RELENZA 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Relenza 5 mg pulbere unidoză de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare doză de pulbere de inhalat (alveolă) conţine 5 mg zanamivir. Fiecare doză de inhalat eliberată
(cantitatea care părăseşte dispozitivul bucal al Diskhaler) conţine 4 mg zanamivir.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (aproximativ 20 mg care conţin proteină din lapte)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere unidoză de inhalat.
Pulbere de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul gripei
Relenza este indicată pentru tratamentul gripei cu virus gripal de tip A şi B la adulţi şi copii (≥ 5 ani),
care prezintă simptome tipice de gripă, când virusul gripal circulă în comunitate.
Prevenţia gripei
Relenza este indicată pentru prevenţia post expunere la virusul gripal de tip A şi B pentru adulţi şi
copii (≥ 5 ani), în urma contactului cu un caz de gripă diagnosticat clinic în cadrul familiei, (vezi pct.
5.1 pentru copiii cu vârste cuprinse între 5-11 ani). În circumstanţe deosebite, Relenza poate fi utilizată
pentru prevenţia sezonieră când virusul gripal de tip A şi B circulă în comunitate (de exemplu, în cazul
nepotrivirii între tulpinile virale circulante şi cele din vaccin şi în caz de pandemie).
Relenza nu este un substituent al vaccinării antigripale. Utilizarea corespunzătoare a Relenza pentru
prevenţia gripei trebuie determinată de la caz la caz, în funcţie de circumstanţele şi de populaţia ce
necesită protecţie.
Utilizarea antiviralelor pentru tratamentul şi prevenţia gripei trebuie stabilită pe baza recomandărilor
oficiale, luând în considerare variabilitatea epidemiologică, impactul bolii în diferite arii geografice şi
diferitele categorii de pacienţi.
4.2. Doze şi mod de administrare
Medicamentele cu administrare inhalatorie, ca de exemplu medicaţia antiastmatică va fi administrată
înainte de administrarea zanamivir (vezi pct.4.4).
2
Tratamentul gripei
Tratamentul trebuie iniţiat cât mai curând posibil, în primele 48 de ore de la debutul simptomelor
pentru adulţi şi în primele 36 de ore de la debutul simptomelor pentru copii.
Relenza se administrează inhalator, numai prin inhalaţii pe cale orală, prin intermediul dispozitivului
Diskhaler inclus. Se va utiliza o singură alveolă pentru fiecare inhalaţie.
Doza recomandată de Relenza pentru tratamentul gripei, la adulţi şi copiii cu vârsta de 5 ani sau mai
mare, este de 2 inhalaţii (2 x 5 mg), de două ori pe zi, timp de 5 zile; doza zilnică inhalată este de 20
mg zanamivir.
Prevenţia gripei
Prevenţie post-expunere
După contactul cu un caz de gripă diagnosticat clinic, doza recomandată de Relenza este de 2 inhalaţii
(2 x 5 mg) o dată pe zi, timp de zece zile. Tratamentul trebuie început cât mai curând posibil, în
primele 36 de ore de la contactul cu persoana infectată.
Prevenţie sezonieră
În perioadele în care virusul gripal circulă în comunitate, doza recomandată de Relenza pentru
prevenţia gripei este de 2 inhalaţii (2 x 5 mg) o dată pe zi, timp de până la 28 de zile.
Insuficienţă renală sau hepatică: Nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Vârstnici : Nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la zanamivir sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Din cauza numărului limitat de pacienţi cu astm bronşic sever sau cu alte boli respiratorii cronice,
pacienţi cu boli cronice instabile sau pacienţi imunodeprimaţi(vezi pct.5.1) care au fost trataţi,
siguranţa şi eficacitatea Relenza nu au putut fi demonstrate la acest grup. Din cauza datelor limitate şi
neconcludente existente, eficacitatea Relenza în prevenţia gripei la pacienţii instituţionalizaţi nu a fost
demonstrată. De asemenea. eficacitatea zanamivir în tratamentul pacienţilor cu vârsta ≥65 ani nu a fost
stabilită (vezi pct. 5.1).
Au existat raportări foarte rare cu privire la pacienţii trataţi cu Relenza care au prezentat bronhospasm
şi/sau diminuarea funcţiei respiratorii care poate fi acută şi/sau gravă. Unii dintre aceşti pacienţi nu au
avut boli respiratorii în antecedente. Orice pacient care prezintă astfel de reacţii adverse, trebuie să
întrerupă administrarea de Relenza şi să fie evaluat medical.
Din cauza experienţei limitate, pacienţii cu astm bronşic sever necesită o analiză atentă a riscului în
relaţie cu beneficiul aşteptat şi Relenza nu trebuie administrată decât dacă sunt disponibile
supraveghere medicală şi facilităţi clinice adecvate în cazul apariţiei bronhoconstricţiei. La pacienţii cu
astm bronşic persistent sau BPOC sever, gestionarea afecţiunilor preexistente trebuie să fie optimizată
în timpul tratamentului cu Relenza.
Dacă zanamivir se consideră ca fiind adecvat pentru pacienţii cu astm sau boală cronică obstructivă
pulmonară, pacienţii trebuie informaţi cu privire la riscul potenţial de bronhospasm al tratamentului cu
Relenza şi trebuie să aibă la dispoziţie un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Pacienţii în tratament de
întreţinere cu bronhodilatatoare inhalatorii trebuie sfătuiţi să îşi utilizeze bronhodilatatorul înainte de a
lua Relenza (vezi pct. 4.2).
Zanamivir pulbere de inhalat nu trebuie preparat într-o soluţie extempore pentru administrare prin
nebulizator sau ventilaţie mecanică. Au fost raportate cazuri de pacienţi spitalizaţi cu gripă care au
primit zanamivir pulbere de inhalat în soluţie, administrată în nebulizator sau prin ventilaţie mecanică,
incluzând un caz de deces în care s-a raportat că lactoza în această formulare a blocat buna funcţionare
3
a echipamentului. Zanamivir pulbere de inhalt trebuie administrat doar cu ajutorul dispozitivului
furnizat (vezi pct. 4.2)
Relenza conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Relenza nu este un substituent al vaccinării antigripale şi utilizarea Relenza nu trebuie să afecteze
evaluarea persoanelor în vederea vaccinării antigripale anuale. Protecţia împotriva gripei persistă
numai pe perioada administrării Relenza. Relenza trebuie utilizată pentru tratamentul şi prevenţia
gripei numai atunci când date epidemiologice corecte indică faptul că virusul gripal circulă în
comunitate.
Zanamivirul este eficace numai împotriva bolii determinate de virusurile gripale. Nu există dovezi de
eficacitate a Relenza împotriva altor boli determinate de agenţi patogeni, alţii decât virusurile gripale.
Au fost raportate evenimente neuropsihice în timpul administrării Relenza la pacienţi cu gripă, în
special la copii şi adolescenţi. De accea, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru tulburările de
comportament, iar riscurile şi beneficiile continuării tratamentului trebuie atent evaluate pentru fiecare
pacient (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Zanamivir nu se leagă de proteinele plasmatice şi nu este metabolizat sau modificat la nivel hepatic.
Este puţin probabilă apariţia unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. Zanamivir, în
cazul administrării timp de 28 de zile, nu a suprimat răspunsul imun determinat de vaccinul antigripal.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină: Nu a fost stabilită siguranţa utilizării Relenza în timpul sarcinii.
La şobolani şi iepuri s-a demonstrat că zanamivir traversează bariera placentară. Doze crescute de
zanamivir nu au fost asociate cu malformaţii la şobolani sau iepuri, fiind raportate numai alterări
minore. Riscul potenţial pentru om rămâne necunoscut. Relenza nu se va administra în timpul sarcinii
decât dacă beneficiul terapeutic matern depăşeşte riscul potenţial la făt.
Alăptare: La şobolani, studiile au demonstrat că zanamivir este excretat în laptele matern. La om, nu
sunt informaţii cu privire la excreţia zanamivir în laptele matern.
