AVODART 0,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Avodart 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutaste ridă 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare capsul ă conţine lecitină (care poate conţine ulei de soia). Pentru lista tuturor excipien ţilor, vezi
pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi.
Capsule moi, alungite, opace, de culoare galbenă, marca te cu GX CE2.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RA U) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pac ienţii
cu simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice ,
vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Avodart poate fi administrat în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa- blocant, tamsulosin (0,4
mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Adulţi (inclusiv vârstnici)
Doza recomandată de Avodart este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, zilnic, în priză unică.
Capsulele moi trebuie înghiţite întreg i şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu
conţ inutul capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau
fără alimente. Deşi o ameliorare poate fi observată încă dintr -un stadiu precoce, obţ inerea răspunsului la
tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
2
Insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se preconizează necesitatea ajustării dozelor (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară
precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi
pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
4.3 Contraindicaţii
Avodart este contraindicat la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori ai 5- alfa reductazei , soia, arahide sau la
oricare dintre ceilalţi excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Terapia asociată trebuie prescrisă după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza
potenţialului crescut de apariţie a evenimentelor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost
luate în considerare opţiunile al ternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
În două studii clinice cu durat a de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insufic ienţă cardiacă congestivă) a fost mai
mare în cazul pacienţilor cărora li s -a administrat Avodart în asociere cu un alfa- blocant, în principal
tamsulosin, decât în cazul pacienţilor cărora nu li s -a administrat această asociere. În aceste două studii
clini ce, incidenţa insuficienţei cardiace a fost scăzută (≤ 1%) şi variabilă (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi depistarea cancerului de prostată
T uşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru cancerul de prostată trebui e efectuate pacienţilor înainte de
începerea tratamentului cu Avodart şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în
cadrul screening -ului pentru depistarea cancerului de prosta tă. Avodart determină scăderea concentraţiei
plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii cărora li se administrează Avodart trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6 luni
de tratament cu Avodart . Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul
tratamentului cu Avodart, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a PSA,
poate semnala prezenţa cancerului de prostată (în special cancer cu grad înalt) sau l ipsa complianţei la
tratamentul cu Avodart şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul
normal de valori pentru barbaţii la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5- alfa reductazei
(vezi pct. 5.1) . În scopul interpretării unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu Avodart ,
trebuie urmărite şi valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.
Tratamentul cu Avodart nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea cance rului
de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială (vezi pct. 5.1).
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de şase luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa tratamentului cu
3
Avodart. La bărbaţii la care se administrează Avodart, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei libere a PSA în
depistarea cancerului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Cancer de prostată ş i tumori cu grad înalt
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la bărbaţi cu risc crescut de cancer de prostată, a
arătat o mai mare incidenţă a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la bărbaţii trataţi cu
dutasteridă , comparativ c u grupul la care s -a administrat placebo. Nu este clară legătura dintre
administrarea de dutasteridă şi cancerul de prostată cu grad înalt. Bărbaţii la care se administrează Avodart
trebuie evaluaţi în mod regulat pentru riscul de apariţie a cancerului de prostată, incluzând testarea PSA
(vezi pct. 5.1).
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă
scurgeri , zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoar ă până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct.
4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Cancer mamar
Cancerul mamar a fost raportat la pacienţii de sex masculin la care s -a administrat dutasteridă în timpul
studiilor clinice (vezi pc t. 5.1) şi în perioada după punerea pe piaţă. Medicii trebuie să instruiască pacienţii
să raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, precum turgescenţa sânilor sau scurgeri la
nivelul mameloanelor. Î n prezent, nu este clar dacă există o legătură î ntre apariţia cancerului mamar la
pacienţii de sex masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul
tratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea cancerului de
prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu in hibitori ai CYP3A4 şi/sau inhibitori ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de
interacţiune cu inhibitorii potenţi ai CYP3A4. Cu toate acestea, într -un studiu farmacocinetic populaţional,
concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până la respectiv de 1,8 ori mai mari
la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai
CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir,
nefazodon ă, itraconazol, ketoconazol , administrate pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5- alfa reductazei la expuneri crescute la
dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea
frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de
înjumătăţire plasmatică lung poate fi prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii
plasmatice la starea de echilibru pot să treacă mai mult de 6 luni de tratament concomitent.
4
Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după o utilizarea unei doz e unic e de 5 mg dutasteridă nu a
modific at farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutaste ridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune efectuate
in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau
CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni efectuat la voluntari sănătoşi,
dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra far macocineticii tamsulosinului sau terazosin ului. De
asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamic ă în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea Avodart la femei.
