GABAGAMMA 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gabagamma 100 mg capsule
Gabagamma 300 mg capsule
Gabagamma 400 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Gabagamma 100 mg
Fiecare capsulă conţine gabapentină 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 22,5 mg.
Gabagamma 300 mg
Fiecare capsulă conţine gabapentină 300 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 67,5
mg.
Gabagamma 400 mg
Fiecare capsulă conţine gabapentină 400 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 90
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Gabagamma 100 mg sunt capsule de culoare albă, cu dimensiunile de aproximativ 15 x 5 mm.
Gabagamma 300 mg sunt capsule de culoare galben deschis, cu dimensiunile de aproximativ 15 x 5 mm.
Gabagamma 400 mg sunt capsule de culoare galben aprins, cu dimensiunile de aproximativ 15 x 5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie
Gabapentina este indicată ca terapie adjuvantă în tratamentul convulsiilor parţiale, cu sau fără
generalizare secundară, la adulţi şi copii cu vârsta de minimum 6 ani (vezi pct. 5.1).
Gabapentina este indicată ca monoterapie în tratamentul convulsiilor parţiale, cu sau fără generalizare
secundară, la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minimum 12 ani.
Tratamentul durerii neuropate periferice
Gabapentina este indicată în tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice cum sunt durerea din
cadrul neuropatiei diabetice şi nevralgia post-herpetică la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Pentru toate indicaţiile, în tabelul 1 este descrisă schema terapeutică de stabilire treptată a dozei, pentru
iniţierea tratamentului, recomandată pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minimum 12 ani.
Recomandările privind dozajul la copii cu vârsta sub 12 ani sunt menţionate într-un alt paragraf al acestui
punct.
Tabelul 1
SCHEMĂ TERAPEUTICĂ -
STABILIREA TREPTATĂ A
DOZEI INIŢIALE
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3
300 mg odată pe zi 300 mg de două ori
pe zi 300 mg de trei ori pe
zi
Întreruperea tratamentului cu gabapentină
În concordanţă cu practicile clinice curente, dacă tratamentul cu gabapentină trebuie să fie întrerupt, se
recomandă ca acest lucru să se facă treptat pe durata unei perioade de minimum o săptămână, indiferent
de indicaţie.
Epilepsia
Epilepsia necesită, în mod normal, un tratament de lungă durată. Schema terapeutică este stabilită de către
medicul curant în funcţie de tolerabilitatea pacientului şi eficacitatea tratamentului.
Adulţi şi adolescenţi:
În studiile clinice, dozele eficace au fost cuprinse între 900 şi 3600 mg pe zi. Tratamentul poate fi iniţiat
prin stabilirea treptată a dozei, aşa cum a fost descris în Tabelul 1 sau prin administrarea a 300 mg de trei
ori pe zi (TID) în Ziua 1. Ulterior, pe baza răspunsului individual al pacientului şi a tolerabilităţii acestuia,
doza poate fi mărită în continuare cu 300 mg pe zi la intervale de 2-3 zile până la doza maximă de 3600
mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată stabilirea treptată mai lentă a dozei de gabapentină.
Timpul minim necesar pentru atingerea dozei de 1800 mg pe zi este de o săptămână, pentru atingerea
dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni în total şi pentru atingerea dozei de 3600 mg pe zi este de 3
săptămâni în total. În cadrul studiilor clinice deschise, de lungă durată, au fost bine tolerate doze de până
la 4800 mg pe zi.
Doza zilnică totală trebuie divizată în trei prize, iar intervalul de timp maxim dintre doze nu trebuie să
depăşească 12 ore pentru a preveni apariţia convulsiilor de întrerupere.
Copii cu vârsta de minimum 6 ani:
Doza iniţială este cuprinsă între 10 şi 15 mg/kg şi zi şi doza eficace este atinsă prin creşterea treptată a
dozelor, pe parcursul unei perioade de aproximativ trei zile. Doza eficace de gabapentină la copiii cu
vârsta de minimum 6 ani este de 25 – 30 mg/kg şi zi. În cadrul unui studiu clinic de lungă durată au fost
bine tolerate doze de până la 50 mg/kg şi zi. Doza totală zilnică trebuie să fie divizată în trei prize egale,
intervalul maxim dintre doze netrebuind să depăşească 12 ore.
Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice de gabapentină pentru a se optimiza terapia cu
acest medicament. Mai mult, gabapentina poate fi utilizată în asociere cu alte medicamente antiepileptice
fără influenţarea concentraţiilor plasmatice de gabapentină sau a concentraţiilor serice ale altor
medicamente antiepileptice.
Durerea din neuropatia periferică
Adulţi
Tratamentul poate fi iniţiat prin stabilirea treptată a dozei, aşa cum este descris în Tabelul 1. În mod
alternativ, doza iniţială este de 900 mg pe zi, administrată în trei prize egale. Ulterior, pe baza răspunsului
3
individual al pacientului şi a tolerabilităţii, doza poate fi mărită cu 300 mg pe zi la intervale de 2-3 zile
până la doza maximă de 3600 mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată stabilirea treptată mai lentă
a dozei de gabapentină. Timpul minim de atingere a dozei de 1800 mg pe zi este de o săptămână, pentru
atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni în total, iar pentru doza de 3600 mg pe zi este de 3
săptămâni în total.
În ceea ce priveşte tratamentul durerii din cadrul neuropatiilor periferice, cum sunt durerea din cadrul
neuropatiei diabetice periferice şi nevralgia post-herpetică, în studiile clinice, nu au fost investigate
eficacitatea şi siguranţa gabapentinei pentru perioade de tratament mai lungi de 5 luni. Dacă un pacient
necesită tratament cu durată mai mare de 5 luni pentru durerea neuropatică periferică, medicul curant
trebuie să evalueze starea clinică a pacientului şi să stabilească necesitatea unei terapii suplimentare.
Recomandare pentru toate indicaţiile terapeutice
La pacienţii cu o stare medicală generală compromisă, adică greutate corporală scăzută, după transplant
de organe etc., doza trebuie stabilită treptat mai lent, fie prin administrarea de concentraţii mai mici, fie
prin intervale de timp mai lungi între creşterea dozei.
Utilizarea la pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani)
La pacienţii vârstnici poate fi necesară ajustarea dozei, datorită deteriorării funcţiei renale consecutive
vârstei (vezi Tabelul 2). Somnolenţa, edemul periferic şi astenia pot fi mai frecvente în cazul acestor
pacienţi.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Ajustarea dozei este recomandată la pacienţii cu funcţie renală compromisă, aşa cum este descris în
Tabelul 2 şi/sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. La pacienţii cu insuficienţă renală
poate fi utilizată gabapentină, conform următoarelor recomandări de dozaj.
Tabelul 2
STABILIREA DOZEI DE GABAPENTINĂ LA ADULŢI PE BAZA FUNCŢIEI
RENALE
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza zilnică totalăa (mg pe zi)
≥80 900-3600
50-79 600-1800
30-49 300-900
15-29 150b-600
<15c 150b-300
a Doza zilnică totală trebuie administrată fracţionat în trei prize. Dozele reduse sunt destinate pacienţilor
cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <79 ml/min).
b A se administra în doză de 300 mg, la intervale de două zile. c Pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei <15 ml/min, doza zilnică trebuie să fie redusă proporţional
cu clearance-ul creatininei (de exemplu pacienţilor cu un clearance al creatininei de 7,5 ml/min trebuie să
li se administreze o jumătate din doza zilnică a pacienţilor cu clearance al creatininei de 15 ml/min).
Utilizarea la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
Pentru pacienţii anurici, care efectuează şedinţe de hemodializă, care nu au fost trataţi niciodată cu
gabapentină, se recomandă o doză iniţială de încărcare de 300 până la 400 mg de gabapentină urmată de
doze de 200 până la 300 mg gabapentină, administrate la fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă.
Gabapentina nu trebuie administrată în zilele în care pacienţii nu efectuează şedinţe de dializă.
Pentru pacienţii cu disfuncţii renale hemodializaţi, doza de întreţinere de gabapentină trebuie să se
bazeze pe recomandările din Tabelul 2. În plus faţă de doza de întreţinere, se recomandă o doză
suplimentară de 200 până la 300 mg administrată după fiecare patru ore de şedinţă de hemodializă.
Mod de administrare
4
Administrare orală.
Gabapentina poate fi administrată cu sau fără alimente şi trebuie înghiţită în întregime cu o cantitate
suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la gabapentină sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ideație și comportament suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii, s-au raportat ideaţie suicidară şi
comportament suicidar. În urma unei meta - analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo
în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei
suicidare şi a comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este
cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca gabapentina să prezinte un risc
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de
ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Pancreatită acută
Dacă pe parcursul tratamentului cu gabapentină un pacient dezvoltă pancreatită acută, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Deşi nu există dovezi privind apariţia convulsiilor de rebound în cazul gabapentinei, întreruperea bruscă a
anticonvulsivantelor la pacienţii epileptici poate precipita apariţia formei clinice denumite status
epilepticus (vezi pct. 4.2).
