DILTIAZEM LPH 60 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diltiazem LPH 60 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de diltiazem 60,00 mg
Excipient: lactoză monohidr at 98,43 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate neacoperite, de culoare albă sau aproape alb ă, de formă cilindrică, plate, cu diametrul de
9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Trata mentul anginei pectorale cronice stabile, al anginei vasospastice (angina Prinzmetal) şi al anginei
instabile ( în asociere cu nitraţ i organici, eventual blocante beta -adrenergice). Tratamentul
hipertensiunii arteriale, singur sau î n asociere cu alte medicamente antihipertensive.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Angina pectorală:
Doza iniţială recomandată este de 120 mg clorhidrat de diltiazem pe zi administrată fracţionat în prize
egale, de preferinţă înaintea meselor şi seara înainte culcare; doza va fi crescută treptat la intervale de
1- 2 zile şi administrată fracţionat în prize egale (de 2- 4 ori pe zi), până la obţinerea unui răspuns
satisfăcător. Doza optimă se situează în intervalul 180- 360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi. În anumite
situaţii, se pot administra până la 480 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Hipertensiune arterială :
Doza trebuie ajustată în mod individual.
Doza iniţială recomandată este de 120 -240 mg clorhidrat de diltiazem pe zi, administrată fracţionat în
prize egale, de preferinţă înaintea meselor şi seara înainte de culcare. Efectul antihipertensiv maxim se
observă de obicei după 14 zile de tratament continuu; de aceea, doza trebuie ajustată în mod
corespunzător. Doza uzuală este cuprinsă între 240- 360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Dacă diltiazemul se administrează concomitent cu alte medicamente antihipertensive, se obţine un
efect antihipertensiv aditiv. De aceea, în cazul administrării concomitente de diltiazem şi alte
medicamente antihipertensive, doza unuia dintre ac este medicamente trebuie ajustată.
Pacienţi vârstnici , pacienţi cu insuficienţa renală sau hepatică
Doza iniţială recomandată este 120 mg clorhidrat de diltiazem pe zi , administrată f racţionat în prize
egale. Frecvenţa cardiac trebuie măsurat la interval e regulate de timp şi doza un trebuie crescută dacă
frecvenţa cardiacă scade sub 50 b ătă i pe minut
2
Copii şi adolescenţ
i
Siguranţa şi eficacitatea diltiazemului la copii şi adolescenţi nu a fost încă stabilită. De aceea nu se
recomandă administrarea Diltiazem LPH la această grupă de vârstă .
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la clorhidratul de diltiazem sau la oricare di ntre excipienţi;
Tulburări de conducere (bloc atrioventricular de gradul II sau III) exceptând pacienţii cu pacemaker;
Pacienţi cu sindrom de sinus atrial bolnav sau alte disfuncţii sinusale, cu excepţia unui im plant de
pacemaker ventricular;
Insuficienţa ventriculară stângă cu stază pulmonară;
Bradicardie severă (< 40 bătăi pe minut);
Hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică sub 90 mm Hg);
Concomitent cu dantrolen administrat în perfuzie i.v.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se impune prudenţă la administrarea clorhidratului de diltiazem la pacienţii cu alterarea funcţiei
ventriculare stângi, bra dicardie uşoară (risc de agravare), bloc atrioventricular de gradul I (risc de
agravare, în mod excepţional până la bloc complet) sindrom Wolff -Parkinson- White, hipotensiune
arterială uşoară.
Clorhidratul de diltiazem poate prelungi perioada refractară atr ioventriculară fără prelungirea
semnificativă a timpului de repolarizare a nodului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu sindrom de sinus
bolnav; ca urmare a acestui fenomen destul de rar întâlnit poate să apară o scădere a ritmului cardiac şi
bloc AV de gra dul II, III.
În cazuri foarte rare, medicamentul poate determina o creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
similară cu cea din afecţiunile hepatice acute. Aceste modificări sunt reversibile la oprirea
tratamentului.
La pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală sau hepatică, concentraţiile plasmatice ale
diltiazemului pot creşte, apărând risc de acumulare şi toxicitate. Contraindicaţiile şi precauţiile trebuie
respectate întocmai şi la iniţierea tratamentului pacienţii trebuie atent monitoriza ţi, în special din punct
de vedere al frecvenţei cardiace.
Blocantele canalelor de calciu, precum diltiazemul, se pot asocia cu modificări ale d ispoziţiei,
incluzând depresie.
Diltiazemul se va administra cu prudenţă la pacienţii care urmează deja tratamente cu medicamente
care au o cale de metabolizare şi eliminare asemănătoare, mai ales dacă acestea au un indice terapeutic
scăzut sau dacă pacientul suferă de insuficienţă hepatică sau renală. Se recomandă ca dozele
medicamentelor administrate simultan să fie ajustate.
În cazul tratamentului cronic: există posibilitatea ca diltiazemul să determine hipotensiune arterială
simptomatică.
Similar altor blocante ale canalelor de calciu, diltiazemul are un efect inhibitor asupra motilităţii
intestinal e. De aceea trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc de a dezvolta obstrucţie
intestinală.
În cazul în care un bolnav, urmează să suporte o intervenţie chirurgicală cu anestezie generală,
medicul anestezist trebuie informat dacă pacientul urmează tratament cu diltiazem. Deprimarea
contractilităţii, conductivităţii şi automatismului cadiac precum şi vasodilataţia asociată
medicamentelor anestezice poate fi potenţată de blocantele canalelor de calciu.
Diltiazemul poate fi folosit la pacienţi cu bloc de ramură izolat.
