BIDIAB 400 mg/2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bibiab 400 mg/2,5 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de metformină 400 mg şi glibenclamidă 2,5 mg.
Excipienţi: galben amurg FCF (E 110), azorubină (E 122), negru strălucitor BN (E 151), p-
hidroxibenzoat de metil, p-hidroxibenzoat de propil.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule de formă cilindrică, cu capac de culoare neagră, transparent şi corp de culoare roşie, opac,
conţinând o pulbere granulată de culoare alb-gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (non-insulino-dependent - DZNID) atunci când dieta,
activitatea fizică şi tratamentul anterior cu biguanide sau sulfoniluree nu pot asigura controlul adecvat
al glicemiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza zilnică, modul de administrare şi durata tratamentului trebuie stabilite de către medicul curant, în
funcţie de statusul metabolic al fiecărui pacient în parte (glicemie, HbA1c).
Se recomandă ca iniţierea tratamentului să fie efectuată cu doze mici, iar creşterea dozelor să se
efectueze treptat, în funcţie de valorile glicemiei.
Bidiab poate înlocui alt antidiabetic oral prescris anterior. Înlocuirea poate fi efectuată fără pauză între
administrarea celor două medicamente, de preferat începând cu o doză mică care va fi ajustată ulterior,
în funcţie de răspunsul metabolic al fiecărui pacient.
Totuşi, dacă pacientului i s-a administrat anterior un derivat de sulfoniluree cu timp de înjumătăţire
plasmatică prelungit, poate fi necesară o pauză de câteva zile pentru a scădea riscul unei hipoglicemii
determinată de efectul sinergic aditiv al celor două medicamente.
Iniţierea tratamentului
2
Se recomandă începerea tratamentului cu o doză de Bidiab 400 mg/2,5 mg echivalentă cu dozele
anterioare individuale de metformină şi glibenclamidă; doza va fi crescută treptat, în funcţie de
valorile glicemiei.
În cazul unei monoterapii ineficace cu metformină sau cu sulfoniluree, doza uzuală iniţială este de o
capsulă Bidiab 400 mg/2,5 mg pe zi.
În cazul tratamentului de înlocuire, doza iniţială este de 1-2 capsule Bidiab 400 mg/2,5 mg zilnic, în
funcţie de dozele de metformină şi sulfoniluree administrate anterior.
Ajustarea tratamentului
Doza trebuie ajustată la intervale de 1-2 săptămâni sau mai mult, prin adăugarea unui comprimat
filmat, în funcţie de valorile glicemiei.
O creştere treptată a dozei poate preveni instalarea hipoglicemiei.
Doza maximă recomandată
Doza zilnică maximă recomandată este de 6 capsule Bidiab 400 mg/2,5 mg. Ulterior, doza zilnică
trebuie scăzută treptat până la doza minimă necesară pentru a menţine controlul glicemiei.
Adulţi
În general, doza iniţială este de 2 capsule pe zi.
Schema terapeutică depinde de doza zilnică individuală administrată, ca de exemplu:
-o capsulă o dată pe zi, la micul dejun, în cazul administrării unei doze recomandate de o capsulă pe zi
-1-2 capsule de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, în cazul administrării unei doze recomandate de 2-4
capsule pe zi
-1-2 capsule de trei ori pe zi dimineaţa, la prânz şi seara, în cazul administrării unei doze recomandate
de 3-6 capsule pe zi.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici, doza de Bidiab 400 mg/2,5 mg trebuie ajustată în funcţie de parametrii funcţiei
renale (se începe cu o capsulă Bidiab 400 mg/2,5 mg); valorile parametrilor biochimici ai funcţiei
renale trebuie monitorizate regulat (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Bidiab 400 mg/2,5 mg nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani,
datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Capsulele trebuie administrate în timpul meselor principale. Administrarea în timpul meselor
principale poate facilita îmbunăţirea tolerabilităţii gastro-intestinale. Dieta trebuie să conţină o
cantitate suficientă de carbohidraţi, pentru a preveni apariţia episoadelor de hipoglicemie.
4.3 Contraindicaţii
hipersensibilitate la substanţele active (glibenclamidă, metformină), alţi derivaţi de
sulfoniluree, alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţi;
diabet zaharat gestaţional;
diabet zaharat de tip 1(insulino-dependent);
cetoacidoză diabetică, comă diabetică şi precomă;
diabet cu episoade de acidoză lactică în antecedente;
insuficienţă hepatică;
insuficienţă renală sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei<60 ml/min);
creatininemie peste 12 mg/l;
în timpul tratamentului cu medicamente diuretice sau antihipertensive, care ar putea determina
alterarea funcţiei renale sau în timpul administrării intravenoase a unor substanţe de contrast
iodate;
3
boli cardiovasculare severe (insuficienţă cardiacă clasa I-IV NYHA, şoc toxic sau cardiogen,
infarct miocardic recent, angină pectorală instabilă, tulburări de circulaţie arterială periferică);
insuficienţă respiratorie;
insuficienţă corticosuprarenală;
intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism cronic;
restricţie hipocalorică marcată şi, în special, subnutriţie;
deshidratare;
infecţii severe;
boli distrofice severe;
hemoragii acute severe;
şoc;
gangrenă;
sarcină şi alăptare;
administrarea cu două zile înainte de sau după o intervenţie chirurgicală;
porfirie;
administrare concomitentă cu miconazol (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul cu medicamente cu efect de scădere a glicemiei şi, în mod special, trecerea de la un tip de
medicamente antidiabetice la altul, trebuie monitorizate de către medic. Pacienţii trebuie să respecte
strict recomandările medicului în ceea ce priveşte doza, modul de administrare precum şi regimul
dietetic şi activitatea fizică concomitente.
