acţiunea inhibitorie a acidului gamma-amino-butiric (GABA); compusul nu stimulează
direct receptorii GABA, dar inhibă enzimele implicate în degradarea acidului γ-amino butiric (GABA-
transaminaza şi succinic semialdehid dehidrogenaza) şi stimulează glutamic acid decarboxilaza
(enzimă responsabilă de sinteza GABA).
În final, este favorizată transmiterea inhibitorie de tip-GABA-ergic, cu blocarea răspândirii excitaţiei
corticale şi prin acest mecanism, acidul valproic este eficient în tratamentul crizelor parţiale şi
generalizate mioclonice.
Valproatul îşi exercită acţiunea, în principal, asupra sistemului nervos central.
Studierea mecanismelor rezistenţei la medicamente a demonstrat rolul proteinei transportoare multi-
drog (glicoproteina P) în apariţia rezisteţei medicamentoase. Proteinele transportoare multi-drog,
prezente la nivelul membranei hemato-encefalice au rol în efluxul medicamentului din creier, ducând
la scăderea concentraţiei medicamentelor antiepileptice la locul de acţiune. În cazul exprimării
excesive a unor astfel de proteine transportoare se poate ajunge la instalarea unei rezistenţe la
medicament şi prin urmare agravarea stării clinice, cu apariţia unei stări de rău epileptic şi a unei
epilepsii rezistente la tratament. Studiile in vitro şi preclinice au demonstrat faptul că valproatul sodic
nu este îndepărtat de la SNC de către transportorii multi-drog, astfel încât dezvoltarea unei rezistenţe
la tratament, mediată de glicoproteina P este improbabilă în cazul valproatului.
Studiile experimentale şi clinice cu valproat sugerează două tipuri de acţiuni anticonvulsivante.
Prima este un efect farmacologic direct, corelat cu concentraţiile valproatului în plasmă şi creier.
A doua este aparent indirectă şi, foarte probabil, corelată cu metaboliţii valproatului, care persistă în
creier, cu modificările neurotransmiţătorilor sau cu efecte membranare directe. Ipoteza admisă în
general este cea a acidului gama-aminobutiric (GABA), a cărui concentraţie creşte după administrarea
de valproat.
Valproatul reduce durata fazelor intermediare ale somnului, cu creşterea concomitentă a somnului cu
unde lente.
Unele studii in vitro au raportat faptul că valproatul de sodiu ar putea stimula replicarea HIV, dar
studiile efectuate pe celule mononucleare sangvine periferice recoltate de la pacienţi cu infecţie HIV
au arătat că valproatul de sodiu nu are efect mitogen asupra inducerii replicării HIV. Efectul
valproatului sodic asupra replicării HIV ex-vivo este variabil, slab cantitativ, nu are legătură cu doza şi
nu a fost studiat la om.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare pe cale orală, acidul valproic şi sarea sa de sodiu se absorb rapid şi aproape complet
din tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea valproatului este de aproximativ 100 %. Ingestia de
alimente nu are nicio influenţă asupra absorbţiei de valproat.
Acidul valproic este puţin solubil în apă (1: 800), în timp ce sarea de sodiu este solubilă în totalitate
(1 : 0,4).
După administrarea de Orfiril long, concentraţia plasmatică maximă se realizează în 8,2 2,5 ore.
Relaţia dintre doză şi concentraţia plasmatică totală nu este liniară, concentraţia plasmatică nu creşte
proporţional cu doza, creşterea dozei duce la o creştere mai puţin evidentă a concentraţiei plasmatice,
datorită capacităţii saturabile de legare de proteinele plasmatice. Cinetica fracţiei libere este liniară.
Intervalul terapeutic al concentraţiei plasmatice este în medie de 50 – 100 μg /ml şi depinde de
momentul recoltării şi medicaţia asociată. Peste 100 μg/ml pot să apară reacţii adverse şi semne de
intoxicaţie.
Concentraţia plasmatică în starea de echilibru este atinsă în 3-4 zile.
19
Distribuţie
Acidul valproic traversează bariera hematoencefalică şi feto-placentară şi se excretă în laptele matern.
Concentraţia acidului valproic în lichidul cefalorahidian reprezintă 10% din concentraţia sa
plasmatică, fiind similară cu cea a formei libere în plasmă. La starea de echilibru, concentraţia din
laptele matern este similară cu cea din LCR ( aproximativ 10% din concentraţia plasmatică).
Volumul aparent de distribuţie este dependent de vârstă şi este, în general, de 0,13 – 0,23 l/kg la adulţi
şi de 0,13 – 0,19 l/kg la adolescenţi.
