VIDEX EC 400 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Videx EC 400 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine didanozină 400 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Capsulele gastrorezistente sunt de culoare albă, opace, având imprimat cu roşu „6674” pe o jumătate şi
„BMS 400 mg” pe cealaltă jumătate.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Videx este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor
infectaţi cu HIV-1 numai atunci când alte antiretrovirale nu pot fi utilizate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Deoarece absorbţia didanozinei este redusă în prezenţa alimentelor, Videx capsule gastrorezistente
trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar (la cel puţin 2 ore înainte de sau la 2 ore după masă)
(vezi pct. 5.2).
Doze
Videx capsule gastrorezistente se administrează o dată pe zi sau de două ori pe zi (vezi pct. 5.1).
Doza zilnică totală recomandată se bazează pe greutatea corporală a pacientului (kg):
pentru pacienţi care cântăresc cel puţin 60 kg: 400 mg didanozină pe zi;
pentru pacienţi care cântăresc mai puţin de 60 kg: 250 mg didanozină pe zi.
Următorul tabel prezintă schema de administrare pentru toate concentraţiile de capsule
gastrorezistente:
Greutatea
pacientului Doza zilnică totală Schema terapeutică corespunzătoare
cel puţin 60 kg 400 mg 1 capsulă de 400 mg (o dată pe zi)
sau
1 capsulă de 200 mg (de două ori pe zi)
mai puţin de 60 kg 250 mg 1 capsulă de 250 mg (o dată pe zi)
2
sau
1 capsulă de 125 mg (de două ori pe zi)
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: Deoarece este mai probabil ca pacienţii în vârstă să prezinte o scădere a funcţiei renale,
trebuie acordată atenţie selectării dozei. În plus, funcţia renală trebuie monitorizată, iar ajustările de
doză trebuie făcute în concordanţă (vezi mai jos).
Insuficienţă renală: Se recomandă următorul mod de ajustare a dozei:
Clearance-ul creatininei
(ml/min) / Greutatea
pacientului Doza zilnică totală
cel puţin 60 kg
(doză, mg) mai puţin de 60 kg
(doză, mg)
cel puţin 60
30 – 59
10 – 29
mai puţin de 10 400 mg
200 mg
150 mg *
100 mg* 250 mg
150 mg *
100 mg *
75 mg *
* Aceste concentraţii ale Videx capsule gastrorezistente nu sunt disponibile. Trebuie utilizată o altă formă farmaceutică
Videx.
Doza trebuie administrată, de preferat, după şedinţa de dializă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, nu este
necesară administrarea unei doze suplimentare după şedinţa de hemodializă.
Copii şi adolescenţi: Deoarece excreţia urinară este de asemenea o cale majoră de eliminare a
didanozinei la copii şi adolescenţi, clearance-ul didanozinei poate fi modificat la aceşti pacienţi cu
insuficienţă renală. Cu toate că nu există date disponibile pentru a recomanda o ajustare specifică a
dozei de Videx la această populaţie de pacienţi, trebuie luate în considerare o reducere a dozei şi/sau o
creştere a intervalului dintre administrări.
Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei (vezi
pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta peste 6 ani: Utilizarea Videx capsule gastrorezistente nu a fost studiată în mod
special la copii şi adolescenţi. Doza zilnică recomandată (în funcţie de suprafaţa corpului) este de
240 mg didanozină/m
2.
Copii cu vârsta sub 6 ani: Capsulele gastrorezistente nu trebuie deschise datorită posibilităţii de
aspiraţie accidentală. În consecinţă, acest medicament este contraindicat la copii cu vârsta sub 6 ani.
Sunt disponibile alte forme farmaceutice pentru medicamentul Videx, adecvate pentru această grupă
de vârstă.
Mod de administrare
Pentru a facilita absorbţia, capsulele gastrorezistente trebuie administrate intacte, cu cel puţin 100 ml
apă. Pacienţii trebuie instruiţi să nu deschidă capsulele pentru a facilita administrarea, deoarece aceasta
poate reduce absorbţia (vezi pct 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Copii cu vârsta sub 6 ani (risc de aspiraţie accidentală).
Administrarea concomintentă cu stavudină datorită potențialului de evenimente adverse serioase și/sau
care pot pune viața în pericol, notabile fiind acidoza lactică, anomalii ale funcţiei hepatice, pancreatită
și neuropatie periferică (vezi pct. 4.4 și 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate măsuri de precauţie în conformitate cu ghidurile naţionale.
Pancreatita este o complicaţie gravă, cunoscută, la pacienţii infectaţi cu HIV. De asemenea, a fost
asociată cu terapia cu didanozină şi, în unele cazuri, s-a dovedit letală. La pacienţii cu antecedente de
pancreatită, didanozina trebuie utilizată doar cu precauţie marcată. S-a stabilit existenţa unei relaţii
pozitive între riscul de pancreatită şi doza zilnică de didanozină.
Ori de câte ori simptomatologia sugerează existenţa unei pancreatite, trebuie oprită administrarea
didanozinei până la excluderea diagnosticului pozitiv de pancreatită prin investigaţii de laborator şi
tehnici imagistice. În mod similar, când este necesar tratamentul cu alte medicamente cunoscute ca
având risc de toxicitate pancreatică (de exemplu pentamidină), dacă este posibil, trebuie întreruptă
temporar administrarea didanozinei. Dacă terapia concomitentă nu poate fi evitată, pacientul trebuie
monitorizat strict. În cazul determinării unor valori ale parametrilor biochimici de pancreatită
semnificativ crescute, chiar şi în absenţa manifestărilor clinice, trebuie luată în considerare
întreruperea administrării. Valorile semnificativ crescute ale trigliceridelor sunt o cauză cunoscută a
pancreatitei şi, în acest caz, este justificată o monitorizare strictă.
Acidoză lactică: Acidoza lactică, asociată în mod obişnuit cu hepatomegalie şi steatoză hepatică, s-a
raportat la utilizarea didanozinei. Simptomele de debut (hiperlactatemie simptomatică) includ
simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi dureri abdominale), stare generală de rău non-
specifică, pierderea apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii (respiraţie rapidă
şi/sau amplă) sau simptome neurologice (incluzând slăbiciune musculară). Acidoza lactică este
însoţită de o rată mare a mortalităţii şi poate fi asociată cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau
insuficienţă renală.
În general, acidoza lactică a apărut după câteva sau mai multe luni de tratament.
Tratamentul cu didanozină trebuie întrerupt în prezenţa hiperlactatemiei simptomatice şi acidozei
metabolice/lactice, hepatomegaliei progresive sau în cazul unor creşteri rapide ale valorilor
transaminazelor serice. La oricare pacient (în special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi
factori de risc cunoscuţi pentru boli hepatice şi steatoză hepatică (incluzând anumite medicamente şi
alcoolul etilic), trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării de didanozină. Pacienţii co-
infectaţi cu virusul hepatitei C şi trataţi cu alfa interferon şi ribavirină, pot constitui o grupă specială
de risc.
Pacienţii cu risc crescut trebuie să fie strict monitorizaţi. (Vezi, de asemenea, pct. 4.6.)
Boală hepatică: Rar, la pacienţii trataţi cu didanozină, a apărut insuficienţă hepatică de etiologie
necunoscută. Trebuie monitorizate valorile enzimelor hepatice, în vederea depistării creşterilor, iar
administrarea didanozinei va fi întreruptă dacă valorile enzimelor hepatice depăşesc de 5 ori limita
superioară a valorilor normale. Reluarea tratamentului trebuie luată în considerare numai dacă
beneficiile potenţiale depăşesc în mod clar riscurile potenţiale.
Siguranţa şi eficacitatea didanozinei nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative
preexistente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă
un risc crescut pentru apariţia evenimentelor adverse hepatice severe şi cu potenţial letal. În cazul
terapiei concomitente cu medicamente antivirale pentru hepatita B sau C, vă rugăm să luaţi în
considerare, de asemenea, informaţiile relevante din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
aceste medicamente.
În cursul terapiei antiretrovirale combinate, pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente, incluzând
hepatita cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută de alterare a funcţiei hepatice şi trebuie
monitorizaţi conform practicii standard. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi ale agravării afecţiunii
hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
Hipertensiunea portală non-cirotică: După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de hipertensiune
portală non-cirotică, inclusiv cazuri care au dus la transplant hepatic sau deces. Au fost confirmate
prin biopsie hepatică cazuri de hipertensiune portală non-cirotică asociată cu didanozina la pacienţi
fără semne de hepatită virală. Apariţia semnelor şi simptomelor se încadrează într-un interval de la
câteva luni până la ani după începerea terapiei cu didanozină. Manifestările prezentate frecvent au
inclus valori crescute ale enzimelor hepatice, varice esofagiene, hematemeză, ascită şi splenomegalie.
4
În timpul vizitelor medicale de rutină, pacienţii trataţi cu didanozină trebuie monitorizaţi pentru
observarea semnelor precoce de hipertensiune portală (de exemplu trombocitopenie şi splenomegalie).
Trebuie luate în considerare teste de laborator adecvate incluzând valorile enzimelor hepatice,
bilirubinei serice, albuminei, numărătoarea completă a celulelor sanguine şi raportul internaţional
normalizat (INR) şi ecografia. Administrarea didanozinei trebuie întreruptă la pacienţii cu semne de
hipertensiune portală non-cirotică.
Neuropatia periferică: Pacienţii trataţi cu didanozină pot dezvolta neuropatie periferică toxică,
caracterizată, de obicei, prin amorţeli distale bilateral simetrice, furnicături şi dureri la nivelul
membrelor inferioare şi, mai rar, la nivelul membrelor superioare. Dacă apar simptome de neuropatie
periferică, pacienţii trebuie trecuţi la o schemă alternativă de tratament.
Modificări ale retinei sau ale nervului optic: La pacienţii trataţi cu didanozină, rareori au apărut
leziuni ale nervului optic sau retinei, în special la administrarea unor doze mai mari decât cele
recomandate uzual. La pacienţii trataţi cu didanozină, trebuie luat în considerare un control
oftalmologic, incluzând determinarea acuităţii vizuale, vederea în culori şi un examen al fundului de
ochi, la interval de un an, precum şi în cazul apariţiei unor modificări de vedere.
Sindromul reactivării imune: La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficit imunitar sever la momentul
iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară fie o reacţie inflamatorie până la
asimptomatică, fie infecţii oportuniste cu germeni patogeni reziduali, care determină afecţiuni clinice
grave sau agravarea simptomatologiei. Specific, asemenea reacţii au fost observate în decursul
primelor săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu cytomegalovirus,
infecţiile micobacteriene localizate şi/sau generalizate şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci
(cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice manifestări de inflamaţie trebuie evaluate şi, dacă
este necesar, se va institui tratament corespunzător. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni
autoimune (cum ar fi boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat
faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la
începerea tratamentului.
Lipoatrofie: tratamentul cu didanozină a fost asociat cu dispariția grăsimii subcutanate, evidențiată în
special la nivelul feței, membrelor și a feselor, având la bază toxicitatea mitocondrială.
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor
plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu
stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca
urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi
convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor
plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru
tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Osteonecroză: Deşi etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând administrarea
corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, index mare al masei corporale) au
fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere pe
termen lung la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite sfatul
medicului dacă prezintă dureri articulare, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.
Infecţii oportuniste: Pacienţii trataţi cu didanozină sau alte medicamente antiretrovirale pot continua
să dezvolte infecţii oportuniste sau alte complicaţii ale infecţiei HIV sau ale terapiei. De aceea, aceştia
trebuie să rămână sub supraveghere clinică strictă, efectuată de către medici cu experienţă în
tratamentul pacienţilor cu boli asociate cu infecţia HIV.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Tenofovir: Administrarea concomitentă a didanozinei cu tenofovir disoproxil fumarat determină o
creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, care poate creşte riscul evenimentelor adverse
determinate de didanozină (vezi pct. 4.5). Au fost raportate, rar, cazuri de pancreatită şi acidoză
lactică, uneori letale.
5
A fost testată reducerea dozei de didanozină (250 mg) pentru evitarea expunerii la doze mari de
didanozină în cazul administrării concomitente cu tenofovir disoproxil fumarat, dar această reducere a
dozelor s-a asociat cu raportări de eşec virusologic, cu frecvenţă mare, şi cu pericolul instalării
rezistenţei în stadiile iniţiale, în cadrul unor asocieri studiate.
În consecinţă, administrarea concomitentă de didanozină şi tenofovir disoproxil fumarat nu este
recomandată, în special la pacienţii cu încărcătură virală mare şi număr mic de celule CD4.
Administrarea concomitentă de didanozină în doză de 400 mg pe zi şi tenofovir disoproxil fumarat a
fost asociată cu o scădere semnificativă a numărului celulelor CD4, determinată, posibil, de o
interacţiune intracelulară care creşte didanozina fosforilată (adică fracţiunea activă). Dacă această
asociere este considerată a fi strict necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru eficacitatea
tratamentului şi pentru observarea apariţiei evenimentelor adverse legate de didanozină.