Investigaţiile diagnostice de rutină (glicemie a jeun şi postprandială, HbA1c) trebuie efectuate
periodic.
Datorită prezenţei derivatului de sulfoniluree, utilizarea medicamentului trebuie limitată doar la
pacienţii cu diabet zaharat tip 2, care nu poate fi controlat numai prin dietă.
Trebuie luat în considerare posibilul debut al reacţiilor de tip disulfiram după ingestia de alcool etilic.
În caz de traumatism, intervenţii chirurgicale, boli infecţioase, boli febrile, poate fi necesară instituirea
temporară a tratamentului cu insulină, pentru a menţine un control metabolic adecvat.
Acidoză lactică
Acidoza lactică este o complicaţie metabolică rară, dar cu efecte grave (cu o mortalitate crescută în
lipsa unui tratament rapid), care poate surveni datorită acumulării metforminei. Tabloul clinic al
acidozei lactice include dispnee de tip acidotic, dureri abdominale şi hipotermie, urmată de comă.
Parametrii de laborator relevanţi pentru diagnostic sunt scăderea pH-ul, concentraţia plasmatică a
lactozei peste 5 mmol/l şi creşterea deficitului de anioni şi a raportului lactat/piruvat. Deoarece
acidoza lactică poate duce la deces, imediat ce aceasta este suspicionată, trebuie întrerupt tratamentul
iar pacientul trebuie internat de urgenţă.
Pacienţii trebuie frecvent monitorizaţi pentru a observa orice factor sau afecţiune care ar putea
favoriza sau agrava hipoxia celulară şi, astfel, să predispună la acidoză lactică. De asemenea, trebuie
luat în considerare faptul că riscul unei astfel de situaţii este mai mare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică şi/sau renală, insuficienţă cardio-respiratorie, diabet zaharat necontrolat terapeutic, intoxicaţie
etilică, subalimentare prelungită, tratament cu diuretice sau în caz de tulburări gastro-intestinale.
Cazurile de acidoză lactică raportate la pacienţii trataţi cu metformină au apărut în special la pacienţii
diabetici cu insuficienţă renală gravă.
Trebuie considerată suspectă orice acidoză metabolică cu cetoacidoză evidentă la un pacient cu diabet
zaharat care nu prezintă semnele unei intoxicaţii exogene (cu salicilaţi, alcool etilic, etc).
4
Pacienţii trebuie instruiţi să recunoască simptomele acidozei lactice (anorexie, greaţă, febră, vărsături,
crampe musculare, creşterea amplitudinii şi frecvenţei respiratorii, stare generală de rău, dureri
abdominale, diaree, posibil stare de confuzie sau pierderea conştienţei) şi să se adreseze imediat
medicului în cazul apariţiei acestora.
De asemenea, pacienţii trebuie instruiţi să informeze medicul în caz de boală febrilă sau tulburări
digestive concomitente. În acest caz, trebuie monitorizate cu atenţie electrolitemia, pH-ul sângelui
arterial, concentraţiile plasmatice ale lactatului şi piruvatului, glicemia şi cetonemia.
Deoarece chiar şi o mică modificare a funcţiei renale poate creşte considerabil riscul de acidoză
lactică, este necesară evaluarea atentă a funcţiei renale înaintea iniţierii tratamentului, şi apoi periodic
la intervale de cel mult 8 săptămâni în timpul primelor 6 luni de terapie şi ulterior la intervale de 6
luni.
Hipoglicemie
Deoarece conţine un derivat de sulfoniluree, Bidiab poate determina episoade de hipoglicemie.
Tratamentul trebuie iniţiat doar în cazul în care pacientul respectă un program riguros al meselor
(incluzând micul dejun). Este important ca aportul de carbohidraţi să fie regulat, deoarece riscul de
hipoglicemie creşte în cazul unui program neregulat al meselor sau al unui aport insuficient sau
neechilibrat de carbohidraţi. Hipoglicemia este mai probabil să apară în cazul unui aport alimentar
hipocaloric, după exerciţii fizice prelungite sau intense, după consumul de alcool etilic sau în timpul
administrării concomitente cu alte medicamente cu efect hipoglicemiant.
