NAKOM
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nakom 250 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţele active sunt levodopa şi carbidopa.
Un comprimat conţine levodopa 250 mg şi carbidopa 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimatele de Nakom sunt biconvexe, ovale, de culoare albastră, cu şanţ de subdiviziune pe o
parte.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Nakom este o combinaţie de carbidopa, un inhibitor al decaboxilării aminoacizilor aromatici şi
levodopa, un precursor metabolic al dopaminei. Se utilizează în tratamentul bolii şi al
sindromului Parkinson.
Levodopa ameliorează simptomele bolii Parkinson. Aceasta este decarboxilată în dopamină la
nivel cerebral. Carbidopa nu traversează bariera hemato-encefalică, inhibă decarboxilarea
extracerebrală a levodopei şi determină biodisponibilitatea levodopei pentru transport la nivel
cerebral şi consecutiv conversia acesteia în dopamină.
Nakom îmbunătăţeşte răspunsul terapeutic general, comparativ cu levodopa. Nakom determină
concentrații plasmatice prelungite şi eficiente de levodopa, la doze care sunt cu aproximativ 80%
mai mici decât cele necesare atunci când levodopa este administrată în monoterapie.
În timp ce piridoxina (vitamina B
6) accelerează metabolismul periferic al levodopei în dopamină,
carbidopa previne această acţiune.
Nakom este indicat pentru tratamentul bolii Parkinson şi a sindromului Parkinson. Acesta
ameliorează multe dintre simptomele parkinsonismului, în particular rigiditatea şi bradikinezia.
Nakom este utilizat pentru tratamentul tremorului, disfagiei, sialoreei, instabilității posturale
asociate bolii şi sindromului Parkinson.
2
Când răspunsul terapeutic la levodopa administrată în monoterapie nu este uniform şi semnele şi
simptomele boalii Parkinson nu sunt egal controlate pe parcursul întreagii zile, este mai eficientă
înlocuirea Nakom pentru a reduce fluctuaţiile de răspuns.
Nakom ameliorează simptomele bolii Parkinson prin reducerea anumitor reacții adverse
determinate de levodopa administrate în monoterapie.
Nakom este, de asemenea, indicat la pacienţii cu boala Parkinson care utilizează preparate
vitaminice ce conţin piridoxină (vitaminaB
6).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza optimă zilnică de Nakom trebuie să fie determinată printr-o titrare atentă la fiecare pacient.
Fiecare comprimat de Nakom poate fi divizat în jumătate.
cientului.
Studiile arată că decarboxilaza periferică a dopa este saturată prin carbidopa în doză de
aproximativ 70-100 mg pe zi. Pacienţii care primesc mai puţin decât această cantitate de
carbidopa sunt mult mai probabil supuşi riscului de a prezenta greaţă şi vărsături.
Tratamentele standard antiparkinsoniene, altele decât levodopa în monoterapie, pot fi continuate
pe parcursul tratamentului cu Nakom, dar doza lor trebuie modificată corespunzător.
La pacienţii care încep tratamentul cu Nakom doza iniţială este de ½ de comprimat administrat o
dată sau de două ori pe zi. Oricum, această doză poate să nu furnizeze cantitatea optimă de
carbidopa necesară multor pacienţi. Dacă este necesar, adăugaţi ½ de comprimat în fiecare zi sau
o dată la două zile până se obține un răspuns optim.
Răspunsul a fost observat într-o singură zi şi uneori după prima doză. Dozele eficiente, complete
se obțin în mod obişnuit în decurs de şapte zile comparativ cu săptămâni sau luni de tratament cu
levodopa în monoterapie.
Trecerea pacienților de la tratamentul cu levodopa la alt medicament
Deoarece răspunsul terapeutic şi reacțiile adverse apar mult mai rapid cu Nakom comparativ cu
levodopa, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenție în perioada de modificare a dozei. În mod
specific, mişcările involuntare apar mult mai rapid la administrarea Nakom comparativ cu
levodopa
Apariția mişcărilor involuntare poate necesita reducerea dozei. Blefarospasmul poate fi un semn
precoce şi util de dozare excesivă la anumiţi pacienţi.
Tratamentul cu levodopa trebuie întrerupt cu cel puţin 12 ore înaintea începerii tratamentului cu
Nakom (sau 24 de ore în cazul preparatelor de levodopa cu eliberare prelungită). Doza de Nakom
ar trebui să furnizeze aproximativ 20% din doza zilnică anterioară de levodopa.
Doza iniţială recomandată pentru majoritatea pacienţilor ce folosesc mai mult de 1500 mg de
levodopa este 1 comprimat de Nakom de trei sau patru ori pe zi.
3
Tratament de întreţinere
Tratamentul trebuie individualizat şi modificat corespunzător răspunsului terapeutic urmărit. Cel
puţin 70 până la 100 mg de carbidopa pe zi ar trebui să realizeze o inhibiţie optimă a
decarboxilării extracerebrale a levodopei.
Dacă este necesar, doza de Nakom poate fi crescută cu ½ de comprimat sau cu 1 comprimat în
fiecare zi o dată la două zile până la un maxim de 8 comprimate pe zi. Experienţa cu o doză
zilnică totală de carbidopa mai mare de 200 mg este limitată.
Doza maximă recomandată
8 comprimate de Nakom pe zi (200 mg de carbidopa şi 2 g de levodopa). Aceasta reprezintă
aproximativ 3 mg/kg de carbidopa şi 30 mg/kg de levodopa la un pacient cu greutatea de 70 kg.
4.3 Contraindicaţii
Este contraindicată administrarea concomitentă de Nakom și inhibitori neselectivi ai
monoaminooxidazei (MAO). Administrarea acestora trebuie întreruptă cu cel puţin două
săptămâni înainte de iniţierea terapiei cu Nakom. Nakom poate fi administrat concomitent cu
inhibitorii MAO în doza recomandată de producător, doar în cazul inhibitorilor selectivi tip B (de
exemplu selegilină) (vezi pct. 4.5).
Nakom este contraindicat:
- a oricare excipienții enumerați
la pct. 6.1
- la pacienții cu glaucom cu unghi închis.
Deoarece levodopa poate activa un melanom malign, Nakom nu trebuie utilizat la pacienţii cu
leziuni cutanate suspecte, nediagnosticate sau cu antecedente de melanom.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nakom nu este recomandat pentru tratamentul reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos.
Nakom poate fi administrat pacienţilor aflați în tratament cu levodopa în monoterapie; oricum,
tratamentul cu levodopa în monoterapie trebuie întrerupt cu cel puţin 12 ore înainte de a începe
tratamentul cu Nakom.
La pacienţi trataţi anterior cu levodopa în monoterapie poate apărea diskinezie, deoarece
carbidopa permite unei cantităţi mai mari de levodopa să ajungă la nivel cerebral şi astfel să se
formeze mai multă dopamină. Apariția diskineziei necesită reducerea dozei.
Similar levodopa, Nakom determină mişcări involuntare şi tulburări psihice. Aceste reacţii sunt
determinate de creşterea concentrației dopaminei cerebrale, consecutive administrării de levodopa
şi utilizarea Nakom poate determina recăderi. Poate fi necesară reducerea dozei. Toţi pacienţii
trebuie monitorizați cu atenție pentru determinarea apariției depresiei cu tendinţe suicidare
concomitente. Pacienţii cu psihoze acute sau în antecedente trebuie trataţi cu mare atenţie.
O atenţie specială trebuie acordată administrării concomitente de medicamente psihoactive şi
Nakom (vezi pct. 4.5).
4
Nakom trebuie administrat cu prudență la pacienţii cu boli cardiovasculare severe sau boli
pulmonare, astm bronşic, boli endocrine, hepatice sau renale, sau cu antecedente de ulcer peptic
(datorită posibilităţii apariției unei hemoragii gastro-intestinale superioare) şi de convulsii.
Este necesară prudență la administrarea Nakom la pacienţi cu antecedente de infarct miocardic,
care prezintă aritmie ventriculară, nodală sau atrială reziduală. La aceşti pacienţi funcţia cardiacă
trebuie monitorizată cu atenţie în perioada modificării iniţiale a dozei, a administrării sau titrării.
La pacienţii cu glaucom cronic cu unghi larg trataţi cu prudență cu Nakom s-a observat că
presiunea intraoculară este bine controlată şi pacientul monitorizat cu atenție pentru modificări
ale presiunii intraoculare apărute pe parcursul tratamentului.
Simptomele sindromului neuroleptic malign (SNM), incluzând rigiditate musculară, temperatură
corporală crescută, modificări mintale şi creatinfosfokinază serică crescută au fost raportate la
reducerea dozei și la întreruperea bruscă a medicamentelor antiparkinsoniene. Prin urmare,
pacienţii trebuie monitorizați cu atenţie, la reducerea sau la întreruperea bruscă a Nakom, în
special dacă aceștia primesc neuroleptice.
Administrarea levodopei a fost asociată cu simptome cum sunt somnolenţă şi episoade de somn
cu debut brusc. Apariţia episoadelor de somn cu instalare bruscă poate fi fără simptome
prodromale pe parcursul activităţilor zilnice și a fost raportată foarte rar. Pacienții trebuie să fie
informaţi despre aceasta şi sfătuiţi să manifeste precauţie în timp ce conduc maşini sau utilaje.
Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi /sau episoade de debut de somn cu debut brusc ar trebui
opriţi de la conducerea maşinilor sau utilajelor.
Suplimentar, o reducere a dozei și întreruperea tratamentului trebuie luate în considerare.
Similar tratamentului cu levodopa, în timpul tratamentului pe termen lung sunt recomandate
lară sau hematopoetică.
Dacă anestezia generală este necesară, tratamentul cu Nakom poate fi continuat atâta timp cât
pacientul poate să utilize medicamente sau alimente pe cale orală.
Dacă terapia este întreruptă temporar, Nakom poate fi administrat imediat ce pacientului i se
poate administra tratament oral.
Melanom: Studii epidemiologice au arătat că pacientii cu boala Parkinson au un risc mai mare
(de 2 până la aproximativ de 6 ori) de a dezvolta melanom, comparativ cu populația generală.
Este neclar dacă riscul crescut observat s-a datorat boalii Parkinson sau altor factori, cum sunt
medicamente folosite în tratarea bolii Parkinson.
Ca urmare, pacienţii şi medicii sunt sfătuiţi să monitorizeze frecvent melanoamele în cazul în care
se administrează Nakom. Examinările cutanate periodice ar trebui efectuate de către medici
specialişti (dermatologi).
Nevoia patologică pentru jocuri de noroc, hipersexualitatea, şi libidoul crescut au fost raportate la
pacienţii trataţi cu agonişti de dopamină.
Tulburări de control al impulsurilor
Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru dezvoltarea tulburărilor de control al impulsurilor.
Pacienții și îngrijitorii acestora trebuie informați că în urma tratamentului cu antagoniști de
dopamină și/sau alte dopaminergice care conțin levodopa, inclusiv Nakom, pot apărea simptome
comportamentale de tulburări de control al impulsurilor, incluzând nevoia patologică pentru
5
jocuri de noroc, libido crescut, hipersexualitate, nevoie compulsivă de a cheltui sau cumpăra,
creștere necontrolată a apetitului și dorința compulsivă de a mânca.În cazul apariției acestor
simptome se recomandă evaluarea tratamentului.
une
Se recomandă prudență la administrarea concomitentă a Nakom cu următoarele medicamente:
Medicamente antihipertensive:
La administrarea concomitentă de Nakom și medicamente antihipertensive poate apărea
hipotensiunea arterială postulară simptomatică.
Prin urmare, este necesară ajustarea dozelor medicamentului antihipertensiv la inițierea
tratamentului cu Nakom.
Anticolinergice
Anticolinergicele pot afecta absorbția și, prin urmare, răspunsul pacientului la tratament.
Antidepresive:
La utilizarea concomitentă de antidepresive triciclice și Nakom au fost raportate rar reacții
Pentru pacienţii care primesc inhibitori de monoaminooxidază, vezi pct. 4.3.
Fier:
Studiile demonstrează o scădere a biodisponibilităţii carbidopei şi/sau levodopei la administrarea
concomitentă cu sulfat feros sau gluconat feros.
Alte medicamente:
Antagoniştii receptorilor dopaminergici D2 (de exemplu fenotiazine, butirofenone şi risperidone)
ctele benefice ale levodopei în boala
Parkinson au fost raportate ca fiind inversate de administrarea de fenitoină şi papaverină.
Pacienţii care utilizează aceste medicamente trebuie monitorizați cu atenție pentru pierderea
răspunsului terapeutic.
Utilizarea Nakom cu medicamente pentru depleția dopaminei (de exemplu tetrabenazină) sau alte
medicamente cunoscute pentru depleția monoaminei nu este recomandată.
Terapia concomitentă cu selegilină şi carbidopa-levodopa determină hipotensiune arterială
ortostatică ce nu poate fi atribuită doar combinaţiei carbidopa-levodopa în monoterapie (vezi pct.
4.3).
Deoarece levodopa concurează cu anumiţi aminoacizi, absorbţia levodopei poate fi afectată la
pacienţii ce utilizează dietă hiperproteică.
Teste de laborator
Levodopa și carbidopa au determinat modificări ale valorilor diferitelor teste de laborator.
Acestea includ valori crescute ale testelor funcției hepatice, precum ale fosfatazei alcaline, GOT
(ASAT), GPT (ALAT), ale lactat dehidrogenazei, bilirubinei, ureei sanguine, creatininei, acidului
uric și pozitivarea testului Coombs.
6
Combinația levodopa-carbidopa poate determina o reacție fals pozitivă pentru corpii cetonici din
urină atunci când banda test este folosită pentru determinarea cetonuriei. Această reacție nu va fi
alterată prin fierberea probei de urină.
Teste fals pozitive pot rezulta în cazul utilizării metodelor oxidative pentru testarea gligozuriei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Cu toate că efectele Nakom asupra sarcinii la om sunt necunoscute, ambele produse levodopa şi
asocierile de carbidopa şi levodopa au determinat apariția de malformaţii viscerale şi scheletice la
iepuri. Prin urmare, utilizarea Nakom la femei cu potenţial de a rămâne gravide necesită
Alăptarea
Nu este cunoscut dacă carbidopa este excretată în laptele uman. Într-un studiu efectuat la o mamă
aflată în perioada de alăptare, cu boală Parkinson, s-a raportat, excreţia de levodopa în laptele
matern. Deoarece numeroase medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită potenţialului
pentru reacţii adverse grave la sugari, trabuie luată o decizie referitoare la întreruperea alăptării
sau a utilizării Nakom, luând în considerare şi importanţa medicamentului pentru mamă.
osi utilaje
Răspunsurile individuale la medicament pot varia și au fost raportate anumite reacţii adverse la
Nakom care pot afecta abilitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pacienții tratați cu Nakom și care manifestă somnolenţă şi / sau episoade de somn cu instalare
ze în activităţi (precum folosirea
sau alte persoane unor riscuri de
vătămare gravă sau de deces până când episoadele recurente și somnolența nu dispar (vezi pct.
4.4).
4.8 Reacţii adverse
Reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe și sisteme și prezentate în funcție de
frecvență, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10),
mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000 și ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000),
cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).Tabele 1. Reacții
punere pe piață
Clasificarea MedRA
pe aparate și
sisteme
Foarte frecventea
(≥ 1/10)
Frecventea
(≥ 1/100 to < 1/10)
Mai puțin
frecventeb
(≥1/1,000 to
<1/100)
Rareb
(≥1/10,000 to
<1/1,000)
Frecvență
necunoscută
După punerea
pe piață
Reacții adverse legate de medicament
Tulburări
hematologice și
limfatice
anemie leucopenie,
trombopenie
Tulburări ale Reacții
7
sistemului imunitar anafilactice
Tulburări metabolice
și de nutriție
Scădere în greutate Creștere în greutate,
creșterea nivelului de
aminoacizi (creșterea
nivelului acidului
metilmalonic),
creșterea
homocisteinei serice,
scăderea apetitului,
deficit de vitamin B6,
deficit de vitamin
B12
Tulburări phisiatrice Anxietate, depresie,
insomnie
Vise anormale,
agitație, status
confuzional,
halucinații,
comportament
impulsivc, tulburări
psihotice, atacuri de
somn, tulburări ale
somnului
suicid,
demență,
dezorientare,
comportamnet
euforic, teamă,
creșterea
libido-ului
(vezi pct. 4.4),
coșmaruri,
tentative de
suicid
Gândire
anormală
Tulbuări ale
sistemului nervos
Diskinezie, boală
Parkinson
Amețeli, distonie,
cefalee, hipoestezie,
parestezii,
polineuropatie,
somnolență, sincopă,
tremor.
ataxie,
convulsii,
tulburări de
mers
Tulburări oculare blefarospasm,
diplopie,
neuropatie
optică ,
ischemică,
vedere
încețoșată
Tulburări cardiace Aritmii Palpitații
Tulburări vasculare Hipotensiune
ortostatică
Hipertensiune,
hipotensiune
Flebită
Respiratory, thoracic
and mediastinal
disorders
dispnee, durere
orofaringiană,
pneumonie de
aspirație
Durere
toracică,
disfonie
Respirație
anormală
Tulburări gastro-
intestinale
Greață, constipație Distensie
abdominală, diaree,
xerostomie,disgeuzie,
disfagie, dispepsie,
Sialoree Bruxism,
decolorarea
salivei, sughiț,
glosodinie
8
flatulență, vărsături
Afecțiuni cutanate și
ale țesutului
subcutanat
Dermatită de
contactiperhifroză,
edem periferic,
prurit, rash
Alopecie,
eritem, urticarie
Decolorarea
transpirației,
melanoma
malign ( vezi
4.4)
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv
Spasme musculare,
redoare de ceafă
Tulburări renale și
ale căilor urinare
Incontinență urinară,
reteție urinară
Cromaturie, Priapism
Tulburări generale și
la nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate, durere,
astenie
Stare de rău
a Reacții adverse observate în studiile clinice. Frecvența reflectă frecvența RA, indifferent de
cauzalitatea atribuită de investigator. b Frecvenșa reacțiilor adverse este atribuită pe baza datelor de istoric de administrare de
carbidopa/levodopa. c Tulburări ale controlului impulsurilor: Joc pathologic, libido crescut și hipersexualitatea,
cheltuieli compulsiv, mâncat compulsiv, toate pot apărea la pacienții care sunt tratați cu agoniști
de dopamină și/sau sau cu alte substanțe dopaminergice care conțin levodopa (vezi pct. 4.4).
