HOLOXAN 1 g
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
HOLOXAN 500 mg
HOLOXAN 1 g
HOLOXAN 2 g
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Holoxan 500 mg
Un comprimat flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă conţine ifosfamidă 500 mg.
Holoxan 1 g
Un comprimat flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă conţine ifosfamidă 1 g.
Holoxan 2 g
Un comprimat flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă conţine ifosfamidă 2 g.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tumori testiculare
In cadrul polichimioterapiei la pacienţi cu tumori avansate, in stadiile II – IV conform
clasificării TNM (seminoame şi non-seminoame), care răspund insuficient sau deloc la
chimioterapia iniţială.
Carcinom ovarian
In cadrul polichimioterapiei la pacientele cu tumori avansate (stadiile FIGO III şi IV) după
eşecul chimioterapiei iniţiale, inclusiv cu derivaţi de platină.
Carcinom de col uterin
Ca monoterapie la pacientele cu tumori avansate (FIGO III şi IV) şi recurente.
Cancer mamar
Terapia paleativă a cancerului mamar avansat, refractar sau recurent.
Carcinom bronşic cu alt tip de celulă decât celulă mică
Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei la pacienţi cu tumori metastatice sau
inoperabile.
Carcinom bronşic cu celulă mică (microcelular)
În cadrul polichimioterapiei.
Sarcoame ale ţesuturilor moi (inclusiv osteosarcom şi rabdomiosarcom)
Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei pentru rabdomiosarcom sau osteosarcom după
eşecul tratamentelor standard. Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei pentru alte
sarcoame ale ţesuturilor moi, după eşecul terapiei chirurgicale şi radioterapiei.
Sarcomul Ewing
În cadrul polichimioterapiei după eşecul terapiei citostatice primare.
Carcinom pancreatic
Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei pentru tumori avansate, după eşecul altor
forme de tratament.
2
Limfoame non-Hodgkin
În cadrul polichimioterapiei la pacienţii cu limfoame non-Hodgkin cu grad înalt de
malignitate, care răspund insuficient sau deloc la terapia iniţială. În cadrul polichimioterapiei
la pacienţi cu tumori recurente.
Boala Hodgkin
În chimioterapia combinată după eşecul terapiei citostatice primare, la pacienţi cu limfoame
recurente sau refractare.
4.2. Doze şi mod de administrare
Holoxan trebuie administrat exclusiv de medici cu experienţă in oncologie.
Este necesară atenţie pentru ca soluţia preparată de ifosfamidă să nu depăşească concentraţia
de 4%.
Dozele trebuie întotdeauna adaptate individual, luînd în considerare starea generală a
pacientului şi hemoleucograma.
Dacă nu se prescrie altfel, următoarele recomandări de doze trebuie aplicate:
Administrarea fracţionată: 1,2 – 2,4 g m2 (=30 - 60 mg/kg), zilnic, timp de 5 zile consecutive.
În general, doza totală pentru o cură atinge 6 -12 g/m2 (= 150 – 300 mg/kg). Administrarea se
face în perfuzie intravenoasă cu durată scurtă, pe o perioadă variind între 30 minute şi două
ore, în funcţie de volumul perfuziei.
Administrarea continuă: 5 g/m2 (= 125 g/kg) în doză unică, de obicei sub forma unei perfuzii
continue de 24 ore.
Doza totală pentru o cură nu trebuie să depăşească 8 g/m2 ( =200 mg/kg).
Comparativ cu administrarea fracţionată,administrarea de ifosfamidă în doză unică mare poate
determina efecte toxice hematologice, urologice, nefrologice şi asupra SNC mai severe.
Notă: Recomandările privind dozele menţionate mai sus se aplică în principal monoterapiei cu
ifosfamidă. Când se utilizează în polichimioterapie, împreună cu alte citostatice, trebuie
respectate instrucţiunile de doze din schema terapeutică indicată.
În cazul utilizării în asociere cu alte chimioterapice cu toxicitate similară pot fi necesare
reducerea dozei şi/sau prelungirea intervalelor dintre cure.
Durata tratamentului
Ciclurile terapeutice pot fi repetate la fiecare 3 – 4 săptămâni. Durata tratamentului şi/sau
intervalele depind de indicaţia terapeutică, de schema asocierii terapeutice, de starea generală a
pacientului, de parametrii de laborator ca şi de refacerea tabloului sanguin.
Recomadări speciale de doze
Copii şi adolescenţi
Pe baza schemelor terapeutice stabilite, la copii şi adolescenţi vor fi utilizate doze similare
celor indicate la adulţi.
Vârstnici şi pacienţi debilitaţi
În general, alegerea dozei la pacienţii vîrstnici se face cu prudenţă, datorită frecvenţei mai mari
a disfuncţiilor hepatice, renale sau cardiace, a bolilor asociate sau tratamentelor concomitente.
3
Pacienţi cu insuficienţă renală
Utilizarea ifosfamidei este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin urmare nu
există recomandări de doze (stabilite) pentru acest grup pacienţii şi, cu toate acestea, doza
trebuie redusă, dat fiind că ifosfamida şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal pe cale
renală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Ifosfamida este metabolizată de enzimele microsomale hepatice. Dat fiind că nu au fost
efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică, nu există recomandări de doze la aceşti
pacienţi.
Indicaţii privind ajustarea dozei la pacienţii cu mielosupresie
Leucocite/μl Trombocite/μl
> 4000 > 100000 100% din doza planificată
4000 – 2500 100000 – 50000 50% din doza planificată
< 2500 < 50000 Amânare până la normalizare sau
decizie individuală
4.3 Contraindicaţii
Ifosfamida este contraindicată la pacienţii cu:
- hipersensibilitate cunoscută la ifosfamidă
- deprimare severă a funcţiei măduvei osoase (în special la pacienţii trataţi anterior cu agenţi
citotoxici sau radioterapie)
- inflamaţia vezicii urinare (cistită)
- insuficienţă renală şi/sau obstrucţie urinară
- infecţii acute
- sarcină şi alăptare (vezi punctul 4.5 Sarcina şi alăptarea)
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale
Afecţiuni hematologice şi ale sistemului limfatic/Investigaţii
Pînă la normalizare, tabloul hematologic trebuie controlat cu regularitate. Mielosupresia severă
este de aşteptat la pacienţii cu tratament chimioterapic anterior şi/sau radioterapie sau la cei cu
insuficienţă renală. În consecinţă, este recomandată monitorizarea hematologică atentă.
Numărul de leucocite, de trombocite şi valoarea hemoglobinei se determină înaintea fiecărei
administrări şi, dacă este necesar, zilnic la intervale corespunzătoare. Dacă nu este absolut
necesar, ifosfamida nu trebuie administrată la pacienţi cu un număr de leucocite mai mic de
2500/mm3. În caz de febră şi/sau leucopenie se recomandă administrarea profilactică de
antibiotice şi/sau antimicotice.
Afecţiuni ale sistemului imunitar
Pacienţii cu imunitate redusă (de exemplu în diabet zaharat sau afecţiuni renale sau hepatice
cronice) necesită monitorizare atentă.
Afecţiuni psihiatrice/Afecţiuni ale sistemului nervos
Pacienţii cu metastaze şi/sau simptome cerebrale trebuie monitorizaţi cu regularitate.
Riscul apariţiei unor efecte toxice ale ifosfamidei asupra SNC impun monitorizarea atentă a
pacientului. În cazul apariţiei encefalopatiei, tratamentul trebuie întrerupt, fără a mai fi reluat
ulterior.
Factorii de risc pentru dezvoltarea encefalopatiei sunt deteriorarea funcţiei renale (creatinină >
1,5 mg/dl), tratamentul anterior cu medicamente nefrotoxice (de exemplu cisplatina) şi
obstrucţii postrenale (de exemplu, tumori pelvine). Factori de risc suplimentari pentru
4
encefalopatie sunt starea generală precară de sănătate, vârsta înaintată, istoric de consum de
alcool, concentraţie plasmatică scăzută a albuminelor sau hidrocarbonaţilor, acidoza şi
disfuncţia hepatică.
Medicamentele care acţionează la nivelul SNC (cum ar fi antiemeticele, tranchilizantele,
narcoticele sau antihistaminicele) trebuie utilizate cu deosebită prudenţă în cazul encefalopatiei
indusă de ifosfamidă sau întreruptă, dacă este posibil.
Afecţiuni cardiace/Investigaţii
La pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente se impune o atenţie specială. Este necesar
controlul periodic al ionogramei. Mai mult, există dovezi că efectul cardiotoxic al ifosfamidei
poate fi amplificat la pacienţii care au făcut anterior radioterapie în regiunea cordului şi/sau
tratament adjuvant cu antracicline.
Afecţiuni gastro-intestinale
Pentru reducerea frecvenţei stomatitei trebuie acordată o atenţie specială igienei cavităţii orale.
Este necesară administrarea la momentul oportun a antiemeticelor, pentru a reduce frecvenţa şi
severitatea greţurilor şi vărsăturilor.
Afecţiuni hepatobiliare
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică preexistentă se va face în funcţie de evaluarea
individuală a cazului. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor. Consumul de alcool
poate creşte riscul de apariţie a unei disfuncţii hepatice.
Afecţiuni ale aparatului reno-urinar
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă se va face în funcţie de evaluarea
individuală a cazului. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor.
Sub tratament cu ifosfamidă este necesar controlul regulat al funcţiei renale, statusului urinar şi
sedimentului urinar. Înainte de fiecare doză de ifosfamidă se recomandă efectuarea unui
examen sumar de urină. Tulburările fluxului în tractul urinar eferent, cistita şi infecţiile ca şi
dezechilibrele electrolitice trebuie excluse înainte de instituirea terapiei. În cazul apariţiei
cistitei însoţite de hematurie macroscopică sau microscopică în timpul tratamentului cu
ifosfamidă, terapia trebuie întreruptă până la normalizare.
Sub tratament cu ifosfamidă este necesară o atenţie specială privind hidratarea suficientă,
drenajul regulat al vezicii urinare şi utilizarea mesna (vezi Pct.4.2 Doze si mod de
administrare).
