SIMVAHEXAL 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SIMVAHEXAL 30 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 286 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, convexe, de culoare albă, prevăzute cu linie de rupere pe una din feţe şi
inscripţionate cu SIM30 pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau hiperlipidemiei mixte în asociere cu măsuri dietetice în cazul
în care nu se obţine un efect adecvat numai cu măsurile dietetice şi alte măsuri non-farmacologice (de
exemplu, exerciţii fizice şi scădere în greutate).
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca adjuvant la măsurile dietetice sau alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) ori în cazurile când aceste tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea afecţiunilor cardiovasculare
Reducerea mortalităţii şi a morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu boală cardiovasculară aterosclerotică
manifestă sau cu diabet zaharat, cu niveluri normale sau crescute de colesterol, ca tratament adjuvant care să
corecteze alţi factori de risc şi tratament cardioprotectiv (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza necesară este de 5 - 80 mg simvastatină/zi administrată oral ca doză unică, seara.
Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta se va face la intervaluri de cel puţin 4 săptămâni, până la o doză
maximă de 80 mg simvastatină/zi administrată ca doză unică seara. Dozele de 80 mg simvastatină sunt
recomandate doar pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi risc crescut de complicaţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie trecut pe dietă hipocolesterolemiantă standard şi trebuie să continuie dieta pe durata
tratamentului cu simvastatină. Doza uzuală iniţială recomandată este de 10-20 mg/pe zi, administrată ca doză
unică, seara. La pacienţii care necesită reducerea semnificativă a nivelelor de LDL-colesterol (peste 45 %) se
2
recomandă începerea tratamentului cu o doză de 20-40 mg simvastatină/zi, administrată ca doză unică, seara.
Dacă este necesară, ajustarea dozei se va face conform indicaţiilor de mai sus.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Pe baza rezultatelor obţinute în cadrul unui studiu clinic controlat, doza recomandată este de 40 mg
simvastatină/zi administrată seara sau 80 mg simvastatină/zi divizată în trei doze de 20 mg simvastatină, 20
mg simvastatină şi doza de seară 40 mg simvastatină. Tratamentul cu simvastatină trebuie administrat ca
tratament adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) la pacienţii cu astfel de
necesităţi sau atunci când astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea afecţiunilor cardiovasculare
Doza uzuală este de 20-40 mg simvastatină/zi administrată ca doză unică, seara, pacienţilor cu risc crescut de
afecţiuni coronariene (cu sau fără hiperlipidemie). Terapia medicamentoasă poate fi iniţiată simultan cu dieta
şi exerciţiile fizice. Dacă este necesară, ajustarea dozei se va face conform indicaţiilor de mai sus.
Terapie concomitentă
Simvahexal este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori de acizi biliari.
Dozarea se va face fie cu 2 ore înainte, fie după cel puţin 4 ore de la administrarea chelatorului de acid biliar.
La pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau alţi fibraţi (excepţie
fenofibratul) şi simvastatină, doza maximă recomandată este de 10 mg simvastatină pe zi. La pacienţii în
tratament concomitent cu amiodaronă sau verapamil şi simvastatină, doza maximă recomandată este de 20
mg simvastatină/zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Insuficienţă renală
Nu este necesară o reducere a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), administrarea unei doze
zilnice de peste 10 mg simvastatină trebuie făcută cu prudenţă şi, dacă această doză este necesară,
tratamentul trebuie început cu precauţie.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârste între 10 – 17 ani)
Pentru copii şi adolescenţii (stadiul pubertal: băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi fete care sunt cel puţin un an
după menarhă, cu vârsta între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza recomandată
uzuală de iniţiere este de 10 mg, o dată pe zi, seara. Înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină,
copiilor şi adolescenţiilor trebuie să li se instituie o dietă hipercolesterolemiantă standard, această dietă
trebuie continuată în timpul tratamentului cu simvastatină.
Intervalul de doze recomandat este cuprins între 10 şi 40 mg pe zi, doza maximă recomandată este de 40 mg
pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa cum este
indicat de către recomandările tratamentului pediatric vezi pct 4.4 Ajustările trebuie făcute la intervale de 4
săptamâni sau mai mult.
Experienţa administrării Simvahexal la copii în perioada prepubertăţii este limită. De aceea administrarea
Simvahexal nu este recomandată la copii cu vârsta sub 10 ani.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Afecţiuni hepatice active sau creşteri persistente, inexplicabile ale valorilor transaminazelor serice.
- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
- Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai citocromului CYP3A4 (medicamente care cresc
ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) (de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,
inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și
medicamente care conțin cobicistat (vezi pct. 4.5).
3
- Administrarea concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 și 4.5).
- La pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, administrarea concomitentă de lomitapidă
cu doze > 40 mg simvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/Rabdomioliză
Simvahexal, ca şi alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei poate determina ocazional miopatie, care se
manifestă prin dureri musculare sau diminuarea tonusului muscular, asociată cu valori considerabil crescute
ale creatinfosfokinazei (CK) de 10 ori mai mari decât limita superioară a normalului (LSN).
A fost rareori raportată miopatia uneori sub formă de rabdomioliză, asociată sau nu cu insuficienţă renală
acută secundară mioglobinuriei și foarte rar au apărut cazuri letale. Activitatea inhibitorie a HMG-CoA
reductazei prezentă în concentraţii mari în plasmă creşte riscul apariţiei miopatiei.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, riscul apariţiei miopatiei/rabdomiolizei depinde de dozaj.
Într-un studiu clinic efectuat la 41413 pacienţi, trataţi cu simvastatină, 24,747 (aproximativ 60%) trataţi
pentru cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03 %, 0,08% şi 0,61% la 20 mg
simvastatină, la 40 mg simvastatină şi la 80 mg simvastatină. În aceste studii pacienţii au fost monitorizaţi cu
atenţie şi au fost excluse unele medicamente care ar fi putut interacţiona.
Într-un studiu clinic în care pacienții cu antecedente de infarct miocardic au fost tratați cu simvastatină 80
mg/zi (urmărirea medie la 6,7 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 1% comparativ cu 0,02 % în
cazul pacienților cărora li s-a administrat doza de 20 mg/zi. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri de
miopatie au apărut în primul an de tratament. Incidența miopatiei în cadrul fiecărui an de tratament a fost de
aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 și 5.1).
Riscul pentru miopatie este mai mare la pacienții cărora li se administrează simvastatină 80 mg comparativ
cu alte tratamente cu statine cu eficacitate de reducere a LDL-C similară. Prin urmare, doza de 80 mg de
simvastatină trebuie utilizată numai în cazul pacienților cu hipercolesterolemie severă și cu risc înalt pentru
complicații cardiovasculare care nu au evoluat benefic în cazul dozelor mai mici și unde se așteaptă ca
beneficiile să depășească riscurile posibile. La pacienții cărora li se administrează simvastatină în doză de
80 mg pentru care este necesar un agent de interacționare, trebuie utilizată o doză mai mică de simvastatină
sau un alt regim pe bază de statine care prezintă potențial mai redus de interacțiune medicamentoasă (vezi
mai jos Măsuri pentru a reduce riscul de miopatie determinată de interacțiunile medicamentoase) (vezi
pct. 4.2, 4.3, și 4.5).
În cadrul unui studiu clinic în care pacienții cu risc crescut pentru afecțiuni cardiovasculare au fost tratați cu
simvastatină 40 mg/zi (urmărirea medie la 3,9 ani) incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,05% pentru
pacienții non-chinezi ( n=7367) com,parativ cu 0,24% pentru pacienții chinezi (n=5468). Deoarece în cadrul
acestui studiu au fost evaluați numai pacienții asiatici chinezi, se recomandă prudență în cazul administrării
simvastatinei la pacienții asiatici și trebuie utilizată cea mai mică doză necesară.
Reducerea funcției proteinelor transportoare
Reducerea funcției proteinelor transportoare hepatice de tipul Polipeptidelor Organice Transportoare de
Anioni (POTA) poate crește expunerea sistemică a acidului simvastatinic și crește riscul de miopatie și
rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca rezultat al inhibării de către medicamentele asociate (de
exemplu ciclosporină) sau la apceinții purtători ai genei alele SLCO1B1 (c.521T > C).
Pacienţii putători ai genei alele SLCO1B1 (c.521T > C) care codifică o proteină OATPOTA1B1 mai puțin
activă, prezintă o expunere sistemică crescută la acidul simvastatinic și risc crescut de miopatie. Riscul
dozelor mari de simvastatină (80 mg) în legătură cu miopatia este în general de aproximativ 1%, fără teste
genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei C homozigotule purtător al alelei C
(numitți de asemenea CC) cărora li s-au administrat 80 mg simvastatină au un risc de 15% de a dezvolta
miopatie în decursul unui an, în timp ce riscul pentru purtătorii alelei C heterozigotul purtator ale alelei C
(numitți de asemenea CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător pentru pacienții care prezintă cel mai frecvent
genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibilă, analiza genotipică pentru identificarea
4
alelei C trebuie considerată ca parte din evaluarea raportului beneficiu-risc înaintea prescrierii de
simvastatină 80 mg pentru fiecare pacient și dozele mari trebuie evitate la pacienții purtători ai genotipului
CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la analiza genotipică nu exclude posibilitatea apariției miopatiei în
continuare.
Măsurarea creatininkinazei
Concentraţia de creatininkinază (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice dinamice sau
în prezenţa vreunui factor care să determine creşterea CK, făcând astfel dificilă interpretarea valorilor
măsurate. În cazul în care concentraţiile de CK sunt semnificativ crescute la bază (> 5 x LSN), măsurarea
acestora trebuie repetată peste 5-7 zile pentru confirmarea rezultatelor.
Înainte de iniţierea tratamentului
Toţi pacienţii care încep terapia cu simvastatină sau cei cărora li se creşte doza de simvastatină trebuie
avertizaţi în ceea ce priveşte riscul apariţiei miopatiei, aceştia având obligaţia de a raporta prompt orice
apariţie a durerilor musculare neaşteptate sau diminuare a tonusului muscular.
La pacienţii cu predispoziţie către rabdomioliză administrarea simvastatinei trebuie făcută cu precauţie.
Pentru a avea un nivel de referinţă, se recomandă măsurarea concentraţiei de CK înainte de începerea
tratamentului cu simvastatină, în următoarele situaţii:
Pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 70 ani)
Sex feminin
Insuficienţă renală
Hipotiroidism necontrolat
Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară la statine sau fibraţi
Exces de alcool
În aceste situaţii, trebuie evaluată balanţa beneficiu-risc a tratamentului şi trebuie efectuată o monitorizare
riguroasă a pacienţilor. În cazul pacienţilor care au prezentat anterior afecţiuni musculare la administrarea de
statină sau fibraţi, tratamentul cu un alt membru al acestei clase trebuie iniţiat cu precauţie. Atunci când
concentraţiile de CK sunt semnificativ crescute faţă de valoarea bazală (> 5 x LSN), tratamentul nu trebuie
iniţiat.
Pe parcursul tratamentului
Se recomandă măsurarea concentraţiilor de CK, atunci când la un pacient care primeşte tratament cu o statină
apar dureri musculare, slăbirea tonususlui muscular sau crampe. Dacă în absenţa exerciţiilor fizice
solicitante, aceste concentraţii sunt semnificativ ridicate (> 5 x LSN), tratamentul trebuie oprit. În cazul în
care simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic, chiar dacă nivelele de CK sunt mai
mici decât de 5 ori limita superioară a normalului (< 5 x LSN), se va lua în considerare întreruperea
tratamentului. Dacă se suspectează existenţa miopatiei de orice cauză, tratamentul trebuie întrerupt.