Nu este recomandată utilizarea zanamivir la mamele care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Zanamivir nu prezintă influenţă, sau prezintă influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
După administrarea Relenza, au existat raportări rare de bronhospasm şi/sau diminuare gravă a funcţiei
respiratorii la pacienţi cu antecedente personale de boli respiratorii (astm bronşic, BPOC) şi foarte rare
la pacienţii fără antecedente personale de boli respiratorii (vezi şi pct. 4.4).
Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin legate de tratament sunt prezentate mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe afectate şi de frecvenţă. Frecvenţa reacţiilor adverse
menţionate mai jos este definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
4
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: reacţii de tip alergic, incluzând edem orofaringian
Rare: reacţii de tip anafilactic/anafilactoid, edem facial
Afecţiuni ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: reacţii de tip vasovagal au fost raportate la pacienţii cu simptome gripale cum
sunt febră şi deshidratare, apărute la perioadă scurtă după inhalarea zanamivir.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente : bronhospasm, dispnee, constricţie faringiană;
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie
Mai puţin frecvente: urticarie
Rare: reacţii adverse cutanate severe, incluzând eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson şi
necroliză epidermică toxică.
Tulburări psihice şi ale sistemului nervos
În timpul tratamentului cu Relenza, au fost raportate, la pacienţi cu gripă, convulsii şi manifestări
psihice cum ar fi scăderea nivelului de conştienţă, tulburări de comportament, halucinaţii şi delir.
Aceste simptome au fost raportate, în principal, la copii şi adolescenţi. Convulsii şi simptome
neuropsihice au fost raportate şi la pacienţi cu gripă care nu erau trataţi cu Relenza.
4.9 Supradozaj
Datorită formei farmaceutice, căii de administrare şi biodisponibilităţii mici după administrarea orală a
zanamivirului (2-3%) este puţin probabilă producerea supradozajului accidental. Au fost administrate
prin inhalaţii orale (prin nebulizator) doze de zanamivir de până la 64 mg pe zi (aproximativ de 3 ori
mai mari comparativ cu doza zilnică maximă recomandată), fără apariţia unor reacţii adverse. În plus,
s-a arătat că expunerea sistemică prin administrarea intravenoasă a unor doze de până la 1200 mg
zanamivir pe zi, timp de 5 zile, nu a produs reacţii adverse.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de neuraminidază, codul ATC:
J05AH01.
Mecanism de acţiune
Zanamivir este un inhibitor selectiv al neuraminidazei, o enzimă de la suprafaţa virusului gripal.
Inhibarea in vitro a acestei enzime a avut loc la concentraţii foarte scăzute de zanamivir ( inhibiţie
50% la concentraţii de 0,64nM-7,9nM împotriva tulpinilor virusurilor gripale A şi B). Neuraminidaza
virală contribuie la eliberarea din celulele infectate a unor particule virale nou formate şi facilitează
accesul virusului prin mucus, către suprafaţa celulelor epiteliale, permiţând infectarea virală a altor
celule. Inhibarea acestei enzime este reflectată atât prin acti
vitatea in vitro cât şi prin activitatea in vivo
împotriva replicării virusurilor gripale A şi B, acţionând asupra tuturor subtipurilor cunoscute de
neuraminidază ale virusului gripal de tip A.
Zanamivir acţionează extracelular. Acesta reduce propagarea virusurilor gripale A şi B, prin inhibarea
eliberării virionilor gripali infectanţi din celulele epiteliale ale căilor respiratorii. Replicarea virală se
produce la nivelul epiteliului superficial al căilor respiratorii. Eficacitatea administrării topice a
zanamivir la acest nivel a fost confirmată prin studii clinice. Până în prezent, nu a fost detectată
apariţia unui virus cu sensibilitate redusă la zanamivir în probele recoltate de la pacienţii din cadrul
studiilor clinice, înainte şi post tratament.
5
S-a observat rezistenţă încrucişată între unele tulpini rezistente la zanamivir şi unele tulpini rezistente
la oseltamivir obţinute prin mutaţii in vitro. Nu au fost efectuate studii pentru a evalua riscul de
apariţie a rezistenţei încrucişate în cadrul administrării clinice.
Experienţa clinică
Tratamentul gripei
Zanamivir ameliorează simptomele gripei şi reduce durata mediană a acestora cu 1,5 zile (interval 1-
2,5 zile) la adulţi, după cum este detaliat în tabelul de mai jos. Timpul mediu de ameliorare a
simptomelor gripale nu a fost semnificativ redus pentru pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) şi pentru copii
între 5 şi 6 ani. Eficacitatea Relenza a fost demonstrată la pacienţi anterior sănătoşi în cazul iniţierii
tratamentului în decurs de 48 de ore şi la copii anterior sănătoşi în cazul iniţierii tratamentului în
decurs de 36 de ore, de la debutul simptomelor. Nu a fost documentat beneficiul tratamentului pentru
pacienţii afebrili (< 37,8 ).
1. Zanamivirul a fost administrat pentru tratarea gripei tip A şi B contractată pe cale naturală în
cadrul a 6 studii cheie de fază III, randomizate, controlate placebo, multicentrice, folosind
grupuri paralele ( NAIB3001,NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 şi NAI30009).
Studiul NAI30008 a recrutat doar pacienţi suferind de astm bronşic (n=399), BPOC(n=87) sau
astm bronşic şi BPOC (n=32), studiul NAI30012 doar pacienţi vârstnici (≥ 65 ani) (n=358), şi
studiul NAI30009 (n=471) doar pacienţi pediatrici, cu vârste între 5 şi 12 ani. Populaţia care a
primit cel puţin o doză de tratament, din cadrul celor 6 studii a fost constituită din 2942 de
pacienţi dintre care 1490 au primit 10 mg zanamivir de două ori pe zi prin inhalare orală.
Criteriul principal final de evaluare a fost identic pentru toate cele 6 studii de fază III, de
exemplu timpul până la amelioararea simptomelor clinic semnificative ale gripei. Pentru toate
cele 6 studii de fază III, ameliorarea a fost definită prin lipsa febrei, temperatură (< 37,8 ) şi
fără simptome de febră (asemănător cu normal/nul din cadrul NAI30012), şi durerile de cap,
mialgia, tusea şi durerile de gât inexistente (asemănător cu normal/nul din cadrul NAI30012)
sau de intensitate uşoară, menţinute pe o perioadă de 24 de ore.
Comparaţie a timpului mediu (zile) până la ameliorarea simptomelor de gripă:
Populaţie cu virus gripal prezent
Tabel
Studiul Placebo Zanamivir
10 mg
pulbere
unidoză de
inhalat, de
două ori pe zi Diferenţa în
zile (IÎ 95%)
Valoarea p
NAIB3001 n=160
6,0 n=161
4,5
1,5
(0,5-2,5)
0,004
NAIA3002 n=257
6,0 n=312
5,0
1,0
(0,0-1,5)
0,078
NAIB3002 n=141
7,5 n=136
5,0
2,5
(1,0-4,0)
<0,001
Analiza combinată a
NAIB3001, NAIA3002 şi
NAIB3002 n=558
6,5 n=609
5,0
1,5
(1,0-2,0)
<0,001
Studiul astm
bronşic/BPOC
NAI30008 n=153
7,0 n=160
5,5
1,5
(0,5-3,25)
0,009
6
Studiul la vârstnici
NAI30012
n=114
7,5 n=120
7,25 0,25 (-2,0 până la
3,25)
0,609
Studiul la copii
NAI30009 n=182
5,0 n=164
4,0
1,0 (0,5-2,0)
<0,001
În cadrul populaţiei care a primit cel puţin o doză de tratament, diferenţa de timp în ameliorarea
simptomelor a fost de 1 zi (IÎ 95%: 0,5 până la 1,5) în cadrul analizei combinate a
NAIB3001,NAIA3002, NAIB3002, 1 zi (IÎ 95%: 0 până la 2) în studiul NAI30008, 1 zi (IÎ 95%: 1
până la 3) în studiul NAI30012 şi 0,5 zile (IÎ 95%: 0 până la 1,5) în studiul NAI30009. Există date
limitate pentru populaţia de copii cu risc crescut.