Table 2. Alte reacții adverse observate la administrarea de Levodopa/Carbidopa
Clasificarea MedDRA pe aparate și sistemeRare
(≥1/10,000 to 1/100,000 to,1/10,000)
Tulburări limfatice și hematologice Anemie hemolitică Agranulocitoză
Tulburări ale sistemului nervos Trismus
Sindrom neuroleptic malign (vezi
pct. 4.4)
Tulburări oculare Sindrom Horner, midriază, crize
oculogirotice
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Angiooedem, purpura Henoch-
Schönlein
Investigații de laborator: creșterea ureei, fosfatazei alkaline, ALAT, ASAT, LDH, bilirubină,
glicemie, creatinină, acidului uric și pozitivarea testului Coomb's, și scăderea valorilor
hematocritului și hemoglobinei. A fost raportată prezența leucocitelor, bacteriilor și sângelui în
urină. Administrarea de levodopa/carbidopa, poate determina rezultate fals pozitive la depistarea
ketonelor din urină. Măsurarea glucozuriei prin metode oxidative poate avea rezultate fals
pozitive.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
9
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Managementul supradozării acute cu Nakom este fundamental acelaşi cu managementul
supradozării cu levodopa; oricum, piridoxina nu este eficientă în reversibilitatea acţiunilor
Nakom.
Monitorizarea electrocardiografică ar trebui instituită şi pacientul observat cu atenţie pentru
apariția unor aritmii posibile; Dacă este necesar, se recomandă administrarea tratamentului
antiaritmic. Trebuie să se ia în considerare faptul că pacientul ar putea folosi și alte medicamente
concomitant cu Nakom. Până în prezent nu există experienţă referitoare la utilizarea dializei; prin
urmare nu se cunoaște valoarea acesteia în supradozajul cu Nakom.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi dopaminergici; dopa şi dopa derivaţi, cod ATC: N04BA02
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Simptomele bolii Parkinson au fost corelate cu depleția dopaminei în corpul striat. Levodopa,
precursor metabolic al dopaminei, atenuează simptomele bolii Parkinson.
După administrarea orală, levodopa este rapid decarboxilată şi transformată în dopamină la
nivelul ţesuturilor extracerebrale, numai o cantitate mică de levodopa nemetabolizată ajungând în
sistemul nervos central (SNC). Astfel este necesară administrarea de doze crescute de levodopa la
intervale mici de timp pentru obţinerea efectului terapeutic adecvat, fiind adeseori însoţite de
numeroase reacţii adverse, o parte dintre ele fiind atribuite dopaminei care se formează în
țesuturile extracerebrale.
Carbidopa, care nu traversează bariera hemato-encefalică, inhibă numai decarboxilarea
extracerebrală a levodopei, în primcipal la nivelul mucoasei intestinale, ceea ce creşte
disponibilul levodopei pentru transportul la nivel cerebral şi transformarea în dopamină.
La câini, reducerea formării de dopamină în ţesuturile extracerebrale (de exemplu inima)
protejează împotriva aritmiilor cardiace induse de dopamină. Studiile clinice susţin ipoteza unui
efect protector similar la om, deşi datele controlate sunt limitate.
După administrarea concomitentă de carbidopa şi levodopa la om, concentraţiile plasmatice ale
levodopei au fost crescute semnificativ, fiind mult mai mari decât atunci când aceeaşi doză de
levodopa a fost administrată ca monoterapie, în timp ce concentraţiile plasmatice ale dopaminei şi
acidului homovanilic, doi metaboliţi principali ai levodopei au fost semnificativ reduse.
Piridoxina (Vitamina B
6) administrată oral în doze de 10- 25 mg inhibă efectele antiparkinsoniene
ale levodopei. Carbidopa previne această acţiune a piridoxinei. Într-un studiu în care pacienţilor li
s-au administrat 100-500 mg piridoxină pe zi, în timp ce erau trataţi cu carbidopa şi levodopa în
tic.
Mecanismul de acţiune la doze uzuale
10
Răspunsul terapeutic apare din prima zi şi, uneori, după prima doză. Dozele eficiente sunt atinse
de obicei într-un interval de 7 zile.
Carbidopa din Nakom nu reduce reacţiile adverse datorate acţiunii la nivel central a levodopei.
Permiţând unei cantităţi mai mari de levodopa să ajungă la nivel cerebral, în special când greaţa
şi vărsăturile nu sunt un factor limitant al dozei, anumite efecte adverse la nivelul sistemului
nervos central (de exemplu diskinezia) pot apare la doze mai mici şi mai devreme în timpul
terapiei cu levodopa-carbidopa comparativ cu levodopa.
Timpul de înjumătăţire plasmatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al levodopei este de aproximativ 50 de minute. Când carbidopa
şi levodopa sunt administrate împreună, timpul de înjumătăţire plasmatică al levodopei creşte la
aproape o oră şi jumătate.
Carbidopa
După administrarea orală a unei doze de carbidopa marcată radioactiv la subiecţii sănătoşi şi la
pacienţii cu boala Parkinson, concentraţiile plasmatice maxime au fost atinse în 2-4 ore la
subiecţii sănătoşi şi între 1½-5 ore la pacienţii cu boală Parkinson. Cantităţi aproximativ egale au
fost excretate în urină şi fecalele ambelor grupe de pacienţi.
O comparaţie efectuată între metaboliţii urinari la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu boala
Parkinson a indicat că medicamentul este metabolizat în aceeaşi măsură în ambele cazuri.
Excreţia urinară a medicamentului nemetabolizat a fost completă după 7 ore şi a reprezentat 35%
din radioactivitatea totală a urinei. După această perioadă au fost prezenţi numai metaboliţii. Nu
au fost identificate hidrazine.
Printre metaboliţii excretaţi la om sunt: acidul alfa-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropionic şi
acidul alfa-metil-3,4 dihidroxifenilpropionic. Aceştia reprezintă 14%, respectiv 10% din
metaboliţii radioactivi excretaţi. Au fost, de asemenea, identificaţi doi metaboliţi secundari (3,4
dihidroxifenil acetona şi N-metilcarbidopa) reprezentând mai puţin de 5% din totalul
metaboliţilor urinari. Carbidopa nemetabolizată este de asemenea prezentă în urină. Nu au fost
identificaţi alţi metaboliţi.
Levodopa
Levodopa este rapid absorbită din tractul gastro-intestinal şi metabolizată în proporţie mare (se
pot forma mai mult de 30 de metaboliţi). Levodopa este transformată în special în dopamină,
epinefrină, norepinefrină şi, eventual, acid dihidroxifenilacetic, acid homovanilic şi acid
vanilmandelic. 3 – o – metildopa apare în plasmă şi lichidul cefalorahidian.
Când o singură doză de levodopa marcată radioactiv este administrată pacienţilor cu boală
Parkinson, concentraţiile plasmatice ating valori maxime în ½-2 ore şi rămân măsurabile timp de
4-6 ore. La concentraţii maxime, aproximativ 30% din radioactivitate o au catecolaminele, 15 %
dopamina şi 10 % dopa. Compuşii radioactivi sunt excretaţi rapid în urină, o treime din doză
eliminându-se în 2 ore. 80-90% din metaboliţii urinari sunt reprezentaţi de acizi fenil carboxilici,
în principal acid homovanilic. După 24 de ore, 1-2% din radioactivitate este reprezentată de
dopamină şi sub 1% de epinefrina, norepinefrina şi levodopa nemetabolizată.
Efectul carbidopei asupra farmacocineticii levodopei
11
La subiecţii sănătoşi, carbidopa, în comparaţie cu placebo, creşte semnificativ statistic
concentraţiile plasmatice ale levodopei atât atunci când carbidopa a fost administrată înaintea
levodopei, cât şi atunci când cele două medicamente au fost administrate simultan.
Într-unul dintre studii, carbidopa a crescut concentraţiile plasmatice obţinute după o singură doză
de levodopa de aproape 5 ori şi a mărit durata concentraţiilor plasmatice măsurabile ale levodopei
de la 4 la 8 ore. Când cele două medicamente au fost administrate simultan în cursul altor studii,
au fost obţinute rezultate similare.
Într-un alt studiu, în care o singură doză de levodopa marcată radioactiv a fost administrată
pacienţilor cu boală Parkinson care au fost în prealabil trataţi cu carbidopa, a apărut o creştere a
timpului de înjumătăţire a radioactivităţii plasmatice datorate levodopei de la 3 la 15 ore.
Proporţia radioactivităţii rămase, reprezentând levodopa nemetabolizată a fost crescută de
carbidopa de cel puţin 3 ori. Concentraţiile plasmatice şi urinare ale dopaminei şi ale acidului
homovanilic au fost scăzute în cazul administrării prealabile a carbidopei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după administrarea unei doze unice şi după doze repetate
DL50 după administrarea orală de carbidopa este de 1750 mg/kg la femela adultă de șobolan,
4810 mg/kg la femela tânără de şobolan şi de 5610 mg/kg masculul tânăr de șobolan. Toxicitatea
după doză unică orală a carbidopei este similară la şobolanii adulţi sau tineri, dar este mult mai
mare la puii de şobolan. Semnele toxicităţii medicamentului au fost similare atât la şoarece cât şi
la şobolan, constând în ataxie şi scăderea activităţii. La şoarece a apărut bradipnee. Moartea
animalelor a survenit de obicei după 24 de ore, ocazional chiar într-un interval de până la 12 zile.