Acidul valproic se leagă intens de proteine plasmatice (90 – 95%), în special de albumină. Legarea
este dependentă de doză şi este saturabilă. La doze mari scade legarea de proteinele plasmatice.
Legarea de proteinele plasmatice este mică la pacienţii vârstnici, la cei cu afecţiuni hepatice cronice, la
cei cu disfuncţie renală sau în cazul asocierii cu alte medicamente (aspirină). Fracţia liberă plasmatică
variază între 6-15%. De asemenea valproatul poate deplasa de pe proteine anumite medicamente care
se leagă de proteinele plasmatice (fenitoina, carbamazepina, warfarina, tolbutamida).
Nu există o corelaţie strânsă între efectul terapeutic al medicamentului Orfiril long şi cantitatea totală
sau a fracţiunii plasmatice libere a acidului valproic.
Metabolizare
Se metabolizează aproape în totalitate la nivel hepatic, prin oxidare mitocondrială (aproximativ 40-
50% din doza administrată), 15-20% din doza administrată fiind eliminată prin alte căi de oxidare. 30-
50% din doza administrată la adulţi aflaţi în tratament cu valproat în monoterapie se regăseşte în urină
sub formă de glucuronoconjugaţi. Mai puţin de 3% din doza administrată se regăseşte în urină sub
formă nemodificată.
Timpul de înjumătăţire este de aproximativ 15 ore.
Administrarea concomitentă cu medicamente inductoare enzimatice (carbamazepina, fenitoina,
fenobarbital) scade concentraţia valproatului, crescând eliminarea sa.
Datorită modificărilor apărute este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice a valproatului în
cazul asocierii sau întreruperii tratamentului cu alte antiepileptice.
Valproatul nu este inductor al enzimelor sistemului microzomial al citocromului P
450: spre deosebire
de majoritatea celorlalte antiepileptice, valproatul nu accelerează propria metabolizare şi nici pe cea a
altor substanţe, cum sunt estroprogestativele şi antivitaminele K.
Acidul valproic inhibă metabolismul fenobarbitalului, fenitoinei sau carbamazepinei, prin inhibiţia
sistemelor enzimatice microzomiale.
Eliminare
Aproximativ 30% din doza administrată se excretă în urină sub formă glucuronată. Mai puţin de 5%
din doza administrată se elimină nemodificată în urină.
Molecula de valproat este dializabilă, dar hemodializa elimină doar fracţia liberă a valproatului
sanguin (aproximativ 10%).
Într-un studiu, clearance-ul plasmatic al pacienţilor cu epilepsie a fost de 12,7 ml/min; la subiecţii
sănătoşi el a fost de 5 – 10 ml/min. Clearance –ul creşte după administrarea de antiepileptice cu efect
inductor enzimatic.
Atunci când este folosit în monoterapie, medicamentul are un timp de înjumătăţire plasmatică de 12 –
16 ore, care nu se modifică în timpul tratamentului de lungă durată.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
La nou-născuţi şi sugarii până la 2 luni se observă cel mai lung timp de înjumătăţire plasmatică între
10 şi 67 ore, datorită întârzierii maturării unor sisteme enzimatice implicate în eliminarea valproatului
(glucuroniltransferazei) precum şi datorită creşterii volumului de distribuţie, prin scăderea fracţiei de
legare de proteinele plasmatice.
La copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 10 ani clearence-ul valproatului este mai crescut cu 50%
decât la adult, pentru ca după vârsta de 10 ani parametrii farmacocinetici să fie aproximativ similari cu
cei de la adult.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit la pacienţii cu afectare hepatică. În caz de supradozaj
s-a observat prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică până la 30 de ore. De asemenea la
pacienţii cu boli hepatice severe poate fi redusă capacitatea de sinteză a albuminei, crescând astfel
fracţia nelegată.
20
La pacienţii cu insuficienţă renală a fost raportată o uşoară scădere a clearence-ului fracţiei libere a
valproatului, însă hemodializa efectuată periodic la aceşti pacienţi reduce concentraţia plasmatică a
valproatului, astfel încât nu este necesară ajustarea dozelor. Legarea de proteinele plasmatice poate fi
redusă semnificativ la aceşti pacienţi, astfel încât monitorizarea concentraţiei plasmatice totale a
valproatului nu indică o monitorizare exactă a efectului terapeutic.
În timpul sarcinii, valorile clearance-ului hepatic şi renal cresc odată cu mărirea volumului de
distribuţie în trimestrul al treilea, cu o posibilă scădere a concentraţiei plasmatice, deşi se menţine
aceeaşi doză.
În timpul sarcinii, trebuie luat în considerare faptul că legarea de proteinele plasmatice se poate
modifica şi fracţiunea liberă (activă) a acidului valproic poate creşte.
