SORTIS 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sortis 10 mg comprimate filmate
Sortis 20 mg comprimate filmate
Sortis 40 mg comprimate filmate
Sortis 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat Sortis 10 mg conţine lactoză monohidrat 27,25 mg.
Fiecare comprimat filmat Sortis 20 mg conţine lactoză monohidrat 54,50 mg.
Fiecare comprimat filmat Sortis 40 mg conţine lactoză monohidrat 109,00 mg.
Fiecare comprimat filmat Sortis 80 mg conţine lactoză monohidrat 218,00 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate, de formă rotundă, cu diametrul de 5,6 mm, de culoare albă, inscripţionate cu ,,10” pe
una din feţe şi ,,ATV” pe cealaltă faţă.
Comprimate filmate, de formă rotundă, cu diametrul de 7,1 mm, de culoare albă, inscripţionate cu ,,20” pe
una din feţe şi ,,ATV” pe cealaltă faţă.
Comprimate filmate, de formă rotundă, cu diametrul de 9,5 mm, de culoare albă, inscripţionate cu ,,40” pe
una din feţe şi ,,ATV” pe cealaltă faţă.
Comprimate filmate, de formă rotundă, cu diametrul de 11,9 mm, de culoare albă, inscripţionate cu ,,80”
pe una din feţe şi ,,ATV” pe cealaltă faţă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Sortis este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice
crescute ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi
trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară,
incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare
tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson) atunci când regimul alimentar şi alte măsuri non-
farmacologice nu au un efect satisfăcător.
De asemenea, Sortis este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total şi
LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim
eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Sortis, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar standard de scădere a
concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, regim alimentar care trebuie continuată în timpul
tratamentului cu Sortis.
Dozele trebuie individualizate, corespunzător valorilor iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului, obiectivului terapiei şi răspunsului terapeutic al fiecărui pacient în parte.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia mixtă (combinată)
Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Sortis 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este
evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4
săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu Sortis 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4
săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. Ulterior, fie se creşte doza până la o doză maximă
de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină pe zi şi o
substanţă fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).
3
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori ale
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor clinice
curente, pot fi necesare doze mai mari.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).
Insuficienţă hepatică
Sortis trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Sortis este
contraindicat la pacienţi cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt
similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie:
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai de către medici de specialitate cu experienţă în tratarea
hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic pentru a se aprecia
progresul.
Pentru pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială
recomandată este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută până la 80 mg pe zi, în funcţie de
răspuns şi tolerabiliate. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului.
Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Ajustarea dozei la 80 mg pe
zi este susţinută de datele de studiu la adulţi şi de datele clinice limitate obţinute în urma studiilor
efectuate la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Datele privind siguranţa şi eficacitatea administrării la copiii cu hipercolesterolemie familială homozigotă
cu vârsta între 6 şi 10 ani sunt limitate, fiind obţinute în urma studiilor în regim deschis. Atorvastatina nu
este indicată în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la
pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pentru acest grup de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentraţii.
Mod de administrare
Sortis este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează nefracţionată
şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.
4.3 Contraindicaţii
4
Sortis este contraindicat la pacienţi:
cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
cu afecţiuni hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice
ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorile normale.
în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La
pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie
hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale
transaminazelor trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere
a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN)
se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Sortis (vezi pct. 4.8).
Sortis trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic
şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL –
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană, care
au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o incidenţă
mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu
atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special, la pacienţii care la
data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral
lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente,
raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial
al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului
(vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta musculatura
scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune
care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale
creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă
renală.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei, care continuă în ciuda
întreruperii tratamentului cu statine.
5
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.
Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
Disfuncţie renală
Hipotiroidism
Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
Antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în
considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de
pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite,
recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
Determinarea creatin kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în
prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece
astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK
sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile, pentru
confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
− Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau
febră.
− Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul trebuie întrerupt;
− Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului;
− Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, reînceperea
tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină trebuie
efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului;
− tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliza.
6
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente
care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau
proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol,
ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir,
lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin
administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, boceprevir, eritromicină, niacină,
ezetimibă, telaprevir sau administrarea concomitentă de tipranavir/ritonavir. Dacă este posibil, se va lua în
considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente
care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai
mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai
CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid fusidic sub formă sistemică sau într-un interval
de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care utilizarea acidului fusidic
sub formă sistemică este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata
tratamentului cu acid fusidic. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţi care
primeau acid fusidic şi statine administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie instruit să solicite
asistenţă medicală imediată în eventualitatea în care prezintă simptome de slăbiciune, durere sau
sensibilitate musculară.
Tratamentul cu statine poate fi reluat la 7 zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În circumstanţe excepţionale, când este necesară administrarea prelungită a acidului fusidic sub formă
sistemică, de exemplu pentru tratarea infecţiilor grave, necesitatea administrării concomitente a Sortis şi a
acidului fusidic trebuie avută în vedere în funcţie de caz, sub supraveghere medicală atentă.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu de 3 ani, nu s-a observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra
creşterii şi maturizării sexuale, pe baza evaluării maturizării şi dezvoltării generale, evaluării stadiului
Tanner şi măsurării înălţimii şi greutăţii (vezi pct. 4.8).
Boala pulmonară interstiţială
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul
terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a
dezvoltat bola pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.
Diabet zaharat
Anumite dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei iar la
unii pacienţi aflaţi la risc crescut de declanşare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de
hiperglicemie, fiind oportună instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Cu toate acestea,
acest risc este depăşit de reducerea riscului vascular de către statine şi astfel nu trebuie să reprezinte un
motiv de întrupere a tratamentului cu statine. Pacienţii aflaţi la risc (glucoză bazală 5,6 până la 6,9
7
mmol/L, IMC>30kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune) trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi
biochimic în conformitate cu ghidurile naţionale.
