BUDENOFALK 3 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Budenofalk 3 mg capsule cu pelete gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O capsulă conţine budesonidă 3 mg
Excipienţi cu efect cunoscut: zahăr 240 mg, lactoză monohidrat 12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu pelete gastrorezistente.
Capsule nr. 1, de culoare roz, conţinând pelete rotunde de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Boală Crohn activă uşoară până la moderată, care afectează ileonul şi/sau colonul ascendent.
De reţinut:
Tratamentul cu Budenofalk nu s-a dovedit eficace la pacienţii cu boală Crohn care afectează porţiunea
superioară a tractului gastro-intestinal.
Deoarece Budenofalk are acţiune locală, este puţin probabil ca simptomele extraintestinale (de exemplu: cele
cutanate, oculare sau articulare) să răspundă la tratamentul cu Budenofalk.
- Tratamentul simptomatic al diareei cronice, datorate colitei colagenoase.
- Hepatită autoimună.
4.2 Doze şi mod de administrare
Boala Crohn şi tratamentul simptomatic al colitei colagenoase.
Adulţi (peste 18 ani )
Doza zilnică recomandată este de 3 mg budesonidă (o capsulă Budenofalk) administrată pe cale orală de 3
ori pe zi (dimineaţa, la prânz şi seara), cu aproximativ o jumătate de oră înainte de masă:corespunzător la o
cantitate totală zilnică de 9 mg budesonidă.
Hepatita autoimună.
Inducerea remisiunii (adulţi peste 18 ani)
Pentru inducerea remisiunii (adică normalizarea valorilor crescute ale testelor de laborator) doza zilnică
recomandată este de o capsulă de Budenofalk (3 mg budesonidă) de trei ori pe zi (dimineaţa, la prânz şi
seară), corespunzător la o cantitate totală zilnică de 9 mg budesonidă.
2
Menţinerea remisiunii (adulţi peste 18 ani)
După obţinerea remisiunii, doza zilnică recomandată este de o capsulă de 3 mg budesonidă de două ori pe zi
(o capsulă dimineaţa şi o capsulă seara) , corespunzător la un total zilnic de 6 mg budesonidă.
Dacă valorile transaminazelor TGO şi/sau TGP cresc pe durata tratamentului de menţinere, doza trebuie
crescută la trei capsule de budesonidă pe zi (corespunzător la un total zilnic de 9 mg budesonidă) până când
se revine la valorile avute la realizarea remisiunii.
La pacienţii care tolerează azathioprina, tratamentul cu budesonidă pentru inducerea şi menţinerea remisiunii
trebuie combinat cu aceasta.
Toate indicaţiile
Copii
Budenofalk nu trebuie administrat la copiii mai mici de 12 ani, datorită experienţei clinice insuficiente şi
eventualului risc de creştere a inhibării funcţiei glandei suprarenale la această grupă de vârstă.
Adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea capsulelor gastrorezistente de Budenofalk 3 mg la persoanele cu vârstă cuprinsă
între 12 şi 18 ani nu a fost, încă, bine stabilită. Datele curente disponibile pentru bolnavii cu boala Crohn sau
hepatită autoimună din această grupă de vârstă se regăsesc la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu poate fi făcută nicio
recomandare în privinţa dozelor şi modului de administrare .
Mod de administrare
Capsulele trebuie administrate cu aproximativ o jumătate de oră înainte de masă, înghiţite întregi cu o
cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
Durata tratamentului
Boala Crohn şi colita colagenoasă
Durata tratamentului în cazul acestor boli trebuie să fie limitată la 8 săptămâni.
Hepatita autoimună
Pentru inducerea remisiunii o doză zilnică totală de 9 mg de budesonidă trebuie administrată până la
obţinerea rezultatului dorit. După aceea, pentru menţinerea remisiunii se administrează o doză zilnică totală
de 6 mg budesonidă. Tratamentul pentru menţinerea remisiunii în hepatitele autoimune trebuie continuat cel
puţin 24 de luni. Tratamentul poate fi terminat numai când valorile testelor biochimice se menţin constante şi
dacă la biopsia ficatului nu se evidenţiază semne de inflamaţie.
Terminarea tratamentului
Tratamentul cu Budenofalk nu trebuie întrerupt brusc, ci gradat (prin scăderea treptată a dozelor). În prima
săptămână, doza trebuie scăzută la 6 mg budesonidă (2 capsule Budenofalk) pe zi, administrată în două prize
(dimineaţa şi seara). În a doua săptămână trebuie administrată dimineaţa doza de 3 mg budesonidă (o capsulă
Budenofalk). După această perioadă, tratamentul poate fi oprit.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la budesonidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Ciroză hepatică
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul cu Budenofalk realizează concentraţii plasmatice mai mici decât ceilalţi glucocorticoizi
administraţi oral. Trecerea de la alt tratament cu glucocorticoizi poate determina simptome legate de
modificarea concentraţiilor plasmatice de hormoni. Când tratamenntul cu glucocorticoizi
sistemici este înlocuit cu tratamentul cu budesonidă cu acţiune locală, trebuie să se ţină seama de faptul că
Budenofalk 3 mg capsule gastrorezistente , nu este indicat în tratamentul bolii Crohn de la nivelul esofagului.
Este necesară precauţie în cazul pacienţilor care suferă de una sau mai multe dintre următoarele boli:
tuberculoză, hipertensiune arterială, diabet zaharat, osteoporoză, ulcer peptic (gastric sau duodenal),
glaucom, cataractă sau care prezintă antecedente heredo-colaterale de diabet zaharat sau glaucom.
3
Efectele sistemice ale tratamentului cu corticosteroizi pot să apară în cazul administrării unor doze mari sau a
unui tratament îndelungat. Aceste efecte pot include sindromul Cushing, inhibarea funcţiei glandei
suprarenale, întârzieri în creştere, scăderea densităţii minerale osoase, cataractă, glaucom şi foarte rar o gamă
largă de efecte psihiatrice/comportamentale. (vezi pct. 4.8.)
Infecţii:
Acţiunea antiinflamatorie şi imunosupresivă a budesonidei creşte susceptibilitatea la infecţii, precum şi
severitatea lor. Trebuie luat în considerare riscul de agravare a infecţiilor bacteriene, fungice, amoebiene şi
virale în timpul tratamentului cu corticosteroizi. Tabloul clinic poate fi atipic, iar infecţii severe cum ar fi
septicemia şi tuberculoza pot fi mascate, fiind diagnosticate în stadii avansate.
Varicela reprezintă un motiv de îngrijorare deosebită deoarece această boală poate fi gravă şi chiar poate
determina decesul pacienţilor imunodeprimaţi. Pacienţii fără antecedente certe ale acestei boli trebuie sfătuiţi
să evite să stea în preajma pacienţilor cu varicelă sau herpes zoster şi, în cazul expunerii, trebuie să se
adreseze imediat medicului. Pentru pacienţii fără imunitate care au fost expuşi şi care efectuează tratament cu
hormoni corticosuprarenalieni cu administrare sistemică sau care au utilizat astfel de medicamente în
ultimele 3 luni se recomandă imunizarea pasivă cu imunoglobulină varicelo-zosteriană (IGVZ) timp de 10
zile după expunerea la varicelă. Dacă diagnosticul de varicelă este confirmat, boala necesită imediat
tratament de specialitate. Tratamentul cu glucocorticoizi nu trebuie oprit şi doza poate fi crescută dacă este
necesar.