Ganciclovir şi valganciclovir: Administrarea concomitentă de didanozină cu ganciclovir sau
valganciclovir poate determina toxicităţi asociate cu didanozina. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict
(vezi pct. 4.5).
Combinaţii nerecomandate:
La pacienţii infectaţi cu HIV trataţi cu didanozină în asociere cu hidroxiuree şi stavudină, au fost
raportate pancreatită (letală şi non-letală) şi neuropatie periferică (severă în unele cazuri) (vezi pct.4.3
și 4.5). După punerea pe piaţă, la pacienţii infectaţi cu HIV trataţi cu medicamente antiretrovirale şi
hidroxiuree, au fost raportate hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică care au dus la deces; evenimente
hepatice letale au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu stavudină, hidroxiuree şi didanozină.
De aceea, această asociere trebuie evitată.
Alopurinol: Administrarea concomitentă de didanozină cu alopurinol determină o creştere a expunerii
sistemice la didanozină, care poate determina toxicitate asociată cu didanozina. De aceea,
administrarea concomitentă de didanozină cu alopurinol nu este recomandată. Pacienţii trataţi cu
didanozină, care necesită administrarea de alopurinol, trebuie trecuţi la o schemă de tratament
alternativ (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de ribavarină şi didanozină nu este recomandată, datorită riscului crescut
de evenimente adverse, în special de toxicitate mitocondrială (vezi pct. 4.5).
Terapia nucleozidică triplă: Atunci când didanozina a fost asociată cu tenofovir disoproxil fumarat
şi lamivudină, în cadrul schemei terapeutice cu administrare o dată pe zi, au existat raportări de eşec
virusologic, cu frecvenţă mare, şi de apariţie a rezistenţei în stadiile iniţiale.
Pacienţii cu dietă hiposodată: Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine sodiu 1,7 mg.
Copii şi adolescenţi
Tulburări ale funcţiei mitocondriale: S-a demonstrat faptul că, in vitro şi in vivo, analogii de
nucleozide şi nucleotide determină un grad variabil de afectare mitocondrială. La sugarii HIV-
negativi, expuşi in utero şi/sau post natal la analogi de nucleozide, s-au raportat tulburări ale funcţiei
mitocondriale. Principalele evenimente adverse raportate sunt: tulburările hematologice (anemie,
neutropenie), tulburări metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt, adesea,
tranzitorii. Au fost raportate unele tulburări neurologice tardive (hipertonie, convulsii, comportament
anormal). Până în prezent, nu se cunoaşte dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente.
În cazul semnelor sau simptomelor relevante, orice copil expus in utero la analogii de nucleozide şi
nucleotide, chiar şi cei HIV-negativi, trebuie să fie inclus în programe de urmărire clinică şi de
laborator şi trebuie să fie investigat complet pentru posibile tulburări ale funcţiei mitocondriale. Aceste
descoperiri nu influenţează recomandările naţionale în vigoare, privind utilizarea terapiei
antiretrovirale la gravide pentru prevenirea transmiterii verticale a HIV.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a didanozinei cu medicamente cunoscute că provoacă neuropatie
periferică sau pancreatită poate creşte riscul acestor toxicităţi. Pacienţii trataţi cu aceste medicamente
trebuie monitorizaţi cu atenţie.
6
Medicamente care nu sunt recomandate pentru utilizare concomitentă
Ribavirină: Studiile efectuate in vitro au demonstrat faptul că ribavirina creşte concentraţia
intracelulară de didanozină trifosfat. La pacienţii trataţi cu didanozină şi ribavirină cu sau fără
stavudină s-au raportat insuficienţă hepatică letală, precum şi neuropatie periferică, pancreatită şi
hiperlactatemie/acidoză lactică simptomatică. Administrarea concomitentă de didanozină şi ribavirină
nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Tenofovir: Administrarea concomitentă a didanozinei cu tenofovir disoproxil fumarat nu este
recomandată (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.4).
Alopurinol: Administrarea concomitentă de alopurinol (un inhibitor de xantin-oxidază) cu didanozină
nu este recomandată. Pacienţii trataţi cu didanozină care necesită administrarea de alopurinol trebuie
trecuţi pe o schemă alternativă de tratament (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.4.). Xantin-oxidaza este o enzimă
implicată în metabolizarea didanozinei. Alţi inhibitori de xantin-oxidază pot creşte expunerea la
didanozină atunci când se administrează concomitent şi astfel cresc potenţialul pentru reacţii adverse
asociate cu administrarea didanozinei. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru reacţii adverse legate
de administrarea didanozinei (vezi pct. 4.8).
Alte interacţiuni
Interacţiuni între didanozină şi medicamente antiretrovirale sau alte medicamente non-antiretrovirale
sunt enumerate mai jos în Tabelul 1 (creşterea este indicată prin “↑”,
scăderea este indicată prin “↓”,
nicio modificare prin “↔”). Cu excepţia situaţiei în care se menţionează altfel, studiile au fost
efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV.
Tabelul 1: Interacţiuni între didanozină şi alte medicamente
Medicament în funcţie de aria
terapeutică
(doza în mg) Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificare procentuală medie a
ASC, C
max
Recomandare privind
administrarea concomitentă cu
didanozină
ANTIINFECŢIOASE
Antiretrovirale
Inhibitori non-nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INNRT)
Etravirină/Didanozină comprimat
tamponat (200 mg de două ori pe
zi / 400 mg doză unică) Didanozină:
ASC: ↔
C
max: ↔
Etravirină:
ASC: ↔
C
max: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)
Stavudină / Didanozină
comprimat tamponat (40 mg la
interval de 12 ore timp de 4 zile /
100 mg la interval de 12 ore timp
de 4 zile) Didanozină:
ASC: ↔
C
max: ↔
Stavudină:
ASC: ↔
C
max: ↑ 17%
Această asociere este
contraindicată în condițiile în
care ambele medicamente
prezintă un risc ridicat de
toxicitate mitocondrială (vezi
pct. 4.3 și 4.4).
Tenofovir disoproxil fumarat
Administrarea concomitentă de
tenofovir disoproxil fumarat şi
didanozină determină o creştere
cu 40-60% a expunerii sistemice
la didanozină, care poate creşte
riscul de reacţii adverse legate de
administrarea didanozinei. Rareori
au fost raportate pancreatită şi
acidoză lactică, uneori letale.
Administrarea concomitentă de
didanozină în doză de 400 mg pe
zi şi tenofovir disoproxil fumarat
a fost asociată cu o scădere Administrarea concomitentă a
didanozinei cu tenofovir
disoproxil fumarat nu este
recomandată.
7
Medicament în funcţie de aria
terapeutică
(doza în mg) Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificare procentuală medie a
ASC, C
max
Recomandare privind
administrarea concomitentă cu
didanozină
semnificativă a numărului
celulelor CD4, determinată,
posibil, de o interacţiune
intracelulară care creşte
didanozina fosforilată (adică
fracţiunea activă). Administrarea
unei doze scăzute de didanozină
de 250 mg concomitent cu
tenofovir disoproxil fumarat s-a
asociat cu raportări ale unor rate
crescute de eşec virusologic în
cadrul unor asocieri testate pentru
tratamentul infecţiei cu HIV-1.
Zidovudină / Didanozină (200 mg
la interval de 8 ore timp de 3 zile
/ 200 mg la interval de 12 ore
timp de 3 zile) Didanozină:
ASC: ↔
C
max: ↔
Zidovudină:
ASC: ↓ 10%
C
max: ↓ 16,5%
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Inhibitori de protează
Darunavir/ Ritonavir/Didanozină
capsule gastrorezistente (600 mg
administrat împreună cu o doză
mică de ritonavir de două ori pe
zi / 400 mg o dată pe zi) Didanozină (administrată în
condiţii de repaus alimentar cu
2 ore înainte de
darunavir/ritonavir administrate
împreună cu alimente.):
ASC: ↓ 9%
C
max: ↓ 16%
Darunavir (administrat
concomitent cu ritonavir):
ASC: ↔
C
max: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Indinavir / Didanozină capsule
gastrorezistente (800 mg doză
unică / 400 mg doză unică) Indinavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Antibiotice
Ciprofloxacină / Didanozină
capsule gastrorezistente (750 mg
doză unică / 400 mg doză unică) Ciprofloxacină:
ASC: ↔
C
max: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Dapsonă / Didanozină comprimat
tamponat (100 mg doză unică /
200 mg la interval de 12 ore timp
14 zile) Dapsonă:
ASC: ↔
C
max: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Ganciclovir / Didanozină
comprimat tamponat (1000 mg la
interval de 8 ore / 200 mg la
interval de 12 ore)
Didanozină (ganciclovir
administrat simultan cu sau la
2 ore după):
ASC
stare de echilibru: ↑ 111%
C
max: nu este disponibilă
Ganciclovir (administrat 2 ore
după, dar nu simultan cu
didanozina):
ASC
stare de echilibru: ↓ 21%
C
max: nu este disponibilă Pacienţii cărora li se
administrează didanozină în
asociere cu ganciclovir şi
valganciclovir trebuie strict
monitorizaţi pentru toxicităţi
asociate cu administrarea
didanozinei.
8
Medicament în funcţie de aria
terapeutică
(doza în mg) Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificare procentuală medie a
ASC, C
max
Recomandare privind
administrarea concomitentă cu
didanozină
Valganciclovir
Cu toate că nu a fost stabilită
amploarea creşterii expunerii la
didanozină atunci când este
administrată concomitent cu
valganciclovir, se anticipează o
creştere a expunerii la didanozină
atunci când aceste medicamente
se administrează concomitent.
Rifabutină / Didanozină
comprimat tamponat (300 sau
600 mg pe zi timp de 12 zile / 167
sau 250 mg la interval de 12 ore
timp de 12 zile) Didanozină:
ASC: ↑ 13%
C
max: ↑ 17%
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Sulfametoxazol / Didanozină
comprimat tamponat (1000 mg
doză unică / 200 mg doză unică) Didanozină:
ASC: ↔
C
max: ↔
Sulfametoxazol:
ASC: ↓ 11%
C
max: ↓ 12%
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Trimetoprim / Didanozină
comprimat tamponat (200 mg
doză unică / 200 mg doză unică) Didanozină:
ASC: ↔
C
max: ↑ 17%
Trimetoprim:
ASC: ↑ 10%
C
max: ↓ 22%
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE
Antagonişti ai receptorilor H2
Ranitidină / Didanozină
comprimat tamponat (150 mg
doză unică, 2 ore înainte de
administrarea didanozinei /
375 mg doză unică) Didanozină:
ASC: ↑ 14%
C
max: ↑ 13%
Ranitidină:
ASC: ↓ 16%
C
max: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
MEDICAMENTE ANTIEMETICE
Metoclopramidă / Didanozină
comprimat tamponat (10 mg doză
unică / 300 mg doză unică) Didanozină:
ASC: ↔
C
max: ↑ 13%
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
MEDICAMENTE ANTIGUTOASE
Alopurinol / Didanozină
comprimat tamponat (voluntar
sănătos, 300 mg o dată pe zi timp
de 7 zile / 400 mg doză unică la
Ziua 1 şi Ziua 8)
Didanozină:
ASC: ↑ 105%
C
max: ↑ 71%
Administrarea concomitentă de
didanozină şi alopurinol nu este
recomandată. Pacienţii trataţi cu
didanozină care necesită
administrare de alopurinol
trebuie trecuţi la o schemă
alternativă de tratament şi
monitorizaţi strict pentru reacţii
adverse legate de administrarea
didanozinei.
OPIOIDE
Loperamidă / Didanozină
comprimat tamponat (4 mg la
interval de 6 ore timp de 1 zi /
300 mg doză unică) Didanozină:
ASC: ↔
C
max: ↓ 23%
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
9
Medicament în funcţie de aria
terapeutică
(doza în mg) Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificare procentuală medie a
ASC, C
max
Recomandare privind
administrarea concomitentă cu
didanozină
Metadonă / Didanozină
comprimat tamponat (doză de
întreţinere pe termen lung /
200 mg doză unică)
capsule gastrorezistente (doză de
întreţinere pe termen lung /
400 mg doză unică) Didanozină:
ASC: ↓ 57%
C
max: ↓ 66%
ASC: ↓ 29%
C
max: ↓ 41%
Dacă didanozina se utilizează în
asociere cu metadonă, pacienţii
trebuie strict monitorizaţi pentru
răspuns clinic adecvat.
Spre deosebire de Videx sub formă de comprimate masticabile/dispersabile, Videx capsule
gastrorezistente nu conţin antiacide şi, ca urmare, nu sunt de aşteptat interacţiunile medicamentoase
mediate de modificarea pH-ului gastric, în cazul în care Videx, sub formă de capsule gastrorezistente,
este administrat concomitent cu alte medicamente a căror absorbţie este influenţată de aciditatea
gastrică. Studii specifice privind interacţiunea cu ciprofloxacină, indinavir, ketoconazol, itraconazol şi
fluconazol nu au evidenţiat interacţiuni semnificative clinic (Tabelul 1).