Diltiazemul poate fi administrat la pacienţii cu afecţiuni respiratorii cronice.
Excipienţi
Deoarece medicamentul conţine lactoză este contraindicat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lac tază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză
3
4.5
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate:
- dantrolen administrat în perfuzie i.v., deoarece există risc de fibrilaţie ventriculară. La animale, în
cazul administrării de verapamil şi dantrolen intravenoas concomitent, s-a observat , frecvent , apariţia
f ibrilaţie i ventricular e cu potenţial letal . De aceea, asocierea unui antagonist al canalelor de calciu cu
dantrolen poate fi potenţial periculoasă (vezi pct. 4.3)
Asocieri nerecomandate:
- antiaritmice - datorită posibilităţii apariţiei reacţiilor adverse cardiovasculare prin efect aditiv;
asocierea impune supraveghere medicală şi efectuarea electrocardiogramei.
Asocieri care necesită prudenţă:
- litiu: risc crescut de neurotoxicitate determinată de litiu ;
- nitraţi organici : efect hipotensor crescut şi senzaţie de leşin (sumarea efectelor vasodilatatoare); la toţi
pacienţii trataţi cărora li s- au administrat blocante ale canalelor de calciu , administrarea nitraţilor
trebuie efectuată pr in creşterea treptată a dozelor;
- t eofilina: creşterea nive lelor plasmatice ale teofilinei;
- blocante alfa -adrenergice: datorită creşterii efectului hipotensor şi al riscului de hipotensiune
ortostatică severă; se impune su praveghere medicală (în special la începutul tratamentului);
- amiodaronă : datorită riscului crescut de bradicardie sau de bloc atrioventricular, în special la
vârstnici şi la administrarea de doze mari ; se impune supraveghere medicală şi efectuarea
electrocardiogramei;
- blocante beta -adrenergice: deoarece pot să apară tulburări ale automatismului cardiac (bradicardie
marcată, oprire sinusală),tulburări ale conducerii sinoatriale şi atrio-ventriculare şi insuficienţă
cardiacă (prin efect sinergic); asocierea nu trebuie făcută decât sub supraveghere medicală şi
monitorizarea electrocardiografică, în special la vârstnici şi la inceputul tratamentului;
- alte medicamente antiaritmice: deoarece diltiazem are proprietăţi antiaritmice, nu se recomandă
administrarea concomitentă cu alt medicament antiaritmic (creşterea riscului de apariţie a reacţiilor
adverse cardiace); această asociere trebuie administrată numai sub supraveghere medicală atentă şi
monitorizarea electrocardiografică ;
- ciclosporina : deoarece poate creş te concentraţia plasmatică a imunosupresorului, prin inhibarea
metabolizării sale; sunt necesare scăderea dozei de ciclosporină, controlul funcţiei renale, măsurarea
concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei şi ajustarea dozelor în timpul asocierii şi d upă întreruperea
acesteia;
- carbamazepina: deoarece poate creşte concentraţia plasmatică cu apariţia manifestărilor de
supradozaj, prin inhibarea metabolizării hepatice; se impune supraveghere medicală, eventual,
scăderea dozelor de carbamazepină;
- digoxină: datorită riscului crescut de reacţii toxice ale digitalicului, a cărei concentraţie plasmatică
poate creşte;
- antagonişti H
2 ( cimetidină , ranitidină ) : determină risc crescut de reacţii toxice ale diltiazemului, prin
creşterea concentraţiei sale plasmati ce. La iniţierea şi la întreruperea tratamentului cu antagonişti H
2 ,
pacienţii cărora li se administrează diltiazem trebuie atent monitorizaţi. Poate fi necesară ajustarea
dozei zilnice de diltiazem ;
- midazolam (administrat intravenos ): deoarece poate c reşte concentraţia plasmatică a
benzodiazepinei, prin inhibarea metabolizării sale hepatice, cu mărirea efectului sedativ; se impun
supraveghere medicală şi scăderea dozelor;
- rifampicină: deoarece poate scădea concentraţia plasmatică a diltiazemului, prin intensificarea
metabolizării sale hepatice; se impun supraveghere medicală şi ajustarea dozei de diltiazem în timpul
asocierii şi după oprirea acesteia;
- baclofen : deoarece creşte efectul hipotensor; se impune supravegherea tensiunii arteriale, eventual
ada ptarea dozei medicamentului antihipertensiv.
Asocieri de care trebuie ţinut seamă:
- imipramină, neuroleptice - deoarece creşte efectul hipotensor şi riscul de hipotensiune arterială
ortostatică (prin efect aditiv )
- corticosteroizi, tetracosactid (în ad ministrare sistemică): care pot scădea efectul hipotensor al
diltiazemului datorită retenţiei hidrosaline.
4
Informaţii generale care trebuie avute în vedere
Datorită efectului potenţial aditiv , sunt necesare precauţii şi o atentă dozare la pacienţii cărora li se
administrează diltiazem concomitent cu alte medicamente cunoscute de a avea efect asupra
contractilităţii şi/sau conductibilităţii cardiace .
Dilt iazemul este metabolízat prin intermediul sistemului ezimatic al CYP3A4 . A fost observată o
creştere moderată (mai puţin de 2 ori) a concentraţiilor plasmatice ale diltiazem ului în cazul
administrării concomitente cu un inhibitor puternic al CYP3A4. Diltiazemul este , de asemenea, un
inhibitor al CYP3A4. Administrarea concomitentă cu alte medicamente metabolízate prin intermediul
sistemului ezimatic al CYP3A4 poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale
medicamentului administrat cu diltiazem. Administrarea concomitentă a diltiazemului cu un inductor
al CYP3A4 determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale diltiazem ului.