Rujeola: În cazul pacienţilor cu imunitate compromisă, care au intrat în contact cu pacienţi cu rujeolă ar
trebui , ori de câte ori este posibil, să se iniţieze tratament cu imunoglobulină normală, cât mai curând posibil
de la expunere.
Vaccinuri:
Vaccinurile vii nu trebuie utilizate la pacienţii cu răspuns imun afectat. Răspunsul umoral la alte vaccinuri
(vaccinuri inactivate) poate fi diminuat.
Eliminarea Budenofalk şi cea a altor glucocorticoizi poate fi diminuată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă, iar biodisponibilitatea acestora poate fi crescută
Budenofalk poate determina supresia axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian reducând răspunsul la stres.
În cazurile în care pacienţii sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale sau altor situaţii de stres, se recomandă
suplimentarea tratamentului cu un glucocorticoid cu efect sistemic.
Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alţi inhibitori ai CYP3A trebuie evitat (vezi pct. 4.5).
Sportivii trebuie atenţionaţi că budesonida poate determina pozitivarea testelor antidoping.
Budenofalk conţine zahăr şi lactoză, de aceea, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză şi
la galactoză, deficit de lactază (Lapp), sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a
zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze Budenofalk 3 mg capsule gastrorezistente.
La pacienţi cu hepatite autoimune, nivelul seric al transaminazelor ( GOT şi GTP ) trebuie evaluat la
intervale regulate pentru a se putea adapta doza de budesonidă administrată. În prima lună de tratament ,
nivelul transaminazelor serice trebuie verificat la fiecare două săptmâni, după aceea cel puţin o dată la trei
luni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni de ordin farmacodinamic
Glicozide cardiace
Acţiunea glicozidelor poate fi potenţată de deficitul de potasiu.
Diuretice saluretice
Excreţia potasiului poate fi intensificată.
4
Interacţiuni de ordin farmacocinetic
Citocrom P450 3A (CYP3A)
Inhibitori CYP3A, cum ar fi ketoconazol, ritonavir, troleandomicină, eritromicină, ciclosporină, suc de
grapefruit:
- efectul glucocorticoidului poate fi potenţat.
Inductori CYP3A, cum ar fi carbamazepina şi rifampicina:
- pot reduce expunerea sistemică şi, de asemenea, expunerea locală la budesonidă la nivelul mucoasei
intestinale.
Substraturi enzimatice, cum ar fi etinilestradiolul:
- influenţează competitiv metabolizarea budesonidei. Dacă afinitatea pentru CYP3A a substanţei
competitoare este mai mare, concentraţia plasmatică a budesonidei poate să crească. Dacă budesonida
prezintă o afinitate mai mare pentru CYP3A, concentraţia plasmatică a substanţei competitoare pot fi
crescută. În aceste cazuri poate fi necesară ajustarea dozei de budesonidă, sau a dozei de substanţă
competitoare.
Au fost raportate concentraţii plasmatice crescute şi efecte potenţate ale glucocorticoizilor la femeile care
utilizau, de asemenea, medicamente care conţin estrogeni sau contraceptive orale. Această interacţiune nu a
fost observată în cazul utilizării contraceptivelor care conţin doze scăzute de hormoni.
Administrarea concomitentă de cimetidină şi budesonidă poate duce la creşterea uşoară a concentraţiei
plasmatice a budesonidei, nesemnificativă clinic. Administrarea concomitentă de omeprazol nu modifică
parametrii farmacocinetici ai budesonidei.
Nu pot fi excluse interacţiunile potenţiale cu răşinile sintetice hipocolesterolemiante (colestiramina) şi cu
antiacidele. Administrarea concomitentă cu budesonida poate determina reducerea efectului acesteia. De
aceea, aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent, ci la un interval de cel puţin 2 ore.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Budenofalk poate fi utilizat în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru, numai după evaluarea atentă a
raportul beneficiu terapeutic matern/risc potenţial fetal. Înainte de începerea tratamentului cu Budenofalk,
trebuie exclusă existenţa sarcinii la femeile aflate în perioada fertilă, iar în timpul tratamentului trebuie luate
măsuri contraceptive adecvate. Deoarece nu se ştie dacă budesonida este excretată în laptele matern,
alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Budenofalk.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: frecvente (>1/100,
1/1000, 1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), incluzând
cazuri izolate.
Următoarele reacţii adverse ale Budenofalk au fost raportate spontan:
În cazuri foarte rare inclusiv cazuri izolate (<1/10000) :
- tulburări metabolice şi de nutriţie: edeme în zona gambelor, sindrom Cushing;
- tulburări ale sistemului nervos: pseudotumori cerebrale posibil cu edem la nivelul discului optic la
adolescenţi;
- tulburări gastro-intestinale: constipaţie;
- tulburări musculo-scheletice ş
i ale ţesutului conjunctiv: durere musculară difuză şi diminuarea forţei
musculare, osteoporoză.
- tulburări generale: oboseală, indispoziţie;
5
Unele dintre aceste reacţii adverse au fost raportate după utilizarea îndelungată a medicamentului.
Ocazional, pot să apară reacţii adverse tipice glucocorticosteroizilor sistemici. Aceste reacţii adverse sunt
dependente de doză, durata tratamentului, administrarea concomitentă sau anterioară a altor glucocorticoizi
şi sensibilitatea individuală.
Studiile clinice au arătat că, în cazul administrării Budenofalk, frecvenţa reacţiilor adverse de tip
glucocorticoid este mai mică (cu aproximativ 50%), comparativ cu tratamentul cu doze echipotente de
prednisolon.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
- exantem alergic, vergeturi, peteşii, echimoze, acnee cortizonică, întârzierea cicatrizării rănilor, dermatite de
contact.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
- necroză osoasă aseptică (femur şi cap humeral).
Tulburări oculare:
- glaucom, cataractă.
Tulburări psihice:
- depresie, iritabilitate, euforie.
Foarte rar, poate să apară o gamă largă de efecte psihiatrice/comportamentale.
Tulburări gastro-intestinale:
- tulburări gastrice, ulcer gastric sau duodenal, pancreatită.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
- sindrom Cushing, facies de lună plină, obezitate tronculară, reducerea toleranţei la glucoză, diabet zaharat,
retenţie de sodiu cu apariţia edemelor, creşterea excreţiei de potasiu, inactivitate şi/sau atrofie a
corticosuprarenalei, întârzierea creşterii la copii, tulburări ale secreţiei hormonilor sexuali (de exemplu
amenoree, hirsutism, impotenţă sexuală)
Tulburări vasculare:
- hipertensiune arterială, risc crescut de tromboză, vasculită (sindrom de întrerupere după tratamentul
îndelungat).
Tulburări ale sistemului imunitar:
- afectarea răspunsului imun (de exemplu risc crescut al infecţiilor).
La schimbarea tratamentului de la un glucocorticoid cu acţiune sistemică la budesonidă, care are acţiune
locală, se poate produce exacerbarea sau reapariţia manifestărilor extraintestinale (îndeosebi cutanate şi
articulare).
