RISPOLEPT 1mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
RISPOLEPT 1mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml soluţie orală conţine risperidonă 1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţi lor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală.
Soluţie limpede şi incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
RISPOLEPT este indicat în tratamentul schizofreniei .
RISPOLEPT este indicat în tratamentul episoadelor (acceselor ) maniacale moderate până la severe
asociate tulburării bipolare.
RISPOLEPT este indicat în tratamentul de scurtă durată (până la 6 săptămâni) al agresiunii persistente la
pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă care nu răspund la abordări nefarmacologice şi
unde există riscul de violenţă şi autoagresivitate .
RISPOLEPT este indicat în tratamentul simptomatic pe termen scurt (până la 6 săptămâni) al agresiunii
persistente în tulburările de comportament la adolescenţi şi copii începând de la vârsta de 5 ani, cu funcţii
intelectuale sub medie sau cu retard mental diagnosticat conform criteriilor DSM- IV, în care severitatea
comportamentelor agresive sau disruptive necesită tratament farmacologic. Tratamentul farmacologic
trebuie să fie o parte integrantă a unui program de tratament mai comprehensiv, incluzând intervenţii
psihosociale şi educaţionale. Se recomandă ca risperidona să fie prescrisă de un specialist în neurologia
infantilă şi în psihiatria infantilă şi a adolescentului sau de medici care sunt bine familiarizaţi cu
tratamentul tulburării de comportament la copii şi adolescenţi.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Schizofreni e
Adulţi
RISPOLEPT poate fi administrat o dată sau de două ori pe zi .
Pacienţii trebuie să înceapă cu 2 mg risperidonă pe zi. Doza poate fi mărit ă în a doua zi la 4 mg. În
continuare, doza poate fi menţinută neschimbată sau poate fi individualizată, dacă este necesar. La
majoritatea pacienţilor , dozele zilnice eficace sunt cuprinse între 4 şi 6 mg. La unii pac ienţi, ar putea fi
adecvat ă o fază mai lentă de creştere a dozei şi o doză iniţială şi doze de întreţinere mai mici.
Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au demonstrat o eficacitate superioară faţă de dozele mai mici şi pot
cauza o incidenţă crescută a simpt omelor extrapiramidale. Nu s-a evaluat siguranţa dozelor mai mari de
16 mg pe zi, de aceea nu sunt recomandate.
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Această doză poate fi ajustată individual cu
creşteri zilnice de la 0,5 m g de două ori pe zi la 1 mg până la 2 mg de două ori pe zi .
Copii şi adolescenţi
Risperidona nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu
schizofrenie d in cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea .
E pisoade maniacale în tulburarea bipolară
Adulţi
RISPOLEPT trebuie administrat o dată pe zi în fiecare zi, începând cu doza de risperidonă 2 mg .
Ajustările dozei, dacă sunt indicate, trebuie să se efectueze la interval de cel puţin 24 de ore, cu creşteri ale
dozei de 1 mg pe zi. Risperidona poate fi administrată în doze flexibile , cuprinse într -un interval de la
1 mg la 6 mg pe zi, pentru a optimiza nivelul de eficacitate şi tolerabilitate al fiecărui pacient. Doze le
zilnice mai mari de 6 mg risperidonă nu au fost investigate la pacienţii cu episoade maniacale.
Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării RISPOLEPT trebuie evaluată şi
justificată regulat .
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Ace ast ă doză poate fi ajustată individual , cu
creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 mg până la 2 mg de două ori pe zi. Se recomandă
precauţie, deoarece experienţa clinică la vârstnici este limitată .
Copii şi adolescenţi
3
Nu se recomandă utilizarea risperidonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu manie bipolară, din
cauza lipsei datelor privind eficacitatea .
Agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă
Se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, ace ast ă doză poate fi
ajustat ă individual , cu creşteri de 0,25 mg de două ori pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile.
Doza optimă este de 0,5 mg de două ori pe zi la majoritatea pacienţilor. Cu toate acestea, la unii pacienţi
dozele eficace pot fi de până la 1 mg de două ori pe zi.
RISPOLEPT nu trebuie folosit mai mult de 6 săptămâni la pacienţii cu agresivitate persistentă în demenţa
Alzheimer. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi frecvent şi reg ulat, iar necesitatea continuării
administrării trebuie reevaluată.
Tulburări de comportament
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 18 ani
Pentru subiecţi i cu greutatea corporală ≥ 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg o dată pe zi. Dacă
este necesar, acea stă doză poate fi ajustat ă individual , cu creşteri de 0,5 mg o dată pe zi, dar nu la intervale
mai mici de două zile. Doza optimă este de 1 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii
pacienţi , dozele eficace pot fi de 0,5 mg o dată pe zi, în timp ce la alţi pacienţi poate fi necesară doza de
1,5 mg o dată pe zi. Pentru subiecţii cu greutatea corporală < 50 kg, se recomandă o doză iniţială de
0,25 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, această doză poate fi ajustată individual , cu creşteri de 0,25 mg o
dată pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 0,5 mg o dată pe zi pentru
majoritatea pacienţilor. Cu toate acestea, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,25 mg o dată pe zi, în
timp ce la alţi pacienţi poate fi necesară o doză de 0,75 mg o dată pe zi .
Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării RISPOLEPT trebuie evaluată şi
justificată regulat.
RISPOLEPT nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârst a sub 5 ani, deoarece nu există experienţă
privind utilizarea la copii cu vârsta sub 5 ani cu această tulburare .
Insuficienţă renală şi hepatică
Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate mai mică de a elimina fracţiunea activă antipsihotică
compar ativ cu adulţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu disfuncţie hepatică prezintă creşteri ale
concentraţiei plasmatice ale fracţiunii libere a risperidonei .
La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, indiferent de indicaţia terapeutică, doza iniţială precum şi
dozele următoare trebuie înjumătăţite, iar creşterea treptată a dozei trebuie să fie mai lentă.
RISPOLEPT trebuie folosit cu precauţie la aceste grupuri de pacienţi .
Mod de administrare
RISPOLEPT este destinat utilizării orale. Alimente le nu afectează absorbţia RISPOLEPT.
Se recomandă ca întreruperea tratamentului să se facă treptat. După încetarea bruscă a administrării
dozelor mari de medicamente antipsihotice s- au semnalat foarte rar simptome acute ale sindromului de
4
întrerupere, incluzând greaţa, vărsăturile, transpiraţiile şi insomnia (vezi pct. 4.8). De asemenea, pot
apărea recurenţe ale simptomelor psihotice şi s-a raportat apariţia tulburărilor motorii involuntare (cum
sunt acatisia, distonia şi diskinezia).
Schimbarea medicaţi ei antipsihotice anterioare
Când se consideră adecvat din punct de vedere medical, se recomandă întreruperea prin reducere treptată a
medicaţiei anterioare, în acelaşi timp cu iniţierea tratamentului cu RISPOLEPT. De asemenea, când se
consideră adecvat di n punct de vedere medical, trecerea pacienţilor de la un antipsihotic cu eliberare lentă
la terapia cu RISPOLEPT poate fi făcută înlocuind următoarea injecţie programată. Trebuie reevaluată
periodic necesitatea continuării medicaţiei antipsihotice existent e.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi vârstnici cu demenţă
Mortalitate crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă
Într -o meta -analiză a 17 studii clinice controlate, cu medicamente antipsihotice atipice, inclusiv
RISPOLEPT, la p acienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu antipsihotice atipice s-a înregistrat o mortalitate
crescută în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile controlate cu placebo, efectuate
la acest grup de pacienţi, privind utilizarea de RISPOLEPT în forme farmaceutice cu administrare orală,
incidenţa mortalităţii a fost de 4,0% pentru pacienţii trataţi cu RISPOLEPT în com paraţie cu 3,1% pentru
pacienţii la care s- a administrat placebo. Riscul relativ (intervalul de încredere fiind 95%) a fost de
1,21 (0,7; 2,1) . Vârsta medie (intervalul de vârstă) a pacienţilor care au decedat a fost de 86 de ani
(intervalul 67-100). Datel e rezultate din două studii observaţionale mari au demonstrat că pacienţii
vârstnici cu demenţă , care sunt trataţi cu antipsihotice convenţionale , sunt expuşi şi unui risc uşor crescut
de deces comparativ cu cei care nu sunt trataţi. Datele existente sunt insuficiente pentru a da o estimare
sigură a mărimii exacte a riscului şi cauza riscului crescut nu este cunoscută. Limita până la care datele de
mortalitate crescută rezultate din studiile observaţionale pot fi atribuite medicamentului antipsihotic în
com paraţie cu unele caracteristici ale pacienţilor nu este clară.
Utilizare concomitentă cu furosemid
În studiile controlate cu placebo privind RISPOLEPT efectuate la p acienţii vârstnici cu demenţă, s-a
observat o incidenţă mai mare a mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemid plus risperidonă (7,3%; vârsta
medie 89 de ani, intervalul de vârstă 75- 97) în comparaţie cu pacienţii trataţi cu risperidonă în
monoterapie (3,1%; vârsta medie 84 de ani, intervalul de vârstă 70- 96) sau cu furosemid în monoterapie
(4,1%; vârsta medie 80 de ani, intervalul de vârstă 67- 90). Creşterea mortalităţii la pacienţii trataţi cu
furosemid plus risperidonă s -a observat în două din cele patru studii clinice. Utilizarea concomitentă a
risperidonei cu alte diuretice (în princip al diuretice tiazidice administrate în doze mici) nu a fost asociată
cu descoperiri asemănătoare.
Nu a fost identificat niciun mecanism fiziopatologic pentru a explica această descoperire şi nu s -a observat
un model consecvent pentru cauza decesului . Cu toate acestea, medicamentul trebuie folosit cu precauţie
şi trebuie avute în vedere riscurile şi beneficiile acestei administrări concomitente sau ale unui tratament
concomitent cu alte diuretice puternice, înainte de a se lua decizia de le folosi. Nu a exi stat o incidenţă
5
crescută a mortalităţii la pacienţii care utilizau alte diuretice ca tratament concomitent cu risperidonă.
Independent de tratament, deshidratarea a fost un factor general al mortalităţii şi de aceea trebuie evitată
cu grijă la pacienţii v ârstnici cu demenţă.
Evenimente adverse cerebrovasculare (EACV)
În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, efectuate cu unele antipsihotice atipice la pacienţii
cu demenţă, a fost observat un risc de aproximativ trei ori mai mare de evenime nte adverse
cerebrovasculare. Datele adunate din 6 studii cu RISPOLEPT, controlate cu placebo, efectuate
predominant la pacienţii vârstnici (> 65 de ani) cu demenţă , au arătat că EACV (grave sau lipsite de
gravitate, combinate) au apărut la 3,3% (33/1009) din pacienţii trataţi cu risperidonă şi la 1,2% (8/712) din
pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Riscul relativ (intervalul de încredere 95%) a fost de 2,96 (1,34;
7,50). Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu po ate fi exclus pentru alte
antipsihotice sau alte categorii de pacienţi. RISPOLEPT trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu factori
de risc pentru accidente vasculare cerebrale.
Riscul de EA VC a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu demenţă de tip mixt sau vascular în
comparaţie cu pacienţii cu demenţă Alzheimer. De aceea, pacienţii cu alte tipuri de demenţă , altele decât
demenţa Alzheimer , nu trebuie trataţi cu risperidonă .
Medicii sunt sfătuiţi să evalueze riscurile şi beneficiile utilizării RIS POLEPT la pacienţii cu demenţă,
luând în considerare factorii care prevestesc riscul de accident vascular cerebral la fiecare pacient în parte.
Pacienţii/persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze imediat semnele şi simptomele
potenţialelor EAC V, cum sunt o slăbiciune bruscă sau o amorţeală bruscă a feţei, braţelor şi picioarelor şi
probleme de vedere sau vorbire. Trebuie luate în considerare fără întârziere toate opţiunile de tratament,
inclusiv întreruperea administrării de risperidonă .
RISPOLEPT trebuie folosit numai pe termen scurt pentru agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă
Alzheimer moderată până la severă, suplimentar la abordările nefarmacologice care au avut eficacitate
limitată sau nu au avut nicio eficacita te, atunci când există riscul potenţial de violenţă sau autoagresivitate .
Pacienţii trebuie reevaluaţi regulat, ca şi necesitatea continuării tratamentului .
Hipotensiune arterială ortostatică
Din cauza acţiunii alfa-blocante a risperidonei, poate apăre a hipotensiune arterială (ortostatică), în special
în perioada iniţierii tratamentului. Hipotensiunea arterială semnificativă clinic a fost observată după
punerea pe piaţă în condiţiile utilizării concomitente a risperidonei şi a tratamentului antihipertens i v.
RISPOLEPT trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, de exemplu
insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, tulburări de conducere, deshidratare, hipovolemie sau boli
vasculare cerebrale, iar doza trebuie stabilită treptat, conform recomandărilor (vezi pct. 4.2). Dacă apare
hipotensiunea arterială ortostatică, trebuie să se ia în considerare o reducere a dozei.
Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză
În contextul utilizării medicamentelor an tipsihotice, inclusiv RISPOLEPT, au fost raportate cazuri de
leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză. În timpul supravegherii ulterior punerii pe piaţă , agranulocitoza
s -a raportat foarte rar (< 1/10000 pacienţi).
Pacienţii cu istoric de număr scăzut de leucocite clinic sem nificativ sau de leucopenie/neutropenie indusă
medicamentos trebuie monitorizaţi pe parcursul primelor luni de terapie şi trebuie luată în considerare
întreruperea terapiei cu RISPOLEPT la primele semne ale unei scăderi clinic semnificative a numărului
de leucocite în absenţa altor factori cauzatori.
6
Pacienţii cu neutropenie clinic semnificativă trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa apariţia febrei
sau a altor simptome sau semne ale unei infecţii şi trebuie trataţi cu promptitudine în cazul în care apar
astfel de simptome sau semne. Pacienţii cu neutropenie severă (număr absolut de neutrofile < 1 X 10
9/ l)
trebuie să întrerupă terapia cu RISPOLEPT , iar numărul de leucocite trebuie urmărit până la recuperare.
Diskinezi e tardivă/simptome extrapiram idale (DT/SEP)
Medicamentele cu proprietăţi antagonice asupra receptorilor dopaminergici au fost asociate cu inducerea
diskineziei tardive, caracterizată prin mişcări involuntare ritmice, mai ales ale limbii şi feţei. Declanşarea
simptomelor extrapiramida le este un factor de risc al diskineziei tardive. Dacă apar semne sau simptome
ale diskineziei tardive trebuie avută în vedere întreruperea terapiei cu antipsihotice.
