TRACRIUM 50mg/5ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TRACRIUM 50 mg/5 ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de soluţie injectabilă conţine besilat de atracurium 10 mg.
Fiecare fiolă conţine besilat de atracurium 50 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră sau uşor gălbuie, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adjuvant în anestezia generală pentru a facilita intubaţia traheală în timpul inducţiei şi pentru a
asigura relaxarea musculaturii scheletice în timpul intervenţiei chirurgicale. De asemenea, este
utilizat ca adjuvant în unităţile de terapie intensivă (ATI) pentru facilitarea intubaţiei traheale şi a
ventilaţiei mecanice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Similar altor blocante neuromusculare, doza de besilat de atracurium trebuie stabilită individual
pentru fiecare pacient. Pentru stabilirea dozei, trebuie să se ţină cont de metoda de anestezie şi
durata prevăzută pentru intervenţia chirurgicală, metoda de sedare şi durata prevăzută pentru
ventilaţia mecanică, posibila interacţiune cu alte medicamente administrate concomitent, precum şi
starea clinică a pacientului.
Cale de administrare: injecţie intravenoasă sau perfuzie intravenoasă.
● Administrarea prin injecţie intravenoasă la adulţi
Besilatul de atracurium este administrat prin injecţie intravenoasă.
La adulţi, dozele recomandate sunt cuprinse între 0,3 şi 0,6 mg/kg (în funcţie de durata necesară
menţinerii efectului complet de blocare neuromusculară) şi determină efect relaxant adecvat pentru
o perioadă de 15 până la 35 de minute.
Intubaţia traheală poate fi realizată, în general, în 90 de secunde de la injectarea intravenoasă a 0,5-
0,6 mg/kg besilat de atracurium.
2
Dacă este necesar, blocul complet poate fi prelungit prin administrarea unor doze suplimentare de
0,1-0,2 mg/kg. Administrarea unor doze suplimentare succesive nu determină creşterea cumulativă
a efectului blocant neuromuscular.
Decurarizarea spontană după terminarea efectului blocant se produce în aproximativ 35 de minute,
măsurată prin remiterea răspunsului tetanic la 95% din funcţia neuromusculară normală.
Blocul neuromuscular produs de besilatul de atracurium poate fi anulat rapid prin administrarea
unei doze standard de anticolinesterazice, cum sunt neostigmina şi edrofonium, concomitent sau
precedată de atropină, fără producerea recurarizării.
● Administrarea în perfuzie intravenoasă la adulţi
După administrarea în bolus a unei doze iniţiale de 0,3-0,6 mg/kg, besilatul de atracurium poate fi
utilizat pentru menţinerea blocului neuromuscular în timpul procedurilor chirurgicale cu durată
lungă, prin administrare în perfuzie continuă cu o viteză de perfuzie de 0,3 până la 0,6 mg/kg şi oră.
Besilatul de atracurium poate fi administrat în perfuzie în timpul intervenţiilor chirurgicale care
necesită by-pass cardiopulmonar cu viteza de perfuzare recomandată. Inducerea hipotermiei până la
o temperatură de 25-26°C scade rata de inactivare a besilatului de atracurium, astfel încât blocul
neuromuscular complet poate fi menţinut la aceste temperaturi scăzute prin scăderea la aproximativ
jumătate a vitezei iniţiale de perfuzare.
Pentru prepararea soluţiei perfuzabile şi compatibilităţi vezi pct. 6.6.
● Administrarea la copii
Dozele administrate la copii cu vârsta peste o lună sunt aceleaşi ca la adulţi (în funcţie de greutate).
Nu există date referitoare la utilizarea atracurium la nou-născuţi (0 - 1 lună). Ca urmare, nu se
recomandă utilizarea la această grupă de vârstă (vezi pct. 5.1).
● Administrarea la vârstnici
Besilatul de atracurium poate fi utilizat la vârstnici în dozele standard. Totuşi, se recomandă ca
doza iniţială să fie la limita minimă a intervalului de dozare şi să fie administrată lent.
● Administrarea la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică
Besilatul de atracurium poate fi utilizat în dozele standard pentru toate gradele de funcţionare
renală sau hepatică, inclusiv în insuficienţa în stadiu terminal.
● Administrarea la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare
În cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiovasculare semnificative clinic, doza iniţială de besilat de
atracurium trebuie administrată în decursul a 60 de secunde.
● Administrarea la pacienţii din unitatea de terapie intensivă (ATI)
După o doză iniţială de 0,3-0,6 mg/kg administrată în bolus opţional, besilatul de atracurium poate
fi utilizat pentru menţinerea blocului neuromuscular prin administrare în perfuzie continuă cu o
viteză de perfuzie de 11 până la 13 micrograme/kg şi minut (0,65-0,78 mg/kg şi oră). Este posibil
să existe o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte dozele necesare. În plus, poate fi
necesară ajustarea dozelor pe parcurs. La unii pacienţi sunt necesare viteze de perfuzie mici, de 4,5
micrograme/kg şi minut (0,27 mg/kg şi oră) sau mari, de 29,5 micrograme/kg şi minut (1,77 mg/kg
şi oră).
Decurarizarea după administrarea în perfuzie a besilatului de atracurium la pacienţii din ATI este
independentă de durata administrării.
Revenirea spontană la un raport TOF (suita de 4 stimulări) > 0,75 (care reprezintă raportul între
stimulul cel mai mare din seria de 4 şi primul stimul) se poate produce în aproximativ 60 de
minute. În studiile clinice a fost observat un interval de 32 până la 108 minute.
