CIBACEN 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cibacen 5 mg comprimate filmate
Cibacen 10 mg comprimate filmate
Cibacen 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Cibacen
5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de benazepril 5 mg.
Excipient: ulei de ricin hidrogenat 8 mg, lactoză 142 mg.
Cibacen 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de benazepril 10 mg.
Excipient: ulei de ricin hidrogenat 8 mg, lactoză 132 mg.
Cibacen 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de benazepril 20 mg.
Excipient: ulei de ricin hidrogenat 8 mg, lactoză 117 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Cibacen
5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovaloide, uşor biconvexe, de culoare galben-deschis, având ştanţate literele „L/V” pe
una din feţe şi „C/G” pe cealaltă faţă.
Cibacen 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare galben-închis, având ştanţate literele „CG” pe una
din feţe şi „HO” pe cealaltă faţă.
Cibacen 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare portocaliu-deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- tratamentul hipertensiunii arteriale;
- tratamentul adjuvant al insuficienţei cardiace congestive (clasele II-IV NYHA);
2
- insuficienţă renală cronică (clearance al creatininei 30-60 ml/min) (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze la categoria generală de populaţie
Hipertensiune arterială
Doza iniţială recomandată pentru pacienţii care nu primesc diuretice tiazidice este de 10 mg, o dată pe zi.
Doza poate fi crescută la 20 mg pe zi. Doza trebuie ajustată în funcţie de valorile tensiunii arteriale, în general
la interval de 1-2 săptămâni. La unii pacienţi, efectul antihipertensiv se poate diminua la sfârşitul intervalului
dintre doze. În acest caz, doza totală pentru o
zi trebuie administrată în două prize egale. Doza zilnică
maximă recomandată de Cibacen pentru pacienţii hipertensivi este de 40 mg administrată în doză unică sau în
2 prize.
Dacă Cibacen în monoterapie nu determină o
scădere semnificativă a tensiunii, poate fi administrat
concomitent cu un alt antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1)., de exemplu cu un diuretic de tip tiazidic
sau un antagonist al calciului (iniţial în doze mici). Trebuie avută în vedere o schemă precaută de tratament
sau reducerea dozei când Cibacen începe să se administreze la pacienţi cu tratament diuretic anterior, mai ales
la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau depleţie severă de volum. Aceasta poate implica o reducere
temporară sau întreruperea tratamentului diuretic (de exemplu 2-3 zile) înaintea iniţierii sau reducerii dozei
iniţiale de Cibacen la 5 mg (în loc de 10 mg), pentru a evita o
hipotensiune excesivă. Depleţia de volum
şi/sau de săruri trebuie corectată înainte de începerea tratamentului cu Cibacen (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu un clearance al creatininei mai mare sau egal cu 30 ml/min, se recomandă doza uzuală de
Cibacen.
Pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min:
Doza iniţială este de 5 mg. Doza poate fi mărită până la 10 mg zilnic. Pentru scăderea în continuare a
tensiunii arteriale trebuie adăugat tratamentului un diuretic netiazidic sau un alt antihipertensiv.
Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC)
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg, o dată pe zi. Datorită riscului unei scăderi bruşte a tensiunii
arteriale, ca răspuns la prima doză, pacienţii care iau Cibacen pentru prima dată trebuie atent monitorizaţi
(vezi pct. 4.4). Doza poate fi mărită la 5 mg pe zi după 2-4 săptămâni dacă simptomele insuficienţei cardiace
nu s-au ameliorat, cu condiţia ca pacientul să nu fi dezvoltat hipotensiune arterială simptomatică sau alte
reacţii adverse inacceptabile. Depinzând de răspunsul clinic, doza poate fi mărită până la 10 mg şi în cele din
urmă până la 20 mg o
dată pe zi la intervale adecvate.
Administrarea o
dată pe zi este, în general, eficace. Unii pacienţi răspund mai bine la administrarea în două
prize. Studii clinice controlate au demonstrat că pacienţii cu forme mai severe de insuficienţă cardiacă (clasa
IV NYHA) au nevoie, în general, de doze mai mici de Cibacen decât pacienţii cu forme moderate sau slabe
de insuficienţă cardiacă (clasele II
şi III NYHA).
Se recomandă precauţie şi monitorizare speciale privind dozarea când Cibacen se adaugă în schema de
tratament la pacienţi cu tratament diuretic anterior, mai ales la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau
depleţie severă de volum. În funcţie de situaţia clinică, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau
suspendarea temporară a tratamentului cu diuretice înainte de iniţierea tratamentului cu Cibacen. Depleţia de
volum şi/sau de săruri trebuie corectată înainte de începerea tratamentului cu Cibacen.
La pacienţii cu ICC şi clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, doza zilnică poate fi mărită la 10 mg,
dar doza iniţială recomandată (2,5 mg zilnic) se poate dovedi optimă (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală cronică (IRC)
Doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată în diminuarea progresiei insuficienţei renale cronice cu
sau fără hipertensiune arterială este de 10 mg o
dată pe zi. Dacă este necesar tratament suplimentar pentru o
scădere mai mare a tensiunii arteriale, pot fi utilizate în combinaţie cu Cibacen şi alte antihipertensive.
3
Categorii speciale de populaţie
Copii şi adolescenţi
Efectele antihipertensive ale Cibacen au fost evaluate într-un studiu dublu-orb la pacienţi copii şi adolescenţi
cu vârsta între 7 şi 16 ani. Doza obişnuită de pornire a fost de 0,2 mg/kg (până la doza maximă de 10 mg/zi).
Dozajul a fost ajustat în funcţie de răspunsul aferent tensiunii arteriale până la o doză maximă de 0,6 mg/kg
(sau o doză maximă zilnică de 40 mg) (vezi pct. 5.1). Farmacocinetica Cibacen a fost evaluată la pacienţi
copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 16 ani (vezi pct. 5.2).
Tratamentul cu Cibacen nu este recomandat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta sub 6 ani (greutate mai
mică de 25 kg) şi la copii cu o rată glomerulară de filtrare (RFG) mai mică decât 30 ml/min, deoarece nu
există date suficiente pentru a susţine o recomandare privind dozarea la aceste grupuri.
Copiilor care nu pot înghiţi comprimatele sau la care doza calculată (mg/kg) nu corespunde concentraţiilor
disponibile ale comprimatelor, nu trebuie să li se administreze Cibacen comprimate. Siguranţa şi eficacitatea
nu au fost stabilite pentru ICC şi insuficienţă renală cronică progresivă.
Nu există informaţii privind administrarea pe termen lung la pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8 şi pct.
5.1).
Vârstnici (vârsta mai mare de 65 ani)
Doza recomandată şi precauţiile speciale pentru vârstnici sunt aceleaşi ca şi pentru adulţii mai tineri (vezi, de
asemenea, pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la clorhidratul de benazepril, la alte substanţe din aceeaşi clasă sau la oricare dintre
excipienţi;
- Antecedente de edem angioneurotic asociat sau nu tratamentului anterior cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei;
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a Cibacen cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii
cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii anafilactoide şi alte reacţii de acest tip
Deoarece inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei afectează metabolismul eicosanoidelor şi a
polipeptidelor, incluzând bradikininele endogene, este posibil ca pacienţii care primesc inhibitori ai enzimei
de conversie (inclusiv Cibacen) să prezinte o varietate de reacţii adverse, unele dintre ele grave.
Edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, buzelor, limbii, glotei şi laringelui au fost observate la pacienţi trataţi cu
inhibitori ECA, incluzând Cibacen. În astfel de cazuri, Cibacen trebuie imediat întrerupt şi trebuie aplicat un
tratament adecvat şi monitorizare până la completa dispariţie a semnelor şi simptomelor. Dacă edemul a fost
limitat la nivelul feţei şi buzelor, simptomele se remit în general fie fără tratament sau cu antihistaminice.
Edemul angioneurotic cu edem laringian poate fi letal. Acolo unde limba, glota sau laringele sunt implicate,
trebuie început un tratament adecvat imediat, de exemplu administrarea de adrenalină subcutanat 1:1000
(0,3 ml-0,5 ml) şi/sau măsuri care să asigure o cale respiratorie patentă.
Incidenţa angioedemului în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată a fi mai mare la
pacienţii de culoare, de origine africană decât la alte rase.
Pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA în asociere cu tratamentul cu inhibitori mTOR (de
exemplu, temsirolimus, sirolimus, everolimus) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi
pct. 4.5).
4
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Doi pacienţi urmând tratamentul de desensibilizare cu Hymenoptera venom în timp ce primeau inhibitori ai
ECA au avut reacţii anafilactoide cu risc letal. La aceiaşi pacienţi aceste reacţii au fost evitate când
tratamentul cu inhibitorii ECA a fost temporar întrerupt, dar au reapărut la reluarea tratamentului.
Reacţii anafilactoide în timpul dializei
Reacţii anafilactoide au fost raportate la pacienţii dializaţi folosind membrane de flux crescut trataţi cu
inhibitori ai ECA. Reacţii anafilactoide au fost, de asemenea, observate la pacienţii supuşi aferezei
lipoproteinelor de joasă densitate cu absorbţie pe sulfat de dextran.
Hipotensiune arterială simptomatică
Ca şi la alţi inhibitori ai ECA, hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată în cazuri rare, de obicei
la pacienţii cu depleţie de volum sau de sare ca rezultat al unui tratament diuretic prelungit, dietă hiposodată,
dializă, diaree sau vărsături. Depleţia de volum şi/sau de sare trebuie corectată înaintea începerii tratamentului
cu Cibacen. Dacă intervine hipotensiunea arterială pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi dacă este
necesar, se administrează ser fiziologic intravenos. Tratamentul cu Cibacen poate fi reluat numai în
momentul în care tensiunea arterială şi volumul circulator au revenit la normal.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă tratamentul cu inhibitori ai ECA poate determina
hipotensiune arterială marcată care poate fi asociată cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu
insuficienţă renală acută. La astfel de pacienţi tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală strictă şi
trebuie monitorizaţi cu atenţie în primele 2 săptămâni de tratament şi ori de câte ori doza de benazepril sau
diuretic este crescută.