Asigurarea unei diureze suficiente şi controlul regulat al funcţiei renale vor fi necesare în mod
special în cazul tratamentului de lungă durată cu ifosfamidă. În particular, această cerinţă se
aplică mai ales la copii. În cazul instalării nefropatiei sunt de aşteptat leziuni renale ireversibile
dacă se continuă tratamentul cu ifosfamidă. Este necesară o evaluare atentă a raportului
beneficiu-risc.
Factorii predispozanţi pentru nefrotoxicitate includ dozele cumulate mari de ifosfamidă (mai
ales la copii sub 3 ani). Din această, caută funcţia renală glomerulară şi tubulară trebuie
evaluate şi controlate înainte de iniţierea tratamentului, precum şi în timpul şi după tratament.
Este necesară prudenţă în cazul administrării la pacienţi nefrectomizaţi, cu funcţie renală
deteriorată şi la cei pre-trataţi cu medicamente neforotixice (de exemplu cisplatina). La aceşti
pacienţi frecvenţa şi intensitatea mielotoxicităţii, nefrotoxicităţii şi toxicităţii cerebrale sunt
crescute.
Sistemul de reproducere şi afecţiuni mamare/Boli congenitale, familiale şi genetice
Ifosfamida are un potenţial mutagenic şi efect genotoxic. Bărbaţii care vor face tratament cu
ifosfamidă trebuie informaţi despre modalităţile de conservare a spermei înainte de iniţierea
5
tratamentului şi nu trebuie să conceapă în timpul tratamentului sau până la şase luni după
încheierea acestuia.
Tulburări generale şi reacţii la locul de administrare
Deoarece efectul citostatic al ifosfamidei se instalează numai după activarea sa la nivel
hepatic, nu există riscuri de apariţie a leziunilor tisulare în caz de administrare paravenoasă a
unei soluţii de ifosfamidă. Totuşi, în caz de extravazare se recomandă întreruperea imediată a
perfuziei, aspirarea substanţei extravazate cu acul de la locul administrării, spălarea cu ser
fiziologic şi imobilizarea extremităţii.
Investigaţii
La pacienţii diabetici, nivelul glicemiei trebuie determinat cu regularitate, pentru ajustarea
tratamentului antidiabetic. Vezi de asemenea punctul 4.5 Interacţiuni cu alte produse
medicamentoase, alte interacţiuni.
4.5. Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
- Trebuie luată în considerare potenţarea mielotoxicităţii datorită interacţiunii cu alte
citostatice sau cu iradierea. Administrarea concomitentă de ifosfamidă şi alopurinol sau
hidroclorotiazidă poate creşte, de asemenea, efectul mielosupresor.
- Datorită efectului imunosupresor al ifosfamidei este de aşteptat un răspuns redus la
vaccinuri. În cazul vaccinurilor vii există pericolul apariţiilor infecţiilor determinate de
vaccin.
- Administrarea concomitentă de ifosfamidă şi warfarină poate creşte efectul anticoagulant al
warfarinei, cu risc crescut de hemoragie.
- Administrarea anterioară sau concomitentă de medicamente nefrotoxice, cum ar fi
cisplatină, aminoglicozide, aciclovir sau amfotericină B poate potenţa nefrotoxicitatea
ifosfamidei şi consecutiv hematotoxicitatea şi toxicitatea SNC.
- Medicamentele cu acţiune asupra SNC (de exemplu, antiemetice, tranchilizante, narcotice
sau antihistaminice) trebuie utilizate cu deosebită prudenţă în caz de encefalopatie indusă de
ifosfamidă sau, daca este posibil, întrerupte.
- Ifosfamida poate potenţa efectul hipoglicemiant al derivaţilor de sulfoniluree.
- Observaţiile din experimente in vitro au indicat că bupropiona este metabolizată, în
principal, de enzimele microsomale ale citocromul P450, IIB6 (CYP2B6). De aceea, este
necesară prudenţă în cazul administrării concomitente de bupropionă şi preparate cu acţiune
asupra izoenzimei CYP2B6 (ca orfenadrină, ciclofosfamidă şi ifosfamidă). În caz de
tratament anterior sau concomitent cu fenobarbital, fenitoină sau cloralhidrat există un risc
de inducţie a izoenzimelor microzomale CYP, prezente în mod special la nivel hepatic.
- Fructele de grapefruit conţin o substanţă care inhibă izoenzimele CYP şi, de aceea, pot
reduce activarea metabolică a ifosfamidei şi, consecutiv, eficacitatea sa. Din acest motiv,
pacienţii trataţi cu ifosfamidă trebuie să evite consumul de grapefruit şi/sau alimente sau
băuturi ce conţin acest fruct.
- Ifosfamida poate intensifica reacţia dermică la iradiere
- Următoarele interacţiuni sunt posibile, prin analogie cu ciclofosfamida: efect terapeutic şi
toxicitate intensificate la administrarea concomitentă de clorpromazină, triiodotironină sau
inhibitori de aldehiddehidrogenază, ca disulfiramul (Antabus); potenţarea efectului
miorelaxant al suxametoniului.
4.6. Sarcina şi alăptarea
Femeile trebuie să evite sarcina în timpul tratamentului cu ifosfamidă.
Studiile efectuate la animale au arătat că tratamentul cu ifosfamidă poate avea un efect
genotoxic şi poate determina malformaţii fetale dacă este administrat la gravide.
6
Consultaţia medicală privind oportunitatea avortului reprezintă o indicaţie vitală în primul
trimestru de sarcina. După primul trimestru de sarcină, dacă terapia nu poate fi amânată,
chimioterapia poate fi efectuată după informarea pacientei privind riscurile minore, dar
posibile, de efecte teratogene.
Dacă tratamentul este necesar la femei de vârstă fertilă, o metodă contraceptivă sigură trebuie
utilizată în cursul terapiei precum şi până la şase luni după încheierea tratamentului. Dacă
ifosfamida este utilizată în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămîne gravidă în timpul
tratamentului cu ifosfamidă, pacienta trebuie informată despre riscuri.
Nu se ştie dacă ifosfamida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, datorită
potenţialului de producere a unor reacţii adverse severe şi a carcinogenităţii demonstrate
pentru ifosfamidă în studii la animale, trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau
a tratamentului, luând în consideraţie importanţa medicamentului pentru mamă.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Ifosfamida poate determina scăderea capacităţii de a conduce vehicule sau de a utiliza
echipamente, în mod direct prin inducerea encefalopatiei şi indirect prin inducerea de greaţă şi
vărsături – mai ales în cazul administrării concomitente de medicamente cu acţiune asupra
SNC sau alcool.
4.8. Reacţii adverse
La pacienţii care primesc monoterapie cu ifosfamidă, reacţiile adverse toxice care limitează
doza sunt mielosupresia şi urotoxicitatea. Utilizarea unui medicament uroprotector, ca mesna,
hidratarea abundentă şi fracţionarea dozelor pot reduce semnificativ incidenţa hematuriei, în
special macroscopice, asociată cu cistită hemoragică. Dacă apare, leucopenia este de obicei
uşoară sau moderată. Alte reacţii adverse semnificative includ alopecia, greaţa, vărsăturile şi
toxicitatea la nivelul sistemului nervos central.
Incidenţa reacţiilor adverse
Clasificarea în
funcţie de organe
şi sisteme
Foarte frecvente
> 1/10
Frecvente
> 1/100 -
< 1/10
Mai puţin frecvente
>1/1000 –
< 1/100
Rare
> 1/10000 -
< 1/1000
Foarte rare
> 1/10000,
inclusiv
raportări
izolate
Infecţii şi
infestări
Infecţii Pneumonie
Stare septicemică
Tumori benigne
şi maligne
(inclusiv chisturi
şi polipi)
Tumori secundare
Carcinom de tract
urinar
Sindrom
mielodisplazic
Leucemie acută
Tulburări
hematologice şi
ale sistemului
limfatic
Mielosupresie
Leucopenie
Neutropenie
Trombocitope
nie
Anemie Sindrom
hemolitic-uremic
Coagulare
intravasculară
diseminată
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate
Şoc anafilactic
Tulburări
endocrine
Afectarea
ireversibilă a
ovulaţiei
SIADH
(Sindromul
secreţiei
7
inadecvate de
ADH)
Tulburări de
metabolism şi
nutriţie
Acidoză
metabolică
Anorexie Hiponatremie
Deshidratare
Retenţie de apă
Dezechilibru
electrolitic
Hipokaliemie
Tulburări
psihiatrice
Halucinaţii
msihoză depresivă
Dezorientare
Anxietate
Confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Encefalopatie
Letargie
Somnolenţă
Pierderea memoriei
Ameţeală
Sindrom cerebelos Comă
Convulsii
Polineuropatie
Tulburări
oftalmologice
Vedere neclară Scăderea
acuităţii vizuale
Tulburări
cardiace
Aritmii
Aritmii ventriculare
Aritmii
supraventriculare
Insuficienţă cardiacă
Stop cardiac
Infarct
miocardic
Tulburări
vasculare
Hemoragii Hipotensiune
arterială
Tromboembolis
m
Tulburări
respiratorii
Afecţiuni
pulmonare
Tuse
Dispnee
Pneumonie
interstiţială
Fibroză
pulmonară
interstiţială
Insuficienţă
respiratorie
Edem
pulmonar
alergic toxic
Tulburări
gastro-intestinale
Greaţă
Vărsături
Diaree
Constipaţie
Stomatită
Incontinenţă
fecală
Pancreatită
acută
Tulburări
hepatobiliare
Tulburări
funcţionale hepatice
Tulburări
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Alopecie Rash
Dermatită
Reacţii cutanate
toxice
Tulburări
osteomusculare
şi ale ţesutului
conjunctiv
Crampe Rahitism
Osteomalacie
Rabdomioliză
Tulburări reno-
urinare
Hematurie
Microhematurie
Cistită
hemoragică
Nefropatii
Disfuncţie
tubulară
Macrohematur
ie
Incontinenţă
Disurie
Perturbarea
frecvenţei
micţiunilor
Iritaţie vezicală
Disfuncţii
glomerulare
Acidoză tubulară
Proteinurie
Insuficienţă
renală acută
Insuficienţă
renală cronică
Incontinenţă
urinară
Sindrom
Fanconi
Tulburări ale
sistemului de
reproducere şi
glandei mamare
Reducerea
spermatogenez
ei
Amenoree
Reducerea nivelului
hormonilor sexuali
feminini
Azoospermie
Oligospermie
persistentă
8
Tulburări
generale şi
reacţii la locul
administrării
Febră Astenie
Oboseală
Slabiciune
Disconfort
general
Mucozite
Reacţii la locul
injectării
Deces
Investigaţii Supradenivelarea
segmentului ST
Creşterea enzimelor
hepatice
Creşterea SGOT
Creşterea SGPT
Creşterea gamma-
GT
Creşterea FA
Hiperbilirubinemie
Fosfaturie
Complicaţii
procedurale
Hiperreacvtivit
ate la
radioterapie
Tulburări
congenitale,
familiale şi
genetice
Aminoacidurie
Infecţii şi infestări/ Tulburări respiratorii
Puţin frecvent s-a raportat pneumonie.