În cadrul unei analize combinate de pacienţi cu virusul gripal tip B (n=163), incluzând 79 pacienţi
trataţi cu zanamivir, a fost decelat un beneficiu de tratament de 2 zile (IÎ 95%: 0,5 până la 3,5).
În cadrul unei analize cumulate a 3 studii de fază III predominant la adulţi sănătoşi, infectaţi cu virus
gripal, incidenţa complicaţiilor a fost de 152/558 (27%) în cazul administrării de placebo şi de 119/609
(20%) în cazul administrării de zanamivir (risc relativ zanamivir :placebo 0,73;IÎ 95%: 0,59 până la
0,90; p=0,004). Pentru studiul NAI30008 care a recrutat doar pacienţi suferind de astm bronşic şi
BPOC incidenţa complicaţiilor pentru pacienţi infectaţi cu virus gripal a fost de 56/153 (37%) pentru
pacienţii trataţi cu placebo şi de 52/160 (33%) pentru cei trataţi cu zanamavir (risc relativ zanamivir
:placebo 0,89; IÎ 95%: 0,65 până la 1,21; p=0,520). În cadrul studiului NAI30012 realizat doar cu
pacienţi vârstnici incidenţa complicaţiilor pentru pacienţi infectaţi cu virus gripal a fost de 46/114
(40%) pentru pacienţii trataţi cu placebo şi de 39/120 (33%) pentru cei trataţi cu zanamivir (risc relativ
zanamivir :placebo 0,80; IÎ 95%: 0,57 până la 1,13; p=0,256). În cadrul studiului pediatric NAI30009
incidenţa complicaţiilor pentru pacienţi infectaţi cu virus gripal a fost de 41/182 (23%) pentru pacienţii
trataţi cu placebo şi de 26/164 (16%) pentru cei trataţi cu zanamivir (risc relativ zanamivir: placebo
0,70; IÎ 95%: 0,45 până la 1,10; p=0,151).
Într-un studiu controlat placebo pe pacienţi cu astm bronşic predominant uşor/moderat şi/sau
bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC) nu s-a înregistrat nicio diferenţă clinic semnificativă
între zanamivir şi placebo la măsurarea volumului expirator forţat într-o secundă (VEMS) sau a ratei
debitului expirator de vârf (PEFR), măsurate în timpul tratamentului sau după finalizarea sa.
Prevenţia gripei
Eficacitatea Relenza în prevenţia bolii gripei contractate pe cale naturală a fost demonstrată în cadrul a
două studii profilactice post-expunere la domiciliu şi două studii sezoniere profilactice pe durata
epidemiilor gripale din cadrul comunităţilor. Obiectivul primar de eficacitate pentru aceste studii a fost
reprezentat de incidenţa apariţiei gripei confirmată simptomatic şi prin examene de laborator, definită
prin prezenţa a două sau mai multe simptome: temperatură orală de 37,8
0C sau stare de febrilitate,
tuse, cefalee, dureri în gât şi mialgie; confirmarea prin teste de laborator prin culturi, PCR sau
seroconversie (definită ca o creştere de 4 ori a titrului de anticorpi).
Prevenţie post-expunere
Două studii au analizat prevenţia post-expunere a membrilor familiilor în contact cu un caz infectat de
referinţă. La 1,5 zile de la debutul simptomelor în cazul de referinţă, fiecare casă (incluzând toţi
membrii familiei ≥ 5 ani) a fost randomizat cu Relenza 10 mg sau placebo, inhalator o dată pe zi, timp
de 10 zile. Doar în primul studiu, fiecare caz de referinţă a fost randomizat utilizând acelaşi tratament
ca şi membrii familiei (Relenza sau placebo). În acest studiu, proporţia familiilor cu cel puţin un caz
nou simptomatic de gripă a fost redusă de la 19% (32 din cele 168 de case) cu placebo la 4% (7 din
169 de case) cu Relenza (79% eficacitate de protecţie; IÎ 95% 57% până la 89%, p<0,001). În cel de-al
doilea studiu, cazurile de referinţă nu au fost tratate şi incidenţa de noi cazuri de gripă simptomatică a
fost redus de la 19% (46 din cele 242 de case) cu placebo la 4% (10 din cele 245 de case) cu Relenza
(81% eficacitate de protecţie; IÎ 95%: 64% până la 90%, p<0,001). Rezultatele au fost asemănătoare în
7
subgrupele cu virus gripal A sau B. În cadrul acestor studii, din totalul de 2128 de cazuri de contact cu
un caz infectat, 553 au fost copii cu vârste între 5 şi 11 ani, dintre aceştia 123 având vârste între 5 şi 6
ani. Incidenţa gripei simptomatice, confirmate prin analize de laborator în cadrul grupului de 5-6 ani
(placebo comparativ cu zanamavir) a fost de 4/33 (12%) comparativ cu 1/28 (4%) în cadrul primului
studiu şi 4/26 (15%) comparativ cu 1/36 (3%) pentru cel de-al doilea studiu, care pare a fi comparabil
cu categorii mai înaintate de vârstă. Cu toate acestea, deoarece studiile nu au fost alcătuite pentru a
stabili eficacitatea de protecţie în cadrul categoriilor de vârstă individuale, o analiză formală a
subgrupului nu a fost realizată.
Prevenţie sezonieră
Două studii de prevenţie sezonieră au analizat administrarea inhalatorie o dată pe zi, timp de 28 de
zile, a 10 mg de Relenza comparativ cu placebo, pe durata circulării virusului gripal A şi B în
comunitate. În primul studiu, cu participanţi adulţi anterior sănătoşi, nevaccinaţi, cu vârste ≥ 18 ani,
incidenţa cazurilor de gripă simptomatică a fost redusă de la 6,1% (34 din cele 554 de case) cu placebo
la 2% (11 din cele 553 de case) cu Relenza (67% eficacitate de protecţie; 95%; 39% până la 83%,
p<0,001). Cel de-al doilea studiu a implicat subiecţi cu vârste ≥ 12 ani, implicaţi în viaţa comunităţii,
cu risc crescut de complicaţii la contactarea virusului gripal, 67% din participanţi fiind vaccinaţi în
timpul sezonului de studiu. Au fost definiţi ca subiecţi cu risc crescut, subiecţi cu vârste ≥ 65 ani şi
subiecţi cu afecţiuni cronice ale sistemului pulmonar sau cardiovascular sau cu diabet zaharat. În acest
studiu incidenţa cazurilor simptomatice de gripă a fost redus de la 1,4% (23 din 1685) cu placebo la
0,2% (4 din 1678 ) cu Relenza (83% eficacitate de protecţie; IÎ 95%; 56% până la 93%, p<0,001).
Datorită datelor neconcludente şi limitate, eficacitatea Relenza utilizată în prevenţia gripei la
persoanele instituţionalizate nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Studiile farmacocinetice efectuate la om au arătat că biodisponibilitatea absolută după administrare
orală este mică (în medie( min, max) 2%( 1%, 5%)). Studii similare cu zanamivir administrat prin
inhalaţii orale indică faptul că aproximativ 10-20% din doză este absorbită sistemic, concentraţia
plasmatică maximă fiind atinsă între 1-2 ore. Absorbţia mică a medicamentului are ca rezultat o
concentraţie plasmatică sistemică mică şi, în consecinţă, nu există o expunere sistemică semnificativă
la zanamivir după inhalarea orală. Nu există nicio evidenţă cu privire la modificarea cineticii după
administrarea inhalatorie, orală, de doze repetate.
Distribuţie
După administrarea inhalatorie, orală, zanamivir se acumulează în căile respiratorii, unde realizează
concentraţii mari, distribuindu-se astfel la locul infecţiei gripale. După o singură doză de 10 mg,
concentraţiile de zanamivir au fost măsurate la nivelul sputei induse. Concentraţiile zanamivirului au
fost măsurate la 12 ore şi la 24 ore, obţinându-se valori de aproximativ 337 (58-1593) şi, respectiv, de
52 (17-286) ori mai mari faţă de valoarea medie a CI
50 a neuraminidazei virale. Concentraţia mare de
zanamivir la nivelul căilor respiratorii are ca rezultat inhibarea rapidă a neuraminidazei virale.