Excipienţi
Sortis conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu
transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea,
acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au
un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de
protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în
considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut
de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care
să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi
verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea
concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la
administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă
mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1).
Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz,
rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din
cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A şi inhibitor al
transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei
şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată
cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul
rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.
8
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii sistemice
la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra
concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca
urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă cu
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (raportul
concentraţiei de atorvastatină: 0,74) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu Sortis. Cu toate
acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi Sortis,
comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate creşte odată cu administrarea concomitentă de acid
fusidic sub formă sistemică şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, fie
farmacocinetică sau ambele) este încă necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese)
la pacienţii care au primit această combinaţie.
Dacă tratamentul cu acid fusidic sub formă sistemică este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie
întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).
Colchicină
Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după
administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel
prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
9
Administrarea concomitentă de Sortis şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de
aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire
la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar
cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment
cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării
de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că
nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină
stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod
obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se
întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante,
tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea
nate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la
pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.
Interacţiuni medicamentoase
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi schema
terapeutică Atorvastatină
Doză (mg) Raport de
ASC& Recomandări Clinice
#
Tipranavir 500 mg de două ori
pe zi/ Ritonavir 200 mg de
două ori pe zi , 8 zile (zilele 14
-21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20 9,4 În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este necesară,
a nu se depăşi doza de 10 mg
atorvastină pe zi. Se
recomandă monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10
zile 20 mg, doză
unică 7,9
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi,
doză stabilă 10 mg o dată pe
zi, timp de 28 de
zile 8,7
Lopinavir 400 mg de două ori
pe zi / Ritonavir 100 mg de
două ori pe zi , 14 zile 20 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile 5,9 În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este necesară,
se recomandă utilizarea unor
doze de atorvastatină de
întreţinere mai mici. La doze
care depăşesc 20 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi.
Claritromicină 500 mg de două
ori pe zi , 9 zile 80 mg o dată pe
zi, timp de 8 zile 4,5
10
Saquinavir 400 mg de două ori
pe zi / Ritonavir (300 mg de
două ori pe zi de la zilele 5-7,
doză crescută până la 400 mg
de două ori pe zi în ziua 8),
zilele 4-18, 30 minute după
administrarea de atorvastatină 40 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile 3,9 În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este necesară,
se recomandă utilizarea unor
doze de atorvastatină de
întreţinere mai mici. La doze
care depăşesc 40 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi.
Darunavir 300 mg de două ori
pe zi/
Ritonavir 100 mg de două ori
pe zi , 9 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile 3,4
Itraconazol 200 mg o dată pe
zi , 4 zile 40 mg, doză
unică 3,3
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi/Ritonavir 100
mg de două ori pe zi , 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile 2,5
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi , 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile 2,3
Nelfinavir 1250 mg de două
ori pe zi , 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 28
zile 1,74 Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o dată
pe zi * 40 mg, doză
unică 1,37 Nu este recomandată
administrarea concomitentă
de cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină..
Diltiazem 240 mg o dată pe zi,
28 de zile 40 mg, doză
unică 1,51 După iniţierea tratamentului
sau după modificarea dozelor
de diltiazem, se recomandă
monitorizarea clinică adecvată
a acestor pacienţi.
Eritromicină 500 mg de patru
ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză
unică 1,33 Se recomandă doze maxime
mai mici şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică 1,18 Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de patru
ori pe zi , 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi, timp de 2
săptămâni 1,00 Fără recomandări specifice.
Colestipol 10 g de două ori pe
zi, 28 de săptămâni 40 mg o dată pe
zi, timp de 28 de
săptămâni 0,74** Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de
hidroxid de magneziu şi
aluminium, 30 ml de patru ori
pe zi , 17 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 15
zile 0,66 Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe zi,
14 zile 10 mg, timp de 3
zile 0,59 Fără recomandări specifice.
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 7 zile (administrare în
acelaşi timp) 40 mg, doză
unică 1,12 Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 5 zile (doze separate) 40 mg, doză
unică 0,20
11 &
Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de
atorvastatină în monoterapie)
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De
asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a
ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut
(peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei
şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei (atorvastatină şi
metaboliţi).
** Raport bazat pe o singură probă, prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei.
Gemfibrozil 600 mg de două
ori pe zi , 7 zile 40 mg doză
unică 1,35 Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată pe zi,
7 zile 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Boceprevir 800 mg de trei ori
pe zi, 7 zile 40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Doza zilnică de atorvastatină
nu trebuie să depăşească
20 mg în timpul administrării
concomitente cu boceprevir.
12
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de
atorvastatină şi
schema de
administrare Medicament coadministrat
Medicament/Doză (mg) Raport de
ASC & Recomandări Clinice
80 mg o dată pe
zi, timp de 10
zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
20 de zile 1,15 Pacienţii care utilizează
digoxină trebuie monitorizaţi
adecvat.
40 mg o dată pe
zi, timp de 22
de zile Contraceptiv oral o dată pe zi, 2
luni
- noretindronă 1 mg
-
etinilestradiolul 35 µg 1,28
1,19 Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe
zi, timp de 15
zile * Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandări specifice.
10 mg, doză
unică Tipranavir 500 mg de două ori pe
zi/ritonavir 200 mg de două ori
pe zi, 7 zile 1,08 Fără recomandări specifice.
10 mg, o dată pe
zi, timp de 4
zile Fosamprenavir 1400 mg de două
ori pe zi, 14 zile 0,73 Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe
zi, timp de 4
zile Fosamprenavir 700 mg de două
ori pe zi /ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile 0,99 Fără recomandări specifice.
& Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de
atorvastatină în monoterapie).
*Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Sortis este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost
determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate
raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază.
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un
precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a
medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe
termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, Sortis nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână
gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Sortis trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la
confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
13
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct.
5.3). Datorită potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează Sortis nu trebuie
să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Sortis are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus 16066
pacienţi (8755 trataţi cu Sortis comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi pe o perioadă
medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza
reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la Sortis, prezentate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Frecvente: nasofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente:ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare
14
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,
pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere lombară.
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon.
Cu frecvenţă nescunoscută: miopatie necrozantă mediată imun (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinazei.
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat Sortis au fost
raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu
au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor
normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
Sortis. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat Sortis a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor normale a
concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK),. La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
Sortis, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).
15
Copii şi adolescenţi
Pacienţii pediatrici cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani trataţi cu atorvastatină au avut un profil de
experienţă adversă în general similar cu cel al pacienţilor trataţi cu placebo, infecţiile fiind experienţele
adverse observate cel mai frecvent în cadrul ambelor grupuri, indiferent de evaluarea cauzalităţii. În cadrul
unui studiu de 3 ani, nu s-a observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra creşterii şi
maturizării sexuale, pe baza evaluării maturizării şi dezvoltării generale, evaluării stadiului Tanner şi
măsurării înălţimii şi greutăţii. Profilul de siguranţă şi tolerabilitate la pacienţii pediatrici a fost similar cu
profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi.
Baza de date referitoare la siguranţa din studii clinice cuprinde date privind siguranţa de la 520 de pacienţi
pediatrici la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau vârsta sub 6 ani, 121 pacienţi
aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 392 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani. Pe baza
datelor disponibile, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii sunt similare cu cele de la
adulţi.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale.
Depresie
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi
pct. 4.4)
Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie bazală ≥
5,6 mmol/L, IMC>30kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Sortis. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie
monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Datorită legării în proporţie
mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere
semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
16
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA-
reductazei, codul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate
foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu
densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin intermediul
receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii particulelor
LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante.
În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total
(30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-33%)
şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei
A
1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-
ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat non-
insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază de
extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi
ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie
procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul
hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şiefectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg
asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul
angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric şi
controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul cu
atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (criteriul
principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7%
(p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele
17
atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive
asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic
non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l +
0,8 (78,9 mg/dl + 30comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul iniţial,
iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,85
mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial
(p6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment
cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi
pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.
18
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie pe
atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ (%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducerea
riscului absolut
(%)
1
Valoarea p
BC letală plus IM
non-letal
Totalul
evenimentelor
cardiovasculare şi
al procedurilor de
revascularizare
Totalul
evenimentelor
coronariene 36%
20%
29% 100 comparativ
cu 154
389 comparativ
cu 483
178 comparativ
cu 247 1,1%
1,9%
1,4% 0,0005
0,0008
0,0006
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3 ani.
BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212
evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în
funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar
nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente în subgrupul de sex feminin.
Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38
comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost semnificative statistic. A existat
o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de
evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii
trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-
1,17), p=0,287).
Efectul atorvastatinei asupra afecţiunilor cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu
diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu
LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut
cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie,
microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410)
pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
19
Eveniment Reducerea
riscului
relativ (%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină faţă
de placebo) Reducerea riscului
absolut (%)1 Valoarea p
Evenimente
cardiovasculare
majore (IMA letal
şi non-letal, IM
silenţios, deces
prin BC acută,
angină instabilă,
BAC, ACTP,
revascularizare,
accident vascular
cerebral)
IM (IMA letal şi
non-letal, IM
silenţios)
Accident vascular
cerebral (letal şi
non-letal) 37%
42%
48% 83 comparativ cu
127
38 comparativ cu
64
21 comparativ cu
39 3,2%
1,9%
1,3% 0,0010
0,0070
0,0163
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau valoarea
iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82
de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au
avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau
antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 –
92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului de 133 mg/dl
(3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul
tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo. Durată
mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal sau
non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03 după
ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365)
pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.
r cerebral hemoragic în antecedente,
riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină comparativ
cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru accidentul vascular cerebral
20
ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru
placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 – 9,82).
Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu
4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular cerebral
să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu
atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii şi
siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi valoarea iniţială a LDL-colesterolului 4 mmol/l. În total au
fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15
copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta între
10 şi 17 ani, în stadiul Tanner 2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub formă de comprimate masticabile, iar
în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi sub forma de comprimate. Dublarea dozei de atorvastatină
a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă LDL-colesterol <3,35 mmol/l până în săptămâna a
patra şi atorvastatina a fost bine tolerată.
Valorile medii ale LDL-colesterolului, trigliceridelor, VLDL-colesterolului şi apolipoproteinei B au scăzut
la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La pacienţii a căror doză a fost dublată, au fost observate
scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la prima determinare după creşterea dozei. Scăderea
medie procentuală a valorilor parametrilor profilului lipidic a fost similară în ambele cohorte indiferent
dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza iniţială sau li s-a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta
modificarea faţă de valorea iniţială, în procente, a fost pentru LDL-colesterol şi trigliceride de 40%, şi
respectiv 30%, pe întreg intervalul expunerilor.
În cadrul unui al doilea studiu în regim deschis, cu un singur braţ, 271 de copii de sex masculin şi feminin
în vârstă de 6-15 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost înscrişi şi trataţi cu atorvastatină
timp de până la trei ani. Includerea în studiu a presupus hipercolesterolemia familială heterozigotă
confirmată şi o valoare a LDL-colesterolului la intrarea în studiu de 4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl).