Benzodiazepine (midazolam, triazolam)
Diltiazemul creşte semnificativ concentraţiile plasmatice al e midazolamului ş i triazolamuluui şi le
prelungeşte timpul de înjumătăţire . Se recomandă precauţii speciale l a prescrierea unui tratament cu
benzodiazepine cu durată scurtă de acţiune metabolízate pe calea CYP3A4, în cazul pacienţilor aflaţi
în tratament cu diltiazem.
Corticosteroizi (metilpresdnisolon)
Inhibarea metabolizării metilprednisolonului (CYP3 A4) şi inhibarea glicoproteinei P : la iniţierea
tratamentului cu metilprednisolon pacientul trebuie monitorizat. Ar putea fi necesară o modificare a
dozelor de metilprednisolon.
Statine: diltiazemul este un inhibitor CYP3A4 şi a demonstrat o creştere semn ificativă a ASC la un ele
statine. Riscul de miopatie şi rabdomioliză datorate statinelor metabolízate pe calea CYP3A4 poate fi
c rescut la administrarea în asociere cu diltiazemul. Când este posibil, trebuie administra tă o statină
care nu este metabolizată prin intermediul sistemului ezimatic al CYP3A4 , iar când nu este posibil se
recoman dă monitorizare a strictă pentru apariţia semnelor şi simptomelor de toxicitate determinate de
statine.
4.6 Sarcina şi alăptarea
În cadrul studiilor efectuate la animale au fost puse în evidenţă efecte teratogene. Nu s- au efectuat
studii controlate, riguroase la om. La unele specii de animale (şobolan, şoarece, iepure), diltiazemul
a demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Nu se recomandă administrare a
diltiazemului în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertil ă care nu folosesc contraceptive
eficace. Diltiazemul se excret ă în cantităţi foarte mici în laptele matern. În timpul tratamentului cu
diltiazem , alăptarea trebuie evitată. Dacă ut ilizarea diltiazemului este considerată esenţială, trebuie
instituită o metodă alternativă de alimentaţie a sugarului
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deşi diltiazemul nu exercită un efect direct asupra capacit ăţii de a conduce autovehicule sau de a
folosi utilaje, unele din reacţiile adverse ale tratamentului cronic (astenia, cefaleea, somnolenţa,
ameţelile, halucinaţiile, hipotensiunea ortostatică) impun prudenţă în acest domeniu şi acordarea
permisiunii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje numai după o atentă evaluare a efectelor
tratamentului asupra persoanei în cauză.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse ale diltiazemului sunt: edeme, cefalee, greaţă, ameţeli , erupţie
cutanată tranzitorie , astenie .
Cu o frecvenţă redusă mai apar şi următoarele reacţii adverse asupra diferitelor aparate şi sisteme cu
următoarea clasificare a frecvenţelor : foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/ 10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi es timată din datele disponibile):
Tulburări hematolog ice şi limfatice:
Cu frecvenţă necunoscută: trombocitopenie .
5
Tulburări psihice:
Mai puţin frecven te: iritabilitate, insomnie .
Cu frecvenţă necunoscută: modificări ale dispoziţiei (incluzând depresie),halucinaţii, tulburări de
personalitate.
Tulburări cardiace:
Frecvente: blocuri atrioventriculare de diferite grade, palpitaţii.
Mai puţin frecvente : bradicardie sinusală.
Cu frecvenţă necunoscută: angină, bloc sinoatrial, insuficienţă cardiacă congestivă, modificări ale
ECG , sincope, extrasistole ventriculare.
Tulburări vasculare:
Frecvente: eritem facial .
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică.
Cu frecvenţă necunoscută: vasculite (incluzând vasculita leucoclastică) .
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee, ameţeli.
Cu frecvenţă necunoscută: amnezie, somnolenţă, tremor, parestezii, sindrom extrapiramidal .
Tulburări gastrointestinale:
Frecvente: constipaţie, dispepsie, dureri gastrice, greaţă .
Mai puţin frecvente: vărsături , diaree.
Rare: xerostomie .
Cu frecvenţă necunoscută: anorexie, hiperplazie gingivală, creştere în greutate.
Tulburări ale aparatului genital şi s ânului:
Cu frecvenţă necunoscută: ginecomastie, impotenţă.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat :
Frecvente: eritem .
Rare: urticarie.
Cu frecvenţă necunoscută: fotosensibilitate (inclusiv keratoza lichenoid ă la zonele tegumentare expu se
la soar e), angioedem , erupţii cutanate tranzitorii, eritem polimorf (inclu siv sindromul Stevens Johnson
şi necroză epidermică toxică), hiperhidroză, pustuloză exantematoasă acută generalizată, peteşii,
prurit, dermatită exfoliativă însoţită sau nu de febră, edeme ale membrelor inferioare.
Tulburări ale sistemului imunitar:
Cu frecvenţă necunoscută; vasculită, fotosensibilitate.
Tulburări hepatobiliare:
Mai puţin frecvente: creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice ( creşterea ASAT,AL AT, LDH ,
fosfatază alcalină ).
Cu frecvenţa necunoscută: excepţional au fost raportate cazuri de hepatită clinic manifestă, reversibilă
la întreruperea tratamentului.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: edem periferic.
Frecvente: stare generală de rău.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Cu frecvenţă necunoscută: nicturie, poliurie .