Reacţii adverse observate in studiile clinice cu pacienţi copii
Boala Crohn:
În cazul studiilor clinice efectuate pe 82 de pacienţi copii, cu boala Crohn, care au fost trataţi cu Budenofalk
3 mg, cele mai frecvente efecte adverse au fost inhibarea funcţiei glandei suprarenale şi cefaleea. Efecte
adverse tipice glucocorticoizilor au fost, de asemenea semnalate, precum şi alte reacţii adverse rare cum ar fi:
ameţeli, greaţa, vomă şi hiperacuzie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
6
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu s-a raportat nici un caz de supradozaj cu budesonidă. Datorită proprietăţilor Budenofalk,
este puţin probabilă producerea unui supradozaj care să determine afectare toxică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare intestinale, corticosteroizi cu acţiune locală, codul ATC:
A07EA06.
Mecanismul exact al acţiunii budesonidei în tratamentul bolii Crohn nu este pe deplin înţeles. Datele obţinute
în urma studiilor de farmacologie clinică şi studiilor clinice controlate arată că modul de acţiune a
budesonidei este reprezentat în principal de acţiunea locală intestinală. Budesonida este un glucocorticoid cu
efect antiinflamator local puternic. Administrată în doze echipotente cu cele ale glucocorticoizilor cu acţiune
sistemică, budesonida determină o supresie mult mai scăzută a axei hipotalamo-hipofizo-suprarenalian şi are
un efect mai scăzut asupra markerilor de inflamaţie. Budenofalk prezintă o influenţă dependentă de doză
asupra valorilor concentraţiei plasmatice a cortizolului, care, în condiţiile utilizării dozei recomandate de 3
mg budesonidă administrată de 3 ori pe zi, este mult mai redusă decât în cazul utilizării dozelor echipotente
de glucocorticoizi sistemici.
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Studii clinice la pacienţii cu hepatite autoimune.
A fost efectuat un studiu statistic, dublu-orb, randomizat, multicentric pe un număr de 207 pacienţi, cu
hepatită autoimună, fără ciroză hepatică. Un grup de 102 pacienţi au fost trataţi cu o doza iniţială zilnică de 9
mg budesonidă, cel puţin 6 luni, faţă de un grup de 105 pacienţi care au fost trataţi cu 40 mg de prednison.
La normalizarea valorilor serice pentru testele biochimice, doza de budesonidă a fost redusă la 6 mg
budesonidă zilnic. Pacienţii au primit, de asemenea, 1-2 mg /kgc azathioprină de-a lungul studiului.
Obiectivul principal al studiului a fost completa normalizare a valorilor serice pentru testele biochimice (de
exemplu niveluri normale serice pentru aspartat şi alanin-aminotransferaze), fără apariţia unor efecte
secundare specifice glucocorticoizilor în timp de 6 luni. Aceste obiective au fost atinse la 47% dintre
pacienţii trataţi cu budesonidă şi doar la 18% dintre pacienţii trataţi cu prednison (p< 0,001).
Un al doilea obiectiv al studiului a fost menţinerea valorilor serice normale pentru testele biochimice la 6
luni. Acest lucru s-a întâmplat la 60% dintre pacienţii trataţi cu budesonidă faţă de numai 39% pentru cei
trataţi cu prednison (p= 0,001). La 72% dintre pacienţii trataţi cu budesonidă faţă de 47% dintre cei trataţi cu
prednison nu au fost observate efecte adverse specifice glucocorticoizilor (p< 0,001). Scăderea medie a
valorilor concentraţiilor serice de Ig G şi gama-globulină şi reducerea procentului de pacienţi cu valori
crescute ale acestora nu a indicat nici o diferenţă între grupurile de tratament.
După încheierea fazei dublu-orb, a urmat o fază deschisă de tratament încă 6 luni la care au participat 176 de
pacienţi. Aceştia au primit o doză zilnică de 6mg budesonidă în combinaţie cu 1-2 mg/kgc de azathioprină.
Rata pacienţilor la care s-au înregistrat scăderi ale valorilor serice pentru testele de laborator şi a pacienţilor
la care aceste valori s-au normalizat (nesemnificativ statistic) a rămas totuşi mai mare la grupul de pacienţi
trataţi iniţial cu budesonidă (60% rată de răspuns complet şi 68,2% valori serice scăzute ale testelor de
laborator), faţă de grupul tratat iniţial cu prednison (49% răspuns complet şi 50,6% valori serice scăzute ale
testelor de laborator), la sfârşitul fazei deschise.
Copii si adolescenţi
Studii clinice in hepatita autoimună
Siguranţa şi eficacitatea budesonidei la 46 de pacienţi, copii şi adolescenţi (11 băieţi şi 35 fete) cu vârste
cuprinse între 9 şi 18 ani, au fost studiate ca un subgrup de pacienţi în studiul clinic prezentat mai sus. 19
copii au fost trataţi cu budesonidă, iar grupul de control format din 27 pacienţi a primit prednison. Pentru
inducerea remisiunii, grupul tratat cu budesonidă a primit doza zilnică de 9 mg budesonidă. După 6 luni în
studiu, 42 de pacienţi, copii şi adolescenţi, au continuat pentru încă 6 luni tratamentul cu budesonidă, în
cadrul unui studiu deschis. Rata de răspuns complet (definit prin normalizarea valorilor serice ale
7
transaminazelor GOT şi GTP ) şi lipsa efectelor secundare specifice glucocorticoizilor la pacienţii cu vârsta
≤18 ani a fost considerabil mai mic în comparaţie cu pacienţii adulţi. Nu a fost observată nicio diferenţă
semnificativă între grupurile de tratament. După ce au urmat tratamentul cu budesonidă pentru încă 6 luni,
rata de copii si adolescenţi cu răspuns complet a fost uşor mai scăzută în comparaţie cu pacienţi adulţi, dar
diferenţa între grupele de vârstă a fost mai mică. Nu a fost nicio diferenţa semnificativă în ceea ce priveşte
rata de răspuns complet între cei trataţi iniţial cu prednison şi cei care au fost trataţi pe toata durata studiului
numai cu budesonidă.
Studii clinice în boala Crohn.
Două studii randomizate, controlate au inclus pacienţi cu vârstă cuprinsă între 8 şi 18 ani ce prezentau forme
uşoare sau moderate ale boli Crohn cu inflamarea ileonului, ileocolonului sau inflamaţii izolate pe colon şi
cărora li s-a administrat Budenofalk 3 mg capsule.
Un total de 33 pacienţi au fost trataţi cu o doza zilnică de 9 mg budesonidă, fracţionată în trei doze a câte 3
mg fiecare, timp de 8 săptămâni, apoi cu o doză zilnică de 6 mg budesonidă, administrată în două prize, în
săptămâna a 9-a şi 3 mg budesonidă pe zi în săptămâna a 10-a sau cu prednison 40 mg/zi pentru două
săptămâni, apoi scăzând treptat doza până la zero, micşorând doza cu 5 mg pe săptămână. Remisiunea
(PCDAI < 10 ) a fost atinsă la 9 din 19 cazuri (47,3%) dintre pacienţi, din grupul tratat cu budesonidă,( în
săptămâna 4 şi 12) şi 8/14 (57,1% ) în săptămâna 4 şi 7/14 (50% în săptămâna 12) din grupul de pacienţi
trataţi cu prednison.