Monitorizare
3
Similar celorlalte blocante neuromusculare, se recomandă monitorizarea funcţiei neuromusculare în
timpul utilizării Tracrium pentru individualizarea dozelor necesare.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la besilat de atracurium, cisatracurium sau acid benzensulfonic.
- Copii cu vârsta sub o lună.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar tuturor blocantelor neuromusculare, besilatul de atracurium paralizează musculatura
respiratorie şi muşchii scheletici, dar nu afectează starea de conştienţă. Besilatul de atracurium
trebuie administrat numai cu anestezie generală adecvată şi numai de către un anestezist cu
experienţă, având la dispoziţie mijloace adecvate pentru realizarea intubaţiei endotraheale şi
ventilaţiei asistate.
Similar altor blocante neuromusculare, în timpul administrării besilatului de atracurium, la pacienţii
susceptibili, există posibilitatea eliberării de histamină. Este necesară precauţie în cazul
administrării besilatului de atracurium la pacienţi cu antecedente sugestive de hipersensibilitate la
histamină. În particular, poate apărea bronhospasm la pacienţii cu un antecedent de alergie şi astm.
A fost raportată apariţia frecventă (în peste 50% din cazuri) a sensibilităţii încrucişate între
blocantele neuromusculare. Ca urmare, se recomandă administrarea cu precauţie a besilatului de
atracurium la pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la alte blocante neuromusculare (vezi pct.
4.3).
Besilatul de atracurium nu prezintă proprietăţi de blocare vagală sau ganglionară semnificativă
pentru intervalul recomandat de dozaj. Ca urmare, besilatul de atracurium nu prezintă efecte clinice
semnificative asupra frecvenţei cardiace pentru intervalul recomandat de doze şi nu va contracara
bradicardia produsă de multe dintre anestezice sau prin stimulare vagală în timpul operaţiei.
Similar celorlalte blocante neuromusculare antidepolarizante, o sensibilitate crescută la besilatul de
atracurium este de aşteptat în cazul administrării la pacienţi cu miastenia gravis, alte afecţiuni
neuromusculare şi dezechilibru electrolitic sever.
Similar altor blocante neuromusculare, dezechilibrul acido-bazic şi/sau hidroelectrolitic sever poate
să crească sau să scadă sensibilitatea la besilatul de atracurium.
Similar altor blocante neuromusculare antidepolarizante, hipofosfatemia poate prelungi
decurarizarea. Revenirea poate fi accelerată prin corectarea acestei condiţii.
Besilatul de atracurium trebuie administrat pe parcursul a 60 de secunde în cazul pacienţilor care
pot fi uneori sensibili la scăderea presiunii arteriale, de exemplu la cei cu hipovolemie.
Atracurium este inactivat de valori mari ale pH-ului și, din această cauză, nu trebuie amestecat in
aceeași seringă cu tiopentona sau cu oricare alt agent alcalin.
Atunci când este selectată o venă mică ca loc de injectare, după injectarea besilatului de atracurium
trebuie administrat ser fiziologic. Atunci când alte anestezice
sunt administrate prin acelaşi ac sau
canulă cu besilatul de atracurium, este important ca fiecare medicament să fie introdus cu un volum
adecvat de ser fiziologic. Besilatul de atracurium este o soluţie hipotonă. Ca urmare, nu trebuie
amestecat cu sângele integral pentru transfuzie şi nu trebuie administrat prin intermediul aceluiaşi
dispozitiv de perfuzie.
4
Studiile efectuate la animale (porci) şi persoane susceptibile la hipertermie malignă indică faptul că
besilatul de atracurium nu declanşează acest sindrom.
Similar tuturor blocantelor neuromusculare antidepolarizante, poate să apară rezistenţa la pacienţii
cu arsuri. Aceşti pacienţi pot necesita doze mai mari, în funcţie de vechimea şi extinderea arsurii.
Pacienţi din unitatea de terapie intensivă (ATI)
Administrarea unor doze mari de laudanozină, un metabolit al besilatului de atracurium, la
animalele de laborator a fost asociată cu hipotensiune arterială tranzitorie şi, la unele specii, cu
efecte excitatorii cerebrale. Deşi au fost observate convulsii la pacienţii din unitatea de terapie
intensivă cărora li s-a administrat besilat de atracurium, nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu
laudanozina (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocul neuromuscular produs de besilatul de atracurium poate fi crescut prin utilizarea
concomitentă a unor anestezice inhalatorii, cum sunt halotanul, isofluranul şi enfluranul.
În plus, unele medicamente pot creşte amplitudinea şi/sau durata blocului neuromuscular ca urmare
a utilizării concomitente cu besilatul de atracurium:
- antibiotice, incluzând aminoglicozide, polimixine, spectinomicină, tetracicline,
lincomicină şi clindamicină
- antiaritmice: anestezice locale, cum sunt lidocaina, procainamida, chinidina
- beta-blocante: propranolol, oxprenolol
- blocante ale canalelor de calciu
- antireumatice: clorochină, D-penicilamină
- diuretice: furosemidă, tiazide, acetazolamidă şi, posibil, manitol
- ganglioplegice: trimetafan, hexametoniu
- sulfat de magneziu
- ketamină
- săruri de litiu.
Rar, anumite medicamente pot agrava sau activa simptomele pacienţilor cu miastenia gravis latentă
sau pot induce un sindrom miastenic; sensibilitatea crescută la besilatul de atracurium poate fi
consecinţa unei astfel de manifestări.