Similar altor medicamente antiepileptice, în timpul tratamentului cu gabapentină, unii pacienţi pot
prezenta o creştere a frecvenţei de apariţie a convulsiilor sau debutul unor noi tipuri de crize.
Similar altor medicamente antiepileptice, tentativa de întrerupere a antiepilepticelor administrate
concomitent în cadrul tratamentului pacienţilor refractari, trataţi cu mai mult de un antiepileptic, cu
scopul de a obţine monoterapia cu gabapentină, are o rată mică de succes.
Gabapentina nu este considerată eficace pentru convulsiile primare generalizate de tipul absenţelor, iar la
unii pacienţi poate agrava aceste crize. De aceea, gabapentina trebuie utilizată cu precauţie în cazul
pacienţilor cu crize mixte, incluzând stări de absenţă.
Amețeli, somnolență, pierderea conștienței, confuzie și afectare mentală
Tratamentul cu gabapentină a fost asociat cu amețeli și somnolență ce poate crește apariția rănirilor
accidentale (căderi) la pacienţii vîrstnici. De asemenea, au fost raportate post-marketing, pierderea
conștienței, confuzie și afectare mentală. De aceea pacienții trebuie sfătuiți să fie precauți până când se
familiarizează cu eventualele reacții ale acestui medicament.
Utilizarea concomitentă cu opioide
Pacienții ce necesită tratament concomitent cu opioide trebuie atent monitorizați pentru semne ale
deprimării sistemului nervos central (SNC) cum sunt somnolență, sedare și depresie respiratorie. Pacienții
care utilizează concomitent gabapentină și morfină pot experimenta creșterea concentrației de
gabapentină. Doza de gabapentină sau de opioide trebuie redusă corespunzător (vezi pct. 4.5).
Utilizarea la pacienți vârstnici (cu vârsta mai mare de 65 ani)
Nu au fost efectuate studii sistematice privind utilizarea gabapentinei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.
Într-un studiu dublu orb la pacienţi cu durere neuropatică, somnolenţa, edemul periferic şi astenia au
apărut într-un procent oarecum mai mare la pacienţii cu vârsta de minimum 65 de ani, comparativ cu
5
pacienţii mai tineri. În plus faţă de aceste rezultate, investigaţiile clinice la acest grup de vârstă nu au
indicat evenimente adverse diferite faţă de cele observate la pacienţii mai tineri.
Utilizarea la copii și adolescenți
Efectele tratamentului de lungă durată cu gabapentină (mai mult de 36 de săptămâni) asupra procesului de
învăţare, a inteligenţei şi dezvoltării la copii şi adolescenţi nu au fost studiate în mod adecvat. Prin
urmare, beneficiile tratamentului de lungă durată trebuie analizate comparativ cu riscurile potenţiale ale
unei astfel de terapii.
Urticarie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)
La pacienţii care au luat medicamente antiepileptice, inclusiv gabapentină, s-au raportat reacţii sistemice
de hipersensibilitate severe, ameninţătoare de viaţă, cum este urticaria medicamentoasă cu eozinofilie şi
simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.8).
Este important de remarcat faptul că manifestările iniţiale de hipersensibilitate, cum sunt febra sau
limfadenopatia, pot fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. În acest caz gabapentina trebuie
întreruptă dacă nu se poate stabili o etiologie alternativă pentru aceste semne sau simptome.
Teste de laborator
În cazul determinării semi-cantitative a proteinelor totale din urină, folosind testele dipstick, pot fi
obţinute rezultate fals pozitive. De aceea, se recomandă verificarea unor astfel de rezultate pozitive ale
testului dipstick, prin metode bazate pe principii analitice diferite, cum sunt metoda biuretei, metode
turbidimetrice sau dye-binding sau prin utilizarea acestor metode alternative încă de la început.
Abuz și dependență
S-au raportat cazuri de abuz și dependență în baza de date post-marketing.
Pacienții trebuie evaluați atent pentru antecedente de abuz de medicamente și observați pentru semne de
abuz de gabapentină, cum sunt comportament de consumator de droguri, creșterea dozei, dezvoltarea
toleranței.
Gabagamma conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare de intoleranță la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Gabagamma conţine lecitină din soia. Pacienții cu alergie la arahide sau soia, nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Într-un studiu clinic realizat la voluntari sănătoşi (N=12), administrarea unei capsule cu eliberare
controlată care conţine 60 mg morfină cu 2 ore înainte de administrarea unui comprimat de 600 mg
gabapentină, a determinat creşterea ASC medii a gabapentinei cu 44%, comparativ cu administrarea
gabapentinei fără morfină. Prin urmare, pacienţii care necesită tratament concomitent cu opioide trebuie
să fie atent monitorizaţi privind apariţia semnelor de deprimare a SNC, cum ar fi somnolenţa, iar doza de
gabapentină sau de morfină trebuie redusă corespunzător.
Nu au fost observate interacţiuni între gabapentină şi fenobarbital, fenitoină, acid valproic sau
carbamazepină.
Farmacocinetica gabapentinei la starea de echilibru este similară la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii
epileptici trataţi cu astfel de medicamente antiepileptice.
Administrarea concomitentă de gabapentină şi contraceptive orale care conţin noretindronă şi/sau
etinilestradiol, nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciunui component.
Administrarea concomitentă de gabapentină cu antiacide conţinând aluminiu şi magneziu reduce
biodisponibilitatea gabapentinei cu până la 24%. Se recomandă administrarea de gabapentină în primele
două ore după administrarea antiacidelor.
Eliminarea renală de gabapentină nu este alterată de probenecid.
6
S-a observat o uşoară scădere a excreţiei renale de gabapentină, în cazul administrării concomitente cu
cimetidină, dar nu se aşteaptă să aibă semnificaţie clinică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscul legat de epilepsie şi de medicamentele antiepileptice în general
Riscul malformaţiilor congenitale este crescut de 2-3 ori la descendenţii mamelor tratate cu un
medicament antiepileptic. Malformaţiile congenitale cel mai frecvent raportate sunt cheiloschizis,
malformaţii cardio-vasculare şi defecte ale tubului neural. Terapia combinată cu mai multe medicamente
antiepileptice poate fi asociată cu un risc mai mare de malformaţii congenitale decât monoterapia, prin
urmare este important ca monoterapia să fie indicată ori de câte ori este posibil. Femeilor care
intenţionează să rămână gravide sau se află la vârsta fertilă trebuie să li se acorde sfaturi medicale de
specialitate. De asemenea, necesitatea tratamentului antiepileptic trebuie reevaluat la femeile care doresc
să rămână gravide. Tratamentul anticonvulsivant nu trebuie întrerupt brusc, deoarece aceasta poate
determina apariţia convulsiilor de întrerupere, care pot avea consecinţe grave atât pentru mamă, cât şi
pentru copil. Întârzierea dezvoltării la copiii mamelor cu epilepsie a fost rar observată. Nu este posibil de
stabilit diagnosticul etiologic diferenţial, adică dacă întârzierea dezvoltării este cauzată de factori genetici,
sociali, epilepsie maternă sau de tratamentul cu antiepileptice.
Riscul legat de gabapentină
Nu există date adecvate privind utilizarea gabapentinei la gravide.
Studiile la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. Gabapentina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul
scontat pentru mamă depăşeşte net riscul potenţial la făt.
Nu se poate concluziona cu precizie dacă riscul crescut de malformaţii congenitale este asociat cu
administrarea gabapentinei în timpul sarcinii, este datorat epilepsiei în sine sau terapiei concomitente cu
alte medicamente antiepileptice în timpul fiecărei sarcini evaluate.
Alăptarea
Gabapentina se excretă în laptele uman. Deoarece nu se cunosc efectele gabapentinei asupra sugarului
alăptat, administrarea acesteia la mamele care alăptează se face cu prudenţă.
Gabapentina se administrează femeilor care alăptează doar dacă beneficiul terapeutic la mamă depăşeşte
clar riscul potenţial la sugar
.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Gabapentina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Gabapentina acţionează asupra sistemului nervos central şi poate determina somnolenţă,
ameţeli şi alte simptome asociate. Chiar dacă reacţiile adverse raportate au fost de intensitate uşoară sau
medie, acestea pot fi potenţial periculoase la pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje. Acestea
survin, în special, la iniţierea tratamentului şi după creşterea dozei.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice efectuate în epilepsie (terapie adjuvantă şi
monoterapie) şi durere neuropatică sunt prezentate în lista de mai jos pe aparate, sisteme, organe şi în
funcţie de frecvenţă, care este definită astfel: (foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) şi rare (≥1/10000 şi <1/1000). Atunci când o reacţie adversă a fost
observată cu frecvenţe diferite în studiile clinice, aceasta a fost înregistrată cu cea mai mare frecvenţă
raportată.
