THYMOGLOBULINE 5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
T hymo globuline 5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon cu pulbere conţine 25 mg imunoglobulină de iepure anti -timocite umane.
După reconstituirea cu 5 mililitri apă pentru preparate injectabile, soluţia conţine 5 mg imunoglobulină de
iepure -ATG/ml (concentrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere de culoare alb -crem
După reconstituire: soluție incoloră sau gălbuie, limpede sau ușor opalescentă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Imunosupresie pentru transplant: prevenirea şi tr atamentul respingerii grefei.
- Profilaxia bolii grefă contra gazdă acută şi cronică, după transplantul de celule stem hematopoetice.
- Tratamentul bolii acute grefă contra gazdă, rezistentă la corticosteroizi.
- Hematologie: tratamentul anemiei aplastice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Posologie
Posologia depinde de indicaţie, de schema de dozare şi de posibila asociere cu al te imunosupreso are .
Următoarele recomandări privind dozele pot fi utilizate ca referinţă.
Tratamentul poate fi întrerupt fără dim inuarea treptată a dozei.
Imunosupresia în transplant:
• Prevenirea rejecţiei acute a grefei:
- 1-1,50 mg/kg/zi pentru 2- 9 zile după transplant de rinichi, pancreas sau ficat, corespunzator unei
doze cumulative de 2 până la 13,5 mg/kg
- 1-1,50 mg/kg/zi pentru 2- 5 zile după transplant de cord, corespunz ător unei doze cumulative de 2
până la 7,5 mg/kg.
2
• Tratamentul respingerii grefei:
- 1,5 mg/kg/zi pentru 3- 14 zile, corespunzător unei doze cumulative de 4,5- 21 mg/kg.
Profilaxia bolii grefă contra gazdă în fază acută sau cronică:
În transplantul de grefe (măduvă osoasă sau celule stem hematopoetice din sângele periferic) de la donatori
aparent incompatibili înrudiţi sau donatori aparent compatibili neînrudiţi, se recomandă la pacienţii adulţi, ca
Thymoglobuline s ă fie administrat, ca terapie preliminară, la o doză de 2,5 mg/kg/zi cu 4 zile, până la 2 zile
sau 1 zi înainte de transplant, corespunzând unei doze cumulative de 7,5- 10 mg/kg.
Tratamentul bolii acute grefă contra gazdă rezistentă la corticosteroizi:
Do zajul trebuie determinat individual. În mod obişnuit se administrează între 2 ș i 5 mg/kg/zi timp de 5 zile.
Tratamentul anemiei aplastice:
2,5- 3,5 mg/kg/zi timp de 5 zile consecutiv, până la doza cumulativă de 12,5- 17,5 mg/kg.
Indicaţia de administrare în cazul tratamentului anemiei aplastice nu a fost stabilită în urma studiilor clinice
de specialitate.
Ajustarea dozelor
Au fost identificate trombocitopenia şi/sau leucopenia (inclusiv limfopenia şi neutropenia), acestea devenind
reversibile ca urmare a a justării dozelor. Atunci când trombocitopenia şi/sau leucopenia nu sunt o consecinţă
a bolii de bază sau nu sunt asociate motivului pentru care Thymoglobuline este administrat, se recomandă o
reducere a dozei astfel:
• Trebuie avută în vedere o reducere a dozei dacă num ărul trombocitelor este între 50000 şi 75000
celule/mm
3 sau dacă num ărul leucocitelor este între 2000 şi 3000 celule/mm3;
• Întreruperea tratamentului cu Thymoglobuline trebuie avut ă în vedere dacă se dezvoltă
trombocitopenia severă (< 50000 celu le/mm
3) sau leucopenia (< 2000 celule/mm3).
Mod de administrare:
Imunoglobulina de iepure anti -timocite umane se administrează de obicei în contextul unui regim terapeutic
ce combină un număr de imunosupresiv e.
Înainte de perfuzarea imunoglobulinei de iepure anti -timocite umane se vor administra intravenos dozele
zilnice de corticoizi şi antihistaminice.
Soluţia reconstituit ă este limpede sau uşor opalescentă.
Perfuzarea se face lent într -o venă de calibru mare. Se reglează viteza perfuziei astfel încât ti mpul total de
perfuzie să fie de cel puţin 4 ore.
Pentru reconstituire şi diluţie, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Thymoglobuline este contraindicat la pacienţii cu:
• Hipersensibilitate la proteine de iepure sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).
• Infecţii acute active sau cronice, care ar contraindica orice nouă imunosupresie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Thymoglobuline trebuie folosit întotdeauna sub strictă supraveghere medicală, în spital .
Thymoglobuline trebui e administrat numai conform instrucţiunilor unui medic cu experienţă în tratamentul
imunosupresor în situaţia unui transplant. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi în timpul perfuziei. Pacienţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie deosebit ă pentru apariţia ori căror simptome de şoc anafilactic. Este necesară
continuarea monitorizării atente a pacientului în timpul perfuziei şi pentru o perioadă de timp după
finalizarea perfuziei, până când pacientul este stabil.
Înainte de a se administra Thymoglobuline, se rec omandă să se determine dacă pacientul este alergic la
proteine de iepure. În timpul primelor zile de tratament, trebuie să fie imediat disponibil personal medical şi
echipament pentru a asigura tratament de urgenţă, dacă este necesar.
3
Atenţionări
Reacţi i mediate imun
În cazuri rare, la u tilizarea Thymoglobuline au fost raportate reacţii grave mediate imun, care au constat în
anafilaxie sau sindrom sever de eliberare a citokinelor (SEC).
Foarte rar a fost raportată anafilaxie letală (vezi pct. 4.8). Da că apare o reacţie anafilactică, perfuzia trebuie
oprită imediat şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat de urgenţă. Echipamentul pentru tratamentul de urgenţă al
şocului anafilactic trebuie să fie imediat disponibil.
Orice altă administrare de Thymoglobul ine unui pacient cu istoric de anafilaxie la Thymoglobuline trebuie
efectuată numai după o evaluare deosebit de riguroasă.
Reacţiile, severe sau acute, asociate perfuziei (RAP) sunt compatibile cu SEC, fiind atribuite eliberării de
citokine de către monoc itele şi limfocitele activate. În cazuri rare, aceste reacţii raportate sunt asociate cu
evenimente cardiorespiratorii grave şi/sau deces (vezi „Precauţii” şi pct. 4.8).
