ASENTRA 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Asentra 50 mg comprimate filmate
Asentra 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Asentra 50 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine 50 mg sertralină (sub formă de clorhidrat de sertralină 55,95 mg).
Asentra 100 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine 100 mg sertralină (sub formă de clorhidrat de sertralină 111,90 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Sertralina este indicată în tratamentul:
Episoadelor depresive majore. Prevenţia recidivei episoadelor de depresie majoră.
Tulburării de panică, cu sau fără agorafobie.
Tulburării obsesiv-compulsive (TOC) la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani.
Tulburării de anxietate socială.
Stresului post-traumatic (SPT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Iniţierea tratamentului
Depresie şi TOC
Tratamentul cu sertralină trebuie iniţiat la doză de 50 mg pe zi.
Tulburarea de panică, SPT şi tulburarea de anxietate socială
Tratamentul trebuie început cu 25 mg sertralină pe zi. După o săptămână, doza trebuie crescută la
50 mg sertralină odată pe zi. S-a demonstrat că această schemă de tratament reduce incidenţa
reacţiilor adverse caracteristice iniţierii tratamentului tulburării de panică.
2
Stabilirea dozei
Depresie, TOC, tulburarea de panică, tulburarea de anxietate socială şi SPT
Pacienţii care nu răspund la tratamenul cu 50 mg sertralină pe zi pot prezenta efecte benefice ca
urmare a creşterii dozei. Modificările de dozaj trebuie efectuate în etape de 50 mg la intervale de cel
puţin o săptămână, până la doza maximă zinică de 200 mg. Modificările de dozaj nu trebuie efectuate
mai frecvent de o dată pe săptămână, având în vedere timpul de înjumătăţire prin eliminare de 24 de
ore al sertralinei.
Instalarea efectului terapeutic se poate observa în decurs de 7 zile. Totuşi, de regulă, sunt necesare
perioade mai lungi, mai ales în cazul TOC.
Tratamentul de întreţinere
În timpul tratamentului de lungă durată, trebuie administrată doza eficace minimă, cu ajustări
ulterioare, în funcţie de răspunsul terapeutic.
Depresie
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor de depresie majoră (EDM) poate fi recomandat tratamentul
de lungă durată. În majoritatea cazurilor, doza recomandată în prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi
cu cea folosită în timpul episoadelor curente. Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă
suficientă de timp de cel puţin 6 luni pentru a se asigura că nu mai prezintă simptome.
Tulburări de panică şi TOC
Continuarea tratamentului tulburărilor de panică şi al TOC trebuie să fie evaluată cu regularitate,
întrucât prevenirea recăderii nu a fost demonstrată pentru aceste tulburări.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu diagnostic de tulburare obsesiv compulsivă
Pentru vârste cuprinse între 13 şi 17 ani: tratamentul se iniţiază cu 50 mg pe zi.
Pentru vârste cuprinse între 6 şi 12 ani: tratamentul se iniţiază cu 25 mg sertralină pe zi. Doza poate fi
crescută la 50 mg sertralină pe zi după o săptămână.
În lipsa unui răspuns satisfăcător, dozele ulterioare pot fi crescute în etape a 50 mg pe o perioadă de
câteva săptămâni, după caz. Doza maximă este de 200 mg sertralină pe zi. Totuşi, atunci când se
creşte doza de la 50 mg sertralină pe zi trebuie avut în vedere faptul că, în general, greutatea copiilor
este mai mică decât cea a adulţilor. Modificările dozei nu trebuie făcute la intervale mai mici de o
săptămână.
Nu a fost demonstrată eficacitatea în tratamentul episoadelor de depresie majoră la copii şi
adolescenţi.
Nu sunt disponibile date pentru copii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct 4.4).
Utilizarea la vârstnici
La vârstnici stabilirea dozei se va face cu atenţie, întrucât la vârstnici poate exista un risc mai mare de
apariţie a hiponatremiei (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la pacienţ
i cu insuficienţă hepatică.
Utilizarea sertralinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică trebuie administrate doze mai mici sau la intervale de timp mai mari (vezi pct.
4.4). Sertralina nu trebuie utilizată în caz de insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt
disponibile date clinice privind utilizarea (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală.
Nu este necesară ajustarea dozei de sertralină la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Sertralina trebuie administrată o dată pe zi, dimineaţa sau seara.
Comprimatele de sertralină pot fi administrate cu sau fără alimente.
3
Simptome de întrerupere apărute la oprirea utilizării sertralinei
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. Când se opreşte tratamentul cu sertralină, doza
trebuie redusă treptat într-o perioadă de cel puţin o săptămână până la două săptămâni, pentru a se
reduce riscul apariţiei simptomelor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă apar simptome
intolerabile ca urmare a scăderii dozei sau după întreruperea tratamentului, atunci poate fi luată în
considerare reluarea utilizării dozei prescrise anterior. Ca urmare, medicul poate continua reducerea
dozei dar în etape mai mici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ireversibili de monoaminooxidază (IMAO) este contraindicat
din cauza riscului unui sindrom serotoninergic cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi hipertermie.
Administrarea sertralinei nu trebuie să fie iniţiată timp de cel puţin 14 zile după întreruperea
tratamentului cu un IMAO ireversibil. Administrarea sertralinei trebuie să fie întreruptă cu cel puţin 7
zile înainte de începerea tratamentului cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitent cu pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sindrom serotoninergic (SS) sau Sindrom neuroleptic malign (SNM)
În timpul tratamentului cu ISRS, inclusiv cu sertralină, a fost raportată apariţia unor sindroame care
pot pune viaţa în pericol cum este sindromul serotoninergic (SS) sau sindromul neuroleptic malign
(SNM). Riscul apariţiei SS sau SNM în timpul administrării ISRS este mai mare în cazul tratamentului
concomitent cu alte medicamente serotoninergice (incluzând alte antidepresive serotoninergice,
triptani), cu medicamente care reduc metabolizarea serotoninei (incluzând medicamente IMAO de
exemplu, albastru de metilen), antipsihotice şi alţi antagonişti dopaminergici şi cu medicamente
opioide. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor care caracterizează
sindroamele SS sau SNM (vezi pct. 4.3).
Trecerea de la terapia cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), antidepresive sau
antiobsesive
Există o experienţă controlată limitată privind momentul optim de trecere de la terapia cu inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresive sau antiobsesive, la terapia cu sertralină. Sunt
necesare atenţie şi precauţie când se ia decizia trecerii la tratamentul cu sertralină, în special de la
tratamentul cu medicamente cu acţiune prelungită, cum este fluoxetina.
Alte medicamente serotoninergice, de exemplu triptofan, enfluramină sau agonişti ai 5-HT
Administrarea concomitentă de sertralină cu alte medicamente care cresc efectul neurotransmisiei
serotoninergice, cum sunt triptofan sau fenfluramină sau agonişti ai 5-HT, sau planta medicinală,
sunătoarea (Hypericum perforatum), trebuie făcută cu precauţie sau evitată pe cât posibil, datorită
potenţialului de interacţiuni farmacodinamice.
Activarea maniei sau hipomaniei
Simptomele maniei/hipomaniei au fost raportate la un procent mi
c de pacienţi trataţi cu alte
antidepresive şi antiobsesive existente deja pe piaţă, inclusiv sertralină. De aceea, sertralina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii care prezintă istoric de manie/hipomanie. Se recomandă
supravegherea atentă de către medic. Utilizarea sertralinei trebuie oprită la orice pacient care intră în
faza de manie.
Schizofrenia
Pot fi agravate episoadele psihotice la pacienţii schizofrenici.
Crize epileptice
Crizele epileptice pot apărea în cazul tratamentului cu sertralină: sertralina trebuie evitată la pacienţii
cu epilepsie instabilă, iar pacienţii cu epilepsie aflată sub control trebuie monitorizaţi cu atenţie.
4
Tratamentul cu sertralină trebuie întrerupt la toţi pacienţii la care apar crize epileptice.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind
posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că
riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării.
Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie sertralină şi care se pot şi ele asocia cu risc
crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot co-exista cu
tulburări depresive majore şi din această cauză tratamentul pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie
să respecte aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul
tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate
cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de
comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu
vârsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să
fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după
modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la
necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii
cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor
astfel de simptome.
Copii şi adolescenţi
Sertralina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, exceptând
pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani suferind de tulburări obsesiv compulsive. În studiile
clinice, comportamente legate de suicid (tentativă de suicid şi ideaţie suicidală), ostilitate
(predominant agresivă, comportament opozant şi furie) au fost mai frecvent observate la copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei la care s-a administrat placebo. Cu toate acestea, dacă
decizia de a trata este luată în urma diagnosticării, pacientul trebui monitorizat cu atenţie pentru
apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt disponibile date de siguranţă pe perioadă îndelungată
la copii şi adolescenţi privind creşterea, maturizarea şi dezvoltarea comportamentală şi cognitivă.
Medicii trebuie să supravegheze cu atenţie pacienţii copii şi adolescenţi în tratament pe termen lung
pentru identificarea acestor anomalii în dezvoltare.
Sângerare anormală/hemoragie
În cazul utilizării ISRS, au fost raportate cazuri de sângerări anormale la nivel cutanat cum sunt
echimozele, purpura şi alte evenimente hemoragice. Se recomandă precauţie la pacienţii trataţi cu
ISRS, în special în cazul utilizării concomitente cu medicamente cunoscute ca afectând funcţia
plachetară (de exemplu anticoagulantele, antipsihoticele atipice şi fenotiazinele, cele mai multe dintre
antidepresivele triciclice, acidul acetilsalicilic şi antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)), precum şi
la pacienţii cu antecedente de tulburări hemoragice (vezi pct. 4.5).
Hiponatremia
Hiponatremia poate apare în urma tratamentului cu ISRS sau INRS, incluzând sertralina. În multe
cazuri, hiponatremia apare ca urmare a unui sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic
(SIADH). Au fost raportate cazuri în care concentraţia plasmatică de sodiu a fost mai mică de 110
mmol/l. Pacienţii vârstnici prezintă un risc mai mare de a dezvolta hiponatremie în urma tratamentului
cu ISRS şi INRS. De asemenea, pacienţii care utilizează diuretice sau cei cu depleţie de volum de altă
cauză pot prezenta un risc mai mare (vezi Utilizarea la vârstnici). La pacienţii cu hiponatremie
simptomatică, ar trebui luată în considerare oprirea tratamentului cu sertralină şi instituirea de măsuri
medicale adecvate. Semnele şi simptomele hiponatremiei includ cefalee, dificultăţi de concentrare,
deteriorarea memoriei, confuzie, stare de slăbiciune, instabilitate posturală care poate duce la cădere.
5
Semnele şi simptomele asociate cu cazuri acute şi/ sau mai severe includ halucinaţii, sincopă,
convulsii, comă, stop respirator şi moarte.
Simptome de întrerupere apărute la oprirea tratamentului cu sertralină
La oprirea tratamentului apar simptomele de întrerupere obişnuite, mai ales dacă oprirea se face brusc
(vezi pct. 4.8). În studiile clinice, printre pacienţii trataţi cu sertralină, incidenţa reacţiilor de
întrerupere raportate a fost de 23% la cei care au întrerupt tratamentul cu sertralină, comparativ cu
12% la cei care au continuat să utilizeze tratamentul cu sertralină.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere poate fi dependent de mai mulţi factori, incluzând durata
şi doza tratamentului, precum şi rata reducerii dozei. Cele mai frecvent raportate reacţii sunt ameţeală,
tulburări senzoriale (incluzând parestezii), tulburări ale somnului (incluzând insomnie şi vise agitate),
agitaţie şi anxietate, greaţa şi/sau vărsături, tremor şi cefalee. În general, aceste simptome sunt uşoare
până la moderate; totuşi, la unii pacienţi pot fi severe ca intensitate. Simptomele apar de obicei în
primele zile de la întreruperea tratamentului, dar au fost raportate foarte rar simptome la pacienţi care
au omis din greşeală o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi dispar de obicei în
decurs de 2 săptămâni, totuşi la unii pacienţi pot fi prelungite (2 – 3 luni sau mai mult). De aceea, este
recomandabil ca doza de sertralină, la întreruperea tratamentului, să fie redusă treptat pe o perioadă de
câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Acatisie/agitaţie psihomotorie
Utilizarea sertralinei a fost asociată cu apariţia acatisiei, caracterizată printr-o agitaţie subiectivă
neplăcută sau dureroasă şi prin necesitatea de mişcare deseori însoţită de incapacitatea de a sta jos sau
de a sta nemişcat. Această stare apare de cele mai multe ori chiar în primele săptămâni de tratament.
La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozei poate fi dăunătoare.