În timpul și după tratamentul cu statine s-a raportat foarte rar miopatia necrozantă mediată imun (MNMI).
MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi valori crescute ale
creatinin-kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8).
Dacă simptomele dispar şi nivelele de CK revin la valorile normale, atunci poate fi reintrodus tratamentul cu
statine sau se poate introduce tratamentul cu cea mai mică doză dintr-o statină alternativă, sub monitorizarea
atentă.
Miopatia s-a observat mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat doza de 80 mg (vezi pct. 5.1).
Măsurarea periodică a CK este utilă pentru a identifica posibilele cazuri de miopatie clinică. Oricum, această
monitorizare nu poate preveni miopatia.
Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt cu câteva zile înaintea unei intervenţii chirurgicale sau în cazul
apariţiei oricărei situaţii medicale acute majore sau necesităţii unei intervenţii chirurgicale.
5
Măsuri de reducere a riscului apariţiei miopatiei determinată de interacţiuni cu alte produse
medicamentoase (vezi şi pct. 4.5)
Riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei creşte semnificativ la administrarea concomitentă de simvastatină
şi inhibitori potenţi ai citocromului CYP3A4 (cum sunt itraconazolul, ketoconazolul, posaconazolul,
voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori ai HIV proteazei (de exemplu nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamente care conțin cobicistat), precum şi de gemfibrozil,
ciclosporină şi danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei creşte, de asemenea, la administrarea concomitentă de
amiodaronă, verapamil sau diltiazem cu doze mai mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5). Riscul
pentru miopatie, incluzând rabdomioliza poate crește în cazul administrării concomitente de statine și acid
fusidic (vezi pct. 4.5). La pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, acest risc poate crește la
administrarea concomitentă de lomitapidă și simvastatină.
În consecinţă, în ceea ce priveşte inhibitorii CYP3A4, administrarea de simvastatină concomitent cu
itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin
cobicistat este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitori potenți de CYP3A4
(medicamente care cresc ASC cu ≥ 5 %) nu se poate evita tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt
(trebuie luată în considerare utilizarea unei alternative de tratament cu statine).
În plus, se recomandă prudenţă la asocierea de simvastatină cu anumiţi inhibitori de CYP3A4 mai puţin
potenţi: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5). Trebuie evitată administrarea
concomitentă de suc de grepfrut şi simvastatină.
Utilizarea de simvastatină împreună cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Datorită riscului
crescut pentru miopatie și rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg/zi la pacienții
care utilizează simvastatină împreună cu alți fibrați, cu excepția fenofibrat (vezi pct. 4.2 și 4.5). Se
recomandă prudență la administrarea fenofibrat împreună cu simvastatină, deoarece fiecare dintre aceste
medicamente poate determina miopatie în cazul administrăriiîn monoterapie.
Simvahexal nu trebuie administrat concomitent cu formele sistemice de acid fusidic sau în decurs de 7 zile
de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții pentru care administrarea sistemică a acidului
fusidic este considerată esențială, se recomandă întreruperea tratamentului cu statine în timpul utilizării
acidului fusidic. Au existat cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele letale) la pacienții care au primit
concomitent acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacienților li se recomandă să se adreseze medicului în
cazul în care prezintă simptome ca slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reînceput la 7 zile de la ultima administrarea a acidului fusidic.
În situații excepționale în cazul în care este necesar tratamentul prelungit cu acid fusidic pentru infecții
severe, administrarea concomitentă de acid fusidic și simvastatină trebuie avută în vedere caz cu caz și numai
sub monitorizare medicală adecvată.
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă,
amlodipină,verapamil sau diltiazem. La pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă asocierea de
simvastatină în doze zilnice mai mari de 40 mg și lomitapidă trebuie evitată (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.5).
Pacienții care utilizează medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu
simvastatina, în special simvastatina în doze mari, pot prezenta un risc crescut de miopatie. În cazul asocierii
simvastatinei cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (agenţi care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori) poate fi
necesară modificarea dozei de simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4, de exemplu
diltiazem, se recomandă o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct. 4.2).
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de HMG-
CoA reductază şi doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g/zi) (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele două
substanţe poate provoca miopatie când sunt administrate în monoterapie.
6
În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă risc
crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi, asociată sau
nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de
niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) (acid nicotinic). Prin urmare, medicii care iau în
considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatină şi doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină
(acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile
potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice semne şi simptome de durere, sensibilitate sau
slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre
medicamente este crescută.
Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii chinezi cărora
li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ cu 1,24%
pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg
concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu eliberare modificată. Deși singura populaţie
asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia chineză şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la
pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii din altă populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de
simvastatină și niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) nu este recomandată la pacienții
asiatici.
Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi acipimox nu a fost studiat, riscul de apariţie a
efectelor toxice la nivel muscular poate fi similar cu cel al niacinei.
Efecte hepatice
În studii clinice, la câţiva pacienţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor (de peste 3 ori LSVN). Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt
la aceşti pacienţi, valorile serice ale transaminazelor de obicei au scăzut lent la cele de dinaintea începerii lui.
Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi,
ulterior, periodic, conform necesităţilor clinice. Evaluarea TFH trebuie făcută înainte de creşterea dozei la 80
mg la pacienţii care necesită această creştere a dozei, la trei luni după creşterea dozei şi apoi periodic (de
exemplu de două ori pe an) în cursul primului an de tratament. O atenţie deosebită trebuie acordată
pacienţilor care prezintă valori crescute ale valorilor serice ale transaminazelor; la aceşti pacienţi evaluările
de laborator trebuie repetate și efectuate mai frecvent. În cazul în care valorile serice ale transaminazelor
dovedesc progresie, mai ales dacă ele cresc până la de 3 ori LSVN şi persistă, administrarea simvastatinei
trebuie întreruptă. Aveţi în vedere faptul că ALT poate proveni din muşchi, prin urmare creşterea valorilor
ALT împreună cu CPK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză).
După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de insuficienţă hepatică letală şi non-letală la pacienţii trataţi
cu statine, inclusiv simvastatină. Dacă apar afectări grave ale ficatului cu simptome clinice şi/sau
hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu simvastatină, întrerupeţi imediat tratamentul. Dacă nu
se găseşte o altă cauză, nu reîncepeţi tratamentul cu simvastatină.
Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă alcool în cantităţi mari.
Similar altor medicamente hipolipemiante, în timpul tratamentului cu simvastatină s-au raportat creşteri
moderate (< 3 ori LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Aceste modificări, care au apărut la scurt
timp după iniţierea terapiei cu simvastatină, au fost de obicei tranzitorii şi nu au fost însoţite de niciun
simptom, nefiind necesară întreruperea tratamentului.
Diabet zaharat
În cadrul unor studii, s-a constat că statinele ar determina creşterea glicemiei, iar la unii pacienţi, poate
declanşa riscul apariţiei diabetului zaharat în viitor, putând să apară chiar şi hiperglicemie. Acest risc, este
compensat de reducerea riscului de atacuri vasculare sub tratamentul cu statine şi, prin urmare, întreruperea
tratamentului cu statine nu se recomandă. Pacienţii care prezintă un risc ridicat (glicemie 5,6 – 6,9 mmol /L,
IMC > 30kg/m
2, trigliceridemie, hipertensiune arterială), ar trebui să fie monitorizaţi atât clinic cât şi
biochimic în conformitate cu instrucţiunile naţionale.
7
Boală pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în
tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă
şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii
pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Utilizarea la copii şi adolescenţi (10-17 ani)
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu simvastatină au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la
adolescenţi băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi la fete cu cel puţin un an post-menarhă, la pacienţi de 10-
17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Pacienţii trataţi cu simvastatină au avut un profil al
efectelor adverse asemănător, în general, cu cel al pacienţilor trataţi cu placebo. Doze mai mari de 40 mg nu
au fost studiate în această populaţie. În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil
asupra creşterii sau maturizării sexuale a adolescenţilor băieţi sau fete, sau orice alt efect pe durata ciclului
menstrual la fete. ( vezi pct. 4.2, 4.8, şi 5.1.) Adolescentele trebuie consiliate cu privire la metodele
contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu simvastatină (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacienţii cu vârsta <
18 ani, eficacitatea şi siguranţa nu au fost studiate pentru perioade de tratament cu durata > de 48 săptămâni
şi efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale sunt necunoscute. Simvastatina nu
a fost studiată la pacienţi cu vârste sub 10 de ani, nici la copii în pre-pubertate şi la fete pre-menarhă.
Excipient
Medicamentul conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi.
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu produse medicamentoase hipolipemiante care pot cauza miopatie când sunt administrate în
monoterapie
Riscul apariţiei miopatiei, inclusiv a rabdomiolizei creşte la administrarea concomitentă cu. În plus, există o
interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, rezultând concentraţii plasmatice mari de simvastatină (vezi
mai jos pct. 4.2 şi 4.4). Atunci când simvastatina şi fenofibraţii sunt administrate concomitent, nu există nicio
dovadă că riscul apariţiei miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecărui agent. Nu sunt
disponibile date de farmacovigilenţă şi farmacocinetică adecvate pentru alţi fibraţi. Administrarea
concomitentă de simvastatină și medicamente hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (vezi pct. 4.4) a fost
asociată cu cazuri rare de miopatie/rabdomioliză.
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările pentru agenţii de interacţiune sunt prezentate în tabelul de mai jos (mai multe detalii sunt
prezentate în text; vezi, de asemenea pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase asociate cu un risc crescut de miopatie/rabdomioliză
Agenţi de interacţiune Recomandări pentru prescriere
Inhibitori ai CYP3A4 potenţi:
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Voriconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai HIV proteazei (de exemplu
nelfinavir)
Boceprivir
Teleprevir Contraindicate cu simvastatină
8
Nefazodonă
Cobicistat
Ciclosporină
Danazol
Gemfibrozil
Alți fibrați (cu excepția fenofibratului) A nu se depăşi 10 mg simvastatină zilnic
Acid fusidic Nu se recomandă cu simvastatina
Niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) Pentru pacienţii asiatici, nu se recomandă
asocierea cu simvastatină
Amiodaronă
Amlodipină
Verapamil
Diltiazem A nu se depăşi 20 mg simvastatină zilnic
Lomitapidă Pentru pacienții cu hipercolesterolemie
familială homozigotă, a nu se depăși 40 mg
simvastatină zilnic.
Suc de grepfrut A se evita consumul de suc de grepfrut la
administrarea de simvastatină
Efectul altor produse medicamentoase asupra simvastatinei
Interacţiuni care implică inhibitori ai citocromului CYP3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii potenţi ai citocromului P450 3A4 pot
creşte riscul miopatiei şi rabdomiolizei prin intensificarea activităţii inhibitorului HMG-CoA reductazei în
plasmă, în timpul terapiei cu simvastatină. Astfel de inhibitori sunt itraconazolul, ketoconazolul,
posaconazolul, voriconazolul, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitorii proteazei HIV (de
exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona și medicamente care conțin cobicistat. Administrarea
concomitentă de itraconazol a dus la o creştere de peste 10 ori a expunerii faţă de acidul simvastatinic
(metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a condus la o creştere de 11 ori în expunerea la acidul
simvastatinic.
Asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai HIV proteazei (de exemplu
nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente
care conțin cobicistat este contraindicată, precum și cu gemfibrozil, ciclosporină și danazol (vezi pct. 4.3).