Sarcina
Similar altor inh ibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă al cărei făt este de sex masculin, poate inhiba
dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost
regăsite în sperma subiecţilor la care s- au administrat 0,5 mg Avodart pe zi. Nu se cunoaşte dacă un făt de
sex masculin va fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dut asterid ă (risc care
este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
S imilar celorlalţi inhibitori ai 5 -alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi
gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui
prezervativ.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se excretă în laptele matern.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (reducere a numărului de
spermatozoizi, a volumului seminal şi a motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
AVODART ÎN MONOTE RAPIE
În studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care
5
s-a administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majoritatea evenimentelor a u fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în următorii 2 ani,
în cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezu ltate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt
evenimente pe care investigatorul le- a considerat asociate medicamentului (cu inciden ţă mai mare sau
egală cu 1% ) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu grupurile la
care s- a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din
experienţa de după punerea pe piaţă a m edicamentului au provenit din raportările spontane după punerea
pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora nu este cunoscut ă:
F oarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/1 0000 şi <1/1000), foarte rare ( <1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Incidenţă rezultată din studiile clinice
Incidenţa în
primul an de
tratament
(n=2167)
Incidenţa în
timpul celui de al
doilea an de
tratament
(n=1744)
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Impotenţă* 6,0% 1,7%
Alterarea (scăderea) libidoului* 3,7% 0,6%
Tulburări de ejaculare* 1,8% 0,5%
Tulburări la nivelul sânilor + 1,3% 1,3%
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţii alergice, inclusiv erupţie
cutanată tranzitorie, prurit,
urticarie, edem localizat şi
angio edem
Incidenţă estimată din datele după
punerea pe piaţă a medicamentului
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări psihice
Stare depresivă Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Alopecie (în principal căderea
părului de pe suprafaţa corpului),
hipertricoză
Mai puţin frecventă
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Durere şi tumefiere la nivelul
testiculelor
Cu frecvenţă necunoscută
*Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
administrarea în monoterapie şi în asociere cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după
înceta rea tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă nu este cunoscut.
+ include mărirea sânilor şi sensibilitate la nivelul sânilor
AVODART ADMINISTRAT CONCOMITENT CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat utilizarea de dutasteridă în
doză de 0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în
6
monoterapie şi în asociere (n=1610) , au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care
investigatoru l l-a considerat asociat medicamentului, în cadrul primului , celui de-al doilea , al treilea şi al
patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin,
de 15 %, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă în monoterapie şi de 13%, 5%, 2% şi respectiv 2%
pentru tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare incidenţă a evenimentelor adverse, în cadrul terapiei
asociate, în primul an de tratament, a fost determinată de incidenţa mai mar e a tulburări lor la nivelul
apar atului reproduc ător, în special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele evenimente adverse pe care investigatorul le- a considerat asociate medicamentului au fost
raportate cu o inciden ţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului
CombAT; incidenţa acestor evenimente adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentată în
tabelul de mai jos :
Aparate, sisteme
şi organe
Reacţii adverse Incidenţa pe durata perioadei de tratament
Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4
Administrare
concomitentăa (n)
Dutasteridă
Tamsulosin
(n=1610)
(n=1623)
(n=1611)
(n=1428)
(n=1464)
(n=1468)
(n=1283)
(n=1325)
(n=1281)
(n=1200)
(n=1200)
(n=1112)
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeli
Administrare
concomitentăa
Dutasteridă
Tamsulosin
1,4%
0,7%
1,3%
0,1%
0,1%
0,4%
<0,1%
<0,1%
<0,1%
0,2%
<0,1%
0%
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
(criteriu compozitb)
Administrare
concomitentăa 0,2% 0,4% 0,2% 0,2%
Dutasteridă <0,1% 0,1% <0,1% 0%
Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului ,
Tulburări psihice ,
Investigaţii
diagnostice
Impotenţăc
Administrare
concomitentăa
Dutasteridă
Tamsulosin
6,3%
5,1%
3,3 %
1,8%
1,6%
1,0%
0,9%
0,6%
0,6%
0,4%
0,3%
1,1%
Alterarea (scăderea)
libidoului
Administrare
concomitentăa
Dutasteridă
Tamsulosin
5,3%
3,8%
2,5%
0,8%
1,0%
0,7%
0,2%
0,2%
0,2%
0%
0%
<0,1 %
Tulburări de ejacularec
Administrare
concomitentăa
Dutasteridă
Tamsulosin
9,0 %
1,5%
2,7%
1,0%
0,5%
0,5%
0,5%
0,2%
0,2%
<0,1%
0,3%
0,3%
7
Tulburări la nivelul
sânilord
Administrare
concomitentă
a
Dutasteridă
Tamsulosin
2,1%
1,7%
0,8%
0,8%
1,2%
0,4%
0,9%
0,5%
0,2%
0,6%
0,7%
0%
a Administrare concomitentă = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în
doză unică zilnică .
b Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă,
insufic ienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen,
insuficienţă ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă
ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestiv ă.
c Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
monoterapie şi combinaţie cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea
tratamentului. Rolul dutasteridei în această persiste nţă este necunoscut.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie) .