Insuficienţă hepatică
Sertralina este metabolizată în proporţie mare în ficat. Un studiu farmacocinetic cu administrare de
doze repetate la subiecţi cu ciroză uşoară compensată a arătat prelungirea timpului de înjumătăţire
prin eliminare şi creşterea de aproximativ trei ori a ASC şi Cmax în comparaţie cu subiecţii normali.
Nu există diferenţe semnificative de legare a proteinelor plasmatice între cele două grupuri. Sertralina
trebuie utilizată cu atenţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice. La pacienţii cu insuficienţă hepatică
trebuie administrate doze mai mici sau la intervale mai mari de timp. Sertralina nu trebuie utilizată la
pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Sertralina este metabolizată în proporţie mare, iar excreţia prin urină a medicamentului nemetabolizat
reprezintă o cale minoră de eliminare. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată
(clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) sau cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearanceul
creatininei 10-29 ml/min), în urma administrării de doze repetate, parametrii farmacocinetici
(ASC0-24 sau Cmax) nu au prezentat modificări semnificative în comparaţie cu lotul martor. Nu este
necesară ajustarea dozei de sertralină în funcţie de gradul insuficienţei renale.
Utilizarea la vârstnici
În studiile clinice au fost incluşi peste 700 de pacienţi vârstnici (> 65 de ani). Profilul şi incidenţa
reacţiilor adverse apărute la vârstnici au fost similare cu cele de la pacienţii mai tineri.
ISRS şi INRS, inclusiv sertralina, au fost totuşi asociaţi, cu unele cazuri de hiponatremie
semnificativă clinic la pacienţi vârstnici, ce pot fi expuşi unui risc mai mare de apariţie a acestui
eveniment advers (vezi Hiponatremia la pct. 4.4).
Pacienţii cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, tratamentul cu un ISRS poate modifica controlul glicemic, posibil din
cauza înrăutăţirii simptomelor depresive. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a controlului glicemic
la pacienţii care utilizează sertralină şi poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau de
antidiabetice orale administrate concomitent.
Terapia electroconvulsivantă
Nu există studii clinice care să stabilească riscurile sau beneficiile asocierii terapiei
6
electroconvulsivante cu sertralină.
Suc de grepfrut
Administrarea sertralinei împreună cu sucul de grepfrut nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Interferenţa cu testele de screening pentru urină
Au fost raportate rezultate fals-pozitive la testele de screening prin imunoelectroforeză urinară pentru
benzodiazepine, la pacienţii aflaţi în tratament cu sertralină. Aceasta sunt determinate de lipsa de
specificitate a testelor de screening. Rezultate fals-pozitive la aceste teste pot să apară în următoarele
zile după întreruperea tratamentului cu sertralină. Teste de confirmare, cum ar fi
cromatografia/spectrometria de masă diferenţiază sertralina de benzodiazepine.
Glaucom cu unghi închis
ISRS inclusiv sertralina pot afecta dimensiunea pupilară determinând midriază. Acest efect midriatic
are potenţial de micşorare a unghiului ocular determinând creşterea presiunii intraoculare şi glaucom
cu unghi închis, în special la pacienţii predispuşi. Ca urmare, sertralina trebuie folosită cu precauţie la
pacienţii cu glaucom cu unghi închis sau cu antecedente de glaucom.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Contraindicaţii
Inhibitori de monoaminooxidază
IMAO ireversibili (de exemplu, selegilina)
Sertralina nu trebuie să fie utilizată în asociere cu IMAO ireversibili, cum ar fi
selegilina. Tratamentul cu sertralină nu trebuie să fie iniţiat cel puţin 14 zile după întreruperea
tratamentului cu un IMAO ireversibil. Administrarea sertralinei trebuie să fie întreruptă
timp de cel puţin 7 zile înainte de începerea tratamentului cu un IMAO ireversibil, vezi
pct. 4.3.
Inhibitori MAO – A reversibili, selectivi (moclobemida)
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, nu se recomandă asocierea de sertralină cu un IMAO
reversibil şi selectiv, cum este moclobemida. După un tratament cu un inhibitor de MAO reversibil,
poate fi utilizată o scurtă perioadă de întrerupere de 14 zile, înainte de iniţierea tratamentului cu
sertralină. Se recomandă ca administrarea sertralinei să fie întreruptă cu cel puţin 7 zile înainte de
începerea tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.3).
IMAO reversibili, non-selectivi (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab IMAO reversibil şi non-selectiv şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu sertralină (vezi pct. 4.3).
S-au raportat reacţii adverse severe la pacienţii la care a fost recent întrerupt tratamentul cu IMAO şi
început cel cu sertralină, sau care au avut întrerupt tratamentul cu sertralină, cu puţin înainte de
iniţierea celui cu IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături, eritem
facial, ameţeli, hipertermie şi caracteristici asemănătoare cu sindromul neuroleptic malign, convulsii
şi deces.
Pimozidă
Într-un studiu folosind o doză unică mică de pimozidă (2 mg), administrată concomitent cu sertralina,
au fost observate concentraţii plasmatice crescute de pimozidă cu aproximativ 35%. Aceste
concentraţii crescute nu au fost asociate cu nici o modificare a ECG. Deoarece nu se cunoaşte
mecanismul de producere al acestei interacţiuni, datorită indicelui terapeutic îngust al pimozidei,
administrarea concomitentă de sertralină şi pimozidă este contraindicată (a se vedea pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu sertralina nu este recomandată
Medicamente cu acţiune inhibitorie asupra sistemului nervos central şi etanol
Administrarea concomitentă de sertralină 200 mg pe zi nu a potenţat efectele etanolului,
7
carbamazepinei, haloperidolului sau fenitoinei asupra performanţei cognitive şi psihomotorii la
subiecţii normali; cu toate acestea, nu se recomandă administrarea concomitentă de sertralină şi
etanol.
Alte medicamente serotoninergice
Vezi pct. 4.4.
Se recomandă prudenţă la utilizarea fentanyl (în anestezia generală sau când este administrat pentru
tratamentul durerii cronice.
Precauţii speciale
Litiu
Într-un studiu clinic controlat cu placebo efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de
sertralină şi litiu nu a modificat semnificativ farmacocinetica litiului, dar a avut ca rezultat o creştere a
incidenţei tremorului în comparaţie cu placebo, indicând o posibilă interacţiune farmacodinamică. Se
recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor la care se administrează concomitent sertralină şi litiu.
Fenitoină
Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, controlat cu placebo, s-a arătat că administrarea
cronică de sertralină 200 mg pe zi nu determină inhibarea semnificativă clinic a metabolizării
fenitoinei. Totuşi, au fost raportate câteva cazuri de pacienţi în tratament cu sertralină cu expunere
mare la fenitoină; ca urmare, după iniţierea tratamentului cu sertralină se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de fenitoină în vederea ajustării corespunzătoare a dozelor de fenitoină. În
plus, administrarea concomitentă de fenitoină poate determina scăderea concentraţiei plasmatice de
sertralină. Nu poate fi exclus faptul că alţi inductori ai citocromului CYP3A4, de exemplu
fenobarbital, carbamazepină, sunătoare, rifampicină pot determina o scădere a concentraţiei plasmatice
a sertralinei.
Triptani
După punerea pe piaţă, rareori au fost raportate cazuri de pacienţi care au prezentat slăbiciune,
hiperreflexibilitate, incoordonare, confuzie, anxietate şi agitaţie după administrarea de sertralină în
asociere cu sumatriptan. Simptome ale sindromului serotoninergic pot apărea şi la administrarea altor
medicamente din aceeaşi clasă (triptani). Dacă asocierea de sertralină şi triptani este absolut necesară,
se recomandă supravegherea atentă a pacientului (vezi pct 4.4).
Warfarină
Administrarea concomitentă de sertralină 200 mg pe zi şi warfarină a avut ca rezultat o creştere mică,
dar semnificativă statistic a timpului de protrombină, care în câteva cazuri rare a dezechilibrat
valoarea INR. Având în vedere acest lucru, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de
protrombină când se iniţiază sau se întrerupe tratamentul cu sertralină.
Alte interacţiuni medicamentoase, digoxină, atenolol, cimetidină
Administrarea concomitentă cu cimetidina a determinat o scădere substanţială a clearance-ului de
sertralină. Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este încă cunoscută. Sertralina nu are nici un
efect asupra capacităţii de beta-blocare adrenergică a atenolol
ului. Nu s-a observat nici un fel de
interacţiune la administrarea concomitentă a 200 mg sertralină zilnic cu digoxină.
Medicamente care afectează funcţia plachetară
La administrarea concomitentă de ISRS, inclusiv sertralină, şi medicamente cu acţiune asupra funcţiei
plachetare (cum sunt AINS, acidul acetilsalicilic şi ticlopidina) sau alte medicamente care pot creşte
riscul sângerărilor, poate creşte riscul sângerării (vezi pct. 4.4).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Sertralina poate acţiona ca un inhibitor uşor-moderat al CYP 2D6. Administrarea cronică cu sertralină
50 mg pe zi a arătat o creştere moderată (în medie 23% - 37%) a concentraţiilor plasmatice la starea
de echilibru ale desipraminei (un marker al activităţii izoenzimei CYP 2D6). Interacţiuni clinice
relevante pot să apară cu alte substraturi ale CYP 2D6 cu un indice terapeutic îngust, care includ clasa
1C de antiaritmice cum sunt propafenona şi flecainida, antidepresivele triciclice şi antipsihoticele
8
tipice, în special la doze mai mari de sertralină.
Sertralina nu acţionează ca un inhibitor al CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19 şi CYP 1A2 la un nivel
semnificativ clinic. Acest lucru a fost confirmat de studii de interacţiune in-vivo, cu substraturi ale
CYP3A4 (cortizolul endogen, carbamazepina, terfenadina, alprazolamul), cu substratul CYP2C19
diazepam şi substraturile CYP2C9 tolbutamida, fenitoina şi glibenclamidă. Studiile in vitro indică
faptul că sertralina are un potenţial mic sau nu are potenţial de a inhiba CYP 1A2.
Într-un studiu clinic încrucişat desfăşurat la opt voluntari japonezi sănătoşi, care au primit zilnic trei
pahare cu suc de grapefrut, concentraţia plasmatică a sertralinei a crescut până la aproximativ 100%.
De aceea, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu sertralină (vezi pct.
4.4).
Pe baza studiilor de interacţiune cu sucul de grepfrut, nu se poate exclude faptul că administrarea
concomitentă de sertralină şi inhibitori potenţi ai CYP3A4, de exemplu, inhibitori de protează,
ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă, va
determina creşteri chiar mai mari ale expunerii sertralinei. Această situaţie este aplicabilă şi în cazul
inhibitorilor moderaţi ai CYP3A4, de exemplu aprepitant, eritromicină, fluconazol, verapamil şi
diltiazem. Administrarea de inhibitori potenţi ai CYP3A4 trebuie evitată pe parcursul tratamentului cu
sertralină.
Concentraţiile plasmatice ale sertralinei cresc cu aproximativ 50% în cazul metabolizatorilor
enzimatici lenţi pentru CYP2C19, comparativ cu metabolizatorii enzimatici rapizi (vezi 5.2). Nu poate
fi exclusă interacţiunea cu inhibitorii puternici de CYP2C19, de exemplu omeprazol, lansoprazol,
pantoprazol, rabeprazol, fluoxetină, fluvoxamină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate, controlate la femei gravide. Totuşi, cantitatea mare de date nu a evidenţiat
inducerea de către sertralină a malformaţiilor congenitale. Studiile la animale au arătat prezenţa unor
efecte asupra reproducerii, datorate probabil toxicităţii materne cauzate de acţiunea farmacodinamică
a substanţei şi/ sau acţiunea farmacodinamică directă a substanţei asupra fetusului (vezi pct. 5.3).
S-a raportat faptul că utilizarea sertralinei în timpul sarcinii determină simptome asemănătoare
simptomelor de întrerupere, la unii nou-născuţi, ale căror mame au fost tratate cu sertralină. Acest
fenomen a fost observat şi la celelalte antidepresive ISRS. Administrarea sertralinei nu este
recomandată în sarcină, decât dacă starea clinică a mamei este de aşa natură încât beneficiile estimate
depăşesc riscul potenţial.
Studiile epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultimul trimestru
de sarcină, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă la nou-născut (HTPPN). Riscul a
fost constatat în aproximativ 5 cazuri din 1000 de sarcini. La nivelul populaţiei generale, HTPPN
apare la 1 - 2 cazuri din 1000 de sarcini.