Reacţiile suplimentare raportate din experienţa după punerea pe piaţă sunt incluse la categoria “cu
frecvenţă necunoscută” (care nu poate fi estimată din datele disponibile), cu caractere italice, în lista de
mai jos.
7
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Sistemele şi aparatele
organismului Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente Infecţii virale
Frecvente pneumonie, infecţie respiratorie, infecţie urinară, infecţie, otită
medie
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente leucopenie
Cu frecvenţă necunoscută trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută reacţii alergice (de exemplu urticarie)
sindrom de hipersensibilitate, o reacție sistemică cu prezentare
variată incluzând febră, urticarie, hepatită, limfadenopatie,
eozinofilie și uneori alte semne și simptome
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
anorexie, creşterea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente ostilitate, confuzie şi labilitate emoţională, depresie, anxietate,
nervozitate, gândire anormală
Cu frecvenţă necunoscută halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente somnolenţă, ameţeli, ataxie
Frecvente
convulsii, hiperkinezie, dizartrie, amnezie, tremor, insomnie,
cefalee, senzaţii de parestezie, hipoestezie, tulburări de
coordonare, nistagmus, reflexe crescute, scăzute sau absente
Mai puţin frecvente hipokinezie
Cu frecvenţă necunoscută alte tulburări de mişcare (de exemplu choreoatetoză, dischinezie,
distonie)
Tulburări oculare
Frecvente tulburări de vedere cum sunt ambliopia, diplopia
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente vertij
Cu frecvenţă necunoscută tinitus
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente hipertensiune arterială, vasodilataţie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente dispnee, bronşită, faringită, tuse, rinită
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente vărsături, greaţă, afecţiuni dentare, gingivită, diaree, dureri
abdominale, dispepsie, constipaţie, gât şi gură uscate, flatulenţă
Cu frecvenţă necunoscută pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută hepatită, icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente edem facial, purpură cel mai adesea descrisă ca echimoze
provocate de traumatisme fizice, erupţii cutanate tranzitorii,
prurit, acnee
Cu frecvenţă necunoscută sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, eritem polimorf,
alopecie, erupție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome
sistemice (vezi pct. 4.4)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente artralgie, mialgie, dorsalgii, contracţii musculare
Cu frecvenţă necunoscută mioclonie
8
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută insuficienţă renală acută, incontinenţă urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente impotenţă
Cu frecvenţă necunoscută hipertrofie a sânului, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente fatigabilitate, febră
Frecvente
edem periferic, mers anormal, astenie, durere, stare generală de
rău, sindrom cu simptomatolo
gie asemănătoare gripei
Mai puţin frecvente edem generalizat
Cu frecvenţă necunoscută reacţii de întrerupere (în special anxietate, insomnie, greaţă,
dureri, transpiraţie), dureri toracice. Au fost raportate morţi subite
inexplicabile pentru care nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu
tratamentul cu gabapentină.
Investigaţii diagnostice
Frecvente
Mai puţin frecvente scădere a numărului leucocitelor (numărătoarea celulelor albe),
creştere în greutate
creşteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice
SGOT (AST), SGPT (ALT) şi ale bilirubinei
Cu frecvenţă necunoscută fluctuaţii ale glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat
Leziuni şi intoxicaţii
Frecvente leziuni accidentale, fracturi, escoriaţii
În timpul tratamentului cu gabapentină au fost raportate cazuri de pancreatită acută. Relaţia de cauzalitate
cu gabapentina este neclară (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hemodializaţi, din cauza insuficienţei renale în stadiul terminal, a fost raportată miopatia cu
valori crescute de creatinkinază.
Infecţiile tractului respirator, otita medie, convulsiile şi bronşita au fost raportate doar în cazul studiilor
clinice efectuate la copii. În plus, în studiile clinice efectuate la copii, au fost raportate frecvent
comportament agresiv şi hiperkinezie.
Lecitina şi soia pot determina foarte rar reacţii alergice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La supradoze de gabapentină de până la 49 g nu a fost observată toxicitate acută, care poate pune viaţa în
pericol. Simptomele de supradozaj includ ameţeli, diplopie, dizartrie, somnolenţă, letargie şi diaree
uşoară. În urma tratamentului de susţinere a funcţiilor vitale, toţi pacienţii s-au recuperat complet.
Absorbţia redusă a gabapentinei la doze mari poate limita absorbţia medicamentului în caz de supradozaj
şi, în consecinţă, poate reduce gradul de intoxicaţie.
Supradozele de gabapentină, în special în asociere cu alte medicamente deprimante ale sistemului nervos
central, pot determina coma.
Deşi gabapentina poate fi eliminată prin hemodializă, pe baza experienţei anterioare s-a demonstrat faptul
că, de obicei, aceasta nu este necesară. Totuşi, hemodializa poate fi indicată la pacienţii cu insuficienţă
renală severă.
9
Doza orală letală de gabapentină nu a fost identificată la şoarecii şi şobolanii la care s-au administrat doze
mari de 8000 mg/kg. Semnele de intoxicaţie acută la animale au inclus ataxia, dificultăţi de respiraţie,
ptoza, hipoactivitatea sau hiperexcitabilitatea.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX12
Mecanismul exact de acţiune al gabapentinei nu este pe deplin elucidat.
Gabapentina este înrudită structural cu neurotransmiţătorul GABA (acidul gama-amino butiric), dar
mecanismul lui de acţiune este diferit de cel al altor substanţe active care interacţionează cu sinapsele
GABA, incluzând valporat, barbiturice, benzodiazepine, inhibitori ai transaminazelor GABA, inhibitori ai
recaptării GABA, agonişti GABA şi pro-medicamente GABA. Studiile in vitro realizate cu gabapentină
marcată radioactiv au evidenţiat în ţesutul creierului de şobolan un situs nou de legare al peptidei, la
nivelul neocortexului şi hipocampului, cu o posibilă implicare în acţiunea anticonvulsivantă şi analgezică
a gabapentinei şi a derivaţilor săi structurali. Locul de legare al gabapentinei a fost identificat ca fiind
subunitatea alfa
2-delta a canalelor de calciu voltaj-dependente.
La concentraţii relevante clinic, gabapentina nu se leagă de alţi receptori ai neurotransmiţătorilor
cerebrali sau ai altor medicamente, incluzând receptorii GABA
A, GABAB, benzodiazepinici,
glutamatergici, glicinergici sau N-metil-d-aspartat.
In vitro, gabapentina nu interacţionează cu canalele de sodiu, spre deosebire de fenitoină şi
carbamazepină. Anumite teste efectuate in vitro au evidenţiat faptul că gabapentina reduce parţial
răspunsul la agonistul glutamat N-metil-D-aspartat (NMDA), dar numai la concentraţii mai mari de 100
µM, care nu sunt atinse in vivo. In vitro, gabapentina reduce într-o mică măsură eliberarea
neurotransmiţătorilor monoaminici. La şobolani, administrarea gabapentinei creşte turnover-ul GABA în
mai multe zone ale creierului, în mod similar cu valproatul de sodiu, deşi acesta acţionează în zone
diferite. Relevanţa acestor acţiuni diferite ale gabapentinei pentru efectele anticonvulsivante rămâne a fi
stabilită. La animale, gabapentina pătrunde rapid în creier şi previne convulsiile declanşate de
electroşocurile maxime sau de substanţele chimice cu efect convulsivant, incluzând inhibitori ai sintezei
GABA, precum şi în cazul modelelor de convulsii genetice.
Un studiu clinic privind tratamentul adjuvant al convulsiilor parţiale, la copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi
12 ani, a evidenţiat o diferenţă numerică, dar nesemnificativă din punct de vedere statistic, de 50% a ratei
de răspuns în favoarea gabapentinei, comparativ cu placebo. O analiză suplimentară retrospectivă a
răspunsului la tratament, evaluat în funcţie de vârstă, nu a evidenţiat un efect semnificativ statistic al
vârstei, fie ca variabilă continuă, fie intermitentă (grupe de vârstă 3-5 ani şi 6-12 ani).