Pneumonita interstiţială şi fibroza pulmonară interstiţială cronică pot apare foarte rar.
Rareori, tulburările pulmonare sunt acompaniate de semne clinic, respectiv tuse şi dispnee,
foarte rar evoluînd spre insuficienţă respiratorie.
Au fost descrise cazuri foarte rare de edem pulmonar toxic-alergic.
Tumori benigne, maligne şi neprecizate (inclusiv chisturi şi polipi)
Ca în cazul tuturor agenţilor alchilanţi, tratamentul cu ifosfamidă implică un mic risc de
dezvoltare a tumorilor secundare sau precursorilor acestora, ca sechele tardive. Printre altele au
fost raportate carcinoamele de tract urinar şi sindroamele mielodisplazice cu evoluţie finală
spre leucemie acută. Studiile la animale au dovedit că riscul de cancer al vezicii urinare poate
fi marcat redus prin administrarea corespunzătoare de mesna.
Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic/Infecţii şi infestări/Afecţiuni
vasculare/Afecţiuni generale şi reacţii la locul injectării
Mielosupresia este foarte frecventă, corelată cu doza şi limitând doza. Constă în principal în
leucopenie şi, în mai mică măsură, trombocitopenie asociată cu risc crescut de hemoragii. La
doze mai mari leucopenia este aproape întotdeauna prezentă. În general anemia este o
complicaţie rară şi nu se dezvoltă decât după administrarea mai multor cure terapeutice. De
obicei mielosupresia este reversibilă, tratamentul putând fi administrat la intervale de 4 – 5
săptămîni. Când ifosfamida se utilizează în asociere cu alţi agenţi mielosupresori poate fi
necesară ajustarea dozei. Febra poate apare în contextul neutropeniei şi poate însoţi infecţiile.
Pacienţii cu mielosupresie severă au un risc crescut de infecţii care pot evolua către septicemie
cu risc vital.
Există anumite complicaţii, ca tromboembolismul, CID (coagulare intravasculară diseminată)
sau sindromul hemolitic uremic (SHU) care pot fi induse de o boală asociată, dar care se pot
manifesta cu o frecvenţă crescută în cazul chimioterapiei care include ifosfamida.
9
Tulburări ale sistemului imunitar/ Tulburări vasculare/ Tulburări cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
În rare cazuri au fost raportate reacţii de hipersensibilitate. Semnele clinice obişnuite sunt rash,
febră, hipotensiune arterială, etc. Foarte rar reacţiile alergice pot evolua către şoc anafilactic.
Tulburări endocrine/Tulburări de metabolism şi nutriţie
În rare cazuri au fost observate SIADH (sindromul secreţiei inadecvate de hormon
antidiuretic), cu hiponatremie şi retenţie de apă şi simptomele asociate (confuzie, crampe).
Tulburări osteomusculare şi ale ţesutului conjunctiv
În cazuri foarte rare, polichimioterapia incluzând ifosfamidă poate reprezenta un factor care
contribuie la declanşarea rabdomiolizei.
Tulburări psihiatrice/ Tulburări ale sistemului nervos
Encefalopatia poate apare foarte frecvent şi se poate instala în interval de cîteva ore sau zile de
la instituirea tratamentului cu ifosfamidă. Encefalopatia şi simptomele asociate sunt, de obicei,
reversibile şi dispar spontan în câteva zile de la administrarea ultimei doze de ifosfamidă.
Letargia este simptomul de encefalopatie raportat cel mai frecvent, care rareori poate evolua de
la somnolenţă până la comă. Alte simptome infrecvente includ tulburările de memorie, psihoza
depresivă, dezorientarea, anxietatea, ameţeala, confuzia, halucinaţiile şi rareori sindromul
cerebelos şi incontinenţa (fecală şi urinară). Convulsiile şi coma cu deznodământ fatal au fost
raportate extrem de rar.
S-a raportat ameliorarea mai rapidă a simptomelor în cazul administrării albastrului de metilen
la pacienţii cu encefalopatie indusă de ifosfamidă. Totuşi, alte rapoarte nu susţin utilizarea
albastrului de metilen în această situaţie. În consecinţă, administrarea albastrului de metilen
trebuie luată în considerare ca opţiune terapeutică numai la pacienţii cu encefalopatie foarte
severă indusă de ifosfamidă, după analiza raportului risc-beneficiu.
Rareori poate surveni o polineuropatie.
Tulburări oftalmice
Rareori au fost raportate cazuri de vedere neclară şi scăderea acuităţii vizuale.
Tulburări cardiace/Investigaţii
Rareori au fost raportate tulburări de ritm ventriculare şi supraventriculare, supradenivelarea
segmentului ST şi insuficienţă cardiacă, în special după administrarea unor doze foarte mari de
ifosfamidă. În cazuri foarte rare, aritmia poate duce la stop cardiac fatal. Infarctul miocardic a
fost raportat foarte rar, neputând fi totuşi atribuit cu claritate tratamentului cu ifosfamidă.
Tulburări gastro-intestinale/Tulburări metabolism şi nutriţie/Tulburări generale şi la locul
administrării
Greaţa şi vărsăturile sunt reacţii adverse dependente de doză. Forme moderate până la severe
apar în aproximativ 50% din cazuri şi pot duce la deshidratare. Anorexia, diareea şi
constipaţia, ca şi inflamaţiile mucoasei orale de tip stomatită sau mucozită sunt destul de rare.
În cazuri rare poate apare pancreatita acută.
Tulburări hepatobiliare/Investigaţii
Rareori pot apare tulburări funcţionale hepatice, cu creşterea SGOT, SGPT, gamma-GT, FA
sau şi/sau bilirubinei.
10
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecia este o reacţie adversă foarte frecventă. În funcţie de doza administrată şi durata
tratamentului, poate fi prezentă la 100% din pacienţi, dar este în general reversibilă.
Pot apare cazuri rare de dermatită şi foarte rar reacţie cutanată toxică.
Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţie cutanată intensificată post radioterapie
(sindromul postradioterapie).
Tulburări reno-urinare/ Tulburări de metabolism şi nutriţie/ Tulburări osteoarticulare şi ale
ţesutului conjunctiv/ Tulburări familiale, congenitale sau genetice
Vezică urinară
Hematuria după administrarea de ifosfamidă este o complicaţie foarte frecventă, dependentă de
doză.
Întreruperea tratamentului poate fi necesară în funcţie de severitatea hematuriei micro-sau
macrosopice sau a cistitei hemoragice.
Alte semne clinice sunt disuria, polakiuria şi alte semne de iritaţie vezicală.
Rinichi
Ifosfamida induce nefropatii care se manifestă de obicei ca disfuncţii tubulare sau, mai rar,
glomerulare. Semnele clinice ale nefropatiei induse de ifosfamidă sunt reducerea clearance-
ului creatininei sau creşterea, de obicei tranzitorie, a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei,
Disfuncţia tubulară renală sub tratament cu ifosfamidă este rareori acompaniată de
aminoacidurie, fosfaturie, acidoză tubulară, proteinurie şi/sau dezechilibru electrolitic.
Acidoza indusă de ifosfamidă este frecvent raportată ca acidoză metabolică.
Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, de obicei la copii, pacienţi cu disfuncţie tubulară renală
cronică se poate dezvolta sindromul Fanconi, care poate duce la rahitism sau osteomalacie la
adulţi. Nefropatiile cu evoluţie spre insuficienţă renală cronică sau acută, în special în cazul
asocierii de medicamente nefrotoxice sunt, de asemenea, foarte rare.
Hipokaliemia a fost raportată foarte rar.
Tulburări la nivelul aparatului genital/Boli endocrine
Datorită mecanismului de acţiune alchilant, ifosfamida poate determina frecvent reducerea
spermatogenezei – rareori ireversibilă – cu azoospermie sau oligospermie persistentă.
Tulburări de ovulaţie ireversibile, cu amenoree şi niveluri reduse ale hormonilor sexuali
feminini au fost raportate în cazuri rare.
Tulburări generale şi reacţii la locul administrării
Febra apare frecvent sub tratament cu ifosfamidă, în contextul neutropeniei şi în asociere cu
infecţiile sau în contextul reacţiilor de hipersensibilitate, uneori de origine necunoscută.
Oboseala, astenia, disconfortul general, etc., sunt complicaţii frecvente la pacienţii cu cancer.
Ca şi alte tratamente citostatice, ifosfamida poate intensifica aceste simptome.
Reacţiile la locul injectării apar rareori.
4.9. Supradozaj
Întrucât nu se cunoaşte nici un antidot specific al ifosfamidei, se recomandă utilizarea ei cu
mare precauţie. Tratamentul supradozajului include măsuri suportive generale pe perioada în
care ar fi posibilă apariţia oricăror efecte toxice.
Ifosfamida este dializabilă in vitro. De aceea, instituirea rapidă a hemodializei este indicată în
tratamentul oricarui caz de supradozaj accidental sau în scop de suicid sau în intoxicaţie.
Printre alte reacţii, în cazul unei supradozaj este de aşteptat mielosupresia, mai ales sub forma
leucopeniei. Severitatea şi durata mielosupresiei depind de gradul supradozajului. Sunt
necesare controlul frecvent al hemogramei şi monitorizarea pacientului. Dacă se dezvolta
11
neutropenia trebuie efectuată profilaxia infecţiilor iar acestea trebuie tratate adecvat cu
antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia, substituţia masei trombocitare trebuie efectuată
în funcţie de necesităţi. În scopul evitării efectelor urotoxice, administrarea de mesna este
absolut necesară. În cazurile de encefalopatie indusă de ifosfamidă poate fi luată în considerare
administrarea albastrului de metilen.