Dacă tratamentul cu inhibitori ai CYP3A4 potenţi (agenți care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult)
nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatina trebuie întrerupt pe durata tratamentului. Administrarea
asociată a simvastatinei cu anumiţi inhibitori ai CYP3A4 mai puţin potenţi trebuie făcută cu precauţie:
fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Fluconazol
În cazul administrării concomitente de simvastatină și fluconazol s-au raportat cazuri rare de rabdomioliză
(vezi pct. 4.4).
Ciclosporină
Riscul miopatiei/rabdomiolizei creşte la administrarea concomitentă de ciclosporină în special cu doze mari
de simvastatină; prin urmare, utilizarea ciclosporinei este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Deşi mecanismul nu este pe deplin înţeles, ciclosporina creşte ASC pentru inhibitorii HMG-CoA reductazei.
Creşterea ASC pentru acidul simvastatinic se datorează în parte inhibării CYP3A4 și/sau OATP1B1.
Danazol
Riscul apariţiei miopatiei și rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă a danazolului cu
simvastatina; prin urmare, utilizarea danazolului este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Gemfibrozil
9
Gemfibrozilul creşte ASC al simvastatinei cu 1,9%, posibil din cauza efectului de inhibare a căii de
glucuronizare și/sau OATP1B1 (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu gemfibrozil este
contrainidcată.
Acid fusidic
Riscul pentru miopatie, inclusiv rabdomioliză, a fost crescut de administrarea concomitentă a acidului fusidic
cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamice sau farmacocinetice sau ambele) este incă
necunoscut. Au existat rapoarte de rabdomioliză (inclusiv cazuri letale) la pacienții care au primit această
asociere.
Dacă tratamentul cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe parcursul
tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).
Amiodaronă
Riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a amiodaronei cu
simvastatina (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu clinic, a fost raportată apariţia miopatiei la 6% dintre pacienţii care au primit simvastatină 80
mg şi amiodaronă. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi la pacienții care
primesc medicație concomitentă cu amiodarona.
Blocante ale canalelor de calciu
- Verapamil
Riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut în cazul administrării concomitente de verapamil și
simvastatină 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic administrarea concomitentă cu
verapamil a determinat o creștere de 2,3 ori a expunerii acidului simvastatinic, probabil din cauza inhibării
CYP3A4. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi la pacienții care primesc
medicație concomitentă cu verapamil.
- Diltiazem
Riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut în cazul administrării concomitente de diltiazem și
simvastatină 80 mg (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu farmacocinetic administrarea concomitentă cu diltiazem a determinat o creștere de 2,7 ori a
expunerii acidului simvastatinic, probabil din cauza inhibării CYP3A4. Prin urmare, doza de simvastatină nu
trebuie să depășească 20 mg pe zi la pacienții care primesc medicație concomitentă cu diltiazem.
- Amlodipină
Pacienții tratați concomitent cu amlodipină și simvastatină prezintă un risc crescut de miopatie.
Într-un studiu farmacocinetic administrarea concomitentă cu amlodipină a determinat o creștere de 1,6 ori a
expunerii acidului simvastatinic. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi la
pacienții care primesc medicație concomitentă cu amlodipină.
Lamitapidă
Riscul de miopatie și rabdomioliză poate crește în urma administrării concomitente de lamitapidă și
simvastatină (vezi pct. 4.3 și 4.4). Ca urmare, la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza
zilnică de simvastatină nu trebuie sa depășească 40 mg la pacienții care primesc concomitent lamitapidă.
Inhibitori moderați ai CYP3A4
Pacienții care utilizează alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu
simvastatina, în special doze mai mari de simvastatină, pot prezenta un risc crescut de miopatie (vezi pct.
4.4).
Inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1
Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare OATP1B1. Administrarea concomitentă a
medicamentelor care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1 poate determina creșterea
concentrațiilor plasmatice de acid simvastatinic și un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Niacină (acid nicotinic)
10
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu asocierea dintre simvastatină și doze hipolipemiante
(≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze
unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungită cu simvastatină 20 mg a determinat o creştere modestă a
ASC pentru simvastatină şi acid simvastatinic şi a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid
simvastatinic.
Suc de grepfrut
Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru pe
zi) de suc de grepfrut şi simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
De asemenea, consumul a 240 ml de suc de grepfrut dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut
ca rezultat o creştere de 1,9 ori. Prin urmare, trebuie evitat consumul de suc de grepfrut în timpul
tratamentului cu simvastatină.
Colchicină
Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi
simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a astfel de pacienţi
care utilizează această asociere.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care sunt în tratament de lungă durată
cu rifampicină (de exemplu tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii simvastatinei.
Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice
(ASC) a acidului simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente cu rifampicină.
Efectele simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente
Simvastatina nu are efect inhibitor asupra citocromului P4503A4. Prin urmare, se pare că acesta nu
influenţează concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului P4503A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, s-a dovedit că
simvastatina, în doză de 20-40 mg pe zi potenţează moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de
protrombină, exprimat sub forma International Normalised Ratio (INR), a crescut de la 1,7 la 1,8 la
voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. Au fost raportate cazuri foarte rare
de valori INR ridicate. La pacienţii trataţi cu derivaţi cumarinici, timpul de protrombină trebuie determinat
înaintea începerii tratamentului cu simvastatină şi, frecvent, în faza iniţială de tratament pentru a evidenţia o
eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După stabilizarea valorilor timpului de
protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor
trataţi cu anticoagulante cumarinice.
În cazul modificării dozei de simvastatină sau întreruperii tratamentului, este necesară repetarea procedurii
de mai sus. La pacienţii la care nu se administrează anticoagulante, sângerările sau modificările timpului de
protrombină nu au fost raportate în timpul tratamentului cu simvastatină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Simvahexal este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Siguranţa utilizării la femeile gravide nu a fost încă stabilită. Nu au fost elaborate studii clinice controlate în
ceea ce priveşte administrarea de simvastatină la femeile gravide. Au fost raportate cazuri rare de
malformaţii congenitale în urma expunerii intrauterine faţă de inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate
acestea, în urma unui studiu efectuat asupra unui număr de aproximativ 200 femei gravide, expuse pe durata
primului trimestru de sarcină la simvastatină sau alţi inhibitori înrudiţi ai HMG-CoA reductazei, incidenţa
malformaţiilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată la populaţia generală. Acest număr de femei
gravide a fost suficient din punct de vedere statistic, pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare în
apariţia malformaţiilor congenitale, faţă de incidenţa obişnuită.
11
Deşi nu există o dovadă a faptului că apariţia malformaţiilor congenitale la copiii ale căror mame au fost
tratate în timpul sarcinii cu simvastatină sau alt inhibitor înrudit al HMG-CoA reductazei, diferă de cea din
populaţia generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, un
precursor în biosinteza colesterolului.
Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmaşii pacienţilor care au luat
simvastatină sau un alt inhibitor de HMG-CoA reductază similar diferă de cea observată la populaţia
generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce nivelul mevalonatului care este un precursor al
biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi întreruperea tratamentului cu medicamente
hipolipemiante în timpul sarcinii, teoretic, nu influenţează semnificativ rezultatul pe termen lung al
tratamentului hipercolesterolemiei primare. Din acest motiv, simvastatina nu trebuie administrată femeilor
gravide, celor care doresc să aibă o sarcină sau cred că sunt gravide. Tratamentul cu simvastatină trebuie
întrerupt pe durata sarcinii sau până când se constată absenţa sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3 ).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă Simvahexalsau metaboliţii săi se excretă în laptele matern.
La femeile care utilizează Simvahexal, alăptarea este contraindicată, deoarece multe substanţe se excretă în
laptele matern şi datorită riscului de reacţii adverse severe (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date din studiile clinice cu privire la efectele simvastatinei asupra fertilității la om.
Simvastatina nu a avut impact asupra fertilității la șobolanii masculi și femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvahexal nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, trebuie luat în
considerare faptul că din experienţa post-autorizare au fost raportate cazuri rare de ameţeală la conducerea
vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor reacţii adverse, raportate în timpul studiilor clinice şi/sau pe parcursul utilizării
post-autorizare, sunt clasificate pe baza evaluării ratei de incidenţă în studii clinice mari, pe termen lung,
placebo-controlate, incluzând HPS şi 4S cu 20536 respectiv 4444 de pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru HPS au
fost înregistrate doar reacţiile adverse grave precum şi mialgie, creşterea transaminazelor serice şi CK.
Pentru 4S, au fost înregistrate toate reacţiile adverse enumerate mai jos. Aceste reacţii adverse sunt
considerate “rare”, dacă în cadrul studiilor clinice, rapoartele de incidenţă pentru simvastatină au fost mai
mici sau similare celor pentru placebo şi evenimentele spontane raportate au avut cauze similare.
În HPS (vezi pct. 5.1) în care au fost implicaţi 20536 pacienţi trataţi cu 40 mg/zi simvastatină (n = 10,269)
sau placebo (n = 10,267), profilele de siguranţă dintre pacienţii trataţi cu 40 mg simvastatină şi pacienţii
trataţi cu placebo, pe parcursul celor 5 ani de studiu, au fost comparabile. Rapoartele de discontinuitate
datorate efectelor secundare au fost de asemenea comparabile (4,8% în cazul pacienţilor trataţi cu
simvastatină 40 mg comparativ cu 5,1% pentru pacienţii trataţi cu placebo). Incidenţa miopatiei a fost mai
redusă de 0,1%pentru pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg.
Creşterea transaminazelor (> 3 x LSN confirmată de teste repetate) a apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii
trataţi cu simvastatină 40 mg comparativ cu 0,09% (n = 9) în cazul pacienţilor trataţi cu placebo.
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (≥ 1/100, < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie
Tulburări psihice:
12
Foarte rare: insomnie
Cu frecvenţă necunoscută: depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezii, ameţeli, neuropatii periferice
Foarte rare: afectarea memoriei
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvență necunoscută: boală interstiţială respiratorie (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Rare: constipaţie, dureri abdominale, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Tulburări hepato-biliare
Rare: hepatită/icter
Foarte rare: insuficienţă hepatică letală și non-letală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie* (incluzând miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4),
mialgii, crampe musculare
*Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi comparativ
cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (respectiv 1,0% faţă de 0,02%) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Cu frecvenţă necunoscută: tendinopatia, uneori ruptura tendonului, miopatie necrozantă mediată imun
(MNMI)**.
**În timpul și după tratamentul cu statine s-a raportat foarte rar miopatia necrozantă mediată imun (MNMI).
MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi valori crescute ale
creatinin-kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculară a arătat
miopatie necrozantă fără inflamație gravă; ameliorare cu medicamente imunosupresoare (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie sexuală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
În cazuri rare, s-a semnalat un sindrom de hipersensibilitate aparent, asociat cu unele dintre următoarele
simptome: edem angioneurotic, sindrom asemănător lupusului, poliartrită reumatoidă, dermatomiozită,
vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrite şi artralgii, urticarie, fotosensibilitate, febră,
bufeuri, dispnee şi stare de rău general.
Investigaţii diagnostice
Rare: creşteri ale transaminazelor serice (alanin-aminotransferază, aspartat-aminotransferază, γ-
glutamiltranspeptidază) (vezi pct. 4.4), creşteri ale fosfatazei alkaline; creşterea nivelului creatininkinazei
serice (vezi pct. 4.4).
Creşteri ale valorilor HbA1c şi ale glicemiei serice à jeun au fost raportate la administrarea de statine,
inclusiv simvastatină.
După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de afectare cognitivă (de exemplu pierdere a memoriei,
uitare, amnezie, afectarea memoriei, confuzie) asociate utilizării de statine, inclusiv simvastatină. Raportările
nu au fost în general grave şi au fost reversibile la întreruperea tratamentului cu statine, cu timp variabil de
debut al simptomelor (1 zi până la ani) şi de rezolvare a simptomelor (mediană de 3 săptămâni).