Simptomele hipoglicemiei sunt: cefalee, senzaţie de foame, greaţă, fatigabilitate, insomnie, depresie,
confuzie, dificultăţi în vorbire, tulburări oculare, tremor, paralizie şi parestezii, ameţeli, delir,
convulsii, somnolenţă, pierderea conştienţei şi bradicardie. Datorită hipoglicemiei pot să apară:
transpiraţii, anxietate, tahicardie, hipertensiune arterială, palpitaţii, angină pectorală şi aritmii cardiace.
Ultimele simptome pot fi absente atunci când hipoglicemia se instalează progresiv, în cazul
neuropatiei autonome sau la pacienţii la care se administrează medicamente blocante beta-adrenergice,
clonidină, rezerpină, guanetidină sau alte simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să recunoască
simptomele de hipoglicemie şi, în cazul apariţiei acestora, să se adreseze imediat medicului.
Factorii care favorizează apariţia hipoglicemiei:
- consum simultan de alcool etilic, în special în timpul mesei
- refuz sau incapacitate a pacientului de a coopera (mai frecvent la vârstnici)
- malnutriţie, mese neregulate sau omise, perioade de repaus alimentar sau modificarea dietei
- discrepanţă între activitatea fizică şi aportul de carbohidraţi
- insuficienţă renală
- insuficienţă hepatică severă
- supradozaj cu Bidiab
- anumite tulburări endocrine: insuficienţă tiroidiană, insuficienţă hipofizară sau insuficienţă a glandei
suprarenale
- administrare concomitentă cu anumite medicamente (vezi pct. 4.5).
Simptomele de hipoglicemie moderată, fără pierderea conştienţei sau fără manifestări neurologice
trebuie corectate prin administrare imediată de zahăr. Trebuie instituite ajustarea dozelor şi/sau
modificări ale programului meselor.
Reacţiile hipoglicemice severe cum sunt coma, convulsiile şi alte semne neurologice constituie o
urgenţă medicală şi din momentul suspectării sau diagnosticării hipoglicemiei necesită tratament de
urgenţă cu glucoză administrată intravenos.
Trebuie explicate pacientului şi familiei acestuia riscul apariţiei hipoglicemiei, simptomele şi
tratamentul acesteia, precum şi afecţiunile predispozante.
Insuficienţă renală şi/sau insuficienţă hepatică
Farmacocinetica şi/sau farmacodinamia Bidiab 400 mg/2,5 mg pot fi modificate la pacienţii cu
insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală severă. Dacă la aceşti pacienţi apare hipoglicemie, aceasta
poate fi de durată şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.
Deoarece metformina se elimină renal, anterior iniţierii tratamentului şi periodic în cursul acestuia
trebuie monitorizată creatininemia:
5
la pacienţii cu funcţie renală normală - cel puţin o dată pe an;
la pacienţii cu valori ale creatininemiei aflate la limita superioară a valorilor normale precum
şi la vârstnici - cel puţin de 2-4 ori pe an.
La vârstnici s-a constatat apariţia frecventă şi asimptomatică a insuficienţei renale.
Se impune precauţie în cazul unei afecţiuni renale (de exemplu la iniţierea terapiei cu medicamente
antihipertensive, diuretice sau antiinflamatoare nesteroidiene).
Administrarea de substanţe de contrast iodate
Deoarece administrarea intravenoasă a substanţelor de contrast iodate pentru explorări radiologice
(angiografie, urografie) pot determina insuficienţă renală, utilizarea clorhidratului de metformină
trebuie întreruptă înainte de şi timp de 48 ore după explorare. Continuarea terapiei se va face după ce
s-a stabilit prin evaluare paraclinică faptul că funcţia renală este normală (vezi pct.4.5.).
Intervenţii chirurgicale
Deoarece Bidiab conţine clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 ore înainte de
intervenţii chirurgicale care impun efectuarea anesteziei generale sau rahianesteziei. Continuarea
terapiei se va face după minimum 48 ore de la intervenţia respectivă, după ce s-a stabilit prin
investigaţii paraclinice că funcţia renală este normală.
La pacienţii cu deficit de G6PD tratamentul cu derivaţi de sulfoniluree poate duce la agravarea
anemiei hemolitice. La aceşti pacienţi glibenclamida trebuie administrată cu precauţie şi trebuie luată
în considerare o terapie alternativă.
Deoarece Bidiab conţine clorhidrat de metformină, se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente cu medicamente cationice care se elimină prin secreţie tubulară renală (de exemplu
cimetidină); administrarea concomitentă influenţează farmacocinetica clorhidratului de metformină şi,
în consecinţă, se recomandă monitorizarea strictă a glicemiei (vezi pct. 4.5).
La toţi pacienţii se impune o dietă cu o distribuţie adecvată a hidraţilor de carbon pe parcursul zilei şi
efectuarea unui program regulat de exerciţii fizice. Pacienţii supraponderali trebuie să-şi continue dieta
hipocalorică.
