STRATTERA 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Strattera 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg sau 100 mg capsule.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 10 mg, 18 mg, 25 mg,
40 mg, 60 mg, 80 mg sau 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsulele de Strattera 10 mg: capsule de culoare alb opac, imprimate cu cerneală neagră cu „Lilly
3227” şi cu „10 mg”, având aproximativ 15,5-16,1 mm lungime.
Capsulele Strattera 18 mg: capsule cu capac de culoare galben auriu şi corp de culoare alb opac,
imprimate cu cerneală neagră cu „Lilly 3238” şi cu „18 mg”. , având aproximativ 15,5-16,1 mm
lungime.
Capsulele Strattera 25 mg: capsule cu capac de culoare albastru opac şi corp de culoare alb opac,
imprimate cu cerneală neagră cu „Lilly 3228” şi cu „25 mg”. , având aproximativ 15,5-16,1 mm
lungime.
Capsulele de Strattera 40 mg: capsule de culoare albastru opac, imprimate cu cerneală neagră cu „Lilly
3229” şi cu „40 mg”. , având aproximativ 15,5-16,1 mm lungime.
Capsulele Strattera 60 mg: capsule cu capac de culoare albastru opac şi corp de culoare galben auriu,
imprimate cu cerneală neagră cu „Lilly 3239”şi cu „60 mg”. , având aproximativ 17,5-18,1 mm
lungime.
Capsulele Strattera 80 mg: capsule cu capac de culoare maro şi corp de culoare albă, imprimate cu
cerneală neagră cu „Lilly 3250” şi cu „80 mg”. , având aproximativ 17,5-18,1 mm lungime.
Capsulele Strattera 100 mg: capsule de culoare maro opac, imprimate cu cerneală neagră cu „Lilly
3251”şi cu „100 mg”, având aproximativ 19,2-19,8 mm lungime.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Atomoxetina este indicată în tratamentul tulburării cu deficit de atenţie/hiperactivitate (Attention-
Deficit/Hyperactivity Disorder=ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, la adolescenţi şi la adulţi, ca
parte a unui tratament complex. Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specialist în tratamentul
ADHD, cum ar fi un medic având specialitatea pediatrie, psihiatrie pediatrică sau psihiatrie.
2
Diagnosticul se va formula în concordanţă cu criteriile DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders) sau cu ghidurile din ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases).
La adulţi, trebuie confirmată prezenţa simptomelor ADHD (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder
= tulburare cu deficit de atenţie/hiperactivitate) care erau preexistente în copilărie. Se recomandă
coroborarea cu ajutorul unei părţi terţe, iar tratamentul cu atomoxetină nu trebuie iniţiat atunci când
verificarea simptomelor ADHD din copilărie nu are rezultate sigure. Diagnosticul nu poate fi stabilit
doar pe baza existenţei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. Conform raţionamentului clinic,
pacienţii trebuie să sufere de ADHD cu severitate cel puţin moderată indicată prin afectarea
funcţională cel puţin moderată a minim două sfere ale vieţii (de exemplu performanţele sociale,
academice şi/sau profesionale), având un impact negativ asupra a diferite aspecte ale vieţii unei
persoane.
Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament
Un program de tratament complex va include psihoterapie, măsuri educaţionale şi sociale şi are ca
scop stabilizarea pacienţilor cu sindrom comportamental, caracterizat prin simptome care pot include
antecedente de reducere cronică a capacităţii de menţinere a atenţiei, distractibilitate, labilitate
emoţională, impulsivitate, hiperactivitate moderată până la severă, semne neurologice minore şi
modificări ale EEG. Procesul de învăţare poate fi sau nu afectat.
Tratamentul farmacologic nu este indicat la toţi pacienţii cu acest sindrom şi decizia administrării
acestui medicament trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a severităţii simptomelor pacientului şi
gradului de afectare a acestuia, în raport cu vârsta pacientului şi persistenţa acestora.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Atomoxetina poate fi administrat ca doză unică zilnică, dimineaţa. Pacienţii la care administrarea
atomoxetinei în doză unică zilnică nu determină un răspuns clinic satisfăcător (din punct de vedere al
tolerabilităţii [de exemplu greaţă sau somnolenţă] sau eficacităţii), pot avea beneficiu prin
administrarea dozei în două prize egale, dimineaţa şi după-amiaza târziu sau la începutul serii.
Copii și adolescenți
Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate până la 70 kg
Tratamentul cu atomoxetină trebuie inițiat cu o doză zilnică totală de aproximativ 0,5 mg
atomoxetină/kg. Doza iniţială trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea
treptată a dozei, corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este de
aproximativ 1,2 mg/kg şi zi (depinzând de greutatea pacientului şi de concentraţiile de atomoxetină pe
capsulă disponibile). Nu s-a demonstrat existenţa unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai
mari de 1,2 mg/kg şi zi. Siguranţa administrării de doze unice mai mari de 1,8 mg/kg şi zi şi a dozelor
zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluată sistematic. În unele cazuri, poate fi indicată
continuarea tratamentului la maturitate.
Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate mai mare de 70 kg
Tratamentul cu atomoxetină trebuie inițiat cu o doză zilnică totală de 40 mg atomoxetină. Doza iniţială
trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei, corelată cu
răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este 80 mg atomoxetină. Nu s-a
demonstrat existenţa unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 80 mg (vezi pct. 5.1).
Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg atomoxetină. Nu a fost evaluată sistematic
siguranţa administrării de doze unice mai mari de 120 mg şi doze zilnice totale mai mari de 150 mg.
Adulți:
Tratamentul cu atomoxetină trebuie să fie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza iniţială
trebuie să fie menţinută timp de minim 7 zile înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei corelată
3
cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere zilnică recomandată este de 80 până la 100
mg. Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg. Siguranţa administrării de doze unice
mai mari de 120 mg şi a dozelor zilnice totale peste 150 mg nu a fost evaluată sistemic.
Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament
Screening-ul pretratament:
Înainte de a se prescrie, este necesar a se parcurge antecedentele medicale şi a se face o evaluare
iniţială a stării cardiovasculare a pacientului, care să includă tensiunea arterială şi pulsul (vezi pct 4.3
şi 4.4).
Monitorizare regulată:
Statusul cardiovasculară trebuie monitorizată regulat prin înregistrarea tensiunii arteriale şi a pulsului
pe o fişă de urmărire, după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin la 6 luni. Pentru pacienţii copii şi
adolescenţi, este recomandată utilizarea unei fişe de urmărire. Pentru adulţi, trebuie respectate
ghidurile de referinţă actuale referitoare la hipertensiune arterială (vezi pct.4.4).
Întreruperea tratamentului:
În programul de studiu nu au fost descrise simptome ale sindromului de întrerupere. În cazul unor
reacţii adverse semnificative, tratamentul cu atomoxetină poate fi întrerupt brusc; altfel, tratamentul
poate fi oprit treptat, de-a lungul unei perioade potrivite de timp.
Tratamentul cu atomoxetină nu trebuie administrat pe o perioadă nedeterminată de timp. Trebuie
realizată o reevaluare a necesităţii continuării tratamentului mai mult de 1 an, în special în cazul în
care pacientul a atins un răspuns stabil şi satisfăcător.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B Child-Pugh), dozele
iniţiale şi cele ţintă trebuie scăzute la 50% din doza uzuală recomandată. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (Clasa C Child-Pugh), doza iniţială şi dozele ţintă trebuie scăzute la 25% din doza
uzuală recomandată (vezi pct. 5.2).
Insuficienţa renală: pacienții cu insuficienţă renală în stadiu terminal au avut expunere sistemică la
atomoxetină mai mare decât subiecţii sănătoşi (creştere cu aproximativ 65%), dar nu a existat nicio
diferenţă atunci când expunerea a fost corectată pentru doza în mg/kg. Ca urmare, atomoxetina poate
fi administrată la pacienţii cu ADHD şi cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu grade mai
reduse de insuficienţă renală, folosind schemele de administrare obişnuite. Atomoxetina poate
exacerba hipertensiunea arterială la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).
Aproximativ 7% dintre pacienţii aparținând rasei albe au un genotip corespunzător unei enzime
CYP2D6 nefuncţionale (numiţi şi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6). Pacienţii cu acest
genotip au o expunere la atomoxetină de câteva ori mai mare comparativ cu pacienţii cu enzime
funcţionale. Ca urmare, metabolizatorii lenţi prezintă un risc mai mare de reacţii adverse (vezi pct. 4.8
şi 5.2). Pentru pacienţii cu genotip de metabolizator lent, cunoscut, se va lua în considerare
administrarea unei doze iniţiale mai mici şi o rată mai lentă de creştere a dozelor.
Vârstnici: utilizarea atomoxetinei la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani nu a fost evaluată sistematic.
Copii cu vârsta sub şase ani: Siguranţa şi eficacitatea utilizării atomoxetinei la copii cu vârsta sub 6 ani
nu au fost stabilite. Ca urmare, atomoxetina nu trebuie utilizată la copiii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct.
4.4).
Mod de administrare
Administrare orală. Strattera poate fi administrat cu sau fără mâncare.
4
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în secţiunea 6.1.
Atomoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO). Atomoxetina
nu trebuie utilizată timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu IMAO. Tratamentul cu
IMAO nu trebuie iniţiat la mai puţin de 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu atomoxetină.
În studiile clinice, utilizarea atomoxetinei s-a asociat cu risc crescut de midriază şi, în consecinţă,
utilizarea ei nu este recomandată la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţi cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare severe,
(vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - efecte cardiovasculare). Tulburările
cardiovasculare severe pot include hipertensiune arterială severă, insuficienţă cardiacă, boală ocluzivă
arterială, angină, boală cardiacă cu impact hemodinamic semnificativ, cardiomiopatii, infarct
miocardic, aritmii cu risc letal şi canalopatii (tulburări cauzate de disfuncţii ale canalelor ionice).
Tulburările cerebrovasculare severe pot fi anevrismul şi accidentul vascular cerebral.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu feocromocitom sau cu feocromocitom în antecedente
(vezi pct 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - efecte cardiovasculare).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Comportament asociat suicidului
La pacienţii trataţi cu atomoxetină, s-a raportat comportament asociat suicidului (tentative de suicid şi
idei suicidare). În studiile clinice de tip dublu-orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai
puţin frecvente, dar au fost observate mai frecvent la copiii şi adolescenţii trataţi cu atomoxetină
comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, la care nu au existat astfel de evenimente. În studiile
clinice de tip dublu-orb efectuate la adulţi, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa
comportamentelor asociate suicidului între administrarea atomoxetină şi administrarea placebo.
Pacienţii care urmează tratament pentru ADHD trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea
comportamentelor asociate suicidului.
Moarte subită şi anomalii preexistente ale structurii cardiace sau alte probleme cardiace grave
A fost raportată moarte subită la la pacienţii cu anomalii ale structurii cardiace care utilizau
atomoxetină în doze uzuale. Cu toate că unele anomalii grave ale structurii cardiace determină un risc
crescut de moarte subită, atomoxetina va fi utilizată numai cu prudenţă la pacienţii cu anomalii grave
cunoscute ale structurii cardiace şi după consultarea cu un medic specialist cardiolog.
Efecte cardiovasculare
Atomoxetina poate afecta pulsul şi tensiunea arterială.
Cei mai mulţi pacienţi care utilizează atomoxetină prezintă o creştere moderată a frecvenţei cardiace
(media <10 bpm) şi/sau o creştere a tensiunii arteriale (media <5 mmHg) care pot să nu fie importante
clinic (vezi pct. 4.8).
Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate sau necontrolate, arată că unii
pacienţi (aproximativ 8-12% dintre adolescenţi şi 6-10% dintre adulţi prezintă modificări mai
pronunţate ale pulsului (cu 20 bătăi pe minut sau mai mult) şi ale tensiunii arteriale (15-20 mmHg sau
mai mare).
Analiza acestor date din studiile clinice a arătat că aproximativ 15-26 % dintre copii şi adolescenţi şi
27-32% dintre adulţii care au prezentat astfel de modificări ale tensiunii arteriale şi pulsului în timpul
tratamentului cu atomoxetină au avut creşteri susţinute sau progresive. Modificările susţinute pe
termen lung ale tensiunii arteriale pot conduce la consecinţe clinice cum ar fi hipertrofia miocardului.
Ca rezultat al acestor date, pacienţilor care sunt eligibili pentru tratamentul cu atomoxetină trebuie să li
se efectueze o anamneză şi o examinare obiectivă minuţioasă pentru depistarea bolilor cardiace, iar
5
pentru cazurile la care constatările iniţiale sugerează o boală cardiacă sau la care se evidenţiază în
antecedente o boală cardiacă, se impune, în continuare, o evaluare de către un specialist cardiolog.
Statusul cardiovascular trebuie monitorizată regulat cu înregistrarea tensiunii arteriale şi a pulsului pe
o fişă de urmărire înainte de începerea tratamentului, în timpul tratamentului, după fiecare ajustare a
dozei şi apoi cel puţin la 6 luni pentru a evidenţia posibile creşteri, semnificative clinic. Pentru
pacienţii copii şi adolescenţi, este recomandată utilizarea unei fişe de urmărire. Pentru adulţi, trebuie
respectate ghidurile de referinţă actuale referitoare la hipertensiune arterială.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu probleme cardiovasculare sau cerebrovasculare severe
(vezi pct 4.3 Contraindicaţii - Boli Cardiovasculare şi Cerebrovasculare Severe).
Atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii a căror condiţie medicală poate să se agraveze
prin creşterea tensiunii arteriale şi a pulsului, cum ar fi pacienţii cu hipertensiune arterială, tahicardie
sau cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.
Pacienţii care au dezvoltat simptome sugestive ale bolii cardiace în timpul tratamentului cu
atomoxetină trebuie să fie evaluaţi imediat de către un specialist cardiolog.
În plus, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit, congenital sau
dobândit, sau la pacienţii cu antecedente heredocolaterale de interval QT prelungit (vezi pct. 4.5
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune şi 4.8 Reacţii adverse).
Deoarece s-a raportat hipotensiune arterială ortostatică, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă în
orice afecţiune care poate să predispună pacienţii la hipotensiune arterială sau orice tulburare asociată
cu modificări bruşte ale pulsului sau tensiunii arteriale.