Datele acestei analize retrospective sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Răspuns (ameliorare cu ≥50%) în funcţie de tratament şi vârsta populaţiei MITT
*
Grupa de vârstă Placebo Gabapentină Valoarea - p
<6 ani 4/21 (19%) 4/17 (23,5%) 0,7362
6 până la 12 ani 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144
* Populaţia în intenţie de tratament modificată a fost definită ca toţi pacienţii randomizaţi la medicaţia din
studiu, care au prezentat convulsii evaluabile, timp de 28 zile, atât la momentul iniţial cât şi în timpul
studiului dublu-orb.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
10
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime ale gabapentinei au fost atinse în decurs de 2-
3 ore. Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia din doza absorbită) tinde să scadă odată cu creşterea
dozei. Biodisponibilitatea absolută a unei capsule de 300 mg este aproximativ 60%. Alimentele,
incluzând dieta bogată în grăsimi, nu au un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii gabapentinei.
Farmacocinetica gabapentinei nu este influenţată în urma administrării dozelor repetate. Deşi în studiile
clinice concentraţiile plasmatice de gabapentină au fost, în general, cuprinse între 2 μg/ml şi 20 μg/ml,
astfel de concentraţii nu au fost predictive pentru siguranţă sau eficacitate.
Parametrii farmacocinetici sunt prezentaţi în Tabelul 3.
Tabel 3 Parametrii farmacocinetici medii (% CV) la starea de echilibru, la intervale de 8 ore după
administrarea gabapentinei
Parametrul
farmacocinetic 300 mg
(N=7) 400 mg
(N=14) 800 mg
(N=14)
Medie %CV Medie %CV Medie %CV
Cmax (µg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29)
tmax (hr) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76)
t1/2 (hr) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41)
ASC (0-8) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27)
µg•hr/ml)
Ae% (%) NA NA 47,2 (25) 34,4 (37)
C
max = Concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru
t
max = timpul până la atingerea Cmax
t
1/2 = timpul de înjumătăţire plasmatică ASC(0-8) = aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp, de la momentul 0 până la 8 ore după administrarea dozei
Ae% = Procentul din doza excretată nemodificată în urină de la momentul 0 până la 8 ore după
administrarea dozei
NA = Nu este disponibil
Distribuţia
Gabapentina nu se leagă de proteinele plasmatice şi are un volum de distribuţie egal cu 57,7 litri. La
pacienţii cu epilepsie, concentraţiile de gabapentină în lichidul cefalorahidian (LCR) sunt de aproximativ
20% din valoarea corespunzătoare concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru. Gabapentina
este prezentă în laptele femeilor care alăptează.
Metabolizare
Nu există dovezi privind metabolizarea gabapentinei la om. Gabapentina nu are efect inductor asupra
funcţiilor mixte ale enzimelor hepatice oxidante responsabile de metabolizarea medicamentului.
Eliminarea
Gabapentina este eliminată sub formă nemodificată, exclusiv pe cale renală. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este independent de doza administrată şi variază de la 5 până la 7 ore.
La pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală, clearance-ul plasmatic al gabapentinei este
scăzut. Constanta ratei de eliminare a gabapentinei, clearance-ul plasmatic şi clearance-ul renal sunt direct
proporţionale cu clearance-ul creatininei.
Gabapentina este eliminată din plasmă prin hemodializă. Se recomandă ajustarea dozelor la pacienţii cu
funcţia renală afectată sau la pacienţii hemodializaţi (vezi pct. 4.2).
11
Farmacocinetica gabapentinei la copii a fost evaluată la 50 de subiecţi cu vârste cuprinse între o lună şi 12
ani. În general, concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la copii > 5 ani sunt similare celor de la adulţi,
doza fiind calculată în mg/kg.
Liniaritate/ne-liniaritate
Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia absorbită din doză) scade proporţional cu creşterea dozei, ceea
ce arată non-liniaritatea parametrilor farmacocinetici, care includ parametrii de biodisponibilitate (F), de
exemplu: Ae%, Cl
IF, Vd/F. Profilul farmacocinetic de eliminare al gabapentinei (parametrii
farmacocinetici care nu includ F, cum sunt Cl
r şi t1/2) este cel mai bine descris de parametrii
farmacocinetici liniari. Concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la starea de echilibru sunt predictibili
pe baza datelor obţinute după administrarea de doze unice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogeneza
Gabapentina a fost administrată în hrană la şoareci, în doze de 200, 600 şi 2000 mg/kg şi zi şi la şobolani
în doze de 250, 1000 şi 2000 mg/kg şi zi, timp de doi ani. Doar la şobolanii de sex masculin, la cea mai
mare doză administrată, s-a evidenţiat o creştere semnificativă statistic a incidenţei tumorilor celulelor
acinare pancreatice. În cazul administrării la şobolani a dozei de 2000 mg/kg şi zi, concentraţiile
plasmatice maxime ale substanţei active sunt de 10 ori mai mari decât cele determinate la om, după
administrarea unei doze de 3600 mg pe zi. Tumorile celulelor acinare pancreatice, observate la masculii
de şobolan, prezintă un grad mic de malignitate, nu au afectat supravieţuirea, nu au metastazat şi nu au
invadat ţesutul înconjurător şi au fost similare celor observate în cadrul grupelor de control
corespondente. De aceea, relevanţa pe care o au aceste tumori ale celulelor acinare pancreatice pentru
riscul carcinogen la om nu este clară.
Mutageneza
Gabapentina nu a demonstrat potenţial genotoxic. In vitro, în testele standard utilizând culturi bacteriene
sau celule de mamifere, gabapentina nu s-a dovedit a fi mutagenă. Gabapentina nu a indus apariţia
aberaţiilor cromozomiale structurale în celulele de mamifere in vitro şi in vivo şi nu a indus formarea
micronucleilor în celulele de măduvă osoasă prelevată de la hamsteri.
Afectarea fertilităţii
Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolani, în urma
administrării de doze de până la 2000 mg/kg (de aproximativ cinci ori mai mari decât doza maximă
zilnică administrată la om, calculată în mg/m
2 suprafaţă corporală).
Teratogeneza
Gabapentina nu creşte incidenţa malformaţiilor congenitale la descendenţii şoarecilor, şobolanilor sau
iepurilor, comparativ cu grupurile de control, în urma administrării de doze de până la 50, 30 respectiv 25
de ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg administrată la om (de patru, cinci, respectiv opt ori decât
doza maximă zilnică administrată la om, calculată în mg/m
2).
La rozătoare, gabapentina induce întârzierea osificării craniului, vertebrelor, membrelor anterioare şi
posterioare, fenomen indicator pentru retardul creşterii fetuşilor. Aceste efecte au apărut în urma
administrării orale în timpul organogenezei, la femelele de şoarece gestante, a dozelor de 1000 sau 3000
mg/kg şi zi şi a dozelor de 500, 1000 sau 2000 mg/kg la şobolani, înainte de, în timpul împerecherii şi pe
toată durata gestaţiei. Aceste doze sunt de aproximativ 1-5 ori mai mari decât doza de 3600 mg
administrată la om, calculată în mg/m
2.
Nu s-au observat efecte la femelele de şoarece gestante la care s-au administrat 500 mg/kg şi zi
(aproximativ 1/2 din doza zilnică administrată la om, calculată în mg/m
2).
12
S-a observat o creştere a incidenţei hidroureterului şi/sau hidronefrozei la şobolanii la care s-a administrat
o doză de 2000 mg/kg şi zi - într-un studiu de toxicitate asupra fertilităţii şi asupra funcţiei de
reproducere, 1500 mg/kg şi zi - într-un studiu de teratogenitate şi doze de 500, 1000 şi 2000 mg/kg şi zi -
într-un studiu privind expunerea peri- şi postnatală). Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este
cunoscută, dar au fost asociate cu întârzierea dezvoltării fetuşilor. Aceste doze sunt de aproximativ 1 până
la 5 ori mai mari decât doza de 3600 mg administrată la om, exprimată în mg/m².
Într-un studiu de teratogenitate, realizat la iepuri, s-a observat o creştere a pierderilor fetală post-
implantare, la doze de 60, 300 şi 1500 mg/kg şi zi, administrate în timpul organogenezei. Aceste doze
sunt de aproximativ 1/4 până la de 8 ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg, administrată la om,
calculată în mg/m
2.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Gabagamma 100 mg
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Capsula
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Gabagamma 300 mg
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Capsula
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Gabagamma 400 mg
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Capsula
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
13
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Gabagamma 100 mg
Cutie cu 5 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule.
Cutie cu 10 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule.
Gabagamma 300 mg
Gabagamma 400 mg
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule.
Cutie cu 5 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule.
Cutie cu 10 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Wörwag Pharma GmbH&Co. KG
Calwer Str. 7, 71034 Boblingen, Germania
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gabagamma 100 mg
4679/2004/01-02
Gabagamma 300 mg
4680/2004/01-02-03
Gabagamma 400 mg
4681/2004/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2004
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gabagamma 100 mg capsule
Gabagamma 300 mg capsule
Gabagamma 400 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Gabagamma 100 mg
Fiecare capsulă conţine gabapentină 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 22,5 mg.
