CORYOL 3,125 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Coryol 3,125 mg comprimate
Coryol 6, 25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Coryol 3,125 mg
Fiecare comprimat conţine carvedilol 3,125 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 75, 375
mg şi zahăr 5 mg.
Coryol 6, 25 mg
Fiecare comprimat conţine carvedilol 6,25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 72,25 mg şi zahăr 5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Coryol 3,125 mg
Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă.
Coryol 6,25 mg
Comprimate ovale, uşor biconvexe, de culoare albă, având pe una dintre feţe marcat „S2”, iar pe
cealaltă faţă o linie mediană.
Comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
- Tratamentul anginei pectorale cronice stabile.
- Tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozele trebuie stabilite pentru fiecare pacient în parte. Tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă
eficace, care trebuie crescută treptat, până la obținerea efectului terapeutic optim. După administrarea
primei doze şi la fiecare creştere a dozei, se recomandă determinarea valorilor tensiunii arteriale în
2
ortostatism, la o 1 oră după administrare, pentru a exclude apariția unei hipotensiuni arteriale
ortostatice.
Tratamentul cu carvedilol trebuie întrerupt treptat prin scăderea treptată a dozei într-un interval de 1
până la 2 săptămâni.
Dacă tratamentul a fost întrerupt mai mult de 2 săptămâni, trebuie reluat cu doza minimă eficace.
Hipertensiune arterială esenţială
Doza zilnică iniţială recomandată este de 12,5 mg carvedilol, administrată dimineaţa, după micul
dejun sau de 6,25 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara).
După 7 până la 14 zile de tratament,
posibil chiar după 2 zile, doza poate fi crescută până la 25 mg
carvedilol, administrată dimineaţa sau o doză de 12,5 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi.
După 14 zile de tratament, doza poate fi crescută în continuare, până la 25 mg carvedilol, administrată
de două ori pe zi.
În tratamentul hipertensiunii arteriale doza maximă zilnică este de 25 mg carvedilol, administrată de
două ori pe zi.
Doza iniţială recomandată în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
este de 3,125 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi
Angină pectorală cronică stabilă
Doza iniţială recomandată este de 12,5 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi. După 7 până la
14 zile de tratament posibil chiar după 2 zile, doza poate fi crescută până la 25 mg carvedilol,
administrată de două ori pe zi. Doza maximă zilnică recomandată în tratamentul anginei pectorale
cronice este de 25 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi).
În tratamentul anginei pectorale la pacienţii cu insuficienţă cardiacă doza maximă zilnică recomandată
este de 3,125 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi.
Insuficienţă cardiacă cronică
Carvedilolul este recomandat în tratamentul insuficienţei cardiace cronice uşoare, până la moderată şi
severă, ca adjuvant al terapiei standard cu diuretice, inhibitori ai ECA sau glicozide tonicardiace.
Poate fi administrat şi pacienţilor care nu tolerează inhibitori ai ECA. Carvedilolul poate fi administrat
numai pacientului stabil clinic în urma tratamentului cu diuretice, inhibitori ai ECA sau glicozide
tonicardiace.
Doza trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte. În primele 2 până la 3 ore după administrarea
dozei iniţiale şi la creşterea dozei, pacientul trebuie monitorizat, testându-se tolerabilitatea pacientului.
Dacă frecvenţa cardiacă scade sub 55 bătăi pe minut, doza de carvedilol trebuie scăzută. Dacă apar
simptome de hipotensiune arterială, pentru început trebuie avută în vedere scăderea dozei de diuretice
sau de inhibitori ai ECA; dacă aceste măsuri nu sunt eficace, se recomandă scăderea dozei de
carvedilol.
La iniţierea tratamentului cu carvedilol sau la creşterea dozei, poate apărea agravarea tranzitorie a
simptomelor insuficienţei cardiace. În acest caz, trebuie crescută doza de diuretice. Poate fi necesară
scăderea temporară a dozei de carvedilol sau chiar întreruperea administrării carvedilolului. După ce
pacientul este stabil clinic, tratamentul cu carvedilol sau creşterile dozei pot fi reluate.
Doza iniţială este de 3,125 mg carvedilol , administrată de două ori pe zi. Dacă doza iniţială este bine
tolerată, se poate crește doza la intervale de două săptămâni, până la doza eficace. Următoarea doză
este de 6,25 mg carvedilol, de două ori pe zi, apoi 12,5 mg carvedilol, de două ori pe zi şi în final, 25
mg carvedilol, de două ori pe zi. Pacientului trebuie să i se administreze cea mai mare doză bine
tolerată. Doza maximă recomandată este de 25 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi. La
pacienţii cu greutatea corporală de peste 85 kg, doza poate fi crescută cu precauţie până la 50 mg
carvedilol, administrată de două ori pe zi.
3
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Coryol nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu valoarea tensiunii arteriale sistolice peste 100 mm Hg nu este necesară ajustarea dozei
(vezi şi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate cu lichid. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă comprimatele
trebuie administrate cu alimente pentru ca absorbţia medicamentului să fie mai lentă şi să se reducă
riscul apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă cardiacă decompensată/instabilă.
Bloc atrioventricular grad doi sau trei, în lipsa unui pacemaker.
Bradicardie severă (<50 bătăi pe minut).
Şoc cardiogen.
Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial).
Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică <85 mm Hg).
Bronhopneumopatie cronică obstructivă cu obstrucţie bronşică (vezi pct. 4.4).
Antecedente de bronhospasm sau astm bronşic
Disfuncţie hepatică semnificativă clinic.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă cardiacă cronică
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, la creşterea dozei de carvedilol poate să apară agravarea
insuficienţei cardiace sau a retenţiei de lichide. În acest caz, doza de diuretic trebuie crescută, în timp
ce doza de carvedilol trebuie menţinută la fel, până la stabilizarea stării clinice a pacientului. În unele
cazuri, poate fi necesară scăderea dozei de carvedilol sau întreruperea temporară a tratamentului.
Astfel de episoade nu exclud creşterea ulterioară cu succes a d
ozei de carvedilol.
Carvedilol trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu glicozide tonicardiace, deoarece atât digitalicele
cât şi carvedilolul prelungesc timpul de conducere atrioventriculară (vezi pct 4.5).
Funcţia renală în insuficienţa cardiacă cronică
A fost observată deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul tratamentului cu carvedilol la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, cu tensiune arterială scăzută (sistolică <100 mm Hg), boală
coronariană ischemică şi ateroscleroză generalizată şi/sau afectare renală subiacentă. La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă care prezintă aceşti factori de risc, trebuie monitorizată funcţia renală în timpul
creşterii dozei de carvedilol și dacă funcţia renală se deteriorează semnificativ trebuie scăzută doza sau
trebuie întreruptă administrarea.
Disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut
Înaintea iniţierii tratamentului cu carvedilol, pacientul trebuie stabilizat clinic, cu un inhibitor ECA cu
cel puţin 48 ore anterior, în doză stabilă pentru cel puţin 24 ore.
Boală pulmonară obstructivă cronică
4
La pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) cu componentă bronhospastică, care nu
sunt trataţi cu medicamente pe cale orală sau inhalatorie, trebuie să li se administreze cu prudență
carvedilolul decât dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial.
La pacienţii cu tendinţă la bronhospasm poate apare insuficienţă respiratorie, ca rezultat al unei
posibile creşteri a rezistenţei în căile respiratorii. În timpul iniţierii tratamentului cu carvedilol şi la
creşterea dozelor, pacienţii trebuie strict monitorizaţi, iar doza de carvedilol trebuie scăzută la apariția
semnelor de obstrucţie bronşică în timpul tratamentului.
Diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, carvedilolul trebuie administrat cu precauţie, deoarece semnele precoce
ale hipoglicemiei acute pot fi mascate sau atenuate. La pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent,
sunt de preferat alternative terapeutice la tratamentul cu beta-blocante. La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă cronică şi diabet zaharat, administrarea carvedilolului poate fi asociată cu afectarea
controlului glicemic. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor cu diabet zaharat la
care se administrează carvedilol, prin determinarea periodică a glicemiei, în mod special pe parcursul
creşterii dozelor şi, dacă este necesar, ajustarea medicaţiei antidiabetice (vezi pct 4.5).