Infecţii
Thymoglobuline este utilizat, de obicei, în asociere cu alte medicamente i munosupresoare. După
administrarea Thymoglobuline în combinaţie cu mai multe medicamente imunosupresoare au fost raportate
infecţii (bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare), reactivarea infecţiilor (în special infecţia cu
citomegalovirus (CMV)) şi se pticemie. În cazuri rare, aceste infecţii au avut caracter letal.
Precauţii
Generale
Modul de administrare adecvat pentru Thymoglobuline este diferit față de alte medicamente pe bază de
globuline anti- timocite (GAT), deoarece compoziţia proteinelor şi concentraţiile variază în funcţie de sursa
de GAT utilizată. Medicii trebuie astfel să fie precauţi şi să se asigure că doza prescrisă este adecvată tipului
de medicament GAT administrat.
Thymoglobuline trebuie utilizat sub supraveghere medicală strictă, în spital. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie în timpul perfuziei şi o perioadă de timp după finalizarea perfuziei, până când pacientul este stabil.
Complianţa strictă cu dozele recomandate şi timpul de perfuzie poate reduce incidenţa şi severitatea R AP.
Suplimentar, reducerea vitezei de perfuzie poate reduce la minimum multe dintre aceste RAP.
Administrarea în prealabil de antipiretice, corticosteroizi şi /sau antihistaminice poate scădea incidenţa şi
severitatea acestor reacţii adverse.
Vitezele de p erfuzare rapide au fost asociate cu raportări legate de sindromul de eliberare a citokinelor
(SEC). În cazuri rare, SEC severe pot fi letale.
Reacții hematologice
Au fost identificate tromobocitopenia şi/sau leucopenia (inclusiv limfopenia şi neutropenia) , care sunt
reversibile ca urmare a ajustării dozei. Atunci când trombocitopenia şi/sau leucopenia nu fac parte din
manifestările bolii preexistente sau nu sunt asociate afecțiunii pentru care se administrează Thymoglobuline,
se recomandă scăderea dozei (v ezi pct. 4.2).
Numărătoarea leucocitelor şi a trombocitelor trebuie monitorizată în timpul şi după tratamentul cu
Thymoglobuline. Pacienţii cu anemie aplastică cu neutropenie severă necesită monitorizare foarte atentă,
profilaxie adecvată şi tratamentul f ebrei şi al infecţiilor, precum şi asigurarea unei transfuzii de masă
trombocitară adecvată.
Infecţii
După administrarea de Thymoglobuline în asociere cu mai multe medicamente imunosupresoare au fost
raportate infecţii, reactivarea infecţiilor (în special infecţia cu citomegalovirus (CMV)) şi septicemie. Se
recomandă o monitorizare atentă a pacientului şi o profilaxie antiinfecţioasă adecvată.
4
Malignitate
Utilizarea medicamentelor imunosupresoare, inclusiv a Thymoglobuline, poate creşte incidenţa mal ignităţii,
limfomului sau a altor afecțiuni limfoprolifelative (care pot fi viral mediate).
Aceste evenimente au fost uneori asociate cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).
Risc de transmitere a agenților infecțioși
Componentele din sânge uman (eritrocite t ratate cu formaldehidă), precum şi timocitele sunt utilizate în
procesul de fabricaţie a Thymoglobuline. Măsurile standard de prevenire a infecţiilor legate de utilizarea
medicamentelor preparate din componente umane includ selecţionarea donatorilor, testa rea în mod
individual a donatorilor pentru markeri specifici de infecţii şi includerea unor paşi eficace în procesul de
fabricaţie pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor.
În ciuda acestor măsuri, atunci când sunt administrate medicamente preparate uti lizând componente umane,
posibilitatea transmiterii unor agenţi infecţioşi nu poate fi complet exclusă. Aceasta se aplică şi în cazul
virusurilor necunoscute sau în curs de investigare şi a altor agenţi patogeni.
Măsurile luate pentru Thymoglobuline sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate, cum sunt HIV,
virusul hepatitei B şi virusul hepatitei C, şi pentru alte virusuri neîncapsulate, cum sunt virusul hepatitei A şi
parvovirusul B19.
Se recomandă cu fermitate ca de fiecare dată când Thymogl obuline este administrat pacientului să se
înregistreze numele acestuia şi seria medicamentului, pentru a menţine o conexiune între pacient şi seria
medicamentului.
Observaţii speciale privind perfuzia cu Thymoglobuline
Similar altor perfuzii, pot apare r eacţii la locul de administrare şi acestea includ durerea, tumefierea şi
eritemul.
Calea de administrare recomandată pentru Thymoglobuline este perfuzia intravenoasă utilizând o venă cu un
debit mare; cu toate acestea, medicamentul se poate administra şi printr -o venă periferică.
Atunci când Thymoglobuline se administrează printr -o venă periferică, utilizarea simultană a heparinei şi
hidrocortizonului într -o soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) poate reduce la minimum
posibilitatea apar iţiei tromboflebitei superficiale şi a trombozei venoase profunde. S -a observat că asocierea
de Thymoglobuline, heparină şi hidrocortizon într -o soluţie perfuzabilă care conţine glucoză a determinat
apariția de precipitate şi, ca urmare, nu este recomandat ă.
Imunizări
Siguranţa imunizării cu vaccinuri vii atenuate după tratamentul cu Thymoglobuline nu a fost studiată; prin
urmare, imunizarea cu vaccinuri vii atenuate nu este recomandată la pacienţii tratați de curând cu
Thymoglobuline.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile cu alte medicamente.
Interacţiunea cu alimente şi băuturi este puţin probabilă.
Asocieri care trebuie luate în consideraţie:
- Ciclosporina, tacrolimus, miofenolat mofetil: risc de supra -imunosupresie cu risc de limfoproliferare.
Imunoglobulina de iepure anti -timocite umane poate induce formarea de anticorpi care reacţionează cu alte
imunoglobuline de iepure.
Interferenţa Thymoglobuline cu testele clin ice de laborator uzuale, care folosesc imunoglobuline, nu a fost
demonstrată. Cu toate acestea, Thymoglobuline poate determina producerea de anticorpi umani împotriva
proteinelor de iepure, care pot interfera cu testele imunologice pe bază de anticorpi de iepure și cu testele de
5
citotoxicitate încrucișată pe bază de reactivitate la anticorpi. Thymoglobuline poate influenţa rezultatele la
testul ELISA.