Administrarea Videx împreună cu alimente modifică farmacocinetica didanozinei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privinde interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea didanozinei la gravide; în cazul în care didanozina este
administrată în timpul sarcinii, nu se cunoaşte dacă poate determina efecte nocive asupra fătului sau
dacă afectează funcţia de reproducere. Acidoza lactică (vezi pct 4.4), uneori letală, a fost raportată la
gravide tratate cu asocierea didanozină şi stavudină, administrată concomitent sau nu cu alte
tratamente antiretrovirale. Ca urmare, utilizarea didanozinei în timpul sarcinii trebuie luată în
considerare numai dacă este absolut necesar şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul posibil.
La şobolan şi iepure, studiile de teratogenitate nu au evidenţiat embriotoxicitate, fetotoxicitate sau
efecte teratogene. Un studiu efectuat la şobolan a evidenţiat că didanozina şi/sau metaboliţii săi ajung
în circulaţia fetală, traversând placenta.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă didanozina este excretată în lapte. La femeile tratate cu didanozină se
recomandă întreruperea alăptării, datorită potenţialului de reacţii adverse grave la sugar.
La şobolan, didanozina, administrată în doze de 1000 mg/kg şi zi, a determinat toxicitate mică la
femele şi pui, în perioada de mijloc şi de final a alăptării (a redus cantitatea de hrană ingerată şi
creşterea în greutate), dar dezvoltarea fizică şi funcţională a puilor respectivi nu a fost afectată. Un
studiu ulterior a demonstrat faptul că, după administrarea orală, didanozina şi/sau metaboliţii săi au
fost excretaţi în laptele femelelor de şobolan.
Fertilitatea
La şobolan, didanozina nu a afectat capacitatea de reproducere a masculilor şi femelelor, ca urmare a
tratamentului efectuat înainte şi în perioadele de împerechere, gestaţie şi alăptare, la doze de
didanozină de până la 1000 mg/kg şi zi. Într-un studiu asupra reproducerii peri- şi postnatale, efectuat
la şobolan, didanozina nu a provocat efecte toxice.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Videx nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
10
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea evenimentelor adverse grave observate au reflectat, în general, cursul clinic cunoscut al
infecţiei cu HIV.
În datele colectate precoce implicând schemele terapeutice cu monoterapie, nu a fost observată nicio
diferenţă în privinţa siguranţei, comparativ cu datele din schemele cu triplă terapie, prezentate mai jos.
Studiile comparative între administrarea Videx comprimate în priză unică şi administrarea Videx
comprimate de două ori pe zi, nu au evidenţiat diferenţe semnificative în privinţa incidenţei
pancreatitei şi neuropatiei periferice.
Pancreatita, care poate fi letală în unele cazuri, a fost raportată la mai puţin de 1% din pacienţii trataţi
cu Videx capsule gastrorezistente; pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat sau cu antecedente de
pancreatită, pot avea un risc crescut de dezvoltare a pancreatitelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Simptomele de neuropatie periferică (8%) au fost asociate cu Videx (vezi pct. 4.4).
Sunt enumerate reacţiile adverse de severitate moderată sau mai mare cu cel puţin o legătură posibilă
cu schema terapeutică (bazate pe atribuirea de către investigator) raportate într-un studiu clinic deschis
(studiul 148), care a inclus 482 pacienţi trataţi cu Videx comprimate în asociere cu stavudină şi
nelfinavir şi într-un studiu clinic (studiul 152) efectuat la 255 pacienţi adulţi infectaţi cu HIV, netrataţi
anterior, care a evaluat Videx capsule gastrorezistente ca parte a unei triple terapii. Sunt enumerate, de
asemenea, reacţiile adverse observate după punerea pe piaţă, în asociere cu schemele terapeutice
antiretrovirale care includ Videx.
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos, este definită conform următoarei convenţii:
foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100), rare
( 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Infecţii şi infestări: mai puţin frecvente: sialoadenită*
Tulburări hematologice şi limfatice: mai puţin frecvente: anemie*, leucopenie*,
trombocitopenie*
Tulburări ale sistemului imunitar: mai puţin frecvente: reacţii anafilactice**
Tulburări metabolice şi de nutriţie: frecvente: anorexie*
mai puţin frecvente: acidoză lactică*, diabet
zaharat*, hipoglicemie**, hiperglicemie*
Tulburări ale sistemului nervos: frecvente: simptome neurologice periferice
(incluzînd neuropatie), cefalee
Tulburări oculare: mai puţin frecvente: uscăciune oculară*,
depigmentare retiniană**, nevrită optică**
Tulburări gastro-intestinale: foarte frecvente: diaree
frecvente: greaţă, vărsături, dureri
abdominale, flatulenţă*, xerostomie*
rare: mărirea glandei parotide*
Tulburări hepatobiliare: frecvente: hepatită*
mai puţin frecvente: steatoză hepatică*,
insuficienţă hepatică**
rare: hipertensiune portală non-cirotică* (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: frecvente: erupţii cutanate tranzitorii
11
mai puţin frecvente: alopecie*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: frecvente: mialgie (cu sau fără creşterea
valorilor concentraţiilor plasmatice ale
creatinfosfokinazei)*, artralgie*
mai puţin frecvente: rabdomioliză incluzând
insuficienţă renală acută şi necesitatea
efectuării de sedinţe de hemodializă**
rare: miopatie*
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: frecvente: ginecomastie*
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: frecvente: oboseală, astenie*, frisoane şi
febră*, durere*
Investigaţii diagnostice: frecvente: concentraţii serice ale amilazei*
crescute/anormale, concentraţii plasmatice
ale creatinfosfokinazei* crescute/anormale
mai puţin frecvente: concentraţii plasmatice
ale fosfatazei alkaline* crescute/anormale
* Reacţii adverse observate în studiile clinice efectuate după punerea pe piaţă în asociere cu
tratamentul antiretroviral ce conţine didanozină
** Această reacţie adversă a fost identificată prin supraveghere după punerea pe piaţă, dar nu a fost
observată în studiile clinice randomizate controlate. Categoria de frecvenţă a fost estimată prin calcul
statistic pe baza numărului total de pacienţi expuşi la Videx în studii clinice randomizate controlate şi
de tip ,,compassionate use” (n=1873).
Modificări ale valorilor testelor de laborator:
Modificările valorilor testelor de laborator (grad 3-4) raportate în studiul 148 (comprimate) şi studiul
152 (capsule gastrorezistente) au inclus creşterea valorilor serice ale lipazei la 7%, respectiv 5% dintre
pacienţi, creşterea valorilor serice ale ALT la 3%, respectiv 6% dintre pacienţi, creşterea valorilor
serice ale AST la 3%, respectiv 5% dintre pacienţi, creşterea valorilor serice ale acidului uric la 2%
dintre pacienţi (în ambele studii) şi creşterea bilirubinemiei la 1%, respectiv <1% dintre pacienţi. În
ambele studii 148 şi 152, neutropenia (grad 3-4) a fost raportată la 2% dintre pacienţi, anemia la <1%
dintre pacienţi în studiul 148 şi la 1% dintre pacienţi în studiul 152 şi trombocitopenia la 1% dintre
pacienţi în studiul 148 şi la <1% dintre pacienţi în studiul 152.
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunitar sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de infecţii asimptomatice sau
infecţii reziduale cu germeni oportunişti. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune
(cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar
aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Lipoatrofie
Tratamentul cu didanozină determină dispariţia grăsimii subcutanate, vizibilă în special la nivelul
feţei, membrelor şi feselor. Incidența și severitatea lipoatrofiei sunt legate de expunerea cumulativă, și
de multe ori nu este reversibilă când tratamentul cu didanozină este întrerupt. Pacienţii cărora li se
administrează Videx trebuie examinaţi şi evaluaţi în mod frecvent pentru semne de lipoatrofie. În
cazul apariţiei acestor semne, trebuie întreruptă administrarea de Videx (vezi pct. 4.4).
Parametrii metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor
plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Osteonecroza: au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc general
recunoscuţi, boală HIV în stadiu avansat sau cu expunere de lungă durată la terapia antiretrovirală
combinată (TARC). Frecvenţa osteonecrozei nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).
12
Cazurile de acidoză lactică, uneori letale, de obicei asociate cu hepatosplenomegalie severă sau
steatoză hepatică, au fost raportate la utilizarea didanozinei (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Datele de siguranţă la copii şi adolescenţi au fost, în general, similare celor de la adulţi. La asocierea
didanozină cu zidovudină, comparativ cu monoterapia cu didanozină, s-a raportat o toxicitate
hematologică mai mare. La un număr mic de copii şi adolescenţi s-au raportat modificări ale retinei şi
nervului optic, de obicei la doze mai mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu didanozină. Experienţa din studii preliminare în care
didanozina a fost administrată iniţial în doze de zece ori mai mari decât cele recomandate, arată faptul
că acele complicaţii anticipate ale supradozajului pot include pancreatită, neuropatie periferică,
hiperuricemie şi disfuncţie hepatică.
Didanozina nu este dializabilă prin dializă peritoneală, deşi există un oarecare clearance prin
hemodializă. (Îndepărtarea fracţionată a didanozinei în timpul unei şedinţe de hemodializă cu durată
medie de 3-4 ore a fost de aproximativ 20-35% din doza prezentă în organism la începutul şedinţei de
dializă).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de reverstranscriptază, codul ATC:
J05AF02
Mecanism de acţiune
După ce didanozina (2’, 3’–dideoxiinozină) intră în celulă, este transformată prin intermediul
enzimelor în metabolitul său activ, trifosfatul de dideoxiadenozină (ddATP). La replicarea acidului
nucleic viral, încorporarea acestui metabolit 2’, 3’–dideoxinucleozid previne extinderea lanţului,
inhibând astfel replicarea virală.
În plus, ddATP inhibă reverstranscriptaza HIV prin competiţie cu dATP pentru legarea pe situsul activ
al enzimei, prevenind sinteza ADN-ului proviral.
Activitate antivirală in vitro
Didanozina este un inhibitor al replicării HIV-1 şi HIV-2 în culturi de celule umane şi linii celulare.
Rezistenţă
Evidenţa actuală arată că incidenţa rezistenţei la tratamentul cu didanozină este un eveniment rar şi
rezistenţa generată are un grad moderat. In vivo au fost selectate izolate rezistente la didanozină şi sunt
asociate cu modificări genotipice specifice în regiunea codonului revers-transcriptazei (codonul L74V
(predominant), K65R, M184V şi T69S/G/D/N). Izolatele clinice care au prezentat o descreştere a
susceptibilităţii la didanozină au conţinut una sau mai multe mutaţii, asociate cu didanozina. Virusurile
mutante conţinând substituţia L74V au arătat un declin în starea de integritate a virusului şi aceşti
mutanţi revin repede la tipul sălbatic, în absenţa didanozinei.
Rezistenţă încrucişată
Rezistenţa încrucişată între didanozină şi orice clasă de medicamente antiretrovirale, cu excepţia
inhibitorilor nucleozidici ai revers-transcriptazei (INRT), este puţin probabilă. Rezistenţa încrucişată
13
între didanozină şi INRT este observată la izolate conţinând mutaţii multi-rezistente, cum sunt
complexul Q151M, K65R, 3 sau mai multe mutaţii ale analogului de timidină (MAT), T69ins sau
mutaţii multiple asociate cu analogi de nucleozide (NAMs).
Rezultate clinice
Utilizând forma farmaceutică de comprimate Videx, efectul administrării acestui medicament de două
ori pe zi, singur sau în asociere cu zidovudină, a fost evaluat în câteva studii clinice controlate,
randomizate (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Studiile efectuate la persoanele
infectate cu HIV, incluzând adulţii simptomatici şi asimptomatici, cu număr de celule CD4 < 500
celule/mm
3 şi la copii şi adolescenţi la care s-a evidenţiat imunosupresie, au confirmat reducerea
riscului de evoluţie a bolii HIV sau de deces, prin tratamentul cu Videx, administrat în monoterapie
sau în asociere cu zidovudină, comparativ cu monoterapia cu zidovudină. Demonstrarea iniţială a
beneficiilor clinice ale didanozinei a fost efectuată în studiul ACTG 175, în cadrul căruia s-a
administrat Videx comprimate tamponate de două ori pe zi. Studiul ACTG 175 a demonstrat că un
tratament cu durata de 8 săptămâni cu zidovudină (200 mg) de trei ori pe zi, Videx comprimate
(200 mg) administrate de două ori pe zi sau cu Videx comprimate (200 mg) administrate de două ori
pe zi în asociere cu zidovudină (200 mg) de trei ori pe zi a scăzut ARN plasmatic al HIV în medie cu
0,26, 0,65, respectiv 0,93 log
10 copii/ml.
Pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu antiretrovirale
Eficacitatea Videx comprimat sau pulbere a fost evaluată la pacienţi infectaţi cu HIV netrataţi anterior
în două studii clinice randomizate deschise (cu durata de 48 săptămâni).