Astfel de medicamente includ diferite antibiotice, beta-blocante (propranolol, oxprenolol),
antiaritmice (procainamidă, chinidină), antireumatice (clorochină, D-penicilamină), trimetafan,
clorpromazină, corticosteroizi, fenitoină şi litiu.
Instalarea blocului neuromuscular antidepolarizant este probabil să fie prelungită, iar durata
blocului scurtată la pacienţii aflaţi în tratament anticonvulsivant cronic.
Administrarea unor blocante neuromusculare antidepolarizante în asociere cu atracurium poate
produce efect curarizant excesiv, comparativ cu efectul aşteptat în cazul administrării unei doze
totale echipotente de atracurium. Orice efect sinergic poate varia în cazul asocierii diferitelor
medicamente.
Nu trebuie administrat un relaxant muscular depolarizant, cum este suxametoniul pentru a prelungi
efectul curarizant al blocantelor neuromusculare antidepolarizante cum este besilatul de atracurium,
deoarece poate determina bloc prelungit şi complex care poate fi dificil de anulat utilizând
anticolinesterazice.
Tratamentul cu anticolinesterazice (de exemplu donepezil), medicamente utilizate frecvent în
tratamentul bolii Alzheimer, poate scădea durata şi intensitatea blocului neuromuscular determinat
de besilatul de atracurium.
5
4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind efectele besilatului de atracurium asupra fertilităţii.
Sarcina
Studiile efectuate la animale au indicat faptul că besilatul de atracurium nu determină efecte
semnificative asupra dezvoltării fetale.
Similar tuturor blocantelor neuromusculare, besilatul de atracurium trebuie utilizat în timpul
sarcinii doar dacă beneficiul aşteptat pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Besilatul de atracurium este adecvat pentru menţinerea relaxării musculare în timpul operaţiei
cezariene, deoarece nu traversează placenta în cantităţi semnificative clinic după administrarea
dozelor recomandate.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atracurium este excretat în laptele uman.
4.7 Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Având în vedere indicaţiile, precauţiile nu sunt relevante. Totuşi, deoarece besilatul de atracurium
este administrat întotdeauna în asociere cu un anestezic general, recomandările în acest caz sunt
cele valabile pentru anestezicele generale.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului sunt hipotensiunea arterială
(uşoară, tranzitorie) şi hipermia cutanată, aceste reacţii fiind atribuite eliberării histaminei. Foarte
rar, au fost raportate reacţii anafilactoide sau anafilactice severe la pacienţii cărora li se
administrează atracurium în asociere cu unul sau mai multe anestezice.
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa
este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu
frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Studii clinice
(*Reacţii adverse determinate de eliberarea histaminei)
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială (uşoară, tranzitorie)*, hiperemie
cutanată*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: bronhospasm*
Date obţinute după punerea pe piaţă
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii anafilactice, reacţii anafilactoide, inclusiv şoc,
insuficienţă circulatorie şi stop cardiac
6
Foarte rar, au fost raportate reacţii anafilactoide sau anafilactice severe la pacienţi cărora li s-a
administrat atracurium în asociere cu unul sau mai multe anestezice.
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută: convulsii
Au fost raportate convulsii la pacienţii din unitatea de terapie intensivă cărora li s-a administrat
besilat de atracurium concomitent cu alte medicamente. În general, aceşti pacienţi au avut una sau
mai multe condiţii sau afecţiuni care predispun la convulsii (de exemplu traumatism cranian, edem
cerebral, encefalită virală, encefalopatie hipoxică, uremie). Nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu
laudanozina. Datele obţinute din studiile clinice nu par să indice o corelaţie între concentraţia
plasmatică a laudanozinei şi apariţia convulsiilor.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută: miopatie, slăbiciune musculară
Au fost raportate unele cazuri de slăbiciune musculară şi/sau miopatie ca urmare a utilizării
prelungite a relaxantelor musculare la pacienţi cu afecţiuni severe aflaţi în unitatea de terapie
intensivă. La majoritatea pacienţilor s-au administrat concomitent corticosteroizi. Aceste reacţii
adverse au fost observate rar în cazul administrării besilatului de atracurium şi nu a putut fi stabilită
o relaţie cauzală.
4.9 Supradozaj
Principalele semne ale supradozajului cu besilat de atracurium sunt paralizia musculară prelungită
şi efectele generate de aceasta.
Există date limitate referitoare la supradozajul după administrarea injectabilă. Posibilitatea
producerii supradozajului iatrogen poate fi scăzută prin monitorizarea atentă a contracţiilor
musculare rezultate ca urmare a stimulării nervoase periferice. Doze foarte mari pot produce
simptome determinate de exacerbarea efectelor farmacologice obişnuite. Administrarea unor doze
foarte mari poate determina creşterea riscului eliberării histaminei şi tulburări cardio-vasculare, în
special hipotensiune arterială.
Dacă este necesară echilibrarea cardio-vasculară, aceasta trebuie să includă poziţionarea corectă,
administrarea de lichide şi, la nevoie, administrarea unui vasoconstrictor. Este esenţială menţinerea
permeabilităţii căilor respiratorii şi asigurarea ventilaţiei asistate cu presiune pozitivă până când
respiraţia spontană este adecvată. Sedarea completă este necesară dacă starea de conştienţă nu este
afectată. Durata blocării neuromusculare poate fi prelungită. Ca urmare, stimularea nervoasă
periferică trebuie utilizată pentru monitorizarea decurarizării.