4.9 Supradozaj
Tabloul clinic al intoxicaţiei acute masive cu diltiazem include hipotensiune marcată, mergând până la
colaps, bradicardie sinusală cu sau fără disociaţie atrioventriculară, tulburări ale conducerii
atrioventriculare.
6
Tratamentul general poate include, după caz, administarea de fluide, vasopresoare,
glucagon, calciu
intravenos, lavaj gastric, diureză osmotică. Tulburările de conducer e pot fi tratate prin pacing cardiac
temporar.
Tratamentul specific:
În caz de bradicardie: se administrează atropină (0,6-1 mg); dacă nu există răspuns la blocul vagal, se
administrează cu prudenţă izoproterenol.
Bloc atrio -ventricular de grad înalt: s e tratează ca şi bradicardia; blocul fix atrio -ventricular de grad
înalt trebuie tratat prin implantarea unui pacemaker.
Insuficienţă cardiacă: se administrează medicamente inotrop -pozitive (izoproterenol, dopamină sau
dobutamină) şi diuretice.
Hipotensi une arterială: se administrează substanţe vasopresoare (de exemplu, dopamină sau bitartrat
de levarterenol -forma levogiră a noradrenalinei).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică : blocante selecti ve ale canalelor de calciu cu efecte cardiace directe,
derivaţi de benzodiazepinei, codul ATC: C08DBO1.
Diltiazemul inhibă specific influxul intracelular al calciului la nivelul canalelor membranare lente,
voltaj -dependente, situate în musculatura netedă vasculară şi în miocard, scăzând concentraţia
calciului intracelular.
La nivel vascular acţiunea sa determină vasodilataţie arteriolară moderată şi îmbunătăţirea complianţei
arterelor mari. La hipertensivi se produce scăderea tensiunii arteriale legată de micşorarea rezistenţei
periferice, fără tahicardie reflexă.
Diltiazemul menţine sau creşte debitele sanguine renal şi coronarian.
La nivel cardiac diltiazemul exercită efect vasodilatator coronarian. Nu modifică semnificativ debitul
cardiac. Pe miocardul s ănătos nu s-a pus în evidenţă un efect inotrop negativ. Diltiazemul scade
moderat frecvenţa sinusală şi poate exercita efect inhibitor la nivelul nodului sinusal. Prin acţiunea sa
bradicardizantă moderată şi scăderea rezistenţei arteriale sistemice reduce travaliul cardiac, încetineşte
conducerea atrioventriculară cu risc de bloc atrioventricular. Nu are efect asupra conducerii la nivelul
sistemului His -Purkinje.
După administrarea se observă un uşor efect natriuretic. Administrat timp îndelungat nu stimule ază
sistemul renină - angiotensină — aldosteron şi nu provoacă retenţie hidrosalină. Diltiazemul nu are
efect asupra glicoreglării, metabolismului lipidic şi nici asupra lipoproteinelor plasmatice.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia i ntestinală este rapidă.
Diltiazemul suferă o metabolizare intensă la primul pasaj hepatic, având o biodisponibilitate
(comparativ cu administrarea intravenoasă) de aproximativ 40%. Dozele orale unice de 30-120 mg
clorhidrat de diltiazem realizează concentr aţii plasmatice detectabile în 30-60 minute, iar
concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2-3 ore de la administrare. Timpul de înjumătăţire
plasmatic este de 4 până la 8 ore.
Distribuţie
Studiile in vitro demonstrează că 70 -80% din diltiazem se le agă de proteinele plasmatice. Studii de
legare competitivă de situsuri au mai arătat că legarea nu este afectată de concentraţiile terapeutice de
digoxină , hidroclorotiazidă, fenilbutazonă, propranolol, acid salicilic sau warfarină. Concentraţiile
plasmati ce terapeutice de diltiazem se situează în intervalul de 50-200 ng/ml.
Metabolizare
7
Diltiazemul este metabolizat în ficat, prin dezacetilare. Principalul său metabolit activ este dezacetil
diltiazemul. Excreţia se face prin bilă (65%) şi prin urină (35%).
O foarte mică parte se excretă
nemodificată prin urină. Profilul farmacocinetic nu este afectat de insuficienţa renală. Totuşi, la
pacientul în vârstă, cu insuficienţă hepatică şi renală valorile concentraţiilor plasmatice sunt mai
ridicate pentru aceleaşi doze.
Excreţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după doze unice sau repetate este de aproximativ 3,5
ore.
Există o relaţie semnificativă între cantităţile administrate oral şi valoarea concentraţiei plasmatice. O
creştere a dozei este î nsoţită de o creştere proporţională a concentraţiei plasmatice, sugerând absenţa
fenomenelor de saturaţie. O administrare constantă are drept consecinţă concentraţii plasmatice relativ
constante.
Diltiazemul şi metaboliţii săi sunt foarte puţin dializabil i.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de carcinogenitate, de mutagenitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere Un studiu la
şobolan, cu durata de 24 luni şi un studiu efectuat la şoarece, cu durata de 21 luni, nu au evidenţiat
efecte c arcinogene. De asemenea, testele bacteriene in vitro nu au demonstrat efecte mutagene. La
şobolan, nu au fost observate efecte intrinseci asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat cu 3,5% povidonă K30 (Ludipress LCE)
Hipromeloză (Methocel K 15 M),
Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil)
Amidonglicolat de sodiu
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C , în ambalajul original, pentru a fi ferit de lumină şi umiditate .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Labor med Pharma SA
Bd. Theodor Pallady nr.44B, S ector 3, Bucureşti, România
8
8.
NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
271/2007/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Octombrie 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie, 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diltiazem LPH 60 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de diltiazem 60,00 mg
Excipient: lactoză monohidr at 98,43 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate neacoperite, de culoare albă sau aproape alb ă, de formă cilindrică, plate, cu diametrul de
9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Trata mentul anginei pectorale cronice stabile, al anginei vasospastice (angina Prinzmetal) şi al anginei
instabile ( în asociere cu nitraţ i organici, eventual blocante beta -adrenergice). Tratamentul
hipertensiunii arteriale, singur sau î n asociere cu alte medicamente antihipertensive.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Angina pectorală:
Doza iniţială recomandată este de 120 mg clorhidrat de diltiazem pe zi administrată fracţionat în prize
egale, de preferinţă înaintea meselor şi seara înainte culcare; doza va fi crescută treptat la intervale de
1- 2 zile şi administrată fracţionat în prize egale (de 2- 4 ori pe zi), până la obţinerea unui răspuns
satisfăcător. Doza optimă se situează în intervalul 180- 360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi. În anumite
situaţii, se pot administra până la 480 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Hipertensiune arterială :
Doza trebuie ajustată în mod individual.
Doza iniţială recomandată este de 120 -240 mg clorhidrat de diltiazem pe zi, administrată fracţionat în
prize egale, de preferinţă înaintea meselor şi seara înainte de culcare. Efectul antihipertensiv maxim se
observă de obicei după 14 zile de tratament continuu; de aceea, doza trebuie ajustată în mod
corespunzător. Doza uzuală este cuprinsă între 240- 360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Dacă diltiazemul se administrează concomitent cu alte medicamente antihipertensive, se obţine un
efect antihipertensiv aditiv. De aceea, în cazul administrării concomitente de diltiazem şi alte
medicamente antihipertensive, doza unuia dintre ac este medicamente trebuie ajustată.
Pacienţi vârstnici , pacienţi cu insuficienţa renală sau hepatică
Doza iniţială recomandată este 120 mg clorhidrat de diltiazem pe zi , administrată f racţionat în prize
egale. Frecvenţa cardiac trebuie măsurat la interval e regulate de timp şi doza un trebuie crescută dacă
frecvenţa cardiacă scade sub 50 b ătă i pe minut
2
Copii şi adolescenţ
i
Siguranţa şi eficacitatea diltiazemului la copii şi adolescenţi nu a fost încă stabilită. De aceea nu se
recomandă administrarea Diltiazem LPH la această grupă de vârstă .
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la clorhidratul de diltiazem sau la oricare di ntre excipienţi;
Tulburări de conducere (bloc atrioventricular de gradul II sau III) exceptând pacienţii cu pacemaker;
Pacienţi cu sindrom de sinus atrial bolnav sau alte disfuncţii sinusale, cu excepţia unui im plant de
pacemaker ventricular;
Insuficienţa ventriculară stângă cu stază pulmonară;
Bradicardie severă (< 40 bătăi pe minut);
Hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică sub 90 mm Hg);
Concomitent cu dantrolen administrat în perfuzie i.v.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se impune prudenţă la administrarea clorhidratului de diltiazem la pacienţii cu alterarea funcţiei
ventriculare stângi, bra dicardie uşoară (risc de agravare), bloc atrioventricular de gradul I (risc de
agravare, în mod excepţional până la bloc complet) sindrom Wolff -Parkinson- White, hipotensiune
arterială uşoară.
Clorhidratul de diltiazem poate prelungi perioada refractară atr ioventriculară fără prelungirea
semnificativă a timpului de repolarizare a nodului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu sindrom de sinus
bolnav; ca urmare a acestui fenomen destul de rar întâlnit poate să apară o scădere a ritmului cardiac şi
bloc AV de gra dul II, III.
În cazuri foarte rare, medicamentul poate determina o creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
similară cu cea din afecţiunile hepatice acute. Aceste modificări sunt reversibile la oprirea
tratamentului.
La pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală sau hepatică, concentraţiile plasmatice ale
diltiazemului pot creşte, apărând risc de acumulare şi toxicitate. Contraindicaţiile şi precauţiile trebuie
respectate întocmai şi la iniţierea tratamentului pacienţii trebuie atent monitoriza ţi, în special din punct
de vedere al frecvenţei cardiace.
Blocantele canalelor de calciu, precum diltiazemul, se pot asocia cu modificări ale d ispoziţiei,
incluzând depresie.
Diltiazemul se va administra cu prudenţă la pacienţii care urmează deja tratamente cu medicamente
care au o cale de metabolizare şi eliminare asemănătoare, mai ales dacă acestea au un indice terapeutic
scăzut sau dacă pacientul suferă de insuficienţă hepatică sau renală. Se recomandă ca dozele
medicamentelor administrate simultan să fie ajustate.
În cazul tratamentului cronic: există posibilitatea ca diltiazemul să determine hipotensiune arterială
simptomatică.
Similar altor blocante ale canalelor de calciu, diltiazemul are un efect inhibitor asupra motilităţii
intestinal e. De aceea trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc de a dezvolta obstrucţie
intestinală.
În cazul în care un bolnav, urmează să suporte o intervenţie chirurgicală cu anestezie generală,
medicul anestezist trebuie informat dacă pacientul urmează tratament cu diltiazem. Deprimarea
contractilităţii, conductivităţii şi automatismului cadiac precum şi vasodilataţia asociată
medicamentelor anestezice poate fi potenţată de blocantele canalelor de calciu.
Diltiazemul poate fi folosit la pacienţi cu bloc de ramură izolat.