Boală vasculară periferică
Carvedilolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu boală vasculară periferică, deoarece beta
blocantele adrenergice pot induce sau agrava simptomatologia unei insuficienţe arteriale. Cu toate
acestea, deoarece carvedilolul prezintă şi proprietăţi alfa-blocante, acest efect este în mare măsură
contrabalansat.
Sindromul Raynaud
Carvedilol trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tulburări ale circulaţiei periferice (sindrom
Raynaud), deoarece pot exista exacerbări ale simptomelor.
Tireotoxicoză
Carvedilol poate masca simptomele tireotoxicozei.
Anestezie şi intervenţii chirurgicale majore
Se recomandă precauţie la pacienţii care urmează să fie supuşi unei intervenţii chirurgicale, din cauza
efectelor inotrop negative sinergice ale carvedilolului şi medicamentelor anestezice (vezi pct. 4.5).
Bradicardie
Carvedilolul poate induce bradicardie. Dacă frecvenţa cardiacă a pacientului scade sub 55 bătăi pe
minut, doza de carvedilol trebuie scăzută.
Hipersensibilitate
Se recomandă precauţie în administrarea carvedilolului la pacienţii cu reacţii severe de
hipersensibilitate în antecedente şi la cei aflaţi în tratament de desensibilizare, deoarece beta-
blocantele adrenergice pot să crească sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice.
Psoriazis
La pacienţii cu antecedente de psoriazis asociat tratamentului cu beta-blocante, carvedilol nu trebuie
administrat decât după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu.
Administrarea concomitentă cu blocante ale canalelor de calciu sau antiaritmice
Se recomandă monitorizarea atentă a ECG-ului şi a tensiunii arteriale la pacienţii cărora li se
administrează concomitent blocante ale canalelor de calciu, cum sunt verapamil sau diltiazem sau alte
medicamente antiaritmice, în special amiodaronă (vezi pct. 4.5).
Feocromocitom
La pacienţii cu feocromocitom, anterior administrării oricărui beta blocant adrenergic, trebuie iniţiat
tratament cu un alfa-blocant. Deși carvedilolul are atât acțiune alfa-blocantă cât și acțiune beta-
5
blocantă, nu există experiență privind administrarea carvedilolului în acesta afecţiune. De aceea, se
recomandă prudență în administrarea carvedilolului la pacienţii suspectaţi de feocromocitom.
Angină Prinzmetal
Medicamentele cu acţiune beta-blocantă non-selectivă pot determina dureri toracice la pacienţii cu
angină Prinzmetal. Nu sunt date clinice privind administrarea carvedilolului la aceşti pacienţi, deși
efectul alfa-blocant al carvedilolului poate preveni apariţia acestor simptome. Cu toate acestea, se
recomandă prudență este în administrarea carvedilolului la pacienţii suspectaţi de angină Prinzmetal.
Acidoză metabolică
Carvedilolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu acidoză metabolică.
Utilizarea lentilelor de contact
Purtătorii de lentile de contact trebuie atenţionaţi cu privire la posibilitatea scăderii secreţiei lacrimale.
Sindrom de întrerupere
Tratamentul cu carvedilol nu trebuie întrerupt brusc, în special la pacienţii cu boală cardiacă
ischemică,. Întreruperea tratamentului cu carvedilol trebuie efectuată treptat, într-un interval de 2
săptămâni.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficienţă de lactază Lapp, sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză,
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Carvedilol este atât un substrat, precum şi un inhibitor al glicoproteinei P. Prin urmare,
biodisponibilitatea medicamentelor transportate de glicoproteina P poate fi crescută datorită
administrării în asociere cu carvedilol. În plus, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi modificată de
inductori sau inhibitori ai glicoproteinei P.
Inhibitorii, precum şi inductorii CYP2D6 şi CYP2C9 pot modifica metabolismul sistemic şi/sau
presistemic al carvedilol stereoselectiv, conducând la creşterea sau scăderea concentraţiilor plasmatice
de R şi S-carvedilol. Câteva exemple observate la pacienţi sau la subiecţii sănătoşi sunt enumerate mai
jos, dar lista nu este completă.
Digoxină
În cazul administrării concomitente de digoxină şi carvedilol, concentraţiile digoxinei cresc cu 15%.
Atât digoxina cât şi carvedilolul determină scăderea conducerii AV. La iniţierea, ajustarea dozei sau
întreruperea tratamentului cu carvedilol, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale
digoxinei (vezi pct. 4.4).
Insulină sau antidiabetice orale
Medicamentele beta blocante adrenergice pot creşte efectele hipoglicemiante ale insulinei şi ale
antidiabeticelor orale. Semnele hipoglicemiei pot fi mascate sau atenuate (în special tahicardia). De
aceea, se recomandă monitorizarea glicemiei la pacienţii cărora li se administrează insulină sau
antidiabetice orale.
Inductori sau inhibitori ai metabolizării hepatice
Rifampicina: Într-un studiu efectuat la 12 subiecţi sănătoşi, expunerea la carvedilol a scăzut cu
aproximativ 60% în cazul administrării concomitente de rifampicină şi s-a observat o diminuare a
efectului carvedilol asupra tensiunii arteriale sistolice.
6
Cimetidina a crescut ASC cu aproximativ 30%, dar nu a cauzat nici o schimbare în Cmax. Precauţia
poate fi necesară la pacienţii trataţi cu inductori ai oxidazelor cu funcţie mixtă de exemplu,
rifampicină, deoarece nivelurile serice de carvedilol pot fi reduse, sau inhibitori ai oxidazelor cu
funcţie mixtă de exemplu, cimetidina, deoarece nivelurile serice pot fi crescute
Cu toate acestea, datorită efectului relativ mic al cimetidinei asupra concentraţiilor plasmatice ale
carvedilolului, probabilitatea unei interacţiuni clinic relevante este minimă.
Medicamente care determină depleţia catecolaminelor
Pacienţii cărora li se administrează un beta blocant adrenergic şi un medicament care determină
depleţia catecolaminelor (de exemplu, rezerpină şi inhibitori ai monoaminoxidazelor) trebuie strict
monitorizaţi, pentru apariția semnelor de hipotensiune arterială şi/sau bradicardie severă.
Ciclosporină
Au fost observate creşteri uşoare ale concentraţiilor de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu
carvedilol la 21 de pacienţi, la care a fost efectuat un transplant renal şi care au prezentat rejecţie
vasculară cronică. La aproximativ 30% dintre pacienţi, a fost necesară reducerea dozei de ciclosporină,
pentru a menţine concentraţia terapeutică de ciclospină, în timp ce la ceilalţi pacienţi nu a fost
necesară o ajustare a dozei. Doza de ciclosporină a fost redusă în medie cu aproximativ 20%.
Datorită variabilităţii individuale mari a necesarului de doze, se recomandă monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu carvedilol şi ajustarea dozei
de ciclosporină, după cum este cazul.
Amiodaronă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, amiodarona a scăzut clearance-ul S-carvedilolului, probabil prin
inhibarea enzimei CYP2C9. Valorile medii ale concentraţiile plasmatice ale R-carvedilolului nu au
fost modificate. Prin urmare, există un risc potenţial de creştere a efectului beta-blocant, determinată
de creşterea concentraţiilor plasmatice ale S-carvedilolului.
Fluoxetină
Într-un studiu randomizat încrucişat la 10 pacienţi cu insuficienţă cardiacă, administrarea
concomitentă de fluoxetină, un inhibitor puternic al enzimei CYP2D6, a determinat o inhibare
stereoselectivă a metabolizării carvedilolului, cu o creştere de 77% a valorilor medii ale ASC a
enantiomerului R(+). Totuşi, nu s-a observat nicio diferenţă între grupurile de tratament privind
evenimentele adverse, tensiunea arterială sau frecvenţa cardiacă.
Interacţiuni farmacodinamice
Insulină sau hipoglicemiante orale
Efectul de reducere a glicemiei exercitat de insulină şi antidiabetice orale poate fi intensificat de agenţi
cu proprietăţi beta-blocante. Beta-blocantele pot creşte rezistenţa la insulină şi pot masca sau atenua
simptomele hipoglicemiei (în special tahicardia). De aceea, la pacienţii în tratament cu insulină sau
hipoglicemiante orale, se recomandă monitorizarea glicemiei.