Un al doilea studiu a inclus 70 de copii ce prezentau boala Crohn, care au fost trataţi comparativ, cu două
scheme de tratament. Pacienţii din primul grup au fost trataţi 7 săptămiâni cu o doză zilnică de 9 mg
budesonidă (în trei prize de 3 mg fiecare), urmată de o doză zilnică de 6 mg budesonidă în două prize de 3
mg fiecare, încă trei săptămâni. În al doilea grup pacienţii au fost trataţi timp de 4 săptămâni cu o doză
zilnică de 12 mg budesonidă (9 mg budesonidă la o administrare şi încă o doză suplimentară de 3 mg
budesonidă) şi apoi câte trei săptămâni cu 9 mg budesonidă (doză zilnică administrată în 3 prize), respectiv 6
mg budesonidă, administrată în 2 prize zilnice, încă 3 săptămâni.
Momentul de eficacitate principal a fost definit prin scăderea medie a PCDAI în săptămâna a 7-a. Au fost
observate scăderi relevante de PCDAI în ambele grupuri de tratament. Scăderea a fost mai pronunţată în
grupul al doilea, dar diferenţa dintre grupuri nu a atins semnificaţia statistică.
Obiectivele secundare de eficacitate au fost: îmbunătaţirea stării de sănătate (definită ca o scădere a PCDAI ≥
10 puncte ) a fost observată la 51,4% dintre pacienţii lotului 1 şi 74,3% dintre pacienţii lotului 2
(nesemnificativ statistic). Al doilea parametru secundar a fost remisiunea (PCDAI ≤ 12,5) care a apărut la
42,9% dintre pacienţii din primul grup faţă de 65,7% în al doilea grup.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Datorită filmului special, gastro-rezistent, cu care sunt acoperite peletele conţinute în capsulele Budenofalk,
absorbţia se produce cu o perioadă de latenţă de 2-3 ore. La voluntarii sănătoşi precum şi la pacienţii cu
boală Crohn, valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime de budesonidă de aproximativ 1-2 ng/ml au
fost determinate după aproape 5 ore după administrarea înainte de masă unei doze de 3 mg budesonidă (o
capsulă Budenofalk). Eliberarea substanţei active este maximă în ileonul terminal şi cec, principalele zone
afectate în boala Crohn.
La pacienţii cu ileostomă eliberarea budesonidei din capsulele Budenofalk este comparabilă cu cea observată
la voluntarii sănătoşi sau la pacienţii cu boală Crohn iar apro
ximativ 30-40% din cantitatea eliberată de
budesonidă a fost regăsită în punga de ileostomă. Aceasta arată că o cantitate considerabilă de budesonidă
conţinută în capsulele Budenofalk va fi transportată în mod normal în colon.
Consumul concomitent de alimente poate întârzia tranzitul gastro-intestinal cu aproximativ 2-3 ore. În acest
caz, perioada de latenţă este de aproximativ 4-6 ore, dar aceasta nu modifică viteza absorbţiei.
Distribuţie
Budesonida are un volum aparent de distribuţie mare (aproximativ 3 l/kg). Ea se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie de 85-90%.
8
Metabolizare
Budesonida suferă metabolizare hepatică intensă (aproximativ 90%) rezultând metaboliţi cu activitate
scăzută de tip glucocorticoid. Activitatea de tip glucocorticoid a principalilor metaboliţi, 6β-
hidroxibudesonidă şi 16α-hidroxiprednisolon, reprezintă mai puţin de 1% din cea a budesonidei.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-4 ore.
Biodisponibilitatea după administrare orală atât la voluntarii sănătoşi cât şi la pacienţii cu boală Crohn aflaţi
în repaus alimentar este de aproximativ 9-13%. Clearance-ul budesonidei este de aproximativ 10-15 l/min.
Grupuri speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
În funcţie de tipul si severitatea bolii hepatice, metabolizarea budesonidei prin intermediul CYP3A poate fi
diminuată la aceşti pacienţi. Aşa cum a fost demonstrat in cazul pacienţilor cu hepatită autoimună,
biodisponibilitatea sistemică poate fi crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pe măsură ce se
ameliorează funcţia hepatică, metabolizarea budesonidei se normalizează în consecinţă.
Biodisponibilitatea sistemică a budesonidei este semnificativ mai crescută la pacienţii cu stadii tardive ale
cirozei biliare primare (CBP stadiu IV) decât la cei aflaţi în stadiile incipiente ale bolii (CBP stadiu I/II);
valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp au fost, în medie, de 3 ori mai mari
după dozele repetate de câte 3 mg budesonidă administrate de 3 ori pe zi.
Populaţia pediatrică
Farmacocinetica budesonidei a fost evaluată într-un grup de 12 pacienţi cu vârste cuprinse între 5 şi 15 ani.
După mai multe doze de budesonidă administrată (de trei ori pe zi câte 3 mg budesonidă timp de o
săptămână) rata medie de eliminare în intervalul dintre doze a fost în jur de 7 ng h/ml şi C
max în jur de 2
ng/ml. Distribuţia unei singure doze orale de 3 mg de budesonidă la grupul de pacienţi copii şi adolescenţi a
fost similară cu cea a adulţilor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice din studiile de toxicitate după doză unică şi toxicitate după doze repetate (toxicitate
subcronică şi cronică) efectuate cu budesonidă au demonstrat atrofia timusului şi a glandei suprarenale şi o
reducere, în special, a numărului limfocitelor. Aceste efecte au fost mai puţin pronunţate sau de aceeaşi
intensitate ca cele observate la alţi glucocorticosteroizi. Similar altor glucocorticosteroizi, şi în funcţie de
doză şi durată, şi în funcţie de afecţiuni, aceste efecte steroidiene pot avea, de asemenea, relevanţă la om.
Budesonida nu a avut efecte mutagene într-un număr de teste efectuate in vivo şi in vitro.
În studiile de toxicitate după doze repetate efectuate cu budesonidă la şobolan a fost observat un număr uşor
crescut de focare celulare hepatice bazofile, iarîn studiile de carcinogenitate a fost observată o incidenţă
crescută a neoplasmelor hepatocelulare primare, astrocitoamelor (la masculii de şobolan) şi tumorilor
mamare (la femelele de şobolan). Aceste tumori sunt determinate probabil de acţiunea specifică la nivelul
receptorului steroidian,de creşterea metabolizării şi de efectele anabolizante hepatice, efecte care sunt, de
asemenea, demonstrate în studiile efectuate la şobolan şi pentru alţi glucocorticosteroizi şi, prin urmare, ele
reprezintă un efect de clasă la aceste specii. În cadrul studiilor clinice sau din raportările spontane nu au fost
observate efecte similare ale budesonidei la om.
În general, datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.
La animalele gestante, budesonida, similar altor glucocorticosteroizi a determinat anomalii ale dezvoltării
fetuşilor. Relevanţa acestor rezultate la om nu a fost stabilită (vezi, de asemenea, pct. 4.6).
9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulelor:
Sfere de zahăr (zahăr şi amidon de porumb)
Lactoză monohidrat
Povidonă K 25
Film:
Eudragit L
Eudragit S
Eudragit RS
Eudragit RL
Trietil citrat
Talc
Capsulă:
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Eritrozină (E 127)
Oxid de fer roşu (E 172)
Oxid de fer negru (E 172)
Laurilsulfat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 10 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 10 capsule cu pelete gastrorezistente.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Falk Pharma GmbH
Leinenweberstrasse 5, D-79108, Freiburg, Germania
10
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6934/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie, 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Budenofalk 3 mg capsule cu pelete gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O capsulă conţine budesonidă 3 mg
Excipienţi cu efect cunoscut: zahăr 240 mg, lactoză monohidrat 12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu pelete gastrorezistente.