Diltiazemul poate fi administrat la pacienţii cu afecţiuni respiratorii cronice.
Excipienţi
Deoarece medicamentul conţine lactoză este contraindicat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lac tază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză
3
4.5
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate:
- dantrolen administrat în perfuzie i.v., deoarece există risc de fibrilaţie ventriculară. La animale, în
cazul administrării de verapamil şi dantrolen intravenoas concomitent, s-a observat , frecvent , apariţia
f ibrilaţie i ventricular e cu potenţial letal . De aceea, asocierea unui antagonist al canalelor de calciu cu
dantrolen poate fi potenţial periculoasă (vezi pct. 4.3)
Asocieri nerecomandate:
- antiaritmice - datorită posibilităţii apariţiei reacţiilor adverse cardiovasculare prin efect aditiv;
asocierea impune supraveghere medicală şi efectuarea electrocardiogramei.
Asocieri care necesită prudenţă:
- litiu: risc crescut de neurotoxicitate determinată de litiu ;
- nitraţi organici : efect hipotensor crescut şi senzaţie de leşin (sumarea efectelor vasodilatatoare); la toţi
pacienţii trataţi cărora li s- au administrat blocante ale canalelor de calciu , administrarea nitraţilor
trebuie efectuată pr in creşterea treptată a dozelor;
- t eofilina: creşterea nive lelor plasmatice ale teofilinei;
- blocante alfa -adrenergice: datorită creşterii efectului hipotensor şi al riscului de hipotensiune
ortostatică severă; se impune su praveghere medicală (în special la începutul tratamentului);
- amiodaronă : datorită riscului crescut de bradicardie sau de bloc atrioventricular, în special la
vârstnici şi la administrarea de doze mari ; se impune supraveghere medicală şi efectuarea
electrocardiogramei;
- blocante beta -adrenergice: deoarece pot să apară tulburări ale automatismului cardiac (bradicardie
marcată, oprire sinusală),tulburări ale conducerii sinoatriale şi atrio-ventriculare şi insuficienţă
cardiacă (prin efect sinergic); asocierea nu trebuie făcută decât sub supraveghere medicală şi
monitorizarea electrocardiografică, în special la vârstnici şi la inceputul tratamentului;
- alte medicamente antiaritmice: deoarece diltiazem are proprietăţi antiaritmice, nu se recomandă
administrarea concomitentă cu alt medicament antiaritmic (creşterea riscului de apariţie a reacţiilor
adverse cardiace); această asociere trebuie administrată numai sub supraveghere medicală atentă şi
monitorizarea electrocardiografică ;
- ciclosporina : deoarece poate creş te concentraţia plasmatică a imunosupresorului, prin inhibarea
metabolizării sale; sunt necesare scăderea dozei de ciclosporină, controlul funcţiei renale, măsurarea
concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei şi ajustarea dozelor în timpul asocierii şi d upă întreruperea
acesteia;
- carbamazepina: deoarece poate creşte concentraţia plasmatică cu apariţia manifestărilor de
supradozaj, prin inhibarea metabolizării hepatice; se impune supraveghere medicală, eventual,
scăderea dozelor de carbamazepină;
- digoxină: datorită riscului crescut de reacţii toxice ale digitalicului, a cărei concentraţie plasmatică
poate creşte;
- antagonişti H
2 ( cimetidină , ranitidină ) : determină risc crescut de reacţii toxice ale diltiazemului, prin
creşterea concentraţiei sale plasmati ce. La iniţierea şi la întreruperea tratamentului cu antagonişti H
2 ,
pacienţii cărora li se administrează diltiazem trebuie atent monitorizaţi. Poate fi necesară ajustarea
dozei zilnice de diltiazem ;
- midazolam (administrat intravenos ): deoarece poate c reşte concentraţia plasmatică a
benzodiazepinei, prin inhibarea metabolizării sale hepatice, cu mărirea efectului sedativ; se impun
supraveghere medicală şi scăderea dozelor;
- rifampicină: deoarece poate scădea concentraţia plasmatică a diltiazemului, prin intensificarea
metabolizării sale hepatice; se impun supraveghere medicală şi ajustarea dozei de diltiazem în timpul
asocierii şi după oprirea acesteia;
- baclofen : deoarece creşte efectul hipotensor; se impune supravegherea tensiunii arteriale, eventual
ada ptarea dozei medicamentului antihipertensiv.
Asocieri de care trebuie ţinut seamă:
- imipramină, neuroleptice - deoarece creşte efectul hipotensor şi riscul de hipotensiune arterială
ortostatică (prin efect aditiv )
- corticosteroizi, tetracosactid (în ad ministrare sistemică): care pot scădea efectul hipotensor al
diltiazemului datorită retenţiei hidrosaline.
4
Informaţii generale care trebuie avute în vedere
Datorită efectului potenţial aditiv , sunt necesare precauţii şi o atentă dozare la pacienţii cărora li se
administrează diltiazem concomitent cu alte medicamente cunoscute de a avea efect asupra
contractilităţii şi/sau conductibilităţii cardiace .
Dilt iazemul este metabolízat prin intermediul sistemului ezimatic al CYP3A4 . A fost observată o
creştere moderată (mai puţin de 2 ori) a concentraţiilor plasmatice ale diltiazem ului în cazul
administrării concomitente cu un inhibitor puternic al CYP3A4. Diltiazemul este , de asemenea, un
inhibitor al CYP3A4. Administrarea concomitentă cu alte medicamente metabolízate prin intermediul
sistemului ezimatic al CYP3A4 poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale
medicamentului administrat cu diltiazem. Administrarea concomitentă a diltiazemului cu un inductor
al CYP3A4 determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale diltiazem ului.