Agranulocitoză/neutropenie
S-a dovedit că un alt inhibitor al ECA, captoprilul, a determinat agranulocitoză şi deprimare medulară; aceste
efecte apar mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală, mai ales dacă au o boală de colagen cu afectare
vasculară cum ar fi: lupus eritematos sistemic sau sclerodermie. Nu există date suficiente din studiile clinice
cu benazepril pentru a dovedi dacă acesta determină sau nu cu o incidenţă similară agranulocitoza.
Monitorizarea numărului de leucocite trebuie avută în vedere la pacienţii cu boli de colagen cu afectare
vasculară mai ales dacă boala este asociată cu insuficienţă renală.
Hepatita şi insuficienţa hepatică
Au fost raportate rar hepatite însoţite de colestază şi cazuri izolate de insuficienţă hepatică acută, unele din ele
letale la pacienţii care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA. Mecanismul nu este cunoscut. Pacienţii la care
apare icter sau o creştere marcată a enzimelor hepatice trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitori ai ECA şi
să fie atent supravegheaţi medical.
Afectarea funcţiei renale
Modificări ale funcţiei renale pot apărea la pacienţii predispuşi. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă severă, a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), tratamentul cu inhibitori ai ECA poate fi asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi
(rar) insuficienţă renală acută.
Într-un studiu mic la pacienţi hipertensivi cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic sau stenoză bilaterală de
arteră renală, tratamentul cu Cibacen a fost asociat cu creşterea azotului ureic plasmatic şi a creatininemiei.
Aceste creşteri au fost reversibile la întreruperea tratamentului cu Cibacen sau a tratamentului cu diuretice
sau a amândurora. Dacă aceşti pacienţi sunt trataţi cu inhibitori ai ECA, funcţia renală trebuie monitorizată
de-a lungul primelor săptămâni de tratament. Câţiva pacienţi hipertensivi, fără a prezenta afecţiuni vasculare
renale evidente, au avut creşteri ale valorii azotului ureic plasmatic şi ale creatininemiei (de obicei minore sau
tranzitorii), mai ales când Cibacen a fost administrat cu un diuretic; aceasta se poate întâmpla cu precădere în
cazul bolnavilor cu afecţiuni renale preexistente. Reducerea dozei de Cibacen şi/sau întreruperea diureticului
poate fi necesară. Evaluarea pacientului hipotensiv trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale
(vezi pct. 4.2).
5
Utilizarea inhibitorilor ECA - inclusiv Cibacen – sau a ARA împreună cu aliskiren trebuie evitată la pacienţii
cu insuficienţă renală severă (RFG mai mică de 30 mL/min) (vezi pct. 4.5).
Tuse
Tusea persistentă neproductivă a fost raportată la administrarea de inhibitori ai ECA, probabil apărută datorită
inhibării degradării bradikininei endogene. Tusea încetează întotdeauna după întreruperea tratamentului.
Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie luată în consideraţie în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/anestezii
Înaintea unei intervenţii chirurgicale, medicul anestezist trebuie informat dacă pacientul este tratat cu
inhibitori ai ECA. În timpul anesteziei cu medicamente care induc hipotensiune arterială, inhibitorii ECA pot
bloca formarea angiotensinei II ca răspuns la eliberarea compensatorie de renină. Hipotensiunea arterială
apărută prin acest mecanism trebuie corectată prin expansionare volemică.
Hiperkalemia
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA, creşterea kaliemiei a fost rareori observată. Nu s-a raportat nici
o întrerupere a Cibacen datorată hiperkalemiei, în studiile clinice legate de hipertensiune. Factorii de risc care
duc la dezvoltarea hiperkaliemiei pot fi: insuficienţa renală, diabetul zaharat şi folosirea concomitentă de
medicamente pentru tratarea hipokalemiei (vezi pct. 4.5). Într-un studiu care a inclus pacienţi cu afecţiuni
renale cronice progresive, unii pacienţi au întrerupt tratamentul datorită hiperkaliemiei. La pacienţii cu
afecţiuni renale cronice progresive potasemia trebuie monitorizată.
Stenoza aortică sau mitrală
Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, o atenţie specială trebuie acordată pacienţilor cu stenoză aortică sau
mitrală.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit
imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Deoarece conţine ulei de ricin hidrogenat poate provoca jenă gastrică şi diaree. Deoarece conţine lactoză,
pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a Sistemului Renină-Angiotensină (SRA) cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, ARA sau aliskiren:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
6
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, a funcţiei renale şi electroliţilor la pacienţii cărora li se
administrează Cibacen şi alte medicamente care afectează SRA (vezi pct. 4.4).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, inclusiv Cibacen, sau ARA împreună cu aliskiren trebuie evitată
la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG mai mică de 30 mL/min) (vezi pct. 4.4).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, inclusiv Cibacen, sau ARA împreună cu aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.3).
Diuretice: Pacienţii trataţi cu diuretice sau pacienţii cu depleţie hidrică pot avea uneori o scădere excesivă a
tensiunii arteriale când încep tratamentul cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale
la aceşti pacienţi poate fi redusă prin întreruperea tratamentului cu diuretice pentru 2-3 zile înaintea începerii
tratamentului cu Cibacen (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Medicamente care determină hiperkalemie: Folosirea simultană a diureticelor care economisesc potasiu
(de exemplu spironolactona, triamterenul, amiloridul), suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare
conţinând potasiu şi a altor medicamente (de exemplu, ciclosporină, heparină) nu este recomandată la
pacienţii care primesc inhibitori ai ECA (inclusiv benazepril), deoarece aceasta poate duce la creşteri
semnificative ale kaliemiei. Totuşi, dacă administrarea concomitentă este considerată necesară, se recomandă
monitorizarea kaliemiei.
Ciclosporină și heparină: Hiperkalemia poate apărea în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA în
asociere cu ciclosporină și heparină. Se recomandă monitorizarea valorilor potasiului plasmatic.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic utilizat ca agent
antiinflamator: Când inhibitorii ECA sunt administrați simultan cu AINS, poate avea loc atenuarea efectului
antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA și AINS poate duce la un risc crescut de agravare
a afectării funcției renale, inclusiv insuficiență renală posibil acută și o creștere a valorilor potasiului
plasmatic, mai ales la pacienții cu funcție renală afectată preexistentă. Combinația trebuie administrată cu
precauție, mai ales la pacienții vârstnici. Pacienții trebuie hidratați corespunzător și trebuie avută în vedere
monitorizarea funcției renale după inițierea terapiei concomitente și, ulterior, periodic.
Litiu: Creşterea concentraţiei litiului plasmatic şi simptomele intoxicaţiei cu litiu au fost raportate la pacienţii
care au primit inhibitori ai ECA (inclusiv benazepril) în timpul terapiei cu litiu. Aceste medicamente trebuie
administrate simultan cu multă precauţie şi este recomandată monitorizarea concentraţiei litiului plasmatic.
Dacă este folosit un diuretic, riscul intoxicaţiei cu litiu poate creşte.
Medicamente care provoacă angioedem: Riscul apariţiei edemului angioneurotic poate fi crescut la
pacienţi cărora li se administrează concomitent inhibitori ECA şi medicamente precum inhibitori de dipeptidil
peptidază-IV (de exemplu, vildagliptină) sau inhibitori mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta
rapamicinei la mamifere) (de exemplu, temsirolimus, sirolimus, everolimus) (vezi pct, 4,4)
Alte medicamente cu proprietăţi antihipertensive: Cibacen poate creşte efectul hipotensiv al altor
medicamente antihipertensive. Dozele trebuie ajustate ca atare.
Medicamente hipoglicemiante: În cazuri rare, pacienţilor diabetici cărora li s-a administrat un inhibitor
ECA (inclusiv benazepril) concomitent cu insulină sau antidiabe
tice orale pot dezvolta hipoglicemie. Astfel
de pacienţi trebuie, aşadar, informaţi despre posibilitatea apariţiei reacţiilor hipoglicemice şi trebuie
monitorizaţi ca atare.
Eritropoietină: Receptivitatea pacienţilor la eritropoietină poate scădea la utilizarea concomitentă cu
inhibitori ECA (inclusiv benazepril).
7
Aur: S-au raportat, rar, reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) la pacienţii care urmau concomitent tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu)
şi un inhibitor ECA, incluzând enalapril.
Probenecid: Tratamentul cu probenecid poate potenţa răspunsul farmacodinamic al inhibitorilor ECA. Poate
fi necesară ajustarea dozei.
Farmacocinetica benazepril HCl nu este afectată de următoarele medicamente: hidroclorotiazidă, furosemid,
clortalidonă, digoxină, propranolol, atenolol, nifedipină, amlodipină, naproxen, acid acetilsalicilic sau
cimetidină. În mod similar, administrarea benazepril HCl nu afectează în mod substanţial farmacocinetica
acestor medicamente (cinetica cimetidinei nu a fost studiată).
Inhibitori mTOR: Riscul apariției angioedemului poate crește la pacienții cărora li se administrează
concomitent inhibitori ECA și inhibitori mTOR (de exemplu, temsirolimus, sirolimus, everolimus).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă și gravide:
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară
creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată
esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice
la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la
IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a
craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2).
Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Cibacen în timpul alăptării
nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic
de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă
clinică.
În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Cibacen de către mamele care alăptează poate fi luată în considerare
dacă acest tratament este necesar pentru mamă, iar copilul va fi supravegheat pentru a observa apariţia
oricărei reacţii adverse.
Fertilitatea
În studiile realizate pe animale, clorhidratul de benazepril nu a avut niciun efect asupra fertilității și ratei de
concepție (vezi pct. 5.3)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Similar altor medicamente antihipertensive, se recomandă precauţie în timpul conducerii vehiculelor sau
folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
8
S-a demonstrat că Cibacen are o tolerabilitate crescută. Reacţiile adverse asociate cu Cibacen şi cu alţi
inhibitori ai ECA sunt prezentate mai jos.
Profilul reacţiilor adverse la pacienţii copii şi adolescenţi pare similar cu cel observat la pacienţii adulţi. Nu
există informaţii privind administrarea pe termen lung la pacienţi copii şi adolescenţi şi efectele acestuia
asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale.
Reacţiile adverse provenind din surse multiple (Tabelul 1) sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, cele mai
frecvente mai întâi, utilizând convenţia următoare: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000, şi< 1/1,000), foarte rare (< 1/10000), inclusiv
raportări izolate. În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1 Reacţii adverse la administrarea Cibacen, provenind din surse multiple
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: Anemie hemolitică, trombocitopenie (vezi şi pct.4.4:
agranulocitoză/neutropenie").
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Edem angioneurotic, edemul buzelor şi/sau al feţei (vezi şi pct.
„Avertizări: Reacţii anafilactoide şi aferente").
Tulburări psihice
Rare: Insomnie, nervozitate şi parestezie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, ameţeală
Rare: Somnolenţă
Foarte rare: Disgeuzie
Tulburări acustice şi vestibulare
Foarte rare: Tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente: Palpitaţii, simptome ortostatice
Rare: Hipotensiune ortostatică, dureri toracice, angină pectorală, aritmii
Foarte rare: Infarct miocardic
Tulburări vasculare
Frecvente: Înroşire
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Tuse, simptome de infecţie a căilor respiratorii superioare
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Tulburări gastro-intestinale
Rare: Diaree, constipaţie, greaţă, vărsături, dureri abdominale
Foarte rare: Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare: Hepatită (predominant colestatică), icter colestatic (vezi pct. „4.4:
insuficienţă hepatică").
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţii cutanate, prurit, fotosensibilitate
Rare: Pemfigus
Foarte rare: Sindromul Stevens-Johnson
9
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: Artralgii, artrite, mialgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Polakiurie
Rare: Creşterea azotului ureic plasmatic, creşterea creatininemiei plasmatice
Foarte rare: Tulburări ale funcţiei renale (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Oboseală
Reacții adverse la administrarea benazepril provenind din experiența de după punerea pe piață
Următoarele reacții adverse au fost identificate pe baza experienței de după punerea pe piaţă. Deoarece aceste
reacţii sunt raportate în mod voluntar de o populaţie de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să
estimăm cu precizie frecvenţa.
Tabelul 2 Reacții adverse la administrarea benazepril provenind din experiența de după punerea
pe piață (cu frecvență necunoscută)
Tulburări hematologice şi limfatice
Agranulocitoză, neutropenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Angioedem al intestinului subțire, reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hiperkaliemie
Tulburări oculare
Afectare vizuală
Investigaţii diagnostice
Similar altor inhibitori ai ECA, s-au observat creşteri minore ale ureei plasmatice şi ale creatininemiei, care
au fost reversibile la întreruperea tratamentului, la <0,1% din pacienţii cu hipertensiune arterială trataţi numai
cu Cibacen. Creşterile sunt mai probabile să apară la pacienţii care primesc şi diuretice sau la pacienţi cu
stenoză de arteră renală (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Deşi o experienţa privind supradozajul cu Cibacen este limitată, principalul semn de aşteptat este
hipotensiunea arterială pronunţată, care poate fi asociată cu tulburări electrolitice şi insuficienţă renală.
Tratament
Dacă ingestia este recentă, trebuie avută în vedere administrarea de cărbune activ. Decontaminarea gastrică
(de exemplu, vărsături, lavaj gastric) poate fi avută în vedere în cazuri individuale, imediat după ingerare.
Pacienţilor trebuie să li se monitorizeze îndeaproape tensiunea arterială şi simptomele clinice. Trebuie
instituite măsuri de susţinere pentru asigurarea unei bune hidratări şi pentru menţinerea tensiunii arteriale
sistemice.
În cazul hipotensiunii arteriale pronunţate, se administrează intravenos ser fiziologic; în funcţie de situaţia
clinică, poate fi avută în vedere utilizarea vasopresoarelor (de exemplu, catecolamine i.v.).
10
Deşi benazeprilatul, metabolitul activ, este greu dializabil, dializa poate fi luată în considerare la pacienţii cu
supradozaj şi cu afectare severă a funcţiei renale pentru a ajuta eliminarea normală (vezi pct. 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei, codul ATC C09AA07
Cibacen (Clorhidratul de benazepril este un prodrog) care, după hidroliza la metabolitul activ, benazeprilat,
inhibă ECA şi blochează astfel conversia angiotensinei I în angiotensină II. Aceasta reduce toate efectele
mediate de angiotensina II – de exemplu vasoconstricţia şi producerea de aldosteron, care determină
reabsorbţia sodiului şi a apei în tubii renali – şi creşte debitul cardiac. Cibacen diminuează creşterea
frecvenţei cardiace indusă simpatic reflex ca răspuns la vasodilataţie (vezi secţiunea Studii clinice).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Cel puţin 37% din doza orală de clorhidrat de benazepril este absorbită. Prodrogul este rapid convertit în
benazeprilat, metabolit farmacologic activ. După administrarea de clorhidrat de benazepril pe stomacul gol,
concentraţia plasmatică maximă a benazeprilului şi a benazeprilatului este atinsă după 30 minute şi respectiv
60-90 minute.
11
Biodisponibilitatea absolută a benazeprilatului după administrarea orală a clorhidratului de benazepril este de
aproximativ 28% din biodisponibilitatea după administrarea i.v. a metabolitului. Administrarea
comprimatelor după masă, încetineşte absorbţia, dar nu afectează cantitatea absorbită şi convertită în
benazeprilat. Astfel, clorhidratul de benazepril poate fi luat după sau înainte de masă.
Pentru dozele între 5-20 mg, ASC şi concentraţia plasmatică maximă ale clorhidratului de benazepril şi ale
benazeprilatului sunt aproximativ proporţionale cu mărimea dozei. Deviaţii mici, dar semnificative din punct
de vedere statistic, ale proporţionalităţii cu mărimea dozelor au fost observate la variaţia dozei între 2-80 mg.
Aceasta poate fi datorată saturării legării benazeprilatului de ECA.
Cinetica nu se modifică după doze multiple (5-20 mg, o dată pe zi). Benazeprilul nu se acumulează.
Benazeprilatul se acumulează doar puţin; ASC plasmatice la starea de echilibru este aproximativ cu 20% mai
mare decât cea observată în intervalul de 24 ore după prima administrare. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin acumulare al benazeprilatului este de 10-11 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă
după 2-3 zile.
Distribuţie
Aproape 95% din benazepril şi benazeprilat se leagă de proteinele plasmatice (mai ales de albumină). Legarea
nu este afectată de vârstă. Volumul de distribuţie la starea de echilibru a benazeprilatului este de aproximativ
9 litri.
Metabolizare
Benazeprilul este metabolizat intens, principalul metabolit fiind benazeprilatul. Această conversie este mai
probabil să apară prin hidroliză enzimatică, în special la nivel hepatic. Alţi doi metaboliţi sunt conjugaţii acil-
glucoronici ai benazeprilului şi benazeprilatului.
Eliminare
Benazeprilul se elimină în principal prin metabolizare. Benazeprilatul este eliminat prin rinichi şi bilă;
excreţia renală este principala cale de eliminare pentru pacienţii cu funcţie renală normală. Clearance-ul
benazeprilatului disponibil sistemic prin metabolizare este de importanţă secundară. În urină, benazeprilul
este prezent <1% şi benazeprilatul 20% dintr-o doză orală. Eliminarea benazeprilului din plasmă este
completă după 4 ore. Eliminarea benazeprilatului este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatic iniţial de
aproximativ 3 ore şi cu un timp de înjumătăţire plasmatic terminal de 22 ore. Eliminarea finală (de peste 24
ore) sugerează o legare puternică a benazeprilatului de ECA.
Alăptarea
La nouă femei cărora li s-au administrat doze orale de 20 mg benazepril timp de trei zile (nu este cunoscut la
ce moment al perioadei post-partum) s-a determinat în lapte o concentraţie maximă de benazepril de 0,9 µg/l
la o oră după administrare şi o concentraţie de 2 µg/l a metabolitului benazeprilat la 1,5 ore după
administrare. Se estimează că prin alăptare sugarul va primi o doză zilnică mai mică de 0,14 % din doza
maternă de benazepril, ajustată în funcţie de greutate.
Populaţii speciale de pacienţi
Copii
La pacienţi copii şi adolescenţi, (N=45) hipertensivi, cu vârsta între 6 şi 16 ani, cărora li s-au administrat doze
multiple de clorhidrat de benazepril (0,1 la 0,5 mg/kg), clearance-ul benazeprilatului pentru copii cu vârsta
între 6 şi 12 ani a fost de 0,35 L/hr/kg, mai mult decât dublu faţă de adulţii sănătoşi cărora li s-a administrat o
doză unică de 10 mg (0.13 L/hr/kg). La adolescenţi (13 - 16 ani), clearance-ul a fost de 0,17 L/hr/kg, cu 27%
mai mare decât la adulţii sănătoşi. Timpul terminal de înjumătăţire a benazeprilatului la pacienţi copii sau
adolescenţi a fost în jur de 5 ore, echivalentul unei treimi din valoarea observată la adulţi.