13
La unele statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare:
• tulburări de somn, inclusiv coşmaruri
• disfuncţie sexuală.
• diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (de glucoza din sânge
≥ 5,6 mmol / L, IMC > 30kg/m
2, trigliceride, antecedente de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţii (cu vârste între 10 şi 17 ani)
Într-un studiu cu durata de 48 de săptămâni la copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul II Tanner şi peste şi fete
peste cel puţin un an după menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate la grupul tratat cu Simvahexal a fost, în general,
similar cu cel al grupului tratat cu placeo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi
sexuale sunt necunoscute. Până în prezent, după un an de tratament, nu sunt disponibile suficiente date (vezi
pct. 4.2, 4.4 și 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g
simvastatină. Recuperarea tuturor pacienţilor s-a făcut fără sechele. În caz de supradozaj, nu există un
tratament specific. În acest caz, trebuie aplicate măsuri simptomatice şi suportive.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei
Cod ATC: C10A A01
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată la nivel hepatic sub
forma beta-hidroxiacidului corespunzător, metabolit care are o activitate potentă de inhibare a HMG-CoA
reductazei (3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA în
mevalonat, o etapă precoce şi limitativă a biosintezei colesterolului.
În studiile clinice, simvastatina a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului,
normale cât şi crescute. LDL se formează din proteina de densitate foarte joasă (VLDL) şi este catabolizată
predominant datorită afinităţii ridicate a receptorului LDL. Mecanismul prin care simvastatina determină
efectul de scădere a LDL implică atât reducerea concentraţiei de VLDL-colesterol (VLDL-C) cât şi
inducerea receptorului LDL, conducând astfel la reducerea producţiei şi creşterea catabolismului LDL-C.
Concentraţiile de apolipoproteină B scad, de asemenea, substanţial în timpul tratamentului cu simvastatină.
În plus, simvastatina determină creşterea uşoară a concentraţiilor de HDL-C şi reduce concentraţiile
plasmatice de TG. Ca urmare a acestui lucru, se reduce raportul LDL/HDL şi raportul colesterol total/HDL.
Risc crescut pentru boală cardiacă coronară (BCC) sau boală cardiacă coronară existentă
Într-un studiu asupra protecţiei cardiace (HPS – Heart Protection Study) au fost evaluate efectele terapiei cu
simvastatină asupra unui număr de 20536 pacienţi (cu vârste cuprinse între 40-80 ani), cu sau fără
hiperlipidemie şi cu boală cardiacă coronară, alta decât boala ocluzivă arterială sau diabetul zaharat. În
cadrul acestui studiu, 10269 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi 10267 pacienţi au fost trataţi
cu placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. La iniţierea tratamentului, 6793 pacienţi (33%) au avut
14
concentraţii ale LDL-C sub 116 mg/dL; 5063 pacienţi (25%) au avut concentraţii cuprinse între 116 mg/dL şi
135 mg/dL şi 8680 pacienţi (42%) au prezentat concentraţii mai mari decât 135 mg/dL.
Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi comarativ cu placebo reduce semnificativ riscul mortalităţii de orice
cauză (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacienţii
care au primit placebo ; p = 0,0003), datorită unei scăderi de 18% a ratei mortalităţii coronare (587 [5,7%]
comparativ cu 707 [6,9 %]) ; p = 0,0005; reducerea riscului absolut cu 1,2%. Reducerea mortalităţii non-
vasculare nu a fost statistic semnificativă. Simvastatina a redus riscul accidentelor coronariene severe
(infarcte miocardice non-letale sau decese prin boală cardiacă coronară) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina a
determinat scăderea necesarului de intervenţii pentru revascularizare miocardică (by-pass coronarian sau
PTCA) şi periferică cu 30% (p < 0,0001) şi numărul de intervenţii prin proceduri non-coronariene de
revascularizare cu 16% (p = 0,006). Simvastatina a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25%
(p < 0,0001), corespunzător unei scăderi de 30% a accidentelor vasculare ischemice (p < 0,0001). În plus, în
cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul apariţiei complicaţiilor
macrovasculare, inclusiv reducerea intervenţiilor pentru revascularizare periferică (chirurgicală sau prin
angioplastie), amputarea membrelor inferioare sau ulcere ale picioarelor cu 21% (p = 0,0293). Proporţia în
scăderea necesarului de intervenţii a fost similară în fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv al acelora
fără boli coronare dar care au avut arteriopatie cerebrovasculară sau periferică, bărbăţi sau femei, având
vârsta sub sau peste 70 ani la intrarea în studiu, având sau nu hipertensiune arterială şi, de asemenea, pentru
pacienţii cu valori ale LDL colesterolului sub 3,0 mmoli/l la includerea în studiu.
În studiul 4S (Studiul Scandinav de Supravieţuire la Simvastatină) au fost urmărite efectele terapiei cu
simvastatină asupra mortalităţii totale la 4444 pacienţi cu valori iniţiale ale colesterolului total de 212-
309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/l ). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu orb, placebo-controlat,
pacienţii cu angină sau infarct miocardic (IM) anterior au fost supuşi dietei standard şi li s-a administrat fie
simvastatină 20-40 mg/zi (n = 2221) fie placebo (n = 2223) pe o perioadă medie de 5,4 ani. Simvastatina a
redus riscul de mortalitate cu 30% (reducerea riscului absolut cu 3,3%). Riscul de deces prin boală cardiacă
coronară a scăzut cu 42% (reducerea riscului absolut cu 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul
accidentelor coronariene severe (decese prin boală cardiacă ischemică plus infarct miocardic confirmat în
spital şi infarcte miocardice silenţioase non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul
apariţiei evenimentelor cerebrovasculare letale sau non-letale (accidente vasculare cerebrale şi accidente
ischemice tranzitorii) cu 28%. Între grupurile studiate nu au existat diferenţe statistice semnificative în ceea
ce priveşte mortalitatea non-cardiovasculară.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie asociată
Într-un studiu comparativ privind eficacitatea şi siguranţa administrării unei doze zilnice de simvastatină de
10, 20, 40 şi 80 mg, efectuat la pacienţi suferind de hipercolesterolemie, reducerea nivelului de colesterol
LDL a fost de 30, 38, 41 şi 47%, respectiv. În cazul pacienţilor cu hiperlipidemie asociată (mixtă), la
administrarea unei doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, scăderea medie a trigliceridelor a fost de 28 şi
33% (placebo: 2%), respectiv şi creşterea medie a HDL-colesterolului a fost de 13 şi 16% (placebo: 3%),
respectiv.
Studii clinice la copii şi adolescenţi (10-17 ani)
Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 175 pacienţi (99 băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi 76 fete cu
cel puţin un an post-menarhă) de 10-17 de ani (varsta medie de 14.1 ani), cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă (HFhe) au fost randomizaţi pentru simvastatină sau placebo timp de 24 săptămâni (studiu de
bază). Includerea în studiu a necesitat un nivel de bază a LDL colesterol între 160 şi 400 mg / dL şi cel puţin
un părinte cu un nivel de LDL colesterol > 189 mg / dL. Doza de simvastatină (o dată pe zi seara) a fost de
10 mg pentru primele 8 săptămâni, 20 mg pentru următoarele 8 săptămâni şi, ulterior, 40 mg. După 24 de
săptămâni, 144 pacienţi au fost aleşi să continue tratamentul şi au primit 40 mg simvastatină sau placebo.
Simvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL colesterol, TG şi Apo B.
Rezultatele după 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază. După 24 de
săptămâni de tratament, valoarea medie LDL colesterol atinsă a fost 124,9 mg / dL (interval: 64,0 –
289,0 mg / dL) în grupul de 40 mg simvastatină, comparativ cu 207,8 mg / dL interval (128,0 –
334,0 mg / dL) în grupul placebo.
15
După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (cu doze crescute de la 10, 20 şi până la 40 mg / zi la
intervale de 8 săptămâni), simvastatina a scăzut media de LDL colesterol cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere
faţă de valoarea iniţială), Apo B cu 32,4% (placebo: 0,5%), şi nivelurile medii de TG cu 7,9% (placebo:
3,2%) şi a crescut nivelurile medii de HDL colesterol cu 8,3% (placebo: 3,6%). Beneficiile pe termen lung
simvastatinei asupra evenimentelor cardiovasculare la copii cu HFhe sunt necunoscute.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg simvastatină pe zi nu au fost studiate la copiii cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului în copilărie cu
simvastatină, pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzător,
un inhibitor puternic de HMG-CoA reductază. Hidroliza are loc în principal la nivel hepatic; viteza de
hidroliză în plasma umană este foarte scăzută.
Absorbţie
În cazul pacienţilor de sex masculin, simvastatina este bine absorbită şi este supusă unei prime metabolizări
hepatice extensive. Metabolizarea hepatică este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc
de acţiune al substanţei active. Disponibilitatea beta-hidroxidului în circulaţia sistemică după administrarea
orală a unei doze de simvastatină a fost mai scăzută de 5% din doză. Concentraţia plasmatică maximă de
inhibitori activi este atinsă la aproximativ 1-2 ore după administrarea simvastatinei. Ingestia concomitentă de
alimente nu afectează absorbţia.
Farmacocinetica unor doze unice sau multiple de simvastatină nu a evidenţiat acumularea medicamentului
după dozarea multiplă.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a principalilor săi metaboliţi este > 95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Principalii metaboliţi ai
simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt beta-hidroxiacidul şi alţi patru metaboliţi activi. În urma
administrării orale a unei doze de simvastatină radioactivă unor subiecţi de sex masculin, 13% din
radioactivitate a fost excretată în urină iar 60% în materiile fecale, într-un interval de 96 ore. Radioactivitatea
detectată în materiile fecale a constat în metaboliţi excretaţi pe cale biliară, precum şi substanţă neabsorbită.
În urma injectării intravenoase a metabolitului beta-hidroxiacid, timpul său mediu de înjumătăţire a fost de
1,9 ore. Doar 0,3% din doza administrată intravenos s-a eliminat prin urină ca inhibitori. Simvastatina este
preluată activ în hepatocite de transportorul OATP1B1.
Grupe speciale de pacienți
Pacienții care poartă gena alelă SLCO1B1 (c.521T > C) prezintă o activitate scăzută a OATP1B1. Expunerea
medie (ASC) a principalului metabolit activ, simvastatina acidă, este de 120% la purtătorii heterozigoți (CT)
de alelă C și de 221% la purtătorii homozigoți (CC), comparativ cu pacienții care au cel mai comun genotip
(TT). Alela C este prezentă la 18% din populația europeană. La
pacienții cu polimorfism SLCO1B1 prezintă
un risc crescut de expunere la cimvastatină, care poate determina un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct.
4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza unor studii convenţionale la diferite specii de animale asupra farmacodinamicii, toxicităţii dozelor
repetate, genotoxicităţii şi carcinogenităţii, nu există alte riscuri pentru pacient care pot să apară, în afară de
cele bazate pe mecanismul farmacologic. Simvastatina nu a produs malformaţii fetale şi nu a avut niciun
efect asupra fertilităţii, funcţiei reproductive sau dezvoltării neonatale în urma administrării dozelor maxime
tolerate atât la şobolan cât şi la iepure.
16
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Butilhidroxianisol
Acid ascorbic
Acid citric monohidrat
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 5 cps
Hipromeloză 15 cps
Talc
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Pentru flaconul din polietilenă de înaltă densitate
2 ani
6 luni după prima deschidere a flaconului
Pentru blisterul din Al/PVC
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polietilenă de înaltă densitate a 30 comprimate filmate.