Deoarece conţine galben amurg FCF (E 110), azorubină (E 122), negru strălucitor BN (E 151), p-
hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzoat de propil, Bidiab 400 mg/2,5 mg poate să determine
reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni determinate de glibenclamidă
Este contraindicată administrarea concomitentă cu
miconazol (administrare sistemică sau gel bucofaringian): intensifică efectul de scădere a
glicemiei, cu posibilitatea apariţiei simptomelor de hipoglicemie care pot evolua până la
instalarea comei.
Nu este recomandată administrarea concomitentă cu
desmopresină: determină scăderea efectului antidiuretic.
Interacţiuni determinate de derivaţii de sulfoniluree, în general
Nu este recomandată administrarea concomitentă cu
alcool etilic: poate determina hipoglicemii severe. Au fost raportate efecte de tip disulfiram
pentru clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă. De asemenea, poate determina
inhibarea reacţiilor de compensare, care poate favoriza apariţia comei. Se recomandă evitarea
consumului de alcool etilic sau administrarea concomitentă de medicamente care conţin alcool
etilic.
6
fenilbutazonă şi derivaţi de fenilbutazonă (administrare sistemică): creşte efectul
hipoglicemiant al sulfonilureelor (prin deplasarea sulfonilureelor de pe situsurile de legare de
proteinele plasmatice şi/sau scăderea eliminării lor). Se recomandă utilizarea unui alt
antiinflamator, cu interacţiuni mai puţine sau prevenirea pacienţilor şi iniţierea
automonitorizării glicemiei; dacă este cazul, pe parcursul tratamentului cu antiinflamator şi
după terminarea acestuia, se ajustează doza de antidiabetic.
danazol: în cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, în timpul
tratamentului cu danazol şi după terminarea acestuia, se ajustează doza de antidiabetic.
blocante beta adrenergice: maschează unele dintre simptomele hipoglicemiei cum sunt
palpitaţiile şi tahicardia. Cele mai multe blocante beta-adrenergice neselective cresc incidenţa
şi severitatea episoadelor de hipoglicemie. Pacienţii trebuie avertizaţi să îşi monitorizeze
glicemia, mai ales la începutul tratamentului.
fluconazol: determină prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică al derivatului de
sulfoniluree, cu eventuala apariţie a manifestărilor de hipoglicemie. Pacienţii trebuie avertizaţi
să îşi monitorizeze glicemia. În timpul administrării de fluconazol şi după întreruperea
tratamentului, se recomandă ajustarea dozelor de antidiabetic.
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei: la pacienţii cu diabet zaharat cărora li se
administrează derivaţi de sulfoniluree, utilizarea inhibitorilor de enzimă de conversie a
angiotensinei poate determina creşterea efectului de scădere a glicemiei, prin favorizarea
toleranţei la glucoză. Se recomandă automonitorizarea glicemiei.
Efectul de scădere a glicemiei determinat de derivaţii de sulfoniluree poate fi crescut în cazul
administrării concomitente cu:
dicumarol şi derivaţii lui
inhibitori de monoamonooxidază (IMAO)
sulfonamide
cloramfenicol
ciclofosfamidă
probenecid
feniramidol
salicilaţi
sulfinpirazonă
perhexilină
Efectul de scădere a glicemiei determinat de derivaţii de sulfoniluree poate fi scăzut în cazul
administrării concomitente cu:
adrenalină
contraceptive orale
barbiturice
Interacţiuni determinate de metformină
Nu este recomandată administrarea concomitentă cu
alcool etilic: deoarece în caz de intoxicaţie alcoolică acută există risc crescut de acidoză
lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriţie sau insuficienţă hepatică, se
recomandă evitarea consumului de alcool etilic precum şi administrarea de medicamente care
conţin alcool etilic.
diuretice: poate să apară acidoză lactică, determinată de metformină, ca urmare a unei
insuficienţe renale funcţionale, legate eventual de administrarea de diuretice şi, în mod
special, a diureticelor de ansă.
substanţe de contrast iodate: administrarea intravasculară de substanţe de contrast iodate poate
determina insuficienţă renală. Aceasta poate duce la acumularea de metformină şi la acidoză
lactică. Administrarea de metformină trebuie întreruptă înainte de sau în timpul investigaţiei şi
poate fi reluată după minim 48 de ore, numai după reevaluarea funcţiei renale, care trebuie să
fie în parametrii normali.
7
medicamente cationice care se elimină prin secreţie tubulară renală (de exemplu cimetidină):
administrarea concomitentă influenţează farmacocinetica clorhidratului de metformină; în
consecinţă, se recomandă monitorizarea strictă a glicemiei, ajustarea dozei sau modificarea
tratamentului antidiabetic.