Pacienţi hipertensivi
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a benazeprilatului este corelată cu mărimea dozei zilnice.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
12
Absorbţia benazeprilului şi conversia sa în benazeprilat nu sunt afectate. Deoarece eliminarea este puţin mai
lentă, concentraţiile plasmatice de benazeprilat la starea de echilibru tind să fie mai mari la acest grup decât la
grupul subiecţilor sănătoşi sau al pacienţilor hipertensivi.
Vârsta, insuficienţa renală uşoară sau moderată, sindromul nefrotic şi disfuncţia hepatică
Cinetica benazeprilului şi a benazeprilatului nu sunt afectate în mare măsură de vârsta înaintată, de
insuficienţa renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min) sau sindromul nefrotic.
Cinetica şi biodisponibilitatea benazeprilatului nu sunt afectate la pacienţii cu disfuncţie hepatică datorată
cirozei şi nu sunt necesare ajustări ale dozelor la aceşti pacienţi.
Insuficienţă renală severă şi stadiu terminal al afecţiunii renale.
Cinetica benazeprilatului este substanţial afectată de insuficienţa renală severă (clearance al creatininei mai
mic de 30 ml/min), ceea ce necesită o reducere a dozei ca rezultat al eliminării mai lente şi a acumulării mai
mari. Benazeprilul şi benazeprilatul sunt eliminate din plasmă chiar şi în cazul pacienţilor aflaţi în stadiul
terminal al bolii renale, cinetica fiind similară cu a acelora care au insuficienţă renală severă. Eliminarea pe
altă cale (biliară sau metabolică) compensează parţial deficienţa eliminării renale.
Hemodializă
Hemodializa obişnuită, începând cu cel puţin 2 ore după administrarea clorhidratului de benazepril nu
afectează semnificativ concentraţiile plasmatice ale benazeprilului şi benazeprilatului, ceea ce înseamnă că nu
sunt necesare doze suplimentare după dializă. Numai o mică cantitate de benazepril este înlăturată din
organism prin dializă.
Studii Clinice
Hipertensiune arterială
Similar altor inhibitori ai ECA, Cibacen inhibă şi degradarea bradikininei vasodilatatoare de către kininază;
Cibacen reduce tensiunea arterială în decubit şi ortostatism în toate tipurile de hipertensiune. La majoritatea
pacienţilor activitatea antihipertensivă începe după 1 oră de la administrarea unei singure doze orale şi
reducerea maximă a tensiunii este atinsă în 2-4 ore. Efectul antihipertensiv durează 24 ore după administrare.
La administrare repetată, scăderea maximă a tensiunii arteriale la fiecare doză este în general atinsă după o
săptămână şi continuă de-a lungul tratamentului de durată. Doza maximă zilnică recomandată de Cibacen la
pacienţi hipertensivi este de 40 mg, administrată în doză unică sau în două doze. O doză de 80 mg asigură un
răspuns crescut, dar experienţa cu această doză este redusă.
Efectele antihipertensive sunt menţinute indiferent de rasă, vârstă sau valoarea iniţială a reninei plasmatice.
Efectele antihipertensive ale Cibacen nu diferă apreciabil între pacienţii care primesc diete hiper- sau
hiposodate.
Întreruperea bruscă a Cibacen nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale. Într-un studiu pe
subiecţi sănătoşi, o singură doză de clorhidrat de Cibacen a produs o creştere a fluxului sanguin renal şi nu a
avut nici un efect asupra RFG.
Efectul antihipertensiv al clorhidratului de benazepril şi al diureticelor de tip tiazidic sunt sinergice.
Administrarea simultană a Cibacen cu alte medicamente antihipertensive, inclusiv beta-blocante şi
antagonişti ai calciului a determinat, în general, o reducere suplimentară a tensiunii arteriale.
În cadrul unui studiu clinic care a inclus 107 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta între 7 şi 16 ani, cu
presiune sistolică sau diastolică peste percentila 95, pacienţilor li s-au administrat 0,1 sau 0,2 mg/kg, apoi
doza a fost mărită până la 0,3 sau 0,6 mg/kg, cu o doză maximă de 40 mg o dată pe zi. După patru ore de
tratament, cei 85 de pacienţi a căror presiune arterială a fost redusă prin tratament au fost randomizaţi pentru
a li se administra fie placebo, fie pentru a fi incluşi în trei grupe de dozare cu administrare de benazepril
(adică 5 sau 10 mg/zi, 10 sau 20 mg/zi, 20 sau 40 mg/zi, în funcţie de greutatea corporală), fiind monitorizaţi
timp de alte două săptămâni. La finele celor două săptămâni, tensiunea arterială (atât sistolică, cât şi
13
diastolică) la copiii trecuţi pe placebo a crescut cu 4 - 6 mmHg mai mult decât la copiii pe benazepril. Nu s-a
observat niciun răspuns la doză pentru cele trei grupe de doze.
Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC)
La pacienţii care au fost trataţi anterior cu digitalice şi diuretice, Cibacen determină o creştere a debitului
cardiac şi a toleranţei la efort, precum şi o reducere a presiunii pulmonare, a rezistenţei vasculare sistemice şi
a tensiunii arteriale. Pulsul a fost uşor scăzut. Tratamentul cu Cibacen la pacienţii cu ICC a redus
fatigabilitatea, ralurile, edemele şi a îmbunătăţit clasa NYHA. Rezultatele clinice au demonstrat că
îmbunătăţirea variabilelor hemodinamice durează 24 de ore cu o doză unică pe zi.
Insuficienţă renală cronică progresivă
Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, placebo-controlat care a durat 3 ani, 583 de pacienţi având
afecţiuni renale de diverse etiologii, cu creatininemie variind între 1,5 şi 4 mg/dL (cu clearance al creatininei
între 30 şi 60 mL/min), cu sau fără hipertensiune arterială, au fost randomizaţi cu placebo sau cu Cibacen, 10
mg pe zi. Pentru a realiza controlul tensiunii arteriale, au fost adăugate medicamente antihipertensive
suplimentare după nevoie, pentru ambele grupuri. Grupul Cibacen a avut o reducere cu 53% a riscului relativ
de atingere a unui criteriu de analiză definit de dublarea creatininemiei sau de nevoia de dializă. Aceste efecte
benefice au fost asociate cu o reducere a tensiunii arteriale şi o pronunţată reducere a proteinuriei. La
pacienţii cu boală polichistică renală nu s-au observat încetinirea degradării funcţiei renale când au fost trataţi
cu Cibacen. Totuşi, Cibacen poate fi utilizat pentru tratarea hipertensiunii arteriale la aceşti pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu a fost observat niciun efect negativ asupra performanţelor reproductive la şobolan, femelă şi mascul,
trataţi cu clorhidrat de benazepril în doze de până la 500 mg/kg şi zi. (vezi pct. 4.6)
Nu s-au observat efecte directe embriotoxice, fetotoxice sau teratogene la şoarece tratat cu doze de până la
150mg/kg şi zi, şobolan tratat cu doze de până la 500 mg/kg/zi mg/kg/zi şi iepure tratat cu doze de până la 5
mg/kg şi zi.
Mutagenitate
Într-o serie de teste in vitro şi in vivo nu a fost detectat potenţial mutagen.
Carcinogenitate
Nu au fost puse în evidenţă efecte carcinogene la administrarea clorhidratului de benazepril la şobolani în
doze de până la 150 mg/kg şi zi (de 250 ori mai mult decât doza maximă recomandată pentru om). Nu au fost
puse în evidenţă efecte carcinogene la administrarea clorhidratului de benazepril timp de 104 săptămâni la
şoarece în aceleaşi doze.
Toxicitate juvenilă
Nu au fost efectuate studii non-clinice cu scopul investigării potenţialului de toxicitate juvenilă a
clorhidratului de benazepril.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Cibacen
5 mg comprimate filmate
Nucleu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Celuloză microcristalină
Ulei de ricin hidrogenat
Lactoză
Amidon de porumb pregelatinizat
Crospovidonă
14
Film
Hidroxipropilmetilceluloză
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Polietilenglicol 8000
Talc
Cibacen 10 mg comprimate filmate
Nucleu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Celuloză microcristalină
Ulei de ricin hidrogenat
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Crospovidonă
Film
Hidroxipropilmetilceluloză
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Polietilenglicol 8000
Talc
Cibacen 20 mg comprimate filmate
Nucleu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Celuloză microcristalină
Ulei de ricin hidrogenat
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Crospovidonă
Film
Hidroxipropilmetilceluloză
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172
Dioxid de titan (E 171)
Polietilenglicol 8000
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Cibacen
5 mg comprimate filmate
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalaj original
Cibacen 10 mg comprimate filmate şi Cibacen 20 mg comprimate filmate
15
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalaj original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cibacen
5 mg comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere a câte 14 comprimate filmate.
Cibacen 10 mg comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere a câte 14 comprimate filmate.
Cibacen 20 mg comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere a câte 14 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni pentru utilizare
Nu sunt necesare.
Instrucţiuni de utilizare şi manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg, Germania
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5384/2013/01
5385/2013/01
5386/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Cibacen
5 mg comprimate filmate
Reînnoirea autorizaţiei-Februarie 2013
Cibacen 10 mg comprimate filmate
Reînnoirea autorizaţiei-Februarie 2013
Cibacen 20 mg comprimate filmate
Reînnoirea autorizaţiei-Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cibacen 5 mg comprimate filmate
Cibacen 10 mg comprimate filmate
Cibacen 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Cibacen
5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de benazepril 5 mg.