Studiul a inclus 139 de copii în stadiul Tanner 1 de dezvoltare (în general cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10
ani). Dozajul de atorvastatină (o dată pe zi) a fost iniţiat la 5 mg (comprimat masticabil) la copiii în vârstă
de sub 10 ani. Dozajul pentru copiii în vârstă de 10 ani şi peste a fost iniţiat la 10 mg de atorvastatină (o
dată pe zi). Doza a putut fi ajustată pentru toţi copiii pentru a ajunge la o valoare ţintă de < 3,35 mmol/l
LDL-colesterol. Doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani a fost de 19,6 mg,
iar doza medie ponderată pentru copiii în vârstă de 10 ani şi peste a fost de 23,9 mg.
Valoarea medie (+/- doză unică) la intrarea în studiu a LDL-colesterolului a fost 6,12 (1,26) mmol/l,
însemnând aproximativ 233 (48) mg/dl. Vezi tabelul 3 de mai jos pentru rezultatele finale.
21
Datele au fost conforme cu efectul neadministrării niciunui medicament asupra parametrilor de creştere şi
dezvoltare (respectiv, înălţimea, greutatea, IMC, stadiul Tanner, evaluarea Investigatorului a maturizării şi
dezvoltării generale) la subiecţii copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cărora li
se administrează un tratament cu atorvastatină pe durata studiului de 3 ani. Nu s-a observat niciun efect al
medicamentului evaluat de Investigator asupra înălţimii, greutăţii, IMC în funcţie de vârstă, sex sau vizită.
TABELUL 3
Efectele hipolipemiante ale atorvastatinei la băieţii şi fetele adolescente cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă (mmol/l)
Reper
temporal N Colesterol
total
(deviația
standard) LDL-colesterol
(deviația
standard) HDL-colesterol
(deviația
standard) Trigliceride
(deviația
standard) Apolipoprotein
ă B (deviația
standard)#
Intrarea în
studiu 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**
Luna 30 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*
Luna
36/finalul
tratamentul
ui 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***
LDL-colesterol = colesterol din lipoproteine cu densitate mică; HDL-colesterol = colesterol din lipoproteine cu densitate mare;
„Luna 36/finalul tratamentului” a inclus datele din cadrul vizitei finale pentru subiecţii care au încheiat participarea anterior
reperului temporar de 36 de luni programat, precum şi datele integrale din cadrul celor 36 de luni pentru subiecţii care au încheiat
participarea de 36 de luni; „*”= N din luna 30 pentru acest parametru a fost 207; „**”= N de la intrarea în studiu pentru acest
parametru a fost 270; „***” = N din luna 36/finalul tratamentului pentru acest parametru a fost 243; „#”=g/l pentru
apolipoproteina B.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani
Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în postmenarhă,
cu vârsta între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau
hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu atorvastatină (n=140), fie pentru
administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi pacienţii s-a administrat
atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 2 săptămâni doza de atorvastatină (o dată pe zi) a fost
de 10 mg care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea LDL-colesterolului era >3,36 mmol/l. Pe parcursul
celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţia
plasmatică a colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi a apolipoproteinei B. Pe parcursul
celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie
atinsă a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l (interval:
3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.
Un studiu pediatric adiţional care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în tratamentul pacienţilor cu
hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a
determinat o scădere semnificativă a LDL-colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) faţă de colestipol
(N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând
hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi pediatrici trataţi cu atorvastatină, în doze ajustate
22
în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani:
valorile LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în reducerea morbidităţii
şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu atorvastatină la copii cu vârsta de la 0 până la sub 6 ani, în tratamentul
hipercolesterolemiei hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi până la sub 18 ani în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei
primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii și adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C
max) fiind
atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%,
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-
intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent
de minimum 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi derivaţi sunt apoi metabolizaţi
prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto-
şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a
HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu
toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore,
datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi
sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii mai
tineri.
23
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţi pediatrici (vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner 2 (N=24), cu hipercolesterolemie familială
4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg
sau 10 mg sub formă de comprimate masticabile sau respectiv 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate
filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional
farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii pediatrici, a
reieşit similar cu cel la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală.
Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor LDL-colesterolului şi trigliceridelor pe întreg
intervalul expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.
Sex
Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ 20%
mai mari pentru C
max şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au
semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la
bărbaţi şi femei.
Insuficienţa renală
Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei
şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (C
max de
aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice generate de
alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1
Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul
OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină,
care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifică
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare
decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o
insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei i. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt
necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o serie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen şi
clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze mari (care au determinat
ASC
0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au determinat
adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra
fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală
la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost
redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul
24
placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte.
La om, nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Carbonat de calciu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Polisorbat 80
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film
Hidroxipropilmetilceluloză
Macrogol 8000
Dioxid de titan
Talc
Emulsie de simeticonă ce conţine:
Simeticonă
Emulgator stearat (polietilenglicol sorbitan tristearat, polietoxilat stearat, gliceride)
Agent de îngroşare (metilceluloză, gumă xantan)
Acid benzoic
Acid sorbic
Acid sulfuric
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blisterele sunt compuse dintr-un film de poliamidă/folie aluminiu/clorură de polivinil şi o bază din folie
de aluminiu/lac de sigiliu din vinil aplicat la cald.
Flaconul este alcătuit din PEÎD, conţine desicant şi un sistem de închidere securizat pentru copii.
Cutii cu blistere conţinând 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Ambalaje de uz spitalicesc conţinând 50, 84, 100, 200 (10 x 20) sau 500 comprimate filmate.