Vezi şi pct. 6.2 (incompatibilităţi).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu au fost efectuate studii la animale cu Thymoglobuline privind reproducerea. Nu se cunoaşte dacă
Thymoglobuline poate fi dăunător pentru făt sau dacă poate afecta funcţia de reproducere . Thymoglobuline
nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolu t necesar.
Administrarea Thymoglobuline nu a fost studiată la femeile care alăptează. Nu se cunoaşte dacă acest
medicament se excretă în laptele uman.
Deoarece alte imunoglobuline se excretă în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă în timpul administrării
de Thymoglobuline.
Nu a fost studiată administrarea Thymoglobuline în timpul travaliului sau al naşterii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită posibilelor reacţii adverse care pot apărea pe perioada perfuziei cu Thymoglobuline, în special a
sindromului de eliberare a citokinelor, nu se recomandă pacienţilor să conducă vehicule sau să folosească
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse raportate într -un studiu de supraveghere după punerea pe piață, multicentric, efectuat
în Franţa
Din iunie 1997 până în martie 1998, 18 centre de transplant din Franţa au participat la un studiu de
supraveghere după punerea pe piaţă, multicentric – 00PTF0.
Un total de 240 pacienţi au participat în acest stud iu prospectiv, cu un singur braţ, observaţional, de cohortă.
Toţi pacienţii au primit Thymoglobuline ca şi profilaxie a rejetului acut în trasplantul renal.
Datele privind siguranţa din tabel reprezintă reacţiile adverse raportate în timpul studiului, ind iferent de
legătura cu Thymoglobuline .
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente**: limfopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente*: diaree, disfagie, greaţă, vărsături
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: febră
Frecvente: frisoane
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: boala serului
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: infecţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Frecvente: malignitate
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dispnee
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit, erupţie cutanată
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială
6
* Frecvente (≥1/100 până la <1/10)
** Foarte frecvente (≥1/10)
Reacţiile adverse care au fost prezentate la alte puncte ale acestui document sunt enumerate mai jos, în
funcţie de afecţiunea clinică. De oarece aceste evenimente provin din supravegherea după punerea pe piaţă,
adevăratele frecvenţe ale acestora nu sunt cunoscute.
Reacţii asociate perfuziei și tulburări ale sistemului imunitar
Reacţiile asociate perfuziei ( RAP) pot să apară ca urmare după a dministrarea de Thymoglobuline şi pot să
apară imediat după prima sau a doua doză. Manifestările clinice ale RAP includ următoarele semne şi
simptome: febră, frisoane/tremurături, dispnee, greaţă/ vărsături, diaree, hipotensiune sau hipertensiune
arterială, stare generală de rău, erupţii cutanate, urticarie şi /sau cefalee. RAP la Thymoglobuline sunt, de
obicei, ușoare şi trecătoare şi sunt gestionate prin reducerea vitezei de perfuzie şi/sau cu medicaţie (vezi pct.
4.4). Au fost raportate, de asemenea, în ti mpul administrării Thymoglobuline, creşteri tranzitorii reversibile
ale transaminazelor, fără semne sau simptome clinice. În cazuri foarte rare și grave au fost raportate reacţii
grave anafilactice letale (vezi pct. 4.4). Aceste reacții letale au apărut la acei pacienţi cărora nu li s-a
administrat adrenalină în timpul evenimentului.
Au fost raportate RAP legate de sindromul de eliberare a citokinelor (SEC)(vezi pct. 4.4). SEC severe şi
cu potenţial de punere în pericol al vieţii au fost raportate rar. Raportările după punerea pe piață de sindrom
de eliberare a citokinelor sever au fost asociate cu disfuncţii cardiorespiratorii (inclusiv hipotensiune
arterială, sindrom de detresă respiratorie acută (SRAS), edem pulmonar, infarct miocardic, tahicardie şi/s au
deces).
Boala serului
În timpul supravegherii după punerea pe piață, au fost raportate reacţii adverse cum sunt: febră, erupţii
cutanate, urticarie, artralgii şi/sau mialgii, care au indicat o posibilă boală a serului. Boala serului este posibil
să apară la 5 până la 15 zile după iniţierea tratamentului cu Thymoglobuline.
Simptomele sunt de obicei, autolimitante sau se remit rapid după administrarea de corticosteroizi.
Au fost , de asemenea, raportate reacţii adverse la locul de administrare cum ar fi d urerea şi tromboflebita
periferică.
Reacţii adverse provocate de imunosupresie
După administrarea Thymoglobuline în asociere cu mai multe medicamente imunosupresoare au fost
raportate infecţii, reactivarea infecţiilor, neutropenie febrilă şi septicemie. Î n cazuri rare, aceste infecţii au
fost letale (vezi pct. 4.4). Au fost raportate afecţiuni maligne incluzând, dar fără a se limita la tulburări
limfoproliferative (TLP) şi alte limfoame (care pot fi mediate viral), precum şi tumori solide.
Aceste reacții adverse au fost mereu asociate cu evoluţie letală (vezi pct.4.4). Aceste reacţii adverse au fost
mereu legate de asocierea de mai multe medicamente imunosupresoare.
Pentru siguranţa legată de agenţii infecţioşi transmisibili, vezi pct. 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţ i să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www. anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul neprevăzut poate provoca leucopenie (inclusiv limfopenie şi neutropenie) şi trombocitopenie.
Aceste reacţii adverse sunt reversibile după ajustarea dozei sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2). Nu
există antagoniş ti.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: imunosupresoare , imunosupresoare selective, c odul ATC: L04AA04.
Imunoglobulina de iepure anti -timocite umane este un agent imunosupresiv selectiv (acţionând as upra
limfocitelor T).
Mecanismul de acţiune al imunoglobinei de iepure anti -timocite umane este următorul:
Depleţia limfocitului este probabil mecanismul principal al imunosupresiei indusă de către imunoglobulina
de iepure anti -timocite umane.
Timoglobulina recunoaşte majoritatea moleculelor implicate în cascada de activare a celulelor T în timpul
respingerii grefei ca de exemplu CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA -DR şi HLA clasa I.
Celulele T sunt eliminate din circulaţie de către liza depende ntă de complement şi de către un mecanism de
opsonizare Fc -dependent mediat de monocite şi sistemul fagocitar.