Capsule nr. 1, de culoare roz, conţinând pelete rotunde de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Boală Crohn activă uşoară până la moderată, care afectează ileonul şi/sau colonul ascendent.
De reţinut:
Tratamentul cu Budenofalk nu s-a dovedit eficace la pacienţii cu boală Crohn care afectează porţiunea
superioară a tractului gastro-intestinal.
Deoarece Budenofalk are acţiune locală, este puţin probabil ca simptomele extraintestinale (de exemplu: cele
cutanate, oculare sau articulare) să răspundă la tratamentul cu Budenofalk.
- Tratamentul simptomatic al diareei cronice, datorate colitei colagenoase.
- Hepatită autoimună.
4.2 Doze şi mod de administrare
Boala Crohn şi tratamentul simptomatic al colitei colagenoase.
Adulţi (peste 18 ani )
Doza zilnică recomandată este de 3 mg budesonidă (o capsulă Budenofalk) administrată pe cale orală de 3
ori pe zi (dimineaţa, la prânz şi seara), cu aproximativ o jumătate de oră înainte de masă:corespunzător la o
cantitate totală zilnică de 9 mg budesonidă.
Hepatita autoimună.
Inducerea remisiunii (adulţi peste 18 ani)
Pentru inducerea remisiunii (adică normalizarea valorilor crescute ale testelor de laborator) doza zilnică
recomandată este de o capsulă de Budenofalk (3 mg budesonidă) de trei ori pe zi (dimineaţa, la prânz şi
seară), corespunzător la o cantitate totală zilnică de 9 mg budesonidă.
2
Menţinerea remisiunii (adulţi peste 18 ani)
După obţinerea remisiunii, doza zilnică recomandată este de o capsulă de 3 mg budesonidă de două ori pe zi
(o capsulă dimineaţa şi o capsulă seara) , corespunzător la un total zilnic de 6 mg budesonidă.
Dacă valorile transaminazelor TGO şi/sau TGP cresc pe durata tratamentului de menţinere, doza trebuie
crescută la trei capsule de budesonidă pe zi (corespunzător la un total zilnic de 9 mg budesonidă) până când
se revine la valorile avute la realizarea remisiunii.
La pacienţii care tolerează azathioprina, tratamentul cu budesonidă pentru inducerea şi menţinerea remisiunii
trebuie combinat cu aceasta.
Toate indicaţiile
Copii
Budenofalk nu trebuie administrat la copiii mai mici de 12 ani, datorită experienţei clinice insuficiente şi
eventualului risc de creştere a inhibării funcţiei glandei suprarenale la această grupă de vârstă.
Adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea capsulelor gastrorezistente de Budenofalk 3 mg la persoanele cu vârstă cuprinsă
între 12 şi 18 ani nu a fost, încă, bine stabilită. Datele curente disponibile pentru bolnavii cu boala Crohn sau
hepatită autoimună din această grupă de vârstă se regăsesc la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu poate fi făcută nicio
recomandare în privinţa dozelor şi modului de administrare .
Mod de administrare
Capsulele trebuie administrate cu aproximativ o jumătate de oră înainte de masă, înghiţite întregi cu o
cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
Durata tratamentului
Boala Crohn şi colita colagenoasă
Durata tratamentului în cazul acestor boli trebuie să fie limitată la 8 săptămâni.
Hepatita autoimună
Pentru inducerea remisiunii o doză zilnică totală de 9 mg de budesonidă trebuie administrată până la
obţinerea rezultatului dorit. După aceea, pentru menţinerea remisiunii se administrează o doză zilnică totală
de 6 mg budesonidă. Tratamentul pentru menţinerea remisiunii în hepatitele autoimune trebuie continuat cel
puţin 24 de luni. Tratamentul poate fi terminat numai când valorile testelor biochimice se menţin constante şi
dacă la biopsia ficatului nu se evidenţiază semne de inflamaţie.
Terminarea tratamentului
Tratamentul cu Budenofalk nu trebuie întrerupt brusc, ci gradat (prin scăderea treptată a dozelor). În prima
săptămână, doza trebuie scăzută la 6 mg budesonidă (2 capsule Budenofalk) pe zi, administrată în două prize
(dimineaţa şi seara). În a doua săptămână trebuie administrată dimineaţa doza de 3 mg budesonidă (o capsulă
Budenofalk). După această perioadă, tratamentul poate fi oprit.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la budesonidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Ciroză hepatică
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul cu Budenofalk realizează concentraţii plasmatice mai mici decât ceilalţi glucocorticoizi
administraţi oral. Trecerea de la alt tratament cu glucocorticoizi poate determina simptome legate de
modificarea concentraţiilor plasmatice de hormoni. Când tratamenntul cu glucocorticoizi
sistemici este înlocuit cu tratamentul cu budesonidă cu acţiune locală, trebuie să se ţină seama de faptul că
Budenofalk 3 mg capsule gastrorezistente , nu este indicat în tratamentul bolii Crohn de la nivelul esofagului.
Este necesară precauţie în cazul pacienţilor care suferă de una sau mai multe dintre următoarele boli:
tuberculoză, hipertensiune arterială, diabet zaharat, osteoporoză, ulcer peptic (gastric sau duodenal),
glaucom, cataractă sau care prezintă antecedente heredo-colaterale de diabet zaharat sau glaucom.
3
Efectele sistemice ale tratamentului cu corticosteroizi pot să apară în cazul administrării unor doze mari sau a
unui tratament îndelungat. Aceste efecte pot include sindromul Cushing, inhibarea funcţiei glandei
suprarenale, întârzieri în creştere, scăderea densităţii minerale osoase, cataractă, glaucom şi foarte rar o gamă
largă de efecte psihiatrice/comportamentale. (vezi pct. 4.8.)
Infecţii:
Acţiunea antiinflamatorie şi imunosupresivă a budesonidei creşte susceptibilitatea la infecţii, precum şi
severitatea lor. Trebuie luat în considerare riscul de agravare a infecţiilor bacteriene, fungice, amoebiene şi
virale în timpul tratamentului cu corticosteroizi. Tabloul clinic poate fi atipic, iar infecţii severe cum ar fi
septicemia şi tuberculoza pot fi mascate, fiind diagnosticate în stadii avansate.
Varicela reprezintă un motiv de îngrijorare deosebită deoarece această boală poate fi gravă şi chiar poate
determina decesul pacienţilor imunodeprimaţi. Pacienţii fără antecedente certe ale acestei boli trebuie sfătuiţi
să evite să stea în preajma pacienţilor cu varicelă sau herpes zoster şi, în cazul expunerii, trebuie să se
adreseze imediat medicului. Pentru pacienţii fără imunitate care au fost expuşi şi care efectuează tratament cu
hormoni corticosuprarenalieni cu administrare sistemică sau care au utilizat astfel de medicamente în
ultimele 3 luni se recomandă imunizarea pasivă cu imunoglobulină varicelo-zosteriană (IGVZ) timp de 10
zile după expunerea la varicelă. Dacă diagnosticul de varicelă este confirmat, boala necesită imediat
tratament de specialitate. Tratamentul cu glucocorticoizi nu trebuie oprit şi doza poate fi crescută dacă este
necesar.