Studiul START II (n=205) a fost un studiu multicentric, randomizat, deschis care a comparat
administrarea Videx (200 mg sau 125 mg dacă greutatea corporală 24 ore), permiţând
acumularea metabolitului activ farmacologic ddATP pe perioade lungi de timp, administrarea dozei
totale de Videx în priză unică zilnică, a fost explorată prin studii clinice.
Studiul 148 (n=756) a fost un studiu randomizat, deschis care a comparat administrarea Videx (400 mg
sau 250 mg dacă greutatea corporală <60 kg) o dată pe zi plus stavudină (40 mg sau 30 mg dacă
greutatea corporală <60 kg) de două ori pe zi şi nelfinavir (750 mg) de trei ori pe zi cu zidovudină
(300 mg) de două ori pe zi plus lamivudină (150 mg) de două ori pe zi şi nelfinavir (750 mg) de trei
ori pe zi (Tabelul 2). După 48 săptămâni de tratament, rezultatele au fost în favoarea grupului tratat cu
zidovudină, lamivudină şi nelfinavir, comparativ cu grupul tratat cu Videx, stavudină şi nelfinavir, în
funcţie de proporţia pacienţilor cu încărcătură virală nedetectabilă (proporţia pacienţilor cu mai puţin
de 400 de copii/ml ale ARN HIV a fost de 53% în grupul tratat cu Videx şi de 62% în grupul de
comparaţie). Totuşi, nu se poate trage nicio concluzie formală din acest studiu, datorită problemelor
metodologice.
Tabelul 2: Rezultatul tratamentului randomizat la Săptămâna 48 (Studiul 148)
Parametru Videx +
stavudină +
nelfinavir
n=503 zidovudină +
lamivudină +
nelfinavir
n=253
ARN HIV < 400 copii/ml, răspuns la tratament, %
53 62
ARN HIV < 50 copii s/ml, răspuns la tratament, %
37 47
ARN HIV - Modificare medie comparativ cu valorile iniţiale, log10 copies/ml
-2,46 (n=321a) -2,65 (n=173a)
CD4 - Modificare medie comparativ cu valorile iniţiale, celule/mm3
14
Parametru Videx +
stavudină +
nelfinavir
n=503 zidovudină +
lamivudină +
nelfinavir
n=253
208,5 (n=320a) 215,7 (n=173a) a Număr de pacienţi evaluabili.
Eficacitatea capsulelor gastro-rezistente Videx a fost evaluată în tratamentul pacienţilor adulţi infectaţi
cu HIV, netrataţi anterior, ca parte a unei triple terapii, în două studii clinice deschise randomizate (cu
durata de 48 săptămâni).
Studiul 152 (n = 511) a fost un studiu deschis, randomizat, cu durata de 48 săptămâni care a comparat
Videx capsule gastrorezistente (400 mg o dată pe zi) plus stavudină (40 mg de două ori pe zi) şi
nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) cu zidovudină plus lamivudină (300 mg + 150 mg în asociere, de
două ori pe zi) şi nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) (Tabelul 3). Analizele definite de protocol au
arătat că proporţia de pacienţi cu niveluri ARN HIV 50%), din acest studiu nu a fost trasă nicio concluzie definivă,
privind informaţii pe termen lung. Eficacitatea capsulelor gastrorezistente nu a fost stabilită în stadiile
avansate de boală sau la pacienţii cu multiple tratamente anterioare cu antiretrovirale.
Tabelul 3: Rezultatul tratamentului randomizat la Săptămâna 48 (Studiul 152)
Parametru Videx (capsule) + stavudină
+ nelfinavir
n=258 Zidovudină + lamivudină
+ nelfinavir
n=253
ARN HIV < 400 copii/ml, răspuns la tratament, %
56 53
ARN HIV < 50 copii/ml, răspuns la tratament, %
37 35
ARN HIV - Modificare medie comparativ cu valorile iniţiale, log10 copies/ml
-2,51 (n=194a) -2,51 (n=185a)
CD4 - Modificare medie comparativ cu valorile iniţiale, celule/mm3
157,3 (n=188a) 188,6 (n=183a)
a Număr de pacienţi evaluabili.
Pacienţi trataţi anterior
Studiul 147 (n=123) a fost un studiu randomizat, deschis, cu două braţe care a comparat Videx
(400 mg sau 250 mg dacă greutatea corporală <60 kg) administrat o dată pe zi cu Videx (200 mg sau
125 mg dacă greutatea corporală <60 kg) administrat de două ori pe zi, în asociere cu stavudină şi
zidovudină. În cazul terapiei triple, studiul a indicat că, la majoritatea pacienţilor asimptomatici care
au fost stabili pe prima schemă terapeutică conţinând Videx administrat de două ori pe zi, schimbarea
cu o terapie asociată similară cu Videx o dată pe zi nu a avut impact pe termen scurt (24 săptămâni)
asupra eficacităţii antivirale existente.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Didanozina este rapid degradată la un pH acid. Granulele din Videx capsule
gastrorezistente eliberează didanozina la pH-ul mai mare din intestinul subţire.
15
Comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar, administrarea Videx capsule
gastrorezistente cu alimente bogate în grăsimi determină scăderea semnificativă a ASC (19%) şi C
max
(46%) ale didanozinei. Administrarea Videx capsule gastrorezistente cu o masă frugală, cu o oră
înainte de sau la două ore după masă, produce o scădere semnificativă a ASC (27%, 24%, respectiv
10%) şi C
max ale didanozinei (22%, 15%, respectiv 15%) comparativ cu administrarea în condiţii de
repaus alimentar.
În alt studiu, administrarea Videx capsule gastrorezistente cu 1,5, 2 şi 3 ore înainte de o masă frugală a
determinat valori echivalente ale C
max şi ASC, comparativ cu cele obţinute la administrarea în condiţii
de repaus alimentar.
Pentru a minimaliza impactul alimentelor asupra farmacocineticii didanozinei, Videx capsule
gastrorezistente trebuie administrate în condiţii de repaus alimentar, cu cel puţin 2 ore înainte de sau la
2 ore după masă (vezi pct. 4.2).
Comparativ cu administrarea Videx capsule gastrorezistente intacte în condiţii de repaus alimentar,
administrarea granulelor enterorezistente de didanozină amestecate cu iaurt sau suc de mere determină
o scădere semnificativă a ASC (20%, respectiv 18%) şi a C
max (30%, respectiv 24%).
La voluntari sănătoşi, comparativ cu subiecţi infectaţi cu HIV, au fost observate valori echivalente ale
ASC în cazul administrării de Videx comprimate şi Videx capsule. Rata de absorbţie a substanţei
active din Videx capsule este mai mică, comparativ cu Videx comprimate; valoarea C
max pentru Videx
capsule gastrorezistente este de 60% din cea a comprimatelor. Timpul de atingere a C
max este de
aproximativ 2 ore pentru Videx capsule gastrorezistente şi de 0,67 ore pentru Videx comprimate.
La 30 de pacienţi trataţi cu didanozină 400 mg, administrată o dată pe zi, în condiţii de repaus
alimentar, sub formă de Videx capsule gastrorezistente, ASC pentru doza unică a fost 2432 + 919 ng x
oră/ml (38%) (media + DS [%CV]) şi Cmax a fost 933 434 ng/ml (47%).
Distribuţie: Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este în medie de 54 l, sugerând o
oarecare asimilare a didanozinei în ţesuturi. Concentraţia didanozinei în lichidul cefalorahidian (LCR),
la o oră după perfuzie, este în medie de 21% din concentraţia plasmatică.
Metabolizare: La om, nu a fost evaluată metabolizarea didanozinei. Pe baza studiilor la animale, se
presupune că metabolizarea urmează aceleaşi căi responsabile de eliminarea purinelor endogene.
Eliminare: Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea intravenoasă a
didanozinei este de aproximativ 1,4 ore. Clearance-ul renal reprezintă 50% din clearance-ul total al
organismului (800 ml/min), indicând că secreţia tubulară activă este responsabilă de eliminarea renală
a didanozinei, suplimentar faţă de filtrarea glomerulară. Cantitatea de didanozină eliminată prin urină
este de aproximativ 20% din doză, după administrarea orală. Nu s-au evidenţiat acumulări ale
didanozinei după administrarea dozelor orale timp de 4 săptămâni.
Insuficienţa hepatică: Nu au fost observate modificări semnificative în farmacocinetica didanozinei
la pacienţii cu hemofilie care prezintă creşteri cronice, persistente ale valorilor serice ale enzimelor
hepatice (n=5), care pot fi un indicator al unei funcţii hepatice alterate, la pacienţii hemofilici cu valori
serice normale ale enzimelor hepatice sau mai puţin crescute (n=8) şi la pacienţi non-hemofilici cu
valori serice normale ale enzimelor hepatice (n=8), la care s-a administrat o doză unică, intravenos sau
oral. De asemenea, parametrii farmacocinetici ai didanozinei au fost studiaţi la 12 pacienţi neinfectaţi
cu HIV, cu insuficienţă hepatică moderată (n=8) până la severă (n=4) (clasificarea Child-Pugh clasa B
sau C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC şi C
max după administrarea unei
doze unice de 400 mg didanozină au fost mai mari cu aproximativ 13%, respectiv 19%, comparativ cu
subiecţii sănătoşi. La aceşti pacienţi cu insuficienţă hepatică, valorile ASC şi C
max au fost similare cu
cele observate la subiecţii sănătoşi cuprinşi în alte studii şi se încadrează în variabilitatea
farmacocinetică a didanozinei (vezi pct. 4.2).
Insuficienţa renală: Timpul de înjumătăţire plasmatică al didanozinei după administrare orală a
crescut de la o medie de 1,4 ore la subiecţii cu funcţie renală normală, la 4,1 ore la subiecţii cu
insuficienţă renală severă, care necesită dializă. După administrarea unei doze orale, didanozina nu a
fost detectată în lichidul de dializă peritoneală; recuperarea în hemodializat a variat de la 0,6% până la
7,4% din doză, după 3-4 ore de dializă. Pacienţii cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min pot avea un
16
risc mai mare de toxicitate legată de didanozină, datorită reducerii clearance-ului medicamentului. La
aceşti pacienţi se recomandă reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
În cazul copiilor şi adolescenţilor trataţi cu Videx capsule gastrorezistente, nu există date
farmacocinetice specifice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Doza minimă letală în studiile de toxicitate acută efectuate la şoarece, şobolan şi câine a fost de peste
2000 mg/kg, echivalentă cu o doză de aproximativ 300 de ori mai mare decât doza maximă
recomandată la om (comprimate).
Toxicitate după doze repetate: studiile de toxicitate după doze repetate, administrate oral, au
evidenţiat o toxicitate musculo-scheletică limitatoare a dozei de didanozină la rozătoare (nu însă şi la
câini), după o administrare de lungă durată (> 90 zile), la doze reprezentând de 1,2-12 ori doza
recomandată la om. În plus, în studiile cu administrare de doze repetate, s-au observat leucopenie la
câine şi şobolan, tulburări gastro-intestinale (scaun moale, diaree) la câine, la doze de aproximativ 5-
14 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om.
Carcinogenitate: În studiile de carcinogenitate, s-au observat modificări non-neoplazice, incluzând
miopatie musculo-scheletică, alterări hepatice şi o agravare a cardiomiopatiei spontane legate de
vârstă.
Au fost efectuate studii de carcinogenitate la diete pe viaţă, la şoarece şi şobolan, timp de 22, respectiv
24 luni. Nu s-au observat neoplasme legate de medicament la grupurile de şoareci trataţi cu
didanozină, pe perioada de administrare sau la sfârşitul acesteia. La şobolani s-au observat incidenţe
semnificativ crescute statistic ale tumorilor celulare granuloase la femelele la care s-a administrat doza
maximă, fibrosarcoame subcutanate şi sarcoame histiocitare la masculii la care s-a administrat doza
maximă şi hemangioame la masculii la care s-a administrat doza maximă şi intermediară de
didanozină. Relaţia cu medicamentul şi importanţa clinică a acestor date statistice nu au fost clare.
Genotoxicitate: rezultatele studiilor de genotoxicitate sugerează că didanozina nu este mutagenă la
doze semnificative biologic şi farmacologic. In vitro, la concentraţii semnificativ mari, efectele
genotoxice ale didanozinei sunt similare ca amploare cu cele constatate la lanţurile nucleice ale ADN-
ului natural.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Carboximetilceluloză sodică
Dietilftalat
Copolimer acid metacrilic dispersie 30% (Eudragit L30 D-55)
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Talc
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Învelişul capsulei:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de titan (E171)
Cerneală de imprimare:
Shellac
Propilen glicol
Hidroxid de amoniu
Simeticonă
17
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din clorură de polivinil-polietilenă-ACLAR /Al, tip card, a câte 10 capsule
gastrorezistente
Cutie cu 6 blistere din clorură de polivinil-polietilenă-ACLAR /Al, tip card, a câte 10 capsule
gastrorezistente
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BRISTOL-MYERS SQUIBB Kft.