ALTE DATE
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă , comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s -a stabilit dacă rezultatele
acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii
asociaţi studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utili zării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie
adversă: cancer mamar la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului este imp ortantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu Avodart efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică
de până la 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificativ e
de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6
luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg
dutasteridă. Nu există un antidot spe cific pentru Avodart, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj,
trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai testosteron 5- alfa-reductazei , codul ATC: G04CB02.
Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de
tip 1 şi tip 2 ale 5 α -reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.
8
AVODART ÎN MONOTERAPIE
Efecte asupra DHT/testosteronului
Efectul dozelor zilnice de Avodart de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat
într -un interval de 1- 2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a DHT a
fost de 94% la 1 an şi de 93% la doi ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a testosteronului a
fost de 19% atât la 1 an, cât şi la doi ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei şi
acestea au continuat până în luna 24 (p30 ml şi valori
ale PSA în intervalul 1,5 -10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschi s până la 4
ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a administrat aceleaşi doze de
dutasteridă de 0,5 mg. 37% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo – randomizaţi şi 40% dintre
pacienţii trataţi cu dutasteridă – randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei
2340 subiec ţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani pân ă la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor a l Asociaţiei Americane
de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA -SI), debitul urinar maxim (Q
max) şi
incidenţa retenţiei acute de urin ă şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA -SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament,
grupul la care s- a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în
timp ce grupul tratat cu Avodart a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.
Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA -SI în
primii 2 ani ai tratamentului dublu -orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Debitul urinar maxim (Q
max)
Iniţial, valoarea medie a Q
max a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax≥15 ml/sec). După unul şi doi
ani de tratament, în cazul grupului la care s- a administrat placebo, debitul s -a îmbunătăţit cu 0,8, respectiv
0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu Avodart cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două
grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar maxim
observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu- orb a continuat şi în următorii 2 ani ai
studiilor extinse deschise.
9
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RA U a fost de 4 ,2% în grupul la care s-a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu Avodart (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30- 73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a
ev ita un caz de RA U.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care
s -a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu Avodart (reducerea riscului cu 48%). Această
diferenţa este semnificativ ă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33- 109) trebuie trataţi timp de doi
ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific ; cu
toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5- alfa
reductazei ar putea reduce pierderea părului şi ar putea induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fos t evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul
primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar
valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), compar ativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile
TSH au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4 -1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5- 5/6
MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea
pl acebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile
clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează funcţia tiroidiană.
Cancerul mamar
În cadrul studiilor clinice cu durata d e 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374
pacienţi -an i, la momentul înr olării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de cancer
mamar la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la car e s-a administrat placebo. În cadrul
studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de
17489 pacienţi -an i şi o expunere la asocierea dutasteridă -tamsulosin de 5027 pacienţi -an i, nu s -a raportat
nici un caz de cancer mamar în niciunul dintre grupele de tratament.
Î n prezent, nu este clar dacă există o rela ţie cauz ă- efect între apariţia cancerului mamarla pacienţii de sex
masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într -un studiu la
voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani ( n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23
la care s-a administrat placeb o), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire
după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului
total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilo r a fost de 23%, 26%,
respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat
placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost modific ate. După 24 de
săptămâni de urmărire după trata ment, valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi
rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele
au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic
semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasterid ă au avut scăderi mai mari de 90%
10
faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament.
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
AVODART ADMINISTRAT CONCOMITENT CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Într -un studiu randomizat dublu- orb, cu grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT), au
fost evaluate administrarea de Avodart 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau
asocierea Avodart 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610) , la subiecţi de sex masculin cu simptome
moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-
10 ng/m l. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5- alfa-reductază sau
li se administrase tratament cu un alfa -blocant.
Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament, a fost modificarea Scorului
Internaţional al Simptomelor Prostatei ( International Prostate Symptom Score-IPSS), un instrument de
măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, c are include şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii.
Criteriile le secundare de eficacitate, la doi ani , au inclus debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul prostatei.