La vârstnici eliminarea valproatului este redusă, fiind necesară ajustarea dozelor.
Corelaţia dintre concentraţia plasmatică şi răspunsul clinic nu este bine stabilită, cinetica concentraţiei
totale de valproat nefiind liniară. Astfel, deoarece legarea valproatului de proteinele plasmatice este
dependentă de concentraţie, fracţia liberă creşte de la 10% la 40 µg/ml la 18,5% la 130 µg/ml.
Creşterea fracţiei libere apare în special la vârstnici, pacienţi cu hiperlipemie şi la pacienţi cu boli
hepatice şi renale.
Biodisponibilitate
Un studiu de biodisponibilitate efectuat în 1995, la 18 subiecţi de sex masculin, între 22 – 44 de ani
(media 32,7 ani), cu Orfiril long 300 mg, a arătat la starea de echilibru următoarele date, comparativ
cu medicamentul de referinţă, în condiţiile administrări repetate (300 mg de două ori zilnic):
Orfiril long Medicament de referinţă
Concentraţia plasmatică maximă
(C
max9): μg/ml 38,0 ± 7,9 38,3 ± 6,8
Timpul de realizare a concentraţiei
plasmatice maxime (t
max9): ore 6,5 ± 3,3 4,0 ± 2,5
Aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp
(ASC8,9): μg / ml x oră 842 ± 166 820 ± 151
Fluctuaţii concentraţie maximă -
concentraţie terminală ( PTF8,9): 0,33 ± 0,09 0,34 ± 0,10
Valori medii ± variaţii
La starea de echilibru s-a demonstrat bioechivalenţa cu medicamentul de referinţă în ceea ce priveşte
mărimea şi viteza absorbţiei.
Ingestia concomitentă de lichide şi alimente nu a avut efect asupra mărimii şi vitezei absorbţiei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Studii de toxicitate acută cu valproat de sodiu la diferite specii de animale au evidenţiat valori ale DL50
între 1200 şi 1600 mg/kg după administrare orală şi între 750 şi 950 mg/kg după administrare
intravenoasă.
Toxicitate cronică
În studii de toxicitate cronică s-au observat atrofie testiculară, degenerescenţa vaselor deferente şi
insuficienţa spermatogenezei, precum şi modificări pulmonare şi ale prostatei la doze peste 250 mg/kg
la şobolan şi 90 mg/kg la câine.
Potenţial mutagen şi carcinogen
Studile de mutagenitate efectuate la bacterii, şoarece şi şobolan au avut rezultate negative. S-au
realizat studii pe termen lung la şoarece şi şobolan; la şobolanii masculi, la doze foarte mari, s-a
observat creşterea incidenţei fibrosarcomului subcutanat.
21
Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere
Acidul valproic străbate placenta şi se regăseşte în concentraţii comparabile în plasma fetală şi în cea
maternă.În primul şi al doilea trimestru de sarcină, administrarea de acid valproic (50-200 mg/kg) este
legată de un risc crescut de malformaţii la nivelul tubului neural (spina bifida, meningomielocel) şi
alte malformaţii, cum sunt hipospadias la fătul de sex masculin, malformaţii ale scheletului şi inimii.
Aceste malformaţii sunt asociate cu o incidenţă similară şi la alte medicamente antiepileptice.
Specifică acidului valproic, dar rară, pare a fi aplazia bilaterală a radiusului. Tratamentul cu valproat
de sodiu în timpul sarcinii este asociat, de asemenea, cu dismorfism facial, retard mintal, anomalii la
nivelul falangelor şi unghiilor.
Dintr-un total de 94 mame cărora li s-a administrat valproat de sodiu în monoterapie în primul
trimestru de sarcină, în 76 de cazuri s-au născut copii normali. În 18 cazuri s-au manifestat tulburări
ale tubului neural, tulburări cardiovasculare, dismorfie, cheilo-gnato-palatoschizis, tulburări ale
sistemului osos.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Stearat de calciu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru metilat
Copolimer amoniu metacrilat tip B, dispersie 30%
Etilceluloză
Sebacat de dibutil
Acid oleic
Acid sorbic
Hidroxid de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 50 mini-plicuri din PET/Al/PE conţinând mini-comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 100 mini-plicuri din PET/Al/PE conţinând mini-comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 200 mini-plicuri din PET/Al/PE conţinând mini-comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 50 mini-plicuri din hârtie/Al/PE conţinând mini-comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 100 mini-plicuri din hârtie /Al/PE conţinând mini-comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 200 mini-plicuri din hârtie /Al/PE conţinând mini-comprimate cu eliberare prelungită
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
22
DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH
Weg beim Jäger 214
22335 Hamburg
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8680/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2001
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