Medicamente care determină depleţia catecolaminelor
Pacienţii care sunt în tratament în asociere cu un medicament cu proprietăţi beta-blocante şi un
medicament care poate produce depleţie de catecolamine (de exemplu rezerpină şi inhibitori ai
monoaminooxidazei), trebuie monitorizaţi atent pentru a observa eventuale semne de hipotensiune
arterială şi/sau bradicardie severă.
Digoxină
Utilizarea concomitentă de beta-blocante şi digoxină poate determina prelungirea suplimentară a
timpului de conducere atrioventriculară (AV).
Verapamil, diltiazem, aminodaronă sau alte antiaritmice
Asocierea acestora cu carvedilolul poate creşte riscul tulburărilor de conducere AV (vezi pct. 4.4).
Clonidină
7
Administrarea concomitentă de clonidină şi beta blocante adrenergice poate potenţa efectul hipotensor
şi de scădere a frecvenţei cardiace.
Când se efectuează întreruperea administrării de carvedilol asociat cu clonidină, beta blocantul trebuie
întrerupt primul. Tratamentului cu clonidină trebuie întrerupt câteva zile înainte de reducerea treptată a
dozei.
Blocante ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.4).
Au fost observate cazuri izolate de tulburări de conducere (rar cu manifestări hemodinamice) la
administrarea carvedilolului în asociere cu diltiazem. Similar altor beta blocante adrenergice, în cazul
administrării orale a carvedilolului în asociere cu blocante ale canalelor de calciu, cum sunt verapamil
sau diltiazem, se recomandă monitorizarea ECG şi a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Aceste
medicamente nu trebuie administrate intravenos.
Alte medicamente antihipertensive
Similar altor beta blocante adrenergice, carvedilolul poate potenţa efectul altor antihipertensive
administrate concomitent (de exemplu, antagonişti ai alfa
1-receptorilor) şi care determină ca reacție
adversă hipotensiune arterială.
Anestezice
În timpul anesteziei generale, trebuie acordată atenţie posibilelor interacţiuni sinergice, cu efect
inotrop negativ şi hipotensor în cazul asocierii de carvedilol şi anumite anestezice.
AINS
Utilizarea concomitentă a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi a blocantelor beta-
adrenergice, poate determina o creştere a valorilor tensiunii arteriale şi o scădere a controlului
tensiunii arteriale.
Medicamente bronhodilatatoare beta-agoniste
Medicamentele beta-blocante cardio-neselective scad efectul bronhodilatatoarelor beta-agoniste. Se
recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există suficiente date clinice asupra utilizării carvedilolului la gravide.
Studiile la animale nu prezintă suficiente date clinice privind efectele asupra sarcinii, dezvoltării
embriofetale, travaliului şi evoluţiei postnatale (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Carvedilolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă
depăşeşte riscul potenţial pentru făt/nou născut.
Beta blocantele adrenergice reduc perfuzia placentară, care poate determina deces fetal intrauterin şi
naştere prematură. În plus, pot să apară la făt şi nou născut reacţii adverse (în special hipoglicemie şi
bradicardie). Există un risc crescut de complicaţii cardiace şi pulmonare la nou născut şi în perioada
postnatală.
În studiile la animale nu s-au demonstrat efecte teratogene pentru carvedilol (vezi pct. 5.3)
Alăptarea
Conform studiilor la animale, carvedilol şi metaboliţii acestuia se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă
carvedilol se excretă în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu
carvedilol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele carvedilolului asupra capacităţii de a conduce vehicule și
de a folosi utilaje.
8
Datorită reacţiilor adverse diferite de la un pacient la altul (cum sunt ameţeli, astenie), capacitatea de a
conduce, de a folosi utilaje, sau de a munci fără sprijin ferm, poate fi afectată. Acest lucru este
important în special la iniţierea tratamentului, la creşterea dozei, la modificarea tratamentului sau în
cazul asocierii cu alcoolul etilic.
4.8 Reacţii adverse
(a) Rezumatul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse nu este dependentă de doză, cu excepţia ameţelilor, tulburărilor de vedere
şi bradicardiei.
(b) Lista reacţiilor adverse
Riscul de cele mai multe reacţii adverse asociate cu carvedilol este similar pentru toate indicaţiile.
Excepţii sunt descrise în subsecţiunea (c).
Categoriile de frecvenţă sunt următoarele:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 și <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 și <1/100)
- Rare (1/10000 și <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000)
Infecţii şi infestări
- Frecvente: bronşită, pneumonie, infecţie a tractului respirator superior, infecţie a tractului urinar.
Tulburări hematologice şi limfatice
- Frecvente: anemie
- Rare: trombocitopenie
- Foarte rare: leucopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
- Foarte rare: hipersensibilitate (reacţie alergică).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
- Frecvente: creşterea greutăţii corporale, hipercolesterolemie, afectarea controlului glicemic
(hiperglicemie, hipoglicemie) la pacienţii cu diabet zaharat preexistent.
Tulburări psihice
- Frecvente: depresie, stare depresivă
- Mai puţin frecvente: tulburări ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
- Foarte frecvente: ameţeli, cefalee
- Mai puţin frecvente: presincopă, sincopă, parestezie.
Tulburări oculare
- Frecvente: tulburări de vedere, scăderea secreţiei lacrimale (xeroftalmie), iritaţie oculară.
Tulburări cardiace
- Foarte frecvente: insuficienţă cardiacă
- Frecvente: bradicardie, edem (incluzând edem generalizat, periferic şi edeme genitale, edeme ale
membrelor inferioare), hipervolemie, retenţie hidrică
- Mai puţin frecvente: bloc atrioventricular, angină pectorală.
Tulburări vasculare
- Foarte frecvente: hipotensiune arterială
9
- Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, tulburări ale circulaţiei periferice (extremităţi reci,
boală vasculară periferică, exacerbarea claudicaţiei intermitente şi fenomene Reynaud).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- Frecvente: dispnee, edem pulmonar, astm bronşic la pacienţii predispuși
- Rare: congestie nazală.
Tulburări gastro-intestinale
- Frecvente: greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, durere abdominală
- Mai puţin frecvente: constipaţie
- Rare: xerostomie.
Tulburări hepatobiliare
- Foarte rare: creşterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT),
aspartataminotransferazei (AST) şi gamaglutamiltransferazei (GGT).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu exantem alergic, dermatită, urticarie, prurit,
leziuni cutanate asemănătoare cu cele psoriazice şi ale lichenului plan), alopecie.
- Foarte rare: reacţii alergice cutanate severe (de exemplu, eritem polimorf, sindrom Stevens-
Johnson, necroliză epidermică toxică).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
- Frecvente: dureri la nivelul extremităţilor.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- Frecvente: insuficienţă renală şi tulburări ale funcţiei renale la pacienţii cu afecţiuni vasculare
difuze şi/sau insuficienţă renală subiacentă, tulburări de micţiune
- Foarte rare: incontinenţă urinară la femei.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
- Mai puţin frecvente: disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- Foarte frecvente: astenie (fatigabilitate).
- Frecvente: dureri.
(c) Descrierea reacţiilor adverse selectate
Ameţelile, sincopa, cefaleea şi astenia sunt, de obicei, uşoare şi apar cel mai frecvent la iniţierea
tratamentului.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, în timpul creşterii treptate a dozei de carvedilol poate
apărea agravarea insuficienţei cardiace şi retenţie hidrică (vezi pct. 4.4).
Insuficienţa cardiacă este o reacţie adversă frecvent raportată atât la grupurile de pacienţi la care s-a
administrat placebo, cat şi la grupurile de pacienţi la care s-a administrat carvedilol (14,5% şi,
respectiv, 15,4% la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut).
Deteriorarea reversibilă a funcţiei renale a fost observată în timpul tratamentului cu carvedilol la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, cu tensiune arterială mică, boală cardiacă ischemică şi boli
vasculare difuze şi / sau insuficienţă renală subiacentă (vezi pct. 4.4).
Ca o clasă, beta-blocantele receptorilor adrenergici pot declanşa un diabet zaharat latent, pot agrava un
diabet zaharat manifest, si pot inhiba mecanismele de reglare ale glucozei din sânge.
Carvedilolul poate determina incontinenţă urinară la femei, care se rezolvă la întreruperea
tratamentului.