Terapia asociată a atins semnificaţie statistică la nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei
( International Prostate Symptom Score - IPSS) comparativ cu monoterapia cu Av odart din luna a treia şi
comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din luna a noua. Pentru Q
max terapia asociată a atins
semnificaţie statistică comparativ atât cu monoterapia cu Avodart cât şi cu monoterapia cu tamsulosin din
luna 6.
Criteriul principal d e eficacitate, la 4 ani de tratament , a fost timpul până la primul eveniment de RAU sau
de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus semnificativ
statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% reducere a riscului
p95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie. Incidenţa
RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru terapia
asociată şi de 11,9% pentru monoterapia cu tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până la 41,7%] ). Incidenţa RAU sau a neces ităţii intervenţiei chirurgicale
pentru HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru terapia asociată şi de 5,2 % pentru monoterapia cu Avodart.
Criteriile secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament , au inclus timpul până la progresia clinică
(definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală ), modificări ale
Scor ului Internaţional al Simptomelor Prostatei ( International Prostate Symptom Score -IPSS), debitul
urinar maxim (Q
max) şi volumul prostatei . Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:
11
Parametrul Momentul evaluării Asocierea
celor două
medicamente
Avodart Tamsulosin
RAU sau intervenţie
chirurgicală pentru
HBP
Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
Progresia clinică*
(%)
Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială]
[16,6]
-6,3
[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială]
[10,9]
2,4
[10,6]
2,0
[10,7]
0,7a
Volumul prostatei
(ml)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare
procentual ă faţă de valoarea
iniţială]
[54,7]
-27,3
[54,6]
-28,0
[55,8]
+4,6a
Volumul zonei de
tranzi ţie a prostatei
(ml)#
[Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare
procentual ă faţă de valoarea
iniţială]
[27,7]
-17,9
[30,3]
-26,5
[30,5]
18,2a
Indexul HBP (BPH
Impact Index -BII)
(unităţi)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială]
[5,3]
-2, 2
[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS Întrebarea 8
(starea de sănătate
raportată la HBP )
(unităţi)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială]
[3,6]
-1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valo area iniţială reprezintă schimbări medii
ajustate.
* Progresia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centr ele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu tamsulosin la
luna 48
b. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu Avodart la luna
48.
INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ
Într -un studiu HBP cu durat a de 4 ani , de evaluare a administrării Avodart în asociere cu tamsulosin la
4844 bărbaţi (studiul CombAT) , incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul grupului
căruia i s- a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte
grupuri cărora li s -a administrat monoterapie : Avodart (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin (10/1611, 0,6%).
Într -un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărba ţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un
rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între
2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10
ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s -a observat o incidenţă mai
mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg Avodart în doză unică
zilnică (30/4105, 0,7%) comparati v cu subiecţii la care s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză
post -hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la
12
subiecţii la care se administrează concomitent Avodart şi un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu
subiecţii trataţi doar cu Avodart, fără administrare de alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei la care s-
a administrat placebo şi un alfa blocant (1/1399, 99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei
ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
13
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei ( CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt
obţinute după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică , zilnic.
Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Eliminare
In vivo , dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In v itro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, d upă administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi , 1% până la 15,4% (în medie
5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă
este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali , care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7%
din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate
doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este sa turabilă la concentraţii plasmatice semnificative clinic şi alta care este
nesaturabilă.
La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de
eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de el iminare independentă de concentraţie.
Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp
de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3 -5 săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farma cocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36
voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei
asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta
mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într -un mod semnificativ statistic la
grupul cu vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea , în urină,
la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu
se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilo r plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi
pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aş teptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar
timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin
metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc
special.
14
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea
greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea
indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a
acestor modificări nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei î n timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5 -alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan i şi iepur i. La şobolan ii femel e, după
împerecherea cu şobolan i mascul i la care s- a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În
cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de
sex masculin , după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în
spermă la om. Este improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ ca urma re a distribuţiei
dutasteridei din plasmă în spermă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Mono- di-gliceride ale acidului caprilic/capric
Butilhidroxito luen (E 321)
Capsula
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
Lecitină (poate conţine ulei de soia)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace din PVC -PVDC/Al , conţinând 10 capsule moi, în ambalaje de câte 10, 30, 50, 60 şi 90
capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie c omercializate.
15
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă s curgeri.
Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată
imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GlaxoSmithKline (GSK) SRL
Str. Costache Negri nr. 1- 5
Opera Center One, etaj 5 şi 6 (ZONA 1),
Sector 5, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7029/2014/01- 02-03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei: Octo mbrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Avodart 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutaste ridă 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare capsul ă conţine lecitină (care poate conţine ulei de soia). Pentru lista tuturor excipien ţilor, vezi
pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi.