Sindrom neuroleptic m align (SNM)
În timpul tratamentului cu antipsihotice , s-a raportat apariţia sindromului neuroleptic malign, caracterizat
prin hipotermie, rigiditate musculară, instabilitate neurovegetativă, modificare a conştienţei şi concentraţii
plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei. Semnele suplimentare includ mioglobinurie (ra bdomioliz ă) şi
insuficienţă renală acută. În acest caz, trebuie întreruptă administrarea tuturor antipsihoticelor, inclusiv a
RISPOLEPT.
Boal ă Parkinson şi demenţ ă cu corpi Lewy
Medicii trebuie să aprecieze raportul risc/beneficiu când prescriu antipsih otice, inclusiv RISPOLEPT, la
pacienţii cu boală Parkinson sau demenţă cu corpi Lewy (DCL). Boala Parkinson se poate agrava în
timpul tratamentului cu risperidonă. Pacienţii din a mbele grupuri pot prezenta un risc crescut de sindrom
neuroleptic malign, pre cum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice; aceşti pacienţi au fost
excluşi din studiile clinice. Manifestarea acestei sensibilităţi crescute poate include confuzie, obnubilare,
instabilitate posturală cu căderi frecvente, precum şi simpt ome extrapiramidale.
Hiperglicemi e şi diabet zaharat
În timpul tratamentului cu RISPOLEPT a u fost raportate hiperglicemia , diabetul zaharat şi şi exacerbarea
unui diabet zaharat pre -existent. În unele cazuri, a fost raportată creştere în greutate preala bilă, care poate
fi considerată factor predispozant. Asocierea cetoacidozei cu coma diabetică a fost raportată rar şi foarte
rar. Se recomandă monitorizare clinică adecvată ,în conformitate cu ghidurile de utilizare ale
medicamentelor antipsihotice. La pacientul tratat cu orice antipsihotic atipic, incluzând RISPOLEPT,
trebuie monitorizate simptomele hiperglicemiei (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi senzaţia de
slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat trebuie monitorizaţi permanent pentru înră utăţirea controlului
glicemiei.
Creştere în greutate
A fost raportată creştere semnificativă în greutate asociată cu utilizarea RISPOLEPT. Greutatea corporală
trebuie controlată periodic .
Hiperprolactinemie
Studiile efectuate pe culturi de ţesuturi s ugerează că la om, prin intermediul prolactinei poate fi stimulată
creşterea celulelor tumorale la nivelul sânului . Deşi până acum, în studiile clinice şi epidemiologice nu a
fost demonstrată nicio asociere netă cu administrarea de antipsihotice, se recoma ndă precauţie în cazul
utilizării la pacienţii cu antecedente medicale relevante. RISPOLEPT trebuie folosit cu precauţie la
pacienţii cu hiperprolactinemie pre -existentă şi la pacienţii cu posibile tumori dependente de prolactină .
7
Prelungire a intervalu lui QT
Prelungirea intervalului QT a fost foarte rar raportată ulterior punerii pe piaţă. Ca în cazul altor
antipsihotice, se recomandă precauţie atunci când risperidona este prescrisă pacienţilor cu afecţiuni
cardiovasculare cunoscute, cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, bradicardie sau
tulburări electrolitice ( hipokalemie, hipomagneziemie ), întrucât poate creşte riscul de efecte aritmogene ,
precum şi în cazul administrării concomitente cu anumite medicamente cunoscute pentru efectu l lor de
prelungire a intervalului QT.
Convulsii
RISPOLEPT trebuie folosit cu precauţie la pacienţi cu antecedente de convulsii sau cu alte afecţiuni care
pot reduce, teoretic , pragul convulsivant.
Priapism
Priapismul poate apărea în timpul tratament ului cu RISPOLEPT, din cauza efectelor sale blocante
alfa -adrenergice.
Reglarea temperaturii corporale
Perturbarea capacităţii organismului de a reduce temperatura centrală a corpului a fost atribuită
medicamentelor antipsihotice. Se recomandă prudenţă în prescrierea de RISPOLEPT pacienţilor care au
stări ce ar putea contribui la creşterea temperaturii centrale a corpului, precum exerciţii fizice susţinute,
expunerea la temperaturi extreme, tratament concomitent cu acţiune anticolinergică sau posibilitat e de
deshidratare.
Efectul antiemetic
În studiile preclinice cu risperidonă s -a observat un efect antiemetic. Acest efect, dacă apare la om, poate
masca semnele şi simptomele supradozajului cu anumite medicamente sau ale unor afecţiuni cum sunt
ocluzia i ntestinală, sindromul Reye şi tumorile cerebrale.
Insuficienţ a renală şi hepatică
Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate redusă de eliminare a fracţiunii antipsihotice active,
comparativ cu adulţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu insufi cienţă hepatică prezintă concentraţii
plasmatice crescute ale fracţiunii libere de risperidonă (vezi pct. 4.2).
Tromboembolism venos
S -au raportat cazuri de tromboembolism venos (TEV) în timpul utilizării medicamentelor antipsihotice.
Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, trebuie
identificaţi toţi factorii de risc posibili pentru TEV , înainte şi în timpul tratamentului cu RISPOLEPT şi
trebuie luate măsurile de profilaxie.
Sindrom de iris flasc i ntraoperator
Sindromul de iris flasc intraoperator (SIFI) a fost observat în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru
cataractă la unii pacienţi trataţi cu blocante alfa 1 -adrenergice, inclusiv RISPOLEPT (vezi pct. 4.8).
8
SIFI poate duce la creşterea complicaţiilor oculare în timpul intervenţiei chirurgicale şi post- operator.
Medicul oftalmolog chirurg trebuie anunţat înaintea intervenţiei chirurgicale despre utilizarea actuală sau
în antecedente a medicamentelor cu efecte blocante alfa 1 -adrenergice. Nu a fost stabilit potenţialul
beneficiu al întreruperii tratamentului cu blocante alfa 1- adrenergice înaintea intervenţiei chirurgicale
pentru cataractă şi este necesară punerea în balanţă a riscului întreruperii medicaţiei antipsihotice.
Copii şi adolescen ţi
Înainte de a se prescrie risperidonă unui copil sau adolescent cu tulburări de comportament, aceştia trebuie
evaluaţi cu atenţie pentru cauzele fizice şi sociale ale comportamentului agresiv, cum sunt durerea sau
cerinţe inadecvate ale mediului de prov enienţă.
Efectul sedativ al risperidonei trebuie monitorizat îndeaproape la acest grup de populaţie din cauza
posibilelor consecinţe asupra capacităţii de învăţare. O schimbare a momentului administrării risperidonei
poate îmbunătăţi impactul sedării asup ra atenţiei la copii şi adolescenţi.
Risperidona a fost asociată cu creşterile medii ale greutăţii corporale şi a indicelui de masă corporală
(IMC). Se recomandă măsurarea greutăţii corporale la momentul iniţial, înainte de tratament, precum şi
monitoriza rea regulată a greutăţii corporale. În studiile deschise pe temen lung, modificările în înălţime s-
au încadrat în valorile aşteptate ale normelor adecvate vârstei. Nu a fost încă studiat adecvat efectul
tratamentului pe termen lung cu risperidonă asupra ma turizării sexuale şi înălţimii.
Din cauza efectelor potenţiale ale hiperprolactinemiei prelungite asupra creşterii şi maturizării sexuale la
copii şi adolescenţi, trebuie avută în vedere evaluarea clinică regulată a statusului endocrinologic,
incluzând mă surători ale înălţimii, greutăţii, maturizării sexuale, monitorizarea menstruaţiei şi alte efecte
potenţiale legate de prolactină.
Pe parcursul tratamentului cu risperidonă trebuie efectuate examinări regulate cu scopul de a identifica
simptomele extrapi ramidale şi alte tulburări de mişcare.
Pentru recomandări specifice legate de schemele terapeutice la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antipsihotice, se recomandă preca uţie în prescrierea risperidonei concomitent cu
medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt antiaritmice (de exemplu chinidină,
disopiramid ă, procainamidă propafenonă, amiodaronă , sotalol), antidepresive triciclice (adică
amitriptili nă), antidepresive tetraciclice (adică maprotilin ă), unele antihistaminice, alte antipsihotice, unele
antimalarice ( de exemplu, chinină şi meflochină) şi cu medicamente care determină dezechilibru
electrolitic (hipocalc emie, hipomagneziemie), bradicardie s au cele care inhibă metabolizarea hepatică a
risperidonei. Aceasta listă cuprinde anumite medicamente, dar nu este exhaustivă .
Posibilitatea ca RISPOLEPT să influenţeze alte medicamente
Risperidona trebuie folosită cu precauţie în asociere cu alte substanţe active la nivel nervos central, în
special cu alcoolul etilic, opiaceele, antihistaminicele şi benzodiazepinele, d in cauza riscului crescut de
sedare.
RISPOLEPT poate antagoniza efectul levodopa şi al altor agonişti dopaminergici. În cazul în care ace astă
administrare concomitentă este considerată necesară, în special în stadiile avansate ale bolii Parkinson,
trebuie prescrisă doza eficace minimă pentru fiecare tip de medicament.
9
Ulterior punerii pe piaţă s-a observat hipotensiune arterială semnificat ivă clinic în cazul administrării
risperidonei concomitent cu tratamentul antihipertensiv.
RISPOLEPT nu prezintă un efect relevant clinic asupra farmacocineticii litiului, valproatului, digoxinei
sau topiramatului.
Posibilitatea ca alte medicamente să i nfluenţeze RISPOLEPT
Carbamazepina scade concentraţia plasmatică a fracţiunii antipsihotice active a risperidonei. Efecte
similare se pot constata, de exemplu , în cazul utilizării concomitente cu rifampicină, fenitoină şi
fenobarbital care au, de asemenea, efect inductor enzimatic asupra CYP 3A4 hepatice, precum şi asupra
glicoproteinei P. Atunci când carbamazepina sau alţi inductori ai enzimelor hepatice CYP 3A4
/glicoproteina P (P -gp) sunt introduşi sau excluşi din tratament, medicul trebuie să reevaluez e doza de
RISPOLEPT.
Fluoxetina şi paroxetina, inhibitori ai CYP 2D6, cresc concentraţia plasmatică a risperidonei, dar mai
puţin în ceea ce priveşte fracţiunea cu activitate antipsihotică. Se estimează că alţi inhibitori ai CYP 2D6,
cum este chinidina, p ot să modifice concentraţiile plasmatice ale risperidonei într -un mod similar. Când
adminstrarea concomitentă a fluoxetinei sau paroxetinei este iniţiată sau întreruptă, medicul trebuie să
reevalueze doza de RISPOLEPT.
Verapamil, un inhibitor al CYP 3A4 şi P -gp, creşte concentraţia plasmatică a risperidonei .
Galantamina şi donepezilul nu prezintă un efect clinic relevant asupra farmacocineticii risperidonei şi
asupra fracţiunii cu activitate antipsihotică .
Fenotiazinele, antidepresivele triciclice şi un ele beta-blocante adrenergice pot creşte concentraţiile
plasmatice ale risperidonei, dar nu pe acelea ale fracţiunii active antipsihotic. Amitriptilina nu influenţează
farmacocinetica risperidonei sau a fracţiunii active antipsihotice. Cimetidina şi ranitidina cresc
biodisponibilitatea risperidonei, dar numai într -o măsură limitată pe cea a fracţiunii active antipsihotice .
Eritromicina, un inhibitor al CYP 3A4, nu modifică farmacocinetica risperidonei şi a fracţiunii cu
activ itate antipsihotic ă.
Administra rea asociată de psihostimulante (de exemplu , metilfenidat) şi RISPOLEPT la copii şi
adolescenţi nu a modificat farmacocinetica şi eficacitatea RISPOLEPT .
Vezi pct. 4.4 cu privire la mortalitatea crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă cărora li se adm inistrează
concomitent furosemid.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a RISPOLEPT în forma farmaceutică cu administrare orală cu
paliperidonă, deoarece paliperidona este metabolitul activ al risperidonei şi asocierea acestora poate duce
la expunerea sumată la fracţiunea activă antipsihotică.
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile medicamentoase au fost realizate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea risperidonei la g ravide.
10
Risperidona nu s-a dovedit teratogenă în studiile la animale, dar s -au descoperit alte tipuri de toxicitate
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut .
La nou- născuţii expuşi la antipsihotice (incl usiv RISPOLEPT), în timpul trimestrului trei de sarcină, există
riscul de reacţii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale şi/sau simptome ale sindromului de
întrerupere care pot varia , după naşter e, ca severitate şi durată. S -au raportat agitaţie, hiper tonie, hipotonie,
tremor, somnolenţă, sindrom de insuficienţă respiratorie acută sau tulburări de alimentaţie.
De aceea, nou -născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
RISPOLEPT nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este abs olut necesar. Dacă
în timpul sarcinii este necesară întreruperea tratamentului, aceasta nu trebuie făcută brusc .
Alăptarea
În studiile la animale, risperidona şi 9 hidroxi -risperidona se excretă în lapte. De asemenea, la om, s -a
demonstrat că risperidona şi 9 hidroxi -risperidona se excretă în lapte , în cantităţi mici. Nu există date
disponibile în legătură cu reacţiile adverse în cazul alăptării nou- născuţilor. De aceea, trebuie evaluat
avantajul alăptării comparativ cu riscurile potenţiale pentru copil.
Fertilitatea
Ca şi în cazul altor medicamente antagonişti ai receptorilor dopaminergici D
2, RISPOLEPT creşte
prolactine mia . Hiperprolactinemia poate suprima GnRH de la nivelul hipotalamusului, determinând
reducerea secreţiei gonadotropinei pituitare. Ace asta, la rândul său, poate inhiba funcția de reproducere
prin afectarea steroidogenezei gonadelor atât la pacien ții de sex feminin cât și la cei de sex masculin.
Nu au existat efecte relevante observate în studiile non -clinice.
4.7 Efecte asupra capacită ţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
RISPOLEPT are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje , din cauza efectelor potenţiale vizuale şi asupra sistemului nervos (vezi pct. 4.8). De aceea,
pa cienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosescă utilaje până când nu se cunoaşte
sensibilitatea lor la medicament.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM ) (incidenţa ≥10%) sunt: parkinsonism,
sedar e/somnolenţă, cefalee şi insomnie .
RAM aparent corelate cu doza au inclus parkinsonism şi acatisie.
Mai jos , se prezintă toate RAM care s- au raportat în studiile clinice şi din experienţa ulterior punerii pe
piaţă a risperidonei, în funcţie de categoria d e frecvenţă estimată în studiile clinice cu RISPOLEPT . Se
utilizează următorii termeni şi frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100) şi rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) .