Benzodiazepine (midazolam, triazolam)
Diltiazemul creşte semnificativ concentraţiile plasmatice al e midazolamului ş i triazolamuluui şi le
prelungeşte timpul de înjumătăţire . Se recomandă precauţii speciale l a prescrierea unui tratament cu
benzodiazepine cu durată scurtă de acţiune metabolízate pe calea CYP3A4, în cazul pacienţilor aflaţi
în tratament cu diltiazem.
Corticosteroizi (metilpresdnisolon)
Inhibarea metabolizării metilprednisolonului (CYP3 A4) şi inhibarea glicoproteinei P : la iniţierea
tratamentului cu metilprednisolon pacientul trebuie monitorizat. Ar putea fi necesară o modificare a
dozelor de metilprednisolon.
Statine: diltiazemul este un inhibitor CYP3A4 şi a demonstrat o creştere semn ificativă a ASC la un ele
statine. Riscul de miopatie şi rabdomioliză datorate statinelor metabolízate pe calea CYP3A4 poate fi
c rescut la administrarea în asociere cu diltiazemul. Când este posibil, trebuie administra tă o statină
care nu este metabolizată prin intermediul sistemului ezimatic al CYP3A4 , iar când nu este posibil se
recoman dă monitorizare a strictă pentru apariţia semnelor şi simptomelor de toxicitate determinate de
statine.
4.6 Sarcina şi alăptarea
În cadrul studiilor efectuate la animale au fost puse în evidenţă efecte teratogene. Nu s- au efectuat
studii controlate, riguroase la om. La unele specii de animale (şobolan, şoarece, iepure), diltiazemul
a demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Nu se recomandă administrare a
diltiazemului în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertil ă care nu folosesc contraceptive
eficace. Diltiazemul se excret ă în cantităţi foarte mici în laptele matern. În timpul tratamentului cu
diltiazem , alăptarea trebuie evitată. Dacă ut ilizarea diltiazemului este considerată esenţială, trebuie
instituită o metodă alternativă de alimentaţie a sugarului
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deşi diltiazemul nu exercită un efect direct asupra capacit ăţii de a conduce autovehicule sau de a
folosi utilaje, unele din reacţiile adverse ale tratamentului cronic (astenia, cefaleea, somnolenţa,
ameţelile, halucinaţiile, hipotensiunea ortostatică) impun prudenţă în acest domeniu şi acordarea
permisiunii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje numai după o atentă evaluare a efectelor
tratamentului asupra persoanei în cauză.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse ale diltiazemului sunt: edeme, cefalee, greaţă, ameţeli , erupţie
cutanată tranzitorie , astenie .
Cu o frecvenţă redusă mai apar şi următoarele reacţii adverse asupra diferitelor aparate şi sisteme cu
următoarea clasificare a frecvenţelor : foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/ 10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi es timată din datele disponibile):
Tulburări hematolog ice şi limfatice:
Cu frecvenţă necunoscută: trombocitopenie .
5
Tulburări psihice:
Mai puţin frecven te: iritabilitate, insomnie .
Cu frecvenţă necunoscută: modificări ale dispoziţiei (incluzând depresie),halucinaţii, tulburări de
personalitate.
Tulburări cardiace:
Frecvente: blocuri atrioventriculare de diferite grade, palpitaţii.
Mai puţin frecvente : bradicardie sinusală.
Cu frecvenţă necunoscută: angină, bloc sinoatrial, insuficienţă cardiacă congestivă, modificări ale
ECG , sincope, extrasistole ventriculare.
Tulburări vasculare:
Frecvente: eritem facial .
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică.
Cu frecvenţă necunoscută: vasculite (incluzând vasculita leucoclastică) .
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee, ameţeli.
Cu frecvenţă necunoscută: amnezie, somnolenţă, tremor, parestezii, sindrom extrapiramidal .
Tulburări gastrointestinale:
Frecvente: constipaţie, dispepsie, dureri gastrice, greaţă .
Mai puţin frecvente: vărsături , diaree.
Rare: xerostomie .
Cu frecvenţă necunoscută: anorexie, hiperplazie gingivală, creştere în greutate.
Tulburări ale aparatului genital şi s ânului:
Cu frecvenţă necunoscută: ginecomastie, impotenţă.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat :
Frecvente: eritem .
Rare: urticarie.
Cu frecvenţă necunoscută: fotosensibilitate (inclusiv keratoza lichenoid ă la zonele tegumentare expu se
la soar e), angioedem , erupţii cutanate tranzitorii, eritem polimorf (inclu siv sindromul Stevens Johnson
şi necroză epidermică toxică), hiperhidroză, pustuloză exantematoasă acută generalizată, peteşii,
prurit, dermatită exfoliativă însoţită sau nu de febră, edeme ale membrelor inferioare.
Tulburări ale sistemului imunitar:
Cu frecvenţă necunoscută; vasculită, fotosensibilitate.
Tulburări hepatobiliare:
Mai puţin frecvente: creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice ( creşterea ASAT,AL AT, LDH ,
fosfatază alcalină ).
Cu frecvenţa necunoscută: excepţional au fost raportate cazuri de hepatită clinic manifestă, reversibilă
la întreruperea tratamentului.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: edem periferic.
Frecvente: stare generală de rău.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Cu frecvenţă necunoscută: nicturie, poliurie .