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hexal AG
Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8682/2016/01-02
17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SIMVAHEXAL 30 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 286 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, convexe, de culoare albă, prevăzute cu linie de rupere pe una din feţe şi
inscripţionate cu SIM30 pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau hiperlipidemiei mixte în asociere cu măsuri dietetice în cazul
în care nu se obţine un efect adecvat numai cu măsurile dietetice şi alte măsuri non-farmacologice (de
exemplu, exerciţii fizice şi scădere în greutate).
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca adjuvant la măsurile dietetice sau alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) ori în cazurile când aceste tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea afecţiunilor cardiovasculare
Reducerea mortalităţii şi a morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu boală cardiovasculară aterosclerotică
manifestă sau cu diabet zaharat, cu niveluri normale sau crescute de colesterol, ca tratament adjuvant care să
corecteze alţi factori de risc şi tratament cardioprotectiv (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza necesară este de 5 - 80 mg simvastatină/zi administrată oral ca doză unică, seara.
Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta se va face la intervaluri de cel puţin 4 săptămâni, până la o doză
maximă de 80 mg simvastatină/zi administrată ca doză unică seara. Dozele de 80 mg simvastatină sunt
recomandate doar pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi risc crescut de complicaţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie trecut pe dietă hipocolesterolemiantă standard şi trebuie să continuie dieta pe durata
tratamentului cu simvastatină. Doza uzuală iniţială recomandată este de 10-20 mg/pe zi, administrată ca doză
unică, seara. La pacienţii care necesită reducerea semnificativă a nivelelor de LDL-colesterol (peste 45 %) se
2
recomandă începerea tratamentului cu o doză de 20-40 mg simvastatină/zi, administrată ca doză unică, seara.
Dacă este necesară, ajustarea dozei se va face conform indicaţiilor de mai sus.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Pe baza rezultatelor obţinute în cadrul unui studiu clinic controlat, doza recomandată este de 40 mg
simvastatină/zi administrată seara sau 80 mg simvastatină/zi divizată în trei doze de 20 mg simvastatină, 20
mg simvastatină şi doza de seară 40 mg simvastatină. Tratamentul cu simvastatină trebuie administrat ca
tratament adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) la pacienţii cu astfel de
necesităţi sau atunci când astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea afecţiunilor cardiovasculare
Doza uzuală este de 20-40 mg simvastatină/zi administrată ca doză unică, seara, pacienţilor cu risc crescut de
afecţiuni coronariene (cu sau fără hiperlipidemie). Terapia medicamentoasă poate fi iniţiată simultan cu dieta
şi exerciţiile fizice. Dacă este necesară, ajustarea dozei se va face conform indicaţiilor de mai sus.
Terapie concomitentă
Simvahexal este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori de acizi biliari.
Dozarea se va face fie cu 2 ore înainte, fie după cel puţin 4 ore de la administrarea chelatorului de acid biliar.
La pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau alţi fibraţi (excepţie
fenofibratul) şi simvastatină, doza maximă recomandată este de 10 mg simvastatină pe zi. La pacienţii în
tratament concomitent cu amiodaronă sau verapamil şi simvastatină, doza maximă recomandată este de 20
mg simvastatină/zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Insuficienţă renală
Nu este necesară o reducere a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), administrarea unei doze
zilnice de peste 10 mg simvastatină trebuie făcută cu prudenţă şi, dacă această doză este necesară,
tratamentul trebuie început cu precauţie.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârste între 10 – 17 ani)
Pentru copii şi adolescenţii (stadiul pubertal: băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi fete care sunt cel puţin un an
după menarhă, cu vârsta între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza recomandată
uzuală de iniţiere este de 10 mg, o dată pe zi, seara. Înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină,
copiilor şi adolescenţiilor trebuie să li se instituie o dietă hipercolesterolemiantă standard, această dietă
trebuie continuată în timpul tratamentului cu simvastatină.
Intervalul de doze recomandat este cuprins între 10 şi 40 mg pe zi, doza maximă recomandată este de 40 mg
pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa cum este
indicat de către recomandările tratamentului pediatric vezi pct 4.4 Ajustările trebuie făcute la intervale de 4
săptamâni sau mai mult.
Experienţa administrării Simvahexal la copii în perioada prepubertăţii este limită. De aceea administrarea
Simvahexal nu este recomandată la copii cu vârsta sub 10 ani.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Afecţiuni hepatice active sau creşteri persistente, inexplicabile ale valorilor transaminazelor serice.
- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
- Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai citocromului CYP3A4 (medicamente care cresc
ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) (de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,
inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și
medicamente care conțin cobicistat (vezi pct. 4.5).
3
- Administrarea concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 și 4.5).
- La pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, administrarea concomitentă de lomitapidă
cu doze > 40 mg simvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/Rabdomioliză
Simvahexal, ca şi alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei poate determina ocazional miopatie, care se
manifestă prin dureri musculare sau diminuarea tonusului muscular, asociată cu valori considerabil crescute
ale creatinfosfokinazei (CK) de 10 ori mai mari decât limita superioară a normalului (LSN).
A fost rareori raportată miopatia uneori sub formă de rabdomioliză, asociată sau nu cu insuficienţă renală
acută secundară mioglobinuriei și foarte rar au apărut cazuri letale. Activitatea inhibitorie a HMG-CoA
reductazei prezentă în concentraţii mari în plasmă creşte riscul apariţiei miopatiei.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, riscul apariţiei miopatiei/rabdomiolizei depinde de dozaj.
Într-un studiu clinic efectuat la 41413 pacienţi, trataţi cu simvastatină, 24,747 (aproximativ 60%) trataţi
pentru cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03 %, 0,08% şi 0,61% la 20 mg
simvastatină, la 40 mg simvastatină şi la 80 mg simvastatină. În aceste studii pacienţii au fost monitorizaţi cu
atenţie şi au fost excluse unele medicamente care ar fi putut interacţiona.
Într-un studiu clinic în care pacienții cu antecedente de infarct miocardic au fost tratați cu simvastatină 80
mg/zi (urmărirea medie la 6,7 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 1% comparativ cu 0,02 % în
cazul pacienților cărora li s-a administrat doza de 20 mg/zi. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri de
miopatie au apărut în primul an de tratament. Incidența miopatiei în cadrul fiecărui an de tratament a fost de
aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 și 5.1).
Riscul pentru miopatie este mai mare la pacienții cărora li se administrează simvastatină 80 mg comparativ
cu alte tratamente cu statine cu eficacitate de reducere a LDL-C similară. Prin urmare, doza de 80 mg de
simvastatină trebuie utilizată numai în cazul pacienților cu hipercolesterolemie severă și cu risc înalt pentru
complicații cardiovasculare care nu au evoluat benefic în cazul dozelor mai mici și unde se așteaptă ca
beneficiile să depășească riscurile posibile. La pacienții cărora li se administrează simvastatină în doză de
80 mg pentru care este necesar un agent de interacționare, trebuie utilizată o doză mai mică de simvastatină
sau un alt regim pe bază de statine care prezintă potențial mai redus de interacțiune medicamentoasă (vezi
mai jos Măsuri pentru a reduce riscul de miopatie determinată de interacțiunile medicamentoase) (vezi
pct. 4.2, 4.3, și 4.5).
În cadrul unui studiu clinic în care pacienții cu risc crescut pentru afecțiuni cardiovasculare au fost tratați cu
simvastatină 40 mg/zi (urmărirea medie la 3,9 ani) incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,05% pentru
pacienții non-chinezi ( n=7367) com,parativ cu 0,24% pentru pacienții chinezi (n=5468). Deoarece în cadrul
acestui studiu au fost evaluați numai pacienții asiatici chinezi, se recomandă prudență în cazul administrării
simvastatinei la pacienții asiatici și trebuie utilizată cea mai mică doză necesară.
Reducerea funcției proteinelor transportoare
Reducerea funcției proteinelor transportoare hepatice de tipul Polipeptidelor Organice Transportoare de
Anioni (POTA) poate crește expunerea sistemică a acidului simvastatinic și crește riscul de miopatie și
rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca rezultat al inhibării de către medicamentele asociate (de
exemplu ciclosporină) sau la apceinții purtători ai genei alele SLCO1B1 (c.521T > C).
Pacienţii putători ai genei alele SLCO1B1 (c.521T > C) care codifică o proteină OATPOTA1B1 mai puțin
activă, prezintă o expunere sistemică crescută la acidul simvastatinic și risc crescut de miopatie. Riscul
dozelor mari de simvastatină (80 mg) în legătură cu miopatia este în general de aproximativ 1%, fără teste
genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei C homozigotule purtător al alelei C
(numitți de asemenea CC) cărora li s-au administrat 80 mg simvastatină au un risc de 15% de a dezvolta
miopatie în decursul unui an, în timp ce riscul pentru purtătorii alelei C heterozigotul purtator ale alelei C
(numitți de asemenea CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător pentru pacienții care prezintă cel mai frecvent
genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibilă, analiza genotipică pentru identificarea
4
alelei C trebuie considerată ca parte din evaluarea raportului beneficiu-risc înaintea prescrierii de
simvastatină 80 mg pentru fiecare pacient și dozele mari trebuie evitate la pacienții purtători ai genotipului
CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la analiza genotipică nu exclude posibilitatea apariției miopatiei în
continuare.
Măsurarea creatininkinazei
Concentraţia de creatininkinază (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice dinamice sau
în prezenţa vreunui factor care să determine creşterea CK, făcând astfel dificilă interpretarea valorilor
măsurate. În cazul în care concentraţiile de CK sunt semnificativ crescute la bază (> 5 x LSN), măsurarea
acestora trebuie repetată peste 5-7 zile pentru confirmarea rezultatelor.
Înainte de iniţierea tratamentului
Toţi pacienţii care încep terapia cu simvastatină sau cei cărora li se creşte doza de simvastatină trebuie
avertizaţi în ceea ce priveşte riscul apariţiei miopatiei, aceştia având obligaţia de a raporta prompt orice
apariţie a durerilor musculare neaşteptate sau diminuare a tonusului muscular.
La pacienţii cu predispoziţie către rabdomioliză administrarea simvastatinei trebuie făcută cu precauţie.
Pentru a avea un nivel de referinţă, se recomandă măsurarea concentraţiei de CK înainte de începerea
tratamentului cu simvastatină, în următoarele situaţii:
Pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 70 ani)
Sex feminin
Insuficienţă renală
Hipotiroidism necontrolat
Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară la statine sau fibraţi
Exces de alcool
În aceste situaţii, trebuie evaluată balanţa beneficiu-risc a tratamentului şi trebuie efectuată o monitorizare
riguroasă a pacienţilor. În cazul pacienţilor care au prezentat anterior afecţiuni musculare la administrarea de
statină sau fibraţi, tratamentul cu un alt membru al acestei clase trebuie iniţiat cu precauţie. Atunci când
concentraţiile de CK sunt semnificativ crescute faţă de valoarea bazală (> 5 x LSN), tratamentul nu trebuie
iniţiat.
Pe parcursul tratamentului
Se recomandă măsurarea concentraţiilor de CK, atunci când la un pacient care primeşte tratament cu o statină
apar dureri musculare, slăbirea tonususlui muscular sau crampe. Dacă în absenţa exerciţiilor fizice
solicitante, aceste concentraţii sunt semnificativ ridicate (> 5 x LSN), tratamentul trebuie oprit. În cazul în
care simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic, chiar dacă nivelele de CK sunt mai
mici decât de 5 ori limita superioară a normalului (< 5 x LSN), se va lua în considerare întreruperea
tratamentului. Dacă se suspectează existenţa miopatiei de orice cauză, tratamentul trebuie întrerupt.