Gabagamma 300 mg
Fiecare capsulă conţine gabapentină 300 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 67,5
mg.
Gabagamma 400 mg
Fiecare capsulă conţine gabapentină 400 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 90
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Gabagamma 100 mg sunt capsule de culoare albă, cu dimensiunile de aproximativ 15 x 5 mm.
Gabagamma 300 mg sunt capsule de culoare galben deschis, cu dimensiunile de aproximativ 15 x 5 mm.
Gabagamma 400 mg sunt capsule de culoare galben aprins, cu dimensiunile de aproximativ 15 x 5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie
Gabapentina este indicată ca terapie adjuvantă în tratamentul convulsiilor parţiale, cu sau fără
generalizare secundară, la adulţi şi copii cu vârsta de minimum 6 ani (vezi pct. 5.1).
Gabapentina este indicată ca monoterapie în tratamentul convulsiilor parţiale, cu sau fără generalizare
secundară, la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minimum 12 ani.
Tratamentul durerii neuropate periferice
Gabapentina este indicată în tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice cum sunt durerea din
cadrul neuropatiei diabetice şi nevralgia post-herpetică la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Pentru toate indicaţiile, în tabelul 1 este descrisă schema terapeutică de stabilire treptată a dozei, pentru
iniţierea tratamentului, recomandată pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minimum 12 ani.
Recomandările privind dozajul la copii cu vârsta sub 12 ani sunt menţionate într-un alt paragraf al acestui
punct.
Tabelul 1
SCHEMĂ TERAPEUTICĂ -
STABILIREA TREPTATĂ A
DOZEI INIŢIALE
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3
300 mg odată pe zi 300 mg de două ori
pe zi 300 mg de trei ori pe
zi
Întreruperea tratamentului cu gabapentină
În concordanţă cu practicile clinice curente, dacă tratamentul cu gabapentină trebuie să fie întrerupt, se
recomandă ca acest lucru să se facă treptat pe durata unei perioade de minimum o săptămână, indiferent
de indicaţie.
Epilepsia
Epilepsia necesită, în mod normal, un tratament de lungă durată. Schema terapeutică este stabilită de către
medicul curant în funcţie de tolerabilitatea pacientului şi eficacitatea tratamentului.
Adulţi şi adolescenţi:
În studiile clinice, dozele eficace au fost cuprinse între 900 şi 3600 mg pe zi. Tratamentul poate fi iniţiat
prin stabilirea treptată a dozei, aşa cum a fost descris în Tabelul 1 sau prin administrarea a 300 mg de trei
ori pe zi (TID) în Ziua 1. Ulterior, pe baza răspunsului individual al pacientului şi a tolerabilităţii acestuia,
doza poate fi mărită în continuare cu 300 mg pe zi la intervale de 2-3 zile până la doza maximă de 3600
mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată stabilirea treptată mai lentă a dozei de gabapentină.
Timpul minim necesar pentru atingerea dozei de 1800 mg pe zi este de o săptămână, pentru atingerea
dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni în total şi pentru atingerea dozei de 3600 mg pe zi este de 3
săptămâni în total. În cadrul studiilor clinice deschise, de lungă durată, au fost bine tolerate doze de până
la 4800 mg pe zi.
Doza zilnică totală trebuie divizată în trei prize, iar intervalul de timp maxim dintre doze nu trebuie să
depăşească 12 ore pentru a preveni apariţia convulsiilor de întrerupere.
Copii cu vârsta de minimum 6 ani:
Doza iniţială este cuprinsă între 10 şi 15 mg/kg şi zi şi doza eficace este atinsă prin creşterea treptată a
dozelor, pe parcursul unei perioade de aproximativ trei zile. Doza eficace de gabapentină la copiii cu
vârsta de minimum 6 ani este de 25 – 30 mg/kg şi zi. În cadrul unui studiu clinic de lungă durată au fost
bine tolerate doze de până la 50 mg/kg şi zi. Doza totală zilnică trebuie să fie divizată în trei prize egale,
intervalul maxim dintre doze netrebuind să depăşească 12 ore.
Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice de gabapentină pentru a se optimiza terapia cu
acest medicament. Mai mult, gabapentina poate fi utilizată în asociere cu alte medicamente antiepileptice
fără influenţarea concentraţiilor plasmatice de gabapentină sau a concentraţiilor serice ale altor
medicamente antiepileptice.
Durerea din neuropatia periferică
Adulţi
Tratamentul poate fi iniţiat prin stabilirea treptată a dozei, aşa cum este descris în Tabelul 1. În mod
alternativ, doza iniţială este de 900 mg pe zi, administrată în trei prize egale. Ulterior, pe baza răspunsului
3
individual al pacientului şi a tolerabilităţii, doza poate fi mărită cu 300 mg pe zi la intervale de 2-3 zile
până la doza maximă de 3600 mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată stabilirea treptată mai lentă
a dozei de gabapentină. Timpul minim de atingere a dozei de 1800 mg pe zi este de o săptămână, pentru
atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni în total, iar pentru doza de 3600 mg pe zi este de 3
săptămâni în total.
În ceea ce priveşte tratamentul durerii din cadrul neuropatiilor periferice, cum sunt durerea din cadrul
neuropatiei diabetice periferice şi nevralgia post-herpetică, în studiile clinice, nu au fost investigate
eficacitatea şi siguranţa gabapentinei pentru perioade de tratament mai lungi de 5 luni. Dacă un pacient
necesită tratament cu durată mai mare de 5 luni pentru durerea neuropatică periferică, medicul curant
trebuie să evalueze starea clinică a pacientului şi să stabilească necesitatea unei terapii suplimentare.
Recomandare pentru toate indicaţiile terapeutice
La pacienţii cu o stare medicală generală compromisă, adică greutate corporală scăzută, după transplant
de organe etc., doza trebuie stabilită treptat mai lent, fie prin administrarea de concentraţii mai mici, fie
prin intervale de timp mai lungi între creşterea dozei.
Utilizarea la pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani)
La pacienţii vârstnici poate fi necesară ajustarea dozei, datorită deteriorării funcţiei renale consecutive
vârstei (vezi Tabelul 2). Somnolenţa, edemul periferic şi astenia pot fi mai frecvente în cazul acestor
pacienţi.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Ajustarea dozei este recomandată la pacienţii cu funcţie renală compromisă, aşa cum este descris în
Tabelul 2 şi/sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. La pacienţii cu insuficienţă renală
poate fi utilizată gabapentină, conform următoarelor recomandări de dozaj.
Tabelul 2
STABILIREA DOZEI DE GABAPENTINĂ LA ADULŢI PE BAZA FUNCŢIEI
RENALE
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza zilnică totalăa (mg pe zi)
≥80 900-3600
50-79 600-1800
30-49 300-900
15-29 150b-600
<15c 150b-300
a Doza zilnică totală trebuie administrată fracţionat în trei prize. Dozele reduse sunt destinate pacienţilor
cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <79 ml/min).
b A se administra în doză de 300 mg, la intervale de două zile. c Pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei <15 ml/min, doza zilnică trebuie să fie redusă proporţional
cu clearance-ul creatininei (de exemplu pacienţilor cu un clearance al creatininei de 7,5 ml/min trebuie să
li se administreze o jumătate din doza zilnică a pacienţilor cu clearance al creatininei de 15 ml/min).
Utilizarea la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
Pentru pacienţii anurici, care efectuează şedinţe de hemodializă, care nu au fost trataţi niciodată cu
gabapentină, se recomandă o doză iniţială de încărcare de 300 până la 400 mg de gabapentină urmată de
doze de 200 până la 300 mg gabapentină, administrate la fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă.
Gabapentina nu trebuie administrată în zilele în care pacienţii nu efectuează şedinţe de dializă.
Pentru pacienţii cu disfuncţii renale hemodializaţi, doza de întreţinere de gabapentină trebuie să se
bazeze pe recomandările din Tabelul 2. În plus faţă de doza de întreţinere, se recomandă o doză
suplimentară de 200 până la 300 mg administrată după fiecare patru ore de şedinţă de hemodializă.
Mod de administrare
4
Administrare orală.
Gabapentina poate fi administrată cu sau fără alimente şi trebuie înghiţită în întregime cu o cantitate
suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la gabapentină sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ideație și comportament suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii, s-au raportat ideaţie suicidară şi
comportament suicidar. În urma unei meta - analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo
în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei
suicidare şi a comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este
cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca gabapentina să prezinte un risc
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de
ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Pancreatită acută
Dacă pe parcursul tratamentului cu gabapentină un pacient dezvoltă pancreatită acută, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Deşi nu există dovezi privind apariţia convulsiilor de rebound în cazul gabapentinei, întreruperea bruscă a
anticonvulsivantelor la pacienţii epileptici poate precipita apariţia formei clinice denumite status
epilepticus (vezi pct. 4.2).