Dacă utilizarea de către mamă continuă în ultimele stadii de sarcină, în special în al treilea trimestru,
nou-născuţii trebuie ţinuţi sub supraveghere. Următoarele simptome pot apărea la nou-născutul a cărui
mamă a utilizat sertralină în ultimele stadii de sarcină: sindrom de detresă respiratorie, cianoză, apnee,
convulsii, temperatură instabilă, alăptare dificilă, vărsături, hipoglicemie, hipertonie, hipotonie,
hiperreflexie, tremor, apăsare nervoasă, iritabilitate, letargie, plâns constant, somnolenţă şi tulburări
de somn. Aceste simptome pot apărea datorită altor efecte serotoninergice sau simptomelor de
întrerupere. Complicaţiile apar imediat sau foarte curând (<24 ore) după naştere, în majoritatea
cazurilor.
Alăptarea
Datele publicate referitoare la concentraţia sertralinei în lapte au arătat că mici cantităţi de sertralină
şi de N-demetilsertralină, metabolitul sertralinei, au fost excretate în lapte. În general, concentraţiile
9
plasmatice ale sugarului au fost neglijabile sau nedetectabile, cu o singură excepţie a unui sugar la
care concentraţia plasmatică a atins aproximativ 50% din concentraţia plasmatică maternă (dar fără a
avea un efect cardiac notabil asupra sugarului). Până la această dată, nu au fost raportate reacţii
adverse asupra sănătăţii sugarilor alăptaţi de mame aflate în tratament cu sertralină, dar riscul nu
poate fi exclus. Administrarea sertralinei mamelor care alăptează nu este recomandată, decât dacă, în
urma deciziei medicului, beneficiile depăşesc riscul potenţial.
Fertilitatea
Datele din studiile pe modele animale nu au arătat un efect al sertralinei asupra fertilităţii (vezi pct.
5.3).
Rapoartele privind utilizarea unor ISRS la om au arătat un efect asupra calităţii spermei, care este
reversibil.
Nu a fost observat până în prezent un impact asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Studiile clinice farmacologice au arătat că sertralina nu are nici un efect asupra performanţelor
psihomotorii. Totuşi, deoarece medicamentele psihotrope pot diminua capacitatea fizică sau mentală
necesară îndeplinirii unor activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor, pacientul trebuie avertizat în consecinţă.
4.8 Reacţii adverse
Greaţa este reacţia adversă cel mai frecvent întâlnită. În tratamentul tulburărilor de anxietate socială,
disfuncţia sexuală (eşecul ejaculării) la bărbaţi a fost întâlnit la 14% din pacienţii trataţi cu sertralină
comparativ cu 0% la cei cu placebo. Aceste reacţii adverse sunt dependente de doză şi sunt tranzitorii
adeseori pe parcursul continuării tratamentului.
Profilul reacţiilor adverse cel mai frecvent observate în studii dublu-orb controlate cu placebo, la
pacienţii cu TOC, tulburare de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială a fost similar cu cel
observat în studiile clinice la pacienţii cu depresie.
În Tabelul 1, sunt prezentate reacţiile adverse apărute după punerea pe piaţă (frecvenţa necunoscută)
şi din studiile clinice controlate cu placebo (la un număr total de 2542 pacienţi în tratament cu
sertralină şi 2145 pacienţi cu placebo) pentru depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de
anxietate socială.
Unele din reacţiile adverse prezentate în Tabelul 1 pot scădea în intensitate şi frecvenţă odată cu
continuarea tratamentului şi, în general, nu duc la oprirea tratamentului.
Tabelul 1: reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse observate în studiile clinice controlate cu placebo în depresie, TOC,
tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială. Analiză globală şi experienţă după punerea
pe piaţă (frecvenţă necunoscută).
Foarte
Frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi infestări
Faringită Infecţii ale
tractului
respirator
superior, RinităDiverticulită,
Gastroenterită, Otită
medie
Tumori benigne, maligne (incluzând chisturi şi polipi)
10
Foarte
Frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Neoplasm†
Tulburări hematologice şi limfatice
Limfadenopatie
Leucopenie,
Trombocitopeni
e
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii
anafilactoide,
Reacţii alergice,
Alergie
Tulburări endocrine
Hiperprolactine
mie,
Hipotiroidism şi
sindrom de
secreţie
inadecvată de
ADH
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie, Apetit
alimentar
crescut* Diabet zaharat,
Hipercolesterolemie,
Hipo
glicemie Hiponatremie,
Hiperglicemie
Tulburări psihice
Insomnie
(19%) Depresie*,
Depersonalizare
Coşmaruri,
Anxietate*,
Agitaţie*,
Nervozitate,
Libidou scăzut*,
Bruxism Halucinaţii*,
Stare euforică*,
Apatie, Gândire
anormală
Tulburări de
conversie,
Dependenţă de
medicamente,
Psihoze*,
Agresivitate*,
Paranoia, Ideaţie
/Comportament
suicidar***,
Somnambulism,
Ejaculare prematură
Paronirie,
Ideaţie/Comport
ament
suicidar***
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţe
li
(11%),
Somnolenţ
ă (13%),
Cefalee
(21%)*
Parestezie*,
Tremor,
Hipertonia,
Disgeuzie,
Tulburări de
atenţie
Convulsii*,
Contracţii
musculare
involuntare*,
Coordonare
anormală,
Hiperkinezie,
Amnezie, Comă*,
Coreoatetoză,
Diskinezie,
Hiperestezie,
Tulburări senzoriale Tulburări de
motilitate
(incluzând
simptome
extrapiramidale
cum sunt
hiperkinezie,
hipertonie,
11
Foarte
Frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Hipoestezie*,
Tulburări de
vorbire,
Ameţeli
posturale,
Migrenă*
distonie,
bruxism sau
tulburări de
mers),
Sincopă.
De asemenea, au
fost raportate
semne şi
simptome
asociate
sindromului
serotoninergic
sau sindromului
neuroleptic
malign, în unele
situaţii asociate
administrării
concomitente de
medicamente
serotoninergice,
şi anume:
agitaţie,
confuzie,
diaforeză,
diaree, febră,
hipertensiune
arterială,
rigiditate şi
tahicardie.
Acatisie şi
agitaţie
psihomotorie
(vezi pct. 4.4).
Spasm vascular
cerebral
(inclusiv
sindrom de
vasoconstricţie
cerebrală
reversibilă şi
sindrom Call-
Fleming).
Tulburări oculare
Tulburări vizuale Glaucom, Tulburări
lacrimale, Scotom, Tulburări de
vedere,
12
Foarte
Frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Diplopie, Fotofobie,
Hifema, Midriază*
anizocorie
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus* Dureri în
ureche
Tulburări cardiace
Palpitaţii* Tahicardie Infarct miocardic,
Bradicardie,
Tulburări cardiace
Tulburări vasculare
Bufeu * Hipertensiune
arterială*,
Eritem facial Ischemie Periferică Sângerări
anormale (cum
sunt epistaxis,
hemoragii
gastro-
intestinale sau
hematurie)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat* Bronhospasm*,
Dispnee,
Epistaxis Laringospasm,
Hiperventilaţie,
Hipoventilaţie,
Stridor, Disfonie,
Singultus Pneumonie
interstiţială
Tulburări gastro-intestinale
Diaree
(18%),
Greaţă
(24%),
Senzaţie de
gură uscată
(14%) Dureri
abdominale*
Vărsături*,
Constipaţie*
Dispepsie,
Flatulenţă Esofagită,
Disfagie,
Hemoroizi,
Hipersecreţie
salivară,
Tulburări
linguale,
Eructaţie Melenă,
Hematochezie,
Stomatită, Ulceraţia
limbii, Tulburări
dentare, Glosită,
Ulceraţii ale gurii Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Disfuncţie hepatică Evenimente
hepatice grave
(incluzând
hepatită, icter şi
insuficienţă
hepatică)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
13
Foarte
Frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Erupţii cutanate
tranzitorii*,
Hiperhidroză Edem
periorbitar*,
Purpură*,
Alopecie*,
Transpiraţie
rece, Piele
uscată,
Urticarie* Dermatită, Dermatită
factică, Erupţie
cutanată foliculară,
Textură anormală a
părului, Miros
anormal al pielii
Rare rapoarte de
reacţii adverse
cutanate severe
(RACS) de
exemplu,
sindrom
Stevens-Johnson
şi necroliză
epidermică,
Edem
angioneurotic,
Edem facial,
Fotosensibilitate
, Reacţii
cutanate, Prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie Osteoartrită,
Slăbiciune
musculară,
Dureri de spate,
Spasme
musculare Tulburări osoase
Artralgie,
Crampe
musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nicturie,
Retenţie
urinară*,
Poliurie,
Polakiurie,
Tulburări de
micţiune Oligurie,
Incontinenţă
urinară*, Ezitare
urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului **
Insuficienţ
a ejaculării
(14%) Disfuncţie
sexuală,
Disfuncţie
erectilă Hemoragie
vaginală,
Disfuncţie
sexuală
feminină Menoragie,
Vulvovaginită
atrofică,
Balanopostită,
Secreţii genitale,
Priapism*,
Galactoree* Ginecomastie,
Menstruaţii
neregulate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Oboseală
(10%)* Dureri toracice* Stare generală
de rău*,
Frisoane,
Pirexie*,
Astenie*, Sete Hernie, Toleranţă
scăzută la
medicamente,
Tulburări de mers. Edem periferic
Investigaţii diagnostice
Scăderi în Creşteri ale Rezultate
14
Foarte
Frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
greutate*,
Creşteri în
greutate* concentraţiei alanin
aminotransferazei *
şi aspartat
aminotransferazei*.
Spermă anormală
anormale ale
testelor de
laborator,
Alterări ale
funcţiei
plachetare,
Creşterea
colesterolemiei
Leziuni şi intoxicaţii
Leziuni
Proceduri medicale şi chirurgicale
Vasodilataţie
procedurală
Dacă evenimentul advers a apărut în depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate
socială, termenul folosit a fost reclasificat prin termenul folosit în studiile de depresie
† Un caz de neoplasm a fost raportat la un pacient care a fost tratat cu sertralină comparativ cu niciun
caz la grupul placebo.
* aceste reacţii adverse au apărut, de asemenea, şi în studiile după punerea pe piaţă
** numitorul foloseşte numărul de pacienţi din grupuri mixte: sertralină (1118 bărbaţi, 1424 femei)
placebo (926 bărbaţi, 1219 femei)
Pentru TOC, numai studii pe perioadă scurtă, de 1-12 săptămâni
*** În timpul sau la scurt timp după încetarea tratamentului cu sertralină, s-au raportat cazuri de
ideaţie suicidară şi comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4. 4)
Simptome de întrerupere apărute la oprirea tratamentului cu sertralină
Întreruperea tratamentului cu sertralină (mai ales dacă se face brusc) conduce în mod obişnuit la
simptome de întrerupere. Cele mai frecvent raportate reacţii sunt ameţeala, tulburările senzoriale
(incluzând parestezia), tulburări ale somnului (incluzând insomnia şi visele agitate), agitaţia sau
anxietatea, greaţa şi/ sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste evenimente sunt uşoare
până la moderate şi autolimitate; cu toate acestea, la unii pacienţi pot fi severe şi/sau prelungite. De
aceea, este recomandabil ca atunci când tratamentul nu mai este necesar, doza de sertralină să fie
redusă treptat (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Populaţia vârstnică
ISRS şi INRS, inclusiv sertralina, au fost asociaţi cu unele cazuri de hiponatremie semnificativă clinic
la pacienţi vârstnici, ce pot fi expuşi unui risc mai mare de apariţie a acestui eveniment advers (vezi
pct. 4.4).
Populaţia formată din copii şi adolescenţi
În studiile clinice în care au fost incluşi peste 600 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu sertralină,
profilul general al reacţiilor adverse a fost similar cu cel din studiile la pacienţi adulţi. Următoarele
reacţii adverse au fost raportate din studiile controlate (n = 281 pacienţi trataţi cu sertralină):
Foarte frecvente (≥1/10): cefalee (22%), insomnie (21%), diaree (11%) şi greaţă (15%)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10): dureri toracice, manie, pirexie, vărsături, anorexie, labilitate afectivă,
agresivitate, agitaţie, nervozitate, tulburări de atenţie, ameţeală, hiperkinezie, migrenă, somnolenţă,
tremor, tulburări vizuale, senzaţia de gură uscată, dispepsie, coşmar, oboseală, incontinenţă urinară,
erupţii cutanate tranzitorii, acnee, epistaxis, flatulenţă.