În timpul și după tratamentul cu statine s-a raportat foarte rar miopatia necrozantă mediată imun (MNMI).
MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi valori crescute ale
creatinin-kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8).
Dacă simptomele dispar şi nivelele de CK revin la valorile normale, atunci poate fi reintrodus tratamentul cu
statine sau se poate introduce tratamentul cu cea mai mică doză dintr-o statină alternativă, sub monitorizarea
atentă.
Miopatia s-a observat mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat doza de 80 mg (vezi pct. 5.1).
Măsurarea periodică a CK este utilă pentru a identifica posibilele cazuri de miopatie clinică. Oricum, această
monitorizare nu poate preveni miopatia.
Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt cu câteva zile înaintea unei intervenţii chirurgicale sau în cazul
apariţiei oricărei situaţii medicale acute majore sau necesităţii unei intervenţii chirurgicale.
5
Măsuri de reducere a riscului apariţiei miopatiei determinată de interacţiuni cu alte produse
medicamentoase (vezi şi pct. 4.5)
Riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei creşte semnificativ la administrarea concomitentă de simvastatină
şi inhibitori potenţi ai citocromului CYP3A4 (cum sunt itraconazolul, ketoconazolul, posaconazolul,
voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori ai HIV proteazei (de exemplu nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamente care conțin cobicistat), precum şi de gemfibrozil,
ciclosporină şi danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei creşte, de asemenea, la administrarea concomitentă de
amiodaronă, verapamil sau diltiazem cu doze mai mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5). Riscul
pentru miopatie, incluzând rabdomioliza poate crește în cazul administrării concomitente de statine și acid
fusidic (vezi pct. 4.5). La pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, acest risc poate crește la
administrarea concomitentă de lomitapidă și simvastatină.
În consecinţă, în ceea ce priveşte inhibitorii CYP3A4, administrarea de simvastatină concomitent cu
itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin
cobicistat este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitori potenți de CYP3A4
(medicamente care cresc ASC cu ≥ 5 %) nu se poate evita tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt
(trebuie luată în considerare utilizarea unei alternative de tratament cu statine).
În plus, se recomandă prudenţă la asocierea de simvastatină cu anumiţi inhibitori de CYP3A4 mai puţin
potenţi: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5). Trebuie evitată administrarea
concomitentă de suc de grepfrut şi simvastatină.
Utilizarea de simvastatină împreună cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Datorită riscului
crescut pentru miopatie și rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg/zi la pacienții
care utilizează simvastatină împreună cu alți fibrați, cu excepția fenofibrat (vezi pct. 4.2 și 4.5). Se
recomandă prudență la administrarea fenofibrat împreună cu simvastatină, deoarece fiecare dintre aceste
medicamente poate determina miopatie în cazul administrăriiîn monoterapie.
Simvahexal nu trebuie administrat concomitent cu formele sistemice de acid fusidic sau în decurs de 7 zile
de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții pentru care administrarea sistemică a acidului
fusidic este considerată esențială, se recomandă întreruperea tratamentului cu statine în timpul utilizării
acidului fusidic. Au existat cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele letale) la pacienții care au primit
concomitent acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacienților li se recomandă să se adreseze medicului în
cazul în care prezintă simptome ca slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reînceput la 7 zile de la ultima administrarea a acidului fusidic.
În situații excepționale în cazul în care este necesar tratamentul prelungit cu acid fusidic pentru infecții
severe, administrarea concomitentă de acid fusidic și simvastatină trebuie avută în vedere caz cu caz și numai
sub monitorizare medicală adecvată.
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă,
amlodipină,verapamil sau diltiazem. La pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă asocierea de
simvastatină în doze zilnice mai mari de 40 mg și lomitapidă trebuie evitată (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.5).
Pacienții care utilizează medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu
simvastatina, în special simvastatina în doze mari, pot prezenta un risc crescut de miopatie. În cazul asocierii
simvastatinei cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (agenţi care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori) poate fi
necesară modificarea dozei de simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4, de exemplu
diltiazem, se recomandă o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct. 4.2).
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de HMG-
CoA reductază şi doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g/zi) (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele două
substanţe poate provoca miopatie când sunt administrate în monoterapie.
6
În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă risc
crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi, asociată sau
nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de
niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) (acid nicotinic). Prin urmare, medicii care iau în
considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatină şi doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină
(acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile
potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice semne şi simptome de durere, sensibilitate sau
slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre
medicamente este crescută.
Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii chinezi cărora
li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ cu 1,24%
pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg
concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu eliberare modificată. Deși singura populaţie
asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia chineză şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la
pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii din altă populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de
simvastatină și niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) nu este recomandată la pacienții
asiatici.
Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi acipimox nu a fost studiat, riscul de apariţie a
efectelor toxice la nivel muscular poate fi similar cu cel al niacinei.
Efecte hepatice
În studii clinice, la câţiva pacienţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor (de peste 3 ori LSVN). Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt
la aceşti pacienţi, valorile serice ale transaminazelor de obicei au scăzut lent la cele de dinaintea începerii lui.
Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi,
ulterior, periodic, conform necesităţilor clinice. Evaluarea TFH trebuie făcută înainte de creşterea dozei la 80
mg la pacienţii care necesită această creştere a dozei, la trei luni după creşterea dozei şi apoi periodic (de
exemplu de două ori pe an) în cursul primului an de tratament. O atenţie deosebită trebuie acordată
pacienţilor care prezintă valori crescute ale valorilor serice ale transaminazelor; la aceşti pacienţi evaluările
de laborator trebuie repetate și efectuate mai frecvent. În cazul în care valorile serice ale transaminazelor
dovedesc progresie, mai ales dacă ele cresc până la de 3 ori LSVN şi persistă, administrarea simvastatinei
trebuie întreruptă. Aveţi în vedere faptul că ALT poate proveni din muşchi, prin urmare creşterea valorilor
ALT împreună cu CPK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză).
După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de insuficienţă hepatică letală şi non-letală la pacienţii trataţi
cu statine, inclusiv simvastatină. Dacă apar afectări grave ale ficatului cu simptome clinice şi/sau
hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu simvastatină, întrerupeţi imediat tratamentul. Dacă nu
se găseşte o altă cauză, nu reîncepeţi tratamentul cu simvastatină.
Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă alcool în cantităţi mari.
Similar altor medicamente hipolipemiante, în timpul tratamentului cu simvastatină s-au raportat creşteri
moderate (< 3 ori LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Aceste modificări, care au apărut la scurt
timp după iniţierea terapiei cu simvastatină, au fost de obicei tranzitorii şi nu au fost însoţite de niciun
simptom, nefiind necesară întreruperea tratamentului.
Diabet zaharat
În cadrul unor studii, s-a constat că statinele ar determina creşterea glicemiei, iar la unii pacienţi, poate
declanşa riscul apariţiei diabetului zaharat în viitor, putând să apară chiar şi hiperglicemie. Acest risc, este
compensat de reducerea riscului de atacuri vasculare sub tratamentul cu statine şi, prin urmare, întreruperea
tratamentului cu statine nu se recomandă. Pacienţii care prezintă un risc ridicat (glicemie 5,6 – 6,9 mmol /L,
IMC > 30kg/m
2, trigliceridemie, hipertensiune arterială), ar trebui să fie monitorizaţi atât clinic cât şi
biochimic în conformitate cu instrucţiunile naţionale.
7
Boală pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în
tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă
şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii
pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Utilizarea la copii şi adolescenţi (10-17 ani)
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu simvastatină au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la
adolescenţi băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi la fete cu cel puţin un an post-menarhă, la pacienţi de 10-
17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Pacienţii trataţi cu simvastatină au avut un profil al
efectelor adverse asemănător, în general, cu cel al pacienţilor trataţi cu placebo. Doze mai mari de 40 mg nu
au fost studiate în această populaţie. În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil
asupra creşterii sau maturizării sexuale a adolescenţilor băieţi sau fete, sau orice alt efect pe durata ciclului
menstrual la fete. ( vezi pct. 4.2, 4.8, şi 5.1.) Adolescentele trebuie consiliate cu privire la metodele
contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu simvastatină (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacienţii cu vârsta <
18 ani, eficacitatea şi siguranţa nu au fost studiate pentru perioade de tratament cu durata > de 48 săptămâni
şi efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale sunt necunoscute. Simvastatina nu
a fost studiată la pacienţi cu vârste sub 10 de ani, nici la copii în pre-pubertate şi la fete pre-menarhă.
Excipient
Medicamentul conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi.
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu produse medicamentoase hipolipemiante care pot cauza miopatie când sunt administrate în
monoterapie
Riscul apariţiei miopatiei, inclusiv a rabdomiolizei creşte la administrarea concomitentă cu. În plus, există o
interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, rezultând concentraţii plasmatice mari de simvastatină (vezi
mai jos pct. 4.2 şi 4.4). Atunci când simvastatina şi fenofibraţii sunt administrate concomitent, nu există nicio
dovadă că riscul apariţiei miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecărui agent. Nu sunt
disponibile date de farmacovigilenţă şi farmacocinetică adecvate pentru alţi fibraţi. Administrarea
concomitentă de simvastatină și medicamente hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (vezi pct. 4.4) a fost
asociată cu cazuri rare de miopatie/rabdomioliză.
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările pentru agenţii de interacţiune sunt prezentate în tabelul de mai jos (mai multe detalii sunt
prezentate în text; vezi, de asemenea pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase asociate cu un risc crescut de miopatie/rabdomioliză
Agenţi de interacţiune Recomandări pentru prescriere
Inhibitori ai CYP3A4 potenţi:
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Voriconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai HIV proteazei (de exemplu
nelfinavir)
Boceprivir
Teleprevir Contraindicate cu simvastatină
8
Nefazodonă
Cobicistat
Ciclosporină
Danazol
Gemfibrozil
Alți fibrați (cu excepția fenofibratului) A nu se depăşi 10 mg simvastatină zilnic
Acid fusidic Nu se recomandă cu simvastatina
Niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) Pentru pacienţii asiatici, nu se recomandă
asocierea cu simvastatină
Amiodaronă
Amlodipină
Verapamil
Diltiazem A nu se depăşi 20 mg simvastatină zilnic
Lomitapidă Pentru pacienții cu hipercolesterolemie
familială homozigotă, a nu se depăși 40 mg
simvastatină zilnic.
Suc de grepfrut A se evita consumul de suc de grepfrut la
administrarea de simvastatină
Efectul altor produse medicamentoase asupra simvastatinei
Interacţiuni care implică inhibitori ai citocromului CYP3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii potenţi ai citocromului P450 3A4 pot
creşte riscul miopatiei şi rabdomiolizei prin intensificarea activităţii inhibitorului HMG-CoA reductazei în
plasmă, în timpul terapiei cu simvastatină. Astfel de inhibitori sunt itraconazolul, ketoconazolul,
posaconazolul, voriconazolul, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitorii proteazei HIV (de
exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona și medicamente care conțin cobicistat. Administrarea
concomitentă de itraconazol a dus la o creştere de peste 10 ori a expunerii faţă de acidul simvastatinic
(metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a condus la o creştere de 11 ori în expunerea la acidul
simvastatinic.
Asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai HIV proteazei (de exemplu
nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente
care conțin cobicistat este contraindicată, precum și cu gemfibrozil, ciclosporină și danazol (vezi pct. 4.3).
Dacă tratamentul cu inhibitori ai CYP3A4 potenţi (agenți care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult)
nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatina trebuie întrerupt pe durata tratamentului. Administrarea
asociată a simvastatinei cu anumiţi inhibitori ai CYP3A4 mai puţin potenţi trebuie făcută cu precauţie:
fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Fluconazol
În cazul administrării concomitente de simvastatină și fluconazol s-au raportat cazuri rare de rabdomioliză
(vezi pct. 4.4).