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă la medicament
Frecvenţă
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare
11
Infecţii şi infestări pneumonie, bronşită,
infecţii ale tractului
respirator superior,
sinuzită, infecţie de
tract urinar, infecţii
otice, gripă
infecţii ale tractului
respirator, cistită, infecţii
oculare, amigdalită,
onicomicoză, celulită,
infecţii localizate,
infecţii virale,
acarodermatită
infecţii
Tulburări
hematologice şi
limfatice
neutropenie, leucopenie,
trombocitopenie,
anemie, scăderea
hematocritului, creşterea
numărului de eozinofile
agranulocitozăc
Tulburări ale
sistemului imunitar
hipersensibilitate reacţie anafilacticăc
Tulburări endocrine hiperprolactinemiea secreţie inadecvată de
hormon antidiuretic,
glicozurie
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
creştere ponderală,
creşterea apetitului
alimen tar, scăderea
apetitului alimentar
diabet zaharatb,
hiperglicemie,
polidipsie, scădere
ponderală,
anorexie, valori crescute
ale colesterolemiei
intoxicaţie cu apă c,
hipoglicemie,
hiperinsulinemiec,
valori crescute ale
trigliceridemiei ,
cetoacidoză
diabetică
Tulburări psihice insomnied, tulburări ale somnului,
agitaţie, depresie,
anxietate
manie, stare de confuzie,
libidou scăzut,
nervozitate, coşmaruri
aplatizare afectivă,
anorgasmie
Tulburări ale
sistemului nervos
sedare/
somnolenţă,
parkinsonismd,
cefalee
acatisied, distonied,
ameţeală, diskinezied,
tremor
diskinesie tardivă,
ischemie cerebrală, lipsa
de răspuns la stimuli,
pierderea conştienţei,
scăderea nivelului de
conştienţă, convulsiid,
sincopă, hiperactivitate
psihomotorie, tulburări
de echilibru, coordonare
anormală, ameţeală
posturală, tulburări ale
atenţiei, dizartrie,
disgeuzie, hipoestezie,
parestezie
sindrom neuroleptic
malign, afecţiuni
cerebrovasculare, comă
diabetică, titubaţii ale
capului
Tulburări oculare vedere înceţoşată,
conjunctivită
fotofobie, xeroftalmie,
creşterea lacrimaţiei,
hiperemie oculară
glaucom, tulburări de
motilitate oculară,
oculogiraţie, fotofobie,
formarea de cruste
palpebrale, sindrom de
iris flasc (intraoperator)
c
Tulburări acustice şi
vestibulare
vertij, tinitus, otalgie
12
Tulburări cardiace tahicardie fibrilaţie atrială, bloc
atrioventricular,
tulburări de conducere,
prelungirea intervalului
QT pe
electrocardiogramă,
bradicardie, anomalii pe
electrocardiogramă,
palpitaţii
aritmie sinusală
Tulburări vasculare hipertensiune arterială hipotensiune arterială,
hipotensiune arterială
ortostatică, hiperemie
facială
embolie pulmonară,
tromboză venoasă,
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale
dispnee, durere
faringolaringiană, tuse,
epistaxis, congestie
nazală
pneumonie de aspiraţie,
congestie pulmonară,
congestie de tract
respirator, raluri,
wheezing, disfonie,
tulburări respiratorii
sindrom de apnee în
somn, hiperventilaţie
Tulburări gastro -
intestinale
dureri abdominale,
disconfort abdominal ,
vărsături, greaţă,
constipaţie, diaree,
dispepsie, xerostomie,
dureri dentare
incontinenţă fecală,
fecalom, gastroenterită,
disfagie, flatulenţă
pancreatită, obstrucţie
intestinală, edem
lingual, cheilită
ileus
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
erupţii cutanate
tranzitorii , eritem
urticarie, prurit,
alopecie, hiperkeratoză,
eczemă, xerodermie,
modificări de culoare ale
tegumentului, acnee,
dermatită seboreică,
afecţiuni cutanate,
leziuni cutanate
erupţie cutanată
medicamentoasă,
mătreaţă
angioedem
Tulburări musc ulo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
spasme musculare,
dureri musculo-
scheletice, dorsalgii,
artralgie
creşterea concentraţiei
plasmatice a creatin
fosfokinazei, postură
anormală, rigiditate
articulară, inflamaţia
articulaţiilor, slăbiciune
musculară, cervicalgie
rabdomioliză
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
incontinenţă urinară polakiurie, retenţie
urinară, disurie
Condiţii în legătură
cu sarcina, perioada
puerperală şi
perinatală
sindrom de întrerupere
la nou-născutc
13
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
disfuncţii erectile,
tulburări de ejaculare,
amenoree, tulburări de
menstruaţied,
ginecomastie,
galactoree, disfuncţie
sexuală, dureri la nivelul
sânului, disconfort la
nivelul sânului, secreţii
vaginale
priapismc, întâ rzierea
menstruaţiei,
angorjarea sânilor,
creşterea în dimensiuni
a sânilor, secreţii
mamare
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
edemd, febră , dureri
toracice, astenie,
fatigabilitate, dureri
edem facial, frisoane,
creşterea temperaturii
corporale, mers anormal,
sete, disconfort toracic,
stare de rău, senzaţii
anormale, disconfort
hipotermie, scăderea
temperaturii corporale,
senzaţie de rece la
nivelul extremităţilor ,
sindrom de întrerupere,
induraţiec
Tulburări
hepatobiliare
creştere a valorilor serice
ale transaminazelor,
creştere a concentraţiilor
plasmatice ale gamma-
glutamiltransferazei
creştere a concentraţiilor
plasmatice ale enzimelor
hepatice
icter
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
căderi dureri asociate
procedurilor utilizate
a Hiperprolactinemia poate , în unele cazuri , să determine ginecomastie, tulburări
menstruale, amenoree, galactoree.
b În studii controlate placebo, diabetul zaharat s -a raportat la 0,18% dintre subiecţii trataţi cu
risperidonă , comparativ cu o rată de 0,11% în grupul la care s-a administrat placebo. Incidenţa
globală din toate studiile clinice a fost de 0,43% la toţi subiecţii trataţi cu risperidonă.
c Nu s-a observat în studiile clinice cu RISPOLEPT , dar s-a observat în experienţa de după punerea
pe piaţă a risperidonei.
d Pot apărea tulburări extrapiramidale: parkinsonism (hipersecreţie salivară, rigiditate
musculo- scheletică, parkinsonism, salivat în exces, rigiditate intermitentă, bradikinezie,
hipoki nezie, facies în mască, contracţie musculară, akinezie, rigiditate nucală, rigiditate
musculară, mers parkinsonian şi reflex glabelar anormal , tremor parkinsonian în repaus),
acatisie (acatisie, agitaţie, hiperkinezie şi sindromul picioarelor neliniştite), tremor,
diskinezie (diskinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonus), distonie.
Distonia include distonie, hipertonie, torticolis, contracţii musculare involuntare,
contracturi musculare, blefarospasm, oculogiraţie, paralizia limbii, spa sm facial,
laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm orofaringian, pleurototonus, spasmul limbii
şi trismus. Trebu ie să se remarce faptul că este inclus un spectru mai larg de simptome ,
care nu au în mod exclusic origine extrapiramidală. Insomniile includ : insomnie iniţială,
insomnie medie. Convulsiile includ: convulsii de tip grand mal; Tulburările
menstruale includ: menstruaţie neregulată, oligomenoree; Edemele includ: edem
generalizat, edem periferic, edem cu godeu.
14
Reacţii adverse observate cu în cazul utilizării de medicamente care conţin paliperidonă
Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei, prin urmare, profilul reacţii lor adverse la
medicamentele care conţin această substanţă (incluzând ambele forme farmaceutice, atât cea or ală cât şi
cea injectabilă) este reciproc relevant. În plus faţă de reacţiile adverse menţionate mai sus, următoarea
reacţie adversă a fost observată în contextul utilizării paliperidonei şi poate apărea şi în cazul administrării
RISPOLEPT.
Tulburări c ardiace: Sindrom de tahicardie ortostatic ă postural ă
Efecte de clasă
Similar altor antipsihotice, după punerea pe piaţă, pentru risperidonă s -au raportat cazuri foarte rare de
prelungire a intervalului QT. Alte efecte cardiace de clasă raportate pentru anti psihotice care prelungesc
intervalul QT includ aritmie ventriculară, fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, moarte subită,
stop cardiac şi torsada vârfurilor.
Tromboembolism venos
Î n timpul utiliz ării medicamentelor antipsihotice , s-au raporta t cazuri de tromboembolism venos, inclusiv
cazuri de embolism pulmonar şi cazuri de tromboză venoasă profundă (frecvenţă necunoscută).
Creştere în greutate
Procentele pacienţilor adulţi cu schizofrenie cărora li s- a administrat placebo sau RISPOLEPT, care
îndeplinesc un criteriu de creştere ponderală de ≥ 7% din greutatea corporală, au fost comparate într -un
grup de studii controlate cu placebo fiecare având durata de la 6 la 8 săptămâni, relevând o incidenţă mai
mare semnificativ statistic a creşterii po nderale pentru RISPOLEPT (18%) în comparaţie cu placebo (9%).
Într -un grup de studii controlate cu placebo, fiecare cu durata de 3 săptămâni , la pacienţii adulţi cu manie
acută, incidenţa creşterii ponderale de ≥ 7% la momentul final a fost comparabilă înt re grupul de tratament
cu RISPOLEPT (2,5%) şi grupul la care s-a administrat placebo (2,4%) şi a fost uşor mai mare decât la
grupul de control la care s-a administrat substanţă activă (3,5%).
La grupul de pacienţi copii şi adolescenţi cu tulburări de com portament şi alte tulburări de comportament
disruptive, în studiile pe termen lung, greutatea corporală a crescut cu o medie de 7,3 kg după 12 l uni de
tratament. Creşterea estimată a greutăţii corporale la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 12 ani este d e
3 până la 5 kg pe an. Între vârstele 12 -16 ani, această magnitudine a creşterii ponderale de la 3 la 5 kg pe
an se menţine la fete, în timp ce băieţii acumulează aproximativ 5 kg pe an.
Informaţii suplimentare la grupurile speciale de pacienţi
Mai jos sunt descrise reacţii adverse la medicament care au fost raportate cu o incidenţă mai mare la
pacienţii vârstnici cu demenţă sau la copii şi adolescenţi decât la grupul pacienţilor adulţi:
Pacienţi vârstnici cu demenţă
Accidentul vascular ischemic tranz itoriu şi accidentele vasculare cerebrale sunt RAM raportate în studiile
clinice cu o frecvenţă de 1,4%, respectiv de 1,5% , la pacienţii vârstnici cu demenţă. În plus, s-au raportat
următoarele RAM cu o frecvenţă de ≥5% la pacienţii vârstnici cu demenţă şi cu o frecvenţă de cel puţin
două ori mai mare decât cea observată la alte grupuri de pacienţi adulţi: infecţii ale tractului urinar, edem
periferic, letargie şi tuse.
15
Copii şi adolescenţi
În general, este de aşteptat ca tipurile de reacţii adverse la co pii, să fie similare cu cele observate la adulţi.
S -au raportat următoarele RAM cu o frecvenţă ≥5% la pacienţii copii şi adolescenţi (între 5 şi 17 ani) şi cu
o frecvenţă de cel puţin două ori mai mare decât cea observată în studiile clinice la adulţi:
som nolenţă/sedare, fatigabilitate, cefalee, apetit alimentar crescut, vărsături, infecţii de tract respirator
superior, congestie nazală, algii abdominale, ameţeală, tuse, febră, tremor, diaree şi enurezis.
Efectul tratamentului pe termen lung cu risperidonă asupra maturizării sexuale şi înălţimii nu a fost
studiat în mod adecvat (vezi pct. 4.4 subpct. "Copii şi adolescenţi").
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. A cest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii su nt publicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele determinate de exacerbarea efectelor
farmacologice ale risperidonei. Acestea includ somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială şi
simptome extrapiramidale. În caz de supradozaj, s -au raportat prelungirea intervalului QT şi convulsii.
Torsada vârfurilor a fost raporta tă în cazul unui supradozaj asociat cu RISPOLEPT utilizat oral şi
paroxetină .
În caz de supradozaj acut, trebuie să se ia în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente .
Tratament
Se asigură şi se menţine permeabilitatea căilor respirato rii şi se instituie oxigenarea şi ventilare a adecvate.
Trebuie avute în vedere lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul este inconştient) şi administrarea de
cărbune activat concomitent cu un laxativ atunci când ingerarea medicamentului a avut loc cu mai puţin
de o oră în urmă. Monitorizarea funcţiilor cardiovasculare trebuie iniţiată cât mai curând posibil şi trebuie
să includă o monitorizare electrocardiografică continuă pentru a diagnostica în timp util orice aritmie
posibilă.
Nu se cunoaşte nici un antidot specific pentru RISPOLEPT. De aceea, trebuie instituite măsuri adecvate de
susţinere a funcţiilor vitale. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate adecvat, prin
administrarea intravenoasă de soluţii şi/sau de simpatomimetice. În cazul simptomelor extrapiramidale
grave, trebuie administrată medicaţie anticolinergică. Supravegherea medicală permanentă şi
monitorizarea trebuie să continue până la îmbunătăţirea stării pacientului.
16
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX08
Mecanism de acţiune
Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are o mare afinitate pentru
receptorii serotoninergici 5- HT
2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leagă, de asemenea, la nivelul
receptorilor alfa
1- adrenergici şi, cu afinitate mai mică , la nivelul receptorilor H1-histaminergici şi alpha2-
adrenergici. Risperidona nu are afinitate pentru receptorii colinergici . Deşi risperidona este un antagonist
puternic al receptorilor dopaminergici D
2, acţiune care se consideră că îmbunătăţeşte simptomele pozitive
ale schizofreniei , ea determină în măsură mai mică deprimarea activităţilor motorii şi inducerea catalepsiei
decât antipsihoticele cl asice. Antagonismul central echilibrat al receptorilor serotoninergic i şi
dopaminergic i poate reduce incidenţa reacţiilor adverse extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică
la simptomele negative şi afective ale schizofreniei.