Rujeola: În cazul pacienţilor cu imunitate compromisă, care au intrat în contact cu pacienţi cu rujeolă ar
trebui , ori de câte ori este posibil, să se iniţieze tratament cu imunoglobulină normală, cât mai curând posibil
de la expunere.
Vaccinuri:
Vaccinurile vii nu trebuie utilizate la pacienţii cu răspuns imun afectat. Răspunsul umoral la alte vaccinuri
(vaccinuri inactivate) poate fi diminuat.
Eliminarea Budenofalk şi cea a altor glucocorticoizi poate fi diminuată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă, iar biodisponibilitatea acestora poate fi crescută
Budenofalk poate determina supresia axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian reducând răspunsul la stres.
În cazurile în care pacienţii sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale sau altor situaţii de stres, se recomandă
suplimentarea tratamentului cu un glucocorticoid cu efect sistemic.
Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alţi inhibitori ai CYP3A trebuie evitat (vezi pct. 4.5).
Sportivii trebuie atenţionaţi că budesonida poate determina pozitivarea testelor antidoping.
Budenofalk conţine zahăr şi lactoză, de aceea, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză şi
la galactoză, deficit de lactază (Lapp), sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a
zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze Budenofalk 3 mg capsule gastrorezistente.
La pacienţi cu hepatite autoimune, nivelul seric al transaminazelor ( GOT şi GTP ) trebuie evaluat la
intervale regulate pentru a se putea adapta doza de budesonidă administrată. În prima lună de tratament ,
nivelul transaminazelor serice trebuie verificat la fiecare două săptmâni, după aceea cel puţin o dată la trei
luni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni de ordin farmacodinamic
Glicozide cardiace
Acţiunea glicozidelor poate fi potenţată de deficitul de potasiu.
Diuretice saluretice
Excreţia potasiului poate fi intensificată.
4
Interacţiuni de ordin farmacocinetic
Citocrom P450 3A (CYP3A)
Inhibitori CYP3A, cum ar fi ketoconazol, ritonavir, troleandomicină, eritromicină, ciclosporină, suc de
grapefruit:
- efectul glucocorticoidului poate fi potenţat.
Inductori CYP3A, cum ar fi carbamazepina şi rifampicina:
- pot reduce expunerea sistemică şi, de asemenea, expunerea locală la budesonidă la nivelul mucoasei
intestinale.
Substraturi enzimatice, cum ar fi etinilestradiolul:
- influenţează competitiv metabolizarea budesonidei. Dacă afinitatea pentru CYP3A a substanţei
competitoare este mai mare, concentraţia plasmatică a budesonidei poate să crească. Dacă budesonida
prezintă o afinitate mai mare pentru CYP3A, concentraţia plasmatică a substanţei competitoare pot fi
crescută. În aceste cazuri poate fi necesară ajustarea dozei de budesonidă, sau a dozei de substanţă
competitoare.
Au fost raportate concentraţii plasmatice crescute şi efecte potenţate ale glucocorticoizilor la femeile care
utilizau, de asemenea, medicamente care conţin estrogeni sau contraceptive orale. Această interacţiune nu a
fost observată în cazul utilizării contraceptivelor care conţin doze scăzute de hormoni.
Administrarea concomitentă de cimetidină şi budesonidă poate duce la creşterea uşoară a concentraţiei
plasmatice a budesonidei, nesemnificativă clinic. Administrarea concomitentă de omeprazol nu modifică
parametrii farmacocinetici ai budesonidei.
Nu pot fi excluse interacţiunile potenţiale cu răşinile sintetice hipocolesterolemiante (colestiramina) şi cu
antiacidele. Administrarea concomitentă cu budesonida poate determina reducerea efectului acesteia. De
aceea, aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent, ci la un interval de cel puţin 2 ore.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Budenofalk poate fi utilizat în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru, numai după evaluarea atentă a
raportul beneficiu terapeutic matern/risc potenţial fetal. Înainte de începerea tratamentului cu Budenofalk,
trebuie exclusă existenţa sarcinii la femeile aflate în perioada fertilă, iar în timpul tratamentului trebuie luate
măsuri contraceptive adecvate. Deoarece nu se ştie dacă budesonida este excretată în laptele matern,
alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Budenofalk.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: frecvente (>1/100,
1/1000, 1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), incluzând
cazuri izolate.
Următoarele reacţii adverse ale Budenofalk au fost raportate spontan:
În cazuri foarte rare inclusiv cazuri izolate (<1/10000) :
- tulburări metabolice şi de nutriţie: edeme în zona gambelor, sindrom Cushing;
- tulburări ale sistemului nervos: pseudotumori cerebrale posibil cu edem la nivelul discului optic la
adolescenţi;
- tulburări gastro-intestinale: constipaţie;
- tulburări musculo-scheletice ş
i ale ţesutului conjunctiv: durere musculară difuză şi diminuarea forţei
musculare, osteoporoză.
- tulburări generale: oboseală, indispoziţie;
5
Unele dintre aceste reacţii adverse au fost raportate după utilizarea îndelungată a medicamentului.
Ocazional, pot să apară reacţii adverse tipice glucocorticosteroizilor sistemici. Aceste reacţii adverse sunt
dependente de doză, durata tratamentului, administrarea concomitentă sau anterioară a altor glucocorticoizi
şi sensibilitatea individuală.
Studiile clinice au arătat că, în cazul administrării Budenofalk, frecvenţa reacţiilor adverse de tip
glucocorticoid este mai mică (cu aproximativ 50%), comparativ cu tratamentul cu doze echipotente de
prednisolon.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
- exantem alergic, vergeturi, peteşii, echimoze, acnee cortizonică, întârzierea cicatrizării rănilor, dermatite de
contact.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
- necroză osoasă aseptică (femur şi cap humeral).
Tulburări oculare:
- glaucom, cataractă.
Tulburări psihice:
- depresie, iritabilitate, euforie.
Foarte rar, poate să apară o gamă largă de efecte psihiatrice/comportamentale.
Tulburări gastro-intestinale:
- tulburări gastrice, ulcer gastric sau duodenal, pancreatită.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
- sindrom Cushing, facies de lună plină, obezitate tronculară, reducerea toleranţei la glucoză, diabet zaharat,
retenţie de sodiu cu apariţia edemelor, creşterea excreţiei de potasiu, inactivitate şi/sau atrofie a
corticosuprarenalei, întârzierea creşterii la copii, tulburări ale secreţiei hormonilor sexuali (de exemplu
amenoree, hirsutism, impotenţă sexuală)
Tulburări vasculare:
- hipertensiune arterială, risc crescut de tromboză, vasculită (sindrom de întrerupere după tratamentul
îndelungat).
Tulburări ale sistemului imunitar:
- afectarea răspunsului imun (de exemplu risc crescut al infecţiilor).
La schimbarea tratamentului de la un glucocorticoid cu acţiune sistemică la budesonidă, care are acţiune
locală, se poate produce exacerbarea sau reapariţia manifestărilor extraintestinale (îndeosebi cutanate şi
articulare).