Decurarizarea poate fi accelerată prin administrarea unui anticolinesterazic, cum este neostigmina
sau piridostigmina în asociere cu un anticolinergic, cum este atropina sau glicopirolat, odată ce sunt
prezente semnele revenirii spontane.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: relaxante musculare cu acţiune periferică, alţi compuşi cuaternari de
amoniu, codul ATC: M03AC04.
7
Besilatul de atracurium este un blocant neuromuscular înalt selectiv competitiv (antidepolarizant)
cu durată de acţiune intermediară. Medicamentele antidepolarizante antagonizează acţiunea de
neurotransmiţător a acetilcolinei, fixându-se de receptorii colinergici de la nivelul plăcii motorii.
Besilatul de atracurium poate fi utilizat în diverse proceduri chirurgicale şi pentru a facilita
ventilaţia asistată.
Atracurium nu are efect direct asupra presiunii intraoculare şi, prin urmare, nu este indicat pentru
utilizare în chirurgia oftalmică.
Populaţie pediatrică:
Datele limitate ale rapoartelor din literatură referitoare la utilizarea atracurium la nou-născuţi
sugerează variabilitatea timpului de declanșare și a duratei de acţiune a atracuriumului la această
populaţie comparativ cu copiii (vezi pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Besilatul de atracurium este degradat spontan în principal printr-un proces non-enzimatic
(eliminare Hofmann), care apare în condiţii fiziologice de pH sanguin şi temperatură corporală şi,
de asemenea, prin hidroliza esterilor catalizată de esteraze nespecifice.
Testele realizate cu plasmă obţinută de la pacienţi cu concentraţii reduse de pseudocolinesteraze
arată că inactivarea atracurium ramâne neafectată.
Variaţiile în limitele fiziologice ale pH-ului sanguin şi temperatură corporală nu afectează durata de
acţiune a atracurium.
Terminarea acţiunii de blocare neuromusculară a atracurium nu este dependentă de metabolizarea
la nivel hepatic sau renal sau de eliminarea sa. Durata de acţiune este puţin probabil să fie afectată
de insuficienţa renală, hepatică sau circulatorie.
Timpul de înjumătăţire al atracurium este de aproximativ 20 de minute, iar volumul de distribuţie
este de 0,16 l/kg. Atracurium se leagă în proporţie de 82% de proteinele plasmatice.
Hemofiltrarea şi hemodiafiltrarea au un efect minim asupra concentraţiilor plasmatice ale
atracurium şi ale metaboliţilor săi, inclusiv laudanozina. Nu se cunosc efectele hemodializei şi
hemoperfuziei asupra concentraţiilor plasmatice ale atracurium şi ale metaboliţilor săi.
Pacienţii din unităţile de terapie intensivă cu disfuncţie renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.4)
prezintă concentraţii mai mari de metaboliţi ai atracurium. Aceşti metaboliţi nu contribuie la
realizarea blocului neuromuscular.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile efectuate la animale (porci) susceptibile la hipertermie malignă indică faptul că besilatul de
atracurium nu declanşează acest sindrom.
Atunci când a fost administrată în doze mari la animale de laborator, laudanozina, metabolitul
besilatului de atracurium, a fost asociată cu hipotensiune arterială tranzitorie şi, la unele specii, cu
efecte excitatorii cerebrale.
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.
Studiile efectuate la animale au indicat faptul că besilatul de atracurium nu determină efecte
semnificative asupra dezvoltării fetale.
Nu au fost efectuate studii privind efectele besilatului de atracurium asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
8
Acid benzen sulfonic
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Besilatul de atracurium este inactivat de pH-ul crescut. Ca urmare, nu trebuie amestecat în aceeaşi
seringă cu tiopental sau orice soluţie alcalină. Besilatul de atracurium este o soluţie hipotonă. Ca
urmare, nu trebuie amestecat cu sângele integral pentru transfuzie şi nu trebuie administrat prin
intermediul aceluiaşi dispozitiv de perfuzie.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC-8ºC), în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A nu se
congela.
A se arunca atracurium rămas neutilizat din fiole desfăcute.
Sunt permise perioade scurte la temperaturi de până la 25°C, dar numai pentru a permite
transportul sau depozitarea temporară în afara unui depozit frigorific. Se estimează că ar apărea o
pierdere de 85% a potenţei dacă soluţia injectabilă de atracurium s-ar depozita la temperatura de
25°C pentru o lună.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră a câte 5 ml soluţie injectabilă (capacitate 5 ml).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Atracurium este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile pentru următoarele perioade de timp:
Soluţie perfuzabilă Perioadă de stabilitate
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9%
Farmacopeea Britanică (BP) 24 de ore
Soluţie perfuzabilă de glucoză 5%
Farmacopeea Britanică (BP) 8 ore
Soluţie injectabilă Ringer
Farmacopeea Statelor Unite (USP) 8 ore
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,18% şi
glucoză 4%
Farmacopeea Britanică (BP) 8 ore
Soluţie perfuzabilă de lactat de sodiu compus
(Soluţie Hartmann injectabilă)
Farmacopeea Britanică (BP) 4 ore
În cazul diluţiei cu aceste soluţii, pentru realizarea de concentraţii de besilat de atracurium de 0,5
mg/ml şi mai mult, soluţiile obţinute sunt stabile la lumina zilei pentru perioada stabilită la
temperaturi până la 30°C.