Capsule moi, alungite, opace, de culoare galbenă, marca te cu GX CE2.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RA U) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pac ienţii
cu simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice ,
vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Avodart poate fi administrat în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa- blocant, tamsulosin (0,4
mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Adulţi (inclusiv vârstnici)
Doza recomandată de Avodart este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, zilnic, în priză unică.
Capsulele moi trebuie înghiţite întreg i şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu
conţ inutul capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau
fără alimente. Deşi o ameliorare poate fi observată încă dintr -un stadiu precoce, obţ inerea răspunsului la
tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
2
Insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se preconizează necesitatea ajustării dozelor (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară
precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi
pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
4.3 Contraindicaţii
Avodart este contraindicat la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori ai 5- alfa reductazei , soia, arahide sau la
oricare dintre ceilalţi excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Terapia asociată trebuie prescrisă după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza
potenţialului crescut de apariţie a evenimentelor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost
luate în considerare opţiunile al ternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
În două studii clinice cu durat a de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insufic ienţă cardiacă congestivă) a fost mai
mare în cazul pacienţilor cărora li s -a administrat Avodart în asociere cu un alfa- blocant, în principal
tamsulosin, decât în cazul pacienţilor cărora nu li s -a administrat această asociere. În aceste două studii
clini ce, incidenţa insuficienţei cardiace a fost scăzută (≤ 1%) şi variabilă (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi depistarea cancerului de prostată
T uşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru cancerul de prostată trebui e efectuate pacienţilor înainte de
începerea tratamentului cu Avodart şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în
cadrul screening -ului pentru depistarea cancerului de prosta tă. Avodart determină scăderea concentraţiei
plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii cărora li se administrează Avodart trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6 luni
de tratament cu Avodart . Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul
tratamentului cu Avodart, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a PSA,
poate semnala prezenţa cancerului de prostată (în special cancer cu grad înalt) sau l ipsa complianţei la
tratamentul cu Avodart şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul
normal de valori pentru barbaţii la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5- alfa reductazei
(vezi pct. 5.1) . În scopul interpretării unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu Avodart ,
trebuie urmărite şi valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.
Tratamentul cu Avodart nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea cance rului
de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială (vezi pct. 5.1).
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de şase luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa tratamentului cu
3
Avodart. La bărbaţii la care se administrează Avodart, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei libere a PSA în
depistarea cancerului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Cancer de prostată ş i tumori cu grad înalt
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la bărbaţi cu risc crescut de cancer de prostată, a
arătat o mai mare incidenţă a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la bărbaţii trataţi cu
dutasteridă , comparativ c u grupul la care s -a administrat placebo. Nu este clară legătura dintre
administrarea de dutasteridă şi cancerul de prostată cu grad înalt. Bărbaţii la care se administrează Avodart
trebuie evaluaţi în mod regulat pentru riscul de apariţie a cancerului de prostată, incluzând testarea PSA
(vezi pct. 5.1).
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă
scurgeri , zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoar ă până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct.
4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Cancer mamar
Cancerul mamar a fost raportat la pacienţii de sex masculin la care s -a administrat dutasteridă în timpul
studiilor clinice (vezi pc t. 5.1) şi în perioada după punerea pe piaţă. Medicii trebuie să instruiască pacienţii
să raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, precum turgescenţa sânilor sau scurgeri la
nivelul mameloanelor. Î n prezent, nu este clar dacă există o legătură î ntre apariţia cancerului mamar la
pacienţii de sex masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul
tratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea cancerului de
prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu in hibitori ai CYP3A4 şi/sau inhibitori ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de
interacţiune cu inhibitorii potenţi ai CYP3A4. Cu toate acestea, într -un studiu farmacocinetic populaţional,
concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până la respectiv de 1,8 ori mai mari
la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai
CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir,
nefazodon ă, itraconazol, ketoconazol , administrate pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5- alfa reductazei la expuneri crescute la
dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea
frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de
înjumătăţire plasmatică lung poate fi prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii
plasmatice la starea de echilibru pot să treacă mai mult de 6 luni de tratament concomitent.
4
Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după o utilizarea unei doz e unic e de 5 mg dutasteridă nu a
modific at farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutaste ridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune efectuate
in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau
CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni efectuat la voluntari sănătoşi,
dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra far macocineticii tamsulosinului sau terazosin ului. De
asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamic ă în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea Avodart la femei.