Efecte cerebrovasculare
Pacienţii cu factori de risc adiţionali pentru afecţiunile cerebrovasculare (ca de exemplu istoric de boli
cardiovasculare, medicaţie concomitentă de creştere a tensiunii arteriale ) trebuie evaluaţi la fiecare
vizită pentru semnele şi simptomele după iniţierea tratamentului cu atomoxetină.
Efecte hepatice
Foarte rar, au fost raportate spontan cazuri de afectare hepatică, manifestată prin valori plasmatice
crescute ale enzimelor hepatice şi bilirubinei, asociate cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost
raportată afectare hepatică severă, inclusiv insuficienţă hepatică acută. Tratamentul cu atomoxetină
trebuie întrerupt la pacienţii care prezintă icter sau investigaţii diagnostice care atestă afectare hepatică
şi tratamentul nu trebuie să mai fie reluat.
Simptome psihotice sau maniacale
Tratamentul cu atomoxetină în doze uzuale la pacienţi care nu au antecedente de boală psihotică sau
maniacală poate determina simptome psihotice sau maniacale, cum sunt, halucinaţii, gândire delirantă,
manie sau agitaţie. Dacă apar asemenea simptome, trebuie luat în considerare posibilul rol cauzal al
atomoxetinei şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Nu poate fi exclusă posibilitatea ca
atomoxetina să determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente.
Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emoţională
În studiile clinice, la copiii, adolescenţii şi adulţii trataţi cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent
ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie), comparativ cu cei la care s-a
administrat placebo. În studiile clinice la copiii trataţi cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent
labilitate emoţională, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pacienţii trebuie monitorizaţi
atent pentru apariţia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilităţii sau labilităţii emoţionale.
Evenimente de hipersensibilitate posibile
Deşi mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu atomoxetină s-au raportat reacţii alergice, incluzând
reacţii anafilactice, erupţii cutanate tranzitorii, angioedem şi urticarie.
6
Convulsii
Convulsiile reprezintă un risc potenţial al tratamentului cu atomoxetină. Tratamentul cu atomoxetină
trebuie iniţiat cu prudenţă la pacienţii care au antecedente de convulsii. Trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului la orice pacient care are o convulsie sau dacă apare o creştere a frecvenţei
convulsiilor, fără o cauză identificabilă.
Creştere şi dezvoltare
În cursul tratamentului cu atomoxetină trebuie monitorizată creşterea şi dezvoltarea neuropsihică a
copiilor şi adolescenţilor. Pacienţii care necesită tratament de lungă durată trebuie monitorizaţi şi, la
copiii şi adolescenţilor la care creşterea este insuficientă sau nu prezintă creștere ponderală
satisfăcătoare, trebuie luate în considerare scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului.
Datele clinice nu sugerează efecte nocive ale atomoxetinei asupra proceselor cognitive sau a
maturizării sexuale, cu toate acestea, există informaţii limitate privind administrarea pe termen lung.
Prin urmare, pacienţii care necesită tratament de lungă durată vor fi atent monitorizaţi.
Apariţie nouă sau agravare a depresiei, anxietăţii şi ticurilor comorbide
Într-un studiu clinic controlat la pacienţii copii şi adolescenţi cu ADHD şi comorbidităţi cronice de tip
ticuri motorii sau Sindromul Tourette, nu s-a observat o înrăutăţire a ticurilor la pacienţii trataţi cu
atomoxetină comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un studiu clinic controlat la
pacienţi adolescenţi cu ADHD şi tulburare depresivă majoră, nu s-a observat o agravare a
simptomatologiei depresive la pacienţii trataţi cu atomoxetină comparativ cu pacienţii la care s-a
administrat placebo. În două studii clinice controlate (unul la pacienţi copii şi adolescenţi si unul la
pacienţi adulţi), la pacienţi cu ADHD şi tulburări de anxietate ca şi comorbidităţi, pacienţii trataţi cu
atomoxetină nu au avut o înrăutăţire a simptomatologiei anxioase comparativ cu pacienţii la care s-a
administrat placebo.
După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de cazuri de anxietate şi depresie sau stare depresivă şi
raportări foarte rare de ticuri (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care sunt trataţi cu atomoxetină pentru ADHD ar trebui monitorizaţi pentru apariţia sau
agravarea simptomelor de anxietate, a stării de depresie şi a depresiei sau ticurilor.
Copii cu vârsta sub şase ani
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu vârsta sub şase ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea
nu au fost stabilite la această grupă de vârstă.
Altă utilizare terapeutică
Atomoxetina nu este indicată pentru tratamentul episoadelor depresive majore şi/sau anxietăţii,
deoarece studiile efectuate la adulţii cu astfel de afecţiuni, care nu prezintă ADHD, nu au evidenţiat
niciun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei:
IMAO:
Atomoxetina nu trebuie administrată concomitent cu IMAO (vezi pct. 4.3).
Inhibitorii CYP2D6 [ISRS selectivi (de exemplu fluoxetină, paroxetină), chinidină, terbinafină]:
La pacienţii care uilizează aceste medicamente, expunerea la atomoxetină poate fi crescută de 6 până
la 8 ori şi C
max ss este de 3 până la 4 ori mai mare, deoarece aceasta este metabolizată prin intermediul
CYP2D6. La pacienţii trataţi deja cu medicamente inhibitoare ale CYP2D6, poate fi necesară ajustarea
mai lentă a dozelor şi o doză finală mai mică de atomoxetină. Dacă un inhibitor al CYP2D6 este
adăugat la schema terapeutică sau este întrerupt după perioada de stabilire treptată a dozei de
atomoxetină, până la doza adecvată, răspunsul clinic al pacientului şi tolerabilitatea tratamentului
trebuie reevaluate, pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozelor.
7
Se impune precauţie la asocierea atomoxetinei cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului P450,
altele faţă de CYP2D6, la pacienţii care sunt slabi metabolizatori ai CYP2D6, deoarece, in vivo, nu
este cunoscut riscul relevant clinic al expunerii la niveluri crescute de atomoxetină.
Salbutamol (sau alţi beta
2 agonişti):
Atomoxetina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu salbutamol, administrat în doze
mari prin nebulizare sau administrat sistemic (sau alţi beta
2 agonişti), deoarece se poate potenţa efectul
asupra sistemului cardiovascular.
Există constatări contradictorii în ceea ce priveşte această interacţiune. Administrarea sistemică a
salbutamolului (600 µg i.v. de-a lungul unei perioade de 2 ore) în combinaţie cu atomoxetină (60 mg
de două ori pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale.
Acest efect a fost cel mai intens după administrarea iniţială, concomitentă de salbutamol şi
atomoxetină, dar a revenit la valorile iniţiale, după 8 ore.
Cu toate acestea, într-un studiu separat al sănătăţii populaţiei adulte aparținând rasei galbene ce a
inclus metabolizatori intenși, efectele asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace ale unei doze
standard de salbutamol (200 µg), administrată inhalator, nu au fost exacerbate de administrarea
concomitentă, de scurtă durată, a atomoxetinei (80 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile).
În mod similar, după administrarea inhalatorie repetată de salbutamol (800 µg) frecvenţa cardiacă nu a
prezentat modificări atât în prezenţa cât şi în absenţa atomoxetinei.
Frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială trebuie monitorizate atent, cu posibile ajustări de doze atât
pentru atomoxetină cât şi pentru salbutamol (sau alt beta
2 agonist), în cazul administrării în asociere a
acestor medicamente atunci când apar creşteri semnificative ale frecvenţei cardiace sau ale tensiunii
arteriale.
Există un risc potenţial crescut de prelungire a intervalului QT, când atomoxetina este administrată
concomitent cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT (cum sunt neuroleptice,
antiaritmice clasa IA şi III, moxifloxacină, eritromicină, metadonă, mefloquină, antidepresive
triciclice, litiu sau cisapridă), medicamente care determină tulburări electrolitice (cum sunt diureticele
tiazidice) şi medicamente care inhibă citocromul CYP2D6.
Atomoxetina poate determina un risc potenţial de apariţie a convulsiilor. Este recomandată prudenţă în
cazul asocierii cu medicamente care sunt cunoscute că determină scăderea pragului convulsivant (cum
sunt antidepresive triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenone, mofloquină,
cloroquină, buproprionă sau tramadol) (vezi pct. 4.4). În plus, se recomandă prudenţă atunci când este
întrerupt tratamentul concomitent cu benzodiazepine din cauza convulsiilor potenţiale de întrerupere
.
Medicamente antihipertensive
Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie în asociere cu medicamente antihipertensive. Datorită unei
posibile creşteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scădea eficacitatea medicamentelor
antihipertensive/a medicamentelor utilizate pentru tratamentul hipertensiunii. În cazul unor modificări
semnificative ale tensiunii arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de
atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare.
Medicamente vasopresoare sau medicamente care cresc tensiunea arterială
Din cauza posibilelor creşteri ale efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizată cu
prudenţă în asociere cu medicamente vasopresoare sau cu medicamente care pot determina creşterea
tensiunii arteriale (cum ar fi salbutamolul). În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii
arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de atomoxetină, fie de medicamente
vasopresoare.
Medicamente care influenţează farmacocinetica noradrenalinei
Medicamentele care influenţează farmacocinetica noradrenalinei trebuie utilizate cu prudenţă când
sunt administrate concomitent cu atomoxetina din cauza efectelor farmacologice potenţial aditive sau
8
sinergice. Exemplele de acest tip de medicamente includ antidepresive, cum sunt imipramina,
venlafaxina şi mirtazapina sau decongestionante, cum sunt pseudoefedrina şi fenilefrina.
Medicamente care afectează pH-ul gastric Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de
magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu au avut efect asupra biodisponibilităţii atomoxetinei.
Medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice
In vitro, s-au efectuat studii de deplasare de pe proteinele plasmatice cu atomoxetină şi cu alte
medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, la concentraţiile terapeutice.
Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul nu au afectat legarea atomoxetinei de
albumina umană. În mod similar, atomoxetina nu a afectat legarea acestor medicamente de albumina
umană.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În general, studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării
embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice referitoare la utilizarea
atomoxetinei în timpul sarcinii sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru evidenţierea unei
asocieri sau a lipsei unei astfel de asocieri între atomoxetină şi efectele adverse ce afectează sarcina
şi/sau alăptarea. Atomoxetina nu trebuie utilizată în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial
justifică riscul potenţial la făt.
Alăptarea
La şobolani, atomoxetina şi/sau metaboliţii săi se excretă în lapte. La om, nu se cunoaşte dacă
atomoxetina se excretă în lapte. Datorită lipsei datelor, utilizarea atomoxetinei trebuie evitată în timpul
alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datele privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje sunt limitate.
Atomoxetina are o mică influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Atomoxetina a fost asociată cu apariţia oboselii, somnolenţei şi senzaţiei de ameţeală comparativ cu
placebo, în cazul pacienţilor copii și adolescenți şi adulţi. Pacienţii trebuie atenţionaţi să fie prudenţi
când conduc vehicule sau folosesc utilaje, până când nu vor fi suficient de siguri că performanţa nu le
este afectată de atomoxetină.
4.8 Reacţii adverse
Copii şi adolescenţi
Rezumatul profilului de siguranță
În studiile clinice placebo controlate efectuate la copii şi adolescenţi, cefaleea, durerea abdominală1 şi
scăderea apetitului alimentar sunt reacțiile adverse cel mai frecvent asociate cu atomoxetina, fiind
raportate la aproximativ 19%, 18%, respectiv 16% dintre pacienţi, determinând, rar, întreruperea
tratamentului (ratele de întrerupere sunt 0,1% pentru cefalee, 0,2% pentru durerea abdominală şi 0,0%
pentru scăderea apetitului alimentar). De regulă, durerea abdominală şi scăderea apetitului alimentar
sunt tranzitorii.
În asociere cu scăderea apetitului alimentar, unii pacienţi au prezentat precoce retard de creștere la
începutul tratamentului atât în ceea priveşte cresterea în greutatea corporală cȃt și creşterea în înălțime.
În medie, după o scădere inițială în greutate și creştere în înălțime, pacienţii trataţi cu atomoxetină au
revenit la greutatea medie și înălțimea,previzionate prin datele din grupul de bază după tratamentul de
lungă durată.
Greaţa, vărsăturile şi somnolenţa2 pot să apară la aproximativ 10%, respectiv 11% dintre pacienţi, în
special, în cursul primei luni de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade sunt, de regulă, uşoare
9
până la moderate ca intensitate şi tranzitorii şi nu au determinat un număr semnificativ de întreruperi
ale tratamentului (rata întreruperilor ≤0,5%).
În ambele studii placebo controlate, efectuate la copii şi adolescenţi şi la adulţi, pacienţii care utilizau
atomoxetină au prezentat creşteri ale frecvenţei cardiace şi ale valorilor tensiunii arteriale sistolice şi
diastolice (vezi pct. 4.4 - Atenţionări speciale şi precauţii).
La pacienţii care utilizau atomoxetină, datorită efectului asupra tonusului noradrenergic, au fost
raportate hipotensiune ortostatică (0,2%) şi sincopă (0,8%). Atomoxetina trebuie administrată cu
prudenţă în orice situaţii care pot predispune pacienţii la hipotensiune arterială.
Următorul tabel cu reacţii adverse are la bază raportările reacțiilor adverse şi investigaţiile diagnostice
din cadrul studiilor clinice şi raportările spontane din perioada de după punerea pe piaţă la
copii/adolescenţi.
Tabel: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), date din raportări spontane
(cu frecvenţă necunoscută - care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare ≥1/10000 şi
<1/1000
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scădere a
apetitului
alimentar Anorexie
(pierdere a
apetitului
alimentar)
Tulburări
psihice Iritabilitate,
oscilaţii ale
dispoziţiei,
insomnie
3
agitație,
anxietate,
depresie şi stare
depresivă*,
ticuri*. Evenimente
asociate
suicidului,
agresivitate,
ostilitate,
labilitate
emoţională**
psihoză
(incluzând
halucinaţii)*.