Similar altor medicamente antiepileptice, în timpul tratamentului cu gabapentină, unii pacienţi pot
prezenta o creştere a frecvenţei de apariţie a convulsiilor sau debutul unor noi tipuri de crize.
Similar altor medicamente antiepileptice, tentativa de întrerupere a antiepilepticelor administrate
concomitent în cadrul tratamentului pacienţilor refractari, trataţi cu mai mult de un antiepileptic, cu
scopul de a obţine monoterapia cu gabapentină, are o rată mică de succes.
Gabapentina nu este considerată eficace pentru convulsiile primare generalizate de tipul absenţelor, iar la
unii pacienţi poate agrava aceste crize. De aceea, gabapentina trebuie utilizată cu precauţie în cazul
pacienţilor cu crize mixte, incluzând stări de absenţă.
Amețeli, somnolență, pierderea conștienței, confuzie și afectare mentală
Tratamentul cu gabapentină a fost asociat cu amețeli și somnolență ce poate crește apariția rănirilor
accidentale (căderi) la pacienţii vîrstnici. De asemenea, au fost raportate post-marketing, pierderea
conștienței, confuzie și afectare mentală. De aceea pacienții trebuie sfătuiți să fie precauți până când se
familiarizează cu eventualele reacții ale acestui medicament.
Utilizarea concomitentă cu opioide
Pacienții ce necesită tratament concomitent cu opioide trebuie atent monitorizați pentru semne ale
deprimării sistemului nervos central (SNC) cum sunt somnolență, sedare și depresie respiratorie. Pacienții
care utilizează concomitent gabapentină și morfină pot experimenta creșterea concentrației de
gabapentină. Doza de gabapentină sau de opioide trebuie redusă corespunzător (vezi pct. 4.5).
Utilizarea la pacienți vârstnici (cu vârsta mai mare de 65 ani)
Nu au fost efectuate studii sistematice privind utilizarea gabapentinei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.
Într-un studiu dublu orb la pacienţi cu durere neuropatică, somnolenţa, edemul periferic şi astenia au
apărut într-un procent oarecum mai mare la pacienţii cu vârsta de minimum 65 de ani, comparativ cu
5
pacienţii mai tineri. În plus faţă de aceste rezultate, investigaţiile clinice la acest grup de vârstă nu au
indicat evenimente adverse diferite faţă de cele observate la pacienţii mai tineri.
Utilizarea la copii și adolescenți
Efectele tratamentului de lungă durată cu gabapentină (mai mult de 36 de săptămâni) asupra procesului de
învăţare, a inteligenţei şi dezvoltării la copii şi adolescenţi nu au fost studiate în mod adecvat. Prin
urmare, beneficiile tratamentului de lungă durată trebuie analizate comparativ cu riscurile potenţiale ale
unei astfel de terapii.
Urticarie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)
La pacienţii care au luat medicamente antiepileptice, inclusiv gabapentină, s-au raportat reacţii sistemice
de hipersensibilitate severe, ameninţătoare de viaţă, cum este urticaria medicamentoasă cu eozinofilie şi
simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.8).
Este important de remarcat faptul că manifestările iniţiale de hipersensibilitate, cum sunt febra sau
limfadenopatia, pot fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. În acest caz gabapentina trebuie
întreruptă dacă nu se poate stabili o etiologie alternativă pentru aceste semne sau simptome.
Teste de laborator
În cazul determinării semi-cantitative a proteinelor totale din urină, folosind testele dipstick, pot fi
obţinute rezultate fals pozitive. De aceea, se recomandă verificarea unor astfel de rezultate pozitive ale
testului dipstick, prin metode bazate pe principii analitice diferite, cum sunt metoda biuretei, metode
turbidimetrice sau dye-binding sau prin utilizarea acestor metode alternative încă de la început.
Abuz și dependență
S-au raportat cazuri de abuz și dependență în baza de date post-marketing.
Pacienții trebuie evaluați atent pentru antecedente de abuz de medicamente și observați pentru semne de
abuz de gabapentină, cum sunt comportament de consumator de droguri, creșterea dozei, dezvoltarea
toleranței.
Gabagamma conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare de intoleranță la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Gabagamma conţine lecitină din soia. Pacienții cu alergie la arahide sau soia, nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Într-un studiu clinic realizat la voluntari sănătoşi (N=12), administrarea unei capsule cu eliberare
controlată care conţine 60 mg morfină cu 2 ore înainte de administrarea unui comprimat de 600 mg
gabapentină, a determinat creşterea ASC medii a gabapentinei cu 44%, comparativ cu administrarea
gabapentinei fără morfină. Prin urmare, pacienţii care necesită tratament concomitent cu opioide trebuie
să fie atent monitorizaţi privind apariţia semnelor de deprimare a SNC, cum ar fi somnolenţa, iar doza de
gabapentină sau de morfină trebuie redusă corespunzător.
Nu au fost observate interacţiuni între gabapentină şi fenobarbital, fenitoină, acid valproic sau
carbamazepină.
Farmacocinetica gabapentinei la starea de echilibru este similară la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii
epileptici trataţi cu astfel de medicamente antiepileptice.
Administrarea concomitentă de gabapentină şi contraceptive orale care conţin noretindronă şi/sau
etinilestradiol, nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciunui component.
Administrarea concomitentă de gabapentină cu antiacide conţinând aluminiu şi magneziu reduce
biodisponibilitatea gabapentinei cu până la 24%. Se recomandă administrarea de gabapentină în primele
două ore după administrarea antiacidelor.
Eliminarea renală de gabapentină nu este alterată de probenecid.
6
S-a observat o uşoară scădere a excreţiei renale de gabapentină, în cazul administrării concomitente cu
cimetidină, dar nu se aşteaptă să aibă semnificaţie clinică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscul legat de epilepsie şi de medicamentele antiepileptice în general
Riscul malformaţiilor congenitale este crescut de 2-3 ori la descendenţii mamelor tratate cu un
medicament antiepileptic. Malformaţiile congenitale cel mai frecvent raportate sunt cheiloschizis,
malformaţii cardio-vasculare şi defecte ale tubului neural. Terapia combinată cu mai multe medicamente
antiepileptice poate fi asociată cu un risc mai mare de malformaţii congenitale decât monoterapia, prin
urmare este important ca monoterapia să fie indicată ori de câte ori este posibil. Femeilor care
intenţionează să rămână gravide sau se află la vârsta fertilă trebuie să li se acorde sfaturi medicale de
specialitate. De asemenea, necesitatea tratamentului antiepileptic trebuie reevaluat la femeile care doresc
să rămână gravide. Tratamentul anticonvulsivant nu trebuie întrerupt brusc, deoarece aceasta poate
determina apariţia convulsiilor de întrerupere, care pot avea consecinţe grave atât pentru mamă, cât şi
pentru copil. Întârzierea dezvoltării la copiii mamelor cu epilepsie a fost rar observată. Nu este posibil de
stabilit diagnosticul etiologic diferenţial, adică dacă întârzierea dezvoltării este cauzată de factori genetici,
sociali, epilepsie maternă sau de tratamentul cu antiepileptice.
Riscul legat de gabapentină
Nu există date adecvate privind utilizarea gabapentinei la gravide.
Studiile la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. Gabapentina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul
scontat pentru mamă depăşeşte net riscul potenţial la făt.
Nu se poate concluziona cu precizie dacă riscul crescut de malformaţii congenitale este asociat cu
administrarea gabapentinei în timpul sarcinii, este datorat epilepsiei în sine sau terapiei concomitente cu
alte medicamente antiepileptice în timpul fiecărei sarcini evaluate.
Alăptarea
Gabapentina se excretă în laptele uman. Deoarece nu se cunosc efectele gabapentinei asupra sugarului
alăptat, administrarea acesteia la mamele care alăptează se face cu prudenţă.
Gabapentina se administrează femeilor care alăptează doar dacă beneficiul terapeutic la mamă depăşeşte
clar riscul potenţial la sugar
.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Gabapentina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Gabapentina acţionează asupra sistemului nervos central şi poate determina somnolenţă,
ameţeli şi alte simptome asociate. Chiar dacă reacţiile adverse raportate au fost de intensitate uşoară sau
medie, acestea pot fi potenţial periculoase la pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje. Acestea
survin, în special, la iniţierea tratamentului şi după creşterea dozei.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice efectuate în epilepsie (terapie adjuvantă şi
monoterapie) şi durere neuropatică sunt prezentate în lista de mai jos pe aparate, sisteme, organe şi în
funcţie de frecvenţă, care este definită astfel: (foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) şi rare (≥1/10000 şi <1/1000). Atunci când o reacţie adversă a fost
observată cu frecvenţe diferite în studiile clinice, aceasta a fost înregistrată cu cea mai mare frecvenţă
raportată.