25
Flacon din PEÎD conţinând 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG,
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8192/2015/01-19
8193/2015/01-19
8194/2015/01-19
8195/2015/01-19
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2003
Reînnoire – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sortis 10 mg comprimate filmate
Sortis 20 mg comprimate filmate
Sortis 40 mg comprimate filmate
Sortis 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat Sortis 10 mg conţine lactoză monohidrat 27,25 mg.
Fiecare comprimat filmat Sortis 20 mg conţine lactoză monohidrat 54,50 mg.
Fiecare comprimat filmat Sortis 40 mg conţine lactoză monohidrat 109,00 mg.
Fiecare comprimat filmat Sortis 80 mg conţine lactoză monohidrat 218,00 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate, de formă rotundă, cu diametrul de 5,6 mm, de culoare albă, inscripţionate cu ,,10” pe
una din feţe şi ,,ATV” pe cealaltă faţă.
Comprimate filmate, de formă rotundă, cu diametrul de 7,1 mm, de culoare albă, inscripţionate cu ,,20” pe
una din feţe şi ,,ATV” pe cealaltă faţă.
Comprimate filmate, de formă rotundă, cu diametrul de 9,5 mm, de culoare albă, inscripţionate cu ,,40” pe
una din feţe şi ,,ATV” pe cealaltă faţă.
Comprimate filmate, de formă rotundă, cu diametrul de 11,9 mm, de culoare albă, inscripţionate cu ,,80”
pe una din feţe şi ,,ATV” pe cealaltă faţă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Sortis este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice
crescute ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi
trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară,
incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare
tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson) atunci când regimul alimentar şi alte măsuri non-
farmacologice nu au un efect satisfăcător.
De asemenea, Sortis este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total şi
LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim
eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Sortis, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar standard de scădere a
concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, regim alimentar care trebuie continuată în timpul
tratamentului cu Sortis.
Dozele trebuie individualizate, corespunzător valorilor iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului, obiectivului terapiei şi răspunsului terapeutic al fiecărui pacient în parte.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia mixtă (combinată)
Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Sortis 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este
evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4
săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu Sortis 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4
săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. Ulterior, fie se creşte doza până la o doză maximă
de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină pe zi şi o
substanţă fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).
3
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori ale
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor clinice
curente, pot fi necesare doze mai mari.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).
Insuficienţă hepatică
Sortis trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Sortis este
contraindicat la pacienţi cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt
similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie:
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai de către medici de specialitate cu experienţă în tratarea
hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic pentru a se aprecia
progresul.
Pentru pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială
recomandată este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută până la 80 mg pe zi, în funcţie de
răspuns şi tolerabiliate. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului.
Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Ajustarea dozei la 80 mg pe
zi este susţinută de datele de studiu la adulţi şi de datele clinice limitate obţinute în urma studiilor
efectuate la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Datele privind siguranţa şi eficacitatea administrării la copiii cu hipercolesterolemie familială homozigotă
cu vârsta între 6 şi 10 ani sunt limitate, fiind obţinute în urma studiilor în regim deschis. Atorvastatina nu
este indicată în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la
pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pentru acest grup de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentraţii.
Mod de administrare
Sortis este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează nefracţionată
şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.
4.3 Contraindicaţii
4
Sortis este contraindicat la pacienţi:
cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
cu afecţiuni hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice
ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorile normale.
în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La
pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie
hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale
transaminazelor trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere
a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN)
se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Sortis (vezi pct. 4.8).
Sortis trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic
şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL –
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană, care
au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o incidenţă
mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu
atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special, la pacienţii care la
data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral
lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente,
raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial
al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului
(vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta musculatura
scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune
care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale
creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă
renală.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei, care continuă în ciuda
întreruperii tratamentului cu statine.
5
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.
Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
Disfuncţie renală
Hipotiroidism
Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
Antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în
considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de
pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite,
recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
Determinarea creatin kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în
prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece
astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK
sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile, pentru
confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
− Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau
febră.
− Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul trebuie întrerupt;
− Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului;
− Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, reînceperea
tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină trebuie
efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului;
− tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliza.
6
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente
care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau
proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol,
ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir,
lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin
administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, boceprevir, eritromicină, niacină,
ezetimibă, telaprevir sau administrarea concomitentă de tipranavir/ritonavir. Dacă este posibil, se va lua în
considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente
care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai
mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai
CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid fusidic sub formă sistemică sau într-un interval
de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care utilizarea acidului fusidic
sub formă sistemică este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata
tratamentului cu acid fusidic. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţi care
primeau acid fusidic şi statine administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie instruit să solicite
asistenţă medicală imediată în eventualitatea în care prezintă simptome de slăbiciune, durere sau
sensibilitate musculară.
Tratamentul cu statine poate fi reluat la 7 zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În circumstanţe excepţionale, când este necesară administrarea prelungită a acidului fusidic sub formă
sistemică, de exemplu pentru tratarea infecţiilor grave, necesitatea administrării concomitente a Sortis şi a
acidului fusidic trebuie avută în vedere în funcţie de caz, sub supraveghere medicală atentă.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu de 3 ani, nu s-a observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra
creşterii şi maturizării sexuale, pe baza evaluării maturizării şi dezvoltării generale, evaluării stadiului
Tanner şi măsurării înălţimii şi greutăţii (vezi pct. 4.8).
Boala pulmonară interstiţială
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul
terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a
dezvoltat bola pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.
Diabet zaharat
Anumite dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei iar la
unii pacienţi aflaţi la risc crescut de declanşare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de
hiperglicemie, fiind oportună instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Cu toate acestea,
acest risc este depăşit de reducerea riscului vascular de către statine şi astfel nu trebuie să reprezinte un
motiv de întrupere a tratamentului cu statine. Pacienţii aflaţi la risc (glucoză bazală 5,6 până la 6,9
7
mmol/L, IMC>30kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune) trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi
biochimic în conformitate cu ghidurile naţionale.