Zanamivirul se acumulează în special la nivelul orofaringelui (în medie 78%), de unde zanamivirul
este rapid eliminat în tractul gastrointestinal. Depozitarea timpurie la nivelul plămânilor a variat între 8
şi 21%
Metabolizare
S-a demonstrat că zanamivir este excretat renal, sub formă nemodificată, fără a fi metabolizat.
Studii in vitro au demonstrat că zanamivirul nu a afectat activitatea unui şir de substraturi de probă
pentru izoenzimele citocromului P450 (CYP 1A/2, A6, 2C9, 2C18,2D6, 2E1, 3A4) situate în
microzomii hepatici umani; de asemenea nu a indus exprimarea citocromului P450 la şobolani,
sugerând improbabilitatea interacţiunilor metabolice dintre zanamivir şi alte medicamente in vivo.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică al zanamivir după administrare inhalatorie, orală, este de 2,6 ore
până la 5,05 ore. Zanamivir este eliminat în totalitate, nemodificat, prin urină. Clearance-ul total este
8
de 2,5 - 10,9 l/oră, fiind aproximativ egal cu clearance-ul renal. Eliminarea renală este completă în 24
ore.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Aproximativ 10%-20% din doza inhalată de zanamivir este absorbită. În cazul subiecţilor unui studiu
clinic, care au primit o singură doză de zanamivir i.v., s-a selectat un grup de pacienţi cu insuficienţă
renală severă, cărora li s-au recoltat probe fie după o doză de 2 mg, fie după inhalarea a de două până
la patru ori a dozei de expunere aşteptate. Utilizând regimul normal de dozare (10 mg), expunerea
aşteptată la ziua 5 a fost de 40 de ori mai mică decât aceea care a fost tolerată de subiecţii sănătoşi în
urma administrării repetate de doze i.v. Având în vedere concentraţiile locale, expunerea sistemică
scăzută şi toleranţa precedentă la expunerea la doze mari, nu este necesară ajustarea dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Zanamivir nu este metabolizat, în consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică.
Vârstnici
Pentru doza terapeutică zilnică de 20 mg, biodisponibilitatea este mică (10-20%), având ca rezultat
absenţa unei expuneri sistemice semnificative la zanamivir a pacienţilor. Este puţin probabil ca orice
afectare a farmacocineticii, care poate să apară odată cu înaintarea în vârstă, să aibă consecinţe clinice,
astfel încât nu este recomandată reducerea dozei.
Populaţia pediatrică
Într-un studiu clinic deschis, cu doză unică, farmacocinetica zanamivir a fost evaluată la 16 copii cu
vârste cuprinse între 6 şi 12 ani, utilizând pulbere inhalatorie (10 mg) (dispozitiv Diskhaler). La copii,
expunerea sistemică la administrarea de 10 mg pulbere inhalatorie a fost similară cu cea a adulţilor,
dar variabilitatea a fost mare în toate grupurile de vârstă şi mai pronunţată la cei cu vârsta cea mai
mică. Cinci pacienţi au fost excluşi din cauza concentraţiilor plasmatice nedetectabile la toate
intervalele de timp sau la 1,5 ore după administrare, sugerând o administrare inadecvată a
medicamentului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate generală efectuate au demonstrat că administrarea zanamivir nu a fost asociată
unor efecte toxice semnificative clinic. La şobolani şi şoareci, în cadrul studiilor pe termen lung
privind carcinogenitatea, zanamivir nu s-a dovedit a fi genotoxic şi nu au fost evidenţiate modificări
clinice semnificative.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat (care conţine proteine din lapte)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
7 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
9
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon care conţine 5 blistere (tip Rotadisk) a câte 4 doze şi un dispozitiv de administrare
(Diskhaler).
Cutie cu un flacon care conţine 7 blistere (tip Rotadisk) a câte 4 doze şi un dispozitiv de administrare
(Diskhaler).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dispozitivul Diskhaler va fi încărcat cu folia disc care conţine pulberea de inhalat, disponibilă într-o
alveolă individuală. Aceste alveole sunt perforate când este folosit inhalatorul şi pulberea poate fi
inhalată prin inspirare profundă, prin intermediul unei piese bucale.
Instrucţiuni detaliate pentru utilizare sunt incluse în fiecare ambalaj.
Blisterul rotund (Rotadisk) poate fi păstrat în Diskhaler în permanenţă, dar blisterul trebuie perforat
numai înaintea utilizării. Nerespectarea acestei instrucţiuni poate afecta funcţionarea Diskhaler.
Diskhaler este un dispozitiv care se utilizează împreună cu Rotadisk, pentru inhalarea medicamentului.
Dispozitivul Diskhaler este format din:
- un corp exterior colorat, prevăzut cu capac (capacul Diskhaler-ului) şi ac pentru perforare;
- un capac de culoare închisă pentru piesa bucală (capacul piesei bucale);
- un suport glisant alb, cu piesa bucală;
- o rotiţă de culoare închisă, care serveşte ca suport pentru Rotadisk.
Rotadisk-ul este compus dintr-un blister cu 4 compartimente unidoză amplasate regulat, care conţin o
cantitate mică de pulbere de culoare albă până la aproape albă.
ATENŢIE
Nu perforaţi blisterul înaintea introducerii Rotadisk în Diskhaler.
INTRODUCEREA ROTADISK ÎN DISKHALER
1. Îndepărtaţi capacul piesei bucale şi verificaţi dacă interiorul şi exteriorul acesteia sunt curate.
2. Trageţi uşor de colţurile suportului alb până când vedeţi striurile din plastic de pe marginile
suportului.
3. Puneţi degetul mare şi arătătorul pe striuri, apăsaţi şi scoateţi cu grijă suportul din Diskhaler.
4. Montaţi Rotadisk pe rotiţa de culoare închisă, cu compartimentele unidoză spre interior. Puneţi apoi
suportul la loc în interiorul Diskhaler.
PERFORAREA BLISTERULUI DIN ROTADISK
5. Ridicaţi capacul Diskhaler-ului perpendicular pe blister. Trebuie perforate ambele feţe ale
blisterului. Veţi simţi o uşoară rezistenţă, mai ales la perforarea feţei inferioare a blisterului.
Readuceţi capacul în poziţia iniţială.
ATENŢIE
Nu încercaţi să ridicaţi capacul decât atunci când suportul este în întregime în interiorul Diskhaler sau
când este complet îndepărtat.
INHALAREA CU AJUTORUL DISKHALER
6. Expiraţi adânc, atât cât este confortabil. Menţinând Diskhaler orizontal, ridicaţi-l spre gură şi
introduceţi cu grijă piesa bucală între dinţi şi buze, fără a o muşca. Nu acoperiţi orificiile pentru aer
ale piesei bucale. Inspiraţi cât de adânc posibil, pe gură, aplicând buzele ferm pe dispozitiv. Ţineţi-
vă respiraţia pentru câteva secunde şi apoi scoateţi Diskhaler din gură. Continuaţi să vă ţineţi
respiraţia atât cât este confortabil.
PREGĂTIREA PENTRU URMĂTOAREA INHALARE
7. Rotiţi Rotadisk spre compartimentul următor prin culisarea uşoară a suportului (trageţi spre exterior
10
şi apoi împingeţi la loc suportul în Diskhaler). Nu perforaţi blisterul decât imediat înaintea
inhalării. Pentru o a doua inhalare, perforaţi blisterul şi inhalaţi aşa cum a fost descris în etapele 5 şi
6 de mai sus.
8. După utilizare, puneţi întotdeauna la loc capacul piesei bucale.
ÎNLOCUIREA ROTADISK-ULUI
9. Fiecare Rotadisk conţine 4 compartimente unidoză cu medicament. Atunci când Rotadisk este gol,
acesta se înlocuieşte cu un Rotadisk nou, aşa cum a fost descris în etapele 2-4, de mai sus.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GLAXO GROUP LIMITED
980 Great West Road, Brentford
Middlesex, TW8 9GS, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
537/2008/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei-Februarie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Relenza 5 mg pulbere unidoză de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare doză de pulbere de inhalat (alveolă) conţine 5 mg zanamivir. Fiecare doză de inhalat eliberată
(cantitatea care părăseşte dispozitivul bucal al Diskhaler) conţine 4 mg zanamivir.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (aproximativ 20 mg care conţin proteină din lapte)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere unidoză de inhalat.