Reacţii adverse observate in studiile clinice cu pacienţi copii
Boala Crohn:
În cazul studiilor clinice efectuate pe 82 de pacienţi copii, cu boala Crohn, care au fost trataţi cu Budenofalk
3 mg, cele mai frecvente efecte adverse au fost inhibarea funcţiei glandei suprarenale şi cefaleea. Efecte
adverse tipice glucocorticoizilor au fost, de asemenea semnalate, precum şi alte reacţii adverse rare cum ar fi:
ameţeli, greaţa, vomă şi hiperacuzie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
6
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu s-a raportat nici un caz de supradozaj cu budesonidă. Datorită proprietăţilor Budenofalk,
este puţin probabilă producerea unui supradozaj care să determine afectare toxică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare intestinale, corticosteroizi cu acţiune locală, codul ATC:
A07EA06.
Mecanismul exact al acţiunii budesonidei în tratamentul bolii Crohn nu este pe deplin înţeles. Datele obţinute
în urma studiilor de farmacologie clinică şi studiilor clinice controlate arată că modul de acţiune a
budesonidei este reprezentat în principal de acţiunea locală intestinală. Budesonida este un glucocorticoid cu
efect antiinflamator local puternic. Administrată în doze echipotente cu cele ale glucocorticoizilor cu acţiune
sistemică, budesonida determină o supresie mult mai scăzută a axei hipotalamo-hipofizo-suprarenalian şi are
un efect mai scăzut asupra markerilor de inflamaţie. Budenofalk prezintă o influenţă dependentă de doză
asupra valorilor concentraţiei plasmatice a cortizolului, care, în condiţiile utilizării dozei recomandate de 3
mg budesonidă administrată de 3 ori pe zi, este mult mai redusă decât în cazul utilizării dozelor echipotente
de glucocorticoizi sistemici.
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Studii clinice la pacienţii cu hepatite autoimune.
A fost efectuat un studiu statistic, dublu-orb, randomizat, multicentric pe un număr de 207 pacienţi, cu
hepatită autoimună, fără ciroză hepatică. Un grup de 102 pacienţi au fost trataţi cu o doza iniţială zilnică de 9
mg budesonidă, cel puţin 6 luni, faţă de un grup de 105 pacienţi care au fost trataţi cu 40 mg de prednison.
La normalizarea valorilor serice pentru testele biochimice, doza de budesonidă a fost redusă la 6 mg
budesonidă zilnic. Pacienţii au primit, de asemenea, 1-2 mg /kgc azathioprină de-a lungul studiului.
Obiectivul principal al studiului a fost completa normalizare a valorilor serice pentru testele biochimice (de
exemplu niveluri normale serice pentru aspartat şi alanin-aminotransferaze), fără apariţia unor efecte
secundare specifice glucocorticoizilor în timp de 6 luni. Aceste obiective au fost atinse la 47% dintre
pacienţii trataţi cu budesonidă şi doar la 18% dintre pacienţii trataţi cu prednison (p< 0,001).
Un al doilea obiectiv al studiului a fost menţinerea valorilor serice normale pentru testele biochimice la 6
luni. Acest lucru s-a întâmplat la 60% dintre pacienţii trataţi cu budesonidă faţă de numai 39% pentru cei
trataţi cu prednison (p= 0,001). La 72% dintre pacienţii trataţi cu budesonidă faţă de 47% dintre cei trataţi cu
prednison nu au fost observate efecte adverse specifice glucocorticoizilor (p< 0,001). Scăderea medie a
valorilor concentraţiilor serice de Ig G şi gama-globulină şi reducerea procentului de pacienţi cu valori
crescute ale acestora nu a indicat nici o diferenţă între grupurile de tratament.
După încheierea fazei dublu-orb, a urmat o fază deschisă de tratament încă 6 luni la care au participat 176 de
pacienţi. Aceştia au primit o doză zilnică de 6mg budesonidă în combinaţie cu 1-2 mg/kgc de azathioprină.
Rata pacienţilor la care s-au înregistrat scăderi ale valorilor serice pentru testele de laborator şi a pacienţilor
la care aceste valori s-au normalizat (nesemnificativ statistic) a rămas totuşi mai mare la grupul de pacienţi
trataţi iniţial cu budesonidă (60% rată de răspuns complet şi 68,2% valori serice scăzute ale testelor de
laborator), faţă de grupul tratat iniţial cu prednison (49% răspuns complet şi 50,6% valori serice scăzute ale
testelor de laborator), la sfârşitul fazei deschise.
Copii si adolescenţi
Studii clinice in hepatita autoimună
Siguranţa şi eficacitatea budesonidei la 46 de pacienţi, copii şi adolescenţi (11 băieţi şi 35 fete) cu vârste
cuprinse între 9 şi 18 ani, au fost studiate ca un subgrup de pacienţi în studiul clinic prezentat mai sus. 19
copii au fost trataţi cu budesonidă, iar grupul de control format din 27 pacienţi a primit prednison. Pentru
inducerea remisiunii, grupul tratat cu budesonidă a primit doza zilnică de 9 mg budesonidă. După 6 luni în
studiu, 42 de pacienţi, copii şi adolescenţi, au continuat pentru încă 6 luni tratamentul cu budesonidă, în
cadrul unui studiu deschis. Rata de răspuns complet (definit prin normalizarea valorilor serice ale
7
transaminazelor GOT şi GTP ) şi lipsa efectelor secundare specifice glucocorticoizilor la pacienţii cu vârsta
≤18 ani a fost considerabil mai mic în comparaţie cu pacienţii adulţi. Nu a fost observată nicio diferenţă
semnificativă între grupurile de tratament. După ce au urmat tratamentul cu budesonidă pentru încă 6 luni,
rata de copii si adolescenţi cu răspuns complet a fost uşor mai scăzută în comparaţie cu pacienţi adulţi, dar
diferenţa între grupele de vârstă a fost mai mică. Nu a fost nicio diferenţa semnificativă în ceea ce priveşte
rata de răspuns complet între cei trataţi iniţial cu prednison şi cei care au fost trataţi pe toata durata studiului
numai cu budesonidă.
Studii clinice în boala Crohn.
Două studii randomizate, controlate au inclus pacienţi cu vârstă cuprinsă între 8 şi 18 ani ce prezentau forme
uşoare sau moderate ale boli Crohn cu inflamarea ileonului, ileocolonului sau inflamaţii izolate pe colon şi
cărora li s-a administrat Budenofalk 3 mg capsule.
Un total de 33 pacienţi au fost trataţi cu o doza zilnică de 9 mg budesonidă, fracţionată în trei doze a câte 3
mg fiecare, timp de 8 săptămâni, apoi cu o doză zilnică de 6 mg budesonidă, administrată în două prize, în
săptămâna a 9-a şi 3 mg budesonidă pe zi în săptămâna a 10-a sau cu prednison 40 mg/zi pentru două
săptămâni, apoi scăzând treptat doza până la zero, micşorând doza cu 5 mg pe săptămână. Remisiunea
(PCDAI < 10 ) a fost atinsă la 9 din 19 cazuri (47,3%) dintre pacienţi, din grupul tratat cu budesonidă,( în
săptămâna 4 şi 12) şi 8/14 (57,1% ) în săptămâna 4 şi 7/14 (50% în săptămâna 12) din grupul de pacienţi
trataţi cu prednison.