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee,
somnolenţă2 Ameţeli Sincopă,
tremor,
migrenă
parestezie*,
hipoestezie*,
convulsii**. Convulsii***
parestezii,
hipoestezii**
Tulburări
oculare Midriază Vedere
încețoșată
Tulburări
cardiace Palpitaţii,
tahicardie
sinusală,
prelungirea
intervalului
QT**.
Tulburări
vasculare Fenomen Raynaud
Tulburări
gastro-
intestinale Dureri
abdominale1,
vărsături, greaţă Constipaţie,
dispepsie
10
Tulburări
hepatobiliare Concentraţii
crescute ale
bilirubinei
serice* Valori
anormale/crescute
ale testelor
funcţionale
hepatice, icter,
hepatită
afectare hepatică,
insuficienţă
hepatică acută*.
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită, prurit,
erupţie cutanată
tranzitorie Hiperhidroză,
reacţii alergice
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Ezitare la iniţierea
micţiunii, retenţie
urinară
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Priapism, durere la
nivelul organelor
genitale masculine
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Fatigabilitate,
letargie Astenie
Investigaţii
diagnostice Creşterea
tensiunii
arteriale
4,
creșterea
frecvenţei
pulsului
4 Scădere
ponderală
1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi
disconfort epigastric.
2Include, de asemenea, sedare. 3Include insomnia de adormire, insomnia de trezire în timpul nopţii şi insomnia terminală (de trezire
matinală precoce
4
Constatări în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi bătăile cardiace au fost făcute pe baza măsurării
semnelor vitale.
**Vezi pct. 4.4
***Vezi pct. 4.4 şi 4.5
11
Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6 (ML)
Următoarele reacţii adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii cu metabolizare lentă prin
intermediul CYP2D6 (ML) şi au fost semnificativ mai frecvente statistic la aceşti pacienţi, comparativ
cu pacienţii cu metabolizare rapidă prin intermediul CYP2D6 (MR): scădere a apetitului alimentar
(24,1% ML, 17,0% MR); insomnie combinată (incluzând insomnie, insomnie de trezire în timpul
nopţii şi insomnie de adormire, 14,9% ML şi 9,7% MR); depresie combinată (incluzând depresie,
depresie majoră, simptome depresive, stare depresivă şi disforie, 6,5% ML şi 4,1% MR); scădere
ponderală (7,3% ML, 4,4% MR); constipaţie (6,8% ML, 4,3% MR); tremor (4,5% ML, 0,9% MR);
sedare (3,9% ML, 2,1% MR); escoriaţii (3,9% ML, 1,7% MR); enurezis (3,0% ML, 1,2% MR);
conjunctivită (2,5% ML, 1,2% MR); sincopă (2,5% ML, 0,7% MR); trezire matinală (2,3% ML,
6,6% MR); midriază (2,0% ML, 0,6% MR). Următoarea reacţie, deşi nu îndeplineşte criteriile
enunţate, este demn de luat în considerare: tulburare de anxietate generalizată (0,8% ML şi 1,0% MR).
Suplimentar, în studii clinice cu o durată de până la 10 săptămâni, scăderea ponderală a fost mai
pronunţată la pacienţii ML (în medie 0,6 kg la MR şi 1,1 kg la MI).
Adulţi
Rezumatul profilului de siguranță
În cadrul studiilor clinice privind ADHD la adulţi, următoarele aparate, sisteme şi organe au avut cea
mai ridicată frecvenţă a reacţiilor adverse în timpul tratamentului cu atomoxetină: gastrointestinal,
sistemul nervos şi tulburările psihice. Cele mai frecvente reacţii adverse (=>5%) raportate au fost
reprezentate de scăderea apetitului alimentar (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), xerostomie
(18,4%) şi greață (26,7%). Majoritatea acestor reacţii adverse au avut o severitate uşoară sau
moderată, majoritatea reacţiilor adverse raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost greața,
insomnia, fatigabilitatea şi cefaleea.
Acuzele legate de retenţia urinară sau de ezitarea la iniţierea micţiunii trebuie considerate a avea o
potenţială legătură cu tratamentul cu atomoxetină.
Următorul tabel al reacţiilor adverse se bazează pe raportările reacțiilor adverse şi pe investigaţiile
diagnostice din cadrul studiilor clinice şi pe raportările spontane de după punerea pe piaţă, la adulţi.
Tabel: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/10 şi <1/100), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scădere a
apetitului
alimentar
Tulburări
psihice Insomnie2 Agitaţie*,
libido scăzut,
tulburări ale
somnului,
depresie şi stare
depresivă*,
anxietate. Evenimente
asociate
suicidului,
agresivitate*,
ostilitate şi
labilitate
emoţională*,
nelinişte, ticuri* Psihoză (incluzând
halucinaţii)*
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee Ameţeli,
disgeuzie,
parestezie, Sincopă,
migrenă,
hipoestezie*. Convulsii**
12
somnolenţă
(incluzând
sedare), tremor
Tulburări
oculare Vedere încețoșată
Tulburări
cardiace Palpitaţii,
tahicardie Prelungirea
intervalului
QT**.
Tulburări
vasculare Roşeaţă, Bufeuri Extremităţi reci Fenomen Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinale Dispnee (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
gastro-
intestinale
Xerostomie,
greaţă Durere
abdominală1,
constipaţie,
dispepsie,
flatulenţă, vomă.
Tulburări
hepatobiliare Valori anormale/
crescute ale
testelor
funcţionale
hepatice, icter,
hepatită,
afectare hepatică,
insuficienţă
hepatică acută,
concentraţii
crescute ale
bilirubinei serice*
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită,
hiperhidroză,
erupţie cutanată
tranzitorie Reacţii alergice4,
prurit, urticarie
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Spasme
musculare.
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Disurie,
poliurie,ezitare la
iniţierea
micţiunii, retenţie
urinară Urgenţă la urinat.
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Dismenoree,
tulburări de
ejaculare,
disfuncţie
erectilă,
menstruaţie
neregulată,
orgasm anormal,
prostatită, durere
la nivelul
organelor
genitale Anorgasmie
masculină,
menstruaţie
neregulată,
orgasm anormal Priapism
13
masculine
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie,
Fatigabilitate,
letargie, frisoane,
stare de
nervozitate,
iritabilitate,
senzaţie de sete Senzaţie de frig.
Durere în piept
(vezi pct 4.4)
Investigaţii
diagnostice Creştere a
tensiunii
arteriale
3,
Creştere a
pulsului
3 Scădere
ponderală
1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi
disconfort epigastric.
2Include, de asemenea, insomnie de adormire, insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie
terminală (de trezire matinală precoce).
3 Constatări în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi bătăile cardiace au fost făcute pe baza măsurării
semnelor vitale.
4Inclusiv reacții anafilatice și angioedem
*Vezi pct. 4.4
**Vezi pct. 4.4 şi 4.5
Metabolizatorii lenţi (ML) prin intermediul CYP2D6
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la cel puţin 2% dintre pacienţii metabolizatori lenţi (ML)
prin intermediul CYP2D6 şi au fost mai frecvente şi semnificative din punct de vedere statistic în
cazul pacienţilor metabolizatori lenţi comparativ cu pacienţii metabolizatori extensivi (ME) prin
intermediul CYP2D6: vedere înceţoşată (3,9% ML, 1,3% ME), xerostomie (34,5% ML, 17,4% ME),
constipaţie (11,3% ML, 6,7% ME), agitaţie (4,9% ML, 1,9% ME), apetit alimentar scăzut (23,2% ML,
14,7% ME), tremor (5,4% ML, 1,2% ME), insomnie (19,2% ML, 11,3% ME), tulburări ale somnului
(6,9% ML, 3,4% ME), insomnie de trezire în timpul nopţii (5,4% ML, 2,7% ME), insomnie terminală
(3 % ML, 0,9% ME), retenţie urinară (5,9% ML, 1,2% ME), disfuncţie erectilă (20,9% ML, 8,9%
ME), tulburări de ejaculare (6,1% ML, 2,2% ME), hiperhidroză (14,8% ML, 6,8% ME), senzaţie de
frig periferică (3% ML, 0,5% ME).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare
, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În perioada după punerea pe piaţă, au existat raportări de cazuri de supradozaj acut şi cronic,
non-letale, cu atomoxetină administrată în monoterapie. Simptomele cele mai frecvent raportate care
au însoţit supradozajul acut şi cronic au fost simptomele gastrointestinale, somnolenţa, ameţelile,
tremorul şi comportamentul anormal. Au fost raportate, de asemenea, hiperactivitate şi agitaţie. De
14
asemenea, au fost observate semne şi simptome concordante cu stimularea uşoară până la moderată a
sistemului nervos simpatic (de exemplu tahicardie, creştere a tensiunii arteriale, midriază, xerostomie)
şi au fost primite raportări de prurit şi erupţie cutanată tranzitorie. Cele mai multe evenimente au fost
uşoare până la moderate. În unele cazuri de supradozaj cu atomoxetină, s-au raportat convulsii şi,
foarte rar, prelungirea intervalului QT. De asemenea, au fost raportate cazuri letale de supradozaj acut,
care au implicat ingerarea concomitentă de atomoxetină şi a cel puţin altui medicament.
Există experienţă limitată, din studii clinice, privind supradozajul cu atomoxetină.
Tratamentul
Trebuie menţinută permeabilitatea căilor respiratorii. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă
pentru limitarea absorbţiei, dacă pacientul se prezintă la medic în cel mult 1 oră de la ingestie. Se
recomandă monitorizarea cardiacă şi a funcţiilor vitale, împreună cu măsurile simptomatice şi de
susţinere corespunzătoare. Pacientul va fi menţinut sub observaţie timp de minim 6 ore. Deoarece
atomoxetina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie
utilă în tratamentul supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice, simpatomimetice cu acţiune centrală, codul ATC:
N06BA09.
Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice
Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv şi puternic al transportorului presinaptic al noradrenalinei
(presupusul său mecanism de acţiune), fără să afecteze direct transportorii serotoninei sau dopaminei.
Atomoxetina are afinitate minimă pentru alţi receptori noradrenergici sau pentru alţi transportori sau
receptori ai neurotransmiţătorilor. Atomoxetina are doi metaboliţi principali rezultaţi prin oxidare:
4-hidroxiatomoxetină şi N-dimetilatomoxetină. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina,
ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetină, acest metabolit
exercită şi o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonină. Totuşi, efectul
asupra acestui transportator este probabil minim, deoarece majoritatea 4-hidroxiatomoxetinei este
metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă la concentraţii mult mai mici (1% din
concentraţia de atomoxetină, la metabolizatorii rapizi şi 0,1% din concentraţia de atomoxetină la
metabolizatorii lenţi). N-dimetilatomoxetina are o activitate farmacologică substanţial mai mică decât
a atomoxetinei. Circulă în plasmă în concentraţii mici la metabolizatorii rapizi şi în concentraţii
comparabile cu ale medicamentului nemodificat la metabolizatorii lenţi.
Atomoxetina nu este un psihostimulant şi nu este un derivat de amfetamină. Într-un studiu dublu-orb,
randomizat, placebo controlat, efectuat la adulţi, cu privire la potenţialul consum abuziv, în cadrul
căruia s-au urmărit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s-a asociat cu un tip
de răspuns care să sugereze proprietăţi stimulante sau euforizante.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Copii şi adolescenţi
Atomoxetina a fost investigată în studii clinice care au inclus peste 5000 copii şi adolescenţi cu
ADHD. Eficacitatea atomoxetinei în tratamentul de atac al ADHD a fost stabilită iniţial în şase studii
clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de şase până la nouă săptămâni.
Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificărilor medii între iniţierea
tratamentului (momentul iniţial) şi încheierea tratamentului (momentul final) la pacienţii trataţi cu
atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina
a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu
placebo.
15
În plus, eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului a fost demonstrată într-un studiu clinic
placebo controlat, cu durata de un an, la peste 400 pacienţi copii şi adolescenţi, care s-a desfăşurat, în
principal, în Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac după modelul deschis, urmat de 9 luni de
tratament de întreţinere, dublu-orb, controlat placebo). Proporţia de pacienţi care au înregistrat recăderi
după un an a fost de 18,7% şi 31,4% (atomoxetină, respectiv placebo). După un an de tratament cu
atomoxetină, pacienţii care au continuat tratamentul cu atomoxetină încă 6 luni au fost mai puţin
predispuşi la recăderi sau la reinstalarea parţială a simptomatologiei, decât cei care au întrerupt
tratamentul cu substanţa activă şi li s-a administrat în continuare placebo (2% faţă de 12%). În cazul
tratamentului de lungă durată la copii şi adolescenţi, trebuie efectuată evaluarea periodică a
beneficiilor tratamentului.
Atomoxetina a fost eficace administrată în priză unică zilnică şi în mai multe prize, administrate
dimineaţa şi după-amiaza târziu/la începutul serii. Atomoxetina, administrată o dată pe zi, a
demonstrat o scădere mai mare, semnificativă statistic, a severităţii simptomelor ADHD în comparaţie
cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice şi a părinţilor.
Studii cu comparator activ
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, la copii şi adolescenţi, având durata de
6 săptămâni, care a testat non-inferioritatea atomoxetinei faţă de un comparator standard de
metilfenidat cu eliberare prelungită, comparatorul a fost asociat cu rate de răspuns superioare faţă de
atomoxetină. Procentul de pacienţi clasificaţi ca respondenţi a fost de 23,5% (placebo), 44,6%
(atomoxetină) şi 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina cât şi comparatorul au fost statistic superior
comparativ cu placebo şi metilfenidatul a fost statistic superior atomoxetinei (p=0,016). Cu toate
acestea, acest studiu a exclus pacienţii non-responsivi la terapia cu medicaţie stimulantă.
Adulți
Atomoxetina a fost studiat în cadrul studiilor clinice în cazul a peste 4800 adulţi care au întrunit
criteriile de diagnosticare DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) pentru
ADHD. Eficacitatea de scurtă durată a atomoxetinei în cazul tratamentului adulţilor a fost stabilită
în cazul a şase studii randomizate, dublu-oarbe, placebo controlate cu o durată cuprinsă între zece şi
şaisprezece săptămâni. Semnele şi simptomele ADHD au fost evaluate prin compararea modificării
medii dintre momentul iniţial şi momentul final la pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li
s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic
superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo (Tabelul X).
Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat îmbunătăţiri mai mari semnificative din punct de
vedere statistic în ceea ce priveşte impresia clinică globală a severităţii (CGI-S) la momentul final
comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo în toate cele 6 studii de scurtă de durată şi au
prezentat, de asemenea, îmbunătăţiri mai mari semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce
priveşte activităţile obişnuite zilnice pe fondul ADHD în 3 dintre studiile de scurtă durată în care a
fost evaluat acest aspect (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în cadrul a 2
studii placebo controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea
studiu
(Tabelul X).
Tabelul X Măsurători ale modificărilor medii referitoare la eficacitate în cadrul studiilor
placebo controlate
Modificări faţă de momentul iniţial în cazul pacienţilor cu cel puţin o valoare
succesivă valorii de la momentul iniţial (LOCF)
Scala de evaluare
CAARS-Inv:SV sau
AISRSa CGI-S AAQoL
(Calitatea
vieţii
adulţilor
16
asociată
ADHD)
Studiu Trata
ment N Modificare
medie Valoarea
p Modificare
medie Valoarea
p Modificare
medie Valoarea
p
Studii de
scurtă durată
LYAA
ATX
PBO 133
134 -9,5
-6,0 0,006 -0,8
-0,4 0,011 - -
LYAO
ATX
PBO 124
124 -10,5
-6,7 0,002 -0,9
-0,5 0,002 - -
LYBY ATX
PBO 72
75 -13,6
-8,3 0,007 -1,0
-0,7 0,048 - -
LYDQ
ATX
PBO 171
158 -8,7
-5,6 <.001 -0,8
-0,6 0,022 14,9
11,1 0,030
LYDZ
ATX
PBO 192
198 -10,7
-7,2 <.001 -1,1
-0,7 <0,001 15,8
11,0 0,005
LYEE
ATX
PBO 191
195 -14,3
-8,8 <.001 -1,3
-0,8 <.001 12,83
8,20 <0,001
Studii pe
termen lung
LYBV ATX
PBO 185
109 -11,6
-11,5 0,412 -1,0
-0,9 0,173 13,90
11,18 0,045
LYCU ATX
PBO 214
216 -13,2
-10,2 0,005 -1,2
-0,9 0,001 13,14
8,62 0,004
LYCW ATX
PBO 113
120 -14,3
-8,3 <0,001 -1,2
-0,7 <0,001 - -
Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD; AISRS =
punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulţi; ATX =
atomoxetină; CAARS-Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulţi, evaluare realizată de
investigator, versiune de screening; CGI-S = impresia clinică globală a severităţii; LOCF = ultima
observaţie reportată; PBO = placebo.
a scalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY corespund AISRS; rezultatele
pentru toate celelalte corespund CAARS-Inv:SV.
În cadrul analizelor referitoare la sensibilitate realizate cu metoda observaţiei de la momentul iniţial
reportate pentru pacienţii fără nicio măsurătoare ulterioară momentului iniţial (respectiv, toţi pacienţii
trataţi), rezultatele au fost în conformitate cu rezultatele indicate în Tabelul X.
În cadrul analizelor referitoare la răspunsul semnificativ din punct de vedere clinic din toate cele 6
studii de scurtă durată şi ambele studii pe termen scurt cu rezultate favorabile, utilizând o varietate de
definiţii a priori şi post hoc, pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat rate mai mari de răspuns
semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo
(Tabelul Y).
Tabelul Y Numărul (n) şi procentul de pacienţi care întrunesc criteriile de răspuns în cadrul
studiilor grupate placebo controlate
Răspuns definit prin
îmbunătăţirea cu cel puţin 1
punct a CGI-S Răspuns definit prin
îmbunătăţirea cu 40% a
CAARS-Inv:SV la momentul
final
Grup Tratament N n (%) Valoarea
pN n (%) Valoarea
p
17
Studii grupate de scurtă
duratăa
ATX
PBO 640
652 401
(62,7%)
283
(43,4%) <0,001 841
851 347
(41,3%)
215
(25,3%) <0,001
Studii grupate pe termen
lunga
ATX
PBO 758
611 482
(63,6%)
301
(49,3%) <0,001 663
557 292
(44,0%)
175
(31,4%) <0,001
aInclud toate studiile din Tabelul X cu excepţia următoarelor: o analiză succintă a răspunsului CGI-S
exclude cele 2 studii referitoare la pacienţii cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); analiza succintă a
răspunsului CAARS exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost realizat (LYBY)
În două studii de scurtă durată, pacienţii cu ADHD şi alcoolism comorbid sau anxietate socială au fost
analizaţi, iar simptomele ADHD s-au ameliorat în ambele studii. În cadrul studiului referitor la
consumul în exces de alcool etilic comorbid, nu au existat diferenţe între atomoxetină şi placebo în
ceea ce priveşte comportamentul asociat consumului de alcool etilic. În cadrul studiului referitor la
anxietatea comorbidă, aceasta nu s-a agravat odată cu tratamentul cu atomoxetină.
Eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului în ceea ce priveşte simptomele a fost demonstrată
în cadrul unui studiu în care, după o perioadă iniţială de tratament activ de 24 săptămâni, pacienţii care
au întrunit criteriile pentru un răspuns semnificativ din punct de vedere clinic (definit prin
îmbunătăţirea punctajelor CAARS-Inv:SV şi CGI-S) au fost randomizaţi pentru a li se administra
atomoxetină sau placebo pe o perioadă suplimentară de 6 luni de tratament dublu-orb. Procente mai
ridicate de pacienţii trataţi cu atomoxetină au întrunit criteriile de menţinere a răspunsului semnificativ
din punct de vedere clinic la finalul celor 6 luni comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo
(64,3% comparativ cu 50,0%; p=0,001). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au arătat o mai bună
menţinere semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte activităţile zilnice comparativ
cu pacienţii la care s-a administrat placebo indicată printr-o modificare medie mai mică în ceea ce
priveşte punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD (AAQoL) la un interval de
3 luni (p=0,003) şi la un interval de 6 luni (p=0,002).
Studiu asupra QT/QTc
Un studiu aprofundat asupra QT/QTc, efectuat la subiecţi adulţi sănătoşi cu metabolizare redusă la
nivelul CYP2D6 (ML), la dozaje până la 60 mg atomoxetină de două ori pe zi, a demonstrat că la
concentraţii maxime aşteptate, efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a diferit semnificativ
comparativ cu placebo. S-a observat o creştere uşoară a intervalului QTc odată cu creşterea
concentraţiei de atomoxetină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica atomoxetinei la copii şi adolescenţi este similară cu cea a adulţilor. Farmacocinetica
atomoxetinei nu a fost evaluată la copiii cu vârsta sub 6 ani.
Studiile de evaluare a proprietăţilor farmacocinetice au demonstrat bioechivalenţa dintre atomoxetină
sub formă de capsule şi soluţie orală.
Absorbţie: după administrarea orală, atomoxetina se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând o
medie a concentraţiei plasmatice maxime observate (Cmax) la aproximativ 1-2 ore de la administrare.
Biodisponibilitatea absolută a atomoxetinei, după administrarea orală, este cuprinsă între 63% şi 94%,
depinzând de diferenţele interindividuale ale metabolizării minore de la nivelul primului pasaj hepatic.
Atomoxetina se poate administra cu sau fără alimente.
18
Distribuţie: atomoxetina este larg distribuită şi este legată în proporţie mare (98%) de proteinele
plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare: atomoxetina este metabolizată, în principal, prin intermediul enzimei 2D6 a
citocromului P450 (CYP2D6). Persoanele care prezintă o activitate redusă a acestei căi de
metabolizare (metabolizatori lenţi) reprezintă aproximativ 7% din totalul populaţiei aparținând rasei
albe şi au concentraţii plasmatice crescute ale atomoxetinei, comparativ cu cei care au activitate
normală a acestei căi de metabolizare (metabolizatori rapizi). La metabolizatorii lenţi, ASC a
atomoxetinei este de aproximativ 10 ori mai mare, iar C
max la starea de echilibru este de aproximativ 5
ori mai mare decât în cazul metabolizatorilor rapizi. Metabolitul principal, obţinut prin oxidare, este 4-
hidroxiatomoxetina, care este rapid glucurono-conjugată. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu
atomoxetina, dar circulă în plasmă în concentraţii mult mai mici. Cu toate că 4-hidroxiatomoxetina se
formează, în special prin intermediul CYP2D6, la persoanele cu activitate slabă a CYP2D6,
4-hidroxiatomoxetina se poate forma prin intermediul altor enzime ale citocromului P450, dar cu o
rată mai lentă. Atomoxetina, la doze terapeutice, nu inhibă sau induce CYP2D6.
Enzimele citocromului P450: Atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativ clinic
a enzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 şi CYP2C9.
Eliminare: valoarea medie a timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atomoxetinei, după
administrarea orală, este 3,6 ore la metabolizatorii rapizi şi 21 ore la metabolizatorii lenţi.
Atomoxetina se excretă, în special sub formă de 4-hidroxiatomoxetină-O-glucurono-conjugat, în
principal în urină.
Liniaritate/non-liniaritate: farmacocinetica atomoxetinei este liniară în intervalul de doze studiat, atât
la pacienţi metabolizatori rapizi cât şi la cei lenţi.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică determină scăderea clearance-ului atomoxetinei, creşterea expunerii la
atomoxetină (ASC este crescută de 2 ori în insuficienţa hepatică moderată şi de 4 ori în insuficienţa
hepatică severă) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit al medicamentului, comparativ cu
voluntarii sănătoşi, care au acelaşi genotip CYP2D6 de metabolizator rapid. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată până la severă (Clasa Child-Pugh B şi C) trebuie ajustate dozele iniţiale
şi dozele de întreţinere (vezi pct. 4.2).
Concentraţiile plasmatice medii de atomoxetină în cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal
(BRST) au fost, în general, mai mari decât creşterea medie a valorilor la voluntarii sănătoşi,
evidenţiate prin C
max (diferenţă de 7%) şi ASC0-∞ (diferenţă de aproximativ 65%). După ajustările în
funcţie de greutate, diferenţele între cele două grupuri sunt minime. La pacienţi cu BRST,
farmacocinetica atomoxetinei şi a metaboliţilor săi sugerează că nu ar fi necesare ajustări ale dozelor
(vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltare.
Datorită limitării dozelor, impusă de răspunsul clinic al animalelor (sau a răspunsului farmacologic
exagerat), în combinaţie cu diferenţele metabolice dintre specii, dozele maxime tolerate la animalele
utilizate în studiile non-clinice, au determinat expuneri similare sau uşor superioare celor obţinute la
pacienţii metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6 şi cărora li s-a administrat doza zilnică
maximă recomandată.
A fost efectuat un studiu la şobolani tineri, pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creşterii şi
asupra dezvoltării neurologice, comportamentale şi sexuale. Au fost observate uşoare întârzieri în
dezvoltarea vaginului la femele (toate dozele) şi separarea prepuţului la masculi (≥10 mg/kg şi zi)
precum şi uşoare scăderi ale greutăţii epididimului şi ale numărului de spermatozoizi
19
(≥10 mg/kg şi zi); cu toate acestea, nu au existat efecte asupra fertilităţii sau a performanţei
reproductive. La om, semnificaţia acestor observaţii nu este cunoscută.
La femelele de iepure gestante s-au administrat prin gavaj până la 100 mg atomoxetină/kg şi zi în
timpul perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii, s-au observat scăderi ale
numărului de fetuși vii, creşteri ale resorbţiei timpurii a produsului de concepţie, uşoare creşteri ale
incidenţei de cazuri de arteră carotidă cu origine atipică sau arteră subclavie absentă. Aceste modificări
au fost observate la doze care au determinat o uşoară toxicitate maternă. Incidenţa acestor modificări
este în limitele valorilor de control cunoscute. Doza care nu a determinat nici unul din efectele
prezentate este 30 mg/kg şi zi. La iepuri, expunerea (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp, ASC) la atomoxetină liberă, la o doză de 100 mg/kg şi zi, a fost de aproximativ 3,3 ori
mai mare (pentru cei cu metabolism lent prin intermediul CYP2D6), respectiv de 0,4 ori mai mare
(pentru cei cu metabolism rapid prin intermediul CYP2D6) decât la om, la doza maximă zilnică de
1,4 mg/kg şi zi. Semnificaţia acestor observaţii, dintr-unul din cele 3 studii efectuate la iepure este
echivocă, iar relevanţa sa pentru om nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon pregelatinizat
Dimeticonă 350 cSt
Capsulă
Laurilsulfat de sodiu
Gelatină
Coloranţii capacului capsulei
10 mg: dioxid de titan
18 mg: oxid galben de fer (E 172)
25 mg, 40mg, 60mg: indigo carmin (E 132) şi dioxid de titan
80 mg și 100mg: oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172), dioxid de titan
Coloranţii corpului capsulei
10 mg, 18mg, 25mg și 80mg: dioxid de titan
40 mg: indigo carmin E 132 şi dioxid de titan
60 mg: oxid galben de fer (E 172)
100 mg: oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172), dioxid de titan
Cerneală pentru inscripţionare comestibilă SW-9008 sau SW-9010 (conţine shellac şi oxid negru de
fer (E 172)).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
20
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din policlorură de vinil (PVC)-polietilenă (PE)-policlorotrifluoretilenă (PCTFE) sigilat cu folie
de aluminiu.
Disponibil în ambalaje de 7, 14, 28 şi 56 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Capsulele nu sunt prevăzute pentru a fi deschise. Atomoxetina este un iritant ocular. În eventualitatea
în care conţinutul capsulelor vine în contact mucoasa oculară, ochiul afectat trebuie spălat imediat cu
apă din abundenţă şi este necesar consult medical. Mâinile şi orice suprafaţă potenţial contaminată
trebuie spălate cât mai curând posibil.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Eli Lilly and Company Limited,
Lilly House, Priestley Road, Basingstoke, Hampshire, RG24 9NL, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8945/2016/01-02-03-04
8946/2016/01-02-03-04
8947/2016/01-02-03-04
8948/2016/01-02-03-04
8949/2016/01-02-03-04
8950/2016/01-02-03-04
8951/2016/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Strattera 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg sau 100 mg capsule.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 10 mg, 18 mg, 25 mg,
40 mg, 60 mg, 80 mg sau 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsulele de Strattera 10 mg: capsule de culoare alb opac, imprimate cu cerneală neagră cu „Lilly
3227” şi cu „10 mg”, având aproximativ 15,5-16,1 mm lungime.