Sarcina
Similar altor inh ibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă al cărei făt este de sex masculin, poate inhiba
dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost
regăsite în sperma subiecţilor la care s- au administrat 0,5 mg Avodart pe zi. Nu se cunoaşte dacă un făt de
sex masculin va fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dut asterid ă (risc care
este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
S imilar celorlalţi inhibitori ai 5 -alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi
gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui
prezervativ.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se excretă în laptele matern.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (reducere a numărului de
spermatozoizi, a volumului seminal şi a motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
AVODART ÎN MONOTE RAPIE
În studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care
5
s-a administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majoritatea evenimentelor a u fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în următorii 2 ani,
în cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezu ltate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt
evenimente pe care investigatorul le- a considerat asociate medicamentului (cu inciden ţă mai mare sau
egală cu 1% ) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu grupurile la
care s- a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din
experienţa de după punerea pe piaţă a m edicamentului au provenit din raportările spontane după punerea
pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora nu este cunoscut ă:
F oarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/1 0000 şi <1/1000), foarte rare ( <1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Incidenţă rezultată din studiile clinice
Incidenţa în
primul an de
tratament
(n=2167)
Incidenţa în
timpul celui de al
doilea an de
tratament
(n=1744)
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Impotenţă* 6,0% 1,7%
Alterarea (scăderea) libidoului* 3,7% 0,6%
Tulburări de ejaculare* 1,8% 0,5%
Tulburări la nivelul sânilor + 1,3% 1,3%
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţii alergice, inclusiv erupţie
cutanată tranzitorie, prurit,
urticarie, edem localizat şi
angio edem
Incidenţă estimată din datele după
punerea pe piaţă a medicamentului
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări psihice
Stare depresivă Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Alopecie (în principal căderea
părului de pe suprafaţa corpului),
hipertricoză
Mai puţin frecventă
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Durere şi tumefiere la nivelul
testiculelor
Cu frecvenţă necunoscută
*Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
administrarea în monoterapie şi în asociere cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după
înceta rea tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă nu este cunoscut.
+ include mărirea sânilor şi sensibilitate la nivelul sânilor
AVODART ADMINISTRAT CONCOMITENT CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat utilizarea de dutasteridă în
doză de 0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în
6
monoterapie şi în asociere (n=1610) , au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care
investigatoru l l-a considerat asociat medicamentului, în cadrul primului , celui de-al doilea , al treilea şi al
patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin,
de 15 %, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă în monoterapie şi de 13%, 5%, 2% şi respectiv 2%
pentru tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare incidenţă a evenimentelor adverse, în cadrul terapiei
asociate, în primul an de tratament, a fost determinată de incidenţa mai mar e a tulburări lor la nivelul
apar atului reproduc ător, în special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele evenimente adverse pe care investigatorul le- a considerat asociate medicamentului au fost
raportate cu o inciden ţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului
CombAT; incidenţa acestor evenimente adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentată în
tabelul de mai jos :
Aparate, sisteme
şi organe
Reacţii adverse Incidenţa pe durata perioadei de tratament
Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4
Administrare
concomitentăa (n)
Dutasteridă
Tamsulosin
(n=1610)
(n=1623)
(n=1611)
(n=1428)
(n=1464)
(n=1468)
(n=1283)
(n=1325)
(n=1281)
(n=1200)
(n=1200)
(n=1112)
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeli
Administrare
concomitentăa
Dutasteridă
Tamsulosin
1,4%
0,7%
1,3%
0,1%
0,1%
0,4%
<0,1%
<0,1%
<0,1%
0,2%
<0,1%
0%
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
(criteriu compozitb)
Administrare
concomitentăa 0,2% 0,4% 0,2% 0,2%
Dutasteridă <0,1% 0,1% <0,1% 0%
Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului ,
Tulburări psihice ,
Investigaţii
diagnostice
Impotenţăc
Administrare
concomitentăa
Dutasteridă
Tamsulosin
6,3%
5,1%
3,3 %
1,8%
1,6%
1,0%
0,9%
0,6%
0,6%
0,4%
0,3%
1,1%
Alterarea (scăderea)
libidoului
Administrare
concomitentăa
Dutasteridă
Tamsulosin
5,3%
3,8%
2,5%
0,8%
1,0%
0,7%
0,2%
0,2%
0,2%
0%
0%
<0,1 %
Tulburări de ejacularec
Administrare
concomitentăa
Dutasteridă
Tamsulosin
9,0 %
1,5%
2,7%
1,0%
0,5%
0,5%
0,5%
0,2%
0,2%
<0,1%
0,3%
0,3%
7
Tulburări la nivelul
sânilord
Administrare
concomitentă
a
Dutasteridă
Tamsulosin
2,1%
1,7%
0,8%
0,8%
1,2%
0,4%
0,9%
0,5%
0,2%
0,6%
0,7%
0%
a Administrare concomitentă = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în
doză unică zilnică .
b Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă,
insufic ienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen,
insuficienţă ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă
ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestiv ă.
c Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
monoterapie şi combinaţie cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea
tratamentului. Rolul dutasteridei în această persiste nţă este necunoscut.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie) .