Interacţiuni determinate de antidiabeticele orale, în general
Sunt necesare măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente cu
clorpromazină: administrarea concomitentă de clorpromazină în doze mari (> 100 mg pe zi),
determină creşterea glicemiei (prin scăderea eliberării de insulină). Dacă este posibil, pe
parcursul tratamentului cu neuroleptic şi după terminarea acestuia, se ajustează doza de
antidiabetic.
corticosteroizi (glucocorticoizi) şi tetracosactid (administrare sistemică şi locală): determină
creşterea glicemiei, asociată uneori cu cetoză (glucocorticoizii scad toleranţa la hidraţii de
carbon). Dacă este posibil, se instituie tratamentul cu insulină.
antagonişti β2 adrenergici: determină creşterea glicemiei.
Trebuie luat în considerare faptul că biguanidele pot creşte acţiunea medicamentelor anticoagulante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscuri legate de diabetul zaharat
Diabetul zaharat (gestaţional sau permanent) care nu poate fi menţinut sub control terapeutic duce la
creşterea incidenţei anomaliilor congenitale şi a mortalităţii perinatale. Diabetul zaharat trebuie ţinut
sub control pe toată durata sarcinii, pentru a reduce riscul apariţiei anomaliilor congenitale.
Riscuri legate de metformină (vezi pct.5.3)
Studiile efectuate la animale nu au demonstrat existenţa unui risc teratogen. În absenţa efectului
teratogen la animale, nu este de aşteptat un efect malformativ la om. Până în prezent, substanţele
responsabile de malformaţii la om, au fost teratogene la animale la cel puţin 2 specii, în studii
controlate. În studiile clinice efectuate pe loturi populaţionale mici nu s-au observat efecte
malformative legate de administrarea de metformină.
Riscuri legate de glibenclamidă (vezi pct.5.3)
Studiile efectuate la animale nu au demonstrat existenţa unui risc teratogen. În absenţa efectului
teratogen la animale, nu este de aşteptat un efect malformativ la om. Până în prezent, substanţele
responsabile de malformaţii la om, au fost teratogene la animale la cel puţin 2 specii, în studii
controlate. În practica clinică, până în prezent nu există date relevante care să permită evaluarea
potenţialului teratogen sau a fetotoxicităţii determinate de glibenclamidă, atunci când aceasta este
administrată în timpul sarcinii.
Abordare terapeutică
Controlul adecvat al glicemiei permite dezvoltare normală a sarcinii. Pentru aceasta, este necesară
administrarea insulinei, indiferent de tipul diabetului zaharat. La femeile cu diabet zaharat preexistent
care intenţionează să devină sau sunt gravide este necesară înlocuirea tratamentului oral cu insulină,
imediat după instalarea sarcinii.
Bidiab nu trebuie utilizat în tratamentul diabetului zaharat în timpul sarcinii.
De asemenea, se recomandă monitorizarea glicemiei nou-născutului.
Alăptare
La om, luând în considerare lipsa datelor cu privire la excreţia metforminei sau glibenclamidei în
laptele matern şi ţinând cont de riscurile hipoglicemiei la sugar, acest medicament este contraindicat în
timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
8
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibila apariţie a episoadelor de hipoglicemie. De asemenea,
pacienţii trebuie informaţi asupra simptomelor de hipoglicemie şi trebuie sfătuiţi să fie precauţi când
conduc vehicule sau folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi ordonate în
funcţie de frecvenţă.
Frecvenţa de apariţie este definită după cum urmează: foarte frecvente >1/10; frecvente >1/100 şi
1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000; foarte rare < 1/10000 şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: leucopenie, trombocitopenie.
Foarte rare: agranulocitoză, anemie hemolitică, aplazie medulară, pancitopenie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: porfirie
Rare: hipoglicemie
Hipoglicemia poate să apară, în special la persoanele debilitate, vârstnici, în caz de efort fizic intens,
dietă neregulată sau consum concomitent de alcool etilic, disfuncţie hepatică şi/sau renală (vezi, de
asemenea, pct. 4.4).
Foarte rare: acidoză lactică
Acidoza lactică poate să apară în timpul tratamentului cu metformină, în special la pacienţii cu factori
de risc, cum sunt insuficienţă renală sau colaps cardiovascular. Acidoza lactică poate evolua rapid spre
forme grave dacă nu se întrerupe imediat tratamentul şi nu se iau măsurile terapeutice adecvate. Au
fost raportate cazuri de creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acidului lactic, creşteri ale raportului
lactat/piruvat, scădere a pH-ului sanguin şi hiperazotemie, cu evoluţie nefavorabilă. Acidoza lactică
poate fi indusă şi de consumul concomitent de alcool etilic.
De asemenea, s-a raportat scăderea absorbţiei intestinale de vitamina B12 şi implicit scăderea
concentraţiei acesteia în cazul utilizării de lungă durată a metforminei.
În cazul consumului concomitent de alcool etilic s-au raportat reacţii de tip disulfiram.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, disgeuzie
Tulburări oculare
La începutul tratamentului pot să apară tulburări de vedere determinate de hipoglicemie.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree, dureri epigastrice şi pierderea apetitului alimentar.