15
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100): ECG cu interval QT prelungit, tentativă de suicid, convulsii,
tulburări extrapiramidale, parestezii, depresie, halucinaţii, purpură, hiperventilaţie, anemie, alterări ale
funcţiei hepatice, alanin aminotransferază crescută, cistită, herpes simplex, otită externă, otalgii, dureri
oculare, midriază, stare generală de rău, hematurie, erupţii cutanate pustuloase, rinită, leziuni, greutate
scăzută, spasme musculare, vise anormale, apatie, albuminurie, polakiurie, poliurie, dureri ale sânului,
tulburări menstruale, alopecie, dermatită, modificări cutanate, miros anormal al pielii, urticarie,
bruxism, eritem facial.
Cu frecvenţă necunoscută: enurezis.
Reacţii adverse de clasă
Studiile epidemiologice care au fost efectuate în principal la pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste au
arătat un risc crescut de fracturi osoase la pacienţii care au primit ISRS şi ATC. Nu se cunoaşte
mecanismul care conduce la apariţia acestui risc.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Toxicitate
Pe baza datelor existente, sertralina a demonstrat o marjă largă de siguranţă în caz de supradozaj. S-a
raportat administrarea de supradoze de până la 13,5g sertralină în monoterapie. S-au raportat decese în
cazul supradozajului sertralinei, îndeosebi în cazul asocierii cu alte medicamente şi/sau alcool. În
consecinţă, orice supradozaj trebuie tratat intensiv.
Simptomatologie
Simptomele supradozajului constau în efectele mediate de serotonină, cum sunt somnolenţă, tulburări
gastro-intestinale (greaţă şi vărsături), tahicardie, tremor, agitaţie şi ameţeli. Mai puţin frecvent a fost
raportată comă.
Tratament
Nu există nici un antidot specific pentru sertralină. Dacă este necesar, se asigură permeabilitatea şi
funcţionarea căilor respiratorii, oxigenarea şi ventilaţia adecvată. Cărbunele activat, care poate fi
folosit împreună cu un purgativ, poate fi la fel sau chiar mai eficace decât lavajul gastric şi trebuie luat
în considerare în tratamenul supradozajului. Inducerea emezei nu este recomandată. Se recomandă
monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, în paralel cu tratamentul simptomatic general şi de
susţinere. Datorită volumului mare de distribuţie al sertralinei este improbabil ca diureza forţată,
dializa, hemoperfuzia sau exsanguinotransfuzia să ofere vreun beneficiu.
Supradozajul cu sertralină poate determina prelungirea intervalului QT şi, de aceea, monitorizarea
ECG este recomandată în toate cazurile de supradozaj cu sertralină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), codul ATC: N06AB06.
In vitro, sertralina este un inhibitor puternic şi selectiv al captării neuronale de serotonină (5-HT), ceea
ce are ca rezultat potenţarea efectelor 5-HT la animale. Sertralina are efecte foarte slabe asupra
recaptării neuronale de noradrenalină şi dopamină. La doze clinice, sertralina blochează captarea de
16
serotonină în trombocitele umane. La animale este lipsită de activitate stimulantă, sedativă sau
anticolinergică şi nu este cardiotoxică. În studii controlate la voluntari sănătoşi, sertralina nu a produs
sedare şi nu a interferat cu performanţa psihomotorie. În concordanţă cu inhibarea selectivă a captării
de 5-HT, sertralina nu creşte activitatea catecolaminergică. Sertralina nu are afinitate pentru receptorii
muscarinici (colinergici), serotoninergici, dopaminergici, adrenergici, histaminergici, GABA-ergici
(acid gama amino butiric) sau benzodiazepinici. Administrarea cronică de sertralină la animale s-a
asociat cu scăderea funcţiei receptorilor cerebrali noradrenergici, aşa cum s-a observat şi la alte
medicamente eficace clinic în tratamentul depresiei sau obsesiei.
Nu s-a demonstrat că sertralina prezintă potenţial de dependenţă. Într-un studiu la subiecţi umani,
randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, ce compara potenţialul de apariţie al abuzului la
sertralină, alprazolam sau d-amfetamină, s-a observat că sertralina nu produce efecte subiective
pozitive indicatoare ale unui potenţial de dependenţă. Pe de altă parte, la subiecţii care au fost trataţi
cu alprazolam şi amfetamină s-a observat o rată a fenomenelor de dependenţă, euforie sau potenţial de
dependenţă semnificativ mai mare decât cea la grupul placebo. Sertralina nu determină nici apariţia
fenomenelor de stimulare şi anxietate, ce sunt asociate administrarii de d-amfetamină, nici a
fenomenelor de sedare şi alterarea funcţiei psihomotorii, ce sunt asociate administrării de alprazolam.
Sertralina nu are acţiune stimulantă asupra maimuţelor Rhesus care sunt dresate să-şi administreze
cocaină şi nici nu poate substitui d-amfetamina sau pentobarbitalul ca stimul discriminativ la
maimuţele Rhesus.
Date din studiile clinice
Tulburări depresive majore
Un studiu cu sertralină 50-200 mg pe zi a înrolat pacienţi cu depresie trataţi în ambulator şi care au
prezentat un răspuns terapeutic la sfârşitul unei faze iniţiale de tratament deschis de 8 săptămâni.
Aceşti pacienţi (N=295) au fost randomizaţi pentru continuarea tratamentului timp de 44 săptămâni în
cadrul unui studiu dublu-orb cu sertralină 50-200 mg pe zi sau placebo. Rata de recăderi a fost statistic
semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu sertralină, decât în cazul grupului cu placebo. Doza medie
pentru cei care au terminat tratamentul a fost de 70 mg pe zi. Procentul de pacienţi care au răspuns la
tratament (definit ca fiind acei pacienţi care nu au prezentat recăderi) pentru grupul cu sertralină şi cel
cu placebo a fost de 83,4%, şi respectiv 60,8%.
Stres post traumatic (SPT)
Date combinate din 3 studii privind SPT în populaţia generală, au arătat că bărbaţii au o rată de
răspuns mai mică decât femeile. În două dintre aceste studii generale, ratele de răspuns la sertralină
versus placebo la bărbaţi şi femei au fost similare (femei: 57,2% comparativ cu 34,5%; bărbaţi: 53,9%
comparativ cu 38,2%). Numărul de bărbaţi şi de femei din populaţia generală sumată din studii a fost
de 184, respectiv 430, şi de aceea rezultatele la femei sunt mai robuste, cele de la bărbaţi au fost
asociate cu alte variabile iniţiale (abuzul mai mare de medicaţie, durata mai lungă, surse de traumă etc)
care sunt corelate cu efectul redus.
TOC la copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea sertralinei (50 – 200 mg pe zi) au fost evaluate în tratamentele copiilor (cu
vârste cuprinse între 6 şi 12 ani) şi adolescenţilor (13 – 17 ani) nedepresivi ambulatori cu tulburare
obsesiv compulsivă (TOC). După o săptămâna de introducere într-un studiu singur-orb placebo,
pacienţii au fost randomizaţi la douăsprezece săptămâni de tratament cu doză flexibilă fie cu sertralină,
fie cu placebo. Pacienţii selectaţi pentru grupul tratat cu sertralină au arătat o îmbunătăţire semnificativ
mai mare decât cei din grupul placebo în ceea ce priveşte scorurile Children`s Yale Brown Obsessive
Compulsive Scale CY-BOCS (p = 0,005), NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019),
CGI Improvement (p = 0.002). În plus, s-a observat o tendinţă mai mare de îmbunătăţire în grupul cu
sertralină comparativ cu grupul placebo pe scala CGI Severity (p = 0,089). Pentru CY-BOCS,
scorurile medii iniţiale şi modificarea faţă de scorurile iniţiale pentru grupul cu placebo a fost de 22,25
± 6,15, respectiv -3,4 ± 0,82, în timp ce pentru grupul cu sertralină, acestea au fost de 23,36 ± 4,56,
respectiv -6,8 ± 0,87. Într-o analiză ulterioară studiului, cei care au răspuns la tratament, definiţi ca
pacienţi cu o scădere mai mare de 25% pe scala CY-BOCS (măsură a eficacităţii principale) de la
17
valoarea iniţială la valoarea finală, au fost 53% din grupul de pacienţi trataţi cu sertralină comparativ
cu 37% din grupul de pacienţi cu placebo (p = 0,03).
Datele privind siguranţa pe termen lung şi eficacitatea nu sunt disponibile pentru populaţia de copii şi
adolescenţi.
Nu există date disponibile pentru copii cu vârste sub 6 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Sertralina prezintă o farmacocinetică proporţională cu doza, în intervalul de dozaj cuprins între 50 şi
200 mg. La bărbaţi, în urma administrării unei doze orale unice zilnice de 50 până la 200 mg timp de
14 zile, concentraţiile plasmatice maxime ale sertralinei (C
max) sunt atinse la 4,5 până la 8,4 ore după
administrare. Alimentaţia nu modifică semnificativ biodisponibilitatea sertralinei din comprimatele
filmate.
Distribuţia
Aproximativ 98% din medicamentul aflat în circulaţie este legat de proteinele plasmatice.
Metabolizarea
Sertralina suferă o metabolizare intensă la primul pasaj hepatic.
Pe baza datelor clinice şi a celor in-vitro, se poate trage concluzia că sertralina este metabolizată pe
multiple căi, incluzând CYP3A4, CYP2C19 (vezi 4.5) şi CYP2B6. Sertralina şi metabolitul său
principal desmetilsertralina sunt de asemenea substrat in-vitro pentru glicoproteina-P.
Eliminarea
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al sertralinei este de aproximativ 26 ore (interval 22-36 ore).
În concordanţă cu timpul de înjumătăţire prin eliminare, se produce o acumulare aproximativ dublă
până la atingerea concentraţiei constante, care apare după o săptămână de administrare a unei doze
unice zilnice.
Timpul de înjumătăţire al N-demetilsertralinei este de 62 până la 104 ore. Atât sertralina, cât şi N-
demetilsertralina sunt metabolizate în proporţie mare la om, iar metaboliţii rezultaţi sunt excretaţi în
fecale şi urină în cantităţi egale. Doar o mică parte ( 0,2%) de sertralină nemetabolizată este excretată
prin urină.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Pacienţi copii şi adolescenţi cu TOC
Farmacocinetica sertralinei a fost studiată la 29 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi la
32 pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani. Pacienţilor le-a fost crescută treptat doza
până la 200 mg pe zi în 32 zile, fie li s-a administrat o doză iniţială de 25 mg crescută treptat, fie li s-a
administrat o doză iniţială de 50 mg crescută treptat. Dozajul de 25 mg şi cel de 50 mg a fost tolerat în
egală măsură. La atingerea concentraţiei constante pentru doza de 200 mg, concentraţia plasmatică a
sertralinei la grupul de vârstă 6 – 12 ani a fost mai mare cu 35% comparativ cu cel de vârstă 13 – 17
ani şi cu 21% mai mare decât la grupul adult de referinţă. Nu au existat diferenţe semnificative privind
clearance-ul între băieţi şi fete. Ca urmare, la copii sunt recomandate o doză de iniţiere mică şi paşi de
titrare de 25 mg, mai ales la cei cu greutate corporală mică. Doza pentru adolescenţi poate fi aceeaşi ca
la adulţi.
Adolescenţi şi vârstnici
Profilul farmacocinetic la adolescenţi sau persoane vârstnice nu este diferit semnificativ de cel al
adulţilor cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani.
Insuficienţă hepatică
La pacienţi cu afectare hepatică, timpul de înjumătăţire al sertralinei este prelungit şi ASC creşte de
aproximativ trei ori (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
18
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderat-severă, nu a fost demonstrată o acumulare semnificativă de
sertralină.
Farmacogenomică
Concentraţiile plasmatice ale sertralinei au fost cu aproximativ 50% mai mari în cazul
metabolizatorilor enzimatici lenţi, comparativ cu metabolizatorii rapizi. Semnificația clinică nu este
clară, pacienţii trebuind să primească doze stabilite pe baza răspunsului clinic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra reproducerii la animale au arătat că nu este nicio dovadă de teratogenitate
sau reacţii adverse asupra fertilităţii masculine. Fetotoxicitatea observată se datorează probabil
toxicităţii materne. Supravieţuirea post-natală a puilor şi greutatea corporală au scăzut doar în primele
zile după naştere. S-a demonstrat că mortalitatea post-natală iniţială se datorează expunerii in-utero
începând din ziua a 15-a a sarcinii. Întârzierile identificate în dezvoltarea post-natală a puilor din
femele tratate se datorează probabil efectelor asupra femelelor şi, prin urmare, nu sunt relevante pentru
om.
Datele din studiile la animale rozătoare şi nerozătoare nu evidenţiază efecte asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Fosfat de calciu dibazic, dihidrat
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu tip A
Hidroxipropilceluloză
Talc
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
19
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto, Slovenia.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2054/2009/01
2055/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei-Octombrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Asentra 50 mg comprimate filmate
Asentra 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Asentra 50 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine 50 mg sertralină (sub formă de clorhidrat de sertralină 55,95 mg).