Efecte farmacodinami ce
Eficacitate clinică
Schizofreni e
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al schizofreniei a fost stabilită în patru studii, cu
durata de 4 până la 8 săptămâni, în care au fost incluşi peste 2500 de pacienţi, care au îndeplinit criteriile
DSM -IV pentru schizofrenie. Într -un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat creşterea
treptată a dozei de risperidonă până la 10 mg pe zi , administrată de două ori pe zi, risperidona a fost
superioară faţă de placebo în scorul t otal al Scalei de punctare psihiatrică succintă (BPRS). Într -un studiu
clinic de 8 săptămâni , controlat cu placebo, implicând utilizarea a 4 doze fixe de risperidonă (2 mg, 6 mg,
10 mg şi 16 mg pe zi, administrate de două ori pe zi), rezultatele în ceea ce priveşte scorul total pe Scala
sindromului pozitiv şi negativ (PANSS) în toate cele patru grupuri tratate cu risperidonă au fost superioare
celor înregistrate la grupul la care s- a administrat placebo. Într-un studiu clinic comparativ al dozelor, care
a d urat 8 săptămâni, şi care a implicat utilizarea de cinci doze fixe de risperidonă (1 mg , 4 mg, 8 mg, 12
mg şi 16 mg pe zi , administrate de două ori pe zi), rezultatele în ceea ce priveşte scorul total PANSS în
grupurile tratate cu risperidonă în doze zilnice de 4 mg, 8 mg şi 16 mg au fost superioare celor înregistrate
la grupul tratat cu doza de risperidonă de 1 mg. Într -un studiu clinic comparativ al dozelor , cu durata de 4
săptămâni, controlat cu placebo, implicând
utilizarea a 2 doze fixe de risperidonă (4 mg şi 8 mg administrate o dată pe zi), rezultatele în ambele
grupuri tratate cu doze de risperidonă au fost superioare celor cu placebo în ceea ce priveşte câteva
măsurători PANSS, inclusiv PANSS total şi o măsurare a răspunsului (reducere >20% în scor ul total
PANSS). Într -un studiu clinic de observare a recidivelor, cu durată mai lungă, pacienţilor trataţi
ambulatoriu, care îndeplineau predominant criteriile DSM -IV pentru schizofrenie şi care fuseseră stabili
clinic timp de cel puţin 4 săptămâni după administrarea medicaţiei antipsihotice, li s -a administrat
aleatoriu fie risperidonă în doze de la 2 mg la 8 mg pe zi, fie haloperidol timp de 1 până la 2 ani. Pacienţii
cărora li s -a administrat risperidonă au prezentat o perioadă semnificativ mai lungă în tre recidive în acest
interval de timp , în comparaţie cu pacienţii trataţi cu haloperidol.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară
17
Eficacitatea monoterapiei cu risperidonă în tratamentul acut al episoadelor maniacale asociate cu
tulburarea bipolară I a fost demonstrată în trei studii clinice dublu orb, controlate cu placebo, cu
monoterapie, la aproximativ 820 de pacienţi cu tulburare bipolară I, pe baza criteriilor DSM -IV. În cele
trei studii, s -a demonstrat că risperidona în doze de 1 până la 6 mg pe z i (doza iniţială 3 mg în două studii
şi
2 mg într -un studiu) a fost semnificativ superioară faţă de placebo, în ceea ce priveşte criteriul clinic final
principal prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total pe Scala de puncta re a
maniei la tineri (YMRS) la săptămâna 3. Rezultatele de eficacitate secundară au fost, în general, în
conformitate cu rezultatul principal. Procentul de pacienţi cu o scădere de ≥ 50% în scorul total YMRS de
la valoarea iniţială la valoarea finală la s ăptămâna 3 a fost semnificativ mai mare pentru risperidonă decât
pentru placebo. Unul dintre cele trei studii a inclus o ramură cu haloperidol şi o fază de întreţinere de
9 săptămâni dublu orb. Eficacitatea s -a menţinut de -a lungul perioadei de 9 săptămâni de întreţinere a
tratamentului. Modificarea faţă de valoarea iniţială în totalul YMRS a arătat o îmbunătăţire continuă şi a
fost comparabilă între risperidonă şi haloperidol în săptămâna 12.
Eficacitatea risperidonei adăugată la stabilizatorii de dispozi ţie în tratamentul maniei acute a fost
demonstrată în unul din două studii clinice dublu orb cu durata de trei săptămâni la aproximativ 300 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile DSM -IV pentru tulburarea bipolară I. Într -un studiu cu durata de
3 săptămâni, adăugarea de risperidonă în doze de la 1 mg până la 6 mg pe zi , începând cu doza de 2 mg pe
zi , la terapia cu litiu sau valproat a fost superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în ceea ce priveşte
criteriul clinic final principal prespecificat, ad ică modificarea de la valoarea iniţială a scorului total YMRS
în săptămâna 3. Într -un al doilea studiu de 3 săptămâni, adăugarea de risperidonă în doze de la 1 mg până
la 6 mg pe zi , începând de la doza 2 mg pe zi, la terapia cu litiu, valproat sau carbamazepină, nu a fost
superioară monoterapiei cu litiu, valproat sau carbamazepină în ceea ce priveşte reducerea scorului total
YMRS. O posibilă explicaţie pentru eşecul acestui studiu a fost inducerea clearance -ului risperidonei şi
9- hidroxi -risperidonei de c ătre carbamazepină, ducând la concentraţii plasmatice de risperidonă şi 9-
hidroxi -risperidonă subterapeutice. Atunci când grupul care utiliza carbamazepină a fost exclus într-o
analiză post-hoc , asocierea de risperidonă cu litiu sau valproat a fost superioară monoterapiei cu litiu sau
valproat în reducerea scorului total YMRS.
Agresivitate persistentă în demenţă
Eficacitatea risperidonei în tratamentul simptomelor comportamentale şi psihice ale demenţei (SCPD),
care includ tulburări de comportament cum s unt agresivitatea, agitaţia, psihoza, hiperactivitatea şi
tulburările afective, s -a demonstrat în trei studii clinice dublu orb, controlate cu placebo, la 1150 de
pacienţi vârstnici cu demenţă moderată până la severă. Un studiu a inclus utilizarea de doze fixe de
risperidonă de
0,5 mg , 1 mg şi 2 mg pe zi. Două studii clinice cu doze flexibile au inclus grupuri tratate cu risperidonă în
intervalul 0,5 mg până la 4 mg pe zi, respectiv 0,5 mg până la 2 mg pe zi. Risperidona a demonstrat
eficacitate semnificat ivă statistic şi importantă clinic în tratarea agresiunii şi mai puţină consistenţă în
tratarea agitaţiei şi psihozei la pacienţii vârstnici cu demenţă (conform măsurătorilor de Patologie
comportamentală pe scala de punctare a bolii Alzheimer [BEHAVE -AD] ş i Evaluarea agitaţiei Cohen-
Mansfield [CMAI]). Efectul terapeutic al risperidonei a fost independent de scorul Examinării minime a
stării mentale (MMSE) (şi în consecinţă de gravitate a demenţei), de proprietăţile sedative ale risperidonei,
de prezenţa sau absenţa psihozei, precum şi de tipul de demenţă – demenţă Alzheimer, demenţă vasculară
sau demenţă mixtă. (vezi, de asemenea, pct. 4.4)
Copii şi adolescenţi
Tulburăr i de comportament
18
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al comportamentelor disruptive a fost demonstrată
în două studii dublu orb controlate cu placebo la aproximativ 240 de pacienţi, cu vârsta cuprinsă între 5 şi
12 ani, cu diagnostic de tulburări de comportament disruptive (DBD) conform DSM -IV şi funcţie
intelectuală la graniţă, retard mental uşor sau moderat/tulburări de învăţare. În cele două studii,
administrarea de risperidonă în doze de 0,02 mg până la 0,06 mg/kg şi zi a fost semnificativ superioară
faţă de administrarea de placebo în ceea ce priveşte criteriul clin ic final principal prespecificat, adică
schimbarea de la valoarea iniţială pe subscala Probleme de comportament a Nisonger -Child Behaviour
Rating Form (N -CBRF) , în săptămâna 6.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Risperidona este metabolizată în 9 -hidroxi -ri speridonă, care are o activitate farmacologică similară cu a
risperidonei (vezi Metabolizare şi Eliminare ).
Absorbţi e
Risperidona este complet absorbită după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în
1 până la 2 ore. Biodisponibilit atea orală absolută a risperidonei este de 70% (VC=25%). Absorbţi a nu
este influenţată de consumul de alimente şi , astfel, risperidona poate fi administrată în timpul sau între
mese. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a risperidonei este atinsă în decurs de o zi, la
majoritatea pacienţilor. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a 9 -hidroxi -risperidonei este atinsă
în decurs de 4- 5 zile de administrare a dozelor.
Distribuţi e
Risperidona se distribuie rapid. Volumul de distribuţie este de 1-2 l/kg. În plasmă, risperidona se leagă de
albumină şi alfa
1- acid glicoproteină. Procentul de legare de proteinele plasmatice al risperidonei este de
90% iar cel al metabolitului activ, 9 -hidroxi -risperidonă, este de 77% .
Metabolizare şi eliminarea
Risperidona este metabolizată prin intermediul CYP 2D6 în 9 -hidroxi -risperidonă, care are o activitate
farmacologică similară cu cea a risperidonei. Risperidona plus 9- hidroxi-risperidona formează fracţiunea
cu activ itate antipsihotică. CYP 2D6 este supus polimorfismului genetic. Metabolizatorii rapizi CYP 2D6
transformă rapid risperidona în 9- hidroxi-risperidonă, în timp ce metabolizatorii lenţi CYP 2D6 o
transformă mult mai lent. Deşi metabolizatorii rapizi au concentraţii plasmatice mai mici de risperidonă şi
concentraţii plasmatice mai mari de 9 -hidroxi -risperidonă , comparativ cu metabolizatorii lenţi,
farmacocinetica asocierii risperidonă şi 9-hidroxi -risperidonă (adică fracţiunea antipsihotică activă), după
administrare de doze unice şi repetate, este similară la metabolizatorii rapizi şi lenţi prin intermediul CYP
2D6 .
O altă cale de metabolizare a risperidonei este N -dezalchilarea. Studiile in vitro efectuate pe microzomi
hepatici umani au arătat că risperidona la o concentraţie clinic relevantă nu inhibă substanţial
biotransformarea medicamentelor metabolizate de către izoenzimele citocromului P450, incluzând CYP
1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 şi CYP 3A5. La o săptămână după
administrarea orală a risperidonei , 70% din doză se excretă în urină şi 14% în materiile fecale. În urină,
risperidona plus 9- hidroxi-risperidona reprezintă 35- 45% din doza administrată oral. Restul reprezintă
metaboliţi inactivi. După administrarea orală la pacienţii psihotici, risperidona este eliminată cu un timp
de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
9- hidroxi -risperidonei şi al fracţiunii active antipsihotice este de 24 de ore.
19
Liniaritate/non-liniaritate
Concentraţiile plasmatice ale risp eridonei sunt proporţionale cu dozele , în intervalul de doze terapeutic e.
Vârstnici, insuficienţ ă hepatică şi insuficienţă renală
Un studiu de farmacocinetică cu doză unică de risperidonă , efectuat la vârstnici , a arătat concentraţii
plasmatice ale fracţiunii antipsihotice active mai mari în medie cu 43%, un timp de înjumătăţire
plasmatică mai lung cu 38% şi un clearance redus al fracţiunii antipsihotice active cu 30%. La pacienţii cu
insuficienţă renală, s -au observat concentraţii plasmatice ale fracţiu nii antipsihotice active mai mari şi o
reducere a clearance- ului fracţiunii antipsihotice active , în medie cu 60%. Concentraţia plasmatică a
risperidonei a fost normală la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar valoarea medie a concentraţiei
plasmatice a fracţiunii libere de risperidonă a crescut cu aproximativ 35%.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica risperidonei, a 9 -hidroxi -risperidonei şi a fracţiunii antipsihotice active la copii şi
adolescenţi este similară cu cea de la adulţi.
Sex , ras ă şi fuma t
O analiză farmacocinetică populaţională nu a relevant nici un efect evident al sexului, rasei şi fumatului
asupra farmacocineticii risperidonei sau fracţiunii antipsihotice active.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii le de toxicitate subcronică, în care a fost iniţiată administrarea la câini şi şobolani imaturi sexual,
au fost prezente efecte dependente de doză la nivelul glandelor mamare şi aparatului genital masculin şi
feminin. Aceste efecte erau legate de valorile crescute ale prolactinemiei , rezultate din acţiunea blocantă a
risperidonei la nivelul receptorului dopaminergic D
2. În plus, studiile pe culturi de ţesut sugerează că la
om creşterea celulară în tumorile mamare poate fi stimulată de prolactină. Risperidona nu a fost teratogenă
la şob olan şi iepure. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate cu
risperidonă, la şobolan au fost observate reacţii adverse asupra comportamentului de împerechere al
părinţilor şi asupra greutăţii la naştere precum şi a supr avieţuirii puilor. La şobolani, expunerea
intrauterină la risperidonă a fost asociată cu deficite cognitive la vârsta adultă. Alţi antagonişti ai
dopaminei, în cazul administrării la animale gestante, au provocat efecte negative asupra învăţării şi a
dezvo ltării motorii la pui.
Într -un studiu de toxicitate efectuat la şobolani tineri la care s-a administrat oral risperidonă, s -a observat
creşterea mortalităţii puilor şi întârziere în dezvoltarea fizică. Într -un studiu cu durata de 40 de săptămâni,
î n care
s -a administrat oral risperidonă la câini tineri , s-au observat întârzieri ale maturizării sexuale. Pe baza
ASC, creşterea oaselor lungi nu a fost afectată la câini la o expunere de 3,6 ori mai mare decât expunerea
maximă obţinută după administrare a orală la adolescenţi (1,5 mg pe zi), în timp ce efectele asupra oaselor
lungi şi maturizării sexuale au fost observate la o expunere de 15 ori mai mare decât expunerea maximă
obţinută după administrare a orală la adolescenţi.
Risperidona nu a fost genotoxică în tr-o baterie de teste. În studiile de carcinogenitate a risperidonei
administrate oral la şobolani şi şoareci s -au observat creşteri ale adenoamelor de glandă pituitară
(şoarece), adenoamelor endocrine pancreatice (şobolan) şi adenoamelor glandelor mamare (ambele
specii). Aceste tumori pot fi puse în legătură cu antagonismul prelungit asupra receptorilor dopaminergici
D
2 şi cu hiperprolactinemia. Nu se cunoaşte relevanţa acestor descoperiri legate de tumori la rozătoare în
20
ceea ce priveşte riscul la om. In vitro şi in vivo , modelele animale arată că dozele mari de risperidonă pot
determina prelungirea intervalului QT, care a fost asociată cu o creştere teoretică a riscurilor de torsadă a
vârfurilor la pacienţi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipi enţilor
Acid tartric
Acid benzoic (E 210)
Hidroxid de sodiu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Rispolept soluţie orală este incompatibil cu majoritatea tipurilor de ceai, inclusiv ceaiul negru.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Perioada de valab ilitate după prima deschidere: 3 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 C° .
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie c u un flacon din sticlă brună, cu sistem de închidere din polipropilenă, securizat pentru copii,
a 30 ml sau 100 ml soluţie orală. Este furnizată şi o pipetă dozatoare.
Pipeta , furnizată împreună cu flaconul , este gradată în miligrame şi mililitri cu un v olum minim de 0,25
ml şi un volum maxim de 3 ml. Pe pipetă sunt tipărite gradaţii marcate cu 0,25 ml (echivalent cu 0,25 ml
soluţie orală) şi trepte de până la 3 ml (echivalent cu 3 mg soluţie orală).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie c omercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerin ţe speciale la eliminare .
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
21
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
JANSSEN PHARMACEUTICA NV
Turnhoutseweg 30, B -2340 Beerse, Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6875/ 2014/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
RISPOLEPT 1mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml soluţie orală conţine risperidonă 1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţi lor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală.