10
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
În cazul unui supradozaj, pot apărea hipotensiune arterială severă, bradicardie, insuficienţă cardiacă,
şoc cardiogen şi stop cardiac. De asemenea, pot să apară dificultăţi în respiraţie, bronhospasm,
vărsături, tulburări ale stării de conştienţă şi convulsii generalizate.
Tratament
În plus faţă de tratamentul de susţinere general, parametri vitali trebuie monitorizaţi şi corectaţi, dacă
este cazul, în condiţii de terapie intensivă.
În cazul bradicardiei excesive, poate fi utilizată atropina, iar pentru pentru a sprijini funcţia
ventriculară se recomandă administrarea de glucagon intravenos sau simpatomimete (dobutamină,
isoprenalină). În cazul în care este necesar un efect inotrop pozitiv, trebuie luată în considerare
utilizarea de inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE). Dacă profilul intoxicaţie este dominat de
vasodilataţie periferică, trebuie administrată norfenefrină sau noradrenalină, cu monitorizarea continuă
a circulaţiei. În cazul unei bradicardii rezistente la tratamentul medicamentos, trebuie iniţiată terapia
cu un stimulator cardiac.
Pentru bronhospasm trebuie administrate beta simpatomimetice (sub formă de aerosol sau intravenos),
sau poate fi administrată aminofilină pe cale intravenoasă, prin injectare lentă injectabil sau perfuzie.
În cazul apariției convulsiilor, se recomandă injectarea intravenoasă lentă de diazepam sau
clonazepam.
În cazul unui supradozaj sever, cu simptome de şoc, tratamentul de susţinere trebuie continuat pentru o
perioadă de timp suficient de lungă, până când starea pacientului este stabilă, deoarece sunt de aşteptat
o prelungire a timpului de înjumătăţire prin eliminare şio redistribuire a carvedilolului din
compartimentele mai profunde.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente α, β-blocante, codul ATC: C07AG02
Carvedilolul este un beta blocant vasodilatator neselectiv. Prezintă şi proprietăţi antioxidante şi
antiproliferative.
Substanţa activă, carvedilolul, este o mixtură racemică; enantiomerii au efecte şi metabolizări diferite.
Enantiomerul S(-) are acţiune de blocare a activităţii alfa
1- şi beta-adrenoreceptorilor, iar
enantiomerulR(+) prezintă numai o acţiune de blocare a activităţii alfa
1-adrenoreceptorilor. Prin
blocare neselectivă a beta-receptorilor, carvedilolul scade TA, ritmul cardiac şi volumul bătaie.
Carvedilolul reduce presiunea în artera pulmonară şi presiunea în atriul drept. Prin blocarea alfa
1 –
adrenoreceptorilor, determină vasodilataţie periferică şi reduce rezistenţa vasculară sistemică.
Datorită acestor efecte, reduce efortul muşchiului cardiac şi previne dezvoltarea anginei pectorale. La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă, carvedilolul creşte fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi
ameliorează simptomatologia. Efecte similare au fost observate şi la pacienţii cu disfuncţie de
11
ventricul stâng. Carvedilolul nu prezintă efecte simpatomimetice intrinseci şi, similar cu propranololul,
exercită proprietăţi de stabilizare ale membranei.
Activitatea reninei plasmatice este redusă, iar retenţia de fluide este rară. Efectele asupra TA şi
ritmului cardiac sunt cel mai bine exprimate la 1 – 2 ore de la administrare.
La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, carvedilolul scade rezistenţa vasculară renală. Nu
apar modificări importante în filtrarea glomerulară, fluxul plasmatic renal şi în excreţia de electroliţi.
Fluxul sanguin periferic rămân normal; de aceea, în timpul tratamentului cu carvedilol este rar
remarcată răcirea extremităţilor, care este observată frecvent în cazul utilizării beta-blocantelor
În general, carvedilolul nu are efect asupra concentrațiilor plasmatice ale lipoproteinelor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare carvedilolul este absorbit rapid şi aproape total. Se leagă în proporțir mare de
proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este de aproximativ 2 l/kg. Concentraţiile plasmatice
sunt proporţionale cu doza administrată.
După administrarea orală a carvedilolului biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 30%,
datorită unei metabolizări extensive prin prim pasajul hepatic (în special prin intermediul enzimelor
hepatice CYP2D6 şi CYP2C9). Apar 3 metaboliţi cu activitate beta blocantă; unul dintre aceştia,
derivatul 4’-hidroxifenolic, are o acţiune blocantă beta-adrenergică de 13 ori mai puternică comparativ
cu carvedilolul. Comparativ cu carvedilolul, metaboliţii activi determină un efect slab vasodilatator.
Metabolizarea este stereoselectivă, astfel încât concentrațiile plasmatice ale izomerului R(+) carvedilol
sunt de 2 până la 3 ori mai mari decât ale izomerului S(-) carvedilol. Concentraţiile plasmatice ale
metaboliţilor activi sunt de aproximativ 10 ori mai mici comparativ cu ale carvedilolului. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este diferit: de 5 până la 9 ore pentru R(+) carvedilol şi de 7
până la 11 ore pentru S(-) carvedilol.
Concentraţiile plasmatice ale carvedilolului sunt, în medie, cu 50% mai crescute la vârstnici.
La pacienţii cu ciroză hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului a fost de 4 ori mai mare, iar
concentraţiile plasmatice maxime de 5 ori mai mari comparativ cu subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu
afectare a funcției hepatice, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi mai crescută cu aproximativ
80%, datorită scăderii efectului de prim pasaj hepatic. Deoarece carvedilolul este excretat în principal
prin materii fecale, este puţin probabilă o acumulare semnificativă la pacienţii cu insuficienţă renală.
Alimentele nu afectează biodisponibilitatea, insă scad viteza absorbţiei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate acută au indicat o toxicitate redusă a carvedilolului: valorile DL
50 au fost de peste
2-8 g/kg la şoarece şi de peste 1 g/kg la câine. La şobolan, după administrarea de doze repetate de
carvedilol, de 200 mg/kg și zi sau mai mari, au fost observate sedare, scăderea creşterii în greutate,
secreție lacrimală şi ptoză. Examenele histopatologice au evidențiat că organul ţintă din punct de
vedere toxicologic este ficatul. La şobolan, doza care nu produce efecte toxice asupra dezvoltării a fost
de 60 mg/kg și zi (de 10 ori mai mare decât doza maximă terapeutică la om). La câine, administrarea
orală de doze repetate de carvedilol (250 mg/kg și zi, timp de 13 săptămâni), a determinat scăderea
performanțelor aparatului locomotor, vărsături, salivaţie şi ptoză, scăderea uşoară a greutăţii corporale,
creşterea valorilor serice ale potasemiei şi creşterea greutăţii ficatului (nu s-au observat modificări
morfologice).
Administrarea de lungă durată a carvedilolului la masculi şi femele de şobolan a determinat scăderea
numărului de împerecheri reuşite, prelungirea timpului de împerechere, reducerea numărului de corpi
galbeni şi a implantărilor embrionare, precum şi creşterea riscului pierderii sarcinii post-implantare.
La femelele gestante de şobolan, carvedilolul a determinat scăderea greutăţii puilor şi creşterea
numărului de fetuşi cu întârziere a dezvoltării scheletului. La iepure, carvedilolul nu exercită efecte
embriotoxice sau teratogene, dar creşte numărul pierderilor de sarcină post-implantare. Studiile
efectuate la şobolan au demonstrate că medicamentul şi/sau metaboliţii acestuia traversează bariera
placentară şi sunt excretaţi în lapte; scad greutatea la naştere, produc o dezvoltare postnatală întârziată
şi cresc mortalitatea.
12
Câteva teste in vitro şi in vivo au demonstrate absența efectului mutagen al carvedilolului. Studii pe
termen lung (2 ani) la şoarece şi şobolane au demonstrat lipsa efectului carcinogen la doze de 12 - 16
ori mai mari decât dozele terapeutice maxime la om.
În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Zahăr
Povidonă K-25
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Coryol 3,125 mg
Acest medicament nu necesită precauţiuni speciale pentru păstrare.
Coryol 6, 25 mg
A se păstra la temperaturi sub 30C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 blistere din OPA-PVC/Al a câte 7 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d. d.
Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8342/2015/01
8343/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
13
Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Coryol 3,125 mg comprimate
Coryol 6, 25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Coryol 3,125 mg
Fiecare comprimat conţine carvedilol 3,125 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 75, 375
mg şi zahăr 5 mg.
Coryol 6, 25 mg
Fiecare comprimat conţine carvedilol 6,25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 72,25 mg şi zahăr 5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Coryol 3,125 mg
Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă.
Coryol 6,25 mg
Comprimate ovale, uşor biconvexe, de culoare albă, având pe una dintre feţe marcat „S2”, iar pe
cealaltă faţă o linie mediană.
Comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
- Tratamentul anginei pectorale cronice stabile.
- Tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozele trebuie stabilite pentru fiecare pacient în parte. Tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă
eficace, care trebuie crescută treptat, până la obținerea efectului terapeutic optim. După administrarea
primei doze şi la fiecare creştere a dozei, se recomandă determinarea valorilor tensiunii arteriale în
2
ortostatism, la o 1 oră după administrare, pentru a exclude apariția unei hipotensiuni arteriale
ortostatice.
Tratamentul cu carvedilol trebuie întrerupt treptat prin scăderea treptată a dozei într-un interval de 1
până la 2 săptămâni.
Dacă tratamentul a fost întrerupt mai mult de 2 săptămâni, trebuie reluat cu doza minimă eficace.
Hipertensiune arterială esenţială
Doza zilnică iniţială recomandată este de 12,5 mg carvedilol, administrată dimineaţa, după micul
dejun sau de 6,25 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara).
După 7 până la 14 zile de tratament,
posibil chiar după 2 zile, doza poate fi crescută până la 25 mg
carvedilol, administrată dimineaţa sau o doză de 12,5 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi.
După 14 zile de tratament, doza poate fi crescută în continuare, până la 25 mg carvedilol, administrată
de două ori pe zi.
În tratamentul hipertensiunii arteriale doza maximă zilnică este de 25 mg carvedilol, administrată de
două ori pe zi.
Doza iniţială recomandată în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
este de 3,125 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi
Angină pectorală cronică stabilă
Doza iniţială recomandată este de 12,5 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi. După 7 până la
14 zile de tratament posibil chiar după 2 zile, doza poate fi crescută până la 25 mg carvedilol,
administrată de două ori pe zi. Doza maximă zilnică recomandată în tratamentul anginei pectorale
cronice este de 25 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi).
În tratamentul anginei pectorale la pacienţii cu insuficienţă cardiacă doza maximă zilnică recomandată
este de 3,125 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi.
Insuficienţă cardiacă cronică
Carvedilolul este recomandat în tratamentul insuficienţei cardiace cronice uşoare, până la moderată şi
severă, ca adjuvant al terapiei standard cu diuretice, inhibitori ai ECA sau glicozide tonicardiace.
Poate fi administrat şi pacienţilor care nu tolerează inhibitori ai ECA. Carvedilolul poate fi administrat
numai pacientului stabil clinic în urma tratamentului cu diuretice, inhibitori ai ECA sau glicozide
tonicardiace.
Doza trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte. În primele 2 până la 3 ore după administrarea
dozei iniţiale şi la creşterea dozei, pacientul trebuie monitorizat, testându-se tolerabilitatea pacientului.
Dacă frecvenţa cardiacă scade sub 55 bătăi pe minut, doza de carvedilol trebuie scăzută. Dacă apar
simptome de hipotensiune arterială, pentru început trebuie avută în vedere scăderea dozei de diuretice
sau de inhibitori ai ECA; dacă aceste măsuri nu sunt eficace, se recomandă scăderea dozei de
carvedilol.
La iniţierea tratamentului cu carvedilol sau la creşterea dozei, poate apărea agravarea tranzitorie a
simptomelor insuficienţei cardiace. În acest caz, trebuie crescută doza de diuretice. Poate fi necesară
scăderea temporară a dozei de carvedilol sau chiar întreruperea administrării carvedilolului. După ce
pacientul este stabil clinic, tratamentul cu carvedilol sau creşterile dozei pot fi reluate.
Doza iniţială este de 3,125 mg carvedilol , administrată de două ori pe zi. Dacă doza iniţială este bine
tolerată, se poate crește doza la intervale de două săptămâni, până la doza eficace. Următoarea doză
este de 6,25 mg carvedilol, de două ori pe zi, apoi 12,5 mg carvedilol, de două ori pe zi şi în final, 25
mg carvedilol, de două ori pe zi. Pacientului trebuie să i se administreze cea mai mare doză bine
tolerată. Doza maximă recomandată este de 25 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi. La
pacienţii cu greutatea corporală de peste 85 kg, doza poate fi crescută cu precauţie până la 50 mg
carvedilol, administrată de două ori pe zi.
3
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Coryol nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu valoarea tensiunii arteriale sistolice peste 100 mm Hg nu este necesară ajustarea dozei
(vezi şi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate cu lichid. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă comprimatele
trebuie administrate cu alimente pentru ca absorbţia medicamentului să fie mai lentă şi să se reducă
riscul apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă cardiacă decompensată/instabilă.
Bloc atrioventricular grad doi sau trei, în lipsa unui pacemaker.
Bradicardie severă (<50 bătăi pe minut).
Şoc cardiogen.
Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial).
Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică <85 mm Hg).
Bronhopneumopatie cronică obstructivă cu obstrucţie bronşică (vezi pct. 4.4).
Antecedente de bronhospasm sau astm bronşic
Disfuncţie hepatică semnificativă clinic.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă cardiacă cronică
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, la creşterea dozei de carvedilol poate să apară agravarea
insuficienţei cardiace sau a retenţiei de lichide. În acest caz, doza de diuretic trebuie crescută, în timp
ce doza de carvedilol trebuie menţinută la fel, până la stabilizarea stării clinice a pacientului. În unele
cazuri, poate fi necesară scăderea dozei de carvedilol sau întreruperea temporară a tratamentului.
Astfel de episoade nu exclud creşterea ulterioară cu succes a d
ozei de carvedilol.
Carvedilol trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu glicozide tonicardiace, deoarece atât digitalicele
cât şi carvedilolul prelungesc timpul de conducere atrioventriculară (vezi pct 4.5).
Funcţia renală în insuficienţa cardiacă cronică
A fost observată deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul tratamentului cu carvedilol la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, cu tensiune arterială scăzută (sistolică <100 mm Hg), boală
coronariană ischemică şi ateroscleroză generalizată şi/sau afectare renală subiacentă. La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă care prezintă aceşti factori de risc, trebuie monitorizată funcţia renală în timpul
creşterii dozei de carvedilol și dacă funcţia renală se deteriorează semnificativ trebuie scăzută doza sau
trebuie întreruptă administrarea.
Disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut
Înaintea iniţierii tratamentului cu carvedilol, pacientul trebuie stabilizat clinic, cu un inhibitor ECA cu
cel puţin 48 ore anterior, în doză stabilă pentru cel puţin 24 ore.
Boală pulmonară obstructivă cronică
4
La pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) cu componentă bronhospastică, care nu
sunt trataţi cu medicamente pe cale orală sau inhalatorie, trebuie să li se administreze cu prudență
carvedilolul decât dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial.
La pacienţii cu tendinţă la bronhospasm poate apare insuficienţă respiratorie, ca rezultat al unei
posibile creşteri a rezistenţei în căile respiratorii. În timpul iniţierii tratamentului cu carvedilol şi la
creşterea dozelor, pacienţii trebuie strict monitorizaţi, iar doza de carvedilol trebuie scăzută la apariția
semnelor de obstrucţie bronşică în timpul tratamentului.
Diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, carvedilolul trebuie administrat cu precauţie, deoarece semnele precoce
ale hipoglicemiei acute pot fi mascate sau atenuate. La pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent,
sunt de preferat alternative terapeutice la tratamentul cu beta-blocante. La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă cronică şi diabet zaharat, administrarea carvedilolului poate fi asociată cu afectarea
controlului glicemic. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor cu diabet zaharat la
care se administrează carvedilol, prin determinarea periodică a glicemiei, în mod special pe parcursul
creşterii dozelor şi, dacă este necesar, ajustarea medicaţiei antidiabetice (vezi pct 4.5).