Excipienţi
Sortis conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu
transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea,
acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au
un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de
protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în
considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut
de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care
să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi
verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea
concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la
administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă
mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1).
Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz,
rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din
cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A şi inhibitor al
transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei
şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată
cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul
rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.
8
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii sistemice
la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra
concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca
urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă cu
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (raportul
concentraţiei de atorvastatină: 0,74) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu Sortis. Cu toate
acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi Sortis,
comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate creşte odată cu administrarea concomitentă de acid
fusidic sub formă sistemică şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, fie
farmacocinetică sau ambele) este încă necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese)
la pacienţii care au primit această combinaţie.
Dacă tratamentul cu acid fusidic sub formă sistemică este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie
întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).
Colchicină
Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după
administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel
prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
9
Administrarea concomitentă de Sortis şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de
aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire
la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar
cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment
cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării
de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că
nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină
stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod
obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se
întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante,
tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea
nate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la
pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.
Interacţiuni medicamentoase
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi schema
terapeutică Atorvastatină
Doză (mg) Raport de
ASC& Recomandări Clinice
#
Tipranavir 500 mg de două ori
pe zi/ Ritonavir 200 mg de
două ori pe zi , 8 zile (zilele 14
-21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20 9,4 În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este necesară,
a nu se depăşi doza de 10 mg
atorvastină pe zi. Se
recomandă monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10
zile 20 mg, doză
unică 7,9
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi,
doză stabilă 10 mg o dată pe
zi, timp de 28 de
zile 8,7
Lopinavir 400 mg de două ori
pe zi / Ritonavir 100 mg de
două ori pe zi , 14 zile 20 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile 5,9 În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este necesară,
se recomandă utilizarea unor
doze de atorvastatină de
întreţinere mai mici. La doze
care depăşesc 20 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi.
Claritromicină 500 mg de două
ori pe zi , 9 zile 80 mg o dată pe
zi, timp de 8 zile 4,5
10
Saquinavir 400 mg de două ori
pe zi / Ritonavir (300 mg de
două ori pe zi de la zilele 5-7,
doză crescută până la 400 mg
de două ori pe zi în ziua 8),
zilele 4-18, 30 minute după
administrarea de atorvastatină 40 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile 3,9 În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este necesară,
se recomandă utilizarea unor
doze de atorvastatină de
întreţinere mai mici. La doze
care depăşesc 40 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi.
Darunavir 300 mg de două ori
pe zi/
Ritonavir 100 mg de două ori
pe zi , 9 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile 3,4
Itraconazol 200 mg o dată pe
zi , 4 zile 40 mg, doză
unică 3,3
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi/Ritonavir 100
mg de două ori pe zi , 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile 2,5
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi , 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile 2,3
Nelfinavir 1250 mg de două
ori pe zi , 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 28
zile 1,74 Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o dată
pe zi * 40 mg, doză
unică 1,37 Nu este recomandată
administrarea concomitentă
de cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină..
Diltiazem 240 mg o dată pe zi,
28 de zile 40 mg, doză
unică 1,51 După iniţierea tratamentului
sau după modificarea dozelor
de diltiazem, se recomandă
monitorizarea clinică adecvată
a acestor pacienţi.
Eritromicină 500 mg de patru
ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză
unică 1,33 Se recomandă doze maxime
mai mici şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică 1,18 Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de patru
ori pe zi , 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi, timp de 2
săptămâni 1,00 Fără recomandări specifice.
Colestipol 10 g de două ori pe
zi, 28 de săptămâni 40 mg o dată pe
zi, timp de 28 de
săptămâni 0,74** Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de
hidroxid de magneziu şi
aluminium, 30 ml de patru ori
pe zi , 17 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 15
zile 0,66 Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe zi,
14 zile 10 mg, timp de 3
zile 0,59 Fără recomandări specifice.
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 7 zile (administrare în
acelaşi timp) 40 mg, doză
unică 1,12 Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 5 zile (doze separate) 40 mg, doză
unică 0,20
11 &
Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de
atorvastatină în monoterapie)
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De
asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a
ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut
(peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei
şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei (atorvastatină şi
metaboliţi).
** Raport bazat pe o singură probă, prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei.
Gemfibrozil 600 mg de două
ori pe zi , 7 zile 40 mg doză
unică 1,35 Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată pe zi,
7 zile 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Boceprevir 800 mg de trei ori
pe zi, 7 zile 40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Doza zilnică de atorvastatină
nu trebuie să depăşească
20 mg în timpul administrării
concomitente cu boceprevir.
12
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de
atorvastatină şi
schema de
administrare Medicament coadministrat
Medicament/Doză (mg) Raport de
ASC & Recomandări Clinice
80 mg o dată pe
zi, timp de 10
zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
20 de zile 1,15 Pacienţii care utilizează
digoxină trebuie monitorizaţi
adecvat.
40 mg o dată pe
zi, timp de 22
de zile Contraceptiv oral o dată pe zi, 2
luni
- noretindronă 1 mg
-
etinilestradiolul 35 µg 1,28
1,19 Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe
zi, timp de 15
zile * Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandări specifice.
10 mg, doză
unică Tipranavir 500 mg de două ori pe
zi/ritonavir 200 mg de două ori
pe zi, 7 zile 1,08 Fără recomandări specifice.
10 mg, o dată pe
zi, timp de 4
zile Fosamprenavir 1400 mg de două
ori pe zi, 14 zile 0,73 Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe
zi, timp de 4
zile Fosamprenavir 700 mg de două
ori pe zi /ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile 0,99 Fără recomandări specifice.
& Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de
atorvastatină în monoterapie).
*Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Sortis este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost
determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate
raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază.
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un
precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a
medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe
termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, Sortis nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână
gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Sortis trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la
confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
13
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct.
5.3). Datorită potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează Sortis nu trebuie
să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Sortis are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus 16066
pacienţi (8755 trataţi cu Sortis comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi pe o perioadă
medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza
reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la Sortis, prezentate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Frecvente: nasofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente:ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare
14
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,
pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere lombară.
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon.
Cu frecvenţă nescunoscută: miopatie necrozantă mediată imun (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinazei.
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat Sortis au fost
raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu
au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor
normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
Sortis. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat Sortis a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor normale a
concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK),. La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
Sortis, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).
15
Copii şi adolescenţi
Pacienţii pediatrici cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani trataţi cu atorvastatină au avut un profil de
experienţă adversă în general similar cu cel al pacienţilor trataţi cu placebo, infecţiile fiind experienţele
adverse observate cel mai frecvent în cadrul ambelor grupuri, indiferent de evaluarea cauzalităţii. În cadrul
unui studiu de 3 ani, nu s-a observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra creşterii şi
maturizării sexuale, pe baza evaluării maturizării şi dezvoltării generale, evaluării stadiului Tanner şi
măsurării înălţimii şi greutăţii. Profilul de siguranţă şi tolerabilitate la pacienţii pediatrici a fost similar cu
profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi.
Baza de date referitoare la siguranţa din studii clinice cuprinde date privind siguranţa de la 520 de pacienţi
pediatrici la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau vârsta sub 6 ani, 121 pacienţi
aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 392 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani. Pe baza
datelor disponibile, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii sunt similare cu cele de la
adulţi.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale.
Depresie
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi
pct. 4.4)
Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie bazală ≥
5,6 mmol/L, IMC>30kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Sortis. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie
monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Datorită legării în proporţie
mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere
semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
16
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA-
reductazei, codul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate
foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu
densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin intermediul
receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii particulelor
LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante.
În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total
(30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-33%)
şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei
A
1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-
ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat non-
insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază de
extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi
ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie
procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul
hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şiefectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg
asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul
angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric şi
controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul cu
atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (criteriul
principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7%
(p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele
17
atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive
asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic
non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l +
0,8 (78,9 mg/dl + 30comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul iniţial,
iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,85
mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial
(p6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment
cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi
pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.
18
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie pe
atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ (%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducerea
riscului absolut
(%)
1
Valoarea p
BC letală plus IM
non-letal
Totalul
evenimentelor
cardiovasculare şi
al procedurilor de
revascularizare
Totalul
evenimentelor
coronariene 36%
20%
29% 100 comparativ
cu 154
389 comparativ
cu 483
178 comparativ
cu 247 1,1%
1,9%
1,4% 0,0005
0,0008
0,0006
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3 ani.
BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212
evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în
funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar
nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente în subgrupul de sex feminin.
Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38
comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost semnificative statistic. A existat
o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de
evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii
trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-
1,17), p=0,287).
Efectul atorvastatinei asupra afecţiunilor cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu
diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu
LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut
cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie,
microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410)
pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
19
Eveniment Reducerea
riscului
relativ (%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină faţă
de placebo) Reducerea riscului
absolut (%)1 Valoarea p
Evenimente
cardiovasculare
majore (IMA letal
şi non-letal, IM
silenţios, deces
prin BC acută,
angină instabilă,
BAC, ACTP,
revascularizare,
accident vascular
cerebral)
IM (IMA letal şi
non-letal, IM
silenţios)
Accident vascular
cerebral (letal şi
non-letal) 37%
42%
48% 83 comparativ cu
127
38 comparativ cu
64
21 comparativ cu
39 3,2%
1,9%
1,3% 0,0010
0,0070
0,0163
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau valoarea
iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82
de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au
avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau
antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 –
92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului de 133 mg/dl
(3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul
tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo. Durată
mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal sau
non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03 după
ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365)
pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.
r cerebral hemoragic în antecedente,
riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină comparativ
cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru accidentul vascular cerebral
20
ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru
placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 – 9,82).
Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu
4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular cerebral
să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu
atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii şi
siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi valoarea iniţială a LDL-colesterolului 4 mmol/l. În total au
fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15
copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta între
10 şi 17 ani, în stadiul Tanner 2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub formă de comprimate masticabile, iar
în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi sub forma de comprimate. Dublarea dozei de atorvastatină
a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă LDL-colesterol <3,35 mmol/l până în săptămâna a
patra şi atorvastatina a fost bine tolerată.
Valorile medii ale LDL-colesterolului, trigliceridelor, VLDL-colesterolului şi apolipoproteinei B au scăzut
la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La pacienţii a căror doză a fost dublată, au fost observate
scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la prima determinare după creşterea dozei. Scăderea
medie procentuală a valorilor parametrilor profilului lipidic a fost similară în ambele cohorte indiferent
dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza iniţială sau li s-a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta
modificarea faţă de valorea iniţială, în procente, a fost pentru LDL-colesterol şi trigliceride de 40%, şi
respectiv 30%, pe întreg intervalul expunerilor.
În cadrul unui al doilea studiu în regim deschis, cu un singur braţ, 271 de copii de sex masculin şi feminin
în vârstă de 6-15 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost înscrişi şi trataţi cu atorvastatină
timp de până la trei ani. Includerea în studiu a presupus hipercolesterolemia familială heterozigotă
confirmată şi o valoare a LDL-colesterolului la intrarea în studiu de 4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl).