DL
50 după administrare orală de levodopa variază de la 800 mg/kg la puii de şobolan mascul şi
femelă până la 2260 mg/kg la femela tânără de șobolan. Semnele toxicităţii medicamentului au
fost vocalizare, iritabilitate, excitibilitate, ataxie şi creşterea activităţii, urmate după 1-2 ore de
descreştere a activităţii. Mortalitatea a apărut de obicei într-un interval de 30 minute până la 24
le.
DL
50 ale asocierilor variate de carbidopa cu levodopa administrate la şoarece variază de la 1930
mg/kg pentru un raport de 1:1 la 3270 mg/kg pentru un raport de 1:3. Aceste cantităţi reprezintă
suma dozelor individuale de carbidopa şi levodopa. Rapoartele testate, mai mari de 1:3 (1:4, 1:5,
1:10) nu au modificat semnificativ DL
50 faţă de raportul 1:3. Rapoartele de 1:3 sau mai mari au
fost mai puţin toxice decât cele de 1:1 şi 1:2. Semnele de toxicitate au inclus: coadă erectă,
piloerecţie, ataxie, lăcrimare şi creştere a activităţii. Convulsii clonice şi creştere a iritabilităţii au
fost observate la doze ≥ 1500 mg/kg. Tremorul puternic al capului şi al corpului a fost observat la
doze ≥ 4120 mg/kg. Moartea a apărut într-un interval de 30 minute până la 24 ore în cazul
administrării de doze cuprinse între 4120 şi 5780 mg/kg şi într-un interval de până la 12 zile după
administrarea unei doze de 2940 mg/kg.
Studiile de toxicitate după administrare orală de doze repetate de carbidopa au fost efectuate timp
de un an la maimuţă şi timp de 96 săptămâni la şobolan, utilizând doze cuprinse între 25 şi 135
mg/kg şi zi. La maimuţă nu au fost observate efecte datorate carbidopei. La şobolan
hipoactivitatea a apărut la unii indivizi la toate dozele. La şobolanii cărora li s-a administrat doza
cea mai mare, greutatea medie a rinichilor a fost semnificativ mai mare decât la animalele din
grupul de control, de asemenea neobservîndu-se modificări micro- sau macroscopice la aceştia
din urmă. De asemenea, nu au apărut schimbări histologice datorate tratamentului. Carbidopa nu
12
a influenţat tipul sau incidenţa neoplasmului într-un studiu efectuat timp de 96 săptămâni la
şobolan.
Carbidopa administrată la câine a determinat deficienţă de piridoxină care a fost prevenită prin
co-administrare de piridoxină.
Cu excepţia deficienţei de piridoxină la câine, administrarea de carbidopa nu a determinat efecte
toxice care să poată fi asociate cu hidrazina.
Trei doze diferite de carbidopa şi levodopa care s-au administrat oral la maimuţă timp de 54
săptămâni şi la şobolan timp de 106 săptămâni au arătat că principalele efecte fizice sunt datorate
activităţii farmacologice a componentelor. Dozele studiate de carbidopa/levodopa au fost 10/20,
10/50 şi 10/100 mg/kg şi zi. Dozele de 10/20 mg/kg şi zi nu a avut niciun efect fizic aparent.
Hiperactivitatea a apărut la maimuţe la administrarea unor doze de 10/50 şi 10/100 mg/kg şi zi şi
a continuat timp de 32 săptămâni în cazul administrării de doze mai mari. La administrarea unei
doze de 10/50 mg/kg şi zi hiperactivitatea a scăzut pe măsura derulării studiului şi nu a mai fost
observată după a 14-a săptămână. Necoordonările motorii şi slăbiciunea musculară au fost
observate până în a 21-a săptămână la o doză de 10/100 mg/kg şi zi. Studiile morfopatologice nu
au arătat niciun fel de modificări morfologice.
La şobolanii care au primit doze de 10/50 şi 10/100 mg/kg şi zi s-au observat o scădere în
activitatea normală şi poziţii anormale ale corpului. Dozele mai mari au cauzat hipersalivaţie şi
scădere a greutăţii corporale. Studiile morfopatologice au arătat o foarte uşoară hipertrofie a
celulelor acinoase din glandele submaxilare de la doi şobolani care au primit 10/100 mg/kg şi zi
timp de 26 săptămâni. Niciun fel de efecte morfologice nu au fost observate pentru nicio doză
după 54 sau 106 săptămâni. Hipertrofia celulelor acinoase din glanda salivară a fost observată la
şobolanii trataţi pentru o perioadă scurtă de timp cu doze mai mari de carbidopa/levodopa şi la cei
trataţi cu levodopa în monoterapie.
Teratogenitate şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere
La şoarecii şi iepurii cărora le-au fost administrate doze de 120 mg/kg şi zi carbidopa, nu au
apărut semne ale teratogenităţii.
Levodopa produce malformaţii viscerale şi scheletice la iepure în cazul administrării unor doze
cuprinse între 125 şi 250 mg/kg şi zi.
La asocierea carbidopei cu levodopa, în doze variind de la 25/250 până la 100/500 mg/kg şi zi, nu
s-a demonstrat teratogenitatea la şoarece, dar la iepure au apărut malformaţii viscerale şi
scheletice care au fost similare cantitativ şi calitativ cu cele observate la administrarea de
levodopa singură.
Carbidopa nu a avut efect asupra performanţelor de împerechere, fertilităţii sau supravieţuirii
puilor, în cazul administrării orale la şobolan a unor doze de 30, 60, sau 120 mg/kg şi zi. Cea mai
crescută doză a determinat o scădere a greutăţii corporale la masculi.
Administrarea de carbidopa/levodopa în doze de 10/20, 10/50 sau 10/100 mg/kg şi zi nu a afectat
negativ fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, performanţele lor reproductive sau creşterea şi
supravieţuirea puilor.
Carcinogeneza
Într-un studiu efectuat pe o durată de 96 săptămâni s-a constatat că nu există diferenţe
semnificative între şobolanii trataţi cu carbidopa în doze de 25, 45 sau 135 mg/kg şi zi şi cei din
grupul de control, în ceea ce priveşte mortalitatea sau apariţia neoplasmului.
13
Asocierea de carbidopa/levodopa (10/20, 10/50 sau 10/100 mg/kg şi zi) a fost administrată oral la
şobolani timp de 106 săptămâni. Nu a fost observat niciun efect asupra mortalităţii, a incidenţei
sau tipului de neoplasm, între şobolanii trataţi cu levodopa şi cei din grupul de control.
După administrarea orală, levodopa este decarboxilată rapid şi convertită la dopamină în
ţesuturile extracerebrale şi numai o mică cantitate de levodopa nemodificată ajunge în sistemul
nervos central. Astfel, doze mari de levodopa sunt cerute la intervale frecvente pentru un efect
terapeutic adecvat şi sunt deseori însoţite de multe reacţii adverse, unele dintre ele fiind atribuite
dopaminei formate în ţesutul extracerebral.
Carbidopa, care nu traversează bariera hemato-encefalică, inhibă numai decarboxilarea
extracerebrală a levodopei, făcând mai multă levodopa disponibilă pentru transport la nivel
cerebral şi conversie la dopamină.
Deoarece decarboxilaza inhibă activitatea carbidopa şi este limitată la ţesuturile extracerebrale,
administrarea de carbidopa împreună cu levodopa face mai multă levodopa accesibilă pentru
transportul către creier.
La câini, reducerea formării de dopamină în ţesuturile extrecerebrale, cum este inima furnizează
protecţie împotriva dezvoltării aritmiilor cardiace dopamin-induse. Studiile clinice tind să suporte
ipoteza unui efect protectiv similar la om deşi datele de control sunt foarte limitate în prezent
pentru a obține o concluzie fermă.
În urma coadministrării de carbidopa şi levodopa la om, concentrațiile plasmatice de levodopa au
crescut semnificativ peste acelea găsite când aceeași doză de levodopa a fost administrată în
monoterapie, în timp ce concentrațiile plasmatice de dopamină şi acid homovanilic, cei doi
metaboliţi principali ai levodopei au scăzut semnificativ.
Clorhidratul de piridoxină (vitamina B
6), în doze orale de 10 mg la 25 mg, determină
reversibilitatea rapidă a efectelor antiparkinsoniene ale levodopei. Carbidopa previne acţiunea
piridoxinei. Într-un studiu la care pacienţii au primit 100 până la 500 mg de piridoxină pe zi în
timpul tratamentului cu carbidopa şi levodopa în asociere, nu au fost efecte terapeutice
reversibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb,
Amidon pregelatinizat,
Stearat de magneziu,
Celuloză microcristalină,
Indigo carmin (E132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
14
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25º C
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 10 blistere din Al / PVC a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lek Pharmaceuticals d.d.,
Verovškova 57, Ljubljana,
Republica Slovenă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7161/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nakom 250 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţele active sunt levodopa şi carbidopa.