Imunoglobulina de iepure anti -timocite umane, pe lângă efectele ei de depleţie a celulelor T, influenţează şi
alte funcţii limfocitare corelate cu activitatea ei imunosupresivă.
In vitro , la concentraţii de circa 0,1 mg/mL, timoglobulina activează celulele T şi stimulează proliferarea lor
(în aceeaşi manieră pentru subseturileCD4
+ şi CD8+ ) cu sinteza de IL -2 si IFN -γ şi expresia de CD25.
Aceas tă activitate mitogenică implică la început calea CD2. La concentraţii mai mari, imunoglobulina de
iepure anti -timocite umane inhibă răspunsurile proliferative ale limfocitelor la alte mitogene cu blocare post -
transcripţională a sintezei IFN -γ şi CD25 dar nu scade secreţia IL -2.
In vitro Thymoglobuline nu activează celulele B.
Riscul redus de limfom al celulelor B observat la bolnavi trataţi cu timoglobulină poate fi explicat prin
mecanismele urmatoare:
- lipsa de activare a celulelor B rezultând nediferen ţierea plasmocitelor;
- acţiune antiproliferativă contra celulelor B şi a unor anumite linii celulare limfoblastoide.
În cursul imunosupresiei în contextul transplantului de organ, pacienţii trataţi cu imunoglobulină de iepure
anti -timocite umane manifestă limfopenie accentuată (definită ca o depleţie >50% comparată cu valoarea
bazală) cel mai devreme la o zi după iniţierea tratamentului. Limfopenia persistă în tot cursul tratamentului şi
după acesta. În medie, circa 40% din bolnavi recâştigă mai mult de 50 % din numărul iniţial al limfocitelor la
3 luni după tratament.
Monitorizarea subseturilor de limfocite (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 şi CD25) a confirmat spectrul
larg al specificităţii pentru celulele T al Thymoglobulinei. În timpul primelor 2 săptămâ ni de tratament,
numărul absolut pentru toate subseturile exceptând limfocitele B şi monocitele arată depleţie marcată (peste
85% pentru CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 şi CD57).
La începutul tratamentului monocitele arată o depleţie puţin marcată. Limfoci tele B sunt aproape
neinfluenţate. Multe dintre subseturi au recâştigat mai mult de 50% din valoarea lor iniţială înainte de
sfărşitul lunii a 2- a. Depleţia celulelor CD4 este de foarte lungă durată şi persistă la 6 luni, având ca rezultat
o inversare a raportului CD4/CD8.
8
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După prima perfuzie cu 1,25 mg/kg de Thymoglobuline (la primitori cu transplant renal) se obţin nivele de
IgG din serul de iepure între 10- 40 μg/ml. Valorile serice scad treptat până la perfuzia următoare , cu un timp
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare estimat la 2 -3 zile.
Valorile de imunoglobuline de iepure cresc progresiv ajungând la 20- 170 μg/ml la sfârşitul unei serii de
tratament de 11 zile . O scădere treptată este observată apoi, ca urmare a întreruperii tratamentului cu
imunoglobulină de iepure anti -timocite umane. Totuşi, IgG de iepure rămân detectabile la 80% dintre
pacienţi la 2 luni.
Imunizarea semnificativă faţă de IgG de iepure se observă la circa 40% din pacienţi. În multe cazuri
i munizarea se dezvoltă în primele 15 zile de la începerea tratamentului. Bolnavii care prezintă imunizare
manifestă un declin mai rapid al nivelelor IgG de iepure.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice bazate pe studii convenţionale de toxic itate a unei singure doze şi a unor doze repetate nu
au demonstrat un risc special al Thymoglobuline asupra oamenilor.
Nu au fost realizate studii de mutagenicitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau genotoxicitate cu
Thymoglobuline.
6. PROPR IETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicină
Clorură de sodiu
Manitol (E 421)
6.2 Incompatibilităţi
Într -un studiu singular de compatibilitate s -a observat că Thymoglobuline combinat cu heparină şi
hidrocortizon în soluţie perfuzabilă pe bază de glucoză precipită şi ca urmare nu este recomandată această
combinaţie. În lipsa altor studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente în aceeaşi perfuzie.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Se recomandă utilizarea im ediată după diluţie pentru a preveni contaminarea microbiană.
Dacă nu se utili zează imediat, timpul şi condiţiile de depozitare anterioare utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească mai mult de 24 ore la 2- 8ºC,
cu excepţia cazurilor când reconstituirea şi diluţia au fost efectuate în condiţii aseptice controlate şi
validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2- 8ºC). A nu se congela.
În timpul transportului , o temperatur ă de 25º C pe o perioadă de 3 zile nu alterează caracteristicile
medicamentului .
Pentru condiţiile de păstrare ale produsului reconstituit, vezi pct. 6.3.
9
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, cu dop din cauciuc clorobut ilic, cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Pulberea se reconstituie cu 5 ml apă pentru preparate injectabile pentru obţinerea unei soluţii care conţine 5
mg proteine per mililitru. Soluţia este cla ră sau uşor opalescentă. Produsul reconstituit trebuie inspectat
vizual pentru observarea particulelor şi a decolorării. Dacă mai rămân particule, continuaţi să rotiţi flaconul
până la dispariţia particulelor vizibile. Dacă aceste particule mai persistă, aruncaţi flaconul. Se recomandă
utilizarea imediată a medicamentului reconstituit. Fiecare flacon este de unică folosinţă. În funcţie de doza
zilnică, poate fi necesară reconstituirea mai multor flacoane de Thymoglobuline pulbere. Estimaţi numărul
de flacoa ne necesare şi rotunjiţi până la următorul flacon. Pentru a evita administrarea neprevăzută a
particulelor existente în soluţia reconstituită, se recomandă ca Thymoglobuline să se administreze printr -un
filtru de 0,22 µm. Doza zilnică se diluează într -o soluţie perfuzabilă ( soluţie izotonică de clorură de sodiu 9
mg/ml (0,9%) sau 5% glucoză) astfel încât să se obţină un volum total al perfuziei de 50 -500 ml (de obicei
50 ml /flacon).
Medicamentul trebuie administrat în aceeaşi zi.
Orice medicament neutilizat sau reziduurile trebuie distruse în conformitate cu legislaţia în vigoare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GENZYME EUROPE B.V.