Reacţiile suplimentare raportate din experienţa după punerea pe piaţă sunt incluse la categoria “cu
frecvenţă necunoscută” (care nu poate fi estimată din datele disponibile), cu caractere italice, în lista de
mai jos.
7
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Sistemele şi aparatele
organismului Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente Infecţii virale
Frecvente pneumonie, infecţie respiratorie, infecţie urinară, infecţie, otită
medie
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente leucopenie
Cu frecvenţă necunoscută trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută reacţii alergice (de exemplu urticarie)
sindrom de hipersensibilitate, o reacție sistemică cu prezentare
variată incluzând febră, urticarie, hepatită, limfadenopatie,
eozinofilie și uneori alte semne și simptome
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
anorexie, creşterea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente ostilitate, confuzie şi labilitate emoţională, depresie, anxietate,
nervozitate, gândire anormală
Cu frecvenţă necunoscută halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente somnolenţă, ameţeli, ataxie
Frecvente
convulsii, hiperkinezie, dizartrie, amnezie, tremor, insomnie,
cefalee, senzaţii de parestezie, hipoestezie, tulburări de
coordonare, nistagmus, reflexe crescute, scăzute sau absente
Mai puţin frecvente hipokinezie
Cu frecvenţă necunoscută alte tulburări de mişcare (de exemplu choreoatetoză, dischinezie,
distonie)
Tulburări oculare
Frecvente tulburări de vedere cum sunt ambliopia, diplopia
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente vertij
Cu frecvenţă necunoscută tinitus
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente hipertensiune arterială, vasodilataţie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente dispnee, bronşită, faringită, tuse, rinită
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente vărsături, greaţă, afecţiuni dentare, gingivită, diaree, dureri
abdominale, dispepsie, constipaţie, gât şi gură uscate, flatulenţă
Cu frecvenţă necunoscută pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută hepatită, icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente edem facial, purpură cel mai adesea descrisă ca echimoze
provocate de traumatisme fizice, erupţii cutanate tranzitorii,
prurit, acnee
Cu frecvenţă necunoscută sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, eritem polimorf,
alopecie, erupție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome
sistemice (vezi pct. 4.4)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente artralgie, mialgie, dorsalgii, contracţii musculare
Cu frecvenţă necunoscută mioclonie
8
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută insuficienţă renală acută, incontinenţă urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente impotenţă
Cu frecvenţă necunoscută hipertrofie a sânului, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente fatigabilitate, febră
Frecvente
edem periferic, mers anormal, astenie, durere, stare generală de
rău, sindrom cu simptomatolo
gie asemănătoare gripei
Mai puţin frecvente edem generalizat
Cu frecvenţă necunoscută reacţii de întrerupere (în special anxietate, insomnie, greaţă,
dureri, transpiraţie), dureri toracice. Au fost raportate morţi subite
inexplicabile pentru care nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu
tratamentul cu gabapentină.
Investigaţii diagnostice
Frecvente
Mai puţin frecvente scădere a numărului leucocitelor (numărătoarea celulelor albe),
creştere în greutate
creşteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice
SGOT (AST), SGPT (ALT) şi ale bilirubinei
Cu frecvenţă necunoscută fluctuaţii ale glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat
Leziuni şi intoxicaţii
Frecvente leziuni accidentale, fracturi, escoriaţii
În timpul tratamentului cu gabapentină au fost raportate cazuri de pancreatită acută. Relaţia de cauzalitate
cu gabapentina este neclară (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hemodializaţi, din cauza insuficienţei renale în stadiul terminal, a fost raportată miopatia cu
valori crescute de creatinkinază.
Infecţiile tractului respirator, otita medie, convulsiile şi bronşita au fost raportate doar în cazul studiilor
clinice efectuate la copii. În plus, în studiile clinice efectuate la copii, au fost raportate frecvent
comportament agresiv şi hiperkinezie.
Lecitina şi soia pot determina foarte rar reacţii alergice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La supradoze de gabapentină de până la 49 g nu a fost observată toxicitate acută, care poate pune viaţa în
pericol. Simptomele de supradozaj includ ameţeli, diplopie, dizartrie, somnolenţă, letargie şi diaree
uşoară. În urma tratamentului de susţinere a funcţiilor vitale, toţi pacienţii s-au recuperat complet.
Absorbţia redusă a gabapentinei la doze mari poate limita absorbţia medicamentului în caz de supradozaj
şi, în consecinţă, poate reduce gradul de intoxicaţie.
Supradozele de gabapentină, în special în asociere cu alte medicamente deprimante ale sistemului nervos
central, pot determina coma.
Deşi gabapentina poate fi eliminată prin hemodializă, pe baza experienţei anterioare s-a demonstrat faptul
că, de obicei, aceasta nu este necesară. Totuşi, hemodializa poate fi indicată la pacienţii cu insuficienţă
renală severă.
9
Doza orală letală de gabapentină nu a fost identificată la şoarecii şi şobolanii la care s-au administrat doze
mari de 8000 mg/kg. Semnele de intoxicaţie acută la animale au inclus ataxia, dificultăţi de respiraţie,
ptoza, hipoactivitatea sau hiperexcitabilitatea.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX12
Mecanismul exact de acţiune al gabapentinei nu este pe deplin elucidat.
Gabapentina este înrudită structural cu neurotransmiţătorul GABA (acidul gama-amino butiric), dar
mecanismul lui de acţiune este diferit de cel al altor substanţe active care interacţionează cu sinapsele
GABA, incluzând valporat, barbiturice, benzodiazepine, inhibitori ai transaminazelor GABA, inhibitori ai
recaptării GABA, agonişti GABA şi pro-medicamente GABA. Studiile in vitro realizate cu gabapentină
marcată radioactiv au evidenţiat în ţesutul creierului de şobolan un situs nou de legare al peptidei, la
nivelul neocortexului şi hipocampului, cu o posibilă implicare în acţiunea anticonvulsivantă şi analgezică
a gabapentinei şi a derivaţilor săi structurali. Locul de legare al gabapentinei a fost identificat ca fiind
subunitatea alfa
2-delta a canalelor de calciu voltaj-dependente.
La concentraţii relevante clinic, gabapentina nu se leagă de alţi receptori ai neurotransmiţătorilor
cerebrali sau ai altor medicamente, incluzând receptorii GABA
A, GABAB, benzodiazepinici,
glutamatergici, glicinergici sau N-metil-d-aspartat.
In vitro, gabapentina nu interacţionează cu canalele de sodiu, spre deosebire de fenitoină şi
carbamazepină. Anumite teste efectuate in vitro au evidenţiat faptul că gabapentina reduce parţial
răspunsul la agonistul glutamat N-metil-D-aspartat (NMDA), dar numai la concentraţii mai mari de 100
µM, care nu sunt atinse in vivo. In vitro, gabapentina reduce într-o mică măsură eliberarea
neurotransmiţătorilor monoaminici. La şobolani, administrarea gabapentinei creşte turnover-ul GABA în
mai multe zone ale creierului, în mod similar cu valproatul de sodiu, deşi acesta acţionează în zone
diferite. Relevanţa acestor acţiuni diferite ale gabapentinei pentru efectele anticonvulsivante rămâne a fi
stabilită. La animale, gabapentina pătrunde rapid în creier şi previne convulsiile declanşate de
electroşocurile maxime sau de substanţele chimice cu efect convulsivant, incluzând inhibitori ai sintezei
GABA, precum şi în cazul modelelor de convulsii genetice.
Un studiu clinic privind tratamentul adjuvant al convulsiilor parţiale, la copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi
12 ani, a evidenţiat o diferenţă numerică, dar nesemnificativă din punct de vedere statistic, de 50% a ratei
de răspuns în favoarea gabapentinei, comparativ cu placebo. O analiză suplimentară retrospectivă a
răspunsului la tratament, evaluat în funcţie de vârstă, nu a evidenţiat un efect semnificativ statistic al
vârstei, fie ca variabilă continuă, fie intermitentă (grupe de vârstă 3-5 ani şi 6-12 ani).