Asentra 100 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine 100 mg sertralină (sub formă de clorhidrat de sertralină 111,90 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Sertralina este indicată în tratamentul:
Episoadelor depresive majore. Prevenţia recidivei episoadelor de depresie majoră.
Tulburării de panică, cu sau fără agorafobie.
Tulburării obsesiv-compulsive (TOC) la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani.
Tulburării de anxietate socială.
Stresului post-traumatic (SPT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Iniţierea tratamentului
Depresie şi TOC
Tratamentul cu sertralină trebuie iniţiat la doză de 50 mg pe zi.
Tulburarea de panică, SPT şi tulburarea de anxietate socială
Tratamentul trebuie început cu 25 mg sertralină pe zi. După o săptămână, doza trebuie crescută la
50 mg sertralină odată pe zi. S-a demonstrat că această schemă de tratament reduce incidenţa
reacţiilor adverse caracteristice iniţierii tratamentului tulburării de panică.
2
Stabilirea dozei
Depresie, TOC, tulburarea de panică, tulburarea de anxietate socială şi SPT
Pacienţii care nu răspund la tratamenul cu 50 mg sertralină pe zi pot prezenta efecte benefice ca
urmare a creşterii dozei. Modificările de dozaj trebuie efectuate în etape de 50 mg la intervale de cel
puţin o săptămână, până la doza maximă zinică de 200 mg. Modificările de dozaj nu trebuie efectuate
mai frecvent de o dată pe săptămână, având în vedere timpul de înjumătăţire prin eliminare de 24 de
ore al sertralinei.
Instalarea efectului terapeutic se poate observa în decurs de 7 zile. Totuşi, de regulă, sunt necesare
perioade mai lungi, mai ales în cazul TOC.
Tratamentul de întreţinere
În timpul tratamentului de lungă durată, trebuie administrată doza eficace minimă, cu ajustări
ulterioare, în funcţie de răspunsul terapeutic.
Depresie
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor de depresie majoră (EDM) poate fi recomandat tratamentul
de lungă durată. În majoritatea cazurilor, doza recomandată în prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi
cu cea folosită în timpul episoadelor curente. Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă
suficientă de timp de cel puţin 6 luni pentru a se asigura că nu mai prezintă simptome.
Tulburări de panică şi TOC
Continuarea tratamentului tulburărilor de panică şi al TOC trebuie să fie evaluată cu regularitate,
întrucât prevenirea recăderii nu a fost demonstrată pentru aceste tulburări.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu diagnostic de tulburare obsesiv compulsivă
Pentru vârste cuprinse între 13 şi 17 ani: tratamentul se iniţiază cu 50 mg pe zi.
Pentru vârste cuprinse între 6 şi 12 ani: tratamentul se iniţiază cu 25 mg sertralină pe zi. Doza poate fi
crescută la 50 mg sertralină pe zi după o săptămână.
În lipsa unui răspuns satisfăcător, dozele ulterioare pot fi crescute în etape a 50 mg pe o perioadă de
câteva săptămâni, după caz. Doza maximă este de 200 mg sertralină pe zi. Totuşi, atunci când se
creşte doza de la 50 mg sertralină pe zi trebuie avut în vedere faptul că, în general, greutatea copiilor
este mai mică decât cea a adulţilor. Modificările dozei nu trebuie făcute la intervale mai mici de o
săptămână.
Nu a fost demonstrată eficacitatea în tratamentul episoadelor de depresie majoră la copii şi
adolescenţi.
Nu sunt disponibile date pentru copii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct 4.4).
Utilizarea la vârstnici
La vârstnici stabilirea dozei se va face cu atenţie, întrucât la vârstnici poate exista un risc mai mare de
apariţie a hiponatremiei (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la pacienţ
i cu insuficienţă hepatică.
Utilizarea sertralinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică trebuie administrate doze mai mici sau la intervale de timp mai mari (vezi pct.
4.4). Sertralina nu trebuie utilizată în caz de insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt
disponibile date clinice privind utilizarea (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală.
Nu este necesară ajustarea dozei de sertralină la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Sertralina trebuie administrată o dată pe zi, dimineaţa sau seara.
Comprimatele de sertralină pot fi administrate cu sau fără alimente.
3
Simptome de întrerupere apărute la oprirea utilizării sertralinei
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. Când se opreşte tratamentul cu sertralină, doza
trebuie redusă treptat într-o perioadă de cel puţin o săptămână până la două săptămâni, pentru a se
reduce riscul apariţiei simptomelor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă apar simptome
intolerabile ca urmare a scăderii dozei sau după întreruperea tratamentului, atunci poate fi luată în
considerare reluarea utilizării dozei prescrise anterior. Ca urmare, medicul poate continua reducerea
dozei dar în etape mai mici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ireversibili de monoaminooxidază (IMAO) este contraindicat
din cauza riscului unui sindrom serotoninergic cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi hipertermie.
Administrarea sertralinei nu trebuie să fie iniţiată timp de cel puţin 14 zile după întreruperea
tratamentului cu un IMAO ireversibil. Administrarea sertralinei trebuie să fie întreruptă cu cel puţin 7
zile înainte de începerea tratamentului cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitent cu pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sindrom serotoninergic (SS) sau Sindrom neuroleptic malign (SNM)
În timpul tratamentului cu ISRS, inclusiv cu sertralină, a fost raportată apariţia unor sindroame care
pot pune viaţa în pericol cum este sindromul serotoninergic (SS) sau sindromul neuroleptic malign
(SNM). Riscul apariţiei SS sau SNM în timpul administrării ISRS este mai mare în cazul tratamentului
concomitent cu alte medicamente serotoninergice (incluzând alte antidepresive serotoninergice,
triptani), cu medicamente care reduc metabolizarea serotoninei (incluzând medicamente IMAO de
exemplu, albastru de metilen), antipsihotice şi alţi antagonişti dopaminergici şi cu medicamente
opioide. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor care caracterizează
sindroamele SS sau SNM (vezi pct. 4.3).
Trecerea de la terapia cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), antidepresive sau
antiobsesive
Există o experienţă controlată limitată privind momentul optim de trecere de la terapia cu inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresive sau antiobsesive, la terapia cu sertralină. Sunt
necesare atenţie şi precauţie când se ia decizia trecerii la tratamentul cu sertralină, în special de la
tratamentul cu medicamente cu acţiune prelungită, cum este fluoxetina.
Alte medicamente serotoninergice, de exemplu triptofan, enfluramină sau agonişti ai 5-HT
Administrarea concomitentă de sertralină cu alte medicamente care cresc efectul neurotransmisiei
serotoninergice, cum sunt triptofan sau fenfluramină sau agonişti ai 5-HT, sau planta medicinală,
sunătoarea (Hypericum perforatum), trebuie făcută cu precauţie sau evitată pe cât posibil, datorită
potenţialului de interacţiuni farmacodinamice.
Activarea maniei sau hipomaniei
Simptomele maniei/hipomaniei au fost raportate la un procent mi
c de pacienţi trataţi cu alte
antidepresive şi antiobsesive existente deja pe piaţă, inclusiv sertralină. De aceea, sertralina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii care prezintă istoric de manie/hipomanie. Se recomandă
supravegherea atentă de către medic. Utilizarea sertralinei trebuie oprită la orice pacient care intră în
faza de manie.
Schizofrenia
Pot fi agravate episoadele psihotice la pacienţii schizofrenici.
Crize epileptice
Crizele epileptice pot apărea în cazul tratamentului cu sertralină: sertralina trebuie evitată la pacienţii
cu epilepsie instabilă, iar pacienţii cu epilepsie aflată sub control trebuie monitorizaţi cu atenţie.
4
Tratamentul cu sertralină trebuie întrerupt la toţi pacienţii la care apar crize epileptice.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind
posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că
riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării.
Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie sertralină şi care se pot şi ele asocia cu risc
crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot co-exista cu
tulburări depresive majore şi din această cauză tratamentul pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie
să respecte aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul
tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate
cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de
comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu
vârsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să
fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după
modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la
necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii
cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor
astfel de simptome.
Copii şi adolescenţi
Sertralina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, exceptând
pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani suferind de tulburări obsesiv compulsive. În studiile
clinice, comportamente legate de suicid (tentativă de suicid şi ideaţie suicidală), ostilitate
(predominant agresivă, comportament opozant şi furie) au fost mai frecvent observate la copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei la care s-a administrat placebo. Cu toate acestea, dacă
decizia de a trata este luată în urma diagnosticării, pacientul trebui monitorizat cu atenţie pentru
apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt disponibile date de siguranţă pe perioadă îndelungată
la copii şi adolescenţi privind creşterea, maturizarea şi dezvoltarea comportamentală şi cognitivă.
Medicii trebuie să supravegheze cu atenţie pacienţii copii şi adolescenţi în tratament pe termen lung
pentru identificarea acestor anomalii în dezvoltare.
Sângerare anormală/hemoragie
În cazul utilizării ISRS, au fost raportate cazuri de sângerări anormale la nivel cutanat cum sunt
echimozele, purpura şi alte evenimente hemoragice. Se recomandă precauţie la pacienţii trataţi cu
ISRS, în special în cazul utilizării concomitente cu medicamente cunoscute ca afectând funcţia
plachetară (de exemplu anticoagulantele, antipsihoticele atipice şi fenotiazinele, cele mai multe dintre
antidepresivele triciclice, acidul acetilsalicilic şi antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)), precum şi
la pacienţii cu antecedente de tulburări hemoragice (vezi pct. 4.5).
Hiponatremia
Hiponatremia poate apare în urma tratamentului cu ISRS sau INRS, incluzând sertralina. În multe
cazuri, hiponatremia apare ca urmare a unui sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic
(SIADH). Au fost raportate cazuri în care concentraţia plasmatică de sodiu a fost mai mică de 110
mmol/l. Pacienţii vârstnici prezintă un risc mai mare de a dezvolta hiponatremie în urma tratamentului
cu ISRS şi INRS. De asemenea, pacienţii care utilizează diuretice sau cei cu depleţie de volum de altă
cauză pot prezenta un risc mai mare (vezi Utilizarea la vârstnici). La pacienţii cu hiponatremie
simptomatică, ar trebui luată în considerare oprirea tratamentului cu sertralină şi instituirea de măsuri
medicale adecvate. Semnele şi simptomele hiponatremiei includ cefalee, dificultăţi de concentrare,
deteriorarea memoriei, confuzie, stare de slăbiciune, instabilitate posturală care poate duce la cădere.
5
Semnele şi simptomele asociate cu cazuri acute şi/ sau mai severe includ halucinaţii, sincopă,
convulsii, comă, stop respirator şi moarte.
Simptome de întrerupere apărute la oprirea tratamentului cu sertralină
La oprirea tratamentului apar simptomele de întrerupere obişnuite, mai ales dacă oprirea se face brusc
(vezi pct. 4.8). În studiile clinice, printre pacienţii trataţi cu sertralină, incidenţa reacţiilor de
întrerupere raportate a fost de 23% la cei care au întrerupt tratamentul cu sertralină, comparativ cu
12% la cei care au continuat să utilizeze tratamentul cu sertralină.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere poate fi dependent de mai mulţi factori, incluzând durata
şi doza tratamentului, precum şi rata reducerii dozei. Cele mai frecvent raportate reacţii sunt ameţeală,
tulburări senzoriale (incluzând parestezii), tulburări ale somnului (incluzând insomnie şi vise agitate),
agitaţie şi anxietate, greaţa şi/sau vărsături, tremor şi cefalee. În general, aceste simptome sunt uşoare
până la moderate; totuşi, la unii pacienţi pot fi severe ca intensitate. Simptomele apar de obicei în
primele zile de la întreruperea tratamentului, dar au fost raportate foarte rar simptome la pacienţi care
au omis din greşeală o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi dispar de obicei în
decurs de 2 săptămâni, totuşi la unii pacienţi pot fi prelungite (2 – 3 luni sau mai mult). De aceea, este
recomandabil ca doza de sertralină, la întreruperea tratamentului, să fie redusă treptat pe o perioadă de
câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Acatisie/agitaţie psihomotorie
Utilizarea sertralinei a fost asociată cu apariţia acatisiei, caracterizată printr-o agitaţie subiectivă
neplăcută sau dureroasă şi prin necesitatea de mişcare deseori însoţită de incapacitatea de a sta jos sau
de a sta nemişcat. Această stare apare de cele mai multe ori chiar în primele săptămâni de tratament.
La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozei poate fi dăunătoare.