Capsulele Strattera 18 mg: capsule cu capac de culoare galben auriu şi corp de culoare alb opac,
imprimate cu cerneală neagră cu „Lilly 3238” şi cu „18 mg”. , având aproximativ 15,5-16,1 mm
lungime.
Capsulele Strattera 25 mg: capsule cu capac de culoare albastru opac şi corp de culoare alb opac,
imprimate cu cerneală neagră cu „Lilly 3228” şi cu „25 mg”. , având aproximativ 15,5-16,1 mm
lungime.
Capsulele de Strattera 40 mg: capsule de culoare albastru opac, imprimate cu cerneală neagră cu „Lilly
3229” şi cu „40 mg”. , având aproximativ 15,5-16,1 mm lungime.
Capsulele Strattera 60 mg: capsule cu capac de culoare albastru opac şi corp de culoare galben auriu,
imprimate cu cerneală neagră cu „Lilly 3239”şi cu „60 mg”. , având aproximativ 17,5-18,1 mm
lungime.
Capsulele Strattera 80 mg: capsule cu capac de culoare maro şi corp de culoare albă, imprimate cu
cerneală neagră cu „Lilly 3250” şi cu „80 mg”. , având aproximativ 17,5-18,1 mm lungime.
Capsulele Strattera 100 mg: capsule de culoare maro opac, imprimate cu cerneală neagră cu „Lilly
3251”şi cu „100 mg”, având aproximativ 19,2-19,8 mm lungime.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Atomoxetina este indicată în tratamentul tulburării cu deficit de atenţie/hiperactivitate (Attention-
Deficit/Hyperactivity Disorder=ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, la adolescenţi şi la adulţi, ca
parte a unui tratament complex. Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specialist în tratamentul
ADHD, cum ar fi un medic având specialitatea pediatrie, psihiatrie pediatrică sau psihiatrie.
2
Diagnosticul se va formula în concordanţă cu criteriile DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders) sau cu ghidurile din ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases).
La adulţi, trebuie confirmată prezenţa simptomelor ADHD (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder
= tulburare cu deficit de atenţie/hiperactivitate) care erau preexistente în copilărie. Se recomandă
coroborarea cu ajutorul unei părţi terţe, iar tratamentul cu atomoxetină nu trebuie iniţiat atunci când
verificarea simptomelor ADHD din copilărie nu are rezultate sigure. Diagnosticul nu poate fi stabilit
doar pe baza existenţei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. Conform raţionamentului clinic,
pacienţii trebuie să sufere de ADHD cu severitate cel puţin moderată indicată prin afectarea
funcţională cel puţin moderată a minim două sfere ale vieţii (de exemplu performanţele sociale,
academice şi/sau profesionale), având un impact negativ asupra a diferite aspecte ale vieţii unei
persoane.
Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament
Un program de tratament complex va include psihoterapie, măsuri educaţionale şi sociale şi are ca
scop stabilizarea pacienţilor cu sindrom comportamental, caracterizat prin simptome care pot include
antecedente de reducere cronică a capacităţii de menţinere a atenţiei, distractibilitate, labilitate
emoţională, impulsivitate, hiperactivitate moderată până la severă, semne neurologice minore şi
modificări ale EEG. Procesul de învăţare poate fi sau nu afectat.
Tratamentul farmacologic nu este indicat la toţi pacienţii cu acest sindrom şi decizia administrării
acestui medicament trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a severităţii simptomelor pacientului şi
gradului de afectare a acestuia, în raport cu vârsta pacientului şi persistenţa acestora.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Atomoxetina poate fi administrat ca doză unică zilnică, dimineaţa. Pacienţii la care administrarea
atomoxetinei în doză unică zilnică nu determină un răspuns clinic satisfăcător (din punct de vedere al
tolerabilităţii [de exemplu greaţă sau somnolenţă] sau eficacităţii), pot avea beneficiu prin
administrarea dozei în două prize egale, dimineaţa şi după-amiaza târziu sau la începutul serii.
Copii și adolescenți
Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate până la 70 kg
Tratamentul cu atomoxetină trebuie inițiat cu o doză zilnică totală de aproximativ 0,5 mg
atomoxetină/kg. Doza iniţială trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea
treptată a dozei, corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este de
aproximativ 1,2 mg/kg şi zi (depinzând de greutatea pacientului şi de concentraţiile de atomoxetină pe
capsulă disponibile). Nu s-a demonstrat existenţa unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai
mari de 1,2 mg/kg şi zi. Siguranţa administrării de doze unice mai mari de 1,8 mg/kg şi zi şi a dozelor
zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluată sistematic. În unele cazuri, poate fi indicată
continuarea tratamentului la maturitate.
Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate mai mare de 70 kg
Tratamentul cu atomoxetină trebuie inițiat cu o doză zilnică totală de 40 mg atomoxetină. Doza iniţială
trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei, corelată cu
răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este 80 mg atomoxetină. Nu s-a
demonstrat existenţa unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 80 mg (vezi pct. 5.1).
Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg atomoxetină. Nu a fost evaluată sistematic
siguranţa administrării de doze unice mai mari de 120 mg şi doze zilnice totale mai mari de 150 mg.
Adulți:
Tratamentul cu atomoxetină trebuie să fie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza iniţială
trebuie să fie menţinută timp de minim 7 zile înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei corelată
3
cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere zilnică recomandată este de 80 până la 100
mg. Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg. Siguranţa administrării de doze unice
mai mari de 120 mg şi a dozelor zilnice totale peste 150 mg nu a fost evaluată sistemic.
Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament
Screening-ul pretratament:
Înainte de a se prescrie, este necesar a se parcurge antecedentele medicale şi a se face o evaluare
iniţială a stării cardiovasculare a pacientului, care să includă tensiunea arterială şi pulsul (vezi pct 4.3
şi 4.4).
Monitorizare regulată:
Statusul cardiovasculară trebuie monitorizată regulat prin înregistrarea tensiunii arteriale şi a pulsului
pe o fişă de urmărire, după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin la 6 luni. Pentru pacienţii copii şi
adolescenţi, este recomandată utilizarea unei fişe de urmărire. Pentru adulţi, trebuie respectate
ghidurile de referinţă actuale referitoare la hipertensiune arterială (vezi pct.4.4).
Întreruperea tratamentului:
În programul de studiu nu au fost descrise simptome ale sindromului de întrerupere. În cazul unor
reacţii adverse semnificative, tratamentul cu atomoxetină poate fi întrerupt brusc; altfel, tratamentul
poate fi oprit treptat, de-a lungul unei perioade potrivite de timp.
Tratamentul cu atomoxetină nu trebuie administrat pe o perioadă nedeterminată de timp. Trebuie
realizată o reevaluare a necesităţii continuării tratamentului mai mult de 1 an, în special în cazul în
care pacientul a atins un răspuns stabil şi satisfăcător.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B Child-Pugh), dozele
iniţiale şi cele ţintă trebuie scăzute la 50% din doza uzuală recomandată. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (Clasa C Child-Pugh), doza iniţială şi dozele ţintă trebuie scăzute la 25% din doza
uzuală recomandată (vezi pct. 5.2).
Insuficienţa renală: pacienții cu insuficienţă renală în stadiu terminal au avut expunere sistemică la
atomoxetină mai mare decât subiecţii sănătoşi (creştere cu aproximativ 65%), dar nu a existat nicio
diferenţă atunci când expunerea a fost corectată pentru doza în mg/kg. Ca urmare, atomoxetina poate
fi administrată la pacienţii cu ADHD şi cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu grade mai
reduse de insuficienţă renală, folosind schemele de administrare obişnuite. Atomoxetina poate
exacerba hipertensiunea arterială la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).
Aproximativ 7% dintre pacienţii aparținând rasei albe au un genotip corespunzător unei enzime
CYP2D6 nefuncţionale (numiţi şi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6). Pacienţii cu acest
genotip au o expunere la atomoxetină de câteva ori mai mare comparativ cu pacienţii cu enzime
funcţionale. Ca urmare, metabolizatorii lenţi prezintă un risc mai mare de reacţii adverse (vezi pct. 4.8
şi 5.2). Pentru pacienţii cu genotip de metabolizator lent, cunoscut, se va lua în considerare
administrarea unei doze iniţiale mai mici şi o rată mai lentă de creştere a dozelor.
Vârstnici: utilizarea atomoxetinei la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani nu a fost evaluată sistematic.
Copii cu vârsta sub şase ani: Siguranţa şi eficacitatea utilizării atomoxetinei la copii cu vârsta sub 6 ani
nu au fost stabilite. Ca urmare, atomoxetina nu trebuie utilizată la copiii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct.
4.4).
Mod de administrare
Administrare orală. Strattera poate fi administrat cu sau fără mâncare.
4
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în secţiunea 6.1.
Atomoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO). Atomoxetina
nu trebuie utilizată timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu IMAO. Tratamentul cu
IMAO nu trebuie iniţiat la mai puţin de 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu atomoxetină.
În studiile clinice, utilizarea atomoxetinei s-a asociat cu risc crescut de midriază şi, în consecinţă,
utilizarea ei nu este recomandată la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţi cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare severe,
(vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - efecte cardiovasculare). Tulburările
cardiovasculare severe pot include hipertensiune arterială severă, insuficienţă cardiacă, boală ocluzivă
arterială, angină, boală cardiacă cu impact hemodinamic semnificativ, cardiomiopatii, infarct
miocardic, aritmii cu risc letal şi canalopatii (tulburări cauzate de disfuncţii ale canalelor ionice).
Tulburările cerebrovasculare severe pot fi anevrismul şi accidentul vascular cerebral.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu feocromocitom sau cu feocromocitom în antecedente
(vezi pct 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - efecte cardiovasculare).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Comportament asociat suicidului
La pacienţii trataţi cu atomoxetină, s-a raportat comportament asociat suicidului (tentative de suicid şi
idei suicidare). În studiile clinice de tip dublu-orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai
puţin frecvente, dar au fost observate mai frecvent la copiii şi adolescenţii trataţi cu atomoxetină
comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, la care nu au existat astfel de evenimente. În studiile
clinice de tip dublu-orb efectuate la adulţi, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa
comportamentelor asociate suicidului între administrarea atomoxetină şi administrarea placebo.
Pacienţii care urmează tratament pentru ADHD trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea
comportamentelor asociate suicidului.
Moarte subită şi anomalii preexistente ale structurii cardiace sau alte probleme cardiace grave
A fost raportată moarte subită la la pacienţii cu anomalii ale structurii cardiace care utilizau
atomoxetină în doze uzuale. Cu toate că unele anomalii grave ale structurii cardiace determină un risc
crescut de moarte subită, atomoxetina va fi utilizată numai cu prudenţă la pacienţii cu anomalii grave
cunoscute ale structurii cardiace şi după consultarea cu un medic specialist cardiolog.
Efecte cardiovasculare
Atomoxetina poate afecta pulsul şi tensiunea arterială.
Cei mai mulţi pacienţi care utilizează atomoxetină prezintă o creştere moderată a frecvenţei cardiace
(media <10 bpm) şi/sau o creştere a tensiunii arteriale (media <5 mmHg) care pot să nu fie importante
clinic (vezi pct. 4.8).
Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate sau necontrolate, arată că unii
pacienţi (aproximativ 8-12% dintre adolescenţi şi 6-10% dintre adulţi prezintă modificări mai
pronunţate ale pulsului (cu 20 bătăi pe minut sau mai mult) şi ale tensiunii arteriale (15-20 mmHg sau
mai mare).
Analiza acestor date din studiile clinice a arătat că aproximativ 15-26 % dintre copii şi adolescenţi şi
27-32% dintre adulţii care au prezentat astfel de modificări ale tensiunii arteriale şi pulsului în timpul
tratamentului cu atomoxetină au avut creşteri susţinute sau progresive. Modificările susţinute pe
termen lung ale tensiunii arteriale pot conduce la consecinţe clinice cum ar fi hipertrofia miocardului.
Ca rezultat al acestor date, pacienţilor care sunt eligibili pentru tratamentul cu atomoxetină trebuie să li
se efectueze o anamneză şi o examinare obiectivă minuţioasă pentru depistarea bolilor cardiace, iar
5
pentru cazurile la care constatările iniţiale sugerează o boală cardiacă sau la care se evidenţiază în
antecedente o boală cardiacă, se impune, în continuare, o evaluare de către un specialist cardiolog.
Statusul cardiovascular trebuie monitorizată regulat cu înregistrarea tensiunii arteriale şi a pulsului pe
o fişă de urmărire înainte de începerea tratamentului, în timpul tratamentului, după fiecare ajustare a
dozei şi apoi cel puţin la 6 luni pentru a evidenţia posibile creşteri, semnificative clinic. Pentru
pacienţii copii şi adolescenţi, este recomandată utilizarea unei fişe de urmărire. Pentru adulţi, trebuie
respectate ghidurile de referinţă actuale referitoare la hipertensiune arterială.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu probleme cardiovasculare sau cerebrovasculare severe
(vezi pct 4.3 Contraindicaţii - Boli Cardiovasculare şi Cerebrovasculare Severe).
Atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii a căror condiţie medicală poate să se agraveze
prin creşterea tensiunii arteriale şi a pulsului, cum ar fi pacienţii cu hipertensiune arterială, tahicardie
sau cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.
Pacienţii care au dezvoltat simptome sugestive ale bolii cardiace în timpul tratamentului cu
atomoxetină trebuie să fie evaluaţi imediat de către un specialist cardiolog.
În plus, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit, congenital sau
dobândit, sau la pacienţii cu antecedente heredocolaterale de interval QT prelungit (vezi pct. 4.5
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune şi 4.8 Reacţii adverse).
Deoarece s-a raportat hipotensiune arterială ortostatică, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă în
orice afecţiune care poate să predispună pacienţii la hipotensiune arterială sau orice tulburare asociată
cu modificări bruşte ale pulsului sau tensiunii arteriale.