Gooimeer 10
1411 DD Naarden
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7562/201 5/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Aprilie 2015.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
T hymo globuline 5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon cu pulbere conţine 25 mg imunoglobulină de iepure anti -timocite umane.
După reconstituirea cu 5 mililitri apă pentru preparate injectabile, soluţia conţine 5 mg imunoglobulină de
iepure -ATG/ml (concentrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere de culoare alb -crem
După reconstituire: soluție incoloră sau gălbuie, limpede sau ușor opalescentă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Imunosupresie pentru transplant: prevenirea şi tr atamentul respingerii grefei.
- Profilaxia bolii grefă contra gazdă acută şi cronică, după transplantul de celule stem hematopoetice.
- Tratamentul bolii acute grefă contra gazdă, rezistentă la corticosteroizi.
- Hematologie: tratamentul anemiei aplastice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Posologie
Posologia depinde de indicaţie, de schema de dozare şi de posibila asociere cu al te imunosupreso are .
Următoarele recomandări privind dozele pot fi utilizate ca referinţă.
Tratamentul poate fi întrerupt fără dim inuarea treptată a dozei.
Imunosupresia în transplant:
• Prevenirea rejecţiei acute a grefei:
- 1-1,50 mg/kg/zi pentru 2- 9 zile după transplant de rinichi, pancreas sau ficat, corespunzator unei
doze cumulative de 2 până la 13,5 mg/kg
- 1-1,50 mg/kg/zi pentru 2- 5 zile după transplant de cord, corespunz ător unei doze cumulative de 2
până la 7,5 mg/kg.
2
• Tratamentul respingerii grefei:
- 1,5 mg/kg/zi pentru 3- 14 zile, corespunzător unei doze cumulative de 4,5- 21 mg/kg.
Profilaxia bolii grefă contra gazdă în fază acută sau cronică:
În transplantul de grefe (măduvă osoasă sau celule stem hematopoetice din sângele periferic) de la donatori
aparent incompatibili înrudiţi sau donatori aparent compatibili neînrudiţi, se recomandă la pacienţii adulţi, ca
Thymoglobuline s ă fie administrat, ca terapie preliminară, la o doză de 2,5 mg/kg/zi cu 4 zile, până la 2 zile
sau 1 zi înainte de transplant, corespunzând unei doze cumulative de 7,5- 10 mg/kg.
Tratamentul bolii acute grefă contra gazdă rezistentă la corticosteroizi:
Do zajul trebuie determinat individual. În mod obişnuit se administrează între 2 ș i 5 mg/kg/zi timp de 5 zile.
Tratamentul anemiei aplastice:
2,5- 3,5 mg/kg/zi timp de 5 zile consecutiv, până la doza cumulativă de 12,5- 17,5 mg/kg.
Indicaţia de administrare în cazul tratamentului anemiei aplastice nu a fost stabilită în urma studiilor clinice
de specialitate.
Ajustarea dozelor
Au fost identificate trombocitopenia şi/sau leucopenia (inclusiv limfopenia şi neutropenia), acestea devenind
reversibile ca urmare a a justării dozelor. Atunci când trombocitopenia şi/sau leucopenia nu sunt o consecinţă
a bolii de bază sau nu sunt asociate motivului pentru care Thymoglobuline este administrat, se recomandă o
reducere a dozei astfel:
• Trebuie avută în vedere o reducere a dozei dacă num ărul trombocitelor este între 50000 şi 75000
celule/mm
3 sau dacă num ărul leucocitelor este între 2000 şi 3000 celule/mm3;
• Întreruperea tratamentului cu Thymoglobuline trebuie avut ă în vedere dacă se dezvoltă
trombocitopenia severă (< 50000 celu le/mm
3) sau leucopenia (< 2000 celule/mm3).
Mod de administrare:
Imunoglobulina de iepure anti -timocite umane se administrează de obicei în contextul unui regim terapeutic
ce combină un număr de imunosupresiv e.
Înainte de perfuzarea imunoglobulinei de iepure anti -timocite umane se vor administra intravenos dozele
zilnice de corticoizi şi antihistaminice.
Soluţia reconstituit ă este limpede sau uşor opalescentă.
Perfuzarea se face lent într -o venă de calibru mare. Se reglează viteza perfuziei astfel încât ti mpul total de
perfuzie să fie de cel puţin 4 ore.
Pentru reconstituire şi diluţie, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Thymoglobuline este contraindicat la pacienţii cu:
• Hipersensibilitate la proteine de iepure sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).
• Infecţii acute active sau cronice, care ar contraindica orice nouă imunosupresie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Thymoglobuline trebuie folosit întotdeauna sub strictă supraveghere medicală, în spital .
Thymoglobuline trebui e administrat numai conform instrucţiunilor unui medic cu experienţă în tratamentul
imunosupresor în situaţia unui transplant. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi în timpul perfuziei. Pacienţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie deosebit ă pentru apariţia ori căror simptome de şoc anafilactic. Este necesară
continuarea monitorizării atente a pacientului în timpul perfuziei şi pentru o perioadă de timp după
finalizarea perfuziei, până când pacientul este stabil.
Înainte de a se administra Thymoglobuline, se rec omandă să se determine dacă pacientul este alergic la
proteine de iepure. În timpul primelor zile de tratament, trebuie să fie imediat disponibil personal medical şi
echipament pentru a asigura tratament de urgenţă, dacă este necesar.
3
Atenţionări
Reacţi i mediate imun
În cazuri rare, la u tilizarea Thymoglobuline au fost raportate reacţii grave mediate imun, care au constat în
anafilaxie sau sindrom sever de eliberare a citokinelor (SEC).
Foarte rar a fost raportată anafilaxie letală (vezi pct. 4.8). Da că apare o reacţie anafilactică, perfuzia trebuie
oprită imediat şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat de urgenţă. Echipamentul pentru tratamentul de urgenţă al
şocului anafilactic trebuie să fie imediat disponibil.
Orice altă administrare de Thymoglobul ine unui pacient cu istoric de anafilaxie la Thymoglobuline trebuie
efectuată numai după o evaluare deosebit de riguroasă.
Reacţiile, severe sau acute, asociate perfuziei (RAP) sunt compatibile cu SEC, fiind atribuite eliberării de
citokine de către monoc itele şi limfocitele activate. În cazuri rare, aceste reacţii raportate sunt asociate cu
evenimente cardiorespiratorii grave şi/sau deces (vezi „Precauţii” şi pct. 4.8).