Soluţie limpede şi incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
RISPOLEPT este indicat în tratamentul schizofreniei .
RISPOLEPT este indicat în tratamentul episoadelor (acceselor ) maniacale moderate până la severe
asociate tulburării bipolare.
RISPOLEPT este indicat în tratamentul de scurtă durată (până la 6 săptămâni) al agresiunii persistente la
pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă care nu răspund la abordări nefarmacologice şi
unde există riscul de violenţă şi autoagresivitate .
RISPOLEPT este indicat în tratamentul simptomatic pe termen scurt (până la 6 săptămâni) al agresiunii
persistente în tulburările de comportament la adolescenţi şi copii începând de la vârsta de 5 ani, cu funcţii
intelectuale sub medie sau cu retard mental diagnosticat conform criteriilor DSM- IV, în care severitatea
comportamentelor agresive sau disruptive necesită tratament farmacologic. Tratamentul farmacologic
trebuie să fie o parte integrantă a unui program de tratament mai comprehensiv, incluzând intervenţii
psihosociale şi educaţionale. Se recomandă ca risperidona să fie prescrisă de un specialist în neurologia
infantilă şi în psihiatria infantilă şi a adolescentului sau de medici care sunt bine familiarizaţi cu
tratamentul tulburării de comportament la copii şi adolescenţi.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Schizofreni e
Adulţi
RISPOLEPT poate fi administrat o dată sau de două ori pe zi .
Pacienţii trebuie să înceapă cu 2 mg risperidonă pe zi. Doza poate fi mărit ă în a doua zi la 4 mg. În
continuare, doza poate fi menţinută neschimbată sau poate fi individualizată, dacă este necesar. La
majoritatea pacienţilor , dozele zilnice eficace sunt cuprinse între 4 şi 6 mg. La unii pac ienţi, ar putea fi
adecvat ă o fază mai lentă de creştere a dozei şi o doză iniţială şi doze de întreţinere mai mici.
Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au demonstrat o eficacitate superioară faţă de dozele mai mici şi pot
cauza o incidenţă crescută a simpt omelor extrapiramidale. Nu s-a evaluat siguranţa dozelor mai mari de
16 mg pe zi, de aceea nu sunt recomandate.
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Această doză poate fi ajustată individual cu
creşteri zilnice de la 0,5 m g de două ori pe zi la 1 mg până la 2 mg de două ori pe zi .
Copii şi adolescenţi
Risperidona nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu
schizofrenie d in cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea .
E pisoade maniacale în tulburarea bipolară
Adulţi
RISPOLEPT trebuie administrat o dată pe zi în fiecare zi, începând cu doza de risperidonă 2 mg .
Ajustările dozei, dacă sunt indicate, trebuie să se efectueze la interval de cel puţin 24 de ore, cu creşteri ale
dozei de 1 mg pe zi. Risperidona poate fi administrată în doze flexibile , cuprinse într -un interval de la
1 mg la 6 mg pe zi, pentru a optimiza nivelul de eficacitate şi tolerabilitate al fiecărui pacient. Doze le
zilnice mai mari de 6 mg risperidonă nu au fost investigate la pacienţii cu episoade maniacale.
Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării RISPOLEPT trebuie evaluată şi
justificată regulat .
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Ace ast ă doză poate fi ajustată individual , cu
creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 mg până la 2 mg de două ori pe zi. Se recomandă
precauţie, deoarece experienţa clinică la vârstnici este limitată .
Copii şi adolescenţi
3
Nu se recomandă utilizarea risperidonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu manie bipolară, din
cauza lipsei datelor privind eficacitatea .
Agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă
Se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, ace ast ă doză poate fi
ajustat ă individual , cu creşteri de 0,25 mg de două ori pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile.
Doza optimă este de 0,5 mg de două ori pe zi la majoritatea pacienţilor. Cu toate acestea, la unii pacienţi
dozele eficace pot fi de până la 1 mg de două ori pe zi.
RISPOLEPT nu trebuie folosit mai mult de 6 săptămâni la pacienţii cu agresivitate persistentă în demenţa
Alzheimer. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi frecvent şi reg ulat, iar necesitatea continuării
administrării trebuie reevaluată.
Tulburări de comportament
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 18 ani
Pentru subiecţi i cu greutatea corporală ≥ 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg o dată pe zi. Dacă
este necesar, acea stă doză poate fi ajustat ă individual , cu creşteri de 0,5 mg o dată pe zi, dar nu la intervale
mai mici de două zile. Doza optimă este de 1 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii
pacienţi , dozele eficace pot fi de 0,5 mg o dată pe zi, în timp ce la alţi pacienţi poate fi necesară doza de
1,5 mg o dată pe zi. Pentru subiecţii cu greutatea corporală < 50 kg, se recomandă o doză iniţială de
0,25 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, această doză poate fi ajustată individual , cu creşteri de 0,25 mg o
dată pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 0,5 mg o dată pe zi pentru
majoritatea pacienţilor. Cu toate acestea, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,25 mg o dată pe zi, în
timp ce la alţi pacienţi poate fi necesară o doză de 0,75 mg o dată pe zi .
Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării RISPOLEPT trebuie evaluată şi
justificată regulat.
RISPOLEPT nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârst a sub 5 ani, deoarece nu există experienţă
privind utilizarea la copii cu vârsta sub 5 ani cu această tulburare .
Insuficienţă renală şi hepatică
Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate mai mică de a elimina fracţiunea activă antipsihotică
compar ativ cu adulţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu disfuncţie hepatică prezintă creşteri ale
concentraţiei plasmatice ale fracţiunii libere a risperidonei .
La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, indiferent de indicaţia terapeutică, doza iniţială precum şi
dozele următoare trebuie înjumătăţite, iar creşterea treptată a dozei trebuie să fie mai lentă.
RISPOLEPT trebuie folosit cu precauţie la aceste grupuri de pacienţi .
Mod de administrare
RISPOLEPT este destinat utilizării orale. Alimente le nu afectează absorbţia RISPOLEPT.
Se recomandă ca întreruperea tratamentului să se facă treptat. După încetarea bruscă a administrării
dozelor mari de medicamente antipsihotice s- au semnalat foarte rar simptome acute ale sindromului de
4
întrerupere, incluzând greaţa, vărsăturile, transpiraţiile şi insomnia (vezi pct. 4.8). De asemenea, pot
apărea recurenţe ale simptomelor psihotice şi s-a raportat apariţia tulburărilor motorii involuntare (cum
sunt acatisia, distonia şi diskinezia).
Schimbarea medicaţi ei antipsihotice anterioare
Când se consideră adecvat din punct de vedere medical, se recomandă întreruperea prin reducere treptată a
medicaţiei anterioare, în acelaşi timp cu iniţierea tratamentului cu RISPOLEPT. De asemenea, când se
consideră adecvat di n punct de vedere medical, trecerea pacienţilor de la un antipsihotic cu eliberare lentă
la terapia cu RISPOLEPT poate fi făcută înlocuind următoarea injecţie programată. Trebuie reevaluată
periodic necesitatea continuării medicaţiei antipsihotice existent e.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi vârstnici cu demenţă
Mortalitate crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă
Într -o meta -analiză a 17 studii clinice controlate, cu medicamente antipsihotice atipice, inclusiv
RISPOLEPT, la p acienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu antipsihotice atipice s-a înregistrat o mortalitate
crescută în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile controlate cu placebo, efectuate
la acest grup de pacienţi, privind utilizarea de RISPOLEPT în forme farmaceutice cu administrare orală,
incidenţa mortalităţii a fost de 4,0% pentru pacienţii trataţi cu RISPOLEPT în com paraţie cu 3,1% pentru
pacienţii la care s- a administrat placebo. Riscul relativ (intervalul de încredere fiind 95%) a fost de
1,21 (0,7; 2,1) . Vârsta medie (intervalul de vârstă) a pacienţilor care au decedat a fost de 86 de ani
(intervalul 67-100). Datel e rezultate din două studii observaţionale mari au demonstrat că pacienţii
vârstnici cu demenţă , care sunt trataţi cu antipsihotice convenţionale , sunt expuşi şi unui risc uşor crescut
de deces comparativ cu cei care nu sunt trataţi. Datele existente sunt insuficiente pentru a da o estimare
sigură a mărimii exacte a riscului şi cauza riscului crescut nu este cunoscută. Limita până la care datele de
mortalitate crescută rezultate din studiile observaţionale pot fi atribuite medicamentului antipsihotic în
com paraţie cu unele caracteristici ale pacienţilor nu este clară.
Utilizare concomitentă cu furosemid
În studiile controlate cu placebo privind RISPOLEPT efectuate la p acienţii vârstnici cu demenţă, s-a
observat o incidenţă mai mare a mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemid plus risperidonă (7,3%; vârsta
medie 89 de ani, intervalul de vârstă 75- 97) în comparaţie cu pacienţii trataţi cu risperidonă în
monoterapie (3,1%; vârsta medie 84 de ani, intervalul de vârstă 70- 96) sau cu furosemid în monoterapie
(4,1%; vârsta medie 80 de ani, intervalul de vârstă 67- 90). Creşterea mortalităţii la pacienţii trataţi cu
furosemid plus risperidonă s -a observat în două din cele patru studii clinice. Utilizarea concomitentă a
risperidonei cu alte diuretice (în princip al diuretice tiazidice administrate în doze mici) nu a fost asociată
cu descoperiri asemănătoare.
Nu a fost identificat niciun mecanism fiziopatologic pentru a explica această descoperire şi nu s -a observat
un model consecvent pentru cauza decesului . Cu toate acestea, medicamentul trebuie folosit cu precauţie
şi trebuie avute în vedere riscurile şi beneficiile acestei administrări concomitente sau ale unui tratament
concomitent cu alte diuretice puternice, înainte de a se lua decizia de le folosi. Nu a exi stat o incidenţă
5
crescută a mortalităţii la pacienţii care utilizau alte diuretice ca tratament concomitent cu risperidonă.
Independent de tratament, deshidratarea a fost un factor general al mortalităţii şi de aceea trebuie evitată
cu grijă la pacienţii v ârstnici cu demenţă.
Evenimente adverse cerebrovasculare (EACV)
În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, efectuate cu unele antipsihotice atipice la pacienţii
cu demenţă, a fost observat un risc de aproximativ trei ori mai mare de evenime nte adverse
cerebrovasculare. Datele adunate din 6 studii cu RISPOLEPT, controlate cu placebo, efectuate
predominant la pacienţii vârstnici (> 65 de ani) cu demenţă , au arătat că EACV (grave sau lipsite de
gravitate, combinate) au apărut la 3,3% (33/1009) din pacienţii trataţi cu risperidonă şi la 1,2% (8/712) din
pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Riscul relativ (intervalul de încredere 95%) a fost de 2,96 (1,34;
7,50). Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu po ate fi exclus pentru alte
antipsihotice sau alte categorii de pacienţi. RISPOLEPT trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu factori
de risc pentru accidente vasculare cerebrale.
Riscul de EA VC a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu demenţă de tip mixt sau vascular în
comparaţie cu pacienţii cu demenţă Alzheimer. De aceea, pacienţii cu alte tipuri de demenţă , altele decât
demenţa Alzheimer , nu trebuie trataţi cu risperidonă .
Medicii sunt sfătuiţi să evalueze riscurile şi beneficiile utilizării RIS POLEPT la pacienţii cu demenţă,
luând în considerare factorii care prevestesc riscul de accident vascular cerebral la fiecare pacient în parte.
Pacienţii/persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze imediat semnele şi simptomele
potenţialelor EAC V, cum sunt o slăbiciune bruscă sau o amorţeală bruscă a feţei, braţelor şi picioarelor şi
probleme de vedere sau vorbire. Trebuie luate în considerare fără întârziere toate opţiunile de tratament,
inclusiv întreruperea administrării de risperidonă .
RISPOLEPT trebuie folosit numai pe termen scurt pentru agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă
Alzheimer moderată până la severă, suplimentar la abordările nefarmacologice care au avut eficacitate
limitată sau nu au avut nicio eficacita te, atunci când există riscul potenţial de violenţă sau autoagresivitate .
Pacienţii trebuie reevaluaţi regulat, ca şi necesitatea continuării tratamentului .
Hipotensiune arterială ortostatică
Din cauza acţiunii alfa-blocante a risperidonei, poate apăre a hipotensiune arterială (ortostatică), în special
în perioada iniţierii tratamentului. Hipotensiunea arterială semnificativă clinic a fost observată după
punerea pe piaţă în condiţiile utilizării concomitente a risperidonei şi a tratamentului antihipertens i v.
RISPOLEPT trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, de exemplu
insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, tulburări de conducere, deshidratare, hipovolemie sau boli
vasculare cerebrale, iar doza trebuie stabilită treptat, conform recomandărilor (vezi pct. 4.2). Dacă apare
hipotensiunea arterială ortostatică, trebuie să se ia în considerare o reducere a dozei.
Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză
În contextul utilizării medicamentelor an tipsihotice, inclusiv RISPOLEPT, au fost raportate cazuri de
leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză. În timpul supravegherii ulterior punerii pe piaţă , agranulocitoza
s -a raportat foarte rar (< 1/10000 pacienţi).
Pacienţii cu istoric de număr scăzut de leucocite clinic sem nificativ sau de leucopenie/neutropenie indusă
medicamentos trebuie monitorizaţi pe parcursul primelor luni de terapie şi trebuie luată în considerare
întreruperea terapiei cu RISPOLEPT la primele semne ale unei scăderi clinic semnificative a numărului
de leucocite în absenţa altor factori cauzatori.
6
Pacienţii cu neutropenie clinic semnificativă trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa apariţia febrei
sau a altor simptome sau semne ale unei infecţii şi trebuie trataţi cu promptitudine în cazul în care apar
astfel de simptome sau semne. Pacienţii cu neutropenie severă (număr absolut de neutrofile < 1 X 10
9/ l)
trebuie să întrerupă terapia cu RISPOLEPT , iar numărul de leucocite trebuie urmărit până la recuperare.
Diskinezi e tardivă/simptome extrapiram idale (DT/SEP)
Medicamentele cu proprietăţi antagonice asupra receptorilor dopaminergici au fost asociate cu inducerea
diskineziei tardive, caracterizată prin mişcări involuntare ritmice, mai ales ale limbii şi feţei. Declanşarea
simptomelor extrapiramida le este un factor de risc al diskineziei tardive. Dacă apar semne sau simptome
ale diskineziei tardive trebuie avută în vedere întreruperea terapiei cu antipsihotice.