Excipient: ulei de ricin hidrogenat 8 mg, lactoză 142 mg.
Cibacen 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de benazepril 10 mg.
Excipient: ulei de ricin hidrogenat 8 mg, lactoză 132 mg.
Cibacen 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de benazepril 20 mg.
Excipient: ulei de ricin hidrogenat 8 mg, lactoză 117 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Cibacen
5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovaloide, uşor biconvexe, de culoare galben-deschis, având ştanţate literele „L/V” pe
una din feţe şi „C/G” pe cealaltă faţă.
Cibacen 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare galben-închis, având ştanţate literele „CG” pe una
din feţe şi „HO” pe cealaltă faţă.
Cibacen 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare portocaliu-deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- tratamentul hipertensiunii arteriale;
- tratamentul adjuvant al insuficienţei cardiace congestive (clasele II-IV NYHA);
2
- insuficienţă renală cronică (clearance al creatininei 30-60 ml/min) (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze la categoria generală de populaţie
Hipertensiune arterială
Doza iniţială recomandată pentru pacienţii care nu primesc diuretice tiazidice este de 10 mg, o dată pe zi.
Doza poate fi crescută la 20 mg pe zi. Doza trebuie ajustată în funcţie de valorile tensiunii arteriale, în general
la interval de 1-2 săptămâni. La unii pacienţi, efectul antihipertensiv se poate diminua la sfârşitul intervalului
dintre doze. În acest caz, doza totală pentru o
zi trebuie administrată în două prize egale. Doza zilnică
maximă recomandată de Cibacen pentru pacienţii hipertensivi este de 40 mg administrată în doză unică sau în
2 prize.
Dacă Cibacen în monoterapie nu determină o
scădere semnificativă a tensiunii, poate fi administrat
concomitent cu un alt antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1)., de exemplu cu un diuretic de tip tiazidic
sau un antagonist al calciului (iniţial în doze mici). Trebuie avută în vedere o schemă precaută de tratament
sau reducerea dozei când Cibacen începe să se administreze la pacienţi cu tratament diuretic anterior, mai ales
la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau depleţie severă de volum. Aceasta poate implica o reducere
temporară sau întreruperea tratamentului diuretic (de exemplu 2-3 zile) înaintea iniţierii sau reducerii dozei
iniţiale de Cibacen la 5 mg (în loc de 10 mg), pentru a evita o
hipotensiune excesivă. Depleţia de volum
şi/sau de săruri trebuie corectată înainte de începerea tratamentului cu Cibacen (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu un clearance al creatininei mai mare sau egal cu 30 ml/min, se recomandă doza uzuală de
Cibacen.
Pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min:
Doza iniţială este de 5 mg. Doza poate fi mărită până la 10 mg zilnic. Pentru scăderea în continuare a
tensiunii arteriale trebuie adăugat tratamentului un diuretic netiazidic sau un alt antihipertensiv.
Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC)
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg, o dată pe zi. Datorită riscului unei scăderi bruşte a tensiunii
arteriale, ca răspuns la prima doză, pacienţii care iau Cibacen pentru prima dată trebuie atent monitorizaţi
(vezi pct. 4.4). Doza poate fi mărită la 5 mg pe zi după 2-4 săptămâni dacă simptomele insuficienţei cardiace
nu s-au ameliorat, cu condiţia ca pacientul să nu fi dezvoltat hipotensiune arterială simptomatică sau alte
reacţii adverse inacceptabile. Depinzând de răspunsul clinic, doza poate fi mărită până la 10 mg şi în cele din
urmă până la 20 mg o
dată pe zi la intervale adecvate.
Administrarea o
dată pe zi este, în general, eficace. Unii pacienţi răspund mai bine la administrarea în două
prize. Studii clinice controlate au demonstrat că pacienţii cu forme mai severe de insuficienţă cardiacă (clasa
IV NYHA) au nevoie, în general, de doze mai mici de Cibacen decât pacienţii cu forme moderate sau slabe
de insuficienţă cardiacă (clasele II
şi III NYHA).
Se recomandă precauţie şi monitorizare speciale privind dozarea când Cibacen se adaugă în schema de
tratament la pacienţi cu tratament diuretic anterior, mai ales la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau
depleţie severă de volum. În funcţie de situaţia clinică, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau
suspendarea temporară a tratamentului cu diuretice înainte de iniţierea tratamentului cu Cibacen. Depleţia de
volum şi/sau de săruri trebuie corectată înainte de începerea tratamentului cu Cibacen.
La pacienţii cu ICC şi clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, doza zilnică poate fi mărită la 10 mg,
dar doza iniţială recomandată (2,5 mg zilnic) se poate dovedi optimă (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală cronică (IRC)
Doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată în diminuarea progresiei insuficienţei renale cronice cu
sau fără hipertensiune arterială este de 10 mg o
dată pe zi. Dacă este necesar tratament suplimentar pentru o
scădere mai mare a tensiunii arteriale, pot fi utilizate în combinaţie cu Cibacen şi alte antihipertensive.
3
Categorii speciale de populaţie
Copii şi adolescenţi
Efectele antihipertensive ale Cibacen au fost evaluate într-un studiu dublu-orb la pacienţi copii şi adolescenţi
cu vârsta între 7 şi 16 ani. Doza obişnuită de pornire a fost de 0,2 mg/kg (până la doza maximă de 10 mg/zi).
Dozajul a fost ajustat în funcţie de răspunsul aferent tensiunii arteriale până la o doză maximă de 0,6 mg/kg
(sau o doză maximă zilnică de 40 mg) (vezi pct. 5.1). Farmacocinetica Cibacen a fost evaluată la pacienţi
copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 16 ani (vezi pct. 5.2).
Tratamentul cu Cibacen nu este recomandat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta sub 6 ani (greutate mai
mică de 25 kg) şi la copii cu o rată glomerulară de filtrare (RFG) mai mică decât 30 ml/min, deoarece nu
există date suficiente pentru a susţine o recomandare privind dozarea la aceste grupuri.
Copiilor care nu pot înghiţi comprimatele sau la care doza calculată (mg/kg) nu corespunde concentraţiilor
disponibile ale comprimatelor, nu trebuie să li se administreze Cibacen comprimate. Siguranţa şi eficacitatea
nu au fost stabilite pentru ICC şi insuficienţă renală cronică progresivă.
Nu există informaţii privind administrarea pe termen lung la pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8 şi pct.
5.1).
Vârstnici (vârsta mai mare de 65 ani)
Doza recomandată şi precauţiile speciale pentru vârstnici sunt aceleaşi ca şi pentru adulţii mai tineri (vezi, de
asemenea, pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la clorhidratul de benazepril, la alte substanţe din aceeaşi clasă sau la oricare dintre
excipienţi;
- Antecedente de edem angioneurotic asociat sau nu tratamentului anterior cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei;
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a Cibacen cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii
cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii anafilactoide şi alte reacţii de acest tip
Deoarece inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei afectează metabolismul eicosanoidelor şi a
polipeptidelor, incluzând bradikininele endogene, este posibil ca pacienţii care primesc inhibitori ai enzimei
de conversie (inclusiv Cibacen) să prezinte o varietate de reacţii adverse, unele dintre ele grave.
Edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, buzelor, limbii, glotei şi laringelui au fost observate la pacienţi trataţi cu
inhibitori ECA, incluzând Cibacen. În astfel de cazuri, Cibacen trebuie imediat întrerupt şi trebuie aplicat un
tratament adecvat şi monitorizare până la completa dispariţie a semnelor şi simptomelor. Dacă edemul a fost
limitat la nivelul feţei şi buzelor, simptomele se remit în general fie fără tratament sau cu antihistaminice.
Edemul angioneurotic cu edem laringian poate fi letal. Acolo unde limba, glota sau laringele sunt implicate,
trebuie început un tratament adecvat imediat, de exemplu administrarea de adrenalină subcutanat 1:1000
(0,3 ml-0,5 ml) şi/sau măsuri care să asigure o cale respiratorie patentă.
Incidenţa angioedemului în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată a fi mai mare la
pacienţii de culoare, de origine africană decât la alte rase.
Pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA în asociere cu tratamentul cu inhibitori mTOR (de
exemplu, temsirolimus, sirolimus, everolimus) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi
pct. 4.5).
4
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Doi pacienţi urmând tratamentul de desensibilizare cu Hymenoptera venom în timp ce primeau inhibitori ai
ECA au avut reacţii anafilactoide cu risc letal. La aceiaşi pacienţi aceste reacţii au fost evitate când
tratamentul cu inhibitorii ECA a fost temporar întrerupt, dar au reapărut la reluarea tratamentului.
Reacţii anafilactoide în timpul dializei
Reacţii anafilactoide au fost raportate la pacienţii dializaţi folosind membrane de flux crescut trataţi cu
inhibitori ai ECA. Reacţii anafilactoide au fost, de asemenea, observate la pacienţii supuşi aferezei
lipoproteinelor de joasă densitate cu absorbţie pe sulfat de dextran.
Hipotensiune arterială simptomatică
Ca şi la alţi inhibitori ai ECA, hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată în cazuri rare, de obicei
la pacienţii cu depleţie de volum sau de sare ca rezultat al unui tratament diuretic prelungit, dietă hiposodată,
dializă, diaree sau vărsături. Depleţia de volum şi/sau de sare trebuie corectată înaintea începerii tratamentului
cu Cibacen. Dacă intervine hipotensiunea arterială pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi dacă este
necesar, se administrează ser fiziologic intravenos. Tratamentul cu Cibacen poate fi reluat numai în
momentul în care tensiunea arterială şi volumul circulator au revenit la normal.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă tratamentul cu inhibitori ai ECA poate determina
hipotensiune arterială marcată care poate fi asociată cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu
insuficienţă renală acută. La astfel de pacienţi tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală strictă şi
trebuie monitorizaţi cu atenţie în primele 2 săptămâni de tratament şi ori de câte ori doza de benazepril sau
diuretic este crescută.