Un comprimat conţine levodopa 250 mg şi carbidopa 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimatele de Nakom sunt biconvexe, ovale, de culoare albastră, cu şanţ de subdiviziune pe o
parte.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Nakom este o combinaţie de carbidopa, un inhibitor al decaboxilării aminoacizilor aromatici şi
levodopa, un precursor metabolic al dopaminei. Se utilizează în tratamentul bolii şi al
sindromului Parkinson.
Levodopa ameliorează simptomele bolii Parkinson. Aceasta este decarboxilată în dopamină la
nivel cerebral. Carbidopa nu traversează bariera hemato-encefalică, inhibă decarboxilarea
extracerebrală a levodopei şi determină biodisponibilitatea levodopei pentru transport la nivel
cerebral şi consecutiv conversia acesteia în dopamină.
Nakom îmbunătăţeşte răspunsul terapeutic general, comparativ cu levodopa. Nakom determină
concentrații plasmatice prelungite şi eficiente de levodopa, la doze care sunt cu aproximativ 80%
mai mici decât cele necesare atunci când levodopa este administrată în monoterapie.
În timp ce piridoxina (vitamina B
6) accelerează metabolismul periferic al levodopei în dopamină,
carbidopa previne această acţiune.
Nakom este indicat pentru tratamentul bolii Parkinson şi a sindromului Parkinson. Acesta
ameliorează multe dintre simptomele parkinsonismului, în particular rigiditatea şi bradikinezia.
Nakom este utilizat pentru tratamentul tremorului, disfagiei, sialoreei, instabilității posturale
asociate bolii şi sindromului Parkinson.
2
Când răspunsul terapeutic la levodopa administrată în monoterapie nu este uniform şi semnele şi
simptomele boalii Parkinson nu sunt egal controlate pe parcursul întreagii zile, este mai eficientă
înlocuirea Nakom pentru a reduce fluctuaţiile de răspuns.
Nakom ameliorează simptomele bolii Parkinson prin reducerea anumitor reacții adverse
determinate de levodopa administrate în monoterapie.
Nakom este, de asemenea, indicat la pacienţii cu boala Parkinson care utilizează preparate
vitaminice ce conţin piridoxină (vitaminaB
6).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza optimă zilnică de Nakom trebuie să fie determinată printr-o titrare atentă la fiecare pacient.
Fiecare comprimat de Nakom poate fi divizat în jumătate.
cientului.
Studiile arată că decarboxilaza periferică a dopa este saturată prin carbidopa în doză de
aproximativ 70-100 mg pe zi. Pacienţii care primesc mai puţin decât această cantitate de
carbidopa sunt mult mai probabil supuşi riscului de a prezenta greaţă şi vărsături.
Tratamentele standard antiparkinsoniene, altele decât levodopa în monoterapie, pot fi continuate
pe parcursul tratamentului cu Nakom, dar doza lor trebuie modificată corespunzător.
La pacienţii care încep tratamentul cu Nakom doza iniţială este de ½ de comprimat administrat o
dată sau de două ori pe zi. Oricum, această doză poate să nu furnizeze cantitatea optimă de
carbidopa necesară multor pacienţi. Dacă este necesar, adăugaţi ½ de comprimat în fiecare zi sau
o dată la două zile până se obține un răspuns optim.
Răspunsul a fost observat într-o singură zi şi uneori după prima doză. Dozele eficiente, complete
se obțin în mod obişnuit în decurs de şapte zile comparativ cu săptămâni sau luni de tratament cu
levodopa în monoterapie.
Trecerea pacienților de la tratamentul cu levodopa la alt medicament
Deoarece răspunsul terapeutic şi reacțiile adverse apar mult mai rapid cu Nakom comparativ cu
levodopa, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenție în perioada de modificare a dozei. În mod
specific, mişcările involuntare apar mult mai rapid la administrarea Nakom comparativ cu
levodopa
Apariția mişcărilor involuntare poate necesita reducerea dozei. Blefarospasmul poate fi un semn
precoce şi util de dozare excesivă la anumiţi pacienţi.
Tratamentul cu levodopa trebuie întrerupt cu cel puţin 12 ore înaintea începerii tratamentului cu
Nakom (sau 24 de ore în cazul preparatelor de levodopa cu eliberare prelungită). Doza de Nakom
ar trebui să furnizeze aproximativ 20% din doza zilnică anterioară de levodopa.
Doza iniţială recomandată pentru majoritatea pacienţilor ce folosesc mai mult de 1500 mg de
levodopa este 1 comprimat de Nakom de trei sau patru ori pe zi.
3
Tratament de întreţinere
Tratamentul trebuie individualizat şi modificat corespunzător răspunsului terapeutic urmărit. Cel
puţin 70 până la 100 mg de carbidopa pe zi ar trebui să realizeze o inhibiţie optimă a
decarboxilării extracerebrale a levodopei.
Dacă este necesar, doza de Nakom poate fi crescută cu ½ de comprimat sau cu 1 comprimat în
fiecare zi o dată la două zile până la un maxim de 8 comprimate pe zi. Experienţa cu o doză
zilnică totală de carbidopa mai mare de 200 mg este limitată.
Doza maximă recomandată
8 comprimate de Nakom pe zi (200 mg de carbidopa şi 2 g de levodopa). Aceasta reprezintă
aproximativ 3 mg/kg de carbidopa şi 30 mg/kg de levodopa la un pacient cu greutatea de 70 kg.
4.3 Contraindicaţii
Este contraindicată administrarea concomitentă de Nakom și inhibitori neselectivi ai
monoaminooxidazei (MAO). Administrarea acestora trebuie întreruptă cu cel puţin două
săptămâni înainte de iniţierea terapiei cu Nakom. Nakom poate fi administrat concomitent cu
inhibitorii MAO în doza recomandată de producător, doar în cazul inhibitorilor selectivi tip B (de
exemplu selegilină) (vezi pct. 4.5).
Nakom este contraindicat:
- a oricare excipienții enumerați
la pct. 6.1
- la pacienții cu glaucom cu unghi închis.
Deoarece levodopa poate activa un melanom malign, Nakom nu trebuie utilizat la pacienţii cu
leziuni cutanate suspecte, nediagnosticate sau cu antecedente de melanom.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nakom nu este recomandat pentru tratamentul reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos.
Nakom poate fi administrat pacienţilor aflați în tratament cu levodopa în monoterapie; oricum,
tratamentul cu levodopa în monoterapie trebuie întrerupt cu cel puţin 12 ore înainte de a începe
tratamentul cu Nakom.
La pacienţi trataţi anterior cu levodopa în monoterapie poate apărea diskinezie, deoarece
carbidopa permite unei cantităţi mai mari de levodopa să ajungă la nivel cerebral şi astfel să se
formeze mai multă dopamină. Apariția diskineziei necesită reducerea dozei.
Similar levodopa, Nakom determină mişcări involuntare şi tulburări psihice. Aceste reacţii sunt
determinate de creşterea concentrației dopaminei cerebrale, consecutive administrării de levodopa
şi utilizarea Nakom poate determina recăderi. Poate fi necesară reducerea dozei. Toţi pacienţii
trebuie monitorizați cu atenție pentru determinarea apariției depresiei cu tendinţe suicidare
concomitente. Pacienţii cu psihoze acute sau în antecedente trebuie trataţi cu mare atenţie.
O atenţie specială trebuie acordată administrării concomitente de medicamente psihoactive şi
Nakom (vezi pct. 4.5).
4
Nakom trebuie administrat cu prudență la pacienţii cu boli cardiovasculare severe sau boli
pulmonare, astm bronşic, boli endocrine, hepatice sau renale, sau cu antecedente de ulcer peptic
(datorită posibilităţii apariției unei hemoragii gastro-intestinale superioare) şi de convulsii.
Este necesară prudență la administrarea Nakom la pacienţi cu antecedente de infarct miocardic,
care prezintă aritmie ventriculară, nodală sau atrială reziduală. La aceşti pacienţi funcţia cardiacă
trebuie monitorizată cu atenţie în perioada modificării iniţiale a dozei, a administrării sau titrării.
La pacienţii cu glaucom cronic cu unghi larg trataţi cu prudență cu Nakom s-a observat că
presiunea intraoculară este bine controlată şi pacientul monitorizat cu atenție pentru modificări
ale presiunii intraoculare apărute pe parcursul tratamentului.
Simptomele sindromului neuroleptic malign (SNM), incluzând rigiditate musculară, temperatură
corporală crescută, modificări mintale şi creatinfosfokinază serică crescută au fost raportate la
reducerea dozei și la întreruperea bruscă a medicamentelor antiparkinsoniene. Prin urmare,
pacienţii trebuie monitorizați cu atenţie, la reducerea sau la întreruperea bruscă a Nakom, în
special dacă aceștia primesc neuroleptice.
Administrarea levodopei a fost asociată cu simptome cum sunt somnolenţă şi episoade de somn
cu debut brusc. Apariţia episoadelor de somn cu instalare bruscă poate fi fără simptome
prodromale pe parcursul activităţilor zilnice și a fost raportată foarte rar. Pacienții trebuie să fie
informaţi despre aceasta şi sfătuiţi să manifeste precauţie în timp ce conduc maşini sau utilaje.
Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi /sau episoade de debut de somn cu debut brusc ar trebui
opriţi de la conducerea maşinilor sau utilajelor.
Suplimentar, o reducere a dozei și întreruperea tratamentului trebuie luate în considerare.
Similar tratamentului cu levodopa, în timpul tratamentului pe termen lung sunt recomandate
lară sau hematopoetică.
Dacă anestezia generală este necesară, tratamentul cu Nakom poate fi continuat atâta timp cât
pacientul poate să utilize medicamente sau alimente pe cale orală.
Dacă terapia este întreruptă temporar, Nakom poate fi administrat imediat ce pacientului i se
poate administra tratament oral.
Melanom: Studii epidemiologice au arătat că pacientii cu boala Parkinson au un risc mai mare
(de 2 până la aproximativ de 6 ori) de a dezvolta melanom, comparativ cu populația generală.
Este neclar dacă riscul crescut observat s-a datorat boalii Parkinson sau altor factori, cum sunt
medicamente folosite în tratarea bolii Parkinson.
Ca urmare, pacienţii şi medicii sunt sfătuiţi să monitorizeze frecvent melanoamele în cazul în care
se administrează Nakom. Examinările cutanate periodice ar trebui efectuate de către medici
specialişti (dermatologi).
Nevoia patologică pentru jocuri de noroc, hipersexualitatea, şi libidoul crescut au fost raportate la
pacienţii trataţi cu agonişti de dopamină.
Tulburări de control al impulsurilor
Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru dezvoltarea tulburărilor de control al impulsurilor.
Pacienții și îngrijitorii acestora trebuie informați că în urma tratamentului cu antagoniști de
dopamină și/sau alte dopaminergice care conțin levodopa, inclusiv Nakom, pot apărea simptome
comportamentale de tulburări de control al impulsurilor, incluzând nevoia patologică pentru
5
jocuri de noroc, libido crescut, hipersexualitate, nevoie compulsivă de a cheltui sau cumpăra,
creștere necontrolată a apetitului și dorința compulsivă de a mânca.În cazul apariției acestor
simptome se recomandă evaluarea tratamentului.
une
Se recomandă prudență la administrarea concomitentă a Nakom cu următoarele medicamente:
Medicamente antihipertensive:
La administrarea concomitentă de Nakom și medicamente antihipertensive poate apărea
hipotensiunea arterială postulară simptomatică.
Prin urmare, este necesară ajustarea dozelor medicamentului antihipertensiv la inițierea
tratamentului cu Nakom.
Anticolinergice
Anticolinergicele pot afecta absorbția și, prin urmare, răspunsul pacientului la tratament.
Antidepresive:
La utilizarea concomitentă de antidepresive triciclice și Nakom au fost raportate rar reacții
Pentru pacienţii care primesc inhibitori de monoaminooxidază, vezi pct. 4.3.
Fier:
Studiile demonstrează o scădere a biodisponibilităţii carbidopei şi/sau levodopei la administrarea
concomitentă cu sulfat feros sau gluconat feros.
Alte medicamente:
Antagoniştii receptorilor dopaminergici D2 (de exemplu fenotiazine, butirofenone şi risperidone)
ctele benefice ale levodopei în boala
Parkinson au fost raportate ca fiind inversate de administrarea de fenitoină şi papaverină.
Pacienţii care utilizează aceste medicamente trebuie monitorizați cu atenție pentru pierderea
răspunsului terapeutic.
Utilizarea Nakom cu medicamente pentru depleția dopaminei (de exemplu tetrabenazină) sau alte
medicamente cunoscute pentru depleția monoaminei nu este recomandată.
Terapia concomitentă cu selegilină şi carbidopa-levodopa determină hipotensiune arterială
ortostatică ce nu poate fi atribuită doar combinaţiei carbidopa-levodopa în monoterapie (vezi pct.
4.3).
Deoarece levodopa concurează cu anumiţi aminoacizi, absorbţia levodopei poate fi afectată la
pacienţii ce utilizează dietă hiperproteică.
Teste de laborator
Levodopa și carbidopa au determinat modificări ale valorilor diferitelor teste de laborator.
Acestea includ valori crescute ale testelor funcției hepatice, precum ale fosfatazei alcaline, GOT
(ASAT), GPT (ALAT), ale lactat dehidrogenazei, bilirubinei, ureei sanguine, creatininei, acidului
uric și pozitivarea testului Coombs.
6
Combinația levodopa-carbidopa poate determina o reacție fals pozitivă pentru corpii cetonici din
urină atunci când banda test este folosită pentru determinarea cetonuriei. Această reacție nu va fi
alterată prin fierberea probei de urină.
Teste fals pozitive pot rezulta în cazul utilizării metodelor oxidative pentru testarea gligozuriei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Cu toate că efectele Nakom asupra sarcinii la om sunt necunoscute, ambele produse levodopa şi
asocierile de carbidopa şi levodopa au determinat apariția de malformaţii viscerale şi scheletice la
iepuri. Prin urmare, utilizarea Nakom la femei cu potenţial de a rămâne gravide necesită
Alăptarea
Nu este cunoscut dacă carbidopa este excretată în laptele uman. Într-un studiu efectuat la o mamă
aflată în perioada de alăptare, cu boală Parkinson, s-a raportat, excreţia de levodopa în laptele
matern. Deoarece numeroase medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită potenţialului
pentru reacţii adverse grave la sugari, trabuie luată o decizie referitoare la întreruperea alăptării
sau a utilizării Nakom, luând în considerare şi importanţa medicamentului pentru mamă.
osi utilaje
Răspunsurile individuale la medicament pot varia și au fost raportate anumite reacţii adverse la
Nakom care pot afecta abilitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pacienții tratați cu Nakom și care manifestă somnolenţă şi / sau episoade de somn cu instalare
ze în activităţi (precum folosirea
sau alte persoane unor riscuri de
vătămare gravă sau de deces până când episoadele recurente și somnolența nu dispar (vezi pct.
4.4).
4.8 Reacţii adverse
Reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe și sisteme și prezentate în funcție de
frecvență, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10),
mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000 și ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000),
cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).Tabele 1. Reacții
punere pe piață
Clasificarea MedRA
pe aparate și
sisteme
Foarte frecventea
(≥ 1/10)
Frecventea
(≥ 1/100 to < 1/10)
Mai puțin
frecventeb
(≥1/1,000 to
<1/100)
Rareb
(≥1/10,000 to
<1/1,000)
Frecvență
necunoscută
După punerea
pe piață
Reacții adverse legate de medicament
Tulburări
hematologice și
limfatice
anemie leucopenie,
trombopenie
Tulburări ale Reacții
7
sistemului imunitar anafilactice
Tulburări metabolice
și de nutriție
Scădere în greutate Creștere în greutate,
creșterea nivelului de
aminoacizi (creșterea
nivelului acidului
metilmalonic),
creșterea
homocisteinei serice,
scăderea apetitului,
deficit de vitamin B6,
deficit de vitamin
B12
Tulburări phisiatrice Anxietate, depresie,
insomnie
Vise anormale,
agitație, status
confuzional,
halucinații,
comportament
impulsivc, tulburări
psihotice, atacuri de
somn, tulburări ale
somnului
suicid,
demență,
dezorientare,
comportamnet
euforic, teamă,
creșterea
libido-ului
(vezi pct. 4.4),
coșmaruri,
tentative de
suicid
Gândire
anormală
Tulbuări ale
sistemului nervos
Diskinezie, boală
Parkinson
Amețeli, distonie,
cefalee, hipoestezie,
parestezii,
polineuropatie,
somnolență, sincopă,
tremor.
ataxie,
convulsii,
tulburări de
mers
Tulburări oculare blefarospasm,
diplopie,
neuropatie
optică ,
ischemică,
vedere
încețoșată
Tulburări cardiace Aritmii Palpitații
Tulburări vasculare Hipotensiune
ortostatică
Hipertensiune,
hipotensiune
Flebită
Respiratory, thoracic
and mediastinal
disorders
dispnee, durere
orofaringiană,
pneumonie de
aspirație
Durere
toracică,
disfonie
Respirație
anormală
Tulburări gastro-
intestinale
Greață, constipație Distensie
abdominală, diaree,
xerostomie,disgeuzie,
disfagie, dispepsie,
Sialoree Bruxism,
decolorarea
salivei, sughiț,
glosodinie
8
flatulență, vărsături
Afecțiuni cutanate și
ale țesutului
subcutanat
Dermatită de
contactiperhifroză,
edem periferic,
prurit, rash
Alopecie,
eritem, urticarie
Decolorarea
transpirației,
melanoma
malign ( vezi
4.4)
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv
Spasme musculare,
redoare de ceafă
Tulburări renale și
ale căilor urinare
Incontinență urinară,
reteție urinară
Cromaturie, Priapism
Tulburări generale și
la nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate, durere,
astenie
Stare de rău
a Reacții adverse observate în studiile clinice. Frecvența reflectă frecvența RA, indifferent de
cauzalitatea atribuită de investigator. b Frecvenșa reacțiilor adverse este atribuită pe baza datelor de istoric de administrare de
carbidopa/levodopa. c Tulburări ale controlului impulsurilor: Joc pathologic, libido crescut și hipersexualitatea,
cheltuieli compulsiv, mâncat compulsiv, toate pot apărea la pacienții care sunt tratați cu agoniști
de dopamină și/sau sau cu alte substanțe dopaminergice care conțin levodopa (vezi pct. 4.4).