Studiul a inclus 139 de copii în stadiul Tanner 1 de dezvoltare (în general cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10
ani). Dozajul de atorvastatină (o dată pe zi) a fost iniţiat la 5 mg (comprimat masticabil) la copiii în vârstă
de sub 10 ani. Dozajul pentru copiii în vârstă de 10 ani şi peste a fost iniţiat la 10 mg de atorvastatină (o
dată pe zi). Doza a putut fi ajustată pentru toţi copiii pentru a ajunge la o valoare ţintă de < 3,35 mmol/l
LDL-colesterol. Doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani a fost de 19,6 mg,
iar doza medie ponderată pentru copiii în vârstă de 10 ani şi peste a fost de 23,9 mg.
Valoarea medie (+/- doză unică) la intrarea în studiu a LDL-colesterolului a fost 6,12 (1,26) mmol/l,
însemnând aproximativ 233 (48) mg/dl. Vezi tabelul 3 de mai jos pentru rezultatele finale.
21
Datele au fost conforme cu efectul neadministrării niciunui medicament asupra parametrilor de creştere şi
dezvoltare (respectiv, înălţimea, greutatea, IMC, stadiul Tanner, evaluarea Investigatorului a maturizării şi
dezvoltării generale) la subiecţii copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cărora li
se administrează un tratament cu atorvastatină pe durata studiului de 3 ani. Nu s-a observat niciun efect al
medicamentului evaluat de Investigator asupra înălţimii, greutăţii, IMC în funcţie de vârstă, sex sau vizită.
TABELUL 3
Efectele hipolipemiante ale atorvastatinei la băieţii şi fetele adolescente cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă (mmol/l)
Reper
temporal N Colesterol
total
(deviația
standard) LDL-colesterol
(deviația
standard) HDL-colesterol
(deviația
standard) Trigliceride
(deviația
standard) Apolipoprotein
ă B (deviația
standard)#
Intrarea în
studiu 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**
Luna 30 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*
Luna
36/finalul
tratamentul
ui 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***
LDL-colesterol = colesterol din lipoproteine cu densitate mică; HDL-colesterol = colesterol din lipoproteine cu densitate mare;
„Luna 36/finalul tratamentului” a inclus datele din cadrul vizitei finale pentru subiecţii care au încheiat participarea anterior
reperului temporar de 36 de luni programat, precum şi datele integrale din cadrul celor 36 de luni pentru subiecţii care au încheiat
participarea de 36 de luni; „*”= N din luna 30 pentru acest parametru a fost 207; „**”= N de la intrarea în studiu pentru acest
parametru a fost 270; „***” = N din luna 36/finalul tratamentului pentru acest parametru a fost 243; „#”=g/l pentru
apolipoproteina B.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani
Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în postmenarhă,
cu vârsta între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau
hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu atorvastatină (n=140), fie pentru
administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi pacienţii s-a administrat
atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 2 săptămâni doza de atorvastatină (o dată pe zi) a fost
de 10 mg care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea LDL-colesterolului era >3,36 mmol/l. Pe parcursul
celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţia
plasmatică a colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi a apolipoproteinei B. Pe parcursul
celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie
atinsă a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l (interval:
3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.
Un studiu pediatric adiţional care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în tratamentul pacienţilor cu
hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a
determinat o scădere semnificativă a LDL-colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) faţă de colestipol
(N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând
hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi pediatrici trataţi cu atorvastatină, în doze ajustate
22
în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani:
valorile LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în reducerea morbidităţii
şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu atorvastatină la copii cu vârsta de la 0 până la sub 6 ani, în tratamentul
hipercolesterolemiei hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi până la sub 18 ani în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei
primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii și adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C
max) fiind
atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%,
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-
intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent
de minimum 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi derivaţi sunt apoi metabolizaţi
prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto-
şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a
HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu
toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore,
datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi
sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii mai
tineri.
23
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţi pediatrici (vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner 2 (N=24), cu hipercolesterolemie familială
4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg
sau 10 mg sub formă de comprimate masticabile sau respectiv 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate
filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional
farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii pediatrici, a
reieşit similar cu cel la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală.
Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor LDL-colesterolului şi trigliceridelor pe întreg
intervalul expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.
Sex
Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ 20%
mai mari pentru C
max şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au
semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la
bărbaţi şi femei.
Insuficienţa renală
Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei
şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (C
max de
aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice generate de
alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1
Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul
OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină,
care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifică
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare
decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o
insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei i. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt
necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o serie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen şi
clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze mari (care au determinat
ASC
0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au determinat
adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra
fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală
la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost
redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul
24
placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte.
La om, nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Carbonat de calciu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Polisorbat 80
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film
Hidroxipropilmetilceluloză
Macrogol 8000
Dioxid de titan
Talc
Emulsie de simeticonă ce conţine:
Simeticonă
Emulgator stearat (polietilenglicol sorbitan tristearat, polietoxilat stearat, gliceride)
Agent de îngroşare (metilceluloză, gumă xantan)
Acid benzoic
Acid sorbic
Acid sulfuric
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blisterele sunt compuse dintr-un film de poliamidă/folie aluminiu/clorură de polivinil şi o bază din folie
de aluminiu/lac de sigiliu din vinil aplicat la cald.
Flaconul este alcătuit din PEÎD, conţine desicant şi un sistem de închidere securizat pentru copii.
Cutii cu blistere conţinând 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Ambalaje de uz spitalicesc conţinând 50, 84, 100, 200 (10 x 20) sau 500 comprimate filmate.
25
Flacon din PEÎD conţinând 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG,
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8192/2015/01-19
8193/2015/01-19
8194/2015/01-19
8195/2015/01-19
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2003
Reînnoire – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