Insuficienţă hepatică
Sertralina este metabolizată în proporţie mare în ficat. Un studiu farmacocinetic cu administrare de
doze repetate la subiecţi cu ciroză uşoară compensată a arătat prelungirea timpului de înjumătăţire
prin eliminare şi creşterea de aproximativ trei ori a ASC şi Cmax în comparaţie cu subiecţii normali.
Nu există diferenţe semnificative de legare a proteinelor plasmatice între cele două grupuri. Sertralina
trebuie utilizată cu atenţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice. La pacienţii cu insuficienţă hepatică
trebuie administrate doze mai mici sau la intervale mai mari de timp. Sertralina nu trebuie utilizată la
pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Sertralina este metabolizată în proporţie mare, iar excreţia prin urină a medicamentului nemetabolizat
reprezintă o cale minoră de eliminare. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată
(clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) sau cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearanceul
creatininei 10-29 ml/min), în urma administrării de doze repetate, parametrii farmacocinetici
(ASC0-24 sau Cmax) nu au prezentat modificări semnificative în comparaţie cu lotul martor. Nu este
necesară ajustarea dozei de sertralină în funcţie de gradul insuficienţei renale.
Utilizarea la vârstnici
În studiile clinice au fost incluşi peste 700 de pacienţi vârstnici (> 65 de ani). Profilul şi incidenţa
reacţiilor adverse apărute la vârstnici au fost similare cu cele de la pacienţii mai tineri.
ISRS şi INRS, inclusiv sertralina, au fost totuşi asociaţi, cu unele cazuri de hiponatremie
semnificativă clinic la pacienţi vârstnici, ce pot fi expuşi unui risc mai mare de apariţie a acestui
eveniment advers (vezi Hiponatremia la pct. 4.4).
Pacienţii cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, tratamentul cu un ISRS poate modifica controlul glicemic, posibil din
cauza înrăutăţirii simptomelor depresive. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a controlului glicemic
la pacienţii care utilizează sertralină şi poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau de
antidiabetice orale administrate concomitent.
Terapia electroconvulsivantă
Nu există studii clinice care să stabilească riscurile sau beneficiile asocierii terapiei
6
electroconvulsivante cu sertralină.
Suc de grepfrut
Administrarea sertralinei împreună cu sucul de grepfrut nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Interferenţa cu testele de screening pentru urină
Au fost raportate rezultate fals-pozitive la testele de screening prin imunoelectroforeză urinară pentru
benzodiazepine, la pacienţii aflaţi în tratament cu sertralină. Aceasta sunt determinate de lipsa de
specificitate a testelor de screening. Rezultate fals-pozitive la aceste teste pot să apară în următoarele
zile după întreruperea tratamentului cu sertralină. Teste de confirmare, cum ar fi
cromatografia/spectrometria de masă diferenţiază sertralina de benzodiazepine.
Glaucom cu unghi închis
ISRS inclusiv sertralina pot afecta dimensiunea pupilară determinând midriază. Acest efect midriatic
are potenţial de micşorare a unghiului ocular determinând creşterea presiunii intraoculare şi glaucom
cu unghi închis, în special la pacienţii predispuşi. Ca urmare, sertralina trebuie folosită cu precauţie la
pacienţii cu glaucom cu unghi închis sau cu antecedente de glaucom.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Contraindicaţii
Inhibitori de monoaminooxidază
IMAO ireversibili (de exemplu, selegilina)
Sertralina nu trebuie să fie utilizată în asociere cu IMAO ireversibili, cum ar fi
selegilina. Tratamentul cu sertralină nu trebuie să fie iniţiat cel puţin 14 zile după întreruperea
tratamentului cu un IMAO ireversibil. Administrarea sertralinei trebuie să fie întreruptă
timp de cel puţin 7 zile înainte de începerea tratamentului cu un IMAO ireversibil, vezi
pct. 4.3.
Inhibitori MAO – A reversibili, selectivi (moclobemida)
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, nu se recomandă asocierea de sertralină cu un IMAO
reversibil şi selectiv, cum este moclobemida. După un tratament cu un inhibitor de MAO reversibil,
poate fi utilizată o scurtă perioadă de întrerupere de 14 zile, înainte de iniţierea tratamentului cu
sertralină. Se recomandă ca administrarea sertralinei să fie întreruptă cu cel puţin 7 zile înainte de
începerea tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.3).
IMAO reversibili, non-selectivi (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab IMAO reversibil şi non-selectiv şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu sertralină (vezi pct. 4.3).
S-au raportat reacţii adverse severe la pacienţii la care a fost recent întrerupt tratamentul cu IMAO şi
început cel cu sertralină, sau care au avut întrerupt tratamentul cu sertralină, cu puţin înainte de
iniţierea celui cu IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături, eritem
facial, ameţeli, hipertermie şi caracteristici asemănătoare cu sindromul neuroleptic malign, convulsii
şi deces.
Pimozidă
Într-un studiu folosind o doză unică mică de pimozidă (2 mg), administrată concomitent cu sertralina,
au fost observate concentraţii plasmatice crescute de pimozidă cu aproximativ 35%. Aceste
concentraţii crescute nu au fost asociate cu nici o modificare a ECG. Deoarece nu se cunoaşte
mecanismul de producere al acestei interacţiuni, datorită indicelui terapeutic îngust al pimozidei,
administrarea concomitentă de sertralină şi pimozidă este contraindicată (a se vedea pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu sertralina nu este recomandată
Medicamente cu acţiune inhibitorie asupra sistemului nervos central şi etanol
Administrarea concomitentă de sertralină 200 mg pe zi nu a potenţat efectele etanolului,
7
carbamazepinei, haloperidolului sau fenitoinei asupra performanţei cognitive şi psihomotorii la
subiecţii normali; cu toate acestea, nu se recomandă administrarea concomitentă de sertralină şi
etanol.
Alte medicamente serotoninergice
Vezi pct. 4.4.
Se recomandă prudenţă la utilizarea fentanyl (în anestezia generală sau când este administrat pentru
tratamentul durerii cronice.
Precauţii speciale
Litiu
Într-un studiu clinic controlat cu placebo efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de
sertralină şi litiu nu a modificat semnificativ farmacocinetica litiului, dar a avut ca rezultat o creştere a
incidenţei tremorului în comparaţie cu placebo, indicând o posibilă interacţiune farmacodinamică. Se
recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor la care se administrează concomitent sertralină şi litiu.
Fenitoină
Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, controlat cu placebo, s-a arătat că administrarea
cronică de sertralină 200 mg pe zi nu determină inhibarea semnificativă clinic a metabolizării
fenitoinei. Totuşi, au fost raportate câteva cazuri de pacienţi în tratament cu sertralină cu expunere
mare la fenitoină; ca urmare, după iniţierea tratamentului cu sertralină se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de fenitoină în vederea ajustării corespunzătoare a dozelor de fenitoină. În
plus, administrarea concomitentă de fenitoină poate determina scăderea concentraţiei plasmatice de
sertralină. Nu poate fi exclus faptul că alţi inductori ai citocromului CYP3A4, de exemplu
fenobarbital, carbamazepină, sunătoare, rifampicină pot determina o scădere a concentraţiei plasmatice
a sertralinei.
Triptani
După punerea pe piaţă, rareori au fost raportate cazuri de pacienţi care au prezentat slăbiciune,
hiperreflexibilitate, incoordonare, confuzie, anxietate şi agitaţie după administrarea de sertralină în
asociere cu sumatriptan. Simptome ale sindromului serotoninergic pot apărea şi la administrarea altor
medicamente din aceeaşi clasă (triptani). Dacă asocierea de sertralină şi triptani este absolut necesară,
se recomandă supravegherea atentă a pacientului (vezi pct 4.4).
Warfarină
Administrarea concomitentă de sertralină 200 mg pe zi şi warfarină a avut ca rezultat o creştere mică,
dar semnificativă statistic a timpului de protrombină, care în câteva cazuri rare a dezechilibrat
valoarea INR. Având în vedere acest lucru, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de
protrombină când se iniţiază sau se întrerupe tratamentul cu sertralină.
Alte interacţiuni medicamentoase, digoxină, atenolol, cimetidină
Administrarea concomitentă cu cimetidina a determinat o scădere substanţială a clearance-ului de
sertralină. Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este încă cunoscută. Sertralina nu are nici un
efect asupra capacităţii de beta-blocare adrenergică a atenolol
ului. Nu s-a observat nici un fel de
interacţiune la administrarea concomitentă a 200 mg sertralină zilnic cu digoxină.
Medicamente care afectează funcţia plachetară
La administrarea concomitentă de ISRS, inclusiv sertralină, şi medicamente cu acţiune asupra funcţiei
plachetare (cum sunt AINS, acidul acetilsalicilic şi ticlopidina) sau alte medicamente care pot creşte
riscul sângerărilor, poate creşte riscul sângerării (vezi pct. 4.4).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Sertralina poate acţiona ca un inhibitor uşor-moderat al CYP 2D6. Administrarea cronică cu sertralină
50 mg pe zi a arătat o creştere moderată (în medie 23% - 37%) a concentraţiilor plasmatice la starea
de echilibru ale desipraminei (un marker al activităţii izoenzimei CYP 2D6). Interacţiuni clinice
relevante pot să apară cu alte substraturi ale CYP 2D6 cu un indice terapeutic îngust, care includ clasa
1C de antiaritmice cum sunt propafenona şi flecainida, antidepresivele triciclice şi antipsihoticele
8
tipice, în special la doze mai mari de sertralină.
Sertralina nu acţionează ca un inhibitor al CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19 şi CYP 1A2 la un nivel
semnificativ clinic. Acest lucru a fost confirmat de studii de interacţiune in-vivo, cu substraturi ale
CYP3A4 (cortizolul endogen, carbamazepina, terfenadina, alprazolamul), cu substratul CYP2C19
diazepam şi substraturile CYP2C9 tolbutamida, fenitoina şi glibenclamidă. Studiile in vitro indică
faptul că sertralina are un potenţial mic sau nu are potenţial de a inhiba CYP 1A2.
Într-un studiu clinic încrucişat desfăşurat la opt voluntari japonezi sănătoşi, care au primit zilnic trei
pahare cu suc de grapefrut, concentraţia plasmatică a sertralinei a crescut până la aproximativ 100%.
De aceea, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu sertralină (vezi pct.
4.4).
Pe baza studiilor de interacţiune cu sucul de grepfrut, nu se poate exclude faptul că administrarea
concomitentă de sertralină şi inhibitori potenţi ai CYP3A4, de exemplu, inhibitori de protează,
ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă, va
determina creşteri chiar mai mari ale expunerii sertralinei. Această situaţie este aplicabilă şi în cazul
inhibitorilor moderaţi ai CYP3A4, de exemplu aprepitant, eritromicină, fluconazol, verapamil şi
diltiazem. Administrarea de inhibitori potenţi ai CYP3A4 trebuie evitată pe parcursul tratamentului cu
sertralină.
Concentraţiile plasmatice ale sertralinei cresc cu aproximativ 50% în cazul metabolizatorilor
enzimatici lenţi pentru CYP2C19, comparativ cu metabolizatorii enzimatici rapizi (vezi 5.2). Nu poate
fi exclusă interacţiunea cu inhibitorii puternici de CYP2C19, de exemplu omeprazol, lansoprazol,
pantoprazol, rabeprazol, fluoxetină, fluvoxamină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate, controlate la femei gravide. Totuşi, cantitatea mare de date nu a evidenţiat
inducerea de către sertralină a malformaţiilor congenitale. Studiile la animale au arătat prezenţa unor
efecte asupra reproducerii, datorate probabil toxicităţii materne cauzate de acţiunea farmacodinamică
a substanţei şi/ sau acţiunea farmacodinamică directă a substanţei asupra fetusului (vezi pct. 5.3).
S-a raportat faptul că utilizarea sertralinei în timpul sarcinii determină simptome asemănătoare
simptomelor de întrerupere, la unii nou-născuţi, ale căror mame au fost tratate cu sertralină. Acest
fenomen a fost observat şi la celelalte antidepresive ISRS. Administrarea sertralinei nu este
recomandată în sarcină, decât dacă starea clinică a mamei este de aşa natură încât beneficiile estimate
depăşesc riscul potenţial.
Studiile epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultimul trimestru
de sarcină, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă la nou-născut (HTPPN). Riscul a
fost constatat în aproximativ 5 cazuri din 1000 de sarcini. La nivelul populaţiei generale, HTPPN
apare la 1 - 2 cazuri din 1000 de sarcini.