9
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
The Wellcome Foundation Limited,
980 Great West Road, Brentford,
Middlesex, TW8 9GS,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1160/2008/01
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TRACRIUM 50 mg/5 ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de soluţie injectabilă conţine besilat de atracurium 10 mg.
Fiecare fiolă conţine besilat de atracurium 50 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră sau uşor gălbuie, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adjuvant în anestezia generală pentru a facilita intubaţia traheală în timpul inducţiei şi pentru a
asigura relaxarea musculaturii scheletice în timpul intervenţiei chirurgicale. De asemenea, este
utilizat ca adjuvant în unităţile de terapie intensivă (ATI) pentru facilitarea intubaţiei traheale şi a
ventilaţiei mecanice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Similar altor blocante neuromusculare, doza de besilat de atracurium trebuie stabilită individual
pentru fiecare pacient. Pentru stabilirea dozei, trebuie să se ţină cont de metoda de anestezie şi
durata prevăzută pentru intervenţia chirurgicală, metoda de sedare şi durata prevăzută pentru
ventilaţia mecanică, posibila interacţiune cu alte medicamente administrate concomitent, precum şi
starea clinică a pacientului.
Cale de administrare: injecţie intravenoasă sau perfuzie intravenoasă.
● Administrarea prin injecţie intravenoasă la adulţi
Besilatul de atracurium este administrat prin injecţie intravenoasă.
La adulţi, dozele recomandate sunt cuprinse între 0,3 şi 0,6 mg/kg (în funcţie de durata necesară
menţinerii efectului complet de blocare neuromusculară) şi determină efect relaxant adecvat pentru
o perioadă de 15 până la 35 de minute.
Intubaţia traheală poate fi realizată, în general, în 90 de secunde de la injectarea intravenoasă a 0,5-
0,6 mg/kg besilat de atracurium.
2
Dacă este necesar, blocul complet poate fi prelungit prin administrarea unor doze suplimentare de
0,1-0,2 mg/kg. Administrarea unor doze suplimentare succesive nu determină creşterea cumulativă
a efectului blocant neuromuscular.
Decurarizarea spontană după terminarea efectului blocant se produce în aproximativ 35 de minute,
măsurată prin remiterea răspunsului tetanic la 95% din funcţia neuromusculară normală.
Blocul neuromuscular produs de besilatul de atracurium poate fi anulat rapid prin administrarea
unei doze standard de anticolinesterazice, cum sunt neostigmina şi edrofonium, concomitent sau
precedată de atropină, fără producerea recurarizării.
● Administrarea în perfuzie intravenoasă la adulţi
După administrarea în bolus a unei doze iniţiale de 0,3-0,6 mg/kg, besilatul de atracurium poate fi
utilizat pentru menţinerea blocului neuromuscular în timpul procedurilor chirurgicale cu durată
lungă, prin administrare în perfuzie continuă cu o viteză de perfuzie de 0,3 până la 0,6 mg/kg şi oră.
Besilatul de atracurium poate fi administrat în perfuzie în timpul intervenţiilor chirurgicale care
necesită by-pass cardiopulmonar cu viteza de perfuzare recomandată. Inducerea hipotermiei până la
o temperatură de 25-26°C scade rata de inactivare a besilatului de atracurium, astfel încât blocul
neuromuscular complet poate fi menţinut la aceste temperaturi scăzute prin scăderea la aproximativ
jumătate a vitezei iniţiale de perfuzare.
Pentru prepararea soluţiei perfuzabile şi compatibilităţi vezi pct. 6.6.
● Administrarea la copii
Dozele administrate la copii cu vârsta peste o lună sunt aceleaşi ca la adulţi (în funcţie de greutate).
Nu există date referitoare la utilizarea atracurium la nou-născuţi (0 - 1 lună). Ca urmare, nu se
recomandă utilizarea la această grupă de vârstă (vezi pct. 5.1).
● Administrarea la vârstnici
Besilatul de atracurium poate fi utilizat la vârstnici în dozele standard. Totuşi, se recomandă ca
doza iniţială să fie la limita minimă a intervalului de dozare şi să fie administrată lent.
● Administrarea la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică
Besilatul de atracurium poate fi utilizat în dozele standard pentru toate gradele de funcţionare
renală sau hepatică, inclusiv în insuficienţa în stadiu terminal.
● Administrarea la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare
În cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiovasculare semnificative clinic, doza iniţială de besilat de
atracurium trebuie administrată în decursul a 60 de secunde.
● Administrarea la pacienţii din unitatea de terapie intensivă (ATI)
După o doză iniţială de 0,3-0,6 mg/kg administrată în bolus opţional, besilatul de atracurium poate
fi utilizat pentru menţinerea blocului neuromuscular prin administrare în perfuzie continuă cu o
viteză de perfuzie de 11 până la 13 micrograme/kg şi minut (0,65-0,78 mg/kg şi oră). Este posibil
să existe o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte dozele necesare. În plus, poate fi
necesară ajustarea dozelor pe parcurs. La unii pacienţi sunt necesare viteze de perfuzie mici, de 4,5
micrograme/kg şi minut (0,27 mg/kg şi oră) sau mari, de 29,5 micrograme/kg şi minut (1,77 mg/kg
şi oră).
Decurarizarea după administrarea în perfuzie a besilatului de atracurium la pacienţii din ATI este
independentă de durata administrării.
Revenirea spontană la un raport TOF (suita de 4 stimulări) > 0,75 (care reprezintă raportul între
stimulul cel mai mare din seria de 4 şi primul stimul) se poate produce în aproximativ 60 de
minute. În studiile clinice a fost observat un interval de 32 până la 108 minute.