Acestea apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi în majoritatea cazurilor se remit spontan.
Pentru a preveni aceste simptome gastro-intestinale, se recomandă administrarea Bidiab în 2-3 prize pe
zi, în timpul meselor. De asemenea, creşterea treptată a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-
intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: modificări ale valorilor testelor hepatice şi hepatită; în general, acestea se
remit la întreruperea terapiei cu metformină.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: dermatită alergică, prurit şi urticarie
9
Foarte rare: angeită cutanată sau viscerală, eritem polimorf, dermatită exfoliativă,
fotosensibilitate, erupţii cutanate tranzitorii.
Investigaţii diagnostice:
Mai puţin frecvente: creşteri mici până la moderate ale uremiei şi creatininemiei
Foarte rare: hiponatriemie.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj pot să apară hipoglicemie, simptome gastro-intestinale, tulburări de
comportament şi comă. În funcţie de severitate, se administrează glucoză oral sau intravenos (soluţie
hipertonă de glucoză) şi se iniţiază măsurile terapeutice de susţinere a funcţiilor vitale.
Administrarea de doze de metformină mult mai mari decât doză uzuală recomandată sau coexistenţa
unor factori de risc poate duce la apariţia acidozei lactice. Aceasta constituie o urgenţă medicală şi
trebuie tratată în spital. Cea mai eficientă metodă de eliminare a lactatului şi a metforminei este
hemodializa.
Clearance-ul plasmatic al glibenclamidei poate fi prelungit la bolnavii cu disfuncţie hepatică.
Deoarece glibenclamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, aceasta nu poate fi
eliminată prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antidiabetice - combinaţii de hipoglicemiante orale, codul ATC:
A10BD02.
Bidiab 400 mg/2,5 mg conţine o combinaţie de glibenclamidă şi metformină.
Glibenclamida este un derivat de sulfoniluree de generaţia a 2-a, activ la concentraţii plasmatice mici
şi cu timp de înjumătăţire plasmatică mic. Glibenclamida determină scăderea bruscă a valorilor
glicemiei prin stimularea eliberării de insulină din pancreas. Acest efect depinde de prezenţa celulelor
beta funcţionale la nivelul insulelor Langerhans din pancreas. Stimularea secreţiei postprandiale de
insulină are o importanţă majoră. Administrarea de glibenclamidă la pacienţii cu diabet zaharat induce
creşterea răspunsului postprandial al secreţiei de insulină. Creşterea răspunsului posprandial al
secreţiei de insulină şi peptid C persistă cel puţin 6 luni de la iniţierea tratamentului.
Metformina este o biguanidă care creşte sensibilitatea la acţiunea insulinei (creşterea densităţii
receptorilor pentru insulină, creşterea efectului post-receptor) şi scade concentraţia bazală şi
postprandială a glucozei. Nu stimulează secreţia de insulină şi astfel nu determină hipoglicemie.
Metformina, comparativ cu alte biguanide, prezintă o tolerabilitate mare şi un risc mic de acidoză
lactică.
Metformina acţionează prin 3 mecanisme:
reduce sinteza de glucoză la nivel hepatic prin inhibarea gluconeogenezei şi a glicogenolizei;
la nivel muscular stimulează captarea periferică şi utilizarea glucozei, prin creşterea
sensibilităţii la insulină
întârzie absorbţia intestinală a glucozei.
Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţiune asupra glicogen-sintetazei.
Metformina creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei
(GLUT). De asemenea, metformina are acţiune antiagregantă plachetară şi fibrinolitică.
La om, independent de acţiunea sa asupra valorii glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra
metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate, pe termen mediu sau
10
lung, în care s-au administrat doze terapeutice; metformina reduce valoarea colesterolului total, LDL
colesterolului şi trigliceridelor plasmatice.
Metformina şi glibendamida au locuri şi mecanisme diferite de acţiune, dar efectul lor este
complementar.
Acţiunea combinată a celor două substanţe active, adică stimularea secreţiei de endogenă insulină
determinată de sulfoniluree (acţiune pancreatică) asociată cu acţiunea directă a biguanidei la nivelul
ţesutului muscular (cu creşterea marcată a utilizării glucozei - acţiune extrapancreatică) şi la nivelul
ţesutului hepatic (cu reducerea neoglucogenezei) permite obţinerea unui efect sinergic aditiv. Ca
urmare, pot fi administrate doze mai mici din fiecare substanţă activă; astfel, se evită stimularea
excesivă a celulelor beta pancreatice, scade riscul de insuficienţă pancreatică şi creşte siguranţa
administrării (incidenţă mai mică a reacţiilor adverse).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Combinaţia metformină - glibenclamidă
Biodisponibilitatea combinaţiei metformină-glibenclamidă este similară cu cea observată în cazul
administrării concomitente a unui comprimat de metformină cu un comprimat de glibenclamidă.
Biodisponibilitatea metforminei din combinaţie nu este influenţată de ingestia de alimente.