Infecţii
Thymoglobuline este utilizat, de obicei, în asociere cu alte medicamente i munosupresoare. După
administrarea Thymoglobuline în combinaţie cu mai multe medicamente imunosupresoare au fost raportate
infecţii (bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare), reactivarea infecţiilor (în special infecţia cu
citomegalovirus (CMV)) şi se pticemie. În cazuri rare, aceste infecţii au avut caracter letal.
Precauţii
Generale
Modul de administrare adecvat pentru Thymoglobuline este diferit față de alte medicamente pe bază de
globuline anti- timocite (GAT), deoarece compoziţia proteinelor şi concentraţiile variază în funcţie de sursa
de GAT utilizată. Medicii trebuie astfel să fie precauţi şi să se asigure că doza prescrisă este adecvată tipului
de medicament GAT administrat.
Thymoglobuline trebuie utilizat sub supraveghere medicală strictă, în spital. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie în timpul perfuziei şi o perioadă de timp după finalizarea perfuziei, până când pacientul este stabil.
Complianţa strictă cu dozele recomandate şi timpul de perfuzie poate reduce incidenţa şi severitatea R AP.
Suplimentar, reducerea vitezei de perfuzie poate reduce la minimum multe dintre aceste RAP.
Administrarea în prealabil de antipiretice, corticosteroizi şi /sau antihistaminice poate scădea incidenţa şi
severitatea acestor reacţii adverse.
Vitezele de p erfuzare rapide au fost asociate cu raportări legate de sindromul de eliberare a citokinelor
(SEC). În cazuri rare, SEC severe pot fi letale.
Reacții hematologice
Au fost identificate tromobocitopenia şi/sau leucopenia (inclusiv limfopenia şi neutropenia) , care sunt
reversibile ca urmare a ajustării dozei. Atunci când trombocitopenia şi/sau leucopenia nu fac parte din
manifestările bolii preexistente sau nu sunt asociate afecțiunii pentru care se administrează Thymoglobuline,
se recomandă scăderea dozei (v ezi pct. 4.2).
Numărătoarea leucocitelor şi a trombocitelor trebuie monitorizată în timpul şi după tratamentul cu
Thymoglobuline. Pacienţii cu anemie aplastică cu neutropenie severă necesită monitorizare foarte atentă,
profilaxie adecvată şi tratamentul f ebrei şi al infecţiilor, precum şi asigurarea unei transfuzii de masă
trombocitară adecvată.
Infecţii
După administrarea de Thymoglobuline în asociere cu mai multe medicamente imunosupresoare au fost
raportate infecţii, reactivarea infecţiilor (în special infecţia cu citomegalovirus (CMV)) şi septicemie. Se
recomandă o monitorizare atentă a pacientului şi o profilaxie antiinfecţioasă adecvată.
4
Malignitate
Utilizarea medicamentelor imunosupresoare, inclusiv a Thymoglobuline, poate creşte incidenţa mal ignităţii,
limfomului sau a altor afecțiuni limfoprolifelative (care pot fi viral mediate).
Aceste evenimente au fost uneori asociate cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).
Risc de transmitere a agenților infecțioși
Componentele din sânge uman (eritrocite t ratate cu formaldehidă), precum şi timocitele sunt utilizate în
procesul de fabricaţie a Thymoglobuline. Măsurile standard de prevenire a infecţiilor legate de utilizarea
medicamentelor preparate din componente umane includ selecţionarea donatorilor, testa rea în mod
individual a donatorilor pentru markeri specifici de infecţii şi includerea unor paşi eficace în procesul de
fabricaţie pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor.
În ciuda acestor măsuri, atunci când sunt administrate medicamente preparate uti lizând componente umane,
posibilitatea transmiterii unor agenţi infecţioşi nu poate fi complet exclusă. Aceasta se aplică şi în cazul
virusurilor necunoscute sau în curs de investigare şi a altor agenţi patogeni.
Măsurile luate pentru Thymoglobuline sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate, cum sunt HIV,
virusul hepatitei B şi virusul hepatitei C, şi pentru alte virusuri neîncapsulate, cum sunt virusul hepatitei A şi
parvovirusul B19.
Se recomandă cu fermitate ca de fiecare dată când Thymogl obuline este administrat pacientului să se
înregistreze numele acestuia şi seria medicamentului, pentru a menţine o conexiune între pacient şi seria
medicamentului.
Observaţii speciale privind perfuzia cu Thymoglobuline
Similar altor perfuzii, pot apare r eacţii la locul de administrare şi acestea includ durerea, tumefierea şi
eritemul.
Calea de administrare recomandată pentru Thymoglobuline este perfuzia intravenoasă utilizând o venă cu un
debit mare; cu toate acestea, medicamentul se poate administra şi printr -o venă periferică.
Atunci când Thymoglobuline se administrează printr -o venă periferică, utilizarea simultană a heparinei şi
hidrocortizonului într -o soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) poate reduce la minimum
posibilitatea apar iţiei tromboflebitei superficiale şi a trombozei venoase profunde. S -a observat că asocierea
de Thymoglobuline, heparină şi hidrocortizon într -o soluţie perfuzabilă care conţine glucoză a determinat
apariția de precipitate şi, ca urmare, nu este recomandat ă.
Imunizări
Siguranţa imunizării cu vaccinuri vii atenuate după tratamentul cu Thymoglobuline nu a fost studiată; prin
urmare, imunizarea cu vaccinuri vii atenuate nu este recomandată la pacienţii tratați de curând cu
Thymoglobuline.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile cu alte medicamente.
Interacţiunea cu alimente şi băuturi este puţin probabilă.
Asocieri care trebuie luate în consideraţie:
- Ciclosporina, tacrolimus, miofenolat mofetil: risc de supra -imunosupresie cu risc de limfoproliferare.
Imunoglobulina de iepure anti -timocite umane poate induce formarea de anticorpi care reacţionează cu alte
imunoglobuline de iepure.
Interferenţa Thymoglobuline cu testele clin ice de laborator uzuale, care folosesc imunoglobuline, nu a fost
demonstrată. Cu toate acestea, Thymoglobuline poate determina producerea de anticorpi umani împotriva
proteinelor de iepure, care pot interfera cu testele imunologice pe bază de anticorpi de iepure și cu testele de
5
citotoxicitate încrucișată pe bază de reactivitate la anticorpi. Thymoglobuline poate influenţa rezultatele la
testul ELISA.