Dacă utilizarea de către mamă continuă în ultimele stadii de sarcină, în special în al treilea trimestru,
nou-născuţii trebuie ţinuţi sub supraveghere. Următoarele simptome pot apărea la nou-născutul a cărui
mamă a utilizat sertralină în ultimele stadii de sarcină: sindrom de detresă respiratorie, cianoză, apnee,
convulsii, temperatură instabilă, alăptare dificilă, vărsături, hipoglicemie, hipertonie, hipotonie,
hiperreflexie, tremor, apăsare nervoasă, iritabilitate, letargie, plâns constant, somnolenţă şi tulburări
de somn. Aceste simptome pot apărea datorită altor efecte serotoninergice sau simptomelor de
întrerupere. Complicaţiile apar imediat sau foarte curând (<24 ore) după naştere, în majoritatea
cazurilor.
Alăptarea
Datele publicate referitoare la concentraţia sertralinei în lapte au arătat că mici cantităţi de sertralină
şi de N-demetilsertralină, metabolitul sertralinei, au fost excretate în lapte. În general, concentraţiile
9
plasmatice ale sugarului au fost neglijabile sau nedetectabile, cu o singură excepţie a unui sugar la
care concentraţia plasmatică a atins aproximativ 50% din concentraţia plasmatică maternă (dar fără a
avea un efect cardiac notabil asupra sugarului). Până la această dată, nu au fost raportate reacţii
adverse asupra sănătăţii sugarilor alăptaţi de mame aflate în tratament cu sertralină, dar riscul nu
poate fi exclus. Administrarea sertralinei mamelor care alăptează nu este recomandată, decât dacă, în
urma deciziei medicului, beneficiile depăşesc riscul potenţial.
Fertilitatea
Datele din studiile pe modele animale nu au arătat un efect al sertralinei asupra fertilităţii (vezi pct.
5.3).
Rapoartele privind utilizarea unor ISRS la om au arătat un efect asupra calităţii spermei, care este
reversibil.
Nu a fost observat până în prezent un impact asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Studiile clinice farmacologice au arătat că sertralina nu are nici un efect asupra performanţelor
psihomotorii. Totuşi, deoarece medicamentele psihotrope pot diminua capacitatea fizică sau mentală
necesară îndeplinirii unor activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor, pacientul trebuie avertizat în consecinţă.
4.8 Reacţii adverse
Greaţa este reacţia adversă cel mai frecvent întâlnită. În tratamentul tulburărilor de anxietate socială,
disfuncţia sexuală (eşecul ejaculării) la bărbaţi a fost întâlnit la 14% din pacienţii trataţi cu sertralină
comparativ cu 0% la cei cu placebo. Aceste reacţii adverse sunt dependente de doză şi sunt tranzitorii
adeseori pe parcursul continuării tratamentului.
Profilul reacţiilor adverse cel mai frecvent observate în studii dublu-orb controlate cu placebo, la
pacienţii cu TOC, tulburare de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială a fost similar cu cel
observat în studiile clinice la pacienţii cu depresie.
În Tabelul 1, sunt prezentate reacţiile adverse apărute după punerea pe piaţă (frecvenţa necunoscută)
şi din studiile clinice controlate cu placebo (la un număr total de 2542 pacienţi în tratament cu
sertralină şi 2145 pacienţi cu placebo) pentru depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de
anxietate socială.
Unele din reacţiile adverse prezentate în Tabelul 1 pot scădea în intensitate şi frecvenţă odată cu
continuarea tratamentului şi, în general, nu duc la oprirea tratamentului.
Tabelul 1: reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse observate în studiile clinice controlate cu placebo în depresie, TOC,
tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială. Analiză globală şi experienţă după punerea
pe piaţă (frecvenţă necunoscută).
Foarte
Frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi infestări
Faringită Infecţii ale
tractului
respirator
superior, RinităDiverticulită,
Gastroenterită, Otită
medie
Tumori benigne, maligne (incluzând chisturi şi polipi)
10
Foarte
Frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Neoplasm†
Tulburări hematologice şi limfatice
Limfadenopatie
Leucopenie,
Trombocitopeni
e
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii
anafilactoide,
Reacţii alergice,
Alergie
Tulburări endocrine
Hiperprolactine
mie,
Hipotiroidism şi
sindrom de
secreţie
inadecvată de
ADH
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie, Apetit
alimentar
crescut* Diabet zaharat,
Hipercolesterolemie,
Hipo
glicemie Hiponatremie,
Hiperglicemie
Tulburări psihice
Insomnie
(19%) Depresie*,
Depersonalizare
Coşmaruri,
Anxietate*,
Agitaţie*,
Nervozitate,
Libidou scăzut*,
Bruxism Halucinaţii*,
Stare euforică*,
Apatie, Gândire
anormală
Tulburări de
conversie,
Dependenţă de
medicamente,
Psihoze*,
Agresivitate*,
Paranoia, Ideaţie
/Comportament
suicidar***,
Somnambulism,
Ejaculare prematură
Paronirie,
Ideaţie/Comport
ament
suicidar***
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţe
li
(11%),
Somnolenţ
ă (13%),
Cefalee
(21%)*
Parestezie*,
Tremor,
Hipertonia,
Disgeuzie,
Tulburări de
atenţie
Convulsii*,
Contracţii
musculare
involuntare*,
Coordonare
anormală,
Hiperkinezie,
Amnezie, Comă*,
Coreoatetoză,
Diskinezie,
Hiperestezie,
Tulburări senzoriale Tulburări de
motilitate
(incluzând
simptome
extrapiramidale
cum sunt
hiperkinezie,
hipertonie,
11
Foarte
Frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Hipoestezie*,
Tulburări de
vorbire,
Ameţeli
posturale,
Migrenă*
distonie,
bruxism sau
tulburări de
mers),
Sincopă.
De asemenea, au
fost raportate
semne şi
simptome
asociate
sindromului
serotoninergic
sau sindromului
neuroleptic
malign, în unele
situaţii asociate
administrării
concomitente de
medicamente
serotoninergice,
şi anume:
agitaţie,
confuzie,
diaforeză,
diaree, febră,
hipertensiune
arterială,
rigiditate şi
tahicardie.
Acatisie şi
agitaţie
psihomotorie
(vezi pct. 4.4).
Spasm vascular
cerebral
(inclusiv
sindrom de
vasoconstricţie
cerebrală
reversibilă şi
sindrom Call-
Fleming).
Tulburări oculare
Tulburări vizuale Glaucom, Tulburări
lacrimale, Scotom, Tulburări de
vedere,
12
Foarte
Frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Diplopie, Fotofobie,
Hifema, Midriază*
anizocorie
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus* Dureri în
ureche
Tulburări cardiace
Palpitaţii* Tahicardie Infarct miocardic,
Bradicardie,
Tulburări cardiace
Tulburări vasculare
Bufeu * Hipertensiune
arterială*,
Eritem facial Ischemie Periferică Sângerări
anormale (cum
sunt epistaxis,
hemoragii
gastro-
intestinale sau
hematurie)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat* Bronhospasm*,
Dispnee,
Epistaxis Laringospasm,
Hiperventilaţie,
Hipoventilaţie,
Stridor, Disfonie,
Singultus Pneumonie
interstiţială
Tulburări gastro-intestinale
Diaree
(18%),
Greaţă
(24%),
Senzaţie de
gură uscată
(14%) Dureri
abdominale*
Vărsături*,
Constipaţie*
Dispepsie,
Flatulenţă Esofagită,
Disfagie,
Hemoroizi,
Hipersecreţie
salivară,
Tulburări
linguale,
Eructaţie Melenă,
Hematochezie,
Stomatită, Ulceraţia
limbii, Tulburări
dentare, Glosită,
Ulceraţii ale gurii Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Disfuncţie hepatică Evenimente
hepatice grave
(incluzând
hepatită, icter şi
insuficienţă
hepatică)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
13
Foarte
Frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Erupţii cutanate
tranzitorii*,
Hiperhidroză Edem
periorbitar*,
Purpură*,
Alopecie*,
Transpiraţie
rece, Piele
uscată,
Urticarie* Dermatită, Dermatită
factică, Erupţie
cutanată foliculară,
Textură anormală a
părului, Miros
anormal al pielii
Rare rapoarte de
reacţii adverse
cutanate severe
(RACS) de
exemplu,
sindrom
Stevens-Johnson
şi necroliză
epidermică,
Edem
angioneurotic,
Edem facial,
Fotosensibilitate
, Reacţii
cutanate, Prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie Osteoartrită,
Slăbiciune
musculară,
Dureri de spate,
Spasme
musculare Tulburări osoase
Artralgie,
Crampe
musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nicturie,
Retenţie
urinară*,
Poliurie,
Polakiurie,
Tulburări de
micţiune Oligurie,
Incontinenţă
urinară*, Ezitare
urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului **
Insuficienţ
a ejaculării
(14%) Disfuncţie
sexuală,
Disfuncţie
erectilă Hemoragie
vaginală,
Disfuncţie
sexuală
feminină Menoragie,
Vulvovaginită
atrofică,
Balanopostită,
Secreţii genitale,
Priapism*,
Galactoree* Ginecomastie,
Menstruaţii
neregulate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Oboseală
(10%)* Dureri toracice* Stare generală
de rău*,
Frisoane,
Pirexie*,
Astenie*, Sete Hernie, Toleranţă
scăzută la
medicamente,
Tulburări de mers. Edem periferic
Investigaţii diagnostice
Scăderi în Creşteri ale Rezultate
14
Foarte
Frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
greutate*,
Creşteri în
greutate* concentraţiei alanin
aminotransferazei *
şi aspartat
aminotransferazei*.
Spermă anormală
anormale ale
testelor de
laborator,
Alterări ale
funcţiei
plachetare,
Creşterea
colesterolemiei
Leziuni şi intoxicaţii
Leziuni
Proceduri medicale şi chirurgicale
Vasodilataţie
procedurală
Dacă evenimentul advers a apărut în depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate
socială, termenul folosit a fost reclasificat prin termenul folosit în studiile de depresie
† Un caz de neoplasm a fost raportat la un pacient care a fost tratat cu sertralină comparativ cu niciun
caz la grupul placebo.
* aceste reacţii adverse au apărut, de asemenea, şi în studiile după punerea pe piaţă
** numitorul foloseşte numărul de pacienţi din grupuri mixte: sertralină (1118 bărbaţi, 1424 femei)
placebo (926 bărbaţi, 1219 femei)
Pentru TOC, numai studii pe perioadă scurtă, de 1-12 săptămâni
*** În timpul sau la scurt timp după încetarea tratamentului cu sertralină, s-au raportat cazuri de
ideaţie suicidară şi comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4. 4)
Simptome de întrerupere apărute la oprirea tratamentului cu sertralină
Întreruperea tratamentului cu sertralină (mai ales dacă se face brusc) conduce în mod obişnuit la
simptome de întrerupere. Cele mai frecvent raportate reacţii sunt ameţeala, tulburările senzoriale
(incluzând parestezia), tulburări ale somnului (incluzând insomnia şi visele agitate), agitaţia sau
anxietatea, greaţa şi/ sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste evenimente sunt uşoare
până la moderate şi autolimitate; cu toate acestea, la unii pacienţi pot fi severe şi/sau prelungite. De
aceea, este recomandabil ca atunci când tratamentul nu mai este necesar, doza de sertralină să fie
redusă treptat (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Populaţia vârstnică
ISRS şi INRS, inclusiv sertralina, au fost asociaţi cu unele cazuri de hiponatremie semnificativă clinic
la pacienţi vârstnici, ce pot fi expuşi unui risc mai mare de apariţie a acestui eveniment advers (vezi
pct. 4.4).
Populaţia formată din copii şi adolescenţi
În studiile clinice în care au fost incluşi peste 600 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu sertralină,
profilul general al reacţiilor adverse a fost similar cu cel din studiile la pacienţi adulţi. Următoarele
reacţii adverse au fost raportate din studiile controlate (n = 281 pacienţi trataţi cu sertralină):
Foarte frecvente (≥1/10): cefalee (22%), insomnie (21%), diaree (11%) şi greaţă (15%)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10): dureri toracice, manie, pirexie, vărsături, anorexie, labilitate afectivă,
agresivitate, agitaţie, nervozitate, tulburări de atenţie, ameţeală, hiperkinezie, migrenă, somnolenţă,
tremor, tulburări vizuale, senzaţia de gură uscată, dispepsie, coşmar, oboseală, incontinenţă urinară,
erupţii cutanate tranzitorii, acnee, epistaxis, flatulenţă.