5. Proprietăţi farmacologice
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice ; agenţi alchilanţi ; analogi de nitrogen mustard.
Cod ATC: L01A A06
Ifosfamida este un citostatic din grupul oxazafosforinelor. Din punct de vedere chimic, este
înrudită cu nitrogen-mustardul şi este un analog sintetic al ciclofosfamidei.
Ifosfamida este inactivă în vitro şi este activată in vivo de preferinţă în ficat, de către enzimele
microzomale hepatice, dând naştere principalului metabolit, 4-hidroxi-ifosfamida, care se
găseşte în echilibru cu forma tautomerică, isoaldofosfamida. Isoaldofosfamida se
dezintegrează spontan în acroleină şi metabolitul alchilant isofosfamida-mustard. Acroleina
este considerată responsabilă de efectul urotoxic al ifosfamidei.
Efectul citotoxic al ifosfamidei se datorează interacţiunilor dintre metaboliţii săi alchilanţi şi
ADN. Punctul de acţiune preferat sunt punţile fosfodiesterice ale ADN. Alchilarea are ca
rezultat ruperea şi cross-linking-ul catenelor ADN.
In ciclul celular, pasajul prin faza G2 este încetinit. Efectul citotoxic nu este specific pentru o
anumită fază a ciclului celular.
Nu poate fi exclusă rezistenţa încrucişată, în special cu citostatice înrudite structural, cum ar fi
ciclofosfamida, dar şi cu alţi agenţi alchilanţi. Pe de altă parte, s-a descoperit că tumorile
rezistente la ciclofosfamidă sau care prezinta recurenţe după tratamentul cu ciclofosfamidă
răspund adesea la ifosfamidă.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Ifosfamida este detectabilă în ţesuturi şi organe la cîteva minute după administrarea
intravenoasă.
Există o relaţie direct proporţională între concentraţia plasmatică şi doza de ifosfamidă
administrată.
Distribuţie
Ifosfamida şi metaboliţii săi se distribuie în toate ţesuturile şi organele, inclusiv în creier.
Volumul de distribuţie este de 0,5-0,8 l/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică al ifosfamidei
este între 4 şi 7 ore.
Ifosfamida nemetabolizată poate traversa bariera hemato-encefalică. La copii, metaboliţii
ifosfamidei au fost detectaţi de asemenea în lichidul cefalorahidian, dar acest lucru este
controversat în cazul adulţilor. Nu există date care să confirme pasajul transplacentar sau
excreţia în laptele matern ale ifosfamidei. Datorită teratogenicităţii substanţei, care a fost
confirmată în experimente la animale şi a asemănării structurale cu ciclofosfamida, este de
aşteptat ca ifosfamida să traverseze, de asemenea, placenta şi să fie excretată în laptele matern.
Ifosfamida este legată de proteinele plasmatice în proporţie de 20%.
Metabolizare
Metabolizarea ifosfamidei începe în câteva minute.
Ifosfamida este hidroxilată în forma activă, 4-hidroxi-ifosfamidă. Procesul este catalizat în
principal de izoenzima CYP3A4 a citocromului P450. Prin ruperea inelului, 4-hidroxi-
12
ifosfamida este transformată în aldoifosfamidă activă. În continuare, metabolizarea
aldoifosfamidei se desfăşoară prin clivarea acroleinei, cu obţinerea de isofosforamid-mustard
activ. Mai mult, ifosfamida este deactivată la 25 – 60% prin dealchilarea catenelor laterale
cloroetilice. Această reacţie pare să fie catalizată de CYP2B6. Alternativ, aldoifosfamida poate
fi oxidată la carboxifosfamidă inactivă.
Metabolizarea ifosfamidei prezintă o largă variabilitate inter-individuală.
Eliminare
Ifosfamida şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală. La o doză fracţionată de
1,6 – 2,4 g/m2, administrată 3 zile consecutiv, 57% din doza administrată, iar la o doză unică
mare de 3,8 – 5 g/m2, 80% din doza administrată este eliminată sub formă de metaboliţi sau ca
ifosfamidă nemodificată în interval de 72 ore. Cantitatea excretată sub forma nemetabolizată
este de 15% şi respectiv 53% pentru dozele menţionate mai sus.
Clearance-ul renal este de 6 – 22 ml/min.
Farmacocinetica în situaţii clinice/populaţii speciale
Copii
Proprietăţile farmacocinetice ale ifosfamidei în cazul copiilor nu variază esenţial faţă de cele
observate la adulţi, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este mai scurt şi,
aparent, eliminarea pe cale renală a ifosfamidei şi metaboliţilor săi este mai mare.
Pacienţi vârstnici şi obezi
În cazul pacienţilor vârstnici şi/sau obezi, timpul de înjumătăţire plasmatică al ifosfamidei este
prelungit.
Insuficienţă renală
Nu s-au efectuat studii formale la pacienţii cu funcţie renală deteriorată. Cu toate acestea,
datorită clearance-ului renal scăzut al ifosfamidei, nu este de aşteptat ca o deteriorare uşoară a
funcţiei renale să aibă vreo influenţă asupra proprietăţilor farmacocinetice ale ifosfamidei. În
caz de insuficienţă renală, neurotoxicitatea ifosfamidei poate creşte datorită reducerii
eliminării renale. De aceea, la aceşti pacienţi este indicată scăderea dozei.
Insuficienţă hepatică
Ifosfamida este metabolizată în principal la nivel hepatic. Deteriorarea funcţiei hepatice poate
încetini metabolizarea ifosfamidei. Insuficienţa hepatică poate duce la blocarea completă a
metabolizării ifosfamidei, excreţia având loc în acest caz exclusiv sub formă de ifosfamidă.
5.3. Date de siguranţă preclinice
Toxicitate acută
Valorile DL50 după administrare intraperitoneală sunt între 520 şi 760 mg/kg la şoarece şi între
150 şi 300 mg/kg la şobolan. La şobolan, semnele de toxicitate apar începând cu o doză de
100 mg/kg i.v. sau mai mare.
Toxicitate cronică
Corespunzând reacţiilor adverse clinice, studiile de toxicitate după doze repetate au avut ca
rezultat leziuni ale sistemului limfohematopoetic, tractului gastro-intestinal, vezicii urinare,
rinichilor, ficatului şi gonadelor.
Potenţial carcinogen şi mutagen
Fiind un agent alchilant, ifosfamida aparţine substanţelor genotoxice şi posedă un potenţial
mutagen corespunzător. În studiile pe termen lung la şobolan şi şoarece, ifosfamida a prezentat
efect carcinogen.
13
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Ifosfamida are efecte embriotoxice şi teratogen. Efectele teratogene au fost observate la trei
specii de animale (şoarece, şobolan, iepure) la doze cuprinse între 3 şi 7,5 mg/kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nu conţine excipienţi.
6.2.Incompatibilităţi
Nu se cunosc până în prezent.
6.3.Perioada de valabilitate
5 ani (produsul finit)
24 ore (soluţia reconstituită)
6.4.Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
A se păstra la temperaturi între 2-8 °C (soluţia reconstituită).
6.5.Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 20 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 20 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
6.6.Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi
manipularea sa
La prepararea soluţiilor de Holoxan trebuie respectate regulile de securitate privind
manipularea agenţilor citostatici.
Soluţiile neutilizate, flacoanele goale şi deseurile trebuie îndepărtate corespunzător.
Prepararea soluţiei pentru perfuzie
Trebuie avut grijă ca soluţia preparată de ifosfamidă să nu depăşească concentraţia de 4%.
Pentru prepararea soluţiei izotonice cu concentraţia de 4%, gata pentru utilizare, pulberea se
dizolvă în apă pentru preparate injectabile, după cum urmează: Holoxan 500 mg în 13 ml,
Holoxan 1 g în 25 ml, Holoxan 2 g în 50 ml.
Pulberea se dizolvă rapid dacă flacoanele sunt agitate energic timp de ½-1 minut după
adăugarea solventului. Dacă dizolvarea completă nu are loc imediat, substanţa trebuie lăsată în
repaus câteva minute.
Pentru administrarea în perfuzie, se recomandă ca soluţia reconsituită să se dilueze în soluţie
de glucoză 5%, soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie Ringer. Se recomandă următoarele
diluţii: în 250 ml pentru o perfuzie cu durată de 30 – 60 minute şi în 500 ml pentru o perfuzie
administrată în 1-2 ore. Pentru perfuzie continuă de 24 ore cu doze mari de Holoxan, se
recomandă diluţia dozei totale (de exemplu 5 g/m2) în 3 litri de soluţie de glucoză 5% şi/sau
clorură de sodiu 0,9%.
Atât pentru soluţia reconstituită cît şi pentru cea diluată s-a demonstrat o perioadă de stabilitate
chimică şi fizică de 48 ore.
Din raţiuni de securitate microbiologică, se recomandă utilizarea soluţiei reconstituite şi/sau
diluate imediat după preparare. Dacă acestea nu sunt utilizate imediat, utilizatorului îi revine
responsabilitatea de a respecta instrucţiunile privind perioada de valabilitate şi condiţiile de
depozitare; cu toate acestea, nu trebuie depăşită o perioadă de 24 ore la 2º-8ºC.
14
Datorită acţiunii alchilante, ifosfamida este o substanţă cu efect mutagen şi, de asemenea,
potenţial carcinogen. De aceea, trebuie evitat contactul cu pielea şi mucoasele.
La prepararea soluţiilor de Holoxan trebuie respectate regulile de securitate privind
manipularea agenţilor citostatici.
Soluţiile neutilizate, flacoanele goale şi orice reziduu trebuie îndepărtate corespunzător.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAXTER ONCOLOGY GmbH
Kantstraβe 2, 33790 Halle, Germania
8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
Holoxan 500 mg
6048/2005/01-02
Holoxan 1 g
6049/2005/01-02
Holoxan 2 g
6050/2005/01-02
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Reautorizare- Decembrie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie, 2008
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
HOLOXAN 500 mg
HOLOXAN 1 g
HOLOXAN 2 g
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Holoxan 500 mg
Un comprimat flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă conţine ifosfamidă 500 mg.