Agranulocitoză/neutropenie
S-a dovedit că un alt inhibitor al ECA, captoprilul, a determinat agranulocitoză şi deprimare medulară; aceste
efecte apar mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală, mai ales dacă au o boală de colagen cu afectare
vasculară cum ar fi: lupus eritematos sistemic sau sclerodermie. Nu există date suficiente din studiile clinice
cu benazepril pentru a dovedi dacă acesta determină sau nu cu o incidenţă similară agranulocitoza.
Monitorizarea numărului de leucocite trebuie avută în vedere la pacienţii cu boli de colagen cu afectare
vasculară mai ales dacă boala este asociată cu insuficienţă renală.
Hepatita şi insuficienţa hepatică
Au fost raportate rar hepatite însoţite de colestază şi cazuri izolate de insuficienţă hepatică acută, unele din ele
letale la pacienţii care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA. Mecanismul nu este cunoscut. Pacienţii la care
apare icter sau o creştere marcată a enzimelor hepatice trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitori ai ECA şi
să fie atent supravegheaţi medical.
Afectarea funcţiei renale
Modificări ale funcţiei renale pot apărea la pacienţii predispuşi. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă severă, a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), tratamentul cu inhibitori ai ECA poate fi asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi
(rar) insuficienţă renală acută.
Într-un studiu mic la pacienţi hipertensivi cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic sau stenoză bilaterală de
arteră renală, tratamentul cu Cibacen a fost asociat cu creşterea azotului ureic plasmatic şi a creatininemiei.
Aceste creşteri au fost reversibile la întreruperea tratamentului cu Cibacen sau a tratamentului cu diuretice
sau a amândurora. Dacă aceşti pacienţi sunt trataţi cu inhibitori ai ECA, funcţia renală trebuie monitorizată
de-a lungul primelor săptămâni de tratament. Câţiva pacienţi hipertensivi, fără a prezenta afecţiuni vasculare
renale evidente, au avut creşteri ale valorii azotului ureic plasmatic şi ale creatininemiei (de obicei minore sau
tranzitorii), mai ales când Cibacen a fost administrat cu un diuretic; aceasta se poate întâmpla cu precădere în
cazul bolnavilor cu afecţiuni renale preexistente. Reducerea dozei de Cibacen şi/sau întreruperea diureticului
poate fi necesară. Evaluarea pacientului hipotensiv trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale
(vezi pct. 4.2).
5
Utilizarea inhibitorilor ECA - inclusiv Cibacen – sau a ARA împreună cu aliskiren trebuie evitată la pacienţii
cu insuficienţă renală severă (RFG mai mică de 30 mL/min) (vezi pct. 4.5).
Tuse
Tusea persistentă neproductivă a fost raportată la administrarea de inhibitori ai ECA, probabil apărută datorită
inhibării degradării bradikininei endogene. Tusea încetează întotdeauna după întreruperea tratamentului.
Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie luată în consideraţie în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/anestezii
Înaintea unei intervenţii chirurgicale, medicul anestezist trebuie informat dacă pacientul este tratat cu
inhibitori ai ECA. În timpul anesteziei cu medicamente care induc hipotensiune arterială, inhibitorii ECA pot
bloca formarea angiotensinei II ca răspuns la eliberarea compensatorie de renină. Hipotensiunea arterială
apărută prin acest mecanism trebuie corectată prin expansionare volemică.
Hiperkalemia
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA, creşterea kaliemiei a fost rareori observată. Nu s-a raportat nici
o întrerupere a Cibacen datorată hiperkalemiei, în studiile clinice legate de hipertensiune. Factorii de risc care
duc la dezvoltarea hiperkaliemiei pot fi: insuficienţa renală, diabetul zaharat şi folosirea concomitentă de
medicamente pentru tratarea hipokalemiei (vezi pct. 4.5). Într-un studiu care a inclus pacienţi cu afecţiuni
renale cronice progresive, unii pacienţi au întrerupt tratamentul datorită hiperkaliemiei. La pacienţii cu
afecţiuni renale cronice progresive potasemia trebuie monitorizată.
Stenoza aortică sau mitrală
Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, o atenţie specială trebuie acordată pacienţilor cu stenoză aortică sau
mitrală.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit
imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Deoarece conţine ulei de ricin hidrogenat poate provoca jenă gastrică şi diaree. Deoarece conţine lactoză,
pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a Sistemului Renină-Angiotensină (SRA) cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, ARA sau aliskiren:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
6
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, a funcţiei renale şi electroliţilor la pacienţii cărora li se
administrează Cibacen şi alte medicamente care afectează SRA (vezi pct. 4.4).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, inclusiv Cibacen, sau ARA împreună cu aliskiren trebuie evitată
la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG mai mică de 30 mL/min) (vezi pct. 4.4).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, inclusiv Cibacen, sau ARA împreună cu aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.3).
Diuretice: Pacienţii trataţi cu diuretice sau pacienţii cu depleţie hidrică pot avea uneori o scădere excesivă a
tensiunii arteriale când încep tratamentul cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale
la aceşti pacienţi poate fi redusă prin întreruperea tratamentului cu diuretice pentru 2-3 zile înaintea începerii
tratamentului cu Cibacen (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Medicamente care determină hiperkalemie: Folosirea simultană a diureticelor care economisesc potasiu
(de exemplu spironolactona, triamterenul, amiloridul), suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare
conţinând potasiu şi a altor medicamente (de exemplu, ciclosporină, heparină) nu este recomandată la
pacienţii care primesc inhibitori ai ECA (inclusiv benazepril), deoarece aceasta poate duce la creşteri
semnificative ale kaliemiei. Totuşi, dacă administrarea concomitentă este considerată necesară, se recomandă
monitorizarea kaliemiei.
Ciclosporină și heparină: Hiperkalemia poate apărea în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA în
asociere cu ciclosporină și heparină. Se recomandă monitorizarea valorilor potasiului plasmatic.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic utilizat ca agent
antiinflamator: Când inhibitorii ECA sunt administrați simultan cu AINS, poate avea loc atenuarea efectului
antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA și AINS poate duce la un risc crescut de agravare
a afectării funcției renale, inclusiv insuficiență renală posibil acută și o creștere a valorilor potasiului
plasmatic, mai ales la pacienții cu funcție renală afectată preexistentă. Combinația trebuie administrată cu
precauție, mai ales la pacienții vârstnici. Pacienții trebuie hidratați corespunzător și trebuie avută în vedere
monitorizarea funcției renale după inițierea terapiei concomitente și, ulterior, periodic.
Litiu: Creşterea concentraţiei litiului plasmatic şi simptomele intoxicaţiei cu litiu au fost raportate la pacienţii
care au primit inhibitori ai ECA (inclusiv benazepril) în timpul terapiei cu litiu. Aceste medicamente trebuie
administrate simultan cu multă precauţie şi este recomandată monitorizarea concentraţiei litiului plasmatic.
Dacă este folosit un diuretic, riscul intoxicaţiei cu litiu poate creşte.
Medicamente care provoacă angioedem: Riscul apariţiei edemului angioneurotic poate fi crescut la
pacienţi cărora li se administrează concomitent inhibitori ECA şi medicamente precum inhibitori de dipeptidil
peptidază-IV (de exemplu, vildagliptină) sau inhibitori mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta
rapamicinei la mamifere) (de exemplu, temsirolimus, sirolimus, everolimus) (vezi pct, 4,4)
Alte medicamente cu proprietăţi antihipertensive: Cibacen poate creşte efectul hipotensiv al altor
medicamente antihipertensive. Dozele trebuie ajustate ca atare.
Medicamente hipoglicemiante: În cazuri rare, pacienţilor diabetici cărora li s-a administrat un inhibitor
ECA (inclusiv benazepril) concomitent cu insulină sau antidiabe
tice orale pot dezvolta hipoglicemie. Astfel
de pacienţi trebuie, aşadar, informaţi despre posibilitatea apariţiei reacţiilor hipoglicemice şi trebuie
monitorizaţi ca atare.
Eritropoietină: Receptivitatea pacienţilor la eritropoietină poate scădea la utilizarea concomitentă cu
inhibitori ECA (inclusiv benazepril).
7
Aur: S-au raportat, rar, reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) la pacienţii care urmau concomitent tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu)
şi un inhibitor ECA, incluzând enalapril.
Probenecid: Tratamentul cu probenecid poate potenţa răspunsul farmacodinamic al inhibitorilor ECA. Poate
fi necesară ajustarea dozei.
Farmacocinetica benazepril HCl nu este afectată de următoarele medicamente: hidroclorotiazidă, furosemid,
clortalidonă, digoxină, propranolol, atenolol, nifedipină, amlodipină, naproxen, acid acetilsalicilic sau
cimetidină. În mod similar, administrarea benazepril HCl nu afectează în mod substanţial farmacocinetica
acestor medicamente (cinetica cimetidinei nu a fost studiată).
Inhibitori mTOR: Riscul apariției angioedemului poate crește la pacienții cărora li se administrează
concomitent inhibitori ECA și inhibitori mTOR (de exemplu, temsirolimus, sirolimus, everolimus).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă și gravide:
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară
creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată
esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice
la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la
IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a
craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2).
Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Cibacen în timpul alăptării
nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic
de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă
clinică.
În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Cibacen de către mamele care alăptează poate fi luată în considerare
dacă acest tratament este necesar pentru mamă, iar copilul va fi supravegheat pentru a observa apariţia
oricărei reacţii adverse.
Fertilitatea
În studiile realizate pe animale, clorhidratul de benazepril nu a avut niciun efect asupra fertilității și ratei de
concepție (vezi pct. 5.3)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Similar altor medicamente antihipertensive, se recomandă precauţie în timpul conducerii vehiculelor sau
folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
8
S-a demonstrat că Cibacen are o tolerabilitate crescută. Reacţiile adverse asociate cu Cibacen şi cu alţi
inhibitori ai ECA sunt prezentate mai jos.
Profilul reacţiilor adverse la pacienţii copii şi adolescenţi pare similar cu cel observat la pacienţii adulţi. Nu
există informaţii privind administrarea pe termen lung la pacienţi copii şi adolescenţi şi efectele acestuia
asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale.
Reacţiile adverse provenind din surse multiple (Tabelul 1) sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, cele mai
frecvente mai întâi, utilizând convenţia următoare: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000, şi< 1/1,000), foarte rare (< 1/10000), inclusiv
raportări izolate. În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1 Reacţii adverse la administrarea Cibacen, provenind din surse multiple
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: Anemie hemolitică, trombocitopenie (vezi şi pct.4.4:
agranulocitoză/neutropenie").
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Edem angioneurotic, edemul buzelor şi/sau al feţei (vezi şi pct.
„Avertizări: Reacţii anafilactoide şi aferente").
Tulburări psihice
Rare: Insomnie, nervozitate şi parestezie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, ameţeală
Rare: Somnolenţă
Foarte rare: Disgeuzie
Tulburări acustice şi vestibulare
Foarte rare: Tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente: Palpitaţii, simptome ortostatice
Rare: Hipotensiune ortostatică, dureri toracice, angină pectorală, aritmii
Foarte rare: Infarct miocardic
Tulburări vasculare
Frecvente: Înroşire
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Tuse, simptome de infecţie a căilor respiratorii superioare
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Tulburări gastro-intestinale
Rare: Diaree, constipaţie, greaţă, vărsături, dureri abdominale
Foarte rare: Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare: Hepatită (predominant colestatică), icter colestatic (vezi pct. „4.4:
insuficienţă hepatică").
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţii cutanate, prurit, fotosensibilitate
Rare: Pemfigus
Foarte rare: Sindromul Stevens-Johnson
9
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: Artralgii, artrite, mialgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Polakiurie
Rare: Creşterea azotului ureic plasmatic, creşterea creatininemiei plasmatice
Foarte rare: Tulburări ale funcţiei renale (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Oboseală
Reacții adverse la administrarea benazepril provenind din experiența de după punerea pe piață
Următoarele reacții adverse au fost identificate pe baza experienței de după punerea pe piaţă. Deoarece aceste
reacţii sunt raportate în mod voluntar de o populaţie de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să
estimăm cu precizie frecvenţa.
Tabelul 2 Reacții adverse la administrarea benazepril provenind din experiența de după punerea
pe piață (cu frecvență necunoscută)
Tulburări hematologice şi limfatice
Agranulocitoză, neutropenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Angioedem al intestinului subțire, reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hiperkaliemie
Tulburări oculare
Afectare vizuală
Investigaţii diagnostice
Similar altor inhibitori ai ECA, s-au observat creşteri minore ale ureei plasmatice şi ale creatininemiei, care
au fost reversibile la întreruperea tratamentului, la <0,1% din pacienţii cu hipertensiune arterială trataţi numai
cu Cibacen. Creşterile sunt mai probabile să apară la pacienţii care primesc şi diuretice sau la pacienţi cu
stenoză de arteră renală (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Deşi o experienţa privind supradozajul cu Cibacen este limitată, principalul semn de aşteptat este
hipotensiunea arterială pronunţată, care poate fi asociată cu tulburări electrolitice şi insuficienţă renală.
Tratament
Dacă ingestia este recentă, trebuie avută în vedere administrarea de cărbune activ. Decontaminarea gastrică
(de exemplu, vărsături, lavaj gastric) poate fi avută în vedere în cazuri individuale, imediat după ingerare.
Pacienţilor trebuie să li se monitorizeze îndeaproape tensiunea arterială şi simptomele clinice. Trebuie
instituite măsuri de susţinere pentru asigurarea unei bune hidratări şi pentru menţinerea tensiunii arteriale
sistemice.
În cazul hipotensiunii arteriale pronunţate, se administrează intravenos ser fiziologic; în funcţie de situaţia
clinică, poate fi avută în vedere utilizarea vasopresoarelor (de exemplu, catecolamine i.v.).
10
Deşi benazeprilatul, metabolitul activ, este greu dializabil, dializa poate fi luată în considerare la pacienţii cu
supradozaj şi cu afectare severă a funcţiei renale pentru a ajuta eliminarea normală (vezi pct. 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei, codul ATC C09AA07
Cibacen (Clorhidratul de benazepril este un prodrog) care, după hidroliza la metabolitul activ, benazeprilat,
inhibă ECA şi blochează astfel conversia angiotensinei I în angiotensină II. Aceasta reduce toate efectele
mediate de angiotensina II – de exemplu vasoconstricţia şi producerea de aldosteron, care determină
reabsorbţia sodiului şi a apei în tubii renali – şi creşte debitul cardiac. Cibacen diminuează creşterea
frecvenţei cardiace indusă simpatic reflex ca răspuns la vasodilataţie (vezi secţiunea Studii clinice).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Cel puţin 37% din doza orală de clorhidrat de benazepril este absorbită. Prodrogul este rapid convertit în
benazeprilat, metabolit farmacologic activ. După administrarea de clorhidrat de benazepril pe stomacul gol,
concentraţia plasmatică maximă a benazeprilului şi a benazeprilatului este atinsă după 30 minute şi respectiv
60-90 minute.
11
Biodisponibilitatea absolută a benazeprilatului după administrarea orală a clorhidratului de benazepril este de
aproximativ 28% din biodisponibilitatea după administrarea i.v. a metabolitului. Administrarea
comprimatelor după masă, încetineşte absorbţia, dar nu afectează cantitatea absorbită şi convertită în
benazeprilat. Astfel, clorhidratul de benazepril poate fi luat după sau înainte de masă.
Pentru dozele între 5-20 mg, ASC şi concentraţia plasmatică maximă ale clorhidratului de benazepril şi ale
benazeprilatului sunt aproximativ proporţionale cu mărimea dozei. Deviaţii mici, dar semnificative din punct
de vedere statistic, ale proporţionalităţii cu mărimea dozelor au fost observate la variaţia dozei între 2-80 mg.
Aceasta poate fi datorată saturării legării benazeprilatului de ECA.
Cinetica nu se modifică după doze multiple (5-20 mg, o dată pe zi). Benazeprilul nu se acumulează.
Benazeprilatul se acumulează doar puţin; ASC plasmatice la starea de echilibru este aproximativ cu 20% mai
mare decât cea observată în intervalul de 24 ore după prima administrare. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin acumulare al benazeprilatului este de 10-11 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă
după 2-3 zile.
Distribuţie
Aproape 95% din benazepril şi benazeprilat se leagă de proteinele plasmatice (mai ales de albumină). Legarea
nu este afectată de vârstă. Volumul de distribuţie la starea de echilibru a benazeprilatului este de aproximativ
9 litri.
Metabolizare
Benazeprilul este metabolizat intens, principalul metabolit fiind benazeprilatul. Această conversie este mai
probabil să apară prin hidroliză enzimatică, în special la nivel hepatic. Alţi doi metaboliţi sunt conjugaţii acil-
glucoronici ai benazeprilului şi benazeprilatului.
Eliminare
Benazeprilul se elimină în principal prin metabolizare. Benazeprilatul este eliminat prin rinichi şi bilă;
excreţia renală este principala cale de eliminare pentru pacienţii cu funcţie renală normală. Clearance-ul
benazeprilatului disponibil sistemic prin metabolizare este de importanţă secundară. În urină, benazeprilul
este prezent <1% şi benazeprilatul 20% dintr-o doză orală. Eliminarea benazeprilului din plasmă este
completă după 4 ore. Eliminarea benazeprilatului este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatic iniţial de
aproximativ 3 ore şi cu un timp de înjumătăţire plasmatic terminal de 22 ore. Eliminarea finală (de peste 24
ore) sugerează o legare puternică a benazeprilatului de ECA.
Alăptarea
La nouă femei cărora li s-au administrat doze orale de 20 mg benazepril timp de trei zile (nu este cunoscut la
ce moment al perioadei post-partum) s-a determinat în lapte o concentraţie maximă de benazepril de 0,9 µg/l
la o oră după administrare şi o concentraţie de 2 µg/l a metabolitului benazeprilat la 1,5 ore după
administrare. Se estimează că prin alăptare sugarul va primi o doză zilnică mai mică de 0,14 % din doza
maternă de benazepril, ajustată în funcţie de greutate.
Populaţii speciale de pacienţi
Copii
La pacienţi copii şi adolescenţi, (N=45) hipertensivi, cu vârsta între 6 şi 16 ani, cărora li s-au administrat doze
multiple de clorhidrat de benazepril (0,1 la 0,5 mg/kg), clearance-ul benazeprilatului pentru copii cu vârsta
între 6 şi 12 ani a fost de 0,35 L/hr/kg, mai mult decât dublu faţă de adulţii sănătoşi cărora li s-a administrat o
doză unică de 10 mg (0.13 L/hr/kg). La adolescenţi (13 - 16 ani), clearance-ul a fost de 0,17 L/hr/kg, cu 27%
mai mare decât la adulţii sănătoşi. Timpul terminal de înjumătăţire a benazeprilatului la pacienţi copii sau
adolescenţi a fost în jur de 5 ore, echivalentul unei treimi din valoarea observată la adulţi.