Vezi şi pct. 6.2 (incompatibilităţi).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu au fost efectuate studii la animale cu Thymoglobuline privind reproducerea. Nu se cunoaşte dacă
Thymoglobuline poate fi dăunător pentru făt sau dacă poate afecta funcţia de reproducere . Thymoglobuline
nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolu t necesar.
Administrarea Thymoglobuline nu a fost studiată la femeile care alăptează. Nu se cunoaşte dacă acest
medicament se excretă în laptele uman.
Deoarece alte imunoglobuline se excretă în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă în timpul administrării
de Thymoglobuline.
Nu a fost studiată administrarea Thymoglobuline în timpul travaliului sau al naşterii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită posibilelor reacţii adverse care pot apărea pe perioada perfuziei cu Thymoglobuline, în special a
sindromului de eliberare a citokinelor, nu se recomandă pacienţilor să conducă vehicule sau să folosească
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse raportate într -un studiu de supraveghere după punerea pe piață, multicentric, efectuat
în Franţa
Din iunie 1997 până în martie 1998, 18 centre de transplant din Franţa au participat la un studiu de
supraveghere după punerea pe piaţă, multicentric – 00PTF0.
Un total de 240 pacienţi au participat în acest stud iu prospectiv, cu un singur braţ, observaţional, de cohortă.
Toţi pacienţii au primit Thymoglobuline ca şi profilaxie a rejetului acut în trasplantul renal.
Datele privind siguranţa din tabel reprezintă reacţiile adverse raportate în timpul studiului, ind iferent de
legătura cu Thymoglobuline .
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente**: limfopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente*: diaree, disfagie, greaţă, vărsături
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: febră
Frecvente: frisoane
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: boala serului
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: infecţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Frecvente: malignitate
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dispnee
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit, erupţie cutanată
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială
6
* Frecvente (≥1/100 până la <1/10)
** Foarte frecvente (≥1/10)
Reacţiile adverse care au fost prezentate la alte puncte ale acestui document sunt enumerate mai jos, în
funcţie de afecţiunea clinică. De oarece aceste evenimente provin din supravegherea după punerea pe piaţă,
adevăratele frecvenţe ale acestora nu sunt cunoscute.
Reacţii asociate perfuziei și tulburări ale sistemului imunitar
Reacţiile asociate perfuziei ( RAP) pot să apară ca urmare după a dministrarea de Thymoglobuline şi pot să
apară imediat după prima sau a doua doză. Manifestările clinice ale RAP includ următoarele semne şi
simptome: febră, frisoane/tremurături, dispnee, greaţă/ vărsături, diaree, hipotensiune sau hipertensiune
arterială, stare generală de rău, erupţii cutanate, urticarie şi /sau cefalee. RAP la Thymoglobuline sunt, de
obicei, ușoare şi trecătoare şi sunt gestionate prin reducerea vitezei de perfuzie şi/sau cu medicaţie (vezi pct.
4.4). Au fost raportate, de asemenea, în ti mpul administrării Thymoglobuline, creşteri tranzitorii reversibile
ale transaminazelor, fără semne sau simptome clinice. În cazuri foarte rare și grave au fost raportate reacţii
grave anafilactice letale (vezi pct. 4.4). Aceste reacții letale au apărut la acei pacienţi cărora nu li s-a
administrat adrenalină în timpul evenimentului.
Au fost raportate RAP legate de sindromul de eliberare a citokinelor (SEC)(vezi pct. 4.4). SEC severe şi
cu potenţial de punere în pericol al vieţii au fost raportate rar. Raportările după punerea pe piață de sindrom
de eliberare a citokinelor sever au fost asociate cu disfuncţii cardiorespiratorii (inclusiv hipotensiune
arterială, sindrom de detresă respiratorie acută (SRAS), edem pulmonar, infarct miocardic, tahicardie şi/s au
deces).
Boala serului
În timpul supravegherii după punerea pe piață, au fost raportate reacţii adverse cum sunt: febră, erupţii
cutanate, urticarie, artralgii şi/sau mialgii, care au indicat o posibilă boală a serului. Boala serului este posibil
să apară la 5 până la 15 zile după iniţierea tratamentului cu Thymoglobuline.
Simptomele sunt de obicei, autolimitante sau se remit rapid după administrarea de corticosteroizi.
Au fost , de asemenea, raportate reacţii adverse la locul de administrare cum ar fi d urerea şi tromboflebita
periferică.
Reacţii adverse provocate de imunosupresie
După administrarea Thymoglobuline în asociere cu mai multe medicamente imunosupresoare au fost
raportate infecţii, reactivarea infecţiilor, neutropenie febrilă şi septicemie. Î n cazuri rare, aceste infecţii au
fost letale (vezi pct. 4.4). Au fost raportate afecţiuni maligne incluzând, dar fără a se limita la tulburări
limfoproliferative (TLP) şi alte limfoame (care pot fi mediate viral), precum şi tumori solide.
Aceste reacții adverse au fost mereu asociate cu evoluţie letală (vezi pct.4.4). Aceste reacţii adverse au fost
mereu legate de asocierea de mai multe medicamente imunosupresoare.
Pentru siguranţa legată de agenţii infecţioşi transmisibili, vezi pct. 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţ i să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www. anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul neprevăzut poate provoca leucopenie (inclusiv limfopenie şi neutropenie) şi trombocitopenie.
Aceste reacţii adverse sunt reversibile după ajustarea dozei sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2). Nu
există antagoniş ti.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: imunosupresoare , imunosupresoare selective, c odul ATC: L04AA04.
Imunoglobulina de iepure anti -timocite umane este un agent imunosupresiv selectiv (acţionând as upra
limfocitelor T).
Mecanismul de acţiune al imunoglobinei de iepure anti -timocite umane este următorul:
Depleţia limfocitului este probabil mecanismul principal al imunosupresiei indusă de către imunoglobulina
de iepure anti -timocite umane.
Timoglobulina recunoaşte majoritatea moleculelor implicate în cascada de activare a celulelor T în timpul
respingerii grefei ca de exemplu CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA -DR şi HLA clasa I.
Celulele T sunt eliminate din circulaţie de către liza depende ntă de complement şi de către un mecanism de
opsonizare Fc -dependent mediat de monocite şi sistemul fagocitar.