Holoxan 1 g
Un comprimat flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă conţine ifosfamidă 1 g.
Holoxan 2 g
Un comprimat flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă conţine ifosfamidă 2 g.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tumori testiculare
In cadrul polichimioterapiei la pacienţi cu tumori avansate, in stadiile II – IV conform
clasificării TNM (seminoame şi non-seminoame), care răspund insuficient sau deloc la
chimioterapia iniţială.
Carcinom ovarian
In cadrul polichimioterapiei la pacientele cu tumori avansate (stadiile FIGO III şi IV) după
eşecul chimioterapiei iniţiale, inclusiv cu derivaţi de platină.
Carcinom de col uterin
Ca monoterapie la pacientele cu tumori avansate (FIGO III şi IV) şi recurente.
Cancer mamar
Terapia paleativă a cancerului mamar avansat, refractar sau recurent.
Carcinom bronşic cu alt tip de celulă decât celulă mică
Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei la pacienţi cu tumori metastatice sau
inoperabile.
Carcinom bronşic cu celulă mică (microcelular)
În cadrul polichimioterapiei.
Sarcoame ale ţesuturilor moi (inclusiv osteosarcom şi rabdomiosarcom)
Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei pentru rabdomiosarcom sau osteosarcom după
eşecul tratamentelor standard. Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei pentru alte
sarcoame ale ţesuturilor moi, după eşecul terapiei chirurgicale şi radioterapiei.
Sarcomul Ewing
În cadrul polichimioterapiei după eşecul terapiei citostatice primare.
Carcinom pancreatic
Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei pentru tumori avansate, după eşecul altor
forme de tratament.
2
Limfoame non-Hodgkin
În cadrul polichimioterapiei la pacienţii cu limfoame non-Hodgkin cu grad înalt de
malignitate, care răspund insuficient sau deloc la terapia iniţială. În cadrul polichimioterapiei
la pacienţi cu tumori recurente.
Boala Hodgkin
În chimioterapia combinată după eşecul terapiei citostatice primare, la pacienţi cu limfoame
recurente sau refractare.
4.2. Doze şi mod de administrare
Holoxan trebuie administrat exclusiv de medici cu experienţă in oncologie.
Este necesară atenţie pentru ca soluţia preparată de ifosfamidă să nu depăşească concentraţia
de 4%.
Dozele trebuie întotdeauna adaptate individual, luînd în considerare starea generală a
pacientului şi hemoleucograma.
Dacă nu se prescrie altfel, următoarele recomandări de doze trebuie aplicate:
Administrarea fracţionată: 1,2 – 2,4 g m2 (=30 - 60 mg/kg), zilnic, timp de 5 zile consecutive.
În general, doza totală pentru o cură atinge 6 -12 g/m2 (= 150 – 300 mg/kg). Administrarea se
face în perfuzie intravenoasă cu durată scurtă, pe o perioadă variind între 30 minute şi două
ore, în funcţie de volumul perfuziei.
Administrarea continuă: 5 g/m2 (= 125 g/kg) în doză unică, de obicei sub forma unei perfuzii
continue de 24 ore.
Doza totală pentru o cură nu trebuie să depăşească 8 g/m2 ( =200 mg/kg).
Comparativ cu administrarea fracţionată,administrarea de ifosfamidă în doză unică mare poate
determina efecte toxice hematologice, urologice, nefrologice şi asupra SNC mai severe.
Notă: Recomandările privind dozele menţionate mai sus se aplică în principal monoterapiei cu
ifosfamidă. Când se utilizează în polichimioterapie, împreună cu alte citostatice, trebuie
respectate instrucţiunile de doze din schema terapeutică indicată.
În cazul utilizării în asociere cu alte chimioterapice cu toxicitate similară pot fi necesare
reducerea dozei şi/sau prelungirea intervalelor dintre cure.
Durata tratamentului
Ciclurile terapeutice pot fi repetate la fiecare 3 – 4 săptămâni. Durata tratamentului şi/sau
intervalele depind de indicaţia terapeutică, de schema asocierii terapeutice, de starea generală a
pacientului, de parametrii de laborator ca şi de refacerea tabloului sanguin.
Recomadări speciale de doze
Copii şi adolescenţi
Pe baza schemelor terapeutice stabilite, la copii şi adolescenţi vor fi utilizate doze similare
celor indicate la adulţi.
Vârstnici şi pacienţi debilitaţi
În general, alegerea dozei la pacienţii vîrstnici se face cu prudenţă, datorită frecvenţei mai mari
a disfuncţiilor hepatice, renale sau cardiace, a bolilor asociate sau tratamentelor concomitente.
3
Pacienţi cu insuficienţă renală
Utilizarea ifosfamidei este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin urmare nu
există recomandări de doze (stabilite) pentru acest grup pacienţii şi, cu toate acestea, doza
trebuie redusă, dat fiind că ifosfamida şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal pe cale
renală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Ifosfamida este metabolizată de enzimele microsomale hepatice. Dat fiind că nu au fost
efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică, nu există recomandări de doze la aceşti
pacienţi.
Indicaţii privind ajustarea dozei la pacienţii cu mielosupresie
Leucocite/μl Trombocite/μl
> 4000 > 100000 100% din doza planificată
4000 – 2500 100000 – 50000 50% din doza planificată
< 2500 < 50000 Amânare până la normalizare sau
decizie individuală
4.3 Contraindicaţii
Ifosfamida este contraindicată la pacienţii cu:
- hipersensibilitate cunoscută la ifosfamidă
- deprimare severă a funcţiei măduvei osoase (în special la pacienţii trataţi anterior cu agenţi
citotoxici sau radioterapie)
- inflamaţia vezicii urinare (cistită)
- insuficienţă renală şi/sau obstrucţie urinară
- infecţii acute
- sarcină şi alăptare (vezi punctul 4.5 Sarcina şi alăptarea)
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale
Afecţiuni hematologice şi ale sistemului limfatic/Investigaţii
Pînă la normalizare, tabloul hematologic trebuie controlat cu regularitate. Mielosupresia severă
este de aşteptat la pacienţii cu tratament chimioterapic anterior şi/sau radioterapie sau la cei cu
insuficienţă renală. În consecinţă, este recomandată monitorizarea hematologică atentă.
Numărul de leucocite, de trombocite şi valoarea hemoglobinei se determină înaintea fiecărei
administrări şi, dacă este necesar, zilnic la intervale corespunzătoare. Dacă nu este absolut
necesar, ifosfamida nu trebuie administrată la pacienţi cu un număr de leucocite mai mic de
2500/mm3. În caz de febră şi/sau leucopenie se recomandă administrarea profilactică de
antibiotice şi/sau antimicotice.
Afecţiuni ale sistemului imunitar
Pacienţii cu imunitate redusă (de exemplu în diabet zaharat sau afecţiuni renale sau hepatice
cronice) necesită monitorizare atentă.
Afecţiuni psihiatrice/Afecţiuni ale sistemului nervos
Pacienţii cu metastaze şi/sau simptome cerebrale trebuie monitorizaţi cu regularitate.
Riscul apariţiei unor efecte toxice ale ifosfamidei asupra SNC impun monitorizarea atentă a
pacientului. În cazul apariţiei encefalopatiei, tratamentul trebuie întrerupt, fără a mai fi reluat
ulterior.
Factorii de risc pentru dezvoltarea encefalopatiei sunt deteriorarea funcţiei renale (creatinină >
1,5 mg/dl), tratamentul anterior cu medicamente nefrotoxice (de exemplu cisplatina) şi
obstrucţii postrenale (de exemplu, tumori pelvine). Factori de risc suplimentari pentru
4
encefalopatie sunt starea generală precară de sănătate, vârsta înaintată, istoric de consum de
alcool, concentraţie plasmatică scăzută a albuminelor sau hidrocarbonaţilor, acidoza şi
disfuncţia hepatică.
Medicamentele care acţionează la nivelul SNC (cum ar fi antiemeticele, tranchilizantele,
narcoticele sau antihistaminicele) trebuie utilizate cu deosebită prudenţă în cazul encefalopatiei
indusă de ifosfamidă sau întreruptă, dacă este posibil.
Afecţiuni cardiace/Investigaţii
La pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente se impune o atenţie specială. Este necesar
controlul periodic al ionogramei. Mai mult, există dovezi că efectul cardiotoxic al ifosfamidei
poate fi amplificat la pacienţii care au făcut anterior radioterapie în regiunea cordului şi/sau
tratament adjuvant cu antracicline.
Afecţiuni gastro-intestinale
Pentru reducerea frecvenţei stomatitei trebuie acordată o atenţie specială igienei cavităţii orale.
Este necesară administrarea la momentul oportun a antiemeticelor, pentru a reduce frecvenţa şi
severitatea greţurilor şi vărsăturilor.
Afecţiuni hepatobiliare
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică preexistentă se va face în funcţie de evaluarea
individuală a cazului. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor. Consumul de alcool
poate creşte riscul de apariţie a unei disfuncţii hepatice.
Afecţiuni ale aparatului reno-urinar
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă se va face în funcţie de evaluarea
individuală a cazului. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor.
Sub tratament cu ifosfamidă este necesar controlul regulat al funcţiei renale, statusului urinar şi
sedimentului urinar. Înainte de fiecare doză de ifosfamidă se recomandă efectuarea unui
examen sumar de urină. Tulburările fluxului în tractul urinar eferent, cistita şi infecţiile ca şi
dezechilibrele electrolitice trebuie excluse înainte de instituirea terapiei. În cazul apariţiei
cistitei însoţite de hematurie macroscopică sau microscopică în timpul tratamentului cu
ifosfamidă, terapia trebuie întreruptă până la normalizare.
Sub tratament cu ifosfamidă este necesară o atenţie specială privind hidratarea suficientă,
drenajul regulat al vezicii urinare şi utilizarea mesna (vezi Pct.4.2 Doze si mod de
administrare).