Ciclosporină
Riscul miopatiei/rabdomiolizei creşte la administrarea concomitentă de ciclosporină în special cu doze mari
de simvastatină; prin urmare, utilizarea ciclosporinei este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Deşi mecanismul nu este pe deplin înţeles, ciclosporina creşte ASC pentru inhibitorii HMG-CoA reductazei.
Creşterea ASC pentru acidul simvastatinic se datorează în parte inhibării CYP3A4 și/sau OATP1B1.
Danazol
Riscul apariţiei miopatiei și rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă a danazolului cu
simvastatina; prin urmare, utilizarea danazolului este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Gemfibrozil
9
Gemfibrozilul creşte ASC al simvastatinei cu 1,9%, posibil din cauza efectului de inhibare a căii de
glucuronizare și/sau OATP1B1 (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu gemfibrozil este
contrainidcată.
Acid fusidic
Riscul pentru miopatie, inclusiv rabdomioliză, a fost crescut de administrarea concomitentă a acidului fusidic
cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamice sau farmacocinetice sau ambele) este incă
necunoscut. Au existat rapoarte de rabdomioliză (inclusiv cazuri letale) la pacienții care au primit această
asociere.
Dacă tratamentul cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe parcursul
tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).
Amiodaronă
Riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a amiodaronei cu
simvastatina (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu clinic, a fost raportată apariţia miopatiei la 6% dintre pacienţii care au primit simvastatină 80
mg şi amiodaronă. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi la pacienții care
primesc medicație concomitentă cu amiodarona.
Blocante ale canalelor de calciu
- Verapamil
Riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut în cazul administrării concomitente de verapamil și
simvastatină 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic administrarea concomitentă cu
verapamil a determinat o creștere de 2,3 ori a expunerii acidului simvastatinic, probabil din cauza inhibării
CYP3A4. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi la pacienții care primesc
medicație concomitentă cu verapamil.
- Diltiazem
Riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut în cazul administrării concomitente de diltiazem și
simvastatină 80 mg (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu farmacocinetic administrarea concomitentă cu diltiazem a determinat o creștere de 2,7 ori a
expunerii acidului simvastatinic, probabil din cauza inhibării CYP3A4. Prin urmare, doza de simvastatină nu
trebuie să depășească 20 mg pe zi la pacienții care primesc medicație concomitentă cu diltiazem.
- Amlodipină
Pacienții tratați concomitent cu amlodipină și simvastatină prezintă un risc crescut de miopatie.
Într-un studiu farmacocinetic administrarea concomitentă cu amlodipină a determinat o creștere de 1,6 ori a
expunerii acidului simvastatinic. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi la
pacienții care primesc medicație concomitentă cu amlodipină.
Lamitapidă
Riscul de miopatie și rabdomioliză poate crește în urma administrării concomitente de lamitapidă și
simvastatină (vezi pct. 4.3 și 4.4). Ca urmare, la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza
zilnică de simvastatină nu trebuie sa depășească 40 mg la pacienții care primesc concomitent lamitapidă.
Inhibitori moderați ai CYP3A4
Pacienții care utilizează alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu
simvastatina, în special doze mai mari de simvastatină, pot prezenta un risc crescut de miopatie (vezi pct.
4.4).
Inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1
Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare OATP1B1. Administrarea concomitentă a
medicamentelor care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1 poate determina creșterea
concentrațiilor plasmatice de acid simvastatinic și un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Niacină (acid nicotinic)
10
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu asocierea dintre simvastatină și doze hipolipemiante
(≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze
unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungită cu simvastatină 20 mg a determinat o creştere modestă a
ASC pentru simvastatină şi acid simvastatinic şi a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid
simvastatinic.
Suc de grepfrut
Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru pe
zi) de suc de grepfrut şi simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
De asemenea, consumul a 240 ml de suc de grepfrut dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut
ca rezultat o creştere de 1,9 ori. Prin urmare, trebuie evitat consumul de suc de grepfrut în timpul
tratamentului cu simvastatină.
Colchicină
Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi
simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a astfel de pacienţi
care utilizează această asociere.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care sunt în tratament de lungă durată
cu rifampicină (de exemplu tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii simvastatinei.
Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice
(ASC) a acidului simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente cu rifampicină.
Efectele simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente
Simvastatina nu are efect inhibitor asupra citocromului P4503A4. Prin urmare, se pare că acesta nu
influenţează concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului P4503A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, s-a dovedit că
simvastatina, în doză de 20-40 mg pe zi potenţează moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de
protrombină, exprimat sub forma International Normalised Ratio (INR), a crescut de la 1,7 la 1,8 la
voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. Au fost raportate cazuri foarte rare
de valori INR ridicate. La pacienţii trataţi cu derivaţi cumarinici, timpul de protrombină trebuie determinat
înaintea începerii tratamentului cu simvastatină şi, frecvent, în faza iniţială de tratament pentru a evidenţia o
eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După stabilizarea valorilor timpului de
protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor
trataţi cu anticoagulante cumarinice.
În cazul modificării dozei de simvastatină sau întreruperii tratamentului, este necesară repetarea procedurii
de mai sus. La pacienţii la care nu se administrează anticoagulante, sângerările sau modificările timpului de
protrombină nu au fost raportate în timpul tratamentului cu simvastatină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Simvahexal este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Siguranţa utilizării la femeile gravide nu a fost încă stabilită. Nu au fost elaborate studii clinice controlate în
ceea ce priveşte administrarea de simvastatină la femeile gravide. Au fost raportate cazuri rare de
malformaţii congenitale în urma expunerii intrauterine faţă de inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate
acestea, în urma unui studiu efectuat asupra unui număr de aproximativ 200 femei gravide, expuse pe durata
primului trimestru de sarcină la simvastatină sau alţi inhibitori înrudiţi ai HMG-CoA reductazei, incidenţa
malformaţiilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată la populaţia generală. Acest număr de femei
gravide a fost suficient din punct de vedere statistic, pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare în
apariţia malformaţiilor congenitale, faţă de incidenţa obişnuită.
11
Deşi nu există o dovadă a faptului că apariţia malformaţiilor congenitale la copiii ale căror mame au fost
tratate în timpul sarcinii cu simvastatină sau alt inhibitor înrudit al HMG-CoA reductazei, diferă de cea din
populaţia generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, un
precursor în biosinteza colesterolului.
Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmaşii pacienţilor care au luat
simvastatină sau un alt inhibitor de HMG-CoA reductază similar diferă de cea observată la populaţia
generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce nivelul mevalonatului care este un precursor al
biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi întreruperea tratamentului cu medicamente
hipolipemiante în timpul sarcinii, teoretic, nu influenţează semnificativ rezultatul pe termen lung al
tratamentului hipercolesterolemiei primare. Din acest motiv, simvastatina nu trebuie administrată femeilor
gravide, celor care doresc să aibă o sarcină sau cred că sunt gravide. Tratamentul cu simvastatină trebuie
întrerupt pe durata sarcinii sau până când se constată absenţa sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3 ).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă Simvahexalsau metaboliţii săi se excretă în laptele matern.
La femeile care utilizează Simvahexal, alăptarea este contraindicată, deoarece multe substanţe se excretă în
laptele matern şi datorită riscului de reacţii adverse severe (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date din studiile clinice cu privire la efectele simvastatinei asupra fertilității la om.
Simvastatina nu a avut impact asupra fertilității la șobolanii masculi și femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvahexal nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, trebuie luat în
considerare faptul că din experienţa post-autorizare au fost raportate cazuri rare de ameţeală la conducerea
vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor reacţii adverse, raportate în timpul studiilor clinice şi/sau pe parcursul utilizării
post-autorizare, sunt clasificate pe baza evaluării ratei de incidenţă în studii clinice mari, pe termen lung,
placebo-controlate, incluzând HPS şi 4S cu 20536 respectiv 4444 de pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru HPS au
fost înregistrate doar reacţiile adverse grave precum şi mialgie, creşterea transaminazelor serice şi CK.
Pentru 4S, au fost înregistrate toate reacţiile adverse enumerate mai jos. Aceste reacţii adverse sunt
considerate “rare”, dacă în cadrul studiilor clinice, rapoartele de incidenţă pentru simvastatină au fost mai
mici sau similare celor pentru placebo şi evenimentele spontane raportate au avut cauze similare.
În HPS (vezi pct. 5.1) în care au fost implicaţi 20536 pacienţi trataţi cu 40 mg/zi simvastatină (n = 10,269)
sau placebo (n = 10,267), profilele de siguranţă dintre pacienţii trataţi cu 40 mg simvastatină şi pacienţii
trataţi cu placebo, pe parcursul celor 5 ani de studiu, au fost comparabile. Rapoartele de discontinuitate
datorate efectelor secundare au fost de asemenea comparabile (4,8% în cazul pacienţilor trataţi cu
simvastatină 40 mg comparativ cu 5,1% pentru pacienţii trataţi cu placebo). Incidenţa miopatiei a fost mai
redusă de 0,1%pentru pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg.
Creşterea transaminazelor (> 3 x LSN confirmată de teste repetate) a apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii
trataţi cu simvastatină 40 mg comparativ cu 0,09% (n = 9) în cazul pacienţilor trataţi cu placebo.
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (≥ 1/100, < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie
Tulburări psihice:
12
Foarte rare: insomnie
Cu frecvenţă necunoscută: depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezii, ameţeli, neuropatii periferice
Foarte rare: afectarea memoriei
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvență necunoscută: boală interstiţială respiratorie (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Rare: constipaţie, dureri abdominale, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Tulburări hepato-biliare
Rare: hepatită/icter
Foarte rare: insuficienţă hepatică letală și non-letală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie* (incluzând miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4),
mialgii, crampe musculare
*Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi comparativ
cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (respectiv 1,0% faţă de 0,02%) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Cu frecvenţă necunoscută: tendinopatia, uneori ruptura tendonului, miopatie necrozantă mediată imun
(MNMI)**.
**În timpul și după tratamentul cu statine s-a raportat foarte rar miopatia necrozantă mediată imun (MNMI).
MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi valori crescute ale
creatinin-kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculară a arătat
miopatie necrozantă fără inflamație gravă; ameliorare cu medicamente imunosupresoare (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie sexuală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
În cazuri rare, s-a semnalat un sindrom de hipersensibilitate aparent, asociat cu unele dintre următoarele
simptome: edem angioneurotic, sindrom asemănător lupusului, poliartrită reumatoidă, dermatomiozită,
vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrite şi artralgii, urticarie, fotosensibilitate, febră,
bufeuri, dispnee şi stare de rău general.
Investigaţii diagnostice
Rare: creşteri ale transaminazelor serice (alanin-aminotransferază, aspartat-aminotransferază, γ-
glutamiltranspeptidază) (vezi pct. 4.4), creşteri ale fosfatazei alkaline; creşterea nivelului creatininkinazei
serice (vezi pct. 4.4).
Creşteri ale valorilor HbA1c şi ale glicemiei serice à jeun au fost raportate la administrarea de statine,
inclusiv simvastatină.
După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de afectare cognitivă (de exemplu pierdere a memoriei,
uitare, amnezie, afectarea memoriei, confuzie) asociate utilizării de statine, inclusiv simvastatină. Raportările
nu au fost în general grave şi au fost reversibile la întreruperea tratamentului cu statine, cu timp variabil de
debut al simptomelor (1 zi până la ani) şi de rezolvare a simptomelor (mediană de 3 săptămâni).