Efecte cerebrovasculare
Pacienţii cu factori de risc adiţionali pentru afecţiunile cerebrovasculare (ca de exemplu istoric de boli
cardiovasculare, medicaţie concomitentă de creştere a tensiunii arteriale ) trebuie evaluaţi la fiecare
vizită pentru semnele şi simptomele după iniţierea tratamentului cu atomoxetină.
Efecte hepatice
Foarte rar, au fost raportate spontan cazuri de afectare hepatică, manifestată prin valori plasmatice
crescute ale enzimelor hepatice şi bilirubinei, asociate cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost
raportată afectare hepatică severă, inclusiv insuficienţă hepatică acută. Tratamentul cu atomoxetină
trebuie întrerupt la pacienţii care prezintă icter sau investigaţii diagnostice care atestă afectare hepatică
şi tratamentul nu trebuie să mai fie reluat.
Simptome psihotice sau maniacale
Tratamentul cu atomoxetină în doze uzuale la pacienţi care nu au antecedente de boală psihotică sau
maniacală poate determina simptome psihotice sau maniacale, cum sunt, halucinaţii, gândire delirantă,
manie sau agitaţie. Dacă apar asemenea simptome, trebuie luat în considerare posibilul rol cauzal al
atomoxetinei şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Nu poate fi exclusă posibilitatea ca
atomoxetina să determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente.
Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emoţională
În studiile clinice, la copiii, adolescenţii şi adulţii trataţi cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent
ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie), comparativ cu cei la care s-a
administrat placebo. În studiile clinice la copiii trataţi cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent
labilitate emoţională, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pacienţii trebuie monitorizaţi
atent pentru apariţia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilităţii sau labilităţii emoţionale.
Evenimente de hipersensibilitate posibile
Deşi mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu atomoxetină s-au raportat reacţii alergice, incluzând
reacţii anafilactice, erupţii cutanate tranzitorii, angioedem şi urticarie.
6
Convulsii
Convulsiile reprezintă un risc potenţial al tratamentului cu atomoxetină. Tratamentul cu atomoxetină
trebuie iniţiat cu prudenţă la pacienţii care au antecedente de convulsii. Trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului la orice pacient care are o convulsie sau dacă apare o creştere a frecvenţei
convulsiilor, fără o cauză identificabilă.
Creştere şi dezvoltare
În cursul tratamentului cu atomoxetină trebuie monitorizată creşterea şi dezvoltarea neuropsihică a
copiilor şi adolescenţilor. Pacienţii care necesită tratament de lungă durată trebuie monitorizaţi şi, la
copiii şi adolescenţilor la care creşterea este insuficientă sau nu prezintă creștere ponderală
satisfăcătoare, trebuie luate în considerare scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului.
Datele clinice nu sugerează efecte nocive ale atomoxetinei asupra proceselor cognitive sau a
maturizării sexuale, cu toate acestea, există informaţii limitate privind administrarea pe termen lung.
Prin urmare, pacienţii care necesită tratament de lungă durată vor fi atent monitorizaţi.
Apariţie nouă sau agravare a depresiei, anxietăţii şi ticurilor comorbide
Într-un studiu clinic controlat la pacienţii copii şi adolescenţi cu ADHD şi comorbidităţi cronice de tip
ticuri motorii sau Sindromul Tourette, nu s-a observat o înrăutăţire a ticurilor la pacienţii trataţi cu
atomoxetină comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un studiu clinic controlat la
pacienţi adolescenţi cu ADHD şi tulburare depresivă majoră, nu s-a observat o agravare a
simptomatologiei depresive la pacienţii trataţi cu atomoxetină comparativ cu pacienţii la care s-a
administrat placebo. În două studii clinice controlate (unul la pacienţi copii şi adolescenţi si unul la
pacienţi adulţi), la pacienţi cu ADHD şi tulburări de anxietate ca şi comorbidităţi, pacienţii trataţi cu
atomoxetină nu au avut o înrăutăţire a simptomatologiei anxioase comparativ cu pacienţii la care s-a
administrat placebo.
După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de cazuri de anxietate şi depresie sau stare depresivă şi
raportări foarte rare de ticuri (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care sunt trataţi cu atomoxetină pentru ADHD ar trebui monitorizaţi pentru apariţia sau
agravarea simptomelor de anxietate, a stării de depresie şi a depresiei sau ticurilor.
Copii cu vârsta sub şase ani
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu vârsta sub şase ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea
nu au fost stabilite la această grupă de vârstă.
Altă utilizare terapeutică
Atomoxetina nu este indicată pentru tratamentul episoadelor depresive majore şi/sau anxietăţii,
deoarece studiile efectuate la adulţii cu astfel de afecţiuni, care nu prezintă ADHD, nu au evidenţiat
niciun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei:
IMAO:
Atomoxetina nu trebuie administrată concomitent cu IMAO (vezi pct. 4.3).
Inhibitorii CYP2D6 [ISRS selectivi (de exemplu fluoxetină, paroxetină), chinidină, terbinafină]:
La pacienţii care uilizează aceste medicamente, expunerea la atomoxetină poate fi crescută de 6 până
la 8 ori şi C
max ss este de 3 până la 4 ori mai mare, deoarece aceasta este metabolizată prin intermediul
CYP2D6. La pacienţii trataţi deja cu medicamente inhibitoare ale CYP2D6, poate fi necesară ajustarea
mai lentă a dozelor şi o doză finală mai mică de atomoxetină. Dacă un inhibitor al CYP2D6 este
adăugat la schema terapeutică sau este întrerupt după perioada de stabilire treptată a dozei de
atomoxetină, până la doza adecvată, răspunsul clinic al pacientului şi tolerabilitatea tratamentului
trebuie reevaluate, pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozelor.
7
Se impune precauţie la asocierea atomoxetinei cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului P450,
altele faţă de CYP2D6, la pacienţii care sunt slabi metabolizatori ai CYP2D6, deoarece, in vivo, nu
este cunoscut riscul relevant clinic al expunerii la niveluri crescute de atomoxetină.
Salbutamol (sau alţi beta
2 agonişti):
Atomoxetina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu salbutamol, administrat în doze
mari prin nebulizare sau administrat sistemic (sau alţi beta
2 agonişti), deoarece se poate potenţa efectul
asupra sistemului cardiovascular.
Există constatări contradictorii în ceea ce priveşte această interacţiune. Administrarea sistemică a
salbutamolului (600 µg i.v. de-a lungul unei perioade de 2 ore) în combinaţie cu atomoxetină (60 mg
de două ori pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale.
Acest efect a fost cel mai intens după administrarea iniţială, concomitentă de salbutamol şi
atomoxetină, dar a revenit la valorile iniţiale, după 8 ore.
Cu toate acestea, într-un studiu separat al sănătăţii populaţiei adulte aparținând rasei galbene ce a
inclus metabolizatori intenși, efectele asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace ale unei doze
standard de salbutamol (200 µg), administrată inhalator, nu au fost exacerbate de administrarea
concomitentă, de scurtă durată, a atomoxetinei (80 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile).
În mod similar, după administrarea inhalatorie repetată de salbutamol (800 µg) frecvenţa cardiacă nu a
prezentat modificări atât în prezenţa cât şi în absenţa atomoxetinei.
Frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială trebuie monitorizate atent, cu posibile ajustări de doze atât
pentru atomoxetină cât şi pentru salbutamol (sau alt beta
2 agonist), în cazul administrării în asociere a
acestor medicamente atunci când apar creşteri semnificative ale frecvenţei cardiace sau ale tensiunii
arteriale.
Există un risc potenţial crescut de prelungire a intervalului QT, când atomoxetina este administrată
concomitent cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT (cum sunt neuroleptice,
antiaritmice clasa IA şi III, moxifloxacină, eritromicină, metadonă, mefloquină, antidepresive
triciclice, litiu sau cisapridă), medicamente care determină tulburări electrolitice (cum sunt diureticele
tiazidice) şi medicamente care inhibă citocromul CYP2D6.
Atomoxetina poate determina un risc potenţial de apariţie a convulsiilor. Este recomandată prudenţă în
cazul asocierii cu medicamente care sunt cunoscute că determină scăderea pragului convulsivant (cum
sunt antidepresive triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenone, mofloquină,
cloroquină, buproprionă sau tramadol) (vezi pct. 4.4). În plus, se recomandă prudenţă atunci când este
întrerupt tratamentul concomitent cu benzodiazepine din cauza convulsiilor potenţiale de întrerupere
.
Medicamente antihipertensive
Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie în asociere cu medicamente antihipertensive. Datorită unei
posibile creşteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scădea eficacitatea medicamentelor
antihipertensive/a medicamentelor utilizate pentru tratamentul hipertensiunii. În cazul unor modificări
semnificative ale tensiunii arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de
atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare.
Medicamente vasopresoare sau medicamente care cresc tensiunea arterială
Din cauza posibilelor creşteri ale efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizată cu
prudenţă în asociere cu medicamente vasopresoare sau cu medicamente care pot determina creşterea
tensiunii arteriale (cum ar fi salbutamolul). În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii
arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de atomoxetină, fie de medicamente
vasopresoare.
Medicamente care influenţează farmacocinetica noradrenalinei
Medicamentele care influenţează farmacocinetica noradrenalinei trebuie utilizate cu prudenţă când
sunt administrate concomitent cu atomoxetina din cauza efectelor farmacologice potenţial aditive sau
8
sinergice. Exemplele de acest tip de medicamente includ antidepresive, cum sunt imipramina,
venlafaxina şi mirtazapina sau decongestionante, cum sunt pseudoefedrina şi fenilefrina.
Medicamente care afectează pH-ul gastric Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de
magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu au avut efect asupra biodisponibilităţii atomoxetinei.
Medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice
In vitro, s-au efectuat studii de deplasare de pe proteinele plasmatice cu atomoxetină şi cu alte
medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, la concentraţiile terapeutice.
Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul nu au afectat legarea atomoxetinei de
albumina umană. În mod similar, atomoxetina nu a afectat legarea acestor medicamente de albumina
umană.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În general, studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării
embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice referitoare la utilizarea
atomoxetinei în timpul sarcinii sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru evidenţierea unei
asocieri sau a lipsei unei astfel de asocieri între atomoxetină şi efectele adverse ce afectează sarcina
şi/sau alăptarea. Atomoxetina nu trebuie utilizată în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial
justifică riscul potenţial la făt.
Alăptarea
La şobolani, atomoxetina şi/sau metaboliţii săi se excretă în lapte. La om, nu se cunoaşte dacă
atomoxetina se excretă în lapte. Datorită lipsei datelor, utilizarea atomoxetinei trebuie evitată în timpul
alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datele privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje sunt limitate.
Atomoxetina are o mică influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Atomoxetina a fost asociată cu apariţia oboselii, somnolenţei şi senzaţiei de ameţeală comparativ cu
placebo, în cazul pacienţilor copii și adolescenți şi adulţi. Pacienţii trebuie atenţionaţi să fie prudenţi
când conduc vehicule sau folosesc utilaje, până când nu vor fi suficient de siguri că performanţa nu le
este afectată de atomoxetină.
4.8 Reacţii adverse
Copii şi adolescenţi
Rezumatul profilului de siguranță
În studiile clinice placebo controlate efectuate la copii şi adolescenţi, cefaleea, durerea abdominală1 şi
scăderea apetitului alimentar sunt reacțiile adverse cel mai frecvent asociate cu atomoxetina, fiind
raportate la aproximativ 19%, 18%, respectiv 16% dintre pacienţi, determinând, rar, întreruperea
tratamentului (ratele de întrerupere sunt 0,1% pentru cefalee, 0,2% pentru durerea abdominală şi 0,0%
pentru scăderea apetitului alimentar). De regulă, durerea abdominală şi scăderea apetitului alimentar
sunt tranzitorii.
În asociere cu scăderea apetitului alimentar, unii pacienţi au prezentat precoce retard de creștere la
începutul tratamentului atât în ceea priveşte cresterea în greutatea corporală cȃt și creşterea în înălțime.
În medie, după o scădere inițială în greutate și creştere în înălțime, pacienţii trataţi cu atomoxetină au
revenit la greutatea medie și înălțimea,previzionate prin datele din grupul de bază după tratamentul de
lungă durată.
Greaţa, vărsăturile şi somnolenţa2 pot să apară la aproximativ 10%, respectiv 11% dintre pacienţi, în
special, în cursul primei luni de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade sunt, de regulă, uşoare
9
până la moderate ca intensitate şi tranzitorii şi nu au determinat un număr semnificativ de întreruperi
ale tratamentului (rata întreruperilor ≤0,5%).
În ambele studii placebo controlate, efectuate la copii şi adolescenţi şi la adulţi, pacienţii care utilizau
atomoxetină au prezentat creşteri ale frecvenţei cardiace şi ale valorilor tensiunii arteriale sistolice şi
diastolice (vezi pct. 4.4 - Atenţionări speciale şi precauţii).
La pacienţii care utilizau atomoxetină, datorită efectului asupra tonusului noradrenergic, au fost
raportate hipotensiune ortostatică (0,2%) şi sincopă (0,8%). Atomoxetina trebuie administrată cu
prudenţă în orice situaţii care pot predispune pacienţii la hipotensiune arterială.
Următorul tabel cu reacţii adverse are la bază raportările reacțiilor adverse şi investigaţiile diagnostice
din cadrul studiilor clinice şi raportările spontane din perioada de după punerea pe piaţă la
copii/adolescenţi.
Tabel: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), date din raportări spontane
(cu frecvenţă necunoscută - care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare ≥1/10000 şi
<1/1000
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scădere a
apetitului
alimentar Anorexie
(pierdere a
apetitului
alimentar)
Tulburări
psihice Iritabilitate,
oscilaţii ale
dispoziţiei,
insomnie
3
agitație,
anxietate,
depresie şi stare
depresivă*,
ticuri*. Evenimente
asociate
suicidului,
agresivitate,
ostilitate,
labilitate
emoţională**
psihoză
(incluzând
halucinaţii)*.