Asigurarea unei diureze suficiente şi controlul regulat al funcţiei renale vor fi necesare în mod
special în cazul tratamentului de lungă durată cu ifosfamidă. În particular, această cerinţă se
aplică mai ales la copii. În cazul instalării nefropatiei sunt de aşteptat leziuni renale ireversibile
dacă se continuă tratamentul cu ifosfamidă. Este necesară o evaluare atentă a raportului
beneficiu-risc.
Factorii predispozanţi pentru nefrotoxicitate includ dozele cumulate mari de ifosfamidă (mai
ales la copii sub 3 ani). Din această, caută funcţia renală glomerulară şi tubulară trebuie
evaluate şi controlate înainte de iniţierea tratamentului, precum şi în timpul şi după tratament.
Este necesară prudenţă în cazul administrării la pacienţi nefrectomizaţi, cu funcţie renală
deteriorată şi la cei pre-trataţi cu medicamente neforotixice (de exemplu cisplatina). La aceşti
pacienţi frecvenţa şi intensitatea mielotoxicităţii, nefrotoxicităţii şi toxicităţii cerebrale sunt
crescute.
Sistemul de reproducere şi afecţiuni mamare/Boli congenitale, familiale şi genetice
Ifosfamida are un potenţial mutagenic şi efect genotoxic. Bărbaţii care vor face tratament cu
ifosfamidă trebuie informaţi despre modalităţile de conservare a spermei înainte de iniţierea
5
tratamentului şi nu trebuie să conceapă în timpul tratamentului sau până la şase luni după
încheierea acestuia.
Tulburări generale şi reacţii la locul de administrare
Deoarece efectul citostatic al ifosfamidei se instalează numai după activarea sa la nivel
hepatic, nu există riscuri de apariţie a leziunilor tisulare în caz de administrare paravenoasă a
unei soluţii de ifosfamidă. Totuşi, în caz de extravazare se recomandă întreruperea imediată a
perfuziei, aspirarea substanţei extravazate cu acul de la locul administrării, spălarea cu ser
fiziologic şi imobilizarea extremităţii.
Investigaţii
La pacienţii diabetici, nivelul glicemiei trebuie determinat cu regularitate, pentru ajustarea
tratamentului antidiabetic. Vezi de asemenea punctul 4.5 Interacţiuni cu alte produse
medicamentoase, alte interacţiuni.
4.5. Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
- Trebuie luată în considerare potenţarea mielotoxicităţii datorită interacţiunii cu alte
citostatice sau cu iradierea. Administrarea concomitentă de ifosfamidă şi alopurinol sau
hidroclorotiazidă poate creşte, de asemenea, efectul mielosupresor.
- Datorită efectului imunosupresor al ifosfamidei este de aşteptat un răspuns redus la
vaccinuri. În cazul vaccinurilor vii există pericolul apariţiilor infecţiilor determinate de
vaccin.
- Administrarea concomitentă de ifosfamidă şi warfarină poate creşte efectul anticoagulant al
warfarinei, cu risc crescut de hemoragie.
- Administrarea anterioară sau concomitentă de medicamente nefrotoxice, cum ar fi
cisplatină, aminoglicozide, aciclovir sau amfotericină B poate potenţa nefrotoxicitatea
ifosfamidei şi consecutiv hematotoxicitatea şi toxicitatea SNC.
- Medicamentele cu acţiune asupra SNC (de exemplu, antiemetice, tranchilizante, narcotice
sau antihistaminice) trebuie utilizate cu deosebită prudenţă în caz de encefalopatie indusă de
ifosfamidă sau, daca este posibil, întrerupte.
- Ifosfamida poate potenţa efectul hipoglicemiant al derivaţilor de sulfoniluree.
- Observaţiile din experimente in vitro au indicat că bupropiona este metabolizată, în
principal, de enzimele microsomale ale citocromul P450, IIB6 (CYP2B6). De aceea, este
necesară prudenţă în cazul administrării concomitente de bupropionă şi preparate cu acţiune
asupra izoenzimei CYP2B6 (ca orfenadrină, ciclofosfamidă şi ifosfamidă). În caz de
tratament anterior sau concomitent cu fenobarbital, fenitoină sau cloralhidrat există un risc
de inducţie a izoenzimelor microzomale CYP, prezente în mod special la nivel hepatic.
- Fructele de grapefruit conţin o substanţă care inhibă izoenzimele CYP şi, de aceea, pot
reduce activarea metabolică a ifosfamidei şi, consecutiv, eficacitatea sa. Din acest motiv,
pacienţii trataţi cu ifosfamidă trebuie să evite consumul de grapefruit şi/sau alimente sau
băuturi ce conţin acest fruct.
- Ifosfamida poate intensifica reacţia dermică la iradiere
- Următoarele interacţiuni sunt posibile, prin analogie cu ciclofosfamida: efect terapeutic şi
toxicitate intensificate la administrarea concomitentă de clorpromazină, triiodotironină sau
inhibitori de aldehiddehidrogenază, ca disulfiramul (Antabus); potenţarea efectului
miorelaxant al suxametoniului.
4.6. Sarcina şi alăptarea
Femeile trebuie să evite sarcina în timpul tratamentului cu ifosfamidă.
Studiile efectuate la animale au arătat că tratamentul cu ifosfamidă poate avea un efect
genotoxic şi poate determina malformaţii fetale dacă este administrat la gravide.
6
Consultaţia medicală privind oportunitatea avortului reprezintă o indicaţie vitală în primul
trimestru de sarcina. După primul trimestru de sarcină, dacă terapia nu poate fi amânată,
chimioterapia poate fi efectuată după informarea pacientei privind riscurile minore, dar
posibile, de efecte teratogene.
Dacă tratamentul este necesar la femei de vârstă fertilă, o metodă contraceptivă sigură trebuie
utilizată în cursul terapiei precum şi până la şase luni după încheierea tratamentului. Dacă
ifosfamida este utilizată în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămîne gravidă în timpul
tratamentului cu ifosfamidă, pacienta trebuie informată despre riscuri.
Nu se ştie dacă ifosfamida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, datorită
potenţialului de producere a unor reacţii adverse severe şi a carcinogenităţii demonstrate
pentru ifosfamidă în studii la animale, trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau
a tratamentului, luând în consideraţie importanţa medicamentului pentru mamă.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Ifosfamida poate determina scăderea capacităţii de a conduce vehicule sau de a utiliza
echipamente, în mod direct prin inducerea encefalopatiei şi indirect prin inducerea de greaţă şi
vărsături – mai ales în cazul administrării concomitente de medicamente cu acţiune asupra
SNC sau alcool.
4.8. Reacţii adverse
La pacienţii care primesc monoterapie cu ifosfamidă, reacţiile adverse toxice care limitează
doza sunt mielosupresia şi urotoxicitatea. Utilizarea unui medicament uroprotector, ca mesna,
hidratarea abundentă şi fracţionarea dozelor pot reduce semnificativ incidenţa hematuriei, în
special macroscopice, asociată cu cistită hemoragică. Dacă apare, leucopenia este de obicei
uşoară sau moderată. Alte reacţii adverse semnificative includ alopecia, greaţa, vărsăturile şi
toxicitatea la nivelul sistemului nervos central.
Incidenţa reacţiilor adverse
Clasificarea în
funcţie de organe
şi sisteme
Foarte frecvente
> 1/10
Frecvente
> 1/100 -
< 1/10
Mai puţin frecvente
>1/1000 –
< 1/100
Rare
> 1/10000 -
< 1/1000
Foarte rare
> 1/10000,
inclusiv
raportări
izolate
Infecţii şi
infestări
Infecţii Pneumonie
Stare septicemică
Tumori benigne
şi maligne
(inclusiv chisturi
şi polipi)
Tumori secundare
Carcinom de tract
urinar
Sindrom
mielodisplazic
Leucemie acută
Tulburări
hematologice şi
ale sistemului
limfatic
Mielosupresie
Leucopenie
Neutropenie
Trombocitope
nie
Anemie Sindrom
hemolitic-uremic
Coagulare
intravasculară
diseminată
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate
Şoc anafilactic
Tulburări
endocrine
Afectarea
ireversibilă a
ovulaţiei
SIADH
(Sindromul
secreţiei
7
inadecvate de
ADH)
Tulburări de
metabolism şi
nutriţie
Acidoză
metabolică
Anorexie Hiponatremie
Deshidratare
Retenţie de apă
Dezechilibru
electrolitic
Hipokaliemie
Tulburări
psihiatrice
Halucinaţii
msihoză depresivă
Dezorientare
Anxietate
Confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Encefalopatie
Letargie
Somnolenţă
Pierderea memoriei
Ameţeală
Sindrom cerebelos Comă
Convulsii
Polineuropatie
Tulburări
oftalmologice
Vedere neclară Scăderea
acuităţii vizuale
Tulburări
cardiace
Aritmii
Aritmii ventriculare
Aritmii
supraventriculare
Insuficienţă cardiacă
Stop cardiac
Infarct
miocardic
Tulburări
vasculare
Hemoragii Hipotensiune
arterială
Tromboembolis
m
Tulburări
respiratorii
Afecţiuni
pulmonare
Tuse
Dispnee
Pneumonie
interstiţială
Fibroză
pulmonară
interstiţială
Insuficienţă
respiratorie
Edem
pulmonar
alergic toxic
Tulburări
gastro-intestinale
Greaţă
Vărsături
Diaree
Constipaţie
Stomatită
Incontinenţă
fecală
Pancreatită
acută
Tulburări
hepatobiliare
Tulburări
funcţionale hepatice
Tulburări
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Alopecie Rash
Dermatită
Reacţii cutanate
toxice
Tulburări
osteomusculare
şi ale ţesutului
conjunctiv
Crampe Rahitism
Osteomalacie
Rabdomioliză
Tulburări reno-
urinare
Hematurie
Microhematurie
Cistită
hemoragică
Nefropatii
Disfuncţie
tubulară
Macrohematur
ie
Incontinenţă
Disurie
Perturbarea
frecvenţei
micţiunilor
Iritaţie vezicală
Disfuncţii
glomerulare
Acidoză tubulară
Proteinurie
Insuficienţă
renală acută
Insuficienţă
renală cronică
Incontinenţă
urinară
Sindrom
Fanconi
Tulburări ale
sistemului de
reproducere şi
glandei mamare
Reducerea
spermatogenez
ei
Amenoree
Reducerea nivelului
hormonilor sexuali
feminini
Azoospermie
Oligospermie
persistentă
8
Tulburări
generale şi
reacţii la locul
administrării
Febră Astenie
Oboseală
Slabiciune
Disconfort
general
Mucozite
Reacţii la locul
injectării
Deces
Investigaţii Supradenivelarea
segmentului ST
Creşterea enzimelor
hepatice
Creşterea SGOT
Creşterea SGPT
Creşterea gamma-
GT
Creşterea FA
Hiperbilirubinemie
Fosfaturie
Complicaţii
procedurale
Hiperreacvtivit
ate la
radioterapie
Tulburări
congenitale,
familiale şi
genetice
Aminoacidurie
Infecţii şi infestări/ Tulburări respiratorii
Puţin frecvent s-a raportat pneumonie.