Un al doilea studiu a inclus 70 de copii ce prezentau boala Crohn, care au fost trataţi comparativ, cu două
scheme de tratament. Pacienţii din primul grup au fost trataţi 7 săptămiâni cu o doză zilnică de 9 mg
budesonidă (în trei prize de 3 mg fiecare), urmată de o doză zilnică de 6 mg budesonidă în două prize de 3
mg fiecare, încă trei săptămâni. În al doilea grup pacienţii au fost trataţi timp de 4 săptămâni cu o doză
zilnică de 12 mg budesonidă (9 mg budesonidă la o administrare şi încă o doză suplimentară de 3 mg
budesonidă) şi apoi câte trei săptămâni cu 9 mg budesonidă (doză zilnică administrată în 3 prize), respectiv 6
mg budesonidă, administrată în 2 prize zilnice, încă 3 săptămâni.
Momentul de eficacitate principal a fost definit prin scăderea medie a PCDAI în săptămâna a 7-a. Au fost
observate scăderi relevante de PCDAI în ambele grupuri de tratament. Scăderea a fost mai pronunţată în
grupul al doilea, dar diferenţa dintre grupuri nu a atins semnificaţia statistică.
Obiectivele secundare de eficacitate au fost: îmbunătaţirea stării de sănătate (definită ca o scădere a PCDAI ≥
10 puncte ) a fost observată la 51,4% dintre pacienţii lotului 1 şi 74,3% dintre pacienţii lotului 2
(nesemnificativ statistic). Al doilea parametru secundar a fost remisiunea (PCDAI ≤ 12,5) care a apărut la
42,9% dintre pacienţii din primul grup faţă de 65,7% în al doilea grup.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Datorită filmului special, gastro-rezistent, cu care sunt acoperite peletele conţinute în capsulele Budenofalk,
absorbţia se produce cu o perioadă de latenţă de 2-3 ore. La voluntarii sănătoşi precum şi la pacienţii cu
boală Crohn, valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime de budesonidă de aproximativ 1-2 ng/ml au
fost determinate după aproape 5 ore după administrarea înainte de masă unei doze de 3 mg budesonidă (o
capsulă Budenofalk). Eliberarea substanţei active este maximă în ileonul terminal şi cec, principalele zone
afectate în boala Crohn.
La pacienţii cu ileostomă eliberarea budesonidei din capsulele Budenofalk este comparabilă cu cea observată
la voluntarii sănătoşi sau la pacienţii cu boală Crohn iar apro
ximativ 30-40% din cantitatea eliberată de
budesonidă a fost regăsită în punga de ileostomă. Aceasta arată că o cantitate considerabilă de budesonidă
conţinută în capsulele Budenofalk va fi transportată în mod normal în colon.
Consumul concomitent de alimente poate întârzia tranzitul gastro-intestinal cu aproximativ 2-3 ore. În acest
caz, perioada de latenţă este de aproximativ 4-6 ore, dar aceasta nu modifică viteza absorbţiei.
Distribuţie
Budesonida are un volum aparent de distribuţie mare (aproximativ 3 l/kg). Ea se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie de 85-90%.
8
Metabolizare
Budesonida suferă metabolizare hepatică intensă (aproximativ 90%) rezultând metaboliţi cu activitate
scăzută de tip glucocorticoid. Activitatea de tip glucocorticoid a principalilor metaboliţi, 6β-
hidroxibudesonidă şi 16α-hidroxiprednisolon, reprezintă mai puţin de 1% din cea a budesonidei.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-4 ore.
Biodisponibilitatea după administrare orală atât la voluntarii sănătoşi cât şi la pacienţii cu boală Crohn aflaţi
în repaus alimentar este de aproximativ 9-13%. Clearance-ul budesonidei este de aproximativ 10-15 l/min.
Grupuri speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
În funcţie de tipul si severitatea bolii hepatice, metabolizarea budesonidei prin intermediul CYP3A poate fi
diminuată la aceşti pacienţi. Aşa cum a fost demonstrat in cazul pacienţilor cu hepatită autoimună,
biodisponibilitatea sistemică poate fi crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pe măsură ce se
ameliorează funcţia hepatică, metabolizarea budesonidei se normalizează în consecinţă.
Biodisponibilitatea sistemică a budesonidei este semnificativ mai crescută la pacienţii cu stadii tardive ale
cirozei biliare primare (CBP stadiu IV) decât la cei aflaţi în stadiile incipiente ale bolii (CBP stadiu I/II);
valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp au fost, în medie, de 3 ori mai mari
după dozele repetate de câte 3 mg budesonidă administrate de 3 ori pe zi.
Populaţia pediatrică
Farmacocinetica budesonidei a fost evaluată într-un grup de 12 pacienţi cu vârste cuprinse între 5 şi 15 ani.
După mai multe doze de budesonidă administrată (de trei ori pe zi câte 3 mg budesonidă timp de o
săptămână) rata medie de eliminare în intervalul dintre doze a fost în jur de 7 ng h/ml şi C
max în jur de 2
ng/ml. Distribuţia unei singure doze orale de 3 mg de budesonidă la grupul de pacienţi copii şi adolescenţi a
fost similară cu cea a adulţilor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice din studiile de toxicitate după doză unică şi toxicitate după doze repetate (toxicitate
subcronică şi cronică) efectuate cu budesonidă au demonstrat atrofia timusului şi a glandei suprarenale şi o
reducere, în special, a numărului limfocitelor. Aceste efecte au fost mai puţin pronunţate sau de aceeaşi
intensitate ca cele observate la alţi glucocorticosteroizi. Similar altor glucocorticosteroizi, şi în funcţie de
doză şi durată, şi în funcţie de afecţiuni, aceste efecte steroidiene pot avea, de asemenea, relevanţă la om.
Budesonida nu a avut efecte mutagene într-un număr de teste efectuate in vivo şi in vitro.
În studiile de toxicitate după doze repetate efectuate cu budesonidă la şobolan a fost observat un număr uşor
crescut de focare celulare hepatice bazofile, iarîn studiile de carcinogenitate a fost observată o incidenţă
crescută a neoplasmelor hepatocelulare primare, astrocitoamelor (la masculii de şobolan) şi tumorilor
mamare (la femelele de şobolan). Aceste tumori sunt determinate probabil de acţiunea specifică la nivelul
receptorului steroidian,de creşterea metabolizării şi de efectele anabolizante hepatice, efecte care sunt, de
asemenea, demonstrate în studiile efectuate la şobolan şi pentru alţi glucocorticosteroizi şi, prin urmare, ele
reprezintă un efect de clasă la aceste specii. În cadrul studiilor clinice sau din raportările spontane nu au fost
observate efecte similare ale budesonidei la om.
În general, datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.
La animalele gestante, budesonida, similar altor glucocorticosteroizi a determinat anomalii ale dezvoltării
fetuşilor. Relevanţa acestor rezultate la om nu a fost stabilită (vezi, de asemenea, pct. 4.6).
9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulelor:
Sfere de zahăr (zahăr şi amidon de porumb)
Lactoză monohidrat
Povidonă K 25
Film:
Eudragit L
Eudragit S
Eudragit RS
Eudragit RL
Trietil citrat
Talc
Capsulă:
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Eritrozină (E 127)
Oxid de fer roşu (E 172)
Oxid de fer negru (E 172)
Laurilsulfat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 10 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 10 capsule cu pelete gastrorezistente.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Falk Pharma GmbH
Leinenweberstrasse 5, D-79108, Freiburg, Germania
10
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6934/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie, 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