Pulbere de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul gripei
Relenza este indicată pentru tratamentul gripei cu virus gripal de tip A şi B la adulţi şi copii (≥ 5 ani),
care prezintă simptome tipice de gripă, când virusul gripal circulă în comunitate.
Prevenţia gripei
Relenza este indicată pentru prevenţia post expunere la virusul gripal de tip A şi B pentru adulţi şi
copii (≥ 5 ani), în urma contactului cu un caz de gripă diagnosticat clinic în cadrul familiei, (vezi pct.
5.1 pentru copiii cu vârste cuprinse între 5-11 ani). În circumstanţe deosebite, Relenza poate fi utilizată
pentru prevenţia sezonieră când virusul gripal de tip A şi B circulă în comunitate (de exemplu, în cazul
nepotrivirii între tulpinile virale circulante şi cele din vaccin şi în caz de pandemie).
Relenza nu este un substituent al vaccinării antigripale. Utilizarea corespunzătoare a Relenza pentru
prevenţia gripei trebuie determinată de la caz la caz, în funcţie de circumstanţele şi de populaţia ce
necesită protecţie.
Utilizarea antiviralelor pentru tratamentul şi prevenţia gripei trebuie stabilită pe baza recomandărilor
oficiale, luând în considerare variabilitatea epidemiologică, impactul bolii în diferite arii geografice şi
diferitele categorii de pacienţi.
4.2. Doze şi mod de administrare
Medicamentele cu administrare inhalatorie, ca de exemplu medicaţia antiastmatică va fi administrată
înainte de administrarea zanamivir (vezi pct.4.4).
2
Tratamentul gripei
Tratamentul trebuie iniţiat cât mai curând posibil, în primele 48 de ore de la debutul simptomelor
pentru adulţi şi în primele 36 de ore de la debutul simptomelor pentru copii.
Relenza se administrează inhalator, numai prin inhalaţii pe cale orală, prin intermediul dispozitivului
Diskhaler inclus. Se va utiliza o singură alveolă pentru fiecare inhalaţie.
Doza recomandată de Relenza pentru tratamentul gripei, la adulţi şi copiii cu vârsta de 5 ani sau mai
mare, este de 2 inhalaţii (2 x 5 mg), de două ori pe zi, timp de 5 zile; doza zilnică inhalată este de 20
mg zanamivir.
Prevenţia gripei
Prevenţie post-expunere
După contactul cu un caz de gripă diagnosticat clinic, doza recomandată de Relenza este de 2 inhalaţii
(2 x 5 mg) o dată pe zi, timp de zece zile. Tratamentul trebuie început cât mai curând posibil, în
primele 36 de ore de la contactul cu persoana infectată.
Prevenţie sezonieră
În perioadele în care virusul gripal circulă în comunitate, doza recomandată de Relenza pentru
prevenţia gripei este de 2 inhalaţii (2 x 5 mg) o dată pe zi, timp de până la 28 de zile.
Insuficienţă renală sau hepatică: Nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Vârstnici : Nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la zanamivir sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Din cauza numărului limitat de pacienţi cu astm bronşic sever sau cu alte boli respiratorii cronice,
pacienţi cu boli cronice instabile sau pacienţi imunodeprimaţi(vezi pct.5.1) care au fost trataţi,
siguranţa şi eficacitatea Relenza nu au putut fi demonstrate la acest grup. Din cauza datelor limitate şi
neconcludente existente, eficacitatea Relenza în prevenţia gripei la pacienţii instituţionalizaţi nu a fost
demonstrată. De asemenea. eficacitatea zanamivir în tratamentul pacienţilor cu vârsta ≥65 ani nu a fost
stabilită (vezi pct. 5.1).
Au existat raportări foarte rare cu privire la pacienţii trataţi cu Relenza care au prezentat bronhospasm
şi/sau diminuarea funcţiei respiratorii care poate fi acută şi/sau gravă. Unii dintre aceşti pacienţi nu au
avut boli respiratorii în antecedente. Orice pacient care prezintă astfel de reacţii adverse, trebuie să
întrerupă administrarea de Relenza şi să fie evaluat medical.
Din cauza experienţei limitate, pacienţii cu astm bronşic sever necesită o analiză atentă a riscului în
relaţie cu beneficiul aşteptat şi Relenza nu trebuie administrată decât dacă sunt disponibile
supraveghere medicală şi facilităţi clinice adecvate în cazul apariţiei bronhoconstricţiei. La pacienţii cu
astm bronşic persistent sau BPOC sever, gestionarea afecţiunilor preexistente trebuie să fie optimizată
în timpul tratamentului cu Relenza.
Dacă zanamivir se consideră ca fiind adecvat pentru pacienţii cu astm sau boală cronică obstructivă
pulmonară, pacienţii trebuie informaţi cu privire la riscul potenţial de bronhospasm al tratamentului cu
Relenza şi trebuie să aibă la dispoziţie un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Pacienţii în tratament de
întreţinere cu bronhodilatatoare inhalatorii trebuie sfătuiţi să îşi utilizeze bronhodilatatorul înainte de a
lua Relenza (vezi pct. 4.2).
Zanamivir pulbere de inhalat nu trebuie preparat într-o soluţie extempore pentru administrare prin
nebulizator sau ventilaţie mecanică. Au fost raportate cazuri de pacienţi spitalizaţi cu gripă care au
primit zanamivir pulbere de inhalat în soluţie, administrată în nebulizator sau prin ventilaţie mecanică,
incluzând un caz de deces în care s-a raportat că lactoza în această formulare a blocat buna funcţionare
3
a echipamentului. Zanamivir pulbere de inhalt trebuie administrat doar cu ajutorul dispozitivului
furnizat (vezi pct. 4.2)
Relenza conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Relenza nu este un substituent al vaccinării antigripale şi utilizarea Relenza nu trebuie să afecteze
evaluarea persoanelor în vederea vaccinării antigripale anuale. Protecţia împotriva gripei persistă
numai pe perioada administrării Relenza. Relenza trebuie utilizată pentru tratamentul şi prevenţia
gripei numai atunci când date epidemiologice corecte indică faptul că virusul gripal circulă în
comunitate.
Zanamivirul este eficace numai împotriva bolii determinate de virusurile gripale. Nu există dovezi de
eficacitate a Relenza împotriva altor boli determinate de agenţi patogeni, alţii decât virusurile gripale.
Au fost raportate evenimente neuropsihice în timpul administrării Relenza la pacienţi cu gripă, în
special la copii şi adolescenţi. De accea, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru tulburările de
comportament, iar riscurile şi beneficiile continuării tratamentului trebuie atent evaluate pentru fiecare
pacient (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Zanamivir nu se leagă de proteinele plasmatice şi nu este metabolizat sau modificat la nivel hepatic.
Este puţin probabilă apariţia unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. Zanamivir, în
cazul administrării timp de 28 de zile, nu a suprimat răspunsul imun determinat de vaccinul antigripal.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină: Nu a fost stabilită siguranţa utilizării Relenza în timpul sarcinii.
La şobolani şi iepuri s-a demonstrat că zanamivir traversează bariera placentară. Doze crescute de
zanamivir nu au fost asociate cu malformaţii la şobolani sau iepuri, fiind raportate numai alterări
minore. Riscul potenţial pentru om rămâne necunoscut. Relenza nu se va administra în timpul sarcinii
decât dacă beneficiul terapeutic matern depăşeşte riscul potenţial la făt.
Alăptare: La şobolani, studiile au demonstrat că zanamivir este excretat în laptele matern. La om, nu
sunt informaţii cu privire la excreţia zanamivir în laptele matern.