4.9 Supradozaj
Tabloul clinic al intoxicaţiei acute masive cu diltiazem include hipotensiune marcată, mergând până la
colaps, bradicardie sinusală cu sau fără disociaţie atrioventriculară, tulburări ale conducerii
atrioventriculare.
6
Tratamentul general poate include, după caz, administarea de fluide, vasopresoare,
glucagon, calciu
intravenos, lavaj gastric, diureză osmotică. Tulburările de conducer e pot fi tratate prin pacing cardiac
temporar.
Tratamentul specific:
În caz de bradicardie: se administrează atropină (0,6-1 mg); dacă nu există răspuns la blocul vagal, se
administrează cu prudenţă izoproterenol.
Bloc atrio -ventricular de grad înalt: s e tratează ca şi bradicardia; blocul fix atrio -ventricular de grad
înalt trebuie tratat prin implantarea unui pacemaker.
Insuficienţă cardiacă: se administrează medicamente inotrop -pozitive (izoproterenol, dopamină sau
dobutamină) şi diuretice.
Hipotensi une arterială: se administrează substanţe vasopresoare (de exemplu, dopamină sau bitartrat
de levarterenol -forma levogiră a noradrenalinei).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică : blocante selecti ve ale canalelor de calciu cu efecte cardiace directe,
derivaţi de benzodiazepinei, codul ATC: C08DBO1.
Diltiazemul inhibă specific influxul intracelular al calciului la nivelul canalelor membranare lente,
voltaj -dependente, situate în musculatura netedă vasculară şi în miocard, scăzând concentraţia
calciului intracelular.
La nivel vascular acţiunea sa determină vasodilataţie arteriolară moderată şi îmbunătăţirea complianţei
arterelor mari. La hipertensivi se produce scăderea tensiunii arteriale legată de micşorarea rezistenţei
periferice, fără tahicardie reflexă.
Diltiazemul menţine sau creşte debitele sanguine renal şi coronarian.
La nivel cardiac diltiazemul exercită efect vasodilatator coronarian. Nu modifică semnificativ debitul
cardiac. Pe miocardul s ănătos nu s-a pus în evidenţă un efect inotrop negativ. Diltiazemul scade
moderat frecvenţa sinusală şi poate exercita efect inhibitor la nivelul nodului sinusal. Prin acţiunea sa
bradicardizantă moderată şi scăderea rezistenţei arteriale sistemice reduce travaliul cardiac, încetineşte
conducerea atrioventriculară cu risc de bloc atrioventricular. Nu are efect asupra conducerii la nivelul
sistemului His -Purkinje.
După administrarea se observă un uşor efect natriuretic. Administrat timp îndelungat nu stimule ază
sistemul renină - angiotensină — aldosteron şi nu provoacă retenţie hidrosalină. Diltiazemul nu are
efect asupra glicoreglării, metabolismului lipidic şi nici asupra lipoproteinelor plasmatice.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia i ntestinală este rapidă.
Diltiazemul suferă o metabolizare intensă la primul pasaj hepatic, având o biodisponibilitate
(comparativ cu administrarea intravenoasă) de aproximativ 40%. Dozele orale unice de 30-120 mg
clorhidrat de diltiazem realizează concentr aţii plasmatice detectabile în 30-60 minute, iar
concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2-3 ore de la administrare. Timpul de înjumătăţire
plasmatic este de 4 până la 8 ore.
Distribuţie
Studiile in vitro demonstrează că 70 -80% din diltiazem se le agă de proteinele plasmatice. Studii de
legare competitivă de situsuri au mai arătat că legarea nu este afectată de concentraţiile terapeutice de
digoxină , hidroclorotiazidă, fenilbutazonă, propranolol, acid salicilic sau warfarină. Concentraţiile
plasmati ce terapeutice de diltiazem se situează în intervalul de 50-200 ng/ml.
Metabolizare
7
Diltiazemul este metabolizat în ficat, prin dezacetilare. Principalul său metabolit activ este dezacetil
diltiazemul. Excreţia se face prin bilă (65%) şi prin urină (35%).
O foarte mică parte se excretă
nemodificată prin urină. Profilul farmacocinetic nu este afectat de insuficienţa renală. Totuşi, la
pacientul în vârstă, cu insuficienţă hepatică şi renală valorile concentraţiilor plasmatice sunt mai
ridicate pentru aceleaşi doze.
Excreţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după doze unice sau repetate este de aproximativ 3,5
ore.
Există o relaţie semnificativă între cantităţile administrate oral şi valoarea concentraţiei plasmatice. O
creştere a dozei este î nsoţită de o creştere proporţională a concentraţiei plasmatice, sugerând absenţa
fenomenelor de saturaţie. O administrare constantă are drept consecinţă concentraţii plasmatice relativ
constante.
Diltiazemul şi metaboliţii săi sunt foarte puţin dializabil i.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de carcinogenitate, de mutagenitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere Un studiu la
şobolan, cu durata de 24 luni şi un studiu efectuat la şoarece, cu durata de 21 luni, nu au evidenţiat
efecte c arcinogene. De asemenea, testele bacteriene in vitro nu au demonstrat efecte mutagene. La
şobolan, nu au fost observate efecte intrinseci asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat cu 3,5% povidonă K30 (Ludipress LCE)
Hipromeloză (Methocel K 15 M),
Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil)
Amidonglicolat de sodiu
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C , în ambalajul original, pentru a fi ferit de lumină şi umiditate .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Labor med Pharma SA
Bd. Theodor Pallady nr.44B, S ector 3, Bucureşti, România
8
8.
NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
271/2007/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Octombrie 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie, 2015