Biodisponibilitatea glibenclamidei din combinaţie nu este influenţată de ingestia de alimente, dar
viteza de absorbţie este stimulată de consumul concomitent de alimente.
Absorbţia metforminei
Metformina se absoarbe incomplet după administrarea orală. Se presupune că absorbţia metforminei
nu este liniară.
Distribuţia metforminei
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina pătrunde în eritrocite. Concentraţia
maximă sanguină este mai mică decât cea plasmatică şi este atinsă în aproximativ acelaşi timp.
Eritrocitele reprezintă, cel mai probabil, un compartiment de distribuţie secundar. Volumul mediu de
distribuţie plasmatic (Vd) variază de la 63 l la 276 l.
Metabolizarea metforminei
Metformina este eliminată nemodificată prin urină. La om nu s-au identificat metaboliţi.
Eliminarea metforminei
Clearance-ul renal al metforminei este mai mare de 400 ml/min, ceea ce indică o eliminare prin filtrare
glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea orală a unei doze unice, timpul terminal aparent
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.
În caz de disfuncţie renală, clearance-ul renal este mic; în aeeste cazuri, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este prelungit, ceea ce duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale
metforminei.
Absorbţia glibenclamidei
Glibenclamida se absoarbe din tractul gastro-intestinal în proporţie de 84%.
Distribuţia glibenclamidei
Glibenclamida se leagă în proporţie mare de albuminele plasmatice (97%), fapt care determină unele
dintre interacţiunile medicamentoase.
Metabolizarea glibenclamidei
Glibenclamida este metabolizată complet la nivel hepatic, în 2 metaboliţi. Insuficienţa hepatică scade
metabolizarea hepatică a glibenclamidei, încetinind în proporţie mare eliminarea acesteia.
Eliminarea glibenclamidei
11
Glinbenclamida este excretată sub formă de metaboliţi prin bilă (60%) şi prin urină (40%), eliminarea
fiind completă după 45-72 ore. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 4-11
ore.
Excreţia biliară a metaboliţilor creşte în caz de insuficienţă renală proporţional cu severitatea acesteia,
până când clearance-ul creatininei ajunge la 30 ml/min. Astfel, eliminarea glibenclamidei nu este
afectată de insuficienţa renală atât timp cât cleaance-ul cretininei nu scade sub 30 ml/min.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Rezultatele studiilor de toxicitate acută efectuate la şoarece şi la şobolan au evidenţiat faptul că cele
două substanţe active nu au toxicitate sinergică aditivă.
La şobolan şi câine, administrarea orală timp de 26 săptămâni nu a determinat mortalitate, modificarea
stării clinice sau scăderea consumului de apă sau alimente. Tratamentul nu a influenţat creşterea în
greutate, hematocritul, funcţia hepatică, parametrii biochimici sanguini şi urinari, greutatea şi structura
macroscopică şi microscopică a organelor şi aparatelor.
La animale, studiile efectuate cu metformină şi glibenclamidă nu indică efecte nocive directe asupra
sarcinii, dezvoltării fetuşilor, naşterii sau dezvoltării puilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Gelatină
Amidon de porumb
Talc
Stearat de magneziu
Cap
Negru strălucitor BN (E 151)
p-Hidroxibenzoat de metil
p-Hidroxibenzoat de propil
Gelatină
Corp
Dioxid de titan (E 171)
Galben amurg FCF (E 110)
Azorubină (E 122)
p-Hidroxibenzoat de metil
p-Hidroxibenzoat de propil
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al a câte 5 capsule.
12
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 5 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2,
Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
770/2008/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bibiab 400 mg/2,5 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de metformină 400 mg şi glibenclamidă 2,5 mg.
Excipienţi: galben amurg FCF (E 110), azorubină (E 122), negru strălucitor BN (E 151), p-
hidroxibenzoat de metil, p-hidroxibenzoat de propil.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule de formă cilindrică, cu capac de culoare neagră, transparent şi corp de culoare roşie, opac,
conţinând o pulbere granulată de culoare alb-gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (non-insulino-dependent - DZNID) atunci când dieta,
activitatea fizică şi tratamentul anterior cu biguanide sau sulfoniluree nu pot asigura controlul adecvat
al glicemiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza zilnică, modul de administrare şi durata tratamentului trebuie stabilite de către medicul curant, în
funcţie de statusul metabolic al fiecărui pacient în parte (glicemie, HbA1c).
Se recomandă ca iniţierea tratamentului să fie efectuată cu doze mici, iar creşterea dozelor să se
efectueze treptat, în funcţie de valorile glicemiei.
Bidiab poate înlocui alt antidiabetic oral prescris anterior. Înlocuirea poate fi efectuată fără pauză între
administrarea celor două medicamente, de preferat începând cu o doză mică care va fi ajustată ulterior,
în funcţie de răspunsul metabolic al fiecărui pacient.