1024 Budapesta, Lövőház u. 39, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1638/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2002
Reînnoirea autorizaţiei – Mai 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Videx EC 400 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine didanozină 400 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Capsulele gastrorezistente sunt de culoare albă, opace, având imprimat cu roşu „6674” pe o jumătate şi
„BMS 400 mg” pe cealaltă jumătate.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Videx este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor
infectaţi cu HIV-1 numai atunci când alte antiretrovirale nu pot fi utilizate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Deoarece absorbţia didanozinei este redusă în prezenţa alimentelor, Videx capsule gastrorezistente
trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar (la cel puţin 2 ore înainte de sau la 2 ore după masă)
(vezi pct. 5.2).
Doze
Videx capsule gastrorezistente se administrează o dată pe zi sau de două ori pe zi (vezi pct. 5.1).
Doza zilnică totală recomandată se bazează pe greutatea corporală a pacientului (kg):
pentru pacienţi care cântăresc cel puţin 60 kg: 400 mg didanozină pe zi;
pentru pacienţi care cântăresc mai puţin de 60 kg: 250 mg didanozină pe zi.
Următorul tabel prezintă schema de administrare pentru toate concentraţiile de capsule
gastrorezistente:
Greutatea
pacientului Doza zilnică totală Schema terapeutică corespunzătoare
cel puţin 60 kg 400 mg 1 capsulă de 400 mg (o dată pe zi)
sau
1 capsulă de 200 mg (de două ori pe zi)
mai puţin de 60 kg 250 mg 1 capsulă de 250 mg (o dată pe zi)
2
sau
1 capsulă de 125 mg (de două ori pe zi)
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: Deoarece este mai probabil ca pacienţii în vârstă să prezinte o scădere a funcţiei renale,
trebuie acordată atenţie selectării dozei. În plus, funcţia renală trebuie monitorizată, iar ajustările de
doză trebuie făcute în concordanţă (vezi mai jos).
Insuficienţă renală: Se recomandă următorul mod de ajustare a dozei:
Clearance-ul creatininei
(ml/min) / Greutatea
pacientului Doza zilnică totală
cel puţin 60 kg
(doză, mg) mai puţin de 60 kg
(doză, mg)
cel puţin 60
30 – 59
10 – 29
mai puţin de 10 400 mg
200 mg
150 mg *
100 mg* 250 mg
150 mg *
100 mg *
75 mg *
* Aceste concentraţii ale Videx capsule gastrorezistente nu sunt disponibile. Trebuie utilizată o altă formă farmaceutică
Videx.
Doza trebuie administrată, de preferat, după şedinţa de dializă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, nu este
necesară administrarea unei doze suplimentare după şedinţa de hemodializă.
Copii şi adolescenţi: Deoarece excreţia urinară este de asemenea o cale majoră de eliminare a
didanozinei la copii şi adolescenţi, clearance-ul didanozinei poate fi modificat la aceşti pacienţi cu
insuficienţă renală. Cu toate că nu există date disponibile pentru a recomanda o ajustare specifică a
dozei de Videx la această populaţie de pacienţi, trebuie luate în considerare o reducere a dozei şi/sau o
creştere a intervalului dintre administrări.
Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei (vezi
pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta peste 6 ani: Utilizarea Videx capsule gastrorezistente nu a fost studiată în mod
special la copii şi adolescenţi. Doza zilnică recomandată (în funcţie de suprafaţa corpului) este de
240 mg didanozină/m
2.
Copii cu vârsta sub 6 ani: Capsulele gastrorezistente nu trebuie deschise datorită posibilităţii de
aspiraţie accidentală. În consecinţă, acest medicament este contraindicat la copii cu vârsta sub 6 ani.
Sunt disponibile alte forme farmaceutice pentru medicamentul Videx, adecvate pentru această grupă
de vârstă.
Mod de administrare
Pentru a facilita absorbţia, capsulele gastrorezistente trebuie administrate intacte, cu cel puţin 100 ml
apă. Pacienţii trebuie instruiţi să nu deschidă capsulele pentru a facilita administrarea, deoarece aceasta
poate reduce absorbţia (vezi pct 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Copii cu vârsta sub 6 ani (risc de aspiraţie accidentală).
Administrarea concomintentă cu stavudină datorită potențialului de evenimente adverse serioase și/sau
care pot pune viața în pericol, notabile fiind acidoza lactică, anomalii ale funcţiei hepatice, pancreatită
și neuropatie periferică (vezi pct. 4.4 și 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate măsuri de precauţie în conformitate cu ghidurile naţionale.
Pancreatita este o complicaţie gravă, cunoscută, la pacienţii infectaţi cu HIV. De asemenea, a fost
asociată cu terapia cu didanozină şi, în unele cazuri, s-a dovedit letală. La pacienţii cu antecedente de
pancreatită, didanozina trebuie utilizată doar cu precauţie marcată. S-a stabilit existenţa unei relaţii
pozitive între riscul de pancreatită şi doza zilnică de didanozină.
Ori de câte ori simptomatologia sugerează existenţa unei pancreatite, trebuie oprită administrarea
didanozinei până la excluderea diagnosticului pozitiv de pancreatită prin investigaţii de laborator şi
tehnici imagistice. În mod similar, când este necesar tratamentul cu alte medicamente cunoscute ca
având risc de toxicitate pancreatică (de exemplu pentamidină), dacă este posibil, trebuie întreruptă
temporar administrarea didanozinei. Dacă terapia concomitentă nu poate fi evitată, pacientul trebuie
monitorizat strict. În cazul determinării unor valori ale parametrilor biochimici de pancreatită
semnificativ crescute, chiar şi în absenţa manifestărilor clinice, trebuie luată în considerare
întreruperea administrării. Valorile semnificativ crescute ale trigliceridelor sunt o cauză cunoscută a
pancreatitei şi, în acest caz, este justificată o monitorizare strictă.
Acidoză lactică: Acidoza lactică, asociată în mod obişnuit cu hepatomegalie şi steatoză hepatică, s-a
raportat la utilizarea didanozinei. Simptomele de debut (hiperlactatemie simptomatică) includ
simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi dureri abdominale), stare generală de rău non-
specifică, pierderea apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii (respiraţie rapidă
şi/sau amplă) sau simptome neurologice (incluzând slăbiciune musculară). Acidoza lactică este
însoţită de o rată mare a mortalităţii şi poate fi asociată cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau
insuficienţă renală.
În general, acidoza lactică a apărut după câteva sau mai multe luni de tratament.
Tratamentul cu didanozină trebuie întrerupt în prezenţa hiperlactatemiei simptomatice şi acidozei
metabolice/lactice, hepatomegaliei progresive sau în cazul unor creşteri rapide ale valorilor
transaminazelor serice. La oricare pacient (în special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi
factori de risc cunoscuţi pentru boli hepatice şi steatoză hepatică (incluzând anumite medicamente şi
alcoolul etilic), trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării de didanozină. Pacienţii co-
infectaţi cu virusul hepatitei C şi trataţi cu alfa interferon şi ribavirină, pot constitui o grupă specială
de risc.
Pacienţii cu risc crescut trebuie să fie strict monitorizaţi. (Vezi, de asemenea, pct. 4.6.)
Boală hepatică: Rar, la pacienţii trataţi cu didanozină, a apărut insuficienţă hepatică de etiologie
necunoscută. Trebuie monitorizate valorile enzimelor hepatice, în vederea depistării creşterilor, iar
administrarea didanozinei va fi întreruptă dacă valorile enzimelor hepatice depăşesc de 5 ori limita
superioară a valorilor normale. Reluarea tratamentului trebuie luată în considerare numai dacă
beneficiile potenţiale depăşesc în mod clar riscurile potenţiale.
Siguranţa şi eficacitatea didanozinei nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative
preexistente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă
un risc crescut pentru apariţia evenimentelor adverse hepatice severe şi cu potenţial letal. În cazul
terapiei concomitente cu medicamente antivirale pentru hepatita B sau C, vă rugăm să luaţi în
considerare, de asemenea, informaţiile relevante din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
aceste medicamente.
În cursul terapiei antiretrovirale combinate, pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente, incluzând
hepatita cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută de alterare a funcţiei hepatice şi trebuie
monitorizaţi conform practicii standard. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi ale agravării afecţiunii
hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
Hipertensiunea portală non-cirotică: După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de hipertensiune
portală non-cirotică, inclusiv cazuri care au dus la transplant hepatic sau deces. Au fost confirmate
prin biopsie hepatică cazuri de hipertensiune portală non-cirotică asociată cu didanozina la pacienţi
fără semne de hepatită virală. Apariţia semnelor şi simptomelor se încadrează într-un interval de la
câteva luni până la ani după începerea terapiei cu didanozină. Manifestările prezentate frecvent au
inclus valori crescute ale enzimelor hepatice, varice esofagiene, hematemeză, ascită şi splenomegalie.
4
În timpul vizitelor medicale de rutină, pacienţii trataţi cu didanozină trebuie monitorizaţi pentru
observarea semnelor precoce de hipertensiune portală (de exemplu trombocitopenie şi splenomegalie).
Trebuie luate în considerare teste de laborator adecvate incluzând valorile enzimelor hepatice,
bilirubinei serice, albuminei, numărătoarea completă a celulelor sanguine şi raportul internaţional
normalizat (INR) şi ecografia. Administrarea didanozinei trebuie întreruptă la pacienţii cu semne de
hipertensiune portală non-cirotică.
Neuropatia periferică: Pacienţii trataţi cu didanozină pot dezvolta neuropatie periferică toxică,
caracterizată, de obicei, prin amorţeli distale bilateral simetrice, furnicături şi dureri la nivelul
membrelor inferioare şi, mai rar, la nivelul membrelor superioare. Dacă apar simptome de neuropatie
periferică, pacienţii trebuie trecuţi la o schemă alternativă de tratament.
Modificări ale retinei sau ale nervului optic: La pacienţii trataţi cu didanozină, rareori au apărut
leziuni ale nervului optic sau retinei, în special la administrarea unor doze mai mari decât cele
recomandate uzual. La pacienţii trataţi cu didanozină, trebuie luat în considerare un control
oftalmologic, incluzând determinarea acuităţii vizuale, vederea în culori şi un examen al fundului de
ochi, la interval de un an, precum şi în cazul apariţiei unor modificări de vedere.
Sindromul reactivării imune: La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficit imunitar sever la momentul
iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară fie o reacţie inflamatorie până la
asimptomatică, fie infecţii oportuniste cu germeni patogeni reziduali, care determină afecţiuni clinice
grave sau agravarea simptomatologiei. Specific, asemenea reacţii au fost observate în decursul
primelor săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu cytomegalovirus,
infecţiile micobacteriene localizate şi/sau generalizate şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci
(cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice manifestări de inflamaţie trebuie evaluate şi, dacă
este necesar, se va institui tratament corespunzător. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni
autoimune (cum ar fi boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat
faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la
începerea tratamentului.
Lipoatrofie: tratamentul cu didanozină a fost asociat cu dispariția grăsimii subcutanate, evidențiată în
special la nivelul feței, membrelor și a feselor, având la bază toxicitatea mitocondrială.
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor
plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu
stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca
urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi
convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor
plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru
tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Osteonecroză: Deşi etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând administrarea
corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, index mare al masei corporale) au
fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere pe
termen lung la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite sfatul
medicului dacă prezintă dureri articulare, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.
Infecţii oportuniste: Pacienţii trataţi cu didanozină sau alte medicamente antiretrovirale pot continua
să dezvolte infecţii oportuniste sau alte complicaţii ale infecţiei HIV sau ale terapiei. De aceea, aceştia
trebuie să rămână sub supraveghere clinică strictă, efectuată de către medici cu experienţă în
tratamentul pacienţilor cu boli asociate cu infecţia HIV.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Tenofovir: Administrarea concomitentă a didanozinei cu tenofovir disoproxil fumarat determină o
creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, care poate creşte riscul evenimentelor adverse
determinate de didanozină (vezi pct. 4.5). Au fost raportate, rar, cazuri de pancreatită şi acidoză
lactică, uneori letale.
5
A fost testată reducerea dozei de didanozină (250 mg) pentru evitarea expunerii la doze mari de
didanozină în cazul administrării concomitente cu tenofovir disoproxil fumarat, dar această reducere a
dozelor s-a asociat cu raportări de eşec virusologic, cu frecvenţă mare, şi cu pericolul instalării
rezistenţei în stadiile iniţiale, în cadrul unor asocieri studiate.
În consecinţă, administrarea concomitentă de didanozină şi tenofovir disoproxil fumarat nu este
recomandată, în special la pacienţii cu încărcătură virală mare şi număr mic de celule CD4.
Administrarea concomitentă de didanozină în doză de 400 mg pe zi şi tenofovir disoproxil fumarat a
fost asociată cu o scădere semnificativă a numărului celulelor CD4, determinată, posibil, de o
interacţiune intracelulară care creşte didanozina fosforilată (adică fracţiunea activă). Dacă această
asociere este considerată a fi strict necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru eficacitatea
tratamentului şi pentru observarea apariţiei evenimentelor adverse legate de didanozină.