Monitorizare
3
Similar celorlalte blocante neuromusculare, se recomandă monitorizarea funcţiei neuromusculare în
timpul utilizării Tracrium pentru individualizarea dozelor necesare.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la besilat de atracurium, cisatracurium sau acid benzensulfonic.
- Copii cu vârsta sub o lună.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar tuturor blocantelor neuromusculare, besilatul de atracurium paralizează musculatura
respiratorie şi muşchii scheletici, dar nu afectează starea de conştienţă. Besilatul de atracurium
trebuie administrat numai cu anestezie generală adecvată şi numai de către un anestezist cu
experienţă, având la dispoziţie mijloace adecvate pentru realizarea intubaţiei endotraheale şi
ventilaţiei asistate.
Similar altor blocante neuromusculare, în timpul administrării besilatului de atracurium, la pacienţii
susceptibili, există posibilitatea eliberării de histamină. Este necesară precauţie în cazul
administrării besilatului de atracurium la pacienţi cu antecedente sugestive de hipersensibilitate la
histamină. În particular, poate apărea bronhospasm la pacienţii cu un antecedent de alergie şi astm.
A fost raportată apariţia frecventă (în peste 50% din cazuri) a sensibilităţii încrucişate între
blocantele neuromusculare. Ca urmare, se recomandă administrarea cu precauţie a besilatului de
atracurium la pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la alte blocante neuromusculare (vezi pct.
4.3).
Besilatul de atracurium nu prezintă proprietăţi de blocare vagală sau ganglionară semnificativă
pentru intervalul recomandat de dozaj. Ca urmare, besilatul de atracurium nu prezintă efecte clinice
semnificative asupra frecvenţei cardiace pentru intervalul recomandat de doze şi nu va contracara
bradicardia produsă de multe dintre anestezice sau prin stimulare vagală în timpul operaţiei.
Similar celorlalte blocante neuromusculare antidepolarizante, o sensibilitate crescută la besilatul de
atracurium este de aşteptat în cazul administrării la pacienţi cu miastenia gravis, alte afecţiuni
neuromusculare şi dezechilibru electrolitic sever.
Similar altor blocante neuromusculare, dezechilibrul acido-bazic şi/sau hidroelectrolitic sever poate
să crească sau să scadă sensibilitatea la besilatul de atracurium.
Similar altor blocante neuromusculare antidepolarizante, hipofosfatemia poate prelungi
decurarizarea. Revenirea poate fi accelerată prin corectarea acestei condiţii.
Besilatul de atracurium trebuie administrat pe parcursul a 60 de secunde în cazul pacienţilor care
pot fi uneori sensibili la scăderea presiunii arteriale, de exemplu la cei cu hipovolemie.
Atracurium este inactivat de valori mari ale pH-ului și, din această cauză, nu trebuie amestecat in
aceeași seringă cu tiopentona sau cu oricare alt agent alcalin.
Atunci când este selectată o venă mică ca loc de injectare, după injectarea besilatului de atracurium
trebuie administrat ser fiziologic. Atunci când alte anestezice
sunt administrate prin acelaşi ac sau
canulă cu besilatul de atracurium, este important ca fiecare medicament să fie introdus cu un volum
adecvat de ser fiziologic. Besilatul de atracurium este o soluţie hipotonă. Ca urmare, nu trebuie
amestecat cu sângele integral pentru transfuzie şi nu trebuie administrat prin intermediul aceluiaşi
dispozitiv de perfuzie.
4
Studiile efectuate la animale (porci) şi persoane susceptibile la hipertermie malignă indică faptul că
besilatul de atracurium nu declanşează acest sindrom.
Similar tuturor blocantelor neuromusculare antidepolarizante, poate să apară rezistenţa la pacienţii
cu arsuri. Aceşti pacienţi pot necesita doze mai mari, în funcţie de vechimea şi extinderea arsurii.
Pacienţi din unitatea de terapie intensivă (ATI)
Administrarea unor doze mari de laudanozină, un metabolit al besilatului de atracurium, la
animalele de laborator a fost asociată cu hipotensiune arterială tranzitorie şi, la unele specii, cu
efecte excitatorii cerebrale. Deşi au fost observate convulsii la pacienţii din unitatea de terapie
intensivă cărora li s-a administrat besilat de atracurium, nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu
laudanozina (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocul neuromuscular produs de besilatul de atracurium poate fi crescut prin utilizarea
concomitentă a unor anestezice inhalatorii, cum sunt halotanul, isofluranul şi enfluranul.
În plus, unele medicamente pot creşte amplitudinea şi/sau durata blocului neuromuscular ca urmare
a utilizării concomitente cu besilatul de atracurium:
- antibiotice, incluzând aminoglicozide, polimixine, spectinomicină, tetracicline,
lincomicină şi clindamicină
- antiaritmice: anestezice locale, cum sunt lidocaina, procainamida, chinidina
- beta-blocante: propranolol, oxprenolol
- blocante ale canalelor de calciu
- antireumatice: clorochină, D-penicilamină
- diuretice: furosemidă, tiazide, acetazolamidă şi, posibil, manitol
- ganglioplegice: trimetafan, hexametoniu
- sulfat de magneziu
- ketamină
- săruri de litiu.
Rar, anumite medicamente pot agrava sau activa simptomele pacienţilor cu miastenia gravis latentă
sau pot induce un sindrom miastenic; sensibilitatea crescută la besilatul de atracurium poate fi
consecinţa unei astfel de manifestări.