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee,
somnolenţă2 Ameţeli Sincopă,
tremor,
migrenă
parestezie*,
hipoestezie*,
convulsii**. Convulsii***
parestezii,
hipoestezii**
Tulburări
oculare Midriază Vedere
încețoșată
Tulburări
cardiace Palpitaţii,
tahicardie
sinusală,
prelungirea
intervalului
QT**.
Tulburări
vasculare Fenomen Raynaud
Tulburări
gastro-
intestinale Dureri
abdominale1,
vărsături, greaţă Constipaţie,
dispepsie
10
Tulburări
hepatobiliare Concentraţii
crescute ale
bilirubinei
serice* Valori
anormale/crescute
ale testelor
funcţionale
hepatice, icter,
hepatită
afectare hepatică,
insuficienţă
hepatică acută*.
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită, prurit,
erupţie cutanată
tranzitorie Hiperhidroză,
reacţii alergice
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Ezitare la iniţierea
micţiunii, retenţie
urinară
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Priapism, durere la
nivelul organelor
genitale masculine
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Fatigabilitate,
letargie Astenie
Investigaţii
diagnostice Creşterea
tensiunii
arteriale
4,
creșterea
frecvenţei
pulsului
4 Scădere
ponderală
1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi
disconfort epigastric.
2Include, de asemenea, sedare. 3Include insomnia de adormire, insomnia de trezire în timpul nopţii şi insomnia terminală (de trezire
matinală precoce
4
Constatări în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi bătăile cardiace au fost făcute pe baza măsurării
semnelor vitale.
**Vezi pct. 4.4
***Vezi pct. 4.4 şi 4.5
11
Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6 (ML)
Următoarele reacţii adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii cu metabolizare lentă prin
intermediul CYP2D6 (ML) şi au fost semnificativ mai frecvente statistic la aceşti pacienţi, comparativ
cu pacienţii cu metabolizare rapidă prin intermediul CYP2D6 (MR): scădere a apetitului alimentar
(24,1% ML, 17,0% MR); insomnie combinată (incluzând insomnie, insomnie de trezire în timpul
nopţii şi insomnie de adormire, 14,9% ML şi 9,7% MR); depresie combinată (incluzând depresie,
depresie majoră, simptome depresive, stare depresivă şi disforie, 6,5% ML şi 4,1% MR); scădere
ponderală (7,3% ML, 4,4% MR); constipaţie (6,8% ML, 4,3% MR); tremor (4,5% ML, 0,9% MR);
sedare (3,9% ML, 2,1% MR); escoriaţii (3,9% ML, 1,7% MR); enurezis (3,0% ML, 1,2% MR);
conjunctivită (2,5% ML, 1,2% MR); sincopă (2,5% ML, 0,7% MR); trezire matinală (2,3% ML,
6,6% MR); midriază (2,0% ML, 0,6% MR). Următoarea reacţie, deşi nu îndeplineşte criteriile
enunţate, este demn de luat în considerare: tulburare de anxietate generalizată (0,8% ML şi 1,0% MR).
Suplimentar, în studii clinice cu o durată de până la 10 săptămâni, scăderea ponderală a fost mai
pronunţată la pacienţii ML (în medie 0,6 kg la MR şi 1,1 kg la MI).
Adulţi
Rezumatul profilului de siguranță
În cadrul studiilor clinice privind ADHD la adulţi, următoarele aparate, sisteme şi organe au avut cea
mai ridicată frecvenţă a reacţiilor adverse în timpul tratamentului cu atomoxetină: gastrointestinal,
sistemul nervos şi tulburările psihice. Cele mai frecvente reacţii adverse (=>5%) raportate au fost
reprezentate de scăderea apetitului alimentar (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), xerostomie
(18,4%) şi greață (26,7%). Majoritatea acestor reacţii adverse au avut o severitate uşoară sau
moderată, majoritatea reacţiilor adverse raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost greața,
insomnia, fatigabilitatea şi cefaleea.
Acuzele legate de retenţia urinară sau de ezitarea la iniţierea micţiunii trebuie considerate a avea o
potenţială legătură cu tratamentul cu atomoxetină.
Următorul tabel al reacţiilor adverse se bazează pe raportările reacțiilor adverse şi pe investigaţiile
diagnostice din cadrul studiilor clinice şi pe raportările spontane de după punerea pe piaţă, la adulţi.
Tabel: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/10 şi <1/100), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scădere a
apetitului
alimentar
Tulburări
psihice Insomnie2 Agitaţie*,
libido scăzut,
tulburări ale
somnului,
depresie şi stare
depresivă*,
anxietate. Evenimente
asociate
suicidului,
agresivitate*,
ostilitate şi
labilitate
emoţională*,
nelinişte, ticuri* Psihoză (incluzând
halucinaţii)*
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee Ameţeli,
disgeuzie,
parestezie, Sincopă,
migrenă,
hipoestezie*. Convulsii**
12
somnolenţă
(incluzând
sedare), tremor
Tulburări
oculare Vedere încețoșată
Tulburări
cardiace Palpitaţii,
tahicardie Prelungirea
intervalului
QT**.
Tulburări
vasculare Roşeaţă, Bufeuri Extremităţi reci Fenomen Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinale Dispnee (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
gastro-
intestinale
Xerostomie,
greaţă Durere
abdominală1,
constipaţie,
dispepsie,
flatulenţă, vomă.
Tulburări
hepatobiliare Valori anormale/
crescute ale
testelor
funcţionale
hepatice, icter,
hepatită,
afectare hepatică,
insuficienţă
hepatică acută,
concentraţii
crescute ale
bilirubinei serice*
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită,
hiperhidroză,
erupţie cutanată
tranzitorie Reacţii alergice4,
prurit, urticarie
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Spasme
musculare.
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Disurie,
poliurie,ezitare la
iniţierea
micţiunii, retenţie
urinară Urgenţă la urinat.
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Dismenoree,
tulburări de
ejaculare,
disfuncţie
erectilă,
menstruaţie
neregulată,
orgasm anormal,
prostatită, durere
la nivelul
organelor
genitale Anorgasmie
masculină,
menstruaţie
neregulată,
orgasm anormal Priapism
13
masculine
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie,
Fatigabilitate,
letargie, frisoane,
stare de
nervozitate,
iritabilitate,
senzaţie de sete Senzaţie de frig.
Durere în piept
(vezi pct 4.4)
Investigaţii
diagnostice Creştere a
tensiunii
arteriale
3,
Creştere a
pulsului
3 Scădere
ponderală
1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi
disconfort epigastric.
2Include, de asemenea, insomnie de adormire, insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie
terminală (de trezire matinală precoce).
3 Constatări în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi bătăile cardiace au fost făcute pe baza măsurării
semnelor vitale.
4Inclusiv reacții anafilatice și angioedem
*Vezi pct. 4.4
**Vezi pct. 4.4 şi 4.5
Metabolizatorii lenţi (ML) prin intermediul CYP2D6
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la cel puţin 2% dintre pacienţii metabolizatori lenţi (ML)
prin intermediul CYP2D6 şi au fost mai frecvente şi semnificative din punct de vedere statistic în
cazul pacienţilor metabolizatori lenţi comparativ cu pacienţii metabolizatori extensivi (ME) prin
intermediul CYP2D6: vedere înceţoşată (3,9% ML, 1,3% ME), xerostomie (34,5% ML, 17,4% ME),
constipaţie (11,3% ML, 6,7% ME), agitaţie (4,9% ML, 1,9% ME), apetit alimentar scăzut (23,2% ML,
14,7% ME), tremor (5,4% ML, 1,2% ME), insomnie (19,2% ML, 11,3% ME), tulburări ale somnului
(6,9% ML, 3,4% ME), insomnie de trezire în timpul nopţii (5,4% ML, 2,7% ME), insomnie terminală
(3 % ML, 0,9% ME), retenţie urinară (5,9% ML, 1,2% ME), disfuncţie erectilă (20,9% ML, 8,9%
ME), tulburări de ejaculare (6,1% ML, 2,2% ME), hiperhidroză (14,8% ML, 6,8% ME), senzaţie de
frig periferică (3% ML, 0,5% ME).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare
, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În perioada după punerea pe piaţă, au existat raportări de cazuri de supradozaj acut şi cronic,
non-letale, cu atomoxetină administrată în monoterapie. Simptomele cele mai frecvent raportate care
au însoţit supradozajul acut şi cronic au fost simptomele gastrointestinale, somnolenţa, ameţelile,
tremorul şi comportamentul anormal. Au fost raportate, de asemenea, hiperactivitate şi agitaţie. De
14
asemenea, au fost observate semne şi simptome concordante cu stimularea uşoară până la moderată a
sistemului nervos simpatic (de exemplu tahicardie, creştere a tensiunii arteriale, midriază, xerostomie)
şi au fost primite raportări de prurit şi erupţie cutanată tranzitorie. Cele mai multe evenimente au fost
uşoare până la moderate. În unele cazuri de supradozaj cu atomoxetină, s-au raportat convulsii şi,
foarte rar, prelungirea intervalului QT. De asemenea, au fost raportate cazuri letale de supradozaj acut,
care au implicat ingerarea concomitentă de atomoxetină şi a cel puţin altui medicament.
Există experienţă limitată, din studii clinice, privind supradozajul cu atomoxetină.
Tratamentul
Trebuie menţinută permeabilitatea căilor respiratorii. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă
pentru limitarea absorbţiei, dacă pacientul se prezintă la medic în cel mult 1 oră de la ingestie. Se
recomandă monitorizarea cardiacă şi a funcţiilor vitale, împreună cu măsurile simptomatice şi de
susţinere corespunzătoare. Pacientul va fi menţinut sub observaţie timp de minim 6 ore. Deoarece
atomoxetina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie
utilă în tratamentul supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice, simpatomimetice cu acţiune centrală, codul ATC:
N06BA09.
Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice
Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv şi puternic al transportorului presinaptic al noradrenalinei
(presupusul său mecanism de acţiune), fără să afecteze direct transportorii serotoninei sau dopaminei.
Atomoxetina are afinitate minimă pentru alţi receptori noradrenergici sau pentru alţi transportori sau
receptori ai neurotransmiţătorilor. Atomoxetina are doi metaboliţi principali rezultaţi prin oxidare:
4-hidroxiatomoxetină şi N-dimetilatomoxetină. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina,
ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetină, acest metabolit
exercită şi o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonină. Totuşi, efectul
asupra acestui transportator este probabil minim, deoarece majoritatea 4-hidroxiatomoxetinei este
metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă la concentraţii mult mai mici (1% din
concentraţia de atomoxetină, la metabolizatorii rapizi şi 0,1% din concentraţia de atomoxetină la
metabolizatorii lenţi). N-dimetilatomoxetina are o activitate farmacologică substanţial mai mică decât
a atomoxetinei. Circulă în plasmă în concentraţii mici la metabolizatorii rapizi şi în concentraţii
comparabile cu ale medicamentului nemodificat la metabolizatorii lenţi.
Atomoxetina nu este un psihostimulant şi nu este un derivat de amfetamină. Într-un studiu dublu-orb,
randomizat, placebo controlat, efectuat la adulţi, cu privire la potenţialul consum abuziv, în cadrul
căruia s-au urmărit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s-a asociat cu un tip
de răspuns care să sugereze proprietăţi stimulante sau euforizante.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Copii şi adolescenţi
Atomoxetina a fost investigată în studii clinice care au inclus peste 5000 copii şi adolescenţi cu
ADHD. Eficacitatea atomoxetinei în tratamentul de atac al ADHD a fost stabilită iniţial în şase studii
clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de şase până la nouă săptămâni.
Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificărilor medii între iniţierea
tratamentului (momentul iniţial) şi încheierea tratamentului (momentul final) la pacienţii trataţi cu
atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina
a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu
placebo.
15
În plus, eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului a fost demonstrată într-un studiu clinic
placebo controlat, cu durata de un an, la peste 400 pacienţi copii şi adolescenţi, care s-a desfăşurat, în
principal, în Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac după modelul deschis, urmat de 9 luni de
tratament de întreţinere, dublu-orb, controlat placebo). Proporţia de pacienţi care au înregistrat recăderi
după un an a fost de 18,7% şi 31,4% (atomoxetină, respectiv placebo). După un an de tratament cu
atomoxetină, pacienţii care au continuat tratamentul cu atomoxetină încă 6 luni au fost mai puţin
predispuşi la recăderi sau la reinstalarea parţială a simptomatologiei, decât cei care au întrerupt
tratamentul cu substanţa activă şi li s-a administrat în continuare placebo (2% faţă de 12%). În cazul
tratamentului de lungă durată la copii şi adolescenţi, trebuie efectuată evaluarea periodică a
beneficiilor tratamentului.
Atomoxetina a fost eficace administrată în priză unică zilnică şi în mai multe prize, administrate
dimineaţa şi după-amiaza târziu/la începutul serii. Atomoxetina, administrată o dată pe zi, a
demonstrat o scădere mai mare, semnificativă statistic, a severităţii simptomelor ADHD în comparaţie
cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice şi a părinţilor.
Studii cu comparator activ
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, la copii şi adolescenţi, având durata de
6 săptămâni, care a testat non-inferioritatea atomoxetinei faţă de un comparator standard de
metilfenidat cu eliberare prelungită, comparatorul a fost asociat cu rate de răspuns superioare faţă de
atomoxetină. Procentul de pacienţi clasificaţi ca respondenţi a fost de 23,5% (placebo), 44,6%
(atomoxetină) şi 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina cât şi comparatorul au fost statistic superior
comparativ cu placebo şi metilfenidatul a fost statistic superior atomoxetinei (p=0,016). Cu toate
acestea, acest studiu a exclus pacienţii non-responsivi la terapia cu medicaţie stimulantă.
Adulți
Atomoxetina a fost studiat în cadrul studiilor clinice în cazul a peste 4800 adulţi care au întrunit
criteriile de diagnosticare DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) pentru
ADHD. Eficacitatea de scurtă durată a atomoxetinei în cazul tratamentului adulţilor a fost stabilită
în cazul a şase studii randomizate, dublu-oarbe, placebo controlate cu o durată cuprinsă între zece şi
şaisprezece săptămâni. Semnele şi simptomele ADHD au fost evaluate prin compararea modificării
medii dintre momentul iniţial şi momentul final la pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li
s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic
superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo (Tabelul X).
Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat îmbunătăţiri mai mari semnificative din punct de
vedere statistic în ceea ce priveşte impresia clinică globală a severităţii (CGI-S) la momentul final
comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo în toate cele 6 studii de scurtă de durată şi au
prezentat, de asemenea, îmbunătăţiri mai mari semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce
priveşte activităţile obişnuite zilnice pe fondul ADHD în 3 dintre studiile de scurtă durată în care a
fost evaluat acest aspect (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în cadrul a 2
studii placebo controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea
studiu
(Tabelul X).
Tabelul X Măsurători ale modificărilor medii referitoare la eficacitate în cadrul studiilor
placebo controlate
Modificări faţă de momentul iniţial în cazul pacienţilor cu cel puţin o valoare
succesivă valorii de la momentul iniţial (LOCF)
Scala de evaluare
CAARS-Inv:SV sau
AISRSa CGI-S AAQoL
(Calitatea
vieţii
adulţilor
16
asociată
ADHD)
Studiu Trata
ment N Modificare
medie Valoarea
p Modificare
medie Valoarea
p Modificare
medie Valoarea
p
Studii de
scurtă durată
LYAA
ATX
PBO 133
134 -9,5
-6,0 0,006 -0,8
-0,4 0,011 - -
LYAO
ATX
PBO 124
124 -10,5
-6,7 0,002 -0,9
-0,5 0,002 - -
LYBY ATX
PBO 72
75 -13,6
-8,3 0,007 -1,0
-0,7 0,048 - -
LYDQ
ATX
PBO 171
158 -8,7
-5,6 <.001 -0,8
-0,6 0,022 14,9
11,1 0,030
LYDZ
ATX
PBO 192
198 -10,7
-7,2 <.001 -1,1
-0,7 <0,001 15,8
11,0 0,005
LYEE
ATX
PBO 191
195 -14,3
-8,8 <.001 -1,3
-0,8 <.001 12,83
8,20 <0,001
Studii pe
termen lung
LYBV ATX
PBO 185
109 -11,6
-11,5 0,412 -1,0
-0,9 0,173 13,90
11,18 0,045
LYCU ATX
PBO 214
216 -13,2
-10,2 0,005 -1,2
-0,9 0,001 13,14
8,62 0,004
LYCW ATX
PBO 113
120 -14,3
-8,3 <0,001 -1,2
-0,7 <0,001 - -
Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD; AISRS =
punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulţi; ATX =
atomoxetină; CAARS-Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulţi, evaluare realizată de
investigator, versiune de screening; CGI-S = impresia clinică globală a severităţii; LOCF = ultima
observaţie reportată; PBO = placebo.
a scalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY corespund AISRS; rezultatele
pentru toate celelalte corespund CAARS-Inv:SV.
În cadrul analizelor referitoare la sensibilitate realizate cu metoda observaţiei de la momentul iniţial
reportate pentru pacienţii fără nicio măsurătoare ulterioară momentului iniţial (respectiv, toţi pacienţii
trataţi), rezultatele au fost în conformitate cu rezultatele indicate în Tabelul X.
În cadrul analizelor referitoare la răspunsul semnificativ din punct de vedere clinic din toate cele 6
studii de scurtă durată şi ambele studii pe termen scurt cu rezultate favorabile, utilizând o varietate de
definiţii a priori şi post hoc, pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat rate mai mari de răspuns
semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo
(Tabelul Y).
Tabelul Y Numărul (n) şi procentul de pacienţi care întrunesc criteriile de răspuns în cadrul
studiilor grupate placebo controlate
Răspuns definit prin
îmbunătăţirea cu cel puţin 1
punct a CGI-S Răspuns definit prin
îmbunătăţirea cu 40% a
CAARS-Inv:SV la momentul
final
Grup Tratament N n (%) Valoarea
pN n (%) Valoarea
p
17
Studii grupate de scurtă
duratăa
ATX
PBO 640
652 401
(62,7%)
283
(43,4%) <0,001 841
851 347
(41,3%)
215
(25,3%) <0,001
Studii grupate pe termen
lunga
ATX
PBO 758
611 482
(63,6%)
301
(49,3%) <0,001 663
557 292
(44,0%)
175
(31,4%) <0,001
aInclud toate studiile din Tabelul X cu excepţia următoarelor: o analiză succintă a răspunsului CGI-S
exclude cele 2 studii referitoare la pacienţii cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); analiza succintă a
răspunsului CAARS exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost realizat (LYBY)
În două studii de scurtă durată, pacienţii cu ADHD şi alcoolism comorbid sau anxietate socială au fost
analizaţi, iar simptomele ADHD s-au ameliorat în ambele studii. În cadrul studiului referitor la
consumul în exces de alcool etilic comorbid, nu au existat diferenţe între atomoxetină şi placebo în
ceea ce priveşte comportamentul asociat consumului de alcool etilic. În cadrul studiului referitor la
anxietatea comorbidă, aceasta nu s-a agravat odată cu tratamentul cu atomoxetină.
Eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului în ceea ce priveşte simptomele a fost demonstrată
în cadrul unui studiu în care, după o perioadă iniţială de tratament activ de 24 săptămâni, pacienţii care
au întrunit criteriile pentru un răspuns semnificativ din punct de vedere clinic (definit prin
îmbunătăţirea punctajelor CAARS-Inv:SV şi CGI-S) au fost randomizaţi pentru a li se administra
atomoxetină sau placebo pe o perioadă suplimentară de 6 luni de tratament dublu-orb. Procente mai
ridicate de pacienţii trataţi cu atomoxetină au întrunit criteriile de menţinere a răspunsului semnificativ
din punct de vedere clinic la finalul celor 6 luni comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo
(64,3% comparativ cu 50,0%; p=0,001). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au arătat o mai bună
menţinere semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte activităţile zilnice comparativ
cu pacienţii la care s-a administrat placebo indicată printr-o modificare medie mai mică în ceea ce
priveşte punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD (AAQoL) la un interval de
3 luni (p=0,003) şi la un interval de 6 luni (p=0,002).
Studiu asupra QT/QTc
Un studiu aprofundat asupra QT/QTc, efectuat la subiecţi adulţi sănătoşi cu metabolizare redusă la
nivelul CYP2D6 (ML), la dozaje până la 60 mg atomoxetină de două ori pe zi, a demonstrat că la
concentraţii maxime aşteptate, efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a diferit semnificativ
comparativ cu placebo. S-a observat o creştere uşoară a intervalului QTc odată cu creşterea
concentraţiei de atomoxetină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica atomoxetinei la copii şi adolescenţi este similară cu cea a adulţilor. Farmacocinetica
atomoxetinei nu a fost evaluată la copiii cu vârsta sub 6 ani.
Studiile de evaluare a proprietăţilor farmacocinetice au demonstrat bioechivalenţa dintre atomoxetină
sub formă de capsule şi soluţie orală.
Absorbţie: după administrarea orală, atomoxetina se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând o
medie a concentraţiei plasmatice maxime observate (Cmax) la aproximativ 1-2 ore de la administrare.
Biodisponibilitatea absolută a atomoxetinei, după administrarea orală, este cuprinsă între 63% şi 94%,
depinzând de diferenţele interindividuale ale metabolizării minore de la nivelul primului pasaj hepatic.
Atomoxetina se poate administra cu sau fără alimente.
18
Distribuţie: atomoxetina este larg distribuită şi este legată în proporţie mare (98%) de proteinele
plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare: atomoxetina este metabolizată, în principal, prin intermediul enzimei 2D6 a
citocromului P450 (CYP2D6). Persoanele care prezintă o activitate redusă a acestei căi de
metabolizare (metabolizatori lenţi) reprezintă aproximativ 7% din totalul populaţiei aparținând rasei
albe şi au concentraţii plasmatice crescute ale atomoxetinei, comparativ cu cei care au activitate
normală a acestei căi de metabolizare (metabolizatori rapizi). La metabolizatorii lenţi, ASC a
atomoxetinei este de aproximativ 10 ori mai mare, iar C
max la starea de echilibru este de aproximativ 5
ori mai mare decât în cazul metabolizatorilor rapizi. Metabolitul principal, obţinut prin oxidare, este 4-
hidroxiatomoxetina, care este rapid glucurono-conjugată. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu
atomoxetina, dar circulă în plasmă în concentraţii mult mai mici. Cu toate că 4-hidroxiatomoxetina se
formează, în special prin intermediul CYP2D6, la persoanele cu activitate slabă a CYP2D6,
4-hidroxiatomoxetina se poate forma prin intermediul altor enzime ale citocromului P450, dar cu o
rată mai lentă. Atomoxetina, la doze terapeutice, nu inhibă sau induce CYP2D6.
Enzimele citocromului P450: Atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativ clinic
a enzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 şi CYP2C9.
Eliminare: valoarea medie a timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atomoxetinei, după
administrarea orală, este 3,6 ore la metabolizatorii rapizi şi 21 ore la metabolizatorii lenţi.
Atomoxetina se excretă, în special sub formă de 4-hidroxiatomoxetină-O-glucurono-conjugat, în
principal în urină.
Liniaritate/non-liniaritate: farmacocinetica atomoxetinei este liniară în intervalul de doze studiat, atât
la pacienţi metabolizatori rapizi cât şi la cei lenţi.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică determină scăderea clearance-ului atomoxetinei, creşterea expunerii la
atomoxetină (ASC este crescută de 2 ori în insuficienţa hepatică moderată şi de 4 ori în insuficienţa
hepatică severă) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit al medicamentului, comparativ cu
voluntarii sănătoşi, care au acelaşi genotip CYP2D6 de metabolizator rapid. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată până la severă (Clasa Child-Pugh B şi C) trebuie ajustate dozele iniţiale
şi dozele de întreţinere (vezi pct. 4.2).
Concentraţiile plasmatice medii de atomoxetină în cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal
(BRST) au fost, în general, mai mari decât creşterea medie a valorilor la voluntarii sănătoşi,
evidenţiate prin C
max (diferenţă de 7%) şi ASC0-∞ (diferenţă de aproximativ 65%). După ajustările în
funcţie de greutate, diferenţele între cele două grupuri sunt minime. La pacienţi cu BRST,
farmacocinetica atomoxetinei şi a metaboliţilor săi sugerează că nu ar fi necesare ajustări ale dozelor
(vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltare.
Datorită limitării dozelor, impusă de răspunsul clinic al animalelor (sau a răspunsului farmacologic
exagerat), în combinaţie cu diferenţele metabolice dintre specii, dozele maxime tolerate la animalele
utilizate în studiile non-clinice, au determinat expuneri similare sau uşor superioare celor obţinute la
pacienţii metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6 şi cărora li s-a administrat doza zilnică
maximă recomandată.
A fost efectuat un studiu la şobolani tineri, pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creşterii şi
asupra dezvoltării neurologice, comportamentale şi sexuale. Au fost observate uşoare întârzieri în
dezvoltarea vaginului la femele (toate dozele) şi separarea prepuţului la masculi (≥10 mg/kg şi zi)
precum şi uşoare scăderi ale greutăţii epididimului şi ale numărului de spermatozoizi
19
(≥10 mg/kg şi zi); cu toate acestea, nu au existat efecte asupra fertilităţii sau a performanţei
reproductive. La om, semnificaţia acestor observaţii nu este cunoscută.
La femelele de iepure gestante s-au administrat prin gavaj până la 100 mg atomoxetină/kg şi zi în
timpul perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii, s-au observat scăderi ale
numărului de fetuși vii, creşteri ale resorbţiei timpurii a produsului de concepţie, uşoare creşteri ale
incidenţei de cazuri de arteră carotidă cu origine atipică sau arteră subclavie absentă. Aceste modificări
au fost observate la doze care au determinat o uşoară toxicitate maternă. Incidenţa acestor modificări
este în limitele valorilor de control cunoscute. Doza care nu a determinat nici unul din efectele
prezentate este 30 mg/kg şi zi. La iepuri, expunerea (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp, ASC) la atomoxetină liberă, la o doză de 100 mg/kg şi zi, a fost de aproximativ 3,3 ori
mai mare (pentru cei cu metabolism lent prin intermediul CYP2D6), respectiv de 0,4 ori mai mare
(pentru cei cu metabolism rapid prin intermediul CYP2D6) decât la om, la doza maximă zilnică de
1,4 mg/kg şi zi. Semnificaţia acestor observaţii, dintr-unul din cele 3 studii efectuate la iepure este
echivocă, iar relevanţa sa pentru om nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon pregelatinizat
Dimeticonă 350 cSt
Capsulă
Laurilsulfat de sodiu
Gelatină
Coloranţii capacului capsulei
10 mg: dioxid de titan
18 mg: oxid galben de fer (E 172)
25 mg, 40mg, 60mg: indigo carmin (E 132) şi dioxid de titan
80 mg și 100mg: oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172), dioxid de titan
Coloranţii corpului capsulei
10 mg, 18mg, 25mg și 80mg: dioxid de titan
40 mg: indigo carmin E 132 şi dioxid de titan
60 mg: oxid galben de fer (E 172)
100 mg: oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172), dioxid de titan
Cerneală pentru inscripţionare comestibilă SW-9008 sau SW-9010 (conţine shellac şi oxid negru de
fer (E 172)).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
20
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din policlorură de vinil (PVC)-polietilenă (PE)-policlorotrifluoretilenă (PCTFE) sigilat cu folie
de aluminiu.
Disponibil în ambalaje de 7, 14, 28 şi 56 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Capsulele nu sunt prevăzute pentru a fi deschise. Atomoxetina este un iritant ocular. În eventualitatea
în care conţinutul capsulelor vine în contact mucoasa oculară, ochiul afectat trebuie spălat imediat cu
apă din abundenţă şi este necesar consult medical. Mâinile şi orice suprafaţă potenţial contaminată
trebuie spălate cât mai curând posibil.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Eli Lilly and Company Limited,
Lilly House, Priestley Road, Basingstoke, Hampshire, RG24 9NL, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8945/2016/01-02-03-04
8946/2016/01-02-03-04
8947/2016/01-02-03-04
8948/2016/01-02-03-04
8949/2016/01-02-03-04
8950/2016/01-02-03-04
8951/2016/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