Ganciclovir şi valganciclovir: Administrarea concomitentă de didanozină cu ganciclovir sau
valganciclovir poate determina toxicităţi asociate cu didanozina. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict
(vezi pct. 4.5).
Combinaţii nerecomandate:
La pacienţii infectaţi cu HIV trataţi cu didanozină în asociere cu hidroxiuree şi stavudină, au fost
raportate pancreatită (letală şi non-letală) şi neuropatie periferică (severă în unele cazuri) (vezi pct.4.3
și 4.5). După punerea pe piaţă, la pacienţii infectaţi cu HIV trataţi cu medicamente antiretrovirale şi
hidroxiuree, au fost raportate hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică care au dus la deces; evenimente
hepatice letale au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu stavudină, hidroxiuree şi didanozină.
De aceea, această asociere trebuie evitată.
Alopurinol: Administrarea concomitentă de didanozină cu alopurinol determină o creştere a expunerii
sistemice la didanozină, care poate determina toxicitate asociată cu didanozina. De aceea,
administrarea concomitentă de didanozină cu alopurinol nu este recomandată. Pacienţii trataţi cu
didanozină, care necesită administrarea de alopurinol, trebuie trecuţi la o schemă de tratament
alternativ (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de ribavarină şi didanozină nu este recomandată, datorită riscului crescut
de evenimente adverse, în special de toxicitate mitocondrială (vezi pct. 4.5).
Terapia nucleozidică triplă: Atunci când didanozina a fost asociată cu tenofovir disoproxil fumarat
şi lamivudină, în cadrul schemei terapeutice cu administrare o dată pe zi, au existat raportări de eşec
virusologic, cu frecvenţă mare, şi de apariţie a rezistenţei în stadiile iniţiale.
Pacienţii cu dietă hiposodată: Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine sodiu 1,7 mg.
Copii şi adolescenţi
Tulburări ale funcţiei mitocondriale: S-a demonstrat faptul că, in vitro şi in vivo, analogii de
nucleozide şi nucleotide determină un grad variabil de afectare mitocondrială. La sugarii HIV-
negativi, expuşi in utero şi/sau post natal la analogi de nucleozide, s-au raportat tulburări ale funcţiei
mitocondriale. Principalele evenimente adverse raportate sunt: tulburările hematologice (anemie,
neutropenie), tulburări metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt, adesea,
tranzitorii. Au fost raportate unele tulburări neurologice tardive (hipertonie, convulsii, comportament
anormal). Până în prezent, nu se cunoaşte dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente.
În cazul semnelor sau simptomelor relevante, orice copil expus in utero la analogii de nucleozide şi
nucleotide, chiar şi cei HIV-negativi, trebuie să fie inclus în programe de urmărire clinică şi de
laborator şi trebuie să fie investigat complet pentru posibile tulburări ale funcţiei mitocondriale. Aceste
descoperiri nu influenţează recomandările naţionale în vigoare, privind utilizarea terapiei
antiretrovirale la gravide pentru prevenirea transmiterii verticale a HIV.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a didanozinei cu medicamente cunoscute că provoacă neuropatie
periferică sau pancreatită poate creşte riscul acestor toxicităţi. Pacienţii trataţi cu aceste medicamente
trebuie monitorizaţi cu atenţie.
6
Medicamente care nu sunt recomandate pentru utilizare concomitentă
Ribavirină: Studiile efectuate in vitro au demonstrat faptul că ribavirina creşte concentraţia
intracelulară de didanozină trifosfat. La pacienţii trataţi cu didanozină şi ribavirină cu sau fără
stavudină s-au raportat insuficienţă hepatică letală, precum şi neuropatie periferică, pancreatită şi
hiperlactatemie/acidoză lactică simptomatică. Administrarea concomitentă de didanozină şi ribavirină
nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Tenofovir: Administrarea concomitentă a didanozinei cu tenofovir disoproxil fumarat nu este
recomandată (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.4).
Alopurinol: Administrarea concomitentă de alopurinol (un inhibitor de xantin-oxidază) cu didanozină
nu este recomandată. Pacienţii trataţi cu didanozină care necesită administrarea de alopurinol trebuie
trecuţi pe o schemă alternativă de tratament (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.4.). Xantin-oxidaza este o enzimă
implicată în metabolizarea didanozinei. Alţi inhibitori de xantin-oxidază pot creşte expunerea la
didanozină atunci când se administrează concomitent şi astfel cresc potenţialul pentru reacţii adverse
asociate cu administrarea didanozinei. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru reacţii adverse legate
de administrarea didanozinei (vezi pct. 4.8).
Alte interacţiuni
Interacţiuni între didanozină şi medicamente antiretrovirale sau alte medicamente non-antiretrovirale
sunt enumerate mai jos în Tabelul 1 (creşterea este indicată prin “↑”,
scăderea este indicată prin “↓”,
nicio modificare prin “↔”). Cu excepţia situaţiei în care se menţionează altfel, studiile au fost
efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV.
Tabelul 1: Interacţiuni între didanozină şi alte medicamente
Medicament în funcţie de aria
terapeutică
(doza în mg) Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificare procentuală medie a
ASC, C
max
Recomandare privind
administrarea concomitentă cu
didanozină
ANTIINFECŢIOASE
Antiretrovirale
Inhibitori non-nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INNRT)
Etravirină/Didanozină comprimat
tamponat (200 mg de două ori pe
zi / 400 mg doză unică) Didanozină:
ASC: ↔
C
max: ↔
Etravirină:
ASC: ↔
C
max: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)
Stavudină / Didanozină
comprimat tamponat (40 mg la
interval de 12 ore timp de 4 zile /
100 mg la interval de 12 ore timp
de 4 zile) Didanozină:
ASC: ↔
C
max: ↔
Stavudină:
ASC: ↔
C
max: ↑ 17%
Această asociere este
contraindicată în condițiile în
care ambele medicamente
prezintă un risc ridicat de
toxicitate mitocondrială (vezi
pct. 4.3 și 4.4).
Tenofovir disoproxil fumarat
Administrarea concomitentă de
tenofovir disoproxil fumarat şi
didanozină determină o creştere
cu 40-60% a expunerii sistemice
la didanozină, care poate creşte
riscul de reacţii adverse legate de
administrarea didanozinei. Rareori
au fost raportate pancreatită şi
acidoză lactică, uneori letale.
Administrarea concomitentă de
didanozină în doză de 400 mg pe
zi şi tenofovir disoproxil fumarat
a fost asociată cu o scădere Administrarea concomitentă a
didanozinei cu tenofovir
disoproxil fumarat nu este
recomandată.
7
Medicament în funcţie de aria
terapeutică
(doza în mg) Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificare procentuală medie a
ASC, C
max
Recomandare privind
administrarea concomitentă cu
didanozină
semnificativă a numărului
celulelor CD4, determinată,
posibil, de o interacţiune
intracelulară care creşte
didanozina fosforilată (adică
fracţiunea activă). Administrarea
unei doze scăzute de didanozină
de 250 mg concomitent cu
tenofovir disoproxil fumarat s-a
asociat cu raportări ale unor rate
crescute de eşec virusologic în
cadrul unor asocieri testate pentru
tratamentul infecţiei cu HIV-1.
Zidovudină / Didanozină (200 mg
la interval de 8 ore timp de 3 zile
/ 200 mg la interval de 12 ore
timp de 3 zile) Didanozină:
ASC: ↔
C
max: ↔
Zidovudină:
ASC: ↓ 10%
C
max: ↓ 16,5%
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Inhibitori de protează
Darunavir/ Ritonavir/Didanozină
capsule gastrorezistente (600 mg
administrat împreună cu o doză
mică de ritonavir de două ori pe
zi / 400 mg o dată pe zi) Didanozină (administrată în
condiţii de repaus alimentar cu
2 ore înainte de
darunavir/ritonavir administrate
împreună cu alimente.):
ASC: ↓ 9%
C
max: ↓ 16%
Darunavir (administrat
concomitent cu ritonavir):
ASC: ↔
C
max: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Indinavir / Didanozină capsule
gastrorezistente (800 mg doză
unică / 400 mg doză unică) Indinavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Antibiotice
Ciprofloxacină / Didanozină
capsule gastrorezistente (750 mg
doză unică / 400 mg doză unică) Ciprofloxacină:
ASC: ↔
C
max: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Dapsonă / Didanozină comprimat
tamponat (100 mg doză unică /
200 mg la interval de 12 ore timp
14 zile) Dapsonă:
ASC: ↔
C
max: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Ganciclovir / Didanozină
comprimat tamponat (1000 mg la
interval de 8 ore / 200 mg la
interval de 12 ore)
Didanozină (ganciclovir
administrat simultan cu sau la
2 ore după):
ASC
stare de echilibru: ↑ 111%
C
max: nu este disponibilă
Ganciclovir (administrat 2 ore
după, dar nu simultan cu
didanozina):
ASC
stare de echilibru: ↓ 21%
C
max: nu este disponibilă Pacienţii cărora li se
administrează didanozină în
asociere cu ganciclovir şi
valganciclovir trebuie strict
monitorizaţi pentru toxicităţi
asociate cu administrarea
didanozinei.
8
Medicament în funcţie de aria
terapeutică
(doza în mg) Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificare procentuală medie a
ASC, C
max
Recomandare privind
administrarea concomitentă cu
didanozină
Valganciclovir
Cu toate că nu a fost stabilită
amploarea creşterii expunerii la
didanozină atunci când este
administrată concomitent cu
valganciclovir, se anticipează o
creştere a expunerii la didanozină
atunci când aceste medicamente
se administrează concomitent.
Rifabutină / Didanozină
comprimat tamponat (300 sau
600 mg pe zi timp de 12 zile / 167
sau 250 mg la interval de 12 ore
timp de 12 zile) Didanozină:
ASC: ↑ 13%
C
max: ↑ 17%
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Sulfametoxazol / Didanozină
comprimat tamponat (1000 mg
doză unică / 200 mg doză unică) Didanozină:
ASC: ↔
C
max: ↔
Sulfametoxazol:
ASC: ↓ 11%
C
max: ↓ 12%
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
Trimetoprim / Didanozină
comprimat tamponat (200 mg
doză unică / 200 mg doză unică) Didanozină:
ASC: ↔
C
max: ↑ 17%
Trimetoprim:
ASC: ↑ 10%
C
max: ↓ 22%
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE
Antagonişti ai receptorilor H2
Ranitidină / Didanozină
comprimat tamponat (150 mg
doză unică, 2 ore înainte de
administrarea didanozinei /
375 mg doză unică) Didanozină:
ASC: ↑ 14%
C
max: ↑ 13%
Ranitidină:
ASC: ↓ 16%
C
max: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
MEDICAMENTE ANTIEMETICE
Metoclopramidă / Didanozină
comprimat tamponat (10 mg doză
unică / 300 mg doză unică) Didanozină:
ASC: ↔
C
max: ↑ 13%
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
MEDICAMENTE ANTIGUTOASE
Alopurinol / Didanozină
comprimat tamponat (voluntar
sănătos, 300 mg o dată pe zi timp
de 7 zile / 400 mg doză unică la
Ziua 1 şi Ziua 8)
Didanozină:
ASC: ↑ 105%
C
max: ↑ 71%
Administrarea concomitentă de
didanozină şi alopurinol nu este
recomandată. Pacienţii trataţi cu
didanozină care necesită
administrare de alopurinol
trebuie trecuţi la o schemă
alternativă de tratament şi
monitorizaţi strict pentru reacţii
adverse legate de administrarea
didanozinei.
OPIOIDE
Loperamidă / Didanozină
comprimat tamponat (4 mg la
interval de 6 ore timp de 1 zi /
300 mg doză unică) Didanozină:
ASC: ↔
C
max: ↓ 23%
Nu este necesară ajustarea dozei
pentru niciunul dintre
medicamente.
9
Medicament în funcţie de aria
terapeutică
(doza în mg) Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificare procentuală medie a
ASC, C
max
Recomandare privind
administrarea concomitentă cu
didanozină
Metadonă / Didanozină
comprimat tamponat (doză de
întreţinere pe termen lung /
200 mg doză unică)
capsule gastrorezistente (doză de
întreţinere pe termen lung /
400 mg doză unică) Didanozină:
ASC: ↓ 57%
C
max: ↓ 66%
ASC: ↓ 29%
C
max: ↓ 41%
Dacă didanozina se utilizează în
asociere cu metadonă, pacienţii
trebuie strict monitorizaţi pentru
răspuns clinic adecvat.
Spre deosebire de Videx sub formă de comprimate masticabile/dispersabile, Videx capsule
gastrorezistente nu conţin antiacide şi, ca urmare, nu sunt de aşteptat interacţiunile medicamentoase
mediate de modificarea pH-ului gastric, în cazul în care Videx, sub formă de capsule gastrorezistente,
este administrat concomitent cu alte medicamente a căror absorbţie este influenţată de aciditatea
gastrică. Studii specifice privind interacţiunea cu ciprofloxacină, indinavir, ketoconazol, itraconazol şi
fluconazol nu au evidenţiat interacţiuni semnificative clinic (Tabelul 1).