Boală vasculară periferică
Carvedilolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu boală vasculară periferică, deoarece beta
blocantele adrenergice pot induce sau agrava simptomatologia unei insuficienţe arteriale. Cu toate
acestea, deoarece carvedilolul prezintă şi proprietăţi alfa-blocante, acest efect este în mare măsură
contrabalansat.
Sindromul Raynaud
Carvedilol trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tulburări ale circulaţiei periferice (sindrom
Raynaud), deoarece pot exista exacerbări ale simptomelor.
Tireotoxicoză
Carvedilol poate masca simptomele tireotoxicozei.
Anestezie şi intervenţii chirurgicale majore
Se recomandă precauţie la pacienţii care urmează să fie supuşi unei intervenţii chirurgicale, din cauza
efectelor inotrop negative sinergice ale carvedilolului şi medicamentelor anestezice (vezi pct. 4.5).
Bradicardie
Carvedilolul poate induce bradicardie. Dacă frecvenţa cardiacă a pacientului scade sub 55 bătăi pe
minut, doza de carvedilol trebuie scăzută.
Hipersensibilitate
Se recomandă precauţie în administrarea carvedilolului la pacienţii cu reacţii severe de
hipersensibilitate în antecedente şi la cei aflaţi în tratament de desensibilizare, deoarece beta-
blocantele adrenergice pot să crească sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice.
Psoriazis
La pacienţii cu antecedente de psoriazis asociat tratamentului cu beta-blocante, carvedilol nu trebuie
administrat decât după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu.
Administrarea concomitentă cu blocante ale canalelor de calciu sau antiaritmice
Se recomandă monitorizarea atentă a ECG-ului şi a tensiunii arteriale la pacienţii cărora li se
administrează concomitent blocante ale canalelor de calciu, cum sunt verapamil sau diltiazem sau alte
medicamente antiaritmice, în special amiodaronă (vezi pct. 4.5).
Feocromocitom
La pacienţii cu feocromocitom, anterior administrării oricărui beta blocant adrenergic, trebuie iniţiat
tratament cu un alfa-blocant. Deși carvedilolul are atât acțiune alfa-blocantă cât și acțiune beta-
5
blocantă, nu există experiență privind administrarea carvedilolului în acesta afecţiune. De aceea, se
recomandă prudență în administrarea carvedilolului la pacienţii suspectaţi de feocromocitom.
Angină Prinzmetal
Medicamentele cu acţiune beta-blocantă non-selectivă pot determina dureri toracice la pacienţii cu
angină Prinzmetal. Nu sunt date clinice privind administrarea carvedilolului la aceşti pacienţi, deși
efectul alfa-blocant al carvedilolului poate preveni apariţia acestor simptome. Cu toate acestea, se
recomandă prudență este în administrarea carvedilolului la pacienţii suspectaţi de angină Prinzmetal.
Acidoză metabolică
Carvedilolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu acidoză metabolică.
Utilizarea lentilelor de contact
Purtătorii de lentile de contact trebuie atenţionaţi cu privire la posibilitatea scăderii secreţiei lacrimale.
Sindrom de întrerupere
Tratamentul cu carvedilol nu trebuie întrerupt brusc, în special la pacienţii cu boală cardiacă
ischemică,. Întreruperea tratamentului cu carvedilol trebuie efectuată treptat, într-un interval de 2
săptămâni.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficienţă de lactază Lapp, sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză,
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Carvedilol este atât un substrat, precum şi un inhibitor al glicoproteinei P. Prin urmare,
biodisponibilitatea medicamentelor transportate de glicoproteina P poate fi crescută datorită
administrării în asociere cu carvedilol. În plus, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi modificată de
inductori sau inhibitori ai glicoproteinei P.
Inhibitorii, precum şi inductorii CYP2D6 şi CYP2C9 pot modifica metabolismul sistemic şi/sau
presistemic al carvedilol stereoselectiv, conducând la creşterea sau scăderea concentraţiilor plasmatice
de R şi S-carvedilol. Câteva exemple observate la pacienţi sau la subiecţii sănătoşi sunt enumerate mai
jos, dar lista nu este completă.
Digoxină
În cazul administrării concomitente de digoxină şi carvedilol, concentraţiile digoxinei cresc cu 15%.
Atât digoxina cât şi carvedilolul determină scăderea conducerii AV. La iniţierea, ajustarea dozei sau
întreruperea tratamentului cu carvedilol, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale
digoxinei (vezi pct. 4.4).
Insulină sau antidiabetice orale
Medicamentele beta blocante adrenergice pot creşte efectele hipoglicemiante ale insulinei şi ale
antidiabeticelor orale. Semnele hipoglicemiei pot fi mascate sau atenuate (în special tahicardia). De
aceea, se recomandă monitorizarea glicemiei la pacienţii cărora li se administrează insulină sau
antidiabetice orale.
Inductori sau inhibitori ai metabolizării hepatice
Rifampicina: Într-un studiu efectuat la 12 subiecţi sănătoşi, expunerea la carvedilol a scăzut cu
aproximativ 60% în cazul administrării concomitente de rifampicină şi s-a observat o diminuare a
efectului carvedilol asupra tensiunii arteriale sistolice.
6
Cimetidina a crescut ASC cu aproximativ 30%, dar nu a cauzat nici o schimbare în Cmax. Precauţia
poate fi necesară la pacienţii trataţi cu inductori ai oxidazelor cu funcţie mixtă de exemplu,
rifampicină, deoarece nivelurile serice de carvedilol pot fi reduse, sau inhibitori ai oxidazelor cu
funcţie mixtă de exemplu, cimetidina, deoarece nivelurile serice pot fi crescute
Cu toate acestea, datorită efectului relativ mic al cimetidinei asupra concentraţiilor plasmatice ale
carvedilolului, probabilitatea unei interacţiuni clinic relevante este minimă.
Medicamente care determină depleţia catecolaminelor
Pacienţii cărora li se administrează un beta blocant adrenergic şi un medicament care determină
depleţia catecolaminelor (de exemplu, rezerpină şi inhibitori ai monoaminoxidazelor) trebuie strict
monitorizaţi, pentru apariția semnelor de hipotensiune arterială şi/sau bradicardie severă.
Ciclosporină
Au fost observate creşteri uşoare ale concentraţiilor de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu
carvedilol la 21 de pacienţi, la care a fost efectuat un transplant renal şi care au prezentat rejecţie
vasculară cronică. La aproximativ 30% dintre pacienţi, a fost necesară reducerea dozei de ciclosporină,
pentru a menţine concentraţia terapeutică de ciclospină, în timp ce la ceilalţi pacienţi nu a fost
necesară o ajustare a dozei. Doza de ciclosporină a fost redusă în medie cu aproximativ 20%.
Datorită variabilităţii individuale mari a necesarului de doze, se recomandă monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu carvedilol şi ajustarea dozei
de ciclosporină, după cum este cazul.
Amiodaronă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, amiodarona a scăzut clearance-ul S-carvedilolului, probabil prin
inhibarea enzimei CYP2C9. Valorile medii ale concentraţiile plasmatice ale R-carvedilolului nu au
fost modificate. Prin urmare, există un risc potenţial de creştere a efectului beta-blocant, determinată
de creşterea concentraţiilor plasmatice ale S-carvedilolului.
Fluoxetină
Într-un studiu randomizat încrucişat la 10 pacienţi cu insuficienţă cardiacă, administrarea
concomitentă de fluoxetină, un inhibitor puternic al enzimei CYP2D6, a determinat o inhibare
stereoselectivă a metabolizării carvedilolului, cu o creştere de 77% a valorilor medii ale ASC a
enantiomerului R(+). Totuşi, nu s-a observat nicio diferenţă între grupurile de tratament privind
evenimentele adverse, tensiunea arterială sau frecvenţa cardiacă.
Interacţiuni farmacodinamice
Insulină sau hipoglicemiante orale
Efectul de reducere a glicemiei exercitat de insulină şi antidiabetice orale poate fi intensificat de agenţi
cu proprietăţi beta-blocante. Beta-blocantele pot creşte rezistenţa la insulină şi pot masca sau atenua
simptomele hipoglicemiei (în special tahicardia). De aceea, la pacienţii în tratament cu insulină sau
hipoglicemiante orale, se recomandă monitorizarea glicemiei.