15
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100): ECG cu interval QT prelungit, tentativă de suicid, convulsii,
tulburări extrapiramidale, parestezii, depresie, halucinaţii, purpură, hiperventilaţie, anemie, alterări ale
funcţiei hepatice, alanin aminotransferază crescută, cistită, herpes simplex, otită externă, otalgii, dureri
oculare, midriază, stare generală de rău, hematurie, erupţii cutanate pustuloase, rinită, leziuni, greutate
scăzută, spasme musculare, vise anormale, apatie, albuminurie, polakiurie, poliurie, dureri ale sânului,
tulburări menstruale, alopecie, dermatită, modificări cutanate, miros anormal al pielii, urticarie,
bruxism, eritem facial.
Cu frecvenţă necunoscută: enurezis.
Reacţii adverse de clasă
Studiile epidemiologice care au fost efectuate în principal la pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste au
arătat un risc crescut de fracturi osoase la pacienţii care au primit ISRS şi ATC. Nu se cunoaşte
mecanismul care conduce la apariţia acestui risc.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Toxicitate
Pe baza datelor existente, sertralina a demonstrat o marjă largă de siguranţă în caz de supradozaj. S-a
raportat administrarea de supradoze de până la 13,5g sertralină în monoterapie. S-au raportat decese în
cazul supradozajului sertralinei, îndeosebi în cazul asocierii cu alte medicamente şi/sau alcool. În
consecinţă, orice supradozaj trebuie tratat intensiv.
Simptomatologie
Simptomele supradozajului constau în efectele mediate de serotonină, cum sunt somnolenţă, tulburări
gastro-intestinale (greaţă şi vărsături), tahicardie, tremor, agitaţie şi ameţeli. Mai puţin frecvent a fost
raportată comă.
Tratament
Nu există nici un antidot specific pentru sertralină. Dacă este necesar, se asigură permeabilitatea şi
funcţionarea căilor respiratorii, oxigenarea şi ventilaţia adecvată. Cărbunele activat, care poate fi
folosit împreună cu un purgativ, poate fi la fel sau chiar mai eficace decât lavajul gastric şi trebuie luat
în considerare în tratamenul supradozajului. Inducerea emezei nu este recomandată. Se recomandă
monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, în paralel cu tratamentul simptomatic general şi de
susţinere. Datorită volumului mare de distribuţie al sertralinei este improbabil ca diureza forţată,
dializa, hemoperfuzia sau exsanguinotransfuzia să ofere vreun beneficiu.
Supradozajul cu sertralină poate determina prelungirea intervalului QT şi, de aceea, monitorizarea
ECG este recomandată în toate cazurile de supradozaj cu sertralină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), codul ATC: N06AB06.
In vitro, sertralina este un inhibitor puternic şi selectiv al captării neuronale de serotonină (5-HT), ceea
ce are ca rezultat potenţarea efectelor 5-HT la animale. Sertralina are efecte foarte slabe asupra
recaptării neuronale de noradrenalină şi dopamină. La doze clinice, sertralina blochează captarea de
16
serotonină în trombocitele umane. La animale este lipsită de activitate stimulantă, sedativă sau
anticolinergică şi nu este cardiotoxică. În studii controlate la voluntari sănătoşi, sertralina nu a produs
sedare şi nu a interferat cu performanţa psihomotorie. În concordanţă cu inhibarea selectivă a captării
de 5-HT, sertralina nu creşte activitatea catecolaminergică. Sertralina nu are afinitate pentru receptorii
muscarinici (colinergici), serotoninergici, dopaminergici, adrenergici, histaminergici, GABA-ergici
(acid gama amino butiric) sau benzodiazepinici. Administrarea cronică de sertralină la animale s-a
asociat cu scăderea funcţiei receptorilor cerebrali noradrenergici, aşa cum s-a observat şi la alte
medicamente eficace clinic în tratamentul depresiei sau obsesiei.
Nu s-a demonstrat că sertralina prezintă potenţial de dependenţă. Într-un studiu la subiecţi umani,
randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, ce compara potenţialul de apariţie al abuzului la
sertralină, alprazolam sau d-amfetamină, s-a observat că sertralina nu produce efecte subiective
pozitive indicatoare ale unui potenţial de dependenţă. Pe de altă parte, la subiecţii care au fost trataţi
cu alprazolam şi amfetamină s-a observat o rată a fenomenelor de dependenţă, euforie sau potenţial de
dependenţă semnificativ mai mare decât cea la grupul placebo. Sertralina nu determină nici apariţia
fenomenelor de stimulare şi anxietate, ce sunt asociate administrarii de d-amfetamină, nici a
fenomenelor de sedare şi alterarea funcţiei psihomotorii, ce sunt asociate administrării de alprazolam.
Sertralina nu are acţiune stimulantă asupra maimuţelor Rhesus care sunt dresate să-şi administreze
cocaină şi nici nu poate substitui d-amfetamina sau pentobarbitalul ca stimul discriminativ la
maimuţele Rhesus.
Date din studiile clinice
Tulburări depresive majore
Un studiu cu sertralină 50-200 mg pe zi a înrolat pacienţi cu depresie trataţi în ambulator şi care au
prezentat un răspuns terapeutic la sfârşitul unei faze iniţiale de tratament deschis de 8 săptămâni.
Aceşti pacienţi (N=295) au fost randomizaţi pentru continuarea tratamentului timp de 44 săptămâni în
cadrul unui studiu dublu-orb cu sertralină 50-200 mg pe zi sau placebo. Rata de recăderi a fost statistic
semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu sertralină, decât în cazul grupului cu placebo. Doza medie
pentru cei care au terminat tratamentul a fost de 70 mg pe zi. Procentul de pacienţi care au răspuns la
tratament (definit ca fiind acei pacienţi care nu au prezentat recăderi) pentru grupul cu sertralină şi cel
cu placebo a fost de 83,4%, şi respectiv 60,8%.
Stres post traumatic (SPT)
Date combinate din 3 studii privind SPT în populaţia generală, au arătat că bărbaţii au o rată de
răspuns mai mică decât femeile. În două dintre aceste studii generale, ratele de răspuns la sertralină
versus placebo la bărbaţi şi femei au fost similare (femei: 57,2% comparativ cu 34,5%; bărbaţi: 53,9%
comparativ cu 38,2%). Numărul de bărbaţi şi de femei din populaţia generală sumată din studii a fost
de 184, respectiv 430, şi de aceea rezultatele la femei sunt mai robuste, cele de la bărbaţi au fost
asociate cu alte variabile iniţiale (abuzul mai mare de medicaţie, durata mai lungă, surse de traumă etc)
care sunt corelate cu efectul redus.
TOC la copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea sertralinei (50 – 200 mg pe zi) au fost evaluate în tratamentele copiilor (cu
vârste cuprinse între 6 şi 12 ani) şi adolescenţilor (13 – 17 ani) nedepresivi ambulatori cu tulburare
obsesiv compulsivă (TOC). După o săptămâna de introducere într-un studiu singur-orb placebo,
pacienţii au fost randomizaţi la douăsprezece săptămâni de tratament cu doză flexibilă fie cu sertralină,
fie cu placebo. Pacienţii selectaţi pentru grupul tratat cu sertralină au arătat o îmbunătăţire semnificativ
mai mare decât cei din grupul placebo în ceea ce priveşte scorurile Children`s Yale Brown Obsessive
Compulsive Scale CY-BOCS (p = 0,005), NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019),
CGI Improvement (p = 0.002). În plus, s-a observat o tendinţă mai mare de îmbunătăţire în grupul cu
sertralină comparativ cu grupul placebo pe scala CGI Severity (p = 0,089). Pentru CY-BOCS,
scorurile medii iniţiale şi modificarea faţă de scorurile iniţiale pentru grupul cu placebo a fost de 22,25
± 6,15, respectiv -3,4 ± 0,82, în timp ce pentru grupul cu sertralină, acestea au fost de 23,36 ± 4,56,
respectiv -6,8 ± 0,87. Într-o analiză ulterioară studiului, cei care au răspuns la tratament, definiţi ca
pacienţi cu o scădere mai mare de 25% pe scala CY-BOCS (măsură a eficacităţii principale) de la
17
valoarea iniţială la valoarea finală, au fost 53% din grupul de pacienţi trataţi cu sertralină comparativ
cu 37% din grupul de pacienţi cu placebo (p = 0,03).
Datele privind siguranţa pe termen lung şi eficacitatea nu sunt disponibile pentru populaţia de copii şi
adolescenţi.
Nu există date disponibile pentru copii cu vârste sub 6 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Sertralina prezintă o farmacocinetică proporţională cu doza, în intervalul de dozaj cuprins între 50 şi
200 mg. La bărbaţi, în urma administrării unei doze orale unice zilnice de 50 până la 200 mg timp de
14 zile, concentraţiile plasmatice maxime ale sertralinei (C
max) sunt atinse la 4,5 până la 8,4 ore după
administrare. Alimentaţia nu modifică semnificativ biodisponibilitatea sertralinei din comprimatele
filmate.
Distribuţia
Aproximativ 98% din medicamentul aflat în circulaţie este legat de proteinele plasmatice.
Metabolizarea
Sertralina suferă o metabolizare intensă la primul pasaj hepatic.
Pe baza datelor clinice şi a celor in-vitro, se poate trage concluzia că sertralina este metabolizată pe
multiple căi, incluzând CYP3A4, CYP2C19 (vezi 4.5) şi CYP2B6. Sertralina şi metabolitul său
principal desmetilsertralina sunt de asemenea substrat in-vitro pentru glicoproteina-P.
Eliminarea
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al sertralinei este de aproximativ 26 ore (interval 22-36 ore).
În concordanţă cu timpul de înjumătăţire prin eliminare, se produce o acumulare aproximativ dublă
până la atingerea concentraţiei constante, care apare după o săptămână de administrare a unei doze
unice zilnice.
Timpul de înjumătăţire al N-demetilsertralinei este de 62 până la 104 ore. Atât sertralina, cât şi N-
demetilsertralina sunt metabolizate în proporţie mare la om, iar metaboliţii rezultaţi sunt excretaţi în
fecale şi urină în cantităţi egale. Doar o mică parte ( 0,2%) de sertralină nemetabolizată este excretată
prin urină.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Pacienţi copii şi adolescenţi cu TOC
Farmacocinetica sertralinei a fost studiată la 29 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi la
32 pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani. Pacienţilor le-a fost crescută treptat doza
până la 200 mg pe zi în 32 zile, fie li s-a administrat o doză iniţială de 25 mg crescută treptat, fie li s-a
administrat o doză iniţială de 50 mg crescută treptat. Dozajul de 25 mg şi cel de 50 mg a fost tolerat în
egală măsură. La atingerea concentraţiei constante pentru doza de 200 mg, concentraţia plasmatică a
sertralinei la grupul de vârstă 6 – 12 ani a fost mai mare cu 35% comparativ cu cel de vârstă 13 – 17
ani şi cu 21% mai mare decât la grupul adult de referinţă. Nu au existat diferenţe semnificative privind
clearance-ul între băieţi şi fete. Ca urmare, la copii sunt recomandate o doză de iniţiere mică şi paşi de
titrare de 25 mg, mai ales la cei cu greutate corporală mică. Doza pentru adolescenţi poate fi aceeaşi ca
la adulţi.
Adolescenţi şi vârstnici
Profilul farmacocinetic la adolescenţi sau persoane vârstnice nu este diferit semnificativ de cel al
adulţilor cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani.
Insuficienţă hepatică
La pacienţi cu afectare hepatică, timpul de înjumătăţire al sertralinei este prelungit şi ASC creşte de
aproximativ trei ori (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
18
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderat-severă, nu a fost demonstrată o acumulare semnificativă de
sertralină.
Farmacogenomică
Concentraţiile plasmatice ale sertralinei au fost cu aproximativ 50% mai mari în cazul
metabolizatorilor enzimatici lenţi, comparativ cu metabolizatorii rapizi. Semnificația clinică nu este
clară, pacienţii trebuind să primească doze stabilite pe baza răspunsului clinic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra reproducerii la animale au arătat că nu este nicio dovadă de teratogenitate
sau reacţii adverse asupra fertilităţii masculine. Fetotoxicitatea observată se datorează probabil
toxicităţii materne. Supravieţuirea post-natală a puilor şi greutatea corporală au scăzut doar în primele
zile după naştere. S-a demonstrat că mortalitatea post-natală iniţială se datorează expunerii in-utero
începând din ziua a 15-a a sarcinii. Întârzierile identificate în dezvoltarea post-natală a puilor din
femele tratate se datorează probabil efectelor asupra femelelor şi, prin urmare, nu sunt relevante pentru
om.
Datele din studiile la animale rozătoare şi nerozătoare nu evidenţiază efecte asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Fosfat de calciu dibazic, dihidrat
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu tip A
Hidroxipropilceluloză
Talc
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
19
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto, Slovenia.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2054/2009/01
2055/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei-Octombrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