Astfel de medicamente includ diferite antibiotice, beta-blocante (propranolol, oxprenolol),
antiaritmice (procainamidă, chinidină), antireumatice (clorochină, D-penicilamină), trimetafan,
clorpromazină, corticosteroizi, fenitoină şi litiu.
Instalarea blocului neuromuscular antidepolarizant este probabil să fie prelungită, iar durata
blocului scurtată la pacienţii aflaţi în tratament anticonvulsivant cronic.
Administrarea unor blocante neuromusculare antidepolarizante în asociere cu atracurium poate
produce efect curarizant excesiv, comparativ cu efectul aşteptat în cazul administrării unei doze
totale echipotente de atracurium. Orice efect sinergic poate varia în cazul asocierii diferitelor
medicamente.
Nu trebuie administrat un relaxant muscular depolarizant, cum este suxametoniul pentru a prelungi
efectul curarizant al blocantelor neuromusculare antidepolarizante cum este besilatul de atracurium,
deoarece poate determina bloc prelungit şi complex care poate fi dificil de anulat utilizând
anticolinesterazice.
Tratamentul cu anticolinesterazice (de exemplu donepezil), medicamente utilizate frecvent în
tratamentul bolii Alzheimer, poate scădea durata şi intensitatea blocului neuromuscular determinat
de besilatul de atracurium.
5
4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind efectele besilatului de atracurium asupra fertilităţii.
Sarcina
Studiile efectuate la animale au indicat faptul că besilatul de atracurium nu determină efecte
semnificative asupra dezvoltării fetale.
Similar tuturor blocantelor neuromusculare, besilatul de atracurium trebuie utilizat în timpul
sarcinii doar dacă beneficiul aşteptat pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Besilatul de atracurium este adecvat pentru menţinerea relaxării musculare în timpul operaţiei
cezariene, deoarece nu traversează placenta în cantităţi semnificative clinic după administrarea
dozelor recomandate.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atracurium este excretat în laptele uman.
4.7 Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Având în vedere indicaţiile, precauţiile nu sunt relevante. Totuşi, deoarece besilatul de atracurium
este administrat întotdeauna în asociere cu un anestezic general, recomandările în acest caz sunt
cele valabile pentru anestezicele generale.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului sunt hipotensiunea arterială
(uşoară, tranzitorie) şi hipermia cutanată, aceste reacţii fiind atribuite eliberării histaminei. Foarte
rar, au fost raportate reacţii anafilactoide sau anafilactice severe la pacienţii cărora li se
administrează atracurium în asociere cu unul sau mai multe anestezice.
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa
este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu
frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Studii clinice
(*Reacţii adverse determinate de eliberarea histaminei)
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială (uşoară, tranzitorie)*, hiperemie
cutanată*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: bronhospasm*
Date obţinute după punerea pe piaţă
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii anafilactice, reacţii anafilactoide, inclusiv şoc,
insuficienţă circulatorie şi stop cardiac
6
Foarte rar, au fost raportate reacţii anafilactoide sau anafilactice severe la pacienţi cărora li s-a
administrat atracurium în asociere cu unul sau mai multe anestezice.
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută: convulsii
Au fost raportate convulsii la pacienţii din unitatea de terapie intensivă cărora li s-a administrat
besilat de atracurium concomitent cu alte medicamente. În general, aceşti pacienţi au avut una sau
mai multe condiţii sau afecţiuni care predispun la convulsii (de exemplu traumatism cranian, edem
cerebral, encefalită virală, encefalopatie hipoxică, uremie). Nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu
laudanozina. Datele obţinute din studiile clinice nu par să indice o corelaţie între concentraţia
plasmatică a laudanozinei şi apariţia convulsiilor.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută: miopatie, slăbiciune musculară
Au fost raportate unele cazuri de slăbiciune musculară şi/sau miopatie ca urmare a utilizării
prelungite a relaxantelor musculare la pacienţi cu afecţiuni severe aflaţi în unitatea de terapie
intensivă. La majoritatea pacienţilor s-au administrat concomitent corticosteroizi. Aceste reacţii
adverse au fost observate rar în cazul administrării besilatului de atracurium şi nu a putut fi stabilită
o relaţie cauzală.
4.9 Supradozaj
Principalele semne ale supradozajului cu besilat de atracurium sunt paralizia musculară prelungită
şi efectele generate de aceasta.
Există date limitate referitoare la supradozajul după administrarea injectabilă. Posibilitatea
producerii supradozajului iatrogen poate fi scăzută prin monitorizarea atentă a contracţiilor
musculare rezultate ca urmare a stimulării nervoase periferice. Doze foarte mari pot produce
simptome determinate de exacerbarea efectelor farmacologice obişnuite. Administrarea unor doze
foarte mari poate determina creşterea riscului eliberării histaminei şi tulburări cardio-vasculare, în
special hipotensiune arterială.
Dacă este necesară echilibrarea cardio-vasculară, aceasta trebuie să includă poziţionarea corectă,
administrarea de lichide şi, la nevoie, administrarea unui vasoconstrictor. Este esenţială menţinerea
permeabilităţii căilor respiratorii şi asigurarea ventilaţiei asistate cu presiune pozitivă până când
respiraţia spontană este adecvată. Sedarea completă este necesară dacă starea de conştienţă nu este
afectată. Durata blocării neuromusculare poate fi prelungită. Ca urmare, stimularea nervoasă
periferică trebuie utilizată pentru monitorizarea decurarizării.