13
La unele statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare:
• tulburări de somn, inclusiv coşmaruri
• disfuncţie sexuală.
• diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (de glucoza din sânge
≥ 5,6 mmol / L, IMC > 30kg/m
2, trigliceride, antecedente de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţii (cu vârste între 10 şi 17 ani)
Într-un studiu cu durata de 48 de săptămâni la copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul II Tanner şi peste şi fete
peste cel puţin un an după menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate la grupul tratat cu Simvahexal a fost, în general,
similar cu cel al grupului tratat cu placeo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi
sexuale sunt necunoscute. Până în prezent, după un an de tratament, nu sunt disponibile suficiente date (vezi
pct. 4.2, 4.4 și 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g
simvastatină. Recuperarea tuturor pacienţilor s-a făcut fără sechele. În caz de supradozaj, nu există un
tratament specific. În acest caz, trebuie aplicate măsuri simptomatice şi suportive.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei
Cod ATC: C10A A01
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată la nivel hepatic sub
forma beta-hidroxiacidului corespunzător, metabolit care are o activitate potentă de inhibare a HMG-CoA
reductazei (3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA în
mevalonat, o etapă precoce şi limitativă a biosintezei colesterolului.
În studiile clinice, simvastatina a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului,
normale cât şi crescute. LDL se formează din proteina de densitate foarte joasă (VLDL) şi este catabolizată
predominant datorită afinităţii ridicate a receptorului LDL. Mecanismul prin care simvastatina determină
efectul de scădere a LDL implică atât reducerea concentraţiei de VLDL-colesterol (VLDL-C) cât şi
inducerea receptorului LDL, conducând astfel la reducerea producţiei şi creşterea catabolismului LDL-C.
Concentraţiile de apolipoproteină B scad, de asemenea, substanţial în timpul tratamentului cu simvastatină.
În plus, simvastatina determină creşterea uşoară a concentraţiilor de HDL-C şi reduce concentraţiile
plasmatice de TG. Ca urmare a acestui lucru, se reduce raportul LDL/HDL şi raportul colesterol total/HDL.
Risc crescut pentru boală cardiacă coronară (BCC) sau boală cardiacă coronară existentă
Într-un studiu asupra protecţiei cardiace (HPS – Heart Protection Study) au fost evaluate efectele terapiei cu
simvastatină asupra unui număr de 20536 pacienţi (cu vârste cuprinse între 40-80 ani), cu sau fără
hiperlipidemie şi cu boală cardiacă coronară, alta decât boala ocluzivă arterială sau diabetul zaharat. În
cadrul acestui studiu, 10269 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi 10267 pacienţi au fost trataţi
cu placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. La iniţierea tratamentului, 6793 pacienţi (33%) au avut
14
concentraţii ale LDL-C sub 116 mg/dL; 5063 pacienţi (25%) au avut concentraţii cuprinse între 116 mg/dL şi
135 mg/dL şi 8680 pacienţi (42%) au prezentat concentraţii mai mari decât 135 mg/dL.
Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi comarativ cu placebo reduce semnificativ riscul mortalităţii de orice
cauză (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacienţii
care au primit placebo ; p = 0,0003), datorită unei scăderi de 18% a ratei mortalităţii coronare (587 [5,7%]
comparativ cu 707 [6,9 %]) ; p = 0,0005; reducerea riscului absolut cu 1,2%. Reducerea mortalităţii non-
vasculare nu a fost statistic semnificativă. Simvastatina a redus riscul accidentelor coronariene severe
(infarcte miocardice non-letale sau decese prin boală cardiacă coronară) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina a
determinat scăderea necesarului de intervenţii pentru revascularizare miocardică (by-pass coronarian sau
PTCA) şi periferică cu 30% (p < 0,0001) şi numărul de intervenţii prin proceduri non-coronariene de
revascularizare cu 16% (p = 0,006). Simvastatina a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25%
(p < 0,0001), corespunzător unei scăderi de 30% a accidentelor vasculare ischemice (p < 0,0001). În plus, în
cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul apariţiei complicaţiilor
macrovasculare, inclusiv reducerea intervenţiilor pentru revascularizare periferică (chirurgicală sau prin
angioplastie), amputarea membrelor inferioare sau ulcere ale picioarelor cu 21% (p = 0,0293). Proporţia în
scăderea necesarului de intervenţii a fost similară în fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv al acelora
fără boli coronare dar care au avut arteriopatie cerebrovasculară sau periferică, bărbăţi sau femei, având
vârsta sub sau peste 70 ani la intrarea în studiu, având sau nu hipertensiune arterială şi, de asemenea, pentru
pacienţii cu valori ale LDL colesterolului sub 3,0 mmoli/l la includerea în studiu.
În studiul 4S (Studiul Scandinav de Supravieţuire la Simvastatină) au fost urmărite efectele terapiei cu
simvastatină asupra mortalităţii totale la 4444 pacienţi cu valori iniţiale ale colesterolului total de 212-
309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/l ). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu orb, placebo-controlat,
pacienţii cu angină sau infarct miocardic (IM) anterior au fost supuşi dietei standard şi li s-a administrat fie
simvastatină 20-40 mg/zi (n = 2221) fie placebo (n = 2223) pe o perioadă medie de 5,4 ani. Simvastatina a
redus riscul de mortalitate cu 30% (reducerea riscului absolut cu 3,3%). Riscul de deces prin boală cardiacă
coronară a scăzut cu 42% (reducerea riscului absolut cu 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul
accidentelor coronariene severe (decese prin boală cardiacă ischemică plus infarct miocardic confirmat în
spital şi infarcte miocardice silenţioase non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul
apariţiei evenimentelor cerebrovasculare letale sau non-letale (accidente vasculare cerebrale şi accidente
ischemice tranzitorii) cu 28%. Între grupurile studiate nu au existat diferenţe statistice semnificative în ceea
ce priveşte mortalitatea non-cardiovasculară.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie asociată
Într-un studiu comparativ privind eficacitatea şi siguranţa administrării unei doze zilnice de simvastatină de
10, 20, 40 şi 80 mg, efectuat la pacienţi suferind de hipercolesterolemie, reducerea nivelului de colesterol
LDL a fost de 30, 38, 41 şi 47%, respectiv. În cazul pacienţilor cu hiperlipidemie asociată (mixtă), la
administrarea unei doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, scăderea medie a trigliceridelor a fost de 28 şi
33% (placebo: 2%), respectiv şi creşterea medie a HDL-colesterolului a fost de 13 şi 16% (placebo: 3%),
respectiv.
Studii clinice la copii şi adolescenţi (10-17 ani)
Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 175 pacienţi (99 băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi 76 fete cu
cel puţin un an post-menarhă) de 10-17 de ani (varsta medie de 14.1 ani), cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă (HFhe) au fost randomizaţi pentru simvastatină sau placebo timp de 24 săptămâni (studiu de
bază). Includerea în studiu a necesitat un nivel de bază a LDL colesterol între 160 şi 400 mg / dL şi cel puţin
un părinte cu un nivel de LDL colesterol > 189 mg / dL. Doza de simvastatină (o dată pe zi seara) a fost de
10 mg pentru primele 8 săptămâni, 20 mg pentru următoarele 8 săptămâni şi, ulterior, 40 mg. După 24 de
săptămâni, 144 pacienţi au fost aleşi să continue tratamentul şi au primit 40 mg simvastatină sau placebo.
Simvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL colesterol, TG şi Apo B.
Rezultatele după 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază. După 24 de
săptămâni de tratament, valoarea medie LDL colesterol atinsă a fost 124,9 mg / dL (interval: 64,0 –
289,0 mg / dL) în grupul de 40 mg simvastatină, comparativ cu 207,8 mg / dL interval (128,0 –
334,0 mg / dL) în grupul placebo.
15
După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (cu doze crescute de la 10, 20 şi până la 40 mg / zi la
intervale de 8 săptămâni), simvastatina a scăzut media de LDL colesterol cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere
faţă de valoarea iniţială), Apo B cu 32,4% (placebo: 0,5%), şi nivelurile medii de TG cu 7,9% (placebo:
3,2%) şi a crescut nivelurile medii de HDL colesterol cu 8,3% (placebo: 3,6%). Beneficiile pe termen lung
simvastatinei asupra evenimentelor cardiovasculare la copii cu HFhe sunt necunoscute.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg simvastatină pe zi nu au fost studiate la copiii cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului în copilărie cu
simvastatină, pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzător,
un inhibitor puternic de HMG-CoA reductază. Hidroliza are loc în principal la nivel hepatic; viteza de
hidroliză în plasma umană este foarte scăzută.
Absorbţie
În cazul pacienţilor de sex masculin, simvastatina este bine absorbită şi este supusă unei prime metabolizări
hepatice extensive. Metabolizarea hepatică este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc
de acţiune al substanţei active. Disponibilitatea beta-hidroxidului în circulaţia sistemică după administrarea
orală a unei doze de simvastatină a fost mai scăzută de 5% din doză. Concentraţia plasmatică maximă de
inhibitori activi este atinsă la aproximativ 1-2 ore după administrarea simvastatinei. Ingestia concomitentă de
alimente nu afectează absorbţia.
Farmacocinetica unor doze unice sau multiple de simvastatină nu a evidenţiat acumularea medicamentului
după dozarea multiplă.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a principalilor săi metaboliţi este > 95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Principalii metaboliţi ai
simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt beta-hidroxiacidul şi alţi patru metaboliţi activi. În urma
administrării orale a unei doze de simvastatină radioactivă unor subiecţi de sex masculin, 13% din
radioactivitate a fost excretată în urină iar 60% în materiile fecale, într-un interval de 96 ore. Radioactivitatea
detectată în materiile fecale a constat în metaboliţi excretaţi pe cale biliară, precum şi substanţă neabsorbită.
În urma injectării intravenoase a metabolitului beta-hidroxiacid, timpul său mediu de înjumătăţire a fost de
1,9 ore. Doar 0,3% din doza administrată intravenos s-a eliminat prin urină ca inhibitori. Simvastatina este
preluată activ în hepatocite de transportorul OATP1B1.
Grupe speciale de pacienți
Pacienții care poartă gena alelă SLCO1B1 (c.521T > C) prezintă o activitate scăzută a OATP1B1. Expunerea
medie (ASC) a principalului metabolit activ, simvastatina acidă, este de 120% la purtătorii heterozigoți (CT)
de alelă C și de 221% la purtătorii homozigoți (CC), comparativ cu pacienții care au cel mai comun genotip
(TT). Alela C este prezentă la 18% din populația europeană. La
pacienții cu polimorfism SLCO1B1 prezintă
un risc crescut de expunere la cimvastatină, care poate determina un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct.
4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza unor studii convenţionale la diferite specii de animale asupra farmacodinamicii, toxicităţii dozelor
repetate, genotoxicităţii şi carcinogenităţii, nu există alte riscuri pentru pacient care pot să apară, în afară de
cele bazate pe mecanismul farmacologic. Simvastatina nu a produs malformaţii fetale şi nu a avut niciun
efect asupra fertilităţii, funcţiei reproductive sau dezvoltării neonatale în urma administrării dozelor maxime
tolerate atât la şobolan cât şi la iepure.
16
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Butilhidroxianisol
Acid ascorbic
Acid citric monohidrat
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 5 cps
Hipromeloză 15 cps
Talc
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Pentru flaconul din polietilenă de înaltă densitate
2 ani
6 luni după prima deschidere a flaconului
Pentru blisterul din Al/PVC
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polietilenă de înaltă densitate a 30 comprimate filmate.
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hexal AG
Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8682/2016/01-02
17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