ALTE DATE
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă , comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s -a stabilit dacă rezultatele
acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii
asociaţi studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utili zării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie
adversă: cancer mamar la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului este imp ortantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu Avodart efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică
de până la 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificativ e
de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6
luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg
dutasteridă. Nu există un antidot spe cific pentru Avodart, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj,
trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai testosteron 5- alfa-reductazei , codul ATC: G04CB02.
Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de
tip 1 şi tip 2 ale 5 α -reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.
8
AVODART ÎN MONOTERAPIE
Efecte asupra DHT/testosteronului
Efectul dozelor zilnice de Avodart de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat
într -un interval de 1- 2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a DHT a
fost de 94% la 1 an şi de 93% la doi ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a testosteronului a
fost de 19% atât la 1 an, cât şi la doi ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei şi
acestea au continuat până în luna 24 (p30 ml şi valori
ale PSA în intervalul 1,5 -10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschi s până la 4
ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a administrat aceleaşi doze de
dutasteridă de 0,5 mg. 37% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo – randomizaţi şi 40% dintre
pacienţii trataţi cu dutasteridă – randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei
2340 subiec ţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani pân ă la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor a l Asociaţiei Americane
de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA -SI), debitul urinar maxim (Q
max) şi
incidenţa retenţiei acute de urin ă şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA -SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament,
grupul la care s- a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în
timp ce grupul tratat cu Avodart a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.
Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA -SI în
primii 2 ani ai tratamentului dublu -orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Debitul urinar maxim (Q
max)
Iniţial, valoarea medie a Q
max a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax≥15 ml/sec). După unul şi doi
ani de tratament, în cazul grupului la care s- a administrat placebo, debitul s -a îmbunătăţit cu 0,8, respectiv
0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu Avodart cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două
grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar maxim
observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu- orb a continuat şi în următorii 2 ani ai
studiilor extinse deschise.
9
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RA U a fost de 4 ,2% în grupul la care s-a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu Avodart (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30- 73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a
ev ita un caz de RA U.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care
s -a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu Avodart (reducerea riscului cu 48%). Această
diferenţa este semnificativ ă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33- 109) trebuie trataţi timp de doi
ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific ; cu
toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5- alfa
reductazei ar putea reduce pierderea părului şi ar putea induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fos t evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul
primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar
valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), compar ativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile
TSH au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4 -1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5- 5/6
MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea
pl acebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile
clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează funcţia tiroidiană.
Cancerul mamar
În cadrul studiilor clinice cu durata d e 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374
pacienţi -an i, la momentul înr olării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de cancer
mamar la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la car e s-a administrat placebo. În cadrul
studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de
17489 pacienţi -an i şi o expunere la asocierea dutasteridă -tamsulosin de 5027 pacienţi -an i, nu s -a raportat
nici un caz de cancer mamar în niciunul dintre grupele de tratament.
Î n prezent, nu este clar dacă există o rela ţie cauz ă- efect între apariţia cancerului mamarla pacienţii de sex
masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într -un studiu la
voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani ( n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23
la care s-a administrat placeb o), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire
după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului
total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilo r a fost de 23%, 26%,
respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat
placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost modific ate. După 24 de
săptămâni de urmărire după trata ment, valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi
rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele
au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic
semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasterid ă au avut scăderi mai mari de 90%
10
faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament.
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
AVODART ADMINISTRAT CONCOMITENT CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Într -un studiu randomizat dublu- orb, cu grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT), au
fost evaluate administrarea de Avodart 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau
asocierea Avodart 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610) , la subiecţi de sex masculin cu simptome
moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-
10 ng/m l. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5- alfa-reductază sau
li se administrase tratament cu un alfa -blocant.
Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament, a fost modificarea Scorului
Internaţional al Simptomelor Prostatei ( International Prostate Symptom Score-IPSS), un instrument de
măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, c are include şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii.
Criteriile le secundare de eficacitate, la doi ani , au inclus debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul prostatei.