Table 2. Alte reacții adverse observate la administrarea de Levodopa/Carbidopa
Clasificarea MedDRA pe aparate și sistemeRare
(≥1/10,000 to 1/100,000 to,1/10,000)
Tulburări limfatice și hematologice Anemie hemolitică Agranulocitoză
Tulburări ale sistemului nervos Trismus
Sindrom neuroleptic malign (vezi
pct. 4.4)
Tulburări oculare Sindrom Horner, midriază, crize
oculogirotice
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Angiooedem, purpura Henoch-
Schönlein
Investigații de laborator: creșterea ureei, fosfatazei alkaline, ALAT, ASAT, LDH, bilirubină,
glicemie, creatinină, acidului uric și pozitivarea testului Coomb's, și scăderea valorilor
hematocritului și hemoglobinei. A fost raportată prezența leucocitelor, bacteriilor și sângelui în
urină. Administrarea de levodopa/carbidopa, poate determina rezultate fals pozitive la depistarea
ketonelor din urină. Măsurarea glucozuriei prin metode oxidative poate avea rezultate fals
pozitive.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
9
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Managementul supradozării acute cu Nakom este fundamental acelaşi cu managementul
supradozării cu levodopa; oricum, piridoxina nu este eficientă în reversibilitatea acţiunilor
Nakom.
Monitorizarea electrocardiografică ar trebui instituită şi pacientul observat cu atenţie pentru
apariția unor aritmii posibile; Dacă este necesar, se recomandă administrarea tratamentului
antiaritmic. Trebuie să se ia în considerare faptul că pacientul ar putea folosi și alte medicamente
concomitant cu Nakom. Până în prezent nu există experienţă referitoare la utilizarea dializei; prin
urmare nu se cunoaște valoarea acesteia în supradozajul cu Nakom.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi dopaminergici; dopa şi dopa derivaţi, cod ATC: N04BA02
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Simptomele bolii Parkinson au fost corelate cu depleția dopaminei în corpul striat. Levodopa,
precursor metabolic al dopaminei, atenuează simptomele bolii Parkinson.
După administrarea orală, levodopa este rapid decarboxilată şi transformată în dopamină la
nivelul ţesuturilor extracerebrale, numai o cantitate mică de levodopa nemetabolizată ajungând în
sistemul nervos central (SNC). Astfel este necesară administrarea de doze crescute de levodopa la
intervale mici de timp pentru obţinerea efectului terapeutic adecvat, fiind adeseori însoţite de
numeroase reacţii adverse, o parte dintre ele fiind atribuite dopaminei care se formează în
țesuturile extracerebrale.
Carbidopa, care nu traversează bariera hemato-encefalică, inhibă numai decarboxilarea
extracerebrală a levodopei, în primcipal la nivelul mucoasei intestinale, ceea ce creşte
disponibilul levodopei pentru transportul la nivel cerebral şi transformarea în dopamină.
La câini, reducerea formării de dopamină în ţesuturile extracerebrale (de exemplu inima)
protejează împotriva aritmiilor cardiace induse de dopamină. Studiile clinice susţin ipoteza unui
efect protector similar la om, deşi datele controlate sunt limitate.
După administrarea concomitentă de carbidopa şi levodopa la om, concentraţiile plasmatice ale
levodopei au fost crescute semnificativ, fiind mult mai mari decât atunci când aceeaşi doză de
levodopa a fost administrată ca monoterapie, în timp ce concentraţiile plasmatice ale dopaminei şi
acidului homovanilic, doi metaboliţi principali ai levodopei au fost semnificativ reduse.
Piridoxina (Vitamina B
6) administrată oral în doze de 10- 25 mg inhibă efectele antiparkinsoniene
ale levodopei. Carbidopa previne această acţiune a piridoxinei. Într-un studiu în care pacienţilor li
s-au administrat 100-500 mg piridoxină pe zi, în timp ce erau trataţi cu carbidopa şi levodopa în
tic.
Mecanismul de acţiune la doze uzuale
10
Răspunsul terapeutic apare din prima zi şi, uneori, după prima doză. Dozele eficiente sunt atinse
de obicei într-un interval de 7 zile.
Carbidopa din Nakom nu reduce reacţiile adverse datorate acţiunii la nivel central a levodopei.
Permiţând unei cantităţi mai mari de levodopa să ajungă la nivel cerebral, în special când greaţa
şi vărsăturile nu sunt un factor limitant al dozei, anumite efecte adverse la nivelul sistemului
nervos central (de exemplu diskinezia) pot apare la doze mai mici şi mai devreme în timpul
terapiei cu levodopa-carbidopa comparativ cu levodopa.
Timpul de înjumătăţire plasmatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al levodopei este de aproximativ 50 de minute. Când carbidopa
şi levodopa sunt administrate împreună, timpul de înjumătăţire plasmatică al levodopei creşte la
aproape o oră şi jumătate.
Carbidopa
După administrarea orală a unei doze de carbidopa marcată radioactiv la subiecţii sănătoşi şi la
pacienţii cu boala Parkinson, concentraţiile plasmatice maxime au fost atinse în 2-4 ore la
subiecţii sănătoşi şi între 1½-5 ore la pacienţii cu boală Parkinson. Cantităţi aproximativ egale au
fost excretate în urină şi fecalele ambelor grupe de pacienţi.
O comparaţie efectuată între metaboliţii urinari la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu boala
Parkinson a indicat că medicamentul este metabolizat în aceeaşi măsură în ambele cazuri.
Excreţia urinară a medicamentului nemetabolizat a fost completă după 7 ore şi a reprezentat 35%
din radioactivitatea totală a urinei. După această perioadă au fost prezenţi numai metaboliţii. Nu
au fost identificate hidrazine.
Printre metaboliţii excretaţi la om sunt: acidul alfa-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropionic şi
acidul alfa-metil-3,4 dihidroxifenilpropionic. Aceştia reprezintă 14%, respectiv 10% din
metaboliţii radioactivi excretaţi. Au fost, de asemenea, identificaţi doi metaboliţi secundari (3,4
dihidroxifenil acetona şi N-metilcarbidopa) reprezentând mai puţin de 5% din totalul
metaboliţilor urinari. Carbidopa nemetabolizată este de asemenea prezentă în urină. Nu au fost
identificaţi alţi metaboliţi.
Levodopa
Levodopa este rapid absorbită din tractul gastro-intestinal şi metabolizată în proporţie mare (se
pot forma mai mult de 30 de metaboliţi). Levodopa este transformată în special în dopamină,
epinefrină, norepinefrină şi, eventual, acid dihidroxifenilacetic, acid homovanilic şi acid
vanilmandelic. 3 – o – metildopa apare în plasmă şi lichidul cefalorahidian.
Când o singură doză de levodopa marcată radioactiv este administrată pacienţilor cu boală
Parkinson, concentraţiile plasmatice ating valori maxime în ½-2 ore şi rămân măsurabile timp de
4-6 ore. La concentraţii maxime, aproximativ 30% din radioactivitate o au catecolaminele, 15 %
dopamina şi 10 % dopa. Compuşii radioactivi sunt excretaţi rapid în urină, o treime din doză
eliminându-se în 2 ore. 80-90% din metaboliţii urinari sunt reprezentaţi de acizi fenil carboxilici,
în principal acid homovanilic. După 24 de ore, 1-2% din radioactivitate este reprezentată de
dopamină şi sub 1% de epinefrina, norepinefrina şi levodopa nemetabolizată.
Efectul carbidopei asupra farmacocineticii levodopei
11
La subiecţii sănătoşi, carbidopa, în comparaţie cu placebo, creşte semnificativ statistic
concentraţiile plasmatice ale levodopei atât atunci când carbidopa a fost administrată înaintea
levodopei, cât şi atunci când cele două medicamente au fost administrate simultan.
Într-unul dintre studii, carbidopa a crescut concentraţiile plasmatice obţinute după o singură doză
de levodopa de aproape 5 ori şi a mărit durata concentraţiilor plasmatice măsurabile ale levodopei
de la 4 la 8 ore. Când cele două medicamente au fost administrate simultan în cursul altor studii,
au fost obţinute rezultate similare.
Într-un alt studiu, în care o singură doză de levodopa marcată radioactiv a fost administrată
pacienţilor cu boală Parkinson care au fost în prealabil trataţi cu carbidopa, a apărut o creştere a
timpului de înjumătăţire a radioactivităţii plasmatice datorate levodopei de la 3 la 15 ore.
Proporţia radioactivităţii rămase, reprezentând levodopa nemetabolizată a fost crescută de
carbidopa de cel puţin 3 ori. Concentraţiile plasmatice şi urinare ale dopaminei şi ale acidului
homovanilic au fost scăzute în cazul administrării prealabile a carbidopei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după administrarea unei doze unice şi după doze repetate
DL50 după administrarea orală de carbidopa este de 1750 mg/kg la femela adultă de șobolan,
4810 mg/kg la femela tânără de şobolan şi de 5610 mg/kg masculul tânăr de șobolan. Toxicitatea
după doză unică orală a carbidopei este similară la şobolanii adulţi sau tineri, dar este mult mai
mare la puii de şobolan. Semnele toxicităţii medicamentului au fost similare atât la şoarece cât şi
la şobolan, constând în ataxie şi scăderea activităţii. La şoarece a apărut bradipnee. Moartea
animalelor a survenit de obicei după 24 de ore, ocazional chiar într-un interval de până la 12 zile.