Pneumonita interstiţială şi fibroza pulmonară interstiţială cronică pot apare foarte rar.
Rareori, tulburările pulmonare sunt acompaniate de semne clinic, respectiv tuse şi dispnee,
foarte rar evoluînd spre insuficienţă respiratorie.
Au fost descrise cazuri foarte rare de edem pulmonar toxic-alergic.
Tumori benigne, maligne şi neprecizate (inclusiv chisturi şi polipi)
Ca în cazul tuturor agenţilor alchilanţi, tratamentul cu ifosfamidă implică un mic risc de
dezvoltare a tumorilor secundare sau precursorilor acestora, ca sechele tardive. Printre altele au
fost raportate carcinoamele de tract urinar şi sindroamele mielodisplazice cu evoluţie finală
spre leucemie acută. Studiile la animale au dovedit că riscul de cancer al vezicii urinare poate
fi marcat redus prin administrarea corespunzătoare de mesna.
Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic/Infecţii şi infestări/Afecţiuni
vasculare/Afecţiuni generale şi reacţii la locul injectării
Mielosupresia este foarte frecventă, corelată cu doza şi limitând doza. Constă în principal în
leucopenie şi, în mai mică măsură, trombocitopenie asociată cu risc crescut de hemoragii. La
doze mai mari leucopenia este aproape întotdeauna prezentă. În general anemia este o
complicaţie rară şi nu se dezvoltă decât după administrarea mai multor cure terapeutice. De
obicei mielosupresia este reversibilă, tratamentul putând fi administrat la intervale de 4 – 5
săptămîni. Când ifosfamida se utilizează în asociere cu alţi agenţi mielosupresori poate fi
necesară ajustarea dozei. Febra poate apare în contextul neutropeniei şi poate însoţi infecţiile.
Pacienţii cu mielosupresie severă au un risc crescut de infecţii care pot evolua către septicemie
cu risc vital.
Există anumite complicaţii, ca tromboembolismul, CID (coagulare intravasculară diseminată)
sau sindromul hemolitic uremic (SHU) care pot fi induse de o boală asociată, dar care se pot
manifesta cu o frecvenţă crescută în cazul chimioterapiei care include ifosfamida.
9
Tulburări ale sistemului imunitar/ Tulburări vasculare/ Tulburări cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
În rare cazuri au fost raportate reacţii de hipersensibilitate. Semnele clinice obişnuite sunt rash,
febră, hipotensiune arterială, etc. Foarte rar reacţiile alergice pot evolua către şoc anafilactic.
Tulburări endocrine/Tulburări de metabolism şi nutriţie
În rare cazuri au fost observate SIADH (sindromul secreţiei inadecvate de hormon
antidiuretic), cu hiponatremie şi retenţie de apă şi simptomele asociate (confuzie, crampe).
Tulburări osteomusculare şi ale ţesutului conjunctiv
În cazuri foarte rare, polichimioterapia incluzând ifosfamidă poate reprezenta un factor care
contribuie la declanşarea rabdomiolizei.
Tulburări psihiatrice/ Tulburări ale sistemului nervos
Encefalopatia poate apare foarte frecvent şi se poate instala în interval de cîteva ore sau zile de
la instituirea tratamentului cu ifosfamidă. Encefalopatia şi simptomele asociate sunt, de obicei,
reversibile şi dispar spontan în câteva zile de la administrarea ultimei doze de ifosfamidă.
Letargia este simptomul de encefalopatie raportat cel mai frecvent, care rareori poate evolua de
la somnolenţă până la comă. Alte simptome infrecvente includ tulburările de memorie, psihoza
depresivă, dezorientarea, anxietatea, ameţeala, confuzia, halucinaţiile şi rareori sindromul
cerebelos şi incontinenţa (fecală şi urinară). Convulsiile şi coma cu deznodământ fatal au fost
raportate extrem de rar.
S-a raportat ameliorarea mai rapidă a simptomelor în cazul administrării albastrului de metilen
la pacienţii cu encefalopatie indusă de ifosfamidă. Totuşi, alte rapoarte nu susţin utilizarea
albastrului de metilen în această situaţie. În consecinţă, administrarea albastrului de metilen
trebuie luată în considerare ca opţiune terapeutică numai la pacienţii cu encefalopatie foarte
severă indusă de ifosfamidă, după analiza raportului risc-beneficiu.
Rareori poate surveni o polineuropatie.
Tulburări oftalmice
Rareori au fost raportate cazuri de vedere neclară şi scăderea acuităţii vizuale.
Tulburări cardiace/Investigaţii
Rareori au fost raportate tulburări de ritm ventriculare şi supraventriculare, supradenivelarea
segmentului ST şi insuficienţă cardiacă, în special după administrarea unor doze foarte mari de
ifosfamidă. În cazuri foarte rare, aritmia poate duce la stop cardiac fatal. Infarctul miocardic a
fost raportat foarte rar, neputând fi totuşi atribuit cu claritate tratamentului cu ifosfamidă.
Tulburări gastro-intestinale/Tulburări metabolism şi nutriţie/Tulburări generale şi la locul
administrării
Greaţa şi vărsăturile sunt reacţii adverse dependente de doză. Forme moderate până la severe
apar în aproximativ 50% din cazuri şi pot duce la deshidratare. Anorexia, diareea şi
constipaţia, ca şi inflamaţiile mucoasei orale de tip stomatită sau mucozită sunt destul de rare.
În cazuri rare poate apare pancreatita acută.
Tulburări hepatobiliare/Investigaţii
Rareori pot apare tulburări funcţionale hepatice, cu creşterea SGOT, SGPT, gamma-GT, FA
sau şi/sau bilirubinei.
10
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecia este o reacţie adversă foarte frecventă. În funcţie de doza administrată şi durata
tratamentului, poate fi prezentă la 100% din pacienţi, dar este în general reversibilă.
Pot apare cazuri rare de dermatită şi foarte rar reacţie cutanată toxică.
Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţie cutanată intensificată post radioterapie
(sindromul postradioterapie).
Tulburări reno-urinare/ Tulburări de metabolism şi nutriţie/ Tulburări osteoarticulare şi ale
ţesutului conjunctiv/ Tulburări familiale, congenitale sau genetice
Vezică urinară
Hematuria după administrarea de ifosfamidă este o complicaţie foarte frecventă, dependentă de
doză.
Întreruperea tratamentului poate fi necesară în funcţie de severitatea hematuriei micro-sau
macrosopice sau a cistitei hemoragice.
Alte semne clinice sunt disuria, polakiuria şi alte semne de iritaţie vezicală.
Rinichi
Ifosfamida induce nefropatii care se manifestă de obicei ca disfuncţii tubulare sau, mai rar,
glomerulare. Semnele clinice ale nefropatiei induse de ifosfamidă sunt reducerea clearance-
ului creatininei sau creşterea, de obicei tranzitorie, a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei,
Disfuncţia tubulară renală sub tratament cu ifosfamidă este rareori acompaniată de
aminoacidurie, fosfaturie, acidoză tubulară, proteinurie şi/sau dezechilibru electrolitic.
Acidoza indusă de ifosfamidă este frecvent raportată ca acidoză metabolică.
Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, de obicei la copii, pacienţi cu disfuncţie tubulară renală
cronică se poate dezvolta sindromul Fanconi, care poate duce la rahitism sau osteomalacie la
adulţi. Nefropatiile cu evoluţie spre insuficienţă renală cronică sau acută, în special în cazul
asocierii de medicamente nefrotoxice sunt, de asemenea, foarte rare.
Hipokaliemia a fost raportată foarte rar.
Tulburări la nivelul aparatului genital/Boli endocrine
Datorită mecanismului de acţiune alchilant, ifosfamida poate determina frecvent reducerea
spermatogenezei – rareori ireversibilă – cu azoospermie sau oligospermie persistentă.
Tulburări de ovulaţie ireversibile, cu amenoree şi niveluri reduse ale hormonilor sexuali
feminini au fost raportate în cazuri rare.
Tulburări generale şi reacţii la locul administrării
Febra apare frecvent sub tratament cu ifosfamidă, în contextul neutropeniei şi în asociere cu
infecţiile sau în contextul reacţiilor de hipersensibilitate, uneori de origine necunoscută.
Oboseala, astenia, disconfortul general, etc., sunt complicaţii frecvente la pacienţii cu cancer.
Ca şi alte tratamente citostatice, ifosfamida poate intensifica aceste simptome.
Reacţiile la locul injectării apar rareori.
4.9. Supradozaj
Întrucât nu se cunoaşte nici un antidot specific al ifosfamidei, se recomandă utilizarea ei cu
mare precauţie. Tratamentul supradozajului include măsuri suportive generale pe perioada în
care ar fi posibilă apariţia oricăror efecte toxice.
Ifosfamida este dializabilă in vitro. De aceea, instituirea rapidă a hemodializei este indicată în
tratamentul oricarui caz de supradozaj accidental sau în scop de suicid sau în intoxicaţie.
Printre alte reacţii, în cazul unei supradozaj este de aşteptat mielosupresia, mai ales sub forma
leucopeniei. Severitatea şi durata mielosupresiei depind de gradul supradozajului. Sunt
necesare controlul frecvent al hemogramei şi monitorizarea pacientului. Dacă se dezvolta
11
neutropenia trebuie efectuată profilaxia infecţiilor iar acestea trebuie tratate adecvat cu
antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia, substituţia masei trombocitare trebuie efectuată
în funcţie de necesităţi. În scopul evitării efectelor urotoxice, administrarea de mesna este
absolut necesară. În cazurile de encefalopatie indusă de ifosfamidă poate fi luată în considerare
administrarea albastrului de metilen.