Medicamente care determină depleţia catecolaminelor
Pacienţii care sunt în tratament în asociere cu un medicament cu proprietăţi beta-blocante şi un
medicament care poate produce depleţie de catecolamine (de exemplu rezerpină şi inhibitori ai
monoaminooxidazei), trebuie monitorizaţi atent pentru a observa eventuale semne de hipotensiune
arterială şi/sau bradicardie severă.
Digoxină
Utilizarea concomitentă de beta-blocante şi digoxină poate determina prelungirea suplimentară a
timpului de conducere atrioventriculară (AV).
Verapamil, diltiazem, aminodaronă sau alte antiaritmice
Asocierea acestora cu carvedilolul poate creşte riscul tulburărilor de conducere AV (vezi pct. 4.4).
Clonidină
7
Administrarea concomitentă de clonidină şi beta blocante adrenergice poate potenţa efectul hipotensor
şi de scădere a frecvenţei cardiace.
Când se efectuează întreruperea administrării de carvedilol asociat cu clonidină, beta blocantul trebuie
întrerupt primul. Tratamentului cu clonidină trebuie întrerupt câteva zile înainte de reducerea treptată a
dozei.
Blocante ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.4).
Au fost observate cazuri izolate de tulburări de conducere (rar cu manifestări hemodinamice) la
administrarea carvedilolului în asociere cu diltiazem. Similar altor beta blocante adrenergice, în cazul
administrării orale a carvedilolului în asociere cu blocante ale canalelor de calciu, cum sunt verapamil
sau diltiazem, se recomandă monitorizarea ECG şi a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Aceste
medicamente nu trebuie administrate intravenos.
Alte medicamente antihipertensive
Similar altor beta blocante adrenergice, carvedilolul poate potenţa efectul altor antihipertensive
administrate concomitent (de exemplu, antagonişti ai alfa
1-receptorilor) şi care determină ca reacție
adversă hipotensiune arterială.
Anestezice
În timpul anesteziei generale, trebuie acordată atenţie posibilelor interacţiuni sinergice, cu efect
inotrop negativ şi hipotensor în cazul asocierii de carvedilol şi anumite anestezice.
AINS
Utilizarea concomitentă a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi a blocantelor beta-
adrenergice, poate determina o creştere a valorilor tensiunii arteriale şi o scădere a controlului
tensiunii arteriale.
Medicamente bronhodilatatoare beta-agoniste
Medicamentele beta-blocante cardio-neselective scad efectul bronhodilatatoarelor beta-agoniste. Se
recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există suficiente date clinice asupra utilizării carvedilolului la gravide.
Studiile la animale nu prezintă suficiente date clinice privind efectele asupra sarcinii, dezvoltării
embriofetale, travaliului şi evoluţiei postnatale (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Carvedilolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă
depăşeşte riscul potenţial pentru făt/nou născut.
Beta blocantele adrenergice reduc perfuzia placentară, care poate determina deces fetal intrauterin şi
naştere prematură. În plus, pot să apară la făt şi nou născut reacţii adverse (în special hipoglicemie şi
bradicardie). Există un risc crescut de complicaţii cardiace şi pulmonare la nou născut şi în perioada
postnatală.
În studiile la animale nu s-au demonstrat efecte teratogene pentru carvedilol (vezi pct. 5.3)
Alăptarea
Conform studiilor la animale, carvedilol şi metaboliţii acestuia se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă
carvedilol se excretă în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu
carvedilol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele carvedilolului asupra capacităţii de a conduce vehicule și
de a folosi utilaje.
8
Datorită reacţiilor adverse diferite de la un pacient la altul (cum sunt ameţeli, astenie), capacitatea de a
conduce, de a folosi utilaje, sau de a munci fără sprijin ferm, poate fi afectată. Acest lucru este
important în special la iniţierea tratamentului, la creşterea dozei, la modificarea tratamentului sau în
cazul asocierii cu alcoolul etilic.
4.8 Reacţii adverse
(a) Rezumatul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse nu este dependentă de doză, cu excepţia ameţelilor, tulburărilor de vedere
şi bradicardiei.
(b) Lista reacţiilor adverse
Riscul de cele mai multe reacţii adverse asociate cu carvedilol este similar pentru toate indicaţiile.
Excepţii sunt descrise în subsecţiunea (c).
Categoriile de frecvenţă sunt următoarele:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 și <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 și <1/100)
- Rare (1/10000 și <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000)
Infecţii şi infestări
- Frecvente: bronşită, pneumonie, infecţie a tractului respirator superior, infecţie a tractului urinar.
Tulburări hematologice şi limfatice
- Frecvente: anemie
- Rare: trombocitopenie
- Foarte rare: leucopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
- Foarte rare: hipersensibilitate (reacţie alergică).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
- Frecvente: creşterea greutăţii corporale, hipercolesterolemie, afectarea controlului glicemic
(hiperglicemie, hipoglicemie) la pacienţii cu diabet zaharat preexistent.
Tulburări psihice
- Frecvente: depresie, stare depresivă
- Mai puţin frecvente: tulburări ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
- Foarte frecvente: ameţeli, cefalee
- Mai puţin frecvente: presincopă, sincopă, parestezie.
Tulburări oculare
- Frecvente: tulburări de vedere, scăderea secreţiei lacrimale (xeroftalmie), iritaţie oculară.
Tulburări cardiace
- Foarte frecvente: insuficienţă cardiacă
- Frecvente: bradicardie, edem (incluzând edem generalizat, periferic şi edeme genitale, edeme ale
membrelor inferioare), hipervolemie, retenţie hidrică
- Mai puţin frecvente: bloc atrioventricular, angină pectorală.
Tulburări vasculare
- Foarte frecvente: hipotensiune arterială
9
- Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, tulburări ale circulaţiei periferice (extremităţi reci,
boală vasculară periferică, exacerbarea claudicaţiei intermitente şi fenomene Reynaud).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- Frecvente: dispnee, edem pulmonar, astm bronşic la pacienţii predispuși
- Rare: congestie nazală.
Tulburări gastro-intestinale
- Frecvente: greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, durere abdominală
- Mai puţin frecvente: constipaţie
- Rare: xerostomie.
Tulburări hepatobiliare
- Foarte rare: creşterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT),
aspartataminotransferazei (AST) şi gamaglutamiltransferazei (GGT).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu exantem alergic, dermatită, urticarie, prurit,
leziuni cutanate asemănătoare cu cele psoriazice şi ale lichenului plan), alopecie.
- Foarte rare: reacţii alergice cutanate severe (de exemplu, eritem polimorf, sindrom Stevens-
Johnson, necroliză epidermică toxică).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
- Frecvente: dureri la nivelul extremităţilor.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- Frecvente: insuficienţă renală şi tulburări ale funcţiei renale la pacienţii cu afecţiuni vasculare
difuze şi/sau insuficienţă renală subiacentă, tulburări de micţiune
- Foarte rare: incontinenţă urinară la femei.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
- Mai puţin frecvente: disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- Foarte frecvente: astenie (fatigabilitate).
- Frecvente: dureri.
(c) Descrierea reacţiilor adverse selectate
Ameţelile, sincopa, cefaleea şi astenia sunt, de obicei, uşoare şi apar cel mai frecvent la iniţierea
tratamentului.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, în timpul creşterii treptate a dozei de carvedilol poate
apărea agravarea insuficienţei cardiace şi retenţie hidrică (vezi pct. 4.4).
Insuficienţa cardiacă este o reacţie adversă frecvent raportată atât la grupurile de pacienţi la care s-a
administrat placebo, cat şi la grupurile de pacienţi la care s-a administrat carvedilol (14,5% şi,
respectiv, 15,4% la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut).
Deteriorarea reversibilă a funcţiei renale a fost observată în timpul tratamentului cu carvedilol la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, cu tensiune arterială mică, boală cardiacă ischemică şi boli
vasculare difuze şi / sau insuficienţă renală subiacentă (vezi pct. 4.4).
Ca o clasă, beta-blocantele receptorilor adrenergici pot declanşa un diabet zaharat latent, pot agrava un
diabet zaharat manifest, si pot inhiba mecanismele de reglare ale glucozei din sânge.
Carvedilolul poate determina incontinenţă urinară la femei, care se rezolvă la întreruperea
tratamentului.