DL
50 după administrare orală de levodopa variază de la 800 mg/kg la puii de şobolan mascul şi
femelă până la 2260 mg/kg la femela tânără de șobolan. Semnele toxicităţii medicamentului au
fost vocalizare, iritabilitate, excitibilitate, ataxie şi creşterea activităţii, urmate după 1-2 ore de
descreştere a activităţii. Mortalitatea a apărut de obicei într-un interval de 30 minute până la 24
le.
DL
50 ale asocierilor variate de carbidopa cu levodopa administrate la şoarece variază de la 1930
mg/kg pentru un raport de 1:1 la 3270 mg/kg pentru un raport de 1:3. Aceste cantităţi reprezintă
suma dozelor individuale de carbidopa şi levodopa. Rapoartele testate, mai mari de 1:3 (1:4, 1:5,
1:10) nu au modificat semnificativ DL
50 faţă de raportul 1:3. Rapoartele de 1:3 sau mai mari au
fost mai puţin toxice decât cele de 1:1 şi 1:2. Semnele de toxicitate au inclus: coadă erectă,
piloerecţie, ataxie, lăcrimare şi creştere a activităţii. Convulsii clonice şi creştere a iritabilităţii au
fost observate la doze ≥ 1500 mg/kg. Tremorul puternic al capului şi al corpului a fost observat la
doze ≥ 4120 mg/kg. Moartea a apărut într-un interval de 30 minute până la 24 ore în cazul
administrării de doze cuprinse între 4120 şi 5780 mg/kg şi într-un interval de până la 12 zile după
administrarea unei doze de 2940 mg/kg.
Studiile de toxicitate după administrare orală de doze repetate de carbidopa au fost efectuate timp
de un an la maimuţă şi timp de 96 săptămâni la şobolan, utilizând doze cuprinse între 25 şi 135
mg/kg şi zi. La maimuţă nu au fost observate efecte datorate carbidopei. La şobolan
hipoactivitatea a apărut la unii indivizi la toate dozele. La şobolanii cărora li s-a administrat doza
cea mai mare, greutatea medie a rinichilor a fost semnificativ mai mare decât la animalele din
grupul de control, de asemenea neobservîndu-se modificări micro- sau macroscopice la aceştia
din urmă. De asemenea, nu au apărut schimbări histologice datorate tratamentului. Carbidopa nu
12
a influenţat tipul sau incidenţa neoplasmului într-un studiu efectuat timp de 96 săptămâni la
şobolan.
Carbidopa administrată la câine a determinat deficienţă de piridoxină care a fost prevenită prin
co-administrare de piridoxină.
Cu excepţia deficienţei de piridoxină la câine, administrarea de carbidopa nu a determinat efecte
toxice care să poată fi asociate cu hidrazina.
Trei doze diferite de carbidopa şi levodopa care s-au administrat oral la maimuţă timp de 54
săptămâni şi la şobolan timp de 106 săptămâni au arătat că principalele efecte fizice sunt datorate
activităţii farmacologice a componentelor. Dozele studiate de carbidopa/levodopa au fost 10/20,
10/50 şi 10/100 mg/kg şi zi. Dozele de 10/20 mg/kg şi zi nu a avut niciun efect fizic aparent.
Hiperactivitatea a apărut la maimuţe la administrarea unor doze de 10/50 şi 10/100 mg/kg şi zi şi
a continuat timp de 32 săptămâni în cazul administrării de doze mai mari. La administrarea unei
doze de 10/50 mg/kg şi zi hiperactivitatea a scăzut pe măsura derulării studiului şi nu a mai fost
observată după a 14-a săptămână. Necoordonările motorii şi slăbiciunea musculară au fost
observate până în a 21-a săptămână la o doză de 10/100 mg/kg şi zi. Studiile morfopatologice nu
au arătat niciun fel de modificări morfologice.
La şobolanii care au primit doze de 10/50 şi 10/100 mg/kg şi zi s-au observat o scădere în
activitatea normală şi poziţii anormale ale corpului. Dozele mai mari au cauzat hipersalivaţie şi
scădere a greutăţii corporale. Studiile morfopatologice au arătat o foarte uşoară hipertrofie a
celulelor acinoase din glandele submaxilare de la doi şobolani care au primit 10/100 mg/kg şi zi
timp de 26 săptămâni. Niciun fel de efecte morfologice nu au fost observate pentru nicio doză
după 54 sau 106 săptămâni. Hipertrofia celulelor acinoase din glanda salivară a fost observată la
şobolanii trataţi pentru o perioadă scurtă de timp cu doze mai mari de carbidopa/levodopa şi la cei
trataţi cu levodopa în monoterapie.
Teratogenitate şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere
La şoarecii şi iepurii cărora le-au fost administrate doze de 120 mg/kg şi zi carbidopa, nu au
apărut semne ale teratogenităţii.
Levodopa produce malformaţii viscerale şi scheletice la iepure în cazul administrării unor doze
cuprinse între 125 şi 250 mg/kg şi zi.
La asocierea carbidopei cu levodopa, în doze variind de la 25/250 până la 100/500 mg/kg şi zi, nu
s-a demonstrat teratogenitatea la şoarece, dar la iepure au apărut malformaţii viscerale şi
scheletice care au fost similare cantitativ şi calitativ cu cele observate la administrarea de
levodopa singură.
Carbidopa nu a avut efect asupra performanţelor de împerechere, fertilităţii sau supravieţuirii
puilor, în cazul administrării orale la şobolan a unor doze de 30, 60, sau 120 mg/kg şi zi. Cea mai
crescută doză a determinat o scădere a greutăţii corporale la masculi.
Administrarea de carbidopa/levodopa în doze de 10/20, 10/50 sau 10/100 mg/kg şi zi nu a afectat
negativ fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, performanţele lor reproductive sau creşterea şi
supravieţuirea puilor.
Carcinogeneza
Într-un studiu efectuat pe o durată de 96 săptămâni s-a constatat că nu există diferenţe
semnificative între şobolanii trataţi cu carbidopa în doze de 25, 45 sau 135 mg/kg şi zi şi cei din
grupul de control, în ceea ce priveşte mortalitatea sau apariţia neoplasmului.
13
Asocierea de carbidopa/levodopa (10/20, 10/50 sau 10/100 mg/kg şi zi) a fost administrată oral la
şobolani timp de 106 săptămâni. Nu a fost observat niciun efect asupra mortalităţii, a incidenţei
sau tipului de neoplasm, între şobolanii trataţi cu levodopa şi cei din grupul de control.
După administrarea orală, levodopa este decarboxilată rapid şi convertită la dopamină în
ţesuturile extracerebrale şi numai o mică cantitate de levodopa nemodificată ajunge în sistemul
nervos central. Astfel, doze mari de levodopa sunt cerute la intervale frecvente pentru un efect
terapeutic adecvat şi sunt deseori însoţite de multe reacţii adverse, unele dintre ele fiind atribuite
dopaminei formate în ţesutul extracerebral.
Carbidopa, care nu traversează bariera hemato-encefalică, inhibă numai decarboxilarea
extracerebrală a levodopei, făcând mai multă levodopa disponibilă pentru transport la nivel
cerebral şi conversie la dopamină.
Deoarece decarboxilaza inhibă activitatea carbidopa şi este limitată la ţesuturile extracerebrale,
administrarea de carbidopa împreună cu levodopa face mai multă levodopa accesibilă pentru
transportul către creier.
La câini, reducerea formării de dopamină în ţesuturile extrecerebrale, cum este inima furnizează
protecţie împotriva dezvoltării aritmiilor cardiace dopamin-induse. Studiile clinice tind să suporte
ipoteza unui efect protectiv similar la om deşi datele de control sunt foarte limitate în prezent
pentru a obține o concluzie fermă.
În urma coadministrării de carbidopa şi levodopa la om, concentrațiile plasmatice de levodopa au
crescut semnificativ peste acelea găsite când aceeași doză de levodopa a fost administrată în
monoterapie, în timp ce concentrațiile plasmatice de dopamină şi acid homovanilic, cei doi
metaboliţi principali ai levodopei au scăzut semnificativ.
Clorhidratul de piridoxină (vitamina B
6), în doze orale de 10 mg la 25 mg, determină
reversibilitatea rapidă a efectelor antiparkinsoniene ale levodopei. Carbidopa previne acţiunea
piridoxinei. Într-un studiu la care pacienţii au primit 100 până la 500 mg de piridoxină pe zi în
timpul tratamentului cu carbidopa şi levodopa în asociere, nu au fost efecte terapeutice
reversibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb,
Amidon pregelatinizat,
Stearat de magneziu,
Celuloză microcristalină,
Indigo carmin (E132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
14
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25º C
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 10 blistere din Al / PVC a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lek Pharmaceuticals d.d.,
Verovškova 57, Ljubljana,
Republica Slovenă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7161/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