Sindrom neuroleptic m align (SNM)
În timpul tratamentului cu antipsihotice , s-a raportat apariţia sindromului neuroleptic malign, caracterizat
prin hipotermie, rigiditate musculară, instabilitate neurovegetativă, modificare a conştienţei şi concentraţii
plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei. Semnele suplimentare includ mioglobinurie (ra bdomioliz ă) şi
insuficienţă renală acută. În acest caz, trebuie întreruptă administrarea tuturor antipsihoticelor, inclusiv a
RISPOLEPT.
Boal ă Parkinson şi demenţ ă cu corpi Lewy
Medicii trebuie să aprecieze raportul risc/beneficiu când prescriu antipsih otice, inclusiv RISPOLEPT, la
pacienţii cu boală Parkinson sau demenţă cu corpi Lewy (DCL). Boala Parkinson se poate agrava în
timpul tratamentului cu risperidonă. Pacienţii din a mbele grupuri pot prezenta un risc crescut de sindrom
neuroleptic malign, pre cum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice; aceşti pacienţi au fost
excluşi din studiile clinice. Manifestarea acestei sensibilităţi crescute poate include confuzie, obnubilare,
instabilitate posturală cu căderi frecvente, precum şi simpt ome extrapiramidale.
Hiperglicemi e şi diabet zaharat
În timpul tratamentului cu RISPOLEPT a u fost raportate hiperglicemia , diabetul zaharat şi şi exacerbarea
unui diabet zaharat pre -existent. În unele cazuri, a fost raportată creştere în greutate preala bilă, care poate
fi considerată factor predispozant. Asocierea cetoacidozei cu coma diabetică a fost raportată rar şi foarte
rar. Se recomandă monitorizare clinică adecvată ,în conformitate cu ghidurile de utilizare ale
medicamentelor antipsihotice. La pacientul tratat cu orice antipsihotic atipic, incluzând RISPOLEPT,
trebuie monitorizate simptomele hiperglicemiei (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi senzaţia de
slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat trebuie monitorizaţi permanent pentru înră utăţirea controlului
glicemiei.
Creştere în greutate
A fost raportată creştere semnificativă în greutate asociată cu utilizarea RISPOLEPT. Greutatea corporală
trebuie controlată periodic .
Hiperprolactinemie
Studiile efectuate pe culturi de ţesuturi s ugerează că la om, prin intermediul prolactinei poate fi stimulată
creşterea celulelor tumorale la nivelul sânului . Deşi până acum, în studiile clinice şi epidemiologice nu a
fost demonstrată nicio asociere netă cu administrarea de antipsihotice, se recoma ndă precauţie în cazul
utilizării la pacienţii cu antecedente medicale relevante. RISPOLEPT trebuie folosit cu precauţie la
pacienţii cu hiperprolactinemie pre -existentă şi la pacienţii cu posibile tumori dependente de prolactină .
7
Prelungire a intervalu lui QT
Prelungirea intervalului QT a fost foarte rar raportată ulterior punerii pe piaţă. Ca în cazul altor
antipsihotice, se recomandă precauţie atunci când risperidona este prescrisă pacienţilor cu afecţiuni
cardiovasculare cunoscute, cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, bradicardie sau
tulburări electrolitice ( hipokalemie, hipomagneziemie ), întrucât poate creşte riscul de efecte aritmogene ,
precum şi în cazul administrării concomitente cu anumite medicamente cunoscute pentru efectu l lor de
prelungire a intervalului QT.
Convulsii
RISPOLEPT trebuie folosit cu precauţie la pacienţi cu antecedente de convulsii sau cu alte afecţiuni care
pot reduce, teoretic , pragul convulsivant.
Priapism
Priapismul poate apărea în timpul tratament ului cu RISPOLEPT, din cauza efectelor sale blocante
alfa -adrenergice.
Reglarea temperaturii corporale
Perturbarea capacităţii organismului de a reduce temperatura centrală a corpului a fost atribuită
medicamentelor antipsihotice. Se recomandă prudenţă în prescrierea de RISPOLEPT pacienţilor care au
stări ce ar putea contribui la creşterea temperaturii centrale a corpului, precum exerciţii fizice susţinute,
expunerea la temperaturi extreme, tratament concomitent cu acţiune anticolinergică sau posibilitat e de
deshidratare.
Efectul antiemetic
În studiile preclinice cu risperidonă s -a observat un efect antiemetic. Acest efect, dacă apare la om, poate
masca semnele şi simptomele supradozajului cu anumite medicamente sau ale unor afecţiuni cum sunt
ocluzia i ntestinală, sindromul Reye şi tumorile cerebrale.
Insuficienţ a renală şi hepatică
Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate redusă de eliminare a fracţiunii antipsihotice active,
comparativ cu adulţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu insufi cienţă hepatică prezintă concentraţii
plasmatice crescute ale fracţiunii libere de risperidonă (vezi pct. 4.2).
Tromboembolism venos
S -au raportat cazuri de tromboembolism venos (TEV) în timpul utilizării medicamentelor antipsihotice.
Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, trebuie
identificaţi toţi factorii de risc posibili pentru TEV , înainte şi în timpul tratamentului cu RISPOLEPT şi
trebuie luate măsurile de profilaxie.
Sindrom de iris flasc i ntraoperator
Sindromul de iris flasc intraoperator (SIFI) a fost observat în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru
cataractă la unii pacienţi trataţi cu blocante alfa 1 -adrenergice, inclusiv RISPOLEPT (vezi pct. 4.8).
8
SIFI poate duce la creşterea complicaţiilor oculare în timpul intervenţiei chirurgicale şi post- operator.
Medicul oftalmolog chirurg trebuie anunţat înaintea intervenţiei chirurgicale despre utilizarea actuală sau
în antecedente a medicamentelor cu efecte blocante alfa 1 -adrenergice. Nu a fost stabilit potenţialul
beneficiu al întreruperii tratamentului cu blocante alfa 1- adrenergice înaintea intervenţiei chirurgicale
pentru cataractă şi este necesară punerea în balanţă a riscului întreruperii medicaţiei antipsihotice.
Copii şi adolescen ţi
Înainte de a se prescrie risperidonă unui copil sau adolescent cu tulburări de comportament, aceştia trebuie
evaluaţi cu atenţie pentru cauzele fizice şi sociale ale comportamentului agresiv, cum sunt durerea sau
cerinţe inadecvate ale mediului de prov enienţă.
Efectul sedativ al risperidonei trebuie monitorizat îndeaproape la acest grup de populaţie din cauza
posibilelor consecinţe asupra capacităţii de învăţare. O schimbare a momentului administrării risperidonei
poate îmbunătăţi impactul sedării asup ra atenţiei la copii şi adolescenţi.
Risperidona a fost asociată cu creşterile medii ale greutăţii corporale şi a indicelui de masă corporală
(IMC). Se recomandă măsurarea greutăţii corporale la momentul iniţial, înainte de tratament, precum şi
monitoriza rea regulată a greutăţii corporale. În studiile deschise pe temen lung, modificările în înălţime s-
au încadrat în valorile aşteptate ale normelor adecvate vârstei. Nu a fost încă studiat adecvat efectul
tratamentului pe termen lung cu risperidonă asupra ma turizării sexuale şi înălţimii.
Din cauza efectelor potenţiale ale hiperprolactinemiei prelungite asupra creşterii şi maturizării sexuale la
copii şi adolescenţi, trebuie avută în vedere evaluarea clinică regulată a statusului endocrinologic,
incluzând mă surători ale înălţimii, greutăţii, maturizării sexuale, monitorizarea menstruaţiei şi alte efecte
potenţiale legate de prolactină.
Pe parcursul tratamentului cu risperidonă trebuie efectuate examinări regulate cu scopul de a identifica
simptomele extrapi ramidale şi alte tulburări de mişcare.
Pentru recomandări specifice legate de schemele terapeutice la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antipsihotice, se recomandă preca uţie în prescrierea risperidonei concomitent cu
medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt antiaritmice (de exemplu chinidină,
disopiramid ă, procainamidă propafenonă, amiodaronă , sotalol), antidepresive triciclice (adică
amitriptili nă), antidepresive tetraciclice (adică maprotilin ă), unele antihistaminice, alte antipsihotice, unele
antimalarice ( de exemplu, chinină şi meflochină) şi cu medicamente care determină dezechilibru
electrolitic (hipocalc emie, hipomagneziemie), bradicardie s au cele care inhibă metabolizarea hepatică a
risperidonei. Aceasta listă cuprinde anumite medicamente, dar nu este exhaustivă .
Posibilitatea ca RISPOLEPT să influenţeze alte medicamente
Risperidona trebuie folosită cu precauţie în asociere cu alte substanţe active la nivel nervos central, în
special cu alcoolul etilic, opiaceele, antihistaminicele şi benzodiazepinele, d in cauza riscului crescut de
sedare.
RISPOLEPT poate antagoniza efectul levodopa şi al altor agonişti dopaminergici. În cazul în care ace astă
administrare concomitentă este considerată necesară, în special în stadiile avansate ale bolii Parkinson,
trebuie prescrisă doza eficace minimă pentru fiecare tip de medicament.
9
Ulterior punerii pe piaţă s-a observat hipotensiune arterială semnificat ivă clinic în cazul administrării
risperidonei concomitent cu tratamentul antihipertensiv.
RISPOLEPT nu prezintă un efect relevant clinic asupra farmacocineticii litiului, valproatului, digoxinei
sau topiramatului.
Posibilitatea ca alte medicamente să i nfluenţeze RISPOLEPT
Carbamazepina scade concentraţia plasmatică a fracţiunii antipsihotice active a risperidonei. Efecte
similare se pot constata, de exemplu , în cazul utilizării concomitente cu rifampicină, fenitoină şi
fenobarbital care au, de asemenea, efect inductor enzimatic asupra CYP 3A4 hepatice, precum şi asupra
glicoproteinei P. Atunci când carbamazepina sau alţi inductori ai enzimelor hepatice CYP 3A4
/glicoproteina P (P -gp) sunt introduşi sau excluşi din tratament, medicul trebuie să reevaluez e doza de
RISPOLEPT.
Fluoxetina şi paroxetina, inhibitori ai CYP 2D6, cresc concentraţia plasmatică a risperidonei, dar mai
puţin în ceea ce priveşte fracţiunea cu activitate antipsihotică. Se estimează că alţi inhibitori ai CYP 2D6,
cum este chinidina, p ot să modifice concentraţiile plasmatice ale risperidonei într -un mod similar. Când
adminstrarea concomitentă a fluoxetinei sau paroxetinei este iniţiată sau întreruptă, medicul trebuie să
reevalueze doza de RISPOLEPT.
Verapamil, un inhibitor al CYP 3A4 şi P -gp, creşte concentraţia plasmatică a risperidonei .
Galantamina şi donepezilul nu prezintă un efect clinic relevant asupra farmacocineticii risperidonei şi
asupra fracţiunii cu activitate antipsihotică .
Fenotiazinele, antidepresivele triciclice şi un ele beta-blocante adrenergice pot creşte concentraţiile
plasmatice ale risperidonei, dar nu pe acelea ale fracţiunii active antipsihotic. Amitriptilina nu influenţează
farmacocinetica risperidonei sau a fracţiunii active antipsihotice. Cimetidina şi ranitidina cresc
biodisponibilitatea risperidonei, dar numai într -o măsură limitată pe cea a fracţiunii active antipsihotice .
Eritromicina, un inhibitor al CYP 3A4, nu modifică farmacocinetica risperidonei şi a fracţiunii cu
activ itate antipsihotic ă.
Administra rea asociată de psihostimulante (de exemplu , metilfenidat) şi RISPOLEPT la copii şi
adolescenţi nu a modificat farmacocinetica şi eficacitatea RISPOLEPT .
Vezi pct. 4.4 cu privire la mortalitatea crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă cărora li se adm inistrează
concomitent furosemid.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a RISPOLEPT în forma farmaceutică cu administrare orală cu
paliperidonă, deoarece paliperidona este metabolitul activ al risperidonei şi asocierea acestora poate duce
la expunerea sumată la fracţiunea activă antipsihotică.
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile medicamentoase au fost realizate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea risperidonei la g ravide.
10
Risperidona nu s-a dovedit teratogenă în studiile la animale, dar s -au descoperit alte tipuri de toxicitate
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut .
La nou- născuţii expuşi la antipsihotice (incl usiv RISPOLEPT), în timpul trimestrului trei de sarcină, există
riscul de reacţii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale şi/sau simptome ale sindromului de
întrerupere care pot varia , după naşter e, ca severitate şi durată. S -au raportat agitaţie, hiper tonie, hipotonie,
tremor, somnolenţă, sindrom de insuficienţă respiratorie acută sau tulburări de alimentaţie.
De aceea, nou -născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
RISPOLEPT nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este abs olut necesar. Dacă
în timpul sarcinii este necesară întreruperea tratamentului, aceasta nu trebuie făcută brusc .
Alăptarea
În studiile la animale, risperidona şi 9 hidroxi -risperidona se excretă în lapte. De asemenea, la om, s -a
demonstrat că risperidona şi 9 hidroxi -risperidona se excretă în lapte , în cantităţi mici. Nu există date
disponibile în legătură cu reacţiile adverse în cazul alăptării nou- născuţilor. De aceea, trebuie evaluat
avantajul alăptării comparativ cu riscurile potenţiale pentru copil.
Fertilitatea
Ca şi în cazul altor medicamente antagonişti ai receptorilor dopaminergici D
2, RISPOLEPT creşte
prolactine mia . Hiperprolactinemia poate suprima GnRH de la nivelul hipotalamusului, determinând
reducerea secreţiei gonadotropinei pituitare. Ace asta, la rândul său, poate inhiba funcția de reproducere
prin afectarea steroidogenezei gonadelor atât la pacien ții de sex feminin cât și la cei de sex masculin.
Nu au existat efecte relevante observate în studiile non -clinice.
4.7 Efecte asupra capacită ţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
RISPOLEPT are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje , din cauza efectelor potenţiale vizuale şi asupra sistemului nervos (vezi pct. 4.8). De aceea,
pa cienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosescă utilaje până când nu se cunoaşte
sensibilitatea lor la medicament.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM ) (incidenţa ≥10%) sunt: parkinsonism,
sedar e/somnolenţă, cefalee şi insomnie .
RAM aparent corelate cu doza au inclus parkinsonism şi acatisie.
Mai jos , se prezintă toate RAM care s- au raportat în studiile clinice şi din experienţa ulterior punerii pe
piaţă a risperidonei, în funcţie de categoria d e frecvenţă estimată în studiile clinice cu RISPOLEPT . Se
utilizează următorii termeni şi frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100) şi rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) .