Decurarizarea poate fi accelerată prin administrarea unui anticolinesterazic, cum este neostigmina
sau piridostigmina în asociere cu un anticolinergic, cum este atropina sau glicopirolat, odată ce sunt
prezente semnele revenirii spontane.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: relaxante musculare cu acţiune periferică, alţi compuşi cuaternari de
amoniu, codul ATC: M03AC04.
7
Besilatul de atracurium este un blocant neuromuscular înalt selectiv competitiv (antidepolarizant)
cu durată de acţiune intermediară. Medicamentele antidepolarizante antagonizează acţiunea de
neurotransmiţător a acetilcolinei, fixându-se de receptorii colinergici de la nivelul plăcii motorii.
Besilatul de atracurium poate fi utilizat în diverse proceduri chirurgicale şi pentru a facilita
ventilaţia asistată.
Atracurium nu are efect direct asupra presiunii intraoculare şi, prin urmare, nu este indicat pentru
utilizare în chirurgia oftalmică.
Populaţie pediatrică:
Datele limitate ale rapoartelor din literatură referitoare la utilizarea atracurium la nou-născuţi
sugerează variabilitatea timpului de declanșare și a duratei de acţiune a atracuriumului la această
populaţie comparativ cu copiii (vezi pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Besilatul de atracurium este degradat spontan în principal printr-un proces non-enzimatic
(eliminare Hofmann), care apare în condiţii fiziologice de pH sanguin şi temperatură corporală şi,
de asemenea, prin hidroliza esterilor catalizată de esteraze nespecifice.
Testele realizate cu plasmă obţinută de la pacienţi cu concentraţii reduse de pseudocolinesteraze
arată că inactivarea atracurium ramâne neafectată.
Variaţiile în limitele fiziologice ale pH-ului sanguin şi temperatură corporală nu afectează durata de
acţiune a atracurium.
Terminarea acţiunii de blocare neuromusculară a atracurium nu este dependentă de metabolizarea
la nivel hepatic sau renal sau de eliminarea sa. Durata de acţiune este puţin probabil să fie afectată
de insuficienţa renală, hepatică sau circulatorie.
Timpul de înjumătăţire al atracurium este de aproximativ 20 de minute, iar volumul de distribuţie
este de 0,16 l/kg. Atracurium se leagă în proporţie de 82% de proteinele plasmatice.
Hemofiltrarea şi hemodiafiltrarea au un efect minim asupra concentraţiilor plasmatice ale
atracurium şi ale metaboliţilor săi, inclusiv laudanozina. Nu se cunosc efectele hemodializei şi
hemoperfuziei asupra concentraţiilor plasmatice ale atracurium şi ale metaboliţilor săi.
Pacienţii din unităţile de terapie intensivă cu disfuncţie renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.4)
prezintă concentraţii mai mari de metaboliţi ai atracurium. Aceşti metaboliţi nu contribuie la
realizarea blocului neuromuscular.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile efectuate la animale (porci) susceptibile la hipertermie malignă indică faptul că besilatul de
atracurium nu declanşează acest sindrom.
Atunci când a fost administrată în doze mari la animale de laborator, laudanozina, metabolitul
besilatului de atracurium, a fost asociată cu hipotensiune arterială tranzitorie şi, la unele specii, cu
efecte excitatorii cerebrale.
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.
Studiile efectuate la animale au indicat faptul că besilatul de atracurium nu determină efecte
semnificative asupra dezvoltării fetale.
Nu au fost efectuate studii privind efectele besilatului de atracurium asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
8
Acid benzen sulfonic
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Besilatul de atracurium este inactivat de pH-ul crescut. Ca urmare, nu trebuie amestecat în aceeaşi
seringă cu tiopental sau orice soluţie alcalină. Besilatul de atracurium este o soluţie hipotonă. Ca
urmare, nu trebuie amestecat cu sângele integral pentru transfuzie şi nu trebuie administrat prin
intermediul aceluiaşi dispozitiv de perfuzie.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC-8ºC), în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A nu se
congela.
A se arunca atracurium rămas neutilizat din fiole desfăcute.
Sunt permise perioade scurte la temperaturi de până la 25°C, dar numai pentru a permite
transportul sau depozitarea temporară în afara unui depozit frigorific. Se estimează că ar apărea o
pierdere de 85% a potenţei dacă soluţia injectabilă de atracurium s-ar depozita la temperatura de
25°C pentru o lună.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră a câte 5 ml soluţie injectabilă (capacitate 5 ml).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Atracurium este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile pentru următoarele perioade de timp:
Soluţie perfuzabilă Perioadă de stabilitate
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9%
Farmacopeea Britanică (BP) 24 de ore
Soluţie perfuzabilă de glucoză 5%
Farmacopeea Britanică (BP) 8 ore
Soluţie injectabilă Ringer
Farmacopeea Statelor Unite (USP) 8 ore
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,18% şi
glucoză 4%
Farmacopeea Britanică (BP) 8 ore
Soluţie perfuzabilă de lactat de sodiu compus
(Soluţie Hartmann injectabilă)
Farmacopeea Britanică (BP) 4 ore
În cazul diluţiei cu aceste soluţii, pentru realizarea de concentraţii de besilat de atracurium de 0,5
mg/ml şi mai mult, soluţiile obţinute sunt stabile la lumina zilei pentru perioada stabilită la
temperaturi până la 30°C.
9
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
The Wellcome Foundation Limited,
980 Great West Road, Brentford,
Middlesex, TW8 9GS,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1160/2008/01
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