Imunoglobulina de iepure anti -timocite umane, pe lângă efectele ei de depleţie a celulelor T, influenţează şi
alte funcţii limfocitare corelate cu activitatea ei imunosupresivă.
In vitro , la concentraţii de circa 0,1 mg/mL, timoglobulina activează celulele T şi stimulează proliferarea lor
(în aceeaşi manieră pentru subseturileCD4
+ şi CD8+ ) cu sinteza de IL -2 si IFN -γ şi expresia de CD25.
Aceas tă activitate mitogenică implică la început calea CD2. La concentraţii mai mari, imunoglobulina de
iepure anti -timocite umane inhibă răspunsurile proliferative ale limfocitelor la alte mitogene cu blocare post -
transcripţională a sintezei IFN -γ şi CD25 dar nu scade secreţia IL -2.
In vitro Thymoglobuline nu activează celulele B.
Riscul redus de limfom al celulelor B observat la bolnavi trataţi cu timoglobulină poate fi explicat prin
mecanismele urmatoare:
- lipsa de activare a celulelor B rezultând nediferen ţierea plasmocitelor;
- acţiune antiproliferativă contra celulelor B şi a unor anumite linii celulare limfoblastoide.
În cursul imunosupresiei în contextul transplantului de organ, pacienţii trataţi cu imunoglobulină de iepure
anti -timocite umane manifestă limfopenie accentuată (definită ca o depleţie >50% comparată cu valoarea
bazală) cel mai devreme la o zi după iniţierea tratamentului. Limfopenia persistă în tot cursul tratamentului şi
după acesta. În medie, circa 40% din bolnavi recâştigă mai mult de 50 % din numărul iniţial al limfocitelor la
3 luni după tratament.
Monitorizarea subseturilor de limfocite (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 şi CD25) a confirmat spectrul
larg al specificităţii pentru celulele T al Thymoglobulinei. În timpul primelor 2 săptămâ ni de tratament,
numărul absolut pentru toate subseturile exceptând limfocitele B şi monocitele arată depleţie marcată (peste
85% pentru CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 şi CD57).
La începutul tratamentului monocitele arată o depleţie puţin marcată. Limfoci tele B sunt aproape
neinfluenţate. Multe dintre subseturi au recâştigat mai mult de 50% din valoarea lor iniţială înainte de
sfărşitul lunii a 2- a. Depleţia celulelor CD4 este de foarte lungă durată şi persistă la 6 luni, având ca rezultat
o inversare a raportului CD4/CD8.
8
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După prima perfuzie cu 1,25 mg/kg de Thymoglobuline (la primitori cu transplant renal) se obţin nivele de
IgG din serul de iepure între 10- 40 μg/ml. Valorile serice scad treptat până la perfuzia următoare , cu un timp
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare estimat la 2 -3 zile.
Valorile de imunoglobuline de iepure cresc progresiv ajungând la 20- 170 μg/ml la sfârşitul unei serii de
tratament de 11 zile . O scădere treptată este observată apoi, ca urmare a întreruperii tratamentului cu
imunoglobulină de iepure anti -timocite umane. Totuşi, IgG de iepure rămân detectabile la 80% dintre
pacienţi la 2 luni.
Imunizarea semnificativă faţă de IgG de iepure se observă la circa 40% din pacienţi. În multe cazuri
i munizarea se dezvoltă în primele 15 zile de la începerea tratamentului. Bolnavii care prezintă imunizare
manifestă un declin mai rapid al nivelelor IgG de iepure.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice bazate pe studii convenţionale de toxic itate a unei singure doze şi a unor doze repetate nu
au demonstrat un risc special al Thymoglobuline asupra oamenilor.
Nu au fost realizate studii de mutagenicitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau genotoxicitate cu
Thymoglobuline.
6. PROPR IETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicină
Clorură de sodiu
Manitol (E 421)
6.2 Incompatibilităţi
Într -un studiu singular de compatibilitate s -a observat că Thymoglobuline combinat cu heparină şi
hidrocortizon în soluţie perfuzabilă pe bază de glucoză precipită şi ca urmare nu este recomandată această
combinaţie. În lipsa altor studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente în aceeaşi perfuzie.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Se recomandă utilizarea im ediată după diluţie pentru a preveni contaminarea microbiană.
Dacă nu se utili zează imediat, timpul şi condiţiile de depozitare anterioare utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească mai mult de 24 ore la 2- 8ºC,
cu excepţia cazurilor când reconstituirea şi diluţia au fost efectuate în condiţii aseptice controlate şi
validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2- 8ºC). A nu se congela.
În timpul transportului , o temperatur ă de 25º C pe o perioadă de 3 zile nu alterează caracteristicile
medicamentului .
Pentru condiţiile de păstrare ale produsului reconstituit, vezi pct. 6.3.
9
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, cu dop din cauciuc clorobut ilic, cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Pulberea se reconstituie cu 5 ml apă pentru preparate injectabile pentru obţinerea unei soluţii care conţine 5
mg proteine per mililitru. Soluţia este cla ră sau uşor opalescentă. Produsul reconstituit trebuie inspectat
vizual pentru observarea particulelor şi a decolorării. Dacă mai rămân particule, continuaţi să rotiţi flaconul
până la dispariţia particulelor vizibile. Dacă aceste particule mai persistă, aruncaţi flaconul. Se recomandă
utilizarea imediată a medicamentului reconstituit. Fiecare flacon este de unică folosinţă. În funcţie de doza
zilnică, poate fi necesară reconstituirea mai multor flacoane de Thymoglobuline pulbere. Estimaţi numărul
de flacoa ne necesare şi rotunjiţi până la următorul flacon. Pentru a evita administrarea neprevăzută a
particulelor existente în soluţia reconstituită, se recomandă ca Thymoglobuline să se administreze printr -un
filtru de 0,22 µm. Doza zilnică se diluează într -o soluţie perfuzabilă ( soluţie izotonică de clorură de sodiu 9
mg/ml (0,9%) sau 5% glucoză) astfel încât să se obţină un volum total al perfuziei de 50 -500 ml (de obicei
50 ml /flacon).
Medicamentul trebuie administrat în aceeaşi zi.
Orice medicament neutilizat sau reziduurile trebuie distruse în conformitate cu legislaţia în vigoare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GENZYME EUROPE B.V.
Gooimeer 10
1411 DD Naarden
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7562/201 5/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Aprilie 2015.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015.