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă la medicament
Frecvenţă
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare
11
Infecţii şi infestări pneumonie, bronşită,
infecţii ale tractului
respirator superior,
sinuzită, infecţie de
tract urinar, infecţii
otice, gripă
infecţii ale tractului
respirator, cistită, infecţii
oculare, amigdalită,
onicomicoză, celulită,
infecţii localizate,
infecţii virale,
acarodermatită
infecţii
Tulburări
hematologice şi
limfatice
neutropenie, leucopenie,
trombocitopenie,
anemie, scăderea
hematocritului, creşterea
numărului de eozinofile
agranulocitozăc
Tulburări ale
sistemului imunitar
hipersensibilitate reacţie anafilacticăc
Tulburări endocrine hiperprolactinemiea secreţie inadecvată de
hormon antidiuretic,
glicozurie
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
creştere ponderală,
creşterea apetitului
alimen tar, scăderea
apetitului alimentar
diabet zaharatb,
hiperglicemie,
polidipsie, scădere
ponderală,
anorexie, valori crescute
ale colesterolemiei
intoxicaţie cu apă c,
hipoglicemie,
hiperinsulinemiec,
valori crescute ale
trigliceridemiei ,
cetoacidoză
diabetică
Tulburări psihice insomnied, tulburări ale somnului,
agitaţie, depresie,
anxietate
manie, stare de confuzie,
libidou scăzut,
nervozitate, coşmaruri
aplatizare afectivă,
anorgasmie
Tulburări ale
sistemului nervos
sedare/
somnolenţă,
parkinsonismd,
cefalee
acatisied, distonied,
ameţeală, diskinezied,
tremor
diskinesie tardivă,
ischemie cerebrală, lipsa
de răspuns la stimuli,
pierderea conştienţei,
scăderea nivelului de
conştienţă, convulsiid,
sincopă, hiperactivitate
psihomotorie, tulburări
de echilibru, coordonare
anormală, ameţeală
posturală, tulburări ale
atenţiei, dizartrie,
disgeuzie, hipoestezie,
parestezie
sindrom neuroleptic
malign, afecţiuni
cerebrovasculare, comă
diabetică, titubaţii ale
capului
Tulburări oculare vedere înceţoşată,
conjunctivită
fotofobie, xeroftalmie,
creşterea lacrimaţiei,
hiperemie oculară
glaucom, tulburări de
motilitate oculară,
oculogiraţie, fotofobie,
formarea de cruste
palpebrale, sindrom de
iris flasc (intraoperator)
c
Tulburări acustice şi
vestibulare
vertij, tinitus, otalgie
12
Tulburări cardiace tahicardie fibrilaţie atrială, bloc
atrioventricular,
tulburări de conducere,
prelungirea intervalului
QT pe
electrocardiogramă,
bradicardie, anomalii pe
electrocardiogramă,
palpitaţii
aritmie sinusală
Tulburări vasculare hipertensiune arterială hipotensiune arterială,
hipotensiune arterială
ortostatică, hiperemie
facială
embolie pulmonară,
tromboză venoasă,
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale
dispnee, durere
faringolaringiană, tuse,
epistaxis, congestie
nazală
pneumonie de aspiraţie,
congestie pulmonară,
congestie de tract
respirator, raluri,
wheezing, disfonie,
tulburări respiratorii
sindrom de apnee în
somn, hiperventilaţie
Tulburări gastro -
intestinale
dureri abdominale,
disconfort abdominal ,
vărsături, greaţă,
constipaţie, diaree,
dispepsie, xerostomie,
dureri dentare
incontinenţă fecală,
fecalom, gastroenterită,
disfagie, flatulenţă
pancreatită, obstrucţie
intestinală, edem
lingual, cheilită
ileus
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
erupţii cutanate
tranzitorii , eritem
urticarie, prurit,
alopecie, hiperkeratoză,
eczemă, xerodermie,
modificări de culoare ale
tegumentului, acnee,
dermatită seboreică,
afecţiuni cutanate,
leziuni cutanate
erupţie cutanată
medicamentoasă,
mătreaţă
angioedem
Tulburări musc ulo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
spasme musculare,
dureri musculo-
scheletice, dorsalgii,
artralgie
creşterea concentraţiei
plasmatice a creatin
fosfokinazei, postură
anormală, rigiditate
articulară, inflamaţia
articulaţiilor, slăbiciune
musculară, cervicalgie
rabdomioliză
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
incontinenţă urinară polakiurie, retenţie
urinară, disurie
Condiţii în legătură
cu sarcina, perioada
puerperală şi
perinatală
sindrom de întrerupere
la nou-născutc
13
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
disfuncţii erectile,
tulburări de ejaculare,
amenoree, tulburări de
menstruaţied,
ginecomastie,
galactoree, disfuncţie
sexuală, dureri la nivelul
sânului, disconfort la
nivelul sânului, secreţii
vaginale
priapismc, întâ rzierea
menstruaţiei,
angorjarea sânilor,
creşterea în dimensiuni
a sânilor, secreţii
mamare
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
edemd, febră , dureri
toracice, astenie,
fatigabilitate, dureri
edem facial, frisoane,
creşterea temperaturii
corporale, mers anormal,
sete, disconfort toracic,
stare de rău, senzaţii
anormale, disconfort
hipotermie, scăderea
temperaturii corporale,
senzaţie de rece la
nivelul extremităţilor ,
sindrom de întrerupere,
induraţiec
Tulburări
hepatobiliare
creştere a valorilor serice
ale transaminazelor,
creştere a concentraţiilor
plasmatice ale gamma-
glutamiltransferazei
creştere a concentraţiilor
plasmatice ale enzimelor
hepatice
icter
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
căderi dureri asociate
procedurilor utilizate
a Hiperprolactinemia poate , în unele cazuri , să determine ginecomastie, tulburări
menstruale, amenoree, galactoree.
b În studii controlate placebo, diabetul zaharat s -a raportat la 0,18% dintre subiecţii trataţi cu
risperidonă , comparativ cu o rată de 0,11% în grupul la care s-a administrat placebo. Incidenţa
globală din toate studiile clinice a fost de 0,43% la toţi subiecţii trataţi cu risperidonă.
c Nu s-a observat în studiile clinice cu RISPOLEPT , dar s-a observat în experienţa de după punerea
pe piaţă a risperidonei.
d Pot apărea tulburări extrapiramidale: parkinsonism (hipersecreţie salivară, rigiditate
musculo- scheletică, parkinsonism, salivat în exces, rigiditate intermitentă, bradikinezie,
hipoki nezie, facies în mască, contracţie musculară, akinezie, rigiditate nucală, rigiditate
musculară, mers parkinsonian şi reflex glabelar anormal , tremor parkinsonian în repaus),
acatisie (acatisie, agitaţie, hiperkinezie şi sindromul picioarelor neliniştite), tremor,
diskinezie (diskinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonus), distonie.
Distonia include distonie, hipertonie, torticolis, contracţii musculare involuntare,
contracturi musculare, blefarospasm, oculogiraţie, paralizia limbii, spa sm facial,
laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm orofaringian, pleurototonus, spasmul limbii
şi trismus. Trebu ie să se remarce faptul că este inclus un spectru mai larg de simptome ,
care nu au în mod exclusic origine extrapiramidală. Insomniile includ : insomnie iniţială,
insomnie medie. Convulsiile includ: convulsii de tip grand mal; Tulburările
menstruale includ: menstruaţie neregulată, oligomenoree; Edemele includ: edem
generalizat, edem periferic, edem cu godeu.
14
Reacţii adverse observate cu în cazul utilizării de medicamente care conţin paliperidonă
Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei, prin urmare, profilul reacţii lor adverse la
medicamentele care conţin această substanţă (incluzând ambele forme farmaceutice, atât cea or ală cât şi
cea injectabilă) este reciproc relevant. În plus faţă de reacţiile adverse menţionate mai sus, următoarea
reacţie adversă a fost observată în contextul utilizării paliperidonei şi poate apărea şi în cazul administrării
RISPOLEPT.
Tulburări c ardiace: Sindrom de tahicardie ortostatic ă postural ă
Efecte de clasă
Similar altor antipsihotice, după punerea pe piaţă, pentru risperidonă s -au raportat cazuri foarte rare de
prelungire a intervalului QT. Alte efecte cardiace de clasă raportate pentru anti psihotice care prelungesc
intervalul QT includ aritmie ventriculară, fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, moarte subită,
stop cardiac şi torsada vârfurilor.
Tromboembolism venos
Î n timpul utiliz ării medicamentelor antipsihotice , s-au raporta t cazuri de tromboembolism venos, inclusiv
cazuri de embolism pulmonar şi cazuri de tromboză venoasă profundă (frecvenţă necunoscută).
Creştere în greutate
Procentele pacienţilor adulţi cu schizofrenie cărora li s- a administrat placebo sau RISPOLEPT, care
îndeplinesc un criteriu de creştere ponderală de ≥ 7% din greutatea corporală, au fost comparate într -un
grup de studii controlate cu placebo fiecare având durata de la 6 la 8 săptămâni, relevând o incidenţă mai
mare semnificativ statistic a creşterii po nderale pentru RISPOLEPT (18%) în comparaţie cu placebo (9%).
Într -un grup de studii controlate cu placebo, fiecare cu durata de 3 săptămâni , la pacienţii adulţi cu manie
acută, incidenţa creşterii ponderale de ≥ 7% la momentul final a fost comparabilă înt re grupul de tratament
cu RISPOLEPT (2,5%) şi grupul la care s-a administrat placebo (2,4%) şi a fost uşor mai mare decât la
grupul de control la care s-a administrat substanţă activă (3,5%).
La grupul de pacienţi copii şi adolescenţi cu tulburări de com portament şi alte tulburări de comportament
disruptive, în studiile pe termen lung, greutatea corporală a crescut cu o medie de 7,3 kg după 12 l uni de
tratament. Creşterea estimată a greutăţii corporale la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 12 ani este d e
3 până la 5 kg pe an. Între vârstele 12 -16 ani, această magnitudine a creşterii ponderale de la 3 la 5 kg pe
an se menţine la fete, în timp ce băieţii acumulează aproximativ 5 kg pe an.
Informaţii suplimentare la grupurile speciale de pacienţi
Mai jos sunt descrise reacţii adverse la medicament care au fost raportate cu o incidenţă mai mare la
pacienţii vârstnici cu demenţă sau la copii şi adolescenţi decât la grupul pacienţilor adulţi:
Pacienţi vârstnici cu demenţă
Accidentul vascular ischemic tranz itoriu şi accidentele vasculare cerebrale sunt RAM raportate în studiile
clinice cu o frecvenţă de 1,4%, respectiv de 1,5% , la pacienţii vârstnici cu demenţă. În plus, s-au raportat
următoarele RAM cu o frecvenţă de ≥5% la pacienţii vârstnici cu demenţă şi cu o frecvenţă de cel puţin
două ori mai mare decât cea observată la alte grupuri de pacienţi adulţi: infecţii ale tractului urinar, edem
periferic, letargie şi tuse.
15
Copii şi adolescenţi
În general, este de aşteptat ca tipurile de reacţii adverse la co pii, să fie similare cu cele observate la adulţi.
S -au raportat următoarele RAM cu o frecvenţă ≥5% la pacienţii copii şi adolescenţi (între 5 şi 17 ani) şi cu
o frecvenţă de cel puţin două ori mai mare decât cea observată în studiile clinice la adulţi:
som nolenţă/sedare, fatigabilitate, cefalee, apetit alimentar crescut, vărsături, infecţii de tract respirator
superior, congestie nazală, algii abdominale, ameţeală, tuse, febră, tremor, diaree şi enurezis.
Efectul tratamentului pe termen lung cu risperidonă asupra maturizării sexuale şi înălţimii nu a fost
studiat în mod adecvat (vezi pct. 4.4 subpct. "Copii şi adolescenţi").
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. A cest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii su nt publicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele determinate de exacerbarea efectelor
farmacologice ale risperidonei. Acestea includ somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială şi
simptome extrapiramidale. În caz de supradozaj, s -au raportat prelungirea intervalului QT şi convulsii.
Torsada vârfurilor a fost raporta tă în cazul unui supradozaj asociat cu RISPOLEPT utilizat oral şi
paroxetină .
În caz de supradozaj acut, trebuie să se ia în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente .
Tratament
Se asigură şi se menţine permeabilitatea căilor respirato rii şi se instituie oxigenarea şi ventilare a adecvate.
Trebuie avute în vedere lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul este inconştient) şi administrarea de
cărbune activat concomitent cu un laxativ atunci când ingerarea medicamentului a avut loc cu mai puţin
de o oră în urmă. Monitorizarea funcţiilor cardiovasculare trebuie iniţiată cât mai curând posibil şi trebuie
să includă o monitorizare electrocardiografică continuă pentru a diagnostica în timp util orice aritmie
posibilă.
Nu se cunoaşte nici un antidot specific pentru RISPOLEPT. De aceea, trebuie instituite măsuri adecvate de
susţinere a funcţiilor vitale. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate adecvat, prin
administrarea intravenoasă de soluţii şi/sau de simpatomimetice. În cazul simptomelor extrapiramidale
grave, trebuie administrată medicaţie anticolinergică. Supravegherea medicală permanentă şi
monitorizarea trebuie să continue până la îmbunătăţirea stării pacientului.
16
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX08
Mecanism de acţiune
Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are o mare afinitate pentru
receptorii serotoninergici 5- HT
2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leagă, de asemenea, la nivelul
receptorilor alfa
1- adrenergici şi, cu afinitate mai mică , la nivelul receptorilor H1-histaminergici şi alpha2-
adrenergici. Risperidona nu are afinitate pentru receptorii colinergici . Deşi risperidona este un antagonist
puternic al receptorilor dopaminergici D
2, acţiune care se consideră că îmbunătăţeşte simptomele pozitive
ale schizofreniei , ea determină în măsură mai mică deprimarea activităţilor motorii şi inducerea catalepsiei
decât antipsihoticele cl asice. Antagonismul central echilibrat al receptorilor serotoninergic i şi
dopaminergic i poate reduce incidenţa reacţiilor adverse extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică
la simptomele negative şi afective ale schizofreniei.