Datele acestei analize retrospective sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Răspuns (ameliorare cu ≥50%) în funcţie de tratament şi vârsta populaţiei MITT
*
Grupa de vârstă Placebo Gabapentină Valoarea - p
<6 ani 4/21 (19%) 4/17 (23,5%) 0,7362
6 până la 12 ani 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144
* Populaţia în intenţie de tratament modificată a fost definită ca toţi pacienţii randomizaţi la medicaţia din
studiu, care au prezentat convulsii evaluabile, timp de 28 zile, atât la momentul iniţial cât şi în timpul
studiului dublu-orb.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
10
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime ale gabapentinei au fost atinse în decurs de 2-
3 ore. Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia din doza absorbită) tinde să scadă odată cu creşterea
dozei. Biodisponibilitatea absolută a unei capsule de 300 mg este aproximativ 60%. Alimentele,
incluzând dieta bogată în grăsimi, nu au un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii gabapentinei.
Farmacocinetica gabapentinei nu este influenţată în urma administrării dozelor repetate. Deşi în studiile
clinice concentraţiile plasmatice de gabapentină au fost, în general, cuprinse între 2 μg/ml şi 20 μg/ml,
astfel de concentraţii nu au fost predictive pentru siguranţă sau eficacitate.
Parametrii farmacocinetici sunt prezentaţi în Tabelul 3.
Tabel 3 Parametrii farmacocinetici medii (% CV) la starea de echilibru, la intervale de 8 ore după
administrarea gabapentinei
Parametrul
farmacocinetic 300 mg
(N=7) 400 mg
(N=14) 800 mg
(N=14)
Medie %CV Medie %CV Medie %CV
Cmax (µg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29)
tmax (hr) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76)
t1/2 (hr) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41)
ASC (0-8) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27)
µg•hr/ml)
Ae% (%) NA NA 47,2 (25) 34,4 (37)
C
max = Concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru
t
max = timpul până la atingerea Cmax
t
1/2 = timpul de înjumătăţire plasmatică ASC(0-8) = aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp, de la momentul 0 până la 8 ore după administrarea dozei
Ae% = Procentul din doza excretată nemodificată în urină de la momentul 0 până la 8 ore după
administrarea dozei
NA = Nu este disponibil
Distribuţia
Gabapentina nu se leagă de proteinele plasmatice şi are un volum de distribuţie egal cu 57,7 litri. La
pacienţii cu epilepsie, concentraţiile de gabapentină în lichidul cefalorahidian (LCR) sunt de aproximativ
20% din valoarea corespunzătoare concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru. Gabapentina
este prezentă în laptele femeilor care alăptează.
Metabolizare
Nu există dovezi privind metabolizarea gabapentinei la om. Gabapentina nu are efect inductor asupra
funcţiilor mixte ale enzimelor hepatice oxidante responsabile de metabolizarea medicamentului.
Eliminarea
Gabapentina este eliminată sub formă nemodificată, exclusiv pe cale renală. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este independent de doza administrată şi variază de la 5 până la 7 ore.
La pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală, clearance-ul plasmatic al gabapentinei este
scăzut. Constanta ratei de eliminare a gabapentinei, clearance-ul plasmatic şi clearance-ul renal sunt direct
proporţionale cu clearance-ul creatininei.
Gabapentina este eliminată din plasmă prin hemodializă. Se recomandă ajustarea dozelor la pacienţii cu
funcţia renală afectată sau la pacienţii hemodializaţi (vezi pct. 4.2).
11
Farmacocinetica gabapentinei la copii a fost evaluată la 50 de subiecţi cu vârste cuprinse între o lună şi 12
ani. În general, concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la copii > 5 ani sunt similare celor de la adulţi,
doza fiind calculată în mg/kg.
Liniaritate/ne-liniaritate
Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia absorbită din doză) scade proporţional cu creşterea dozei, ceea
ce arată non-liniaritatea parametrilor farmacocinetici, care includ parametrii de biodisponibilitate (F), de
exemplu: Ae%, Cl
IF, Vd/F. Profilul farmacocinetic de eliminare al gabapentinei (parametrii
farmacocinetici care nu includ F, cum sunt Cl
r şi t1/2) este cel mai bine descris de parametrii
farmacocinetici liniari. Concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la starea de echilibru sunt predictibili
pe baza datelor obţinute după administrarea de doze unice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogeneza
Gabapentina a fost administrată în hrană la şoareci, în doze de 200, 600 şi 2000 mg/kg şi zi şi la şobolani
în doze de 250, 1000 şi 2000 mg/kg şi zi, timp de doi ani. Doar la şobolanii de sex masculin, la cea mai
mare doză administrată, s-a evidenţiat o creştere semnificativă statistic a incidenţei tumorilor celulelor
acinare pancreatice. În cazul administrării la şobolani a dozei de 2000 mg/kg şi zi, concentraţiile
plasmatice maxime ale substanţei active sunt de 10 ori mai mari decât cele determinate la om, după
administrarea unei doze de 3600 mg pe zi. Tumorile celulelor acinare pancreatice, observate la masculii
de şobolan, prezintă un grad mic de malignitate, nu au afectat supravieţuirea, nu au metastazat şi nu au
invadat ţesutul înconjurător şi au fost similare celor observate în cadrul grupelor de control
corespondente. De aceea, relevanţa pe care o au aceste tumori ale celulelor acinare pancreatice pentru
riscul carcinogen la om nu este clară.
Mutageneza
Gabapentina nu a demonstrat potenţial genotoxic. In vitro, în testele standard utilizând culturi bacteriene
sau celule de mamifere, gabapentina nu s-a dovedit a fi mutagenă. Gabapentina nu a indus apariţia
aberaţiilor cromozomiale structurale în celulele de mamifere in vitro şi in vivo şi nu a indus formarea
micronucleilor în celulele de măduvă osoasă prelevată de la hamsteri.
Afectarea fertilităţii
Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolani, în urma
administrării de doze de până la 2000 mg/kg (de aproximativ cinci ori mai mari decât doza maximă
zilnică administrată la om, calculată în mg/m
2 suprafaţă corporală).
Teratogeneza
Gabapentina nu creşte incidenţa malformaţiilor congenitale la descendenţii şoarecilor, şobolanilor sau
iepurilor, comparativ cu grupurile de control, în urma administrării de doze de până la 50, 30 respectiv 25
de ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg administrată la om (de patru, cinci, respectiv opt ori decât
doza maximă zilnică administrată la om, calculată în mg/m
2).
La rozătoare, gabapentina induce întârzierea osificării craniului, vertebrelor, membrelor anterioare şi
posterioare, fenomen indicator pentru retardul creşterii fetuşilor. Aceste efecte au apărut în urma
administrării orale în timpul organogenezei, la femelele de şoarece gestante, a dozelor de 1000 sau 3000
mg/kg şi zi şi a dozelor de 500, 1000 sau 2000 mg/kg la şobolani, înainte de, în timpul împerecherii şi pe
toată durata gestaţiei. Aceste doze sunt de aproximativ 1-5 ori mai mari decât doza de 3600 mg
administrată la om, calculată în mg/m
2.
Nu s-au observat efecte la femelele de şoarece gestante la care s-au administrat 500 mg/kg şi zi
(aproximativ 1/2 din doza zilnică administrată la om, calculată în mg/m
2).
12
S-a observat o creştere a incidenţei hidroureterului şi/sau hidronefrozei la şobolanii la care s-a administrat
o doză de 2000 mg/kg şi zi - într-un studiu de toxicitate asupra fertilităţii şi asupra funcţiei de
reproducere, 1500 mg/kg şi zi - într-un studiu de teratogenitate şi doze de 500, 1000 şi 2000 mg/kg şi zi -
într-un studiu privind expunerea peri- şi postnatală). Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este
cunoscută, dar au fost asociate cu întârzierea dezvoltării fetuşilor. Aceste doze sunt de aproximativ 1 până
la 5 ori mai mari decât doza de 3600 mg administrată la om, exprimată în mg/m².
Într-un studiu de teratogenitate, realizat la iepuri, s-a observat o creştere a pierderilor fetală post-
implantare, la doze de 60, 300 şi 1500 mg/kg şi zi, administrate în timpul organogenezei. Aceste doze
sunt de aproximativ 1/4 până la de 8 ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg, administrată la om,
calculată în mg/m
2.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Gabagamma 100 mg
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Capsula
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Gabagamma 300 mg
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Capsula
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Gabagamma 400 mg
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Capsula
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
13
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Gabagamma 100 mg
Cutie cu 5 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule.
Cutie cu 10 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule.
Gabagamma 300 mg
Gabagamma 400 mg
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule.
Cutie cu 5 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule.
Cutie cu 10 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Wörwag Pharma GmbH&Co. KG
Calwer Str. 7, 71034 Boblingen, Germania
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gabagamma 100 mg
4679/2004/01-02
Gabagamma 300 mg
4680/2004/01-02-03
Gabagamma 400 mg
4681/2004/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2004
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