10
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
În cazul unui supradozaj, pot apărea hipotensiune arterială severă, bradicardie, insuficienţă cardiacă,
şoc cardiogen şi stop cardiac. De asemenea, pot să apară dificultăţi în respiraţie, bronhospasm,
vărsături, tulburări ale stării de conştienţă şi convulsii generalizate.
Tratament
În plus faţă de tratamentul de susţinere general, parametri vitali trebuie monitorizaţi şi corectaţi, dacă
este cazul, în condiţii de terapie intensivă.
În cazul bradicardiei excesive, poate fi utilizată atropina, iar pentru pentru a sprijini funcţia
ventriculară se recomandă administrarea de glucagon intravenos sau simpatomimete (dobutamină,
isoprenalină). În cazul în care este necesar un efect inotrop pozitiv, trebuie luată în considerare
utilizarea de inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE). Dacă profilul intoxicaţie este dominat de
vasodilataţie periferică, trebuie administrată norfenefrină sau noradrenalină, cu monitorizarea continuă
a circulaţiei. În cazul unei bradicardii rezistente la tratamentul medicamentos, trebuie iniţiată terapia
cu un stimulator cardiac.
Pentru bronhospasm trebuie administrate beta simpatomimetice (sub formă de aerosol sau intravenos),
sau poate fi administrată aminofilină pe cale intravenoasă, prin injectare lentă injectabil sau perfuzie.
În cazul apariției convulsiilor, se recomandă injectarea intravenoasă lentă de diazepam sau
clonazepam.
În cazul unui supradozaj sever, cu simptome de şoc, tratamentul de susţinere trebuie continuat pentru o
perioadă de timp suficient de lungă, până când starea pacientului este stabilă, deoarece sunt de aşteptat
o prelungire a timpului de înjumătăţire prin eliminare şio redistribuire a carvedilolului din
compartimentele mai profunde.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente α, β-blocante, codul ATC: C07AG02
Carvedilolul este un beta blocant vasodilatator neselectiv. Prezintă şi proprietăţi antioxidante şi
antiproliferative.
Substanţa activă, carvedilolul, este o mixtură racemică; enantiomerii au efecte şi metabolizări diferite.
Enantiomerul S(-) are acţiune de blocare a activităţii alfa
1- şi beta-adrenoreceptorilor, iar
enantiomerulR(+) prezintă numai o acţiune de blocare a activităţii alfa
1-adrenoreceptorilor. Prin
blocare neselectivă a beta-receptorilor, carvedilolul scade TA, ritmul cardiac şi volumul bătaie.
Carvedilolul reduce presiunea în artera pulmonară şi presiunea în atriul drept. Prin blocarea alfa
1 –
adrenoreceptorilor, determină vasodilataţie periferică şi reduce rezistenţa vasculară sistemică.
Datorită acestor efecte, reduce efortul muşchiului cardiac şi previne dezvoltarea anginei pectorale. La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă, carvedilolul creşte fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi
ameliorează simptomatologia. Efecte similare au fost observate şi la pacienţii cu disfuncţie de
11
ventricul stâng. Carvedilolul nu prezintă efecte simpatomimetice intrinseci şi, similar cu propranololul,
exercită proprietăţi de stabilizare ale membranei.
Activitatea reninei plasmatice este redusă, iar retenţia de fluide este rară. Efectele asupra TA şi
ritmului cardiac sunt cel mai bine exprimate la 1 – 2 ore de la administrare.
La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, carvedilolul scade rezistenţa vasculară renală. Nu
apar modificări importante în filtrarea glomerulară, fluxul plasmatic renal şi în excreţia de electroliţi.
Fluxul sanguin periferic rămân normal; de aceea, în timpul tratamentului cu carvedilol este rar
remarcată răcirea extremităţilor, care este observată frecvent în cazul utilizării beta-blocantelor
În general, carvedilolul nu are efect asupra concentrațiilor plasmatice ale lipoproteinelor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare carvedilolul este absorbit rapid şi aproape total. Se leagă în proporțir mare de
proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este de aproximativ 2 l/kg. Concentraţiile plasmatice
sunt proporţionale cu doza administrată.
După administrarea orală a carvedilolului biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 30%,
datorită unei metabolizări extensive prin prim pasajul hepatic (în special prin intermediul enzimelor
hepatice CYP2D6 şi CYP2C9). Apar 3 metaboliţi cu activitate beta blocantă; unul dintre aceştia,
derivatul 4’-hidroxifenolic, are o acţiune blocantă beta-adrenergică de 13 ori mai puternică comparativ
cu carvedilolul. Comparativ cu carvedilolul, metaboliţii activi determină un efect slab vasodilatator.
Metabolizarea este stereoselectivă, astfel încât concentrațiile plasmatice ale izomerului R(+) carvedilol
sunt de 2 până la 3 ori mai mari decât ale izomerului S(-) carvedilol. Concentraţiile plasmatice ale
metaboliţilor activi sunt de aproximativ 10 ori mai mici comparativ cu ale carvedilolului. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este diferit: de 5 până la 9 ore pentru R(+) carvedilol şi de 7
până la 11 ore pentru S(-) carvedilol.
Concentraţiile plasmatice ale carvedilolului sunt, în medie, cu 50% mai crescute la vârstnici.
La pacienţii cu ciroză hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului a fost de 4 ori mai mare, iar
concentraţiile plasmatice maxime de 5 ori mai mari comparativ cu subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu
afectare a funcției hepatice, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi mai crescută cu aproximativ
80%, datorită scăderii efectului de prim pasaj hepatic. Deoarece carvedilolul este excretat în principal
prin materii fecale, este puţin probabilă o acumulare semnificativă la pacienţii cu insuficienţă renală.
Alimentele nu afectează biodisponibilitatea, insă scad viteza absorbţiei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate acută au indicat o toxicitate redusă a carvedilolului: valorile DL
50 au fost de peste
2-8 g/kg la şoarece şi de peste 1 g/kg la câine. La şobolan, după administrarea de doze repetate de
carvedilol, de 200 mg/kg și zi sau mai mari, au fost observate sedare, scăderea creşterii în greutate,
secreție lacrimală şi ptoză. Examenele histopatologice au evidențiat că organul ţintă din punct de
vedere toxicologic este ficatul. La şobolan, doza care nu produce efecte toxice asupra dezvoltării a fost
de 60 mg/kg și zi (de 10 ori mai mare decât doza maximă terapeutică la om). La câine, administrarea
orală de doze repetate de carvedilol (250 mg/kg și zi, timp de 13 săptămâni), a determinat scăderea
performanțelor aparatului locomotor, vărsături, salivaţie şi ptoză, scăderea uşoară a greutăţii corporale,
creşterea valorilor serice ale potasemiei şi creşterea greutăţii ficatului (nu s-au observat modificări
morfologice).
Administrarea de lungă durată a carvedilolului la masculi şi femele de şobolan a determinat scăderea
numărului de împerecheri reuşite, prelungirea timpului de împerechere, reducerea numărului de corpi
galbeni şi a implantărilor embrionare, precum şi creşterea riscului pierderii sarcinii post-implantare.
La femelele gestante de şobolan, carvedilolul a determinat scăderea greutăţii puilor şi creşterea
numărului de fetuşi cu întârziere a dezvoltării scheletului. La iepure, carvedilolul nu exercită efecte
embriotoxice sau teratogene, dar creşte numărul pierderilor de sarcină post-implantare. Studiile
efectuate la şobolan au demonstrate că medicamentul şi/sau metaboliţii acestuia traversează bariera
placentară şi sunt excretaţi în lapte; scad greutatea la naştere, produc o dezvoltare postnatală întârziată
şi cresc mortalitatea.
12
Câteva teste in vitro şi in vivo au demonstrate absența efectului mutagen al carvedilolului. Studii pe
termen lung (2 ani) la şoarece şi şobolane au demonstrat lipsa efectului carcinogen la doze de 12 - 16
ori mai mari decât dozele terapeutice maxime la om.
În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Zahăr
Povidonă K-25
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Coryol 3,125 mg
Acest medicament nu necesită precauţiuni speciale pentru păstrare.
Coryol 6, 25 mg
A se păstra la temperaturi sub 30C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 blistere din OPA-PVC/Al a câte 7 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d. d.
Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8342/2015/01
8343/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
13
Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