Terapia asociată a atins semnificaţie statistică la nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei
( International Prostate Symptom Score - IPSS) comparativ cu monoterapia cu Av odart din luna a treia şi
comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din luna a noua. Pentru Q
max terapia asociată a atins
semnificaţie statistică comparativ atât cu monoterapia cu Avodart cât şi cu monoterapia cu tamsulosin din
luna 6.
Criteriul principal d e eficacitate, la 4 ani de tratament , a fost timpul până la primul eveniment de RAU sau
de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus semnificativ
statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% reducere a riscului
p95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie. Incidenţa
RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru terapia
asociată şi de 11,9% pentru monoterapia cu tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până la 41,7%] ). Incidenţa RAU sau a neces ităţii intervenţiei chirurgicale
pentru HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru terapia asociată şi de 5,2 % pentru monoterapia cu Avodart.
Criteriile secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament , au inclus timpul până la progresia clinică
(definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală ), modificări ale
Scor ului Internaţional al Simptomelor Prostatei ( International Prostate Symptom Score -IPSS), debitul
urinar maxim (Q
max) şi volumul prostatei . Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:
11
Parametrul Momentul evaluării Asocierea
celor două
medicamente
Avodart Tamsulosin
RAU sau intervenţie
chirurgicală pentru
HBP
Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
Progresia clinică*
(%)
Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială]
[16,6]
-6,3
[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială]
[10,9]
2,4
[10,6]
2,0
[10,7]
0,7a
Volumul prostatei
(ml)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare
procentual ă faţă de valoarea
iniţială]
[54,7]
-27,3
[54,6]
-28,0
[55,8]
+4,6a
Volumul zonei de
tranzi ţie a prostatei
(ml)#
[Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare
procentual ă faţă de valoarea
iniţială]
[27,7]
-17,9
[30,3]
-26,5
[30,5]
18,2a
Indexul HBP (BPH
Impact Index -BII)
(unităţi)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială]
[5,3]
-2, 2
[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS Întrebarea 8
(starea de sănătate
raportată la HBP )
(unităţi)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială]
[3,6]
-1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valo area iniţială reprezintă schimbări medii
ajustate.
* Progresia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centr ele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu tamsulosin la
luna 48
b. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu Avodart la luna
48.
INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ
Într -un studiu HBP cu durat a de 4 ani , de evaluare a administrării Avodart în asociere cu tamsulosin la
4844 bărbaţi (studiul CombAT) , incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul grupului
căruia i s- a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte
grupuri cărora li s -a administrat monoterapie : Avodart (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin (10/1611, 0,6%).
Într -un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărba ţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un
rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între
2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10
ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s -a observat o incidenţă mai
mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg Avodart în doză unică
zilnică (30/4105, 0,7%) comparati v cu subiecţii la care s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză
post -hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la
12
subiecţii la care se administrează concomitent Avodart şi un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu
subiecţii trataţi doar cu Avodart, fără administrare de alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei la care s-
a administrat placebo şi un alfa blocant (1/1399, 99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei
ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
13
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei ( CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt
obţinute după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică , zilnic.
Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Eliminare
In vivo , dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In v itro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, d upă administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi , 1% până la 15,4% (în medie
5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă
este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali , care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7%
din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate
doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este sa turabilă la concentraţii plasmatice semnificative clinic şi alta care este
nesaturabilă.
La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de
eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de el iminare independentă de concentraţie.
Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp
de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3 -5 săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farma cocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36
voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei
asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta
mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într -un mod semnificativ statistic la
grupul cu vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea , în urină,
la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu
se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilo r plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi
pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aş teptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar
timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin
metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc
special.
14
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea
greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea
indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a
acestor modificări nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei î n timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5 -alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan i şi iepur i. La şobolan ii femel e, după
împerecherea cu şobolan i mascul i la care s- a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În
cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de
sex masculin , după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în
spermă la om. Este improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ ca urma re a distribuţiei
dutasteridei din plasmă în spermă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Mono- di-gliceride ale acidului caprilic/capric
Butilhidroxito luen (E 321)
Capsula
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
Lecitină (poate conţine ulei de soia)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace din PVC -PVDC/Al , conţinând 10 capsule moi, în ambalaje de câte 10, 30, 50, 60 şi 90
capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie c omercializate.
15
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă s curgeri.
Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată
imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GlaxoSmithKline (GSK) SRL
Str. Costache Negri nr. 1- 5
Opera Center One, etaj 5 şi 6 (ZONA 1),
Sector 5, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7029/2014/01- 02-03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei: Octo mbrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