Pacienţi hipertensivi
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a benazeprilatului este corelată cu mărimea dozei zilnice.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
12
Absorbţia benazeprilului şi conversia sa în benazeprilat nu sunt afectate. Deoarece eliminarea este puţin mai
lentă, concentraţiile plasmatice de benazeprilat la starea de echilibru tind să fie mai mari la acest grup decât la
grupul subiecţilor sănătoşi sau al pacienţilor hipertensivi.
Vârsta, insuficienţa renală uşoară sau moderată, sindromul nefrotic şi disfuncţia hepatică
Cinetica benazeprilului şi a benazeprilatului nu sunt afectate în mare măsură de vârsta înaintată, de
insuficienţa renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min) sau sindromul nefrotic.
Cinetica şi biodisponibilitatea benazeprilatului nu sunt afectate la pacienţii cu disfuncţie hepatică datorată
cirozei şi nu sunt necesare ajustări ale dozelor la aceşti pacienţi.
Insuficienţă renală severă şi stadiu terminal al afecţiunii renale.
Cinetica benazeprilatului este substanţial afectată de insuficienţa renală severă (clearance al creatininei mai
mic de 30 ml/min), ceea ce necesită o reducere a dozei ca rezultat al eliminării mai lente şi a acumulării mai
mari. Benazeprilul şi benazeprilatul sunt eliminate din plasmă chiar şi în cazul pacienţilor aflaţi în stadiul
terminal al bolii renale, cinetica fiind similară cu a acelora care au insuficienţă renală severă. Eliminarea pe
altă cale (biliară sau metabolică) compensează parţial deficienţa eliminării renale.
Hemodializă
Hemodializa obişnuită, începând cu cel puţin 2 ore după administrarea clorhidratului de benazepril nu
afectează semnificativ concentraţiile plasmatice ale benazeprilului şi benazeprilatului, ceea ce înseamnă că nu
sunt necesare doze suplimentare după dializă. Numai o mică cantitate de benazepril este înlăturată din
organism prin dializă.
Studii Clinice
Hipertensiune arterială
Similar altor inhibitori ai ECA, Cibacen inhibă şi degradarea bradikininei vasodilatatoare de către kininază;
Cibacen reduce tensiunea arterială în decubit şi ortostatism în toate tipurile de hipertensiune. La majoritatea
pacienţilor activitatea antihipertensivă începe după 1 oră de la administrarea unei singure doze orale şi
reducerea maximă a tensiunii este atinsă în 2-4 ore. Efectul antihipertensiv durează 24 ore după administrare.
La administrare repetată, scăderea maximă a tensiunii arteriale la fiecare doză este în general atinsă după o
săptămână şi continuă de-a lungul tratamentului de durată. Doza maximă zilnică recomandată de Cibacen la
pacienţi hipertensivi este de 40 mg, administrată în doză unică sau în două doze. O doză de 80 mg asigură un
răspuns crescut, dar experienţa cu această doză este redusă.
Efectele antihipertensive sunt menţinute indiferent de rasă, vârstă sau valoarea iniţială a reninei plasmatice.
Efectele antihipertensive ale Cibacen nu diferă apreciabil între pacienţii care primesc diete hiper- sau
hiposodate.
Întreruperea bruscă a Cibacen nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale. Într-un studiu pe
subiecţi sănătoşi, o singură doză de clorhidrat de Cibacen a produs o creştere a fluxului sanguin renal şi nu a
avut nici un efect asupra RFG.
Efectul antihipertensiv al clorhidratului de benazepril şi al diureticelor de tip tiazidic sunt sinergice.
Administrarea simultană a Cibacen cu alte medicamente antihipertensive, inclusiv beta-blocante şi
antagonişti ai calciului a determinat, în general, o reducere suplimentară a tensiunii arteriale.
În cadrul unui studiu clinic care a inclus 107 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta între 7 şi 16 ani, cu
presiune sistolică sau diastolică peste percentila 95, pacienţilor li s-au administrat 0,1 sau 0,2 mg/kg, apoi
doza a fost mărită până la 0,3 sau 0,6 mg/kg, cu o doză maximă de 40 mg o dată pe zi. După patru ore de
tratament, cei 85 de pacienţi a căror presiune arterială a fost redusă prin tratament au fost randomizaţi pentru
a li se administra fie placebo, fie pentru a fi incluşi în trei grupe de dozare cu administrare de benazepril
(adică 5 sau 10 mg/zi, 10 sau 20 mg/zi, 20 sau 40 mg/zi, în funcţie de greutatea corporală), fiind monitorizaţi
timp de alte două săptămâni. La finele celor două săptămâni, tensiunea arterială (atât sistolică, cât şi
13
diastolică) la copiii trecuţi pe placebo a crescut cu 4 - 6 mmHg mai mult decât la copiii pe benazepril. Nu s-a
observat niciun răspuns la doză pentru cele trei grupe de doze.
Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC)
La pacienţii care au fost trataţi anterior cu digitalice şi diuretice, Cibacen determină o creştere a debitului
cardiac şi a toleranţei la efort, precum şi o reducere a presiunii pulmonare, a rezistenţei vasculare sistemice şi
a tensiunii arteriale. Pulsul a fost uşor scăzut. Tratamentul cu Cibacen la pacienţii cu ICC a redus
fatigabilitatea, ralurile, edemele şi a îmbunătăţit clasa NYHA. Rezultatele clinice au demonstrat că
îmbunătăţirea variabilelor hemodinamice durează 24 de ore cu o doză unică pe zi.
Insuficienţă renală cronică progresivă
Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, placebo-controlat care a durat 3 ani, 583 de pacienţi având
afecţiuni renale de diverse etiologii, cu creatininemie variind între 1,5 şi 4 mg/dL (cu clearance al creatininei
între 30 şi 60 mL/min), cu sau fără hipertensiune arterială, au fost randomizaţi cu placebo sau cu Cibacen, 10
mg pe zi. Pentru a realiza controlul tensiunii arteriale, au fost adăugate medicamente antihipertensive
suplimentare după nevoie, pentru ambele grupuri. Grupul Cibacen a avut o reducere cu 53% a riscului relativ
de atingere a unui criteriu de analiză definit de dublarea creatininemiei sau de nevoia de dializă. Aceste efecte
benefice au fost asociate cu o reducere a tensiunii arteriale şi o pronunţată reducere a proteinuriei. La
pacienţii cu boală polichistică renală nu s-au observat încetinirea degradării funcţiei renale când au fost trataţi
cu Cibacen. Totuşi, Cibacen poate fi utilizat pentru tratarea hipertensiunii arteriale la aceşti pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu a fost observat niciun efect negativ asupra performanţelor reproductive la şobolan, femelă şi mascul,
trataţi cu clorhidrat de benazepril în doze de până la 500 mg/kg şi zi. (vezi pct. 4.6)
Nu s-au observat efecte directe embriotoxice, fetotoxice sau teratogene la şoarece tratat cu doze de până la
150mg/kg şi zi, şobolan tratat cu doze de până la 500 mg/kg/zi mg/kg/zi şi iepure tratat cu doze de până la 5
mg/kg şi zi.
Mutagenitate
Într-o serie de teste in vitro şi in vivo nu a fost detectat potenţial mutagen.
Carcinogenitate
Nu au fost puse în evidenţă efecte carcinogene la administrarea clorhidratului de benazepril la şobolani în
doze de până la 150 mg/kg şi zi (de 250 ori mai mult decât doza maximă recomandată pentru om). Nu au fost
puse în evidenţă efecte carcinogene la administrarea clorhidratului de benazepril timp de 104 săptămâni la
şoarece în aceleaşi doze.
Toxicitate juvenilă
Nu au fost efectuate studii non-clinice cu scopul investigării potenţialului de toxicitate juvenilă a
clorhidratului de benazepril.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Cibacen
5 mg comprimate filmate
Nucleu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Celuloză microcristalină
Ulei de ricin hidrogenat
Lactoză
Amidon de porumb pregelatinizat
Crospovidonă
14
Film
Hidroxipropilmetilceluloză
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Polietilenglicol 8000
Talc
Cibacen 10 mg comprimate filmate
Nucleu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Celuloză microcristalină
Ulei de ricin hidrogenat
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Crospovidonă
Film
Hidroxipropilmetilceluloză
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Polietilenglicol 8000
Talc
Cibacen 20 mg comprimate filmate
Nucleu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Celuloză microcristalină
Ulei de ricin hidrogenat
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Crospovidonă
Film
Hidroxipropilmetilceluloză
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172
Dioxid de titan (E 171)
Polietilenglicol 8000
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Cibacen
5 mg comprimate filmate
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalaj original
Cibacen 10 mg comprimate filmate şi Cibacen 20 mg comprimate filmate
15
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalaj original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cibacen
5 mg comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere a câte 14 comprimate filmate.
Cibacen 10 mg comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere a câte 14 comprimate filmate.
Cibacen 20 mg comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere a câte 14 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni pentru utilizare
Nu sunt necesare.
Instrucţiuni de utilizare şi manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg, Germania
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5384/2013/01
5385/2013/01
5386/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Cibacen
5 mg comprimate filmate
Reînnoirea autorizaţiei-Februarie 2013
Cibacen 10 mg comprimate filmate
Reînnoirea autorizaţiei-Februarie 2013
Cibacen 20 mg comprimate filmate
Reînnoirea autorizaţiei-Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