Administrarea Videx împreună cu alimente modifică farmacocinetica didanozinei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privinde interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea didanozinei la gravide; în cazul în care didanozina este
administrată în timpul sarcinii, nu se cunoaşte dacă poate determina efecte nocive asupra fătului sau
dacă afectează funcţia de reproducere. Acidoza lactică (vezi pct 4.4), uneori letală, a fost raportată la
gravide tratate cu asocierea didanozină şi stavudină, administrată concomitent sau nu cu alte
tratamente antiretrovirale. Ca urmare, utilizarea didanozinei în timpul sarcinii trebuie luată în
considerare numai dacă este absolut necesar şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul posibil.
La şobolan şi iepure, studiile de teratogenitate nu au evidenţiat embriotoxicitate, fetotoxicitate sau
efecte teratogene. Un studiu efectuat la şobolan a evidenţiat că didanozina şi/sau metaboliţii săi ajung
în circulaţia fetală, traversând placenta.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă didanozina este excretată în lapte. La femeile tratate cu didanozină se
recomandă întreruperea alăptării, datorită potenţialului de reacţii adverse grave la sugar.
La şobolan, didanozina, administrată în doze de 1000 mg/kg şi zi, a determinat toxicitate mică la
femele şi pui, în perioada de mijloc şi de final a alăptării (a redus cantitatea de hrană ingerată şi
creşterea în greutate), dar dezvoltarea fizică şi funcţională a puilor respectivi nu a fost afectată. Un
studiu ulterior a demonstrat faptul că, după administrarea orală, didanozina şi/sau metaboliţii săi au
fost excretaţi în laptele femelelor de şobolan.
Fertilitatea
La şobolan, didanozina nu a afectat capacitatea de reproducere a masculilor şi femelelor, ca urmare a
tratamentului efectuat înainte şi în perioadele de împerechere, gestaţie şi alăptare, la doze de
didanozină de până la 1000 mg/kg şi zi. Într-un studiu asupra reproducerii peri- şi postnatale, efectuat
la şobolan, didanozina nu a provocat efecte toxice.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Videx nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
10
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea evenimentelor adverse grave observate au reflectat, în general, cursul clinic cunoscut al
infecţiei cu HIV.
În datele colectate precoce implicând schemele terapeutice cu monoterapie, nu a fost observată nicio
diferenţă în privinţa siguranţei, comparativ cu datele din schemele cu triplă terapie, prezentate mai jos.
Studiile comparative între administrarea Videx comprimate în priză unică şi administrarea Videx
comprimate de două ori pe zi, nu au evidenţiat diferenţe semnificative în privinţa incidenţei
pancreatitei şi neuropatiei periferice.
Pancreatita, care poate fi letală în unele cazuri, a fost raportată la mai puţin de 1% din pacienţii trataţi
cu Videx capsule gastrorezistente; pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat sau cu antecedente de
pancreatită, pot avea un risc crescut de dezvoltare a pancreatitelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Simptomele de neuropatie periferică (8%) au fost asociate cu Videx (vezi pct. 4.4).
Sunt enumerate reacţiile adverse de severitate moderată sau mai mare cu cel puţin o legătură posibilă
cu schema terapeutică (bazate pe atribuirea de către investigator) raportate într-un studiu clinic deschis
(studiul 148), care a inclus 482 pacienţi trataţi cu Videx comprimate în asociere cu stavudină şi
nelfinavir şi într-un studiu clinic (studiul 152) efectuat la 255 pacienţi adulţi infectaţi cu HIV, netrataţi
anterior, care a evaluat Videx capsule gastrorezistente ca parte a unei triple terapii. Sunt enumerate, de
asemenea, reacţiile adverse observate după punerea pe piaţă, în asociere cu schemele terapeutice
antiretrovirale care includ Videx.
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos, este definită conform următoarei convenţii:
foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100), rare
( 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Infecţii şi infestări: mai puţin frecvente: sialoadenită*
Tulburări hematologice şi limfatice: mai puţin frecvente: anemie*, leucopenie*,
trombocitopenie*
Tulburări ale sistemului imunitar: mai puţin frecvente: reacţii anafilactice**
Tulburări metabolice şi de nutriţie: frecvente: anorexie*
mai puţin frecvente: acidoză lactică*, diabet
zaharat*, hipoglicemie**, hiperglicemie*
Tulburări ale sistemului nervos: frecvente: simptome neurologice periferice
(incluzînd neuropatie), cefalee
Tulburări oculare: mai puţin frecvente: uscăciune oculară*,
depigmentare retiniană**, nevrită optică**
Tulburări gastro-intestinale: foarte frecvente: diaree
frecvente: greaţă, vărsături, dureri
abdominale, flatulenţă*, xerostomie*
rare: mărirea glandei parotide*
Tulburări hepatobiliare: frecvente: hepatită*
mai puţin frecvente: steatoză hepatică*,
insuficienţă hepatică**
rare: hipertensiune portală non-cirotică* (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: frecvente: erupţii cutanate tranzitorii
11
mai puţin frecvente: alopecie*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: frecvente: mialgie (cu sau fără creşterea
valorilor concentraţiilor plasmatice ale
creatinfosfokinazei)*, artralgie*
mai puţin frecvente: rabdomioliză incluzând
insuficienţă renală acută şi necesitatea
efectuării de sedinţe de hemodializă**
rare: miopatie*
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: frecvente: ginecomastie*
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: frecvente: oboseală, astenie*, frisoane şi
febră*, durere*
Investigaţii diagnostice: frecvente: concentraţii serice ale amilazei*
crescute/anormale, concentraţii plasmatice
ale creatinfosfokinazei* crescute/anormale
mai puţin frecvente: concentraţii plasmatice
ale fosfatazei alkaline* crescute/anormale
* Reacţii adverse observate în studiile clinice efectuate după punerea pe piaţă în asociere cu
tratamentul antiretroviral ce conţine didanozină
** Această reacţie adversă a fost identificată prin supraveghere după punerea pe piaţă, dar nu a fost
observată în studiile clinice randomizate controlate. Categoria de frecvenţă a fost estimată prin calcul
statistic pe baza numărului total de pacienţi expuşi la Videx în studii clinice randomizate controlate şi
de tip ,,compassionate use” (n=1873).
Modificări ale valorilor testelor de laborator:
Modificările valorilor testelor de laborator (grad 3-4) raportate în studiul 148 (comprimate) şi studiul
152 (capsule gastrorezistente) au inclus creşterea valorilor serice ale lipazei la 7%, respectiv 5% dintre
pacienţi, creşterea valorilor serice ale ALT la 3%, respectiv 6% dintre pacienţi, creşterea valorilor
serice ale AST la 3%, respectiv 5% dintre pacienţi, creşterea valorilor serice ale acidului uric la 2%
dintre pacienţi (în ambele studii) şi creşterea bilirubinemiei la 1%, respectiv <1% dintre pacienţi. În
ambele studii 148 şi 152, neutropenia (grad 3-4) a fost raportată la 2% dintre pacienţi, anemia la <1%
dintre pacienţi în studiul 148 şi la 1% dintre pacienţi în studiul 152 şi trombocitopenia la 1% dintre
pacienţi în studiul 148 şi la <1% dintre pacienţi în studiul 152.
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunitar sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de infecţii asimptomatice sau
infecţii reziduale cu germeni oportunişti. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune
(cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar
aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Lipoatrofie
Tratamentul cu didanozină determină dispariţia grăsimii subcutanate, vizibilă în special la nivelul
feţei, membrelor şi feselor. Incidența și severitatea lipoatrofiei sunt legate de expunerea cumulativă, și
de multe ori nu este reversibilă când tratamentul cu didanozină este întrerupt. Pacienţii cărora li se
administrează Videx trebuie examinaţi şi evaluaţi în mod frecvent pentru semne de lipoatrofie. În
cazul apariţiei acestor semne, trebuie întreruptă administrarea de Videx (vezi pct. 4.4).
Parametrii metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor
plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Osteonecroza: au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc general
recunoscuţi, boală HIV în stadiu avansat sau cu expunere de lungă durată la terapia antiretrovirală
combinată (TARC). Frecvenţa osteonecrozei nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).
12
Cazurile de acidoză lactică, uneori letale, de obicei asociate cu hepatosplenomegalie severă sau
steatoză hepatică, au fost raportate la utilizarea didanozinei (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Datele de siguranţă la copii şi adolescenţi au fost, în general, similare celor de la adulţi. La asocierea
didanozină cu zidovudină, comparativ cu monoterapia cu didanozină, s-a raportat o toxicitate
hematologică mai mare. La un număr mic de copii şi adolescenţi s-au raportat modificări ale retinei şi
nervului optic, de obicei la doze mai mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu didanozină. Experienţa din studii preliminare în care
didanozina a fost administrată iniţial în doze de zece ori mai mari decât cele recomandate, arată faptul
că acele complicaţii anticipate ale supradozajului pot include pancreatită, neuropatie periferică,
hiperuricemie şi disfuncţie hepatică.
Didanozina nu este dializabilă prin dializă peritoneală, deşi există un oarecare clearance prin
hemodializă. (Îndepărtarea fracţionată a didanozinei în timpul unei şedinţe de hemodializă cu durată
medie de 3-4 ore a fost de aproximativ 20-35% din doza prezentă în organism la începutul şedinţei de
dializă).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de reverstranscriptază, codul ATC:
J05AF02
Mecanism de acţiune
După ce didanozina (2’, 3’–dideoxiinozină) intră în celulă, este transformată prin intermediul
enzimelor în metabolitul său activ, trifosfatul de dideoxiadenozină (ddATP). La replicarea acidului
nucleic viral, încorporarea acestui metabolit 2’, 3’–dideoxinucleozid previne extinderea lanţului,
inhibând astfel replicarea virală.
În plus, ddATP inhibă reverstranscriptaza HIV prin competiţie cu dATP pentru legarea pe situsul activ
al enzimei, prevenind sinteza ADN-ului proviral.
Activitate antivirală in vitro
Didanozina este un inhibitor al replicării HIV-1 şi HIV-2 în culturi de celule umane şi linii celulare.
Rezistenţă
Evidenţa actuală arată că incidenţa rezistenţei la tratamentul cu didanozină este un eveniment rar şi
rezistenţa generată are un grad moderat. In vivo au fost selectate izolate rezistente la didanozină şi sunt
asociate cu modificări genotipice specifice în regiunea codonului revers-transcriptazei (codonul L74V
(predominant), K65R, M184V şi T69S/G/D/N). Izolatele clinice care au prezentat o descreştere a
susceptibilităţii la didanozină au conţinut una sau mai multe mutaţii, asociate cu didanozina. Virusurile
mutante conţinând substituţia L74V au arătat un declin în starea de integritate a virusului şi aceşti
mutanţi revin repede la tipul sălbatic, în absenţa didanozinei.
Rezistenţă încrucişată
Rezistenţa încrucişată între didanozină şi orice clasă de medicamente antiretrovirale, cu excepţia
inhibitorilor nucleozidici ai revers-transcriptazei (INRT), este puţin probabilă. Rezistenţa încrucişată
13
între didanozină şi INRT este observată la izolate conţinând mutaţii multi-rezistente, cum sunt
complexul Q151M, K65R, 3 sau mai multe mutaţii ale analogului de timidină (MAT), T69ins sau
mutaţii multiple asociate cu analogi de nucleozide (NAMs).
Rezultate clinice
Utilizând forma farmaceutică de comprimate Videx, efectul administrării acestui medicament de două
ori pe zi, singur sau în asociere cu zidovudină, a fost evaluat în câteva studii clinice controlate,
randomizate (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Studiile efectuate la persoanele
infectate cu HIV, incluzând adulţii simptomatici şi asimptomatici, cu număr de celule CD4 < 500
celule/mm
3 şi la copii şi adolescenţi la care s-a evidenţiat imunosupresie, au confirmat reducerea
riscului de evoluţie a bolii HIV sau de deces, prin tratamentul cu Videx, administrat în monoterapie
sau în asociere cu zidovudină, comparativ cu monoterapia cu zidovudină. Demonstrarea iniţială a
beneficiilor clinice ale didanozinei a fost efectuată în studiul ACTG 175, în cadrul căruia s-a
administrat Videx comprimate tamponate de două ori pe zi. Studiul ACTG 175 a demonstrat că un
tratament cu durata de 8 săptămâni cu zidovudină (200 mg) de trei ori pe zi, Videx comprimate
(200 mg) administrate de două ori pe zi sau cu Videx comprimate (200 mg) administrate de două ori
pe zi în asociere cu zidovudină (200 mg) de trei ori pe zi a scăzut ARN plasmatic al HIV în medie cu
0,26, 0,65, respectiv 0,93 log
10 copii/ml.
Pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu antiretrovirale
Eficacitatea Videx comprimat sau pulbere a fost evaluată la pacienţi infectaţi cu HIV netrataţi anterior
în două studii clinice randomizate deschise (cu durata de 48 săptămâni).