Nu este recomandată utilizarea zanamivir la mamele care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Zanamivir nu prezintă influenţă, sau prezintă influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
După administrarea Relenza, au existat raportări rare de bronhospasm şi/sau diminuare gravă a funcţiei
respiratorii la pacienţi cu antecedente personale de boli respiratorii (astm bronşic, BPOC) şi foarte rare
la pacienţii fără antecedente personale de boli respiratorii (vezi şi pct. 4.4).
Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin legate de tratament sunt prezentate mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe afectate şi de frecvenţă. Frecvenţa reacţiilor adverse
menţionate mai jos este definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
4
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: reacţii de tip alergic, incluzând edem orofaringian
Rare: reacţii de tip anafilactic/anafilactoid, edem facial
Afecţiuni ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: reacţii de tip vasovagal au fost raportate la pacienţii cu simptome gripale cum
sunt febră şi deshidratare, apărute la perioadă scurtă după inhalarea zanamivir.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente : bronhospasm, dispnee, constricţie faringiană;
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie
Mai puţin frecvente: urticarie
Rare: reacţii adverse cutanate severe, incluzând eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson şi
necroliză epidermică toxică.
Tulburări psihice şi ale sistemului nervos
În timpul tratamentului cu Relenza, au fost raportate, la pacienţi cu gripă, convulsii şi manifestări
psihice cum ar fi scăderea nivelului de conştienţă, tulburări de comportament, halucinaţii şi delir.
Aceste simptome au fost raportate, în principal, la copii şi adolescenţi. Convulsii şi simptome
neuropsihice au fost raportate şi la pacienţi cu gripă care nu erau trataţi cu Relenza.
4.9 Supradozaj
Datorită formei farmaceutice, căii de administrare şi biodisponibilităţii mici după administrarea orală a
zanamivirului (2-3%) este puţin probabilă producerea supradozajului accidental. Au fost administrate
prin inhalaţii orale (prin nebulizator) doze de zanamivir de până la 64 mg pe zi (aproximativ de 3 ori
mai mari comparativ cu doza zilnică maximă recomandată), fără apariţia unor reacţii adverse. În plus,
s-a arătat că expunerea sistemică prin administrarea intravenoasă a unor doze de până la 1200 mg
zanamivir pe zi, timp de 5 zile, nu a produs reacţii adverse.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de neuraminidază, codul ATC:
J05AH01.
Mecanism de acţiune
Zanamivir este un inhibitor selectiv al neuraminidazei, o enzimă de la suprafaţa virusului gripal.
Inhibarea in vitro a acestei enzime a avut loc la concentraţii foarte scăzute de zanamivir ( inhibiţie
50% la concentraţii de 0,64nM-7,9nM împotriva tulpinilor virusurilor gripale A şi B). Neuraminidaza
virală contribuie la eliberarea din celulele infectate a unor particule virale nou formate şi facilitează
accesul virusului prin mucus, către suprafaţa celulelor epiteliale, permiţând infectarea virală a altor
celule. Inhibarea acestei enzime este reflectată atât prin acti
vitatea in vitro cât şi prin activitatea in vivo
împotriva replicării virusurilor gripale A şi B, acţionând asupra tuturor subtipurilor cunoscute de
neuraminidază ale virusului gripal de tip A.
Zanamivir acţionează extracelular. Acesta reduce propagarea virusurilor gripale A şi B, prin inhibarea
eliberării virionilor gripali infectanţi din celulele epiteliale ale căilor respiratorii. Replicarea virală se
produce la nivelul epiteliului superficial al căilor respiratorii. Eficacitatea administrării topice a
zanamivir la acest nivel a fost confirmată prin studii clinice. Până în prezent, nu a fost detectată
apariţia unui virus cu sensibilitate redusă la zanamivir în probele recoltate de la pacienţii din cadrul
studiilor clinice, înainte şi post tratament.
5
S-a observat rezistenţă încrucişată între unele tulpini rezistente la zanamivir şi unele tulpini rezistente
la oseltamivir obţinute prin mutaţii in vitro. Nu au fost efectuate studii pentru a evalua riscul de
apariţie a rezistenţei încrucişate în cadrul administrării clinice.
Experienţa clinică
Tratamentul gripei
Zanamivir ameliorează simptomele gripei şi reduce durata mediană a acestora cu 1,5 zile (interval 1-
2,5 zile) la adulţi, după cum este detaliat în tabelul de mai jos. Timpul mediu de ameliorare a
simptomelor gripale nu a fost semnificativ redus pentru pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) şi pentru copii
între 5 şi 6 ani. Eficacitatea Relenza a fost demonstrată la pacienţi anterior sănătoşi în cazul iniţierii
tratamentului în decurs de 48 de ore şi la copii anterior sănătoşi în cazul iniţierii tratamentului în
decurs de 36 de ore, de la debutul simptomelor. Nu a fost documentat beneficiul tratamentului pentru
pacienţii afebrili (< 37,8 ).
1. Zanamivirul a fost administrat pentru tratarea gripei tip A şi B contractată pe cale naturală în
cadrul a 6 studii cheie de fază III, randomizate, controlate placebo, multicentrice, folosind
grupuri paralele ( NAIB3001,NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 şi NAI30009).
Studiul NAI30008 a recrutat doar pacienţi suferind de astm bronşic (n=399), BPOC(n=87) sau
astm bronşic şi BPOC (n=32), studiul NAI30012 doar pacienţi vârstnici (≥ 65 ani) (n=358), şi
studiul NAI30009 (n=471) doar pacienţi pediatrici, cu vârste între 5 şi 12 ani. Populaţia care a
primit cel puţin o doză de tratament, din cadrul celor 6 studii a fost constituită din 2942 de
pacienţi dintre care 1490 au primit 10 mg zanamivir de două ori pe zi prin inhalare orală.
Criteriul principal final de evaluare a fost identic pentru toate cele 6 studii de fază III, de
exemplu timpul până la amelioararea simptomelor clinic semnificative ale gripei. Pentru toate
cele 6 studii de fază III, ameliorarea a fost definită prin lipsa febrei, temperatură (< 37,8 ) şi
fără simptome de febră (asemănător cu normal/nul din cadrul NAI30012), şi durerile de cap,
mialgia, tusea şi durerile de gât inexistente (asemănător cu normal/nul din cadrul NAI30012)
sau de intensitate uşoară, menţinute pe o perioadă de 24 de ore.
Comparaţie a timpului mediu (zile) până la ameliorarea simptomelor de gripă:
Populaţie cu virus gripal prezent
Tabel
Studiul Placebo Zanamivir
10 mg
pulbere
unidoză de
inhalat, de
două ori pe zi Diferenţa în
zile (IÎ 95%)
Valoarea p
NAIB3001 n=160
6,0 n=161
4,5
1,5
(0,5-2,5)
0,004
NAIA3002 n=257
6,0 n=312
5,0
1,0
(0,0-1,5)
0,078
NAIB3002 n=141
7,5 n=136
5,0
2,5
(1,0-4,0)
<0,001
Analiza combinată a
NAIB3001, NAIA3002 şi
NAIB3002 n=558
6,5 n=609
5,0
1,5
(1,0-2,0)
<0,001
Studiul astm
bronşic/BPOC
NAI30008 n=153
7,0 n=160
5,5
1,5
(0,5-3,25)
0,009
6
Studiul la vârstnici
NAI30012
n=114
7,5 n=120
7,25 0,25 (-2,0 până la
3,25)
0,609
Studiul la copii
NAI30009 n=182
5,0 n=164
4,0
1,0 (0,5-2,0)
<0,001
În cadrul populaţiei care a primit cel puţin o doză de tratament, diferenţa de timp în ameliorarea
simptomelor a fost de 1 zi (IÎ 95%: 0,5 până la 1,5) în cadrul analizei combinate a
NAIB3001,NAIA3002, NAIB3002, 1 zi (IÎ 95%: 0 până la 2) în studiul NAI30008, 1 zi (IÎ 95%: 1
până la 3) în studiul NAI30012 şi 0,5 zile (IÎ 95%: 0 până la 1,5) în studiul NAI30009. Există date
limitate pentru populaţia de copii cu risc crescut.