Efecte farmacodinami ce
Eficacitate clinică
Schizofreni e
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al schizofreniei a fost stabilită în patru studii, cu
durata de 4 până la 8 săptămâni, în care au fost incluşi peste 2500 de pacienţi, care au îndeplinit criteriile
DSM -IV pentru schizofrenie. Într -un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat creşterea
treptată a dozei de risperidonă până la 10 mg pe zi , administrată de două ori pe zi, risperidona a fost
superioară faţă de placebo în scorul t otal al Scalei de punctare psihiatrică succintă (BPRS). Într -un studiu
clinic de 8 săptămâni , controlat cu placebo, implicând utilizarea a 4 doze fixe de risperidonă (2 mg, 6 mg,
10 mg şi 16 mg pe zi, administrate de două ori pe zi), rezultatele în ceea ce priveşte scorul total pe Scala
sindromului pozitiv şi negativ (PANSS) în toate cele patru grupuri tratate cu risperidonă au fost superioare
celor înregistrate la grupul la care s- a administrat placebo. Într-un studiu clinic comparativ al dozelor, care
a d urat 8 săptămâni, şi care a implicat utilizarea de cinci doze fixe de risperidonă (1 mg , 4 mg, 8 mg, 12
mg şi 16 mg pe zi , administrate de două ori pe zi), rezultatele în ceea ce priveşte scorul total PANSS în
grupurile tratate cu risperidonă în doze zilnice de 4 mg, 8 mg şi 16 mg au fost superioare celor înregistrate
la grupul tratat cu doza de risperidonă de 1 mg. Într -un studiu clinic comparativ al dozelor , cu durata de 4
săptămâni, controlat cu placebo, implicând
utilizarea a 2 doze fixe de risperidonă (4 mg şi 8 mg administrate o dată pe zi), rezultatele în ambele
grupuri tratate cu doze de risperidonă au fost superioare celor cu placebo în ceea ce priveşte câteva
măsurători PANSS, inclusiv PANSS total şi o măsurare a răspunsului (reducere >20% în scor ul total
PANSS). Într -un studiu clinic de observare a recidivelor, cu durată mai lungă, pacienţilor trataţi
ambulatoriu, care îndeplineau predominant criteriile DSM -IV pentru schizofrenie şi care fuseseră stabili
clinic timp de cel puţin 4 săptămâni după administrarea medicaţiei antipsihotice, li s -a administrat
aleatoriu fie risperidonă în doze de la 2 mg la 8 mg pe zi, fie haloperidol timp de 1 până la 2 ani. Pacienţii
cărora li s -a administrat risperidonă au prezentat o perioadă semnificativ mai lungă în tre recidive în acest
interval de timp , în comparaţie cu pacienţii trataţi cu haloperidol.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară
17
Eficacitatea monoterapiei cu risperidonă în tratamentul acut al episoadelor maniacale asociate cu
tulburarea bipolară I a fost demonstrată în trei studii clinice dublu orb, controlate cu placebo, cu
monoterapie, la aproximativ 820 de pacienţi cu tulburare bipolară I, pe baza criteriilor DSM -IV. În cele
trei studii, s -a demonstrat că risperidona în doze de 1 până la 6 mg pe z i (doza iniţială 3 mg în două studii
şi
2 mg într -un studiu) a fost semnificativ superioară faţă de placebo, în ceea ce priveşte criteriul clinic final
principal prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total pe Scala de puncta re a
maniei la tineri (YMRS) la săptămâna 3. Rezultatele de eficacitate secundară au fost, în general, în
conformitate cu rezultatul principal. Procentul de pacienţi cu o scădere de ≥ 50% în scorul total YMRS de
la valoarea iniţială la valoarea finală la s ăptămâna 3 a fost semnificativ mai mare pentru risperidonă decât
pentru placebo. Unul dintre cele trei studii a inclus o ramură cu haloperidol şi o fază de întreţinere de
9 săptămâni dublu orb. Eficacitatea s -a menţinut de -a lungul perioadei de 9 săptămâni de întreţinere a
tratamentului. Modificarea faţă de valoarea iniţială în totalul YMRS a arătat o îmbunătăţire continuă şi a
fost comparabilă între risperidonă şi haloperidol în săptămâna 12.
Eficacitatea risperidonei adăugată la stabilizatorii de dispozi ţie în tratamentul maniei acute a fost
demonstrată în unul din două studii clinice dublu orb cu durata de trei săptămâni la aproximativ 300 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile DSM -IV pentru tulburarea bipolară I. Într -un studiu cu durata de
3 săptămâni, adăugarea de risperidonă în doze de la 1 mg până la 6 mg pe zi , începând cu doza de 2 mg pe
zi , la terapia cu litiu sau valproat a fost superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în ceea ce priveşte
criteriul clinic final principal prespecificat, ad ică modificarea de la valoarea iniţială a scorului total YMRS
în săptămâna 3. Într -un al doilea studiu de 3 săptămâni, adăugarea de risperidonă în doze de la 1 mg până
la 6 mg pe zi , începând de la doza 2 mg pe zi, la terapia cu litiu, valproat sau carbamazepină, nu a fost
superioară monoterapiei cu litiu, valproat sau carbamazepină în ceea ce priveşte reducerea scorului total
YMRS. O posibilă explicaţie pentru eşecul acestui studiu a fost inducerea clearance -ului risperidonei şi
9- hidroxi -risperidonei de c ătre carbamazepină, ducând la concentraţii plasmatice de risperidonă şi 9-
hidroxi -risperidonă subterapeutice. Atunci când grupul care utiliza carbamazepină a fost exclus într-o
analiză post-hoc , asocierea de risperidonă cu litiu sau valproat a fost superioară monoterapiei cu litiu sau
valproat în reducerea scorului total YMRS.
Agresivitate persistentă în demenţă
Eficacitatea risperidonei în tratamentul simptomelor comportamentale şi psihice ale demenţei (SCPD),
care includ tulburări de comportament cum s unt agresivitatea, agitaţia, psihoza, hiperactivitatea şi
tulburările afective, s -a demonstrat în trei studii clinice dublu orb, controlate cu placebo, la 1150 de
pacienţi vârstnici cu demenţă moderată până la severă. Un studiu a inclus utilizarea de doze fixe de
risperidonă de
0,5 mg , 1 mg şi 2 mg pe zi. Două studii clinice cu doze flexibile au inclus grupuri tratate cu risperidonă în
intervalul 0,5 mg până la 4 mg pe zi, respectiv 0,5 mg până la 2 mg pe zi. Risperidona a demonstrat
eficacitate semnificat ivă statistic şi importantă clinic în tratarea agresiunii şi mai puţină consistenţă în
tratarea agitaţiei şi psihozei la pacienţii vârstnici cu demenţă (conform măsurătorilor de Patologie
comportamentală pe scala de punctare a bolii Alzheimer [BEHAVE -AD] ş i Evaluarea agitaţiei Cohen-
Mansfield [CMAI]). Efectul terapeutic al risperidonei a fost independent de scorul Examinării minime a
stării mentale (MMSE) (şi în consecinţă de gravitate a demenţei), de proprietăţile sedative ale risperidonei,
de prezenţa sau absenţa psihozei, precum şi de tipul de demenţă – demenţă Alzheimer, demenţă vasculară
sau demenţă mixtă. (vezi, de asemenea, pct. 4.4)
Copii şi adolescenţi
Tulburăr i de comportament
18
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al comportamentelor disruptive a fost demonstrată
în două studii dublu orb controlate cu placebo la aproximativ 240 de pacienţi, cu vârsta cuprinsă între 5 şi
12 ani, cu diagnostic de tulburări de comportament disruptive (DBD) conform DSM -IV şi funcţie
intelectuală la graniţă, retard mental uşor sau moderat/tulburări de învăţare. În cele două studii,
administrarea de risperidonă în doze de 0,02 mg până la 0,06 mg/kg şi zi a fost semnificativ superioară
faţă de administrarea de placebo în ceea ce priveşte criteriul clin ic final principal prespecificat, adică
schimbarea de la valoarea iniţială pe subscala Probleme de comportament a Nisonger -Child Behaviour
Rating Form (N -CBRF) , în săptămâna 6.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Risperidona este metabolizată în 9 -hidroxi -ri speridonă, care are o activitate farmacologică similară cu a
risperidonei (vezi Metabolizare şi Eliminare ).
Absorbţi e
Risperidona este complet absorbită după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în
1 până la 2 ore. Biodisponibilit atea orală absolută a risperidonei este de 70% (VC=25%). Absorbţi a nu
este influenţată de consumul de alimente şi , astfel, risperidona poate fi administrată în timpul sau între
mese. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a risperidonei este atinsă în decurs de o zi, la
majoritatea pacienţilor. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a 9 -hidroxi -risperidonei este atinsă
în decurs de 4- 5 zile de administrare a dozelor.
Distribuţi e
Risperidona se distribuie rapid. Volumul de distribuţie este de 1-2 l/kg. În plasmă, risperidona se leagă de
albumină şi alfa
1- acid glicoproteină. Procentul de legare de proteinele plasmatice al risperidonei este de
90% iar cel al metabolitului activ, 9 -hidroxi -risperidonă, este de 77% .
Metabolizare şi eliminarea
Risperidona este metabolizată prin intermediul CYP 2D6 în 9 -hidroxi -risperidonă, care are o activitate
farmacologică similară cu cea a risperidonei. Risperidona plus 9- hidroxi-risperidona formează fracţiunea
cu activ itate antipsihotică. CYP 2D6 este supus polimorfismului genetic. Metabolizatorii rapizi CYP 2D6
transformă rapid risperidona în 9- hidroxi-risperidonă, în timp ce metabolizatorii lenţi CYP 2D6 o
transformă mult mai lent. Deşi metabolizatorii rapizi au concentraţii plasmatice mai mici de risperidonă şi
concentraţii plasmatice mai mari de 9 -hidroxi -risperidonă , comparativ cu metabolizatorii lenţi,
farmacocinetica asocierii risperidonă şi 9-hidroxi -risperidonă (adică fracţiunea antipsihotică activă), după
administrare de doze unice şi repetate, este similară la metabolizatorii rapizi şi lenţi prin intermediul CYP
2D6 .
O altă cale de metabolizare a risperidonei este N -dezalchilarea. Studiile in vitro efectuate pe microzomi
hepatici umani au arătat că risperidona la o concentraţie clinic relevantă nu inhibă substanţial
biotransformarea medicamentelor metabolizate de către izoenzimele citocromului P450, incluzând CYP
1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 şi CYP 3A5. La o săptămână după
administrarea orală a risperidonei , 70% din doză se excretă în urină şi 14% în materiile fecale. În urină,
risperidona plus 9- hidroxi-risperidona reprezintă 35- 45% din doza administrată oral. Restul reprezintă
metaboliţi inactivi. După administrarea orală la pacienţii psihotici, risperidona este eliminată cu un timp
de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
9- hidroxi -risperidonei şi al fracţiunii active antipsihotice este de 24 de ore.
19
Liniaritate/non-liniaritate
Concentraţiile plasmatice ale risp eridonei sunt proporţionale cu dozele , în intervalul de doze terapeutic e.
Vârstnici, insuficienţ ă hepatică şi insuficienţă renală
Un studiu de farmacocinetică cu doză unică de risperidonă , efectuat la vârstnici , a arătat concentraţii
plasmatice ale fracţiunii antipsihotice active mai mari în medie cu 43%, un timp de înjumătăţire
plasmatică mai lung cu 38% şi un clearance redus al fracţiunii antipsihotice active cu 30%. La pacienţii cu
insuficienţă renală, s -au observat concentraţii plasmatice ale fracţiu nii antipsihotice active mai mari şi o
reducere a clearance- ului fracţiunii antipsihotice active , în medie cu 60%. Concentraţia plasmatică a
risperidonei a fost normală la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar valoarea medie a concentraţiei
plasmatice a fracţiunii libere de risperidonă a crescut cu aproximativ 35%.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica risperidonei, a 9 -hidroxi -risperidonei şi a fracţiunii antipsihotice active la copii şi
adolescenţi este similară cu cea de la adulţi.
Sex , ras ă şi fuma t
O analiză farmacocinetică populaţională nu a relevant nici un efect evident al sexului, rasei şi fumatului
asupra farmacocineticii risperidonei sau fracţiunii antipsihotice active.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii le de toxicitate subcronică, în care a fost iniţiată administrarea la câini şi şobolani imaturi sexual,
au fost prezente efecte dependente de doză la nivelul glandelor mamare şi aparatului genital masculin şi
feminin. Aceste efecte erau legate de valorile crescute ale prolactinemiei , rezultate din acţiunea blocantă a
risperidonei la nivelul receptorului dopaminergic D
2. În plus, studiile pe culturi de ţesut sugerează că la
om creşterea celulară în tumorile mamare poate fi stimulată de prolactină. Risperidona nu a fost teratogenă
la şob olan şi iepure. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate cu
risperidonă, la şobolan au fost observate reacţii adverse asupra comportamentului de împerechere al
părinţilor şi asupra greutăţii la naştere precum şi a supr avieţuirii puilor. La şobolani, expunerea
intrauterină la risperidonă a fost asociată cu deficite cognitive la vârsta adultă. Alţi antagonişti ai
dopaminei, în cazul administrării la animale gestante, au provocat efecte negative asupra învăţării şi a
dezvo ltării motorii la pui.
Într -un studiu de toxicitate efectuat la şobolani tineri la care s-a administrat oral risperidonă, s -a observat
creşterea mortalităţii puilor şi întârziere în dezvoltarea fizică. Într -un studiu cu durata de 40 de săptămâni,
î n care
s -a administrat oral risperidonă la câini tineri , s-au observat întârzieri ale maturizării sexuale. Pe baza
ASC, creşterea oaselor lungi nu a fost afectată la câini la o expunere de 3,6 ori mai mare decât expunerea
maximă obţinută după administrare a orală la adolescenţi (1,5 mg pe zi), în timp ce efectele asupra oaselor
lungi şi maturizării sexuale au fost observate la o expunere de 15 ori mai mare decât expunerea maximă
obţinută după administrare a orală la adolescenţi.
Risperidona nu a fost genotoxică în tr-o baterie de teste. În studiile de carcinogenitate a risperidonei
administrate oral la şobolani şi şoareci s -au observat creşteri ale adenoamelor de glandă pituitară
(şoarece), adenoamelor endocrine pancreatice (şobolan) şi adenoamelor glandelor mamare (ambele
specii). Aceste tumori pot fi puse în legătură cu antagonismul prelungit asupra receptorilor dopaminergici
D
2 şi cu hiperprolactinemia. Nu se cunoaşte relevanţa acestor descoperiri legate de tumori la rozătoare în
20
ceea ce priveşte riscul la om. In vitro şi in vivo , modelele animale arată că dozele mari de risperidonă pot
determina prelungirea intervalului QT, care a fost asociată cu o creştere teoretică a riscurilor de torsadă a
vârfurilor la pacienţi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipi enţilor
Acid tartric
Acid benzoic (E 210)
Hidroxid de sodiu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Rispolept soluţie orală este incompatibil cu majoritatea tipurilor de ceai, inclusiv ceaiul negru.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Perioada de valab ilitate după prima deschidere: 3 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 C° .
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie c u un flacon din sticlă brună, cu sistem de închidere din polipropilenă, securizat pentru copii,
a 30 ml sau 100 ml soluţie orală. Este furnizată şi o pipetă dozatoare.
Pipeta , furnizată împreună cu flaconul , este gradată în miligrame şi mililitri cu un v olum minim de 0,25
ml şi un volum maxim de 3 ml. Pe pipetă sunt tipărite gradaţii marcate cu 0,25 ml (echivalent cu 0,25 ml
soluţie orală) şi trepte de până la 3 ml (echivalent cu 3 mg soluţie orală).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie c omercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerin ţe speciale la eliminare .
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
21
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
JANSSEN PHARMACEUTICA NV
Turnhoutseweg 30, B -2340 Beerse, Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6875/ 2014/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015.