Studiul START II (n=205) a fost un studiu multicentric, randomizat, deschis care a comparat
administrarea Videx (200 mg sau 125 mg dacă greutatea corporală 24 ore), permiţând
acumularea metabolitului activ farmacologic ddATP pe perioade lungi de timp, administrarea dozei
totale de Videx în priză unică zilnică, a fost explorată prin studii clinice.
Studiul 148 (n=756) a fost un studiu randomizat, deschis care a comparat administrarea Videx (400 mg
sau 250 mg dacă greutatea corporală <60 kg) o dată pe zi plus stavudină (40 mg sau 30 mg dacă
greutatea corporală <60 kg) de două ori pe zi şi nelfinavir (750 mg) de trei ori pe zi cu zidovudină
(300 mg) de două ori pe zi plus lamivudină (150 mg) de două ori pe zi şi nelfinavir (750 mg) de trei
ori pe zi (Tabelul 2). După 48 săptămâni de tratament, rezultatele au fost în favoarea grupului tratat cu
zidovudină, lamivudină şi nelfinavir, comparativ cu grupul tratat cu Videx, stavudină şi nelfinavir, în
funcţie de proporţia pacienţilor cu încărcătură virală nedetectabilă (proporţia pacienţilor cu mai puţin
de 400 de copii/ml ale ARN HIV a fost de 53% în grupul tratat cu Videx şi de 62% în grupul de
comparaţie). Totuşi, nu se poate trage nicio concluzie formală din acest studiu, datorită problemelor
metodologice.
Tabelul 2: Rezultatul tratamentului randomizat la Săptămâna 48 (Studiul 148)
Parametru Videx +
stavudină +
nelfinavir
n=503 zidovudină +
lamivudină +
nelfinavir
n=253
ARN HIV < 400 copii/ml, răspuns la tratament, %
53 62
ARN HIV < 50 copii s/ml, răspuns la tratament, %
37 47
ARN HIV - Modificare medie comparativ cu valorile iniţiale, log10 copies/ml
-2,46 (n=321a) -2,65 (n=173a)
CD4 - Modificare medie comparativ cu valorile iniţiale, celule/mm3
14
Parametru Videx +
stavudină +
nelfinavir
n=503 zidovudină +
lamivudină +
nelfinavir
n=253
208,5 (n=320a) 215,7 (n=173a) a Număr de pacienţi evaluabili.
Eficacitatea capsulelor gastro-rezistente Videx a fost evaluată în tratamentul pacienţilor adulţi infectaţi
cu HIV, netrataţi anterior, ca parte a unei triple terapii, în două studii clinice deschise randomizate (cu
durata de 48 săptămâni).
Studiul 152 (n = 511) a fost un studiu deschis, randomizat, cu durata de 48 săptămâni care a comparat
Videx capsule gastrorezistente (400 mg o dată pe zi) plus stavudină (40 mg de două ori pe zi) şi
nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) cu zidovudină plus lamivudină (300 mg + 150 mg în asociere, de
două ori pe zi) şi nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) (Tabelul 3). Analizele definite de protocol au
arătat că proporţia de pacienţi cu niveluri ARN HIV 50%), din acest studiu nu a fost trasă nicio concluzie definivă,
privind informaţii pe termen lung. Eficacitatea capsulelor gastrorezistente nu a fost stabilită în stadiile
avansate de boală sau la pacienţii cu multiple tratamente anterioare cu antiretrovirale.
Tabelul 3: Rezultatul tratamentului randomizat la Săptămâna 48 (Studiul 152)
Parametru Videx (capsule) + stavudină
+ nelfinavir
n=258 Zidovudină + lamivudină
+ nelfinavir
n=253
ARN HIV < 400 copii/ml, răspuns la tratament, %
56 53
ARN HIV < 50 copii/ml, răspuns la tratament, %
37 35
ARN HIV - Modificare medie comparativ cu valorile iniţiale, log10 copies/ml
-2,51 (n=194a) -2,51 (n=185a)
CD4 - Modificare medie comparativ cu valorile iniţiale, celule/mm3
157,3 (n=188a) 188,6 (n=183a)
a Număr de pacienţi evaluabili.
Pacienţi trataţi anterior
Studiul 147 (n=123) a fost un studiu randomizat, deschis, cu două braţe care a comparat Videx
(400 mg sau 250 mg dacă greutatea corporală <60 kg) administrat o dată pe zi cu Videx (200 mg sau
125 mg dacă greutatea corporală <60 kg) administrat de două ori pe zi, în asociere cu stavudină şi
zidovudină. În cazul terapiei triple, studiul a indicat că, la majoritatea pacienţilor asimptomatici care
au fost stabili pe prima schemă terapeutică conţinând Videx administrat de două ori pe zi, schimbarea
cu o terapie asociată similară cu Videx o dată pe zi nu a avut impact pe termen scurt (24 săptămâni)
asupra eficacităţii antivirale existente.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Didanozina este rapid degradată la un pH acid. Granulele din Videx capsule
gastrorezistente eliberează didanozina la pH-ul mai mare din intestinul subţire.
15
Comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar, administrarea Videx capsule
gastrorezistente cu alimente bogate în grăsimi determină scăderea semnificativă a ASC (19%) şi C
max
(46%) ale didanozinei. Administrarea Videx capsule gastrorezistente cu o masă frugală, cu o oră
înainte de sau la două ore după masă, produce o scădere semnificativă a ASC (27%, 24%, respectiv
10%) şi C
max ale didanozinei (22%, 15%, respectiv 15%) comparativ cu administrarea în condiţii de
repaus alimentar.
În alt studiu, administrarea Videx capsule gastrorezistente cu 1,5, 2 şi 3 ore înainte de o masă frugală a
determinat valori echivalente ale C
max şi ASC, comparativ cu cele obţinute la administrarea în condiţii
de repaus alimentar.
Pentru a minimaliza impactul alimentelor asupra farmacocineticii didanozinei, Videx capsule
gastrorezistente trebuie administrate în condiţii de repaus alimentar, cu cel puţin 2 ore înainte de sau la
2 ore după masă (vezi pct. 4.2).
Comparativ cu administrarea Videx capsule gastrorezistente intacte în condiţii de repaus alimentar,
administrarea granulelor enterorezistente de didanozină amestecate cu iaurt sau suc de mere determină
o scădere semnificativă a ASC (20%, respectiv 18%) şi a C
max (30%, respectiv 24%).
La voluntari sănătoşi, comparativ cu subiecţi infectaţi cu HIV, au fost observate valori echivalente ale
ASC în cazul administrării de Videx comprimate şi Videx capsule. Rata de absorbţie a substanţei
active din Videx capsule este mai mică, comparativ cu Videx comprimate; valoarea C
max pentru Videx
capsule gastrorezistente este de 60% din cea a comprimatelor. Timpul de atingere a C
max este de
aproximativ 2 ore pentru Videx capsule gastrorezistente şi de 0,67 ore pentru Videx comprimate.
La 30 de pacienţi trataţi cu didanozină 400 mg, administrată o dată pe zi, în condiţii de repaus
alimentar, sub formă de Videx capsule gastrorezistente, ASC pentru doza unică a fost 2432 + 919 ng x
oră/ml (38%) (media + DS [%CV]) şi Cmax a fost 933 434 ng/ml (47%).
Distribuţie: Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este în medie de 54 l, sugerând o
oarecare asimilare a didanozinei în ţesuturi. Concentraţia didanozinei în lichidul cefalorahidian (LCR),
la o oră după perfuzie, este în medie de 21% din concentraţia plasmatică.
Metabolizare: La om, nu a fost evaluată metabolizarea didanozinei. Pe baza studiilor la animale, se
presupune că metabolizarea urmează aceleaşi căi responsabile de eliminarea purinelor endogene.
Eliminare: Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea intravenoasă a
didanozinei este de aproximativ 1,4 ore. Clearance-ul renal reprezintă 50% din clearance-ul total al
organismului (800 ml/min), indicând că secreţia tubulară activă este responsabilă de eliminarea renală
a didanozinei, suplimentar faţă de filtrarea glomerulară. Cantitatea de didanozină eliminată prin urină
este de aproximativ 20% din doză, după administrarea orală. Nu s-au evidenţiat acumulări ale
didanozinei după administrarea dozelor orale timp de 4 săptămâni.
Insuficienţa hepatică: Nu au fost observate modificări semnificative în farmacocinetica didanozinei
la pacienţii cu hemofilie care prezintă creşteri cronice, persistente ale valorilor serice ale enzimelor
hepatice (n=5), care pot fi un indicator al unei funcţii hepatice alterate, la pacienţii hemofilici cu valori
serice normale ale enzimelor hepatice sau mai puţin crescute (n=8) şi la pacienţi non-hemofilici cu
valori serice normale ale enzimelor hepatice (n=8), la care s-a administrat o doză unică, intravenos sau
oral. De asemenea, parametrii farmacocinetici ai didanozinei au fost studiaţi la 12 pacienţi neinfectaţi
cu HIV, cu insuficienţă hepatică moderată (n=8) până la severă (n=4) (clasificarea Child-Pugh clasa B
sau C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC şi C
max după administrarea unei
doze unice de 400 mg didanozină au fost mai mari cu aproximativ 13%, respectiv 19%, comparativ cu
subiecţii sănătoşi. La aceşti pacienţi cu insuficienţă hepatică, valorile ASC şi C
max au fost similare cu
cele observate la subiecţii sănătoşi cuprinşi în alte studii şi se încadrează în variabilitatea
farmacocinetică a didanozinei (vezi pct. 4.2).
Insuficienţa renală: Timpul de înjumătăţire plasmatică al didanozinei după administrare orală a
crescut de la o medie de 1,4 ore la subiecţii cu funcţie renală normală, la 4,1 ore la subiecţii cu
insuficienţă renală severă, care necesită dializă. După administrarea unei doze orale, didanozina nu a
fost detectată în lichidul de dializă peritoneală; recuperarea în hemodializat a variat de la 0,6% până la
7,4% din doză, după 3-4 ore de dializă. Pacienţii cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min pot avea un
16
risc mai mare de toxicitate legată de didanozină, datorită reducerii clearance-ului medicamentului. La
aceşti pacienţi se recomandă reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
În cazul copiilor şi adolescenţilor trataţi cu Videx capsule gastrorezistente, nu există date
farmacocinetice specifice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Doza minimă letală în studiile de toxicitate acută efectuate la şoarece, şobolan şi câine a fost de peste
2000 mg/kg, echivalentă cu o doză de aproximativ 300 de ori mai mare decât doza maximă
recomandată la om (comprimate).
Toxicitate după doze repetate: studiile de toxicitate după doze repetate, administrate oral, au
evidenţiat o toxicitate musculo-scheletică limitatoare a dozei de didanozină la rozătoare (nu însă şi la
câini), după o administrare de lungă durată (> 90 zile), la doze reprezentând de 1,2-12 ori doza
recomandată la om. În plus, în studiile cu administrare de doze repetate, s-au observat leucopenie la
câine şi şobolan, tulburări gastro-intestinale (scaun moale, diaree) la câine, la doze de aproximativ 5-
14 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om.
Carcinogenitate: În studiile de carcinogenitate, s-au observat modificări non-neoplazice, incluzând
miopatie musculo-scheletică, alterări hepatice şi o agravare a cardiomiopatiei spontane legate de
vârstă.
Au fost efectuate studii de carcinogenitate la diete pe viaţă, la şoarece şi şobolan, timp de 22, respectiv
24 luni. Nu s-au observat neoplasme legate de medicament la grupurile de şoareci trataţi cu
didanozină, pe perioada de administrare sau la sfârşitul acesteia. La şobolani s-au observat incidenţe
semnificativ crescute statistic ale tumorilor celulare granuloase la femelele la care s-a administrat doza
maximă, fibrosarcoame subcutanate şi sarcoame histiocitare la masculii la care s-a administrat doza
maximă şi hemangioame la masculii la care s-a administrat doza maximă şi intermediară de
didanozină. Relaţia cu medicamentul şi importanţa clinică a acestor date statistice nu au fost clare.
Genotoxicitate: rezultatele studiilor de genotoxicitate sugerează că didanozina nu este mutagenă la
doze semnificative biologic şi farmacologic. In vitro, la concentraţii semnificativ mari, efectele
genotoxice ale didanozinei sunt similare ca amploare cu cele constatate la lanţurile nucleice ale ADN-
ului natural.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Carboximetilceluloză sodică
Dietilftalat
Copolimer acid metacrilic dispersie 30% (Eudragit L30 D-55)
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Talc
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Învelişul capsulei:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de titan (E171)
Cerneală de imprimare:
Shellac
Propilen glicol
Hidroxid de amoniu
Simeticonă
17
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din clorură de polivinil-polietilenă-ACLAR /Al, tip card, a câte 10 capsule
gastrorezistente
Cutie cu 6 blistere din clorură de polivinil-polietilenă-ACLAR /Al, tip card, a câte 10 capsule
gastrorezistente
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BRISTOL-MYERS SQUIBB Kft.
1024 Budapesta, Lövőház u. 39, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1638/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2002
Reînnoirea autorizaţiei – Mai 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