În cadrul unei analize combinate de pacienţi cu virusul gripal tip B (n=163), incluzând 79 pacienţi
trataţi cu zanamivir, a fost decelat un beneficiu de tratament de 2 zile (IÎ 95%: 0,5 până la 3,5).
În cadrul unei analize cumulate a 3 studii de fază III predominant la adulţi sănătoşi, infectaţi cu virus
gripal, incidenţa complicaţiilor a fost de 152/558 (27%) în cazul administrării de placebo şi de 119/609
(20%) în cazul administrării de zanamivir (risc relativ zanamivir :placebo 0,73;IÎ 95%: 0,59 până la
0,90; p=0,004). Pentru studiul NAI30008 care a recrutat doar pacienţi suferind de astm bronşic şi
BPOC incidenţa complicaţiilor pentru pacienţi infectaţi cu virus gripal a fost de 56/153 (37%) pentru
pacienţii trataţi cu placebo şi de 52/160 (33%) pentru cei trataţi cu zanamavir (risc relativ zanamivir
:placebo 0,89; IÎ 95%: 0,65 până la 1,21; p=0,520). În cadrul studiului NAI30012 realizat doar cu
pacienţi vârstnici incidenţa complicaţiilor pentru pacienţi infectaţi cu virus gripal a fost de 46/114
(40%) pentru pacienţii trataţi cu placebo şi de 39/120 (33%) pentru cei trataţi cu zanamivir (risc relativ
zanamivir :placebo 0,80; IÎ 95%: 0,57 până la 1,13; p=0,256). În cadrul studiului pediatric NAI30009
incidenţa complicaţiilor pentru pacienţi infectaţi cu virus gripal a fost de 41/182 (23%) pentru pacienţii
trataţi cu placebo şi de 26/164 (16%) pentru cei trataţi cu zanamivir (risc relativ zanamivir: placebo
0,70; IÎ 95%: 0,45 până la 1,10; p=0,151).
Într-un studiu controlat placebo pe pacienţi cu astm bronşic predominant uşor/moderat şi/sau
bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC) nu s-a înregistrat nicio diferenţă clinic semnificativă
între zanamivir şi placebo la măsurarea volumului expirator forţat într-o secundă (VEMS) sau a ratei
debitului expirator de vârf (PEFR), măsurate în timpul tratamentului sau după finalizarea sa.
Prevenţia gripei
Eficacitatea Relenza în prevenţia bolii gripei contractate pe cale naturală a fost demonstrată în cadrul a
două studii profilactice post-expunere la domiciliu şi două studii sezoniere profilactice pe durata
epidemiilor gripale din cadrul comunităţilor. Obiectivul primar de eficacitate pentru aceste studii a fost
reprezentat de incidenţa apariţiei gripei confirmată simptomatic şi prin examene de laborator, definită
prin prezenţa a două sau mai multe simptome: temperatură orală de 37,8
0C sau stare de febrilitate,
tuse, cefalee, dureri în gât şi mialgie; confirmarea prin teste de laborator prin culturi, PCR sau
seroconversie (definită ca o creştere de 4 ori a titrului de anticorpi).
Prevenţie post-expunere
Două studii au analizat prevenţia post-expunere a membrilor familiilor în contact cu un caz infectat de
referinţă. La 1,5 zile de la debutul simptomelor în cazul de referinţă, fiecare casă (incluzând toţi
membrii familiei ≥ 5 ani) a fost randomizat cu Relenza 10 mg sau placebo, inhalator o dată pe zi, timp
de 10 zile. Doar în primul studiu, fiecare caz de referinţă a fost randomizat utilizând acelaşi tratament
ca şi membrii familiei (Relenza sau placebo). În acest studiu, proporţia familiilor cu cel puţin un caz
nou simptomatic de gripă a fost redusă de la 19% (32 din cele 168 de case) cu placebo la 4% (7 din
169 de case) cu Relenza (79% eficacitate de protecţie; IÎ 95% 57% până la 89%, p<0,001). În cel de-al
doilea studiu, cazurile de referinţă nu au fost tratate şi incidenţa de noi cazuri de gripă simptomatică a
fost redus de la 19% (46 din cele 242 de case) cu placebo la 4% (10 din cele 245 de case) cu Relenza
(81% eficacitate de protecţie; IÎ 95%: 64% până la 90%, p<0,001). Rezultatele au fost asemănătoare în
7
subgrupele cu virus gripal A sau B. În cadrul acestor studii, din totalul de 2128 de cazuri de contact cu
un caz infectat, 553 au fost copii cu vârste între 5 şi 11 ani, dintre aceştia 123 având vârste între 5 şi 6
ani. Incidenţa gripei simptomatice, confirmate prin analize de laborator în cadrul grupului de 5-6 ani
(placebo comparativ cu zanamavir) a fost de 4/33 (12%) comparativ cu 1/28 (4%) în cadrul primului
studiu şi 4/26 (15%) comparativ cu 1/36 (3%) pentru cel de-al doilea studiu, care pare a fi comparabil
cu categorii mai înaintate de vârstă. Cu toate acestea, deoarece studiile nu au fost alcătuite pentru a
stabili eficacitatea de protecţie în cadrul categoriilor de vârstă individuale, o analiză formală a
subgrupului nu a fost realizată.
Prevenţie sezonieră
Două studii de prevenţie sezonieră au analizat administrarea inhalatorie o dată pe zi, timp de 28 de
zile, a 10 mg de Relenza comparativ cu placebo, pe durata circulării virusului gripal A şi B în
comunitate. În primul studiu, cu participanţi adulţi anterior sănătoşi, nevaccinaţi, cu vârste ≥ 18 ani,
incidenţa cazurilor de gripă simptomatică a fost redusă de la 6,1% (34 din cele 554 de case) cu placebo
la 2% (11 din cele 553 de case) cu Relenza (67% eficacitate de protecţie; 95%; 39% până la 83%,
p<0,001). Cel de-al doilea studiu a implicat subiecţi cu vârste ≥ 12 ani, implicaţi în viaţa comunităţii,
cu risc crescut de complicaţii la contactarea virusului gripal, 67% din participanţi fiind vaccinaţi în
timpul sezonului de studiu. Au fost definiţi ca subiecţi cu risc crescut, subiecţi cu vârste ≥ 65 ani şi
subiecţi cu afecţiuni cronice ale sistemului pulmonar sau cardiovascular sau cu diabet zaharat. În acest
studiu incidenţa cazurilor simptomatice de gripă a fost redus de la 1,4% (23 din 1685) cu placebo la
0,2% (4 din 1678 ) cu Relenza (83% eficacitate de protecţie; IÎ 95%; 56% până la 93%, p<0,001).
Datorită datelor neconcludente şi limitate, eficacitatea Relenza utilizată în prevenţia gripei la
persoanele instituţionalizate nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Studiile farmacocinetice efectuate la om au arătat că biodisponibilitatea absolută după administrare
orală este mică (în medie( min, max) 2%( 1%, 5%)). Studii similare cu zanamivir administrat prin
inhalaţii orale indică faptul că aproximativ 10-20% din doză este absorbită sistemic, concentraţia
plasmatică maximă fiind atinsă între 1-2 ore. Absorbţia mică a medicamentului are ca rezultat o
concentraţie plasmatică sistemică mică şi, în consecinţă, nu există o expunere sistemică semnificativă
la zanamivir după inhalarea orală. Nu există nicio evidenţă cu privire la modificarea cineticii după
administrarea inhalatorie, orală, de doze repetate.
Distribuţie
După administrarea inhalatorie, orală, zanamivir se acumulează în căile respiratorii, unde realizează
concentraţii mari, distribuindu-se astfel la locul infecţiei gripale. După o singură doză de 10 mg,
concentraţiile de zanamivir au fost măsurate la nivelul sputei induse. Concentraţiile zanamivirului au
fost măsurate la 12 ore şi la 24 ore, obţinându-se valori de aproximativ 337 (58-1593) şi, respectiv, de
52 (17-286) ori mai mari faţă de valoarea medie a CI
50 a neuraminidazei virale. Concentraţia mare de
zanamivir la nivelul căilor respiratorii are ca rezultat inhibarea rapidă a neuraminidazei virale.