5. Proprietăţi farmacologice
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice ; agenţi alchilanţi ; analogi de nitrogen mustard.
Cod ATC: L01A A06
Ifosfamida este un citostatic din grupul oxazafosforinelor. Din punct de vedere chimic, este
înrudită cu nitrogen-mustardul şi este un analog sintetic al ciclofosfamidei.
Ifosfamida este inactivă în vitro şi este activată in vivo de preferinţă în ficat, de către enzimele
microzomale hepatice, dând naştere principalului metabolit, 4-hidroxi-ifosfamida, care se
găseşte în echilibru cu forma tautomerică, isoaldofosfamida. Isoaldofosfamida se
dezintegrează spontan în acroleină şi metabolitul alchilant isofosfamida-mustard. Acroleina
este considerată responsabilă de efectul urotoxic al ifosfamidei.
Efectul citotoxic al ifosfamidei se datorează interacţiunilor dintre metaboliţii săi alchilanţi şi
ADN. Punctul de acţiune preferat sunt punţile fosfodiesterice ale ADN. Alchilarea are ca
rezultat ruperea şi cross-linking-ul catenelor ADN.
In ciclul celular, pasajul prin faza G2 este încetinit. Efectul citotoxic nu este specific pentru o
anumită fază a ciclului celular.
Nu poate fi exclusă rezistenţa încrucişată, în special cu citostatice înrudite structural, cum ar fi
ciclofosfamida, dar şi cu alţi agenţi alchilanţi. Pe de altă parte, s-a descoperit că tumorile
rezistente la ciclofosfamidă sau care prezinta recurenţe după tratamentul cu ciclofosfamidă
răspund adesea la ifosfamidă.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Ifosfamida este detectabilă în ţesuturi şi organe la cîteva minute după administrarea
intravenoasă.
Există o relaţie direct proporţională între concentraţia plasmatică şi doza de ifosfamidă
administrată.
Distribuţie
Ifosfamida şi metaboliţii săi se distribuie în toate ţesuturile şi organele, inclusiv în creier.
Volumul de distribuţie este de 0,5-0,8 l/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică al ifosfamidei
este între 4 şi 7 ore.
Ifosfamida nemetabolizată poate traversa bariera hemato-encefalică. La copii, metaboliţii
ifosfamidei au fost detectaţi de asemenea în lichidul cefalorahidian, dar acest lucru este
controversat în cazul adulţilor. Nu există date care să confirme pasajul transplacentar sau
excreţia în laptele matern ale ifosfamidei. Datorită teratogenicităţii substanţei, care a fost
confirmată în experimente la animale şi a asemănării structurale cu ciclofosfamida, este de
aşteptat ca ifosfamida să traverseze, de asemenea, placenta şi să fie excretată în laptele matern.
Ifosfamida este legată de proteinele plasmatice în proporţie de 20%.
Metabolizare
Metabolizarea ifosfamidei începe în câteva minute.
Ifosfamida este hidroxilată în forma activă, 4-hidroxi-ifosfamidă. Procesul este catalizat în
principal de izoenzima CYP3A4 a citocromului P450. Prin ruperea inelului, 4-hidroxi-
12
ifosfamida este transformată în aldoifosfamidă activă. În continuare, metabolizarea
aldoifosfamidei se desfăşoară prin clivarea acroleinei, cu obţinerea de isofosforamid-mustard
activ. Mai mult, ifosfamida este deactivată la 25 – 60% prin dealchilarea catenelor laterale
cloroetilice. Această reacţie pare să fie catalizată de CYP2B6. Alternativ, aldoifosfamida poate
fi oxidată la carboxifosfamidă inactivă.
Metabolizarea ifosfamidei prezintă o largă variabilitate inter-individuală.
Eliminare
Ifosfamida şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală. La o doză fracţionată de
1,6 – 2,4 g/m2, administrată 3 zile consecutiv, 57% din doza administrată, iar la o doză unică
mare de 3,8 – 5 g/m2, 80% din doza administrată este eliminată sub formă de metaboliţi sau ca
ifosfamidă nemodificată în interval de 72 ore. Cantitatea excretată sub forma nemetabolizată
este de 15% şi respectiv 53% pentru dozele menţionate mai sus.
Clearance-ul renal este de 6 – 22 ml/min.
Farmacocinetica în situaţii clinice/populaţii speciale
Copii
Proprietăţile farmacocinetice ale ifosfamidei în cazul copiilor nu variază esenţial faţă de cele
observate la adulţi, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este mai scurt şi,
aparent, eliminarea pe cale renală a ifosfamidei şi metaboliţilor săi este mai mare.
Pacienţi vârstnici şi obezi
În cazul pacienţilor vârstnici şi/sau obezi, timpul de înjumătăţire plasmatică al ifosfamidei este
prelungit.
Insuficienţă renală
Nu s-au efectuat studii formale la pacienţii cu funcţie renală deteriorată. Cu toate acestea,
datorită clearance-ului renal scăzut al ifosfamidei, nu este de aşteptat ca o deteriorare uşoară a
funcţiei renale să aibă vreo influenţă asupra proprietăţilor farmacocinetice ale ifosfamidei. În
caz de insuficienţă renală, neurotoxicitatea ifosfamidei poate creşte datorită reducerii
eliminării renale. De aceea, la aceşti pacienţi este indicată scăderea dozei.
Insuficienţă hepatică
Ifosfamida este metabolizată în principal la nivel hepatic. Deteriorarea funcţiei hepatice poate
încetini metabolizarea ifosfamidei. Insuficienţa hepatică poate duce la blocarea completă a
metabolizării ifosfamidei, excreţia având loc în acest caz exclusiv sub formă de ifosfamidă.
5.3. Date de siguranţă preclinice
Toxicitate acută
Valorile DL50 după administrare intraperitoneală sunt între 520 şi 760 mg/kg la şoarece şi între
150 şi 300 mg/kg la şobolan. La şobolan, semnele de toxicitate apar începând cu o doză de
100 mg/kg i.v. sau mai mare.
Toxicitate cronică
Corespunzând reacţiilor adverse clinice, studiile de toxicitate după doze repetate au avut ca
rezultat leziuni ale sistemului limfohematopoetic, tractului gastro-intestinal, vezicii urinare,
rinichilor, ficatului şi gonadelor.
Potenţial carcinogen şi mutagen
Fiind un agent alchilant, ifosfamida aparţine substanţelor genotoxice şi posedă un potenţial
mutagen corespunzător. În studiile pe termen lung la şobolan şi şoarece, ifosfamida a prezentat
efect carcinogen.
13
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Ifosfamida are efecte embriotoxice şi teratogen. Efectele teratogene au fost observate la trei
specii de animale (şoarece, şobolan, iepure) la doze cuprinse între 3 şi 7,5 mg/kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nu conţine excipienţi.
6.2.Incompatibilităţi
Nu se cunosc până în prezent.
6.3.Perioada de valabilitate
5 ani (produsul finit)
24 ore (soluţia reconstituită)
6.4.Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
A se păstra la temperaturi între 2-8 °C (soluţia reconstituită).
6.5.Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 20 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 20 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
6.6.Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi
manipularea sa
La prepararea soluţiilor de Holoxan trebuie respectate regulile de securitate privind
manipularea agenţilor citostatici.
Soluţiile neutilizate, flacoanele goale şi deseurile trebuie îndepărtate corespunzător.
Prepararea soluţiei pentru perfuzie
Trebuie avut grijă ca soluţia preparată de ifosfamidă să nu depăşească concentraţia de 4%.
Pentru prepararea soluţiei izotonice cu concentraţia de 4%, gata pentru utilizare, pulberea se
dizolvă în apă pentru preparate injectabile, după cum urmează: Holoxan 500 mg în 13 ml,
Holoxan 1 g în 25 ml, Holoxan 2 g în 50 ml.
Pulberea se dizolvă rapid dacă flacoanele sunt agitate energic timp de ½-1 minut după
adăugarea solventului. Dacă dizolvarea completă nu are loc imediat, substanţa trebuie lăsată în
repaus câteva minute.
Pentru administrarea în perfuzie, se recomandă ca soluţia reconsituită să se dilueze în soluţie
de glucoză 5%, soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie Ringer. Se recomandă următoarele
diluţii: în 250 ml pentru o perfuzie cu durată de 30 – 60 minute şi în 500 ml pentru o perfuzie
administrată în 1-2 ore. Pentru perfuzie continuă de 24 ore cu doze mari de Holoxan, se
recomandă diluţia dozei totale (de exemplu 5 g/m2) în 3 litri de soluţie de glucoză 5% şi/sau
clorură de sodiu 0,9%.
Atât pentru soluţia reconstituită cît şi pentru cea diluată s-a demonstrat o perioadă de stabilitate
chimică şi fizică de 48 ore.
Din raţiuni de securitate microbiologică, se recomandă utilizarea soluţiei reconstituite şi/sau
diluate imediat după preparare. Dacă acestea nu sunt utilizate imediat, utilizatorului îi revine
responsabilitatea de a respecta instrucţiunile privind perioada de valabilitate şi condiţiile de
depozitare; cu toate acestea, nu trebuie depăşită o perioadă de 24 ore la 2º-8ºC.
14
Datorită acţiunii alchilante, ifosfamida este o substanţă cu efect mutagen şi, de asemenea,
potenţial carcinogen. De aceea, trebuie evitat contactul cu pielea şi mucoasele.
La prepararea soluţiilor de Holoxan trebuie respectate regulile de securitate privind
manipularea agenţilor citostatici.
Soluţiile neutilizate, flacoanele goale şi orice reziduu trebuie îndepărtate corespunzător.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAXTER ONCOLOGY GmbH
Kantstraβe 2, 33790 Halle, Germania
8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
Holoxan 500 mg
6048/2005/01-02
Holoxan 1 g
6049/2005/01-02
Holoxan 2 g
6050/2005/01-02
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Reautorizare- Decembrie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie, 2008