Zanamivirul se acumulează în special la nivelul orofaringelui (în medie 78%), de unde zanamivirul
este rapid eliminat în tractul gastrointestinal. Depozitarea timpurie la nivelul plămânilor a variat între 8
şi 21%
Metabolizare
S-a demonstrat că zanamivir este excretat renal, sub formă nemodificată, fără a fi metabolizat.
Studii in vitro au demonstrat că zanamivirul nu a afectat activitatea unui şir de substraturi de probă
pentru izoenzimele citocromului P450 (CYP 1A/2, A6, 2C9, 2C18,2D6, 2E1, 3A4) situate în
microzomii hepatici umani; de asemenea nu a indus exprimarea citocromului P450 la şobolani,
sugerând improbabilitatea interacţiunilor metabolice dintre zanamivir şi alte medicamente in vivo.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică al zanamivir după administrare inhalatorie, orală, este de 2,6 ore
până la 5,05 ore. Zanamivir este eliminat în totalitate, nemodificat, prin urină. Clearance-ul total este
8
de 2,5 - 10,9 l/oră, fiind aproximativ egal cu clearance-ul renal. Eliminarea renală este completă în 24
ore.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Aproximativ 10%-20% din doza inhalată de zanamivir este absorbită. În cazul subiecţilor unui studiu
clinic, care au primit o singură doză de zanamivir i.v., s-a selectat un grup de pacienţi cu insuficienţă
renală severă, cărora li s-au recoltat probe fie după o doză de 2 mg, fie după inhalarea a de două până
la patru ori a dozei de expunere aşteptate. Utilizând regimul normal de dozare (10 mg), expunerea
aşteptată la ziua 5 a fost de 40 de ori mai mică decât aceea care a fost tolerată de subiecţii sănătoşi în
urma administrării repetate de doze i.v. Având în vedere concentraţiile locale, expunerea sistemică
scăzută şi toleranţa precedentă la expunerea la doze mari, nu este necesară ajustarea dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Zanamivir nu este metabolizat, în consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică.
Vârstnici
Pentru doza terapeutică zilnică de 20 mg, biodisponibilitatea este mică (10-20%), având ca rezultat
absenţa unei expuneri sistemice semnificative la zanamivir a pacienţilor. Este puţin probabil ca orice
afectare a farmacocineticii, care poate să apară odată cu înaintarea în vârstă, să aibă consecinţe clinice,
astfel încât nu este recomandată reducerea dozei.
Populaţia pediatrică
Într-un studiu clinic deschis, cu doză unică, farmacocinetica zanamivir a fost evaluată la 16 copii cu
vârste cuprinse între 6 şi 12 ani, utilizând pulbere inhalatorie (10 mg) (dispozitiv Diskhaler). La copii,
expunerea sistemică la administrarea de 10 mg pulbere inhalatorie a fost similară cu cea a adulţilor,
dar variabilitatea a fost mare în toate grupurile de vârstă şi mai pronunţată la cei cu vârsta cea mai
mică. Cinci pacienţi au fost excluşi din cauza concentraţiilor plasmatice nedetectabile la toate
intervalele de timp sau la 1,5 ore după administrare, sugerând o administrare inadecvată a
medicamentului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate generală efectuate au demonstrat că administrarea zanamivir nu a fost asociată
unor efecte toxice semnificative clinic. La şobolani şi şoareci, în cadrul studiilor pe termen lung
privind carcinogenitatea, zanamivir nu s-a dovedit a fi genotoxic şi nu au fost evidenţiate modificări
clinice semnificative.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat (care conţine proteine din lapte)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
7 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
9
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon care conţine 5 blistere (tip Rotadisk) a câte 4 doze şi un dispozitiv de administrare
(Diskhaler).
Cutie cu un flacon care conţine 7 blistere (tip Rotadisk) a câte 4 doze şi un dispozitiv de administrare
(Diskhaler).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dispozitivul Diskhaler va fi încărcat cu folia disc care conţine pulberea de inhalat, disponibilă într-o
alveolă individuală. Aceste alveole sunt perforate când este folosit inhalatorul şi pulberea poate fi
inhalată prin inspirare profundă, prin intermediul unei piese bucale.
Instrucţiuni detaliate pentru utilizare sunt incluse în fiecare ambalaj.
Blisterul rotund (Rotadisk) poate fi păstrat în Diskhaler în permanenţă, dar blisterul trebuie perforat
numai înaintea utilizării. Nerespectarea acestei instrucţiuni poate afecta funcţionarea Diskhaler.
Diskhaler este un dispozitiv care se utilizează împreună cu Rotadisk, pentru inhalarea medicamentului.
Dispozitivul Diskhaler este format din:
- un corp exterior colorat, prevăzut cu capac (capacul Diskhaler-ului) şi ac pentru perforare;
- un capac de culoare închisă pentru piesa bucală (capacul piesei bucale);
- un suport glisant alb, cu piesa bucală;
- o rotiţă de culoare închisă, care serveşte ca suport pentru Rotadisk.
Rotadisk-ul este compus dintr-un blister cu 4 compartimente unidoză amplasate regulat, care conţin o
cantitate mică de pulbere de culoare albă până la aproape albă.
ATENŢIE
Nu perforaţi blisterul înaintea introducerii Rotadisk în Diskhaler.
INTRODUCEREA ROTADISK ÎN DISKHALER
1. Îndepărtaţi capacul piesei bucale şi verificaţi dacă interiorul şi exteriorul acesteia sunt curate.
2. Trageţi uşor de colţurile suportului alb până când vedeţi striurile din plastic de pe marginile
suportului.
3. Puneţi degetul mare şi arătătorul pe striuri, apăsaţi şi scoateţi cu grijă suportul din Diskhaler.
4. Montaţi Rotadisk pe rotiţa de culoare închisă, cu compartimentele unidoză spre interior. Puneţi apoi
suportul la loc în interiorul Diskhaler.
PERFORAREA BLISTERULUI DIN ROTADISK
5. Ridicaţi capacul Diskhaler-ului perpendicular pe blister. Trebuie perforate ambele feţe ale
blisterului. Veţi simţi o uşoară rezistenţă, mai ales la perforarea feţei inferioare a blisterului.
Readuceţi capacul în poziţia iniţială.
ATENŢIE
Nu încercaţi să ridicaţi capacul decât atunci când suportul este în întregime în interiorul Diskhaler sau
când este complet îndepărtat.
INHALAREA CU AJUTORUL DISKHALER
6. Expiraţi adânc, atât cât este confortabil. Menţinând Diskhaler orizontal, ridicaţi-l spre gură şi
introduceţi cu grijă piesa bucală între dinţi şi buze, fără a o muşca. Nu acoperiţi orificiile pentru aer
ale piesei bucale. Inspiraţi cât de adânc posibil, pe gură, aplicând buzele ferm pe dispozitiv. Ţineţi-
vă respiraţia pentru câteva secunde şi apoi scoateţi Diskhaler din gură. Continuaţi să vă ţineţi
respiraţia atât cât este confortabil.
PREGĂTIREA PENTRU URMĂTOAREA INHALARE
7. Rotiţi Rotadisk spre compartimentul următor prin culisarea uşoară a suportului (trageţi spre exterior
10
şi apoi împingeţi la loc suportul în Diskhaler). Nu perforaţi blisterul decât imediat înaintea
inhalării. Pentru o a doua inhalare, perforaţi blisterul şi inhalaţi aşa cum a fost descris în etapele 5 şi
6 de mai sus.
8. După utilizare, puneţi întotdeauna la loc capacul piesei bucale.
ÎNLOCUIREA ROTADISK-ULUI
9. Fiecare Rotadisk conţine 4 compartimente unidoză cu medicament. Atunci când Rotadisk este gol,
acesta se înlocuieşte cu un Rotadisk nou, aşa cum a fost descris în etapele 2-4, de mai sus.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GLAXO GROUP LIMITED
980 Great West Road, Brentford
Middlesex, TW8 9GS, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
537/2008/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei-Februarie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