Totuşi, dacă pacientului i s-a administrat anterior un derivat de sulfoniluree cu timp de înjumătăţire
plasmatică prelungit, poate fi necesară o pauză de câteva zile pentru a scădea riscul unei hipoglicemii
determinată de efectul sinergic aditiv al celor două medicamente.
Iniţierea tratamentului
2
Se recomandă începerea tratamentului cu o doză de Bidiab 400 mg/2,5 mg echivalentă cu dozele
anterioare individuale de metformină şi glibenclamidă; doza va fi crescută treptat, în funcţie de
valorile glicemiei.
În cazul unei monoterapii ineficace cu metformină sau cu sulfoniluree, doza uzuală iniţială este de o
capsulă Bidiab 400 mg/2,5 mg pe zi.
În cazul tratamentului de înlocuire, doza iniţială este de 1-2 capsule Bidiab 400 mg/2,5 mg zilnic, în
funcţie de dozele de metformină şi sulfoniluree administrate anterior.
Ajustarea tratamentului
Doza trebuie ajustată la intervale de 1-2 săptămâni sau mai mult, prin adăugarea unui comprimat
filmat, în funcţie de valorile glicemiei.
O creştere treptată a dozei poate preveni instalarea hipoglicemiei.
Doza maximă recomandată
Doza zilnică maximă recomandată este de 6 capsule Bidiab 400 mg/2,5 mg. Ulterior, doza zilnică
trebuie scăzută treptat până la doza minimă necesară pentru a menţine controlul glicemiei.
Adulţi
În general, doza iniţială este de 2 capsule pe zi.
Schema terapeutică depinde de doza zilnică individuală administrată, ca de exemplu:
-o capsulă o dată pe zi, la micul dejun, în cazul administrării unei doze recomandate de o capsulă pe zi
-1-2 capsule de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, în cazul administrării unei doze recomandate de 2-4
capsule pe zi
-1-2 capsule de trei ori pe zi dimineaţa, la prânz şi seara, în cazul administrării unei doze recomandate
de 3-6 capsule pe zi.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici, doza de Bidiab 400 mg/2,5 mg trebuie ajustată în funcţie de parametrii funcţiei
renale (se începe cu o capsulă Bidiab 400 mg/2,5 mg); valorile parametrilor biochimici ai funcţiei
renale trebuie monitorizate regulat (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Bidiab 400 mg/2,5 mg nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani,
datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Capsulele trebuie administrate în timpul meselor principale. Administrarea în timpul meselor
principale poate facilita îmbunăţirea tolerabilităţii gastro-intestinale. Dieta trebuie să conţină o
cantitate suficientă de carbohidraţi, pentru a preveni apariţia episoadelor de hipoglicemie.
4.3 Contraindicaţii
hipersensibilitate la substanţele active (glibenclamidă, metformină), alţi derivaţi de
sulfoniluree, alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţi;
diabet zaharat gestaţional;
diabet zaharat de tip 1(insulino-dependent);
cetoacidoză diabetică, comă diabetică şi precomă;
diabet cu episoade de acidoză lactică în antecedente;
insuficienţă hepatică;
insuficienţă renală sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei<60 ml/min);
creatininemie peste 12 mg/l;
în timpul tratamentului cu medicamente diuretice sau antihipertensive, care ar putea determina
alterarea funcţiei renale sau în timpul administrării intravenoase a unor substanţe de contrast
iodate;
3
boli cardiovasculare severe (insuficienţă cardiacă clasa I-IV NYHA, şoc toxic sau cardiogen,
infarct miocardic recent, angină pectorală instabilă, tulburări de circulaţie arterială periferică);
insuficienţă respiratorie;
insuficienţă corticosuprarenală;
intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism cronic;
restricţie hipocalorică marcată şi, în special, subnutriţie;
deshidratare;
infecţii severe;
boli distrofice severe;
hemoragii acute severe;
şoc;
gangrenă;
sarcină şi alăptare;
administrarea cu două zile înainte de sau după o intervenţie chirurgicală;
porfirie;
administrare concomitentă cu miconazol (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul cu medicamente cu efect de scădere a glicemiei şi, în mod special, trecerea de la un tip de
medicamente antidiabetice la altul, trebuie monitorizate de către medic. Pacienţii trebuie să respecte
strict recomandările medicului în ceea ce priveşte doza, modul de administrare precum şi regimul
dietetic şi activitatea fizică concomitente.
Investigaţiile diagnostice de rutină (glicemie a jeun şi postprandială, HbA1c) trebuie efectuate
periodic.
Datorită prezenţei derivatului de sulfoniluree, utilizarea medicamentului trebuie limitată doar la
pacienţii cu diabet zaharat tip 2, care nu poate fi controlat numai prin dietă.
Trebuie luat în considerare posibilul debut al reacţiilor de tip disulfiram după ingestia de alcool etilic.
În caz de traumatism, intervenţii chirurgicale, boli infecţioase, boli febrile, poate fi necesară instituirea
temporară a tratamentului cu insulină, pentru a menţine un control metabolic adecvat.
Acidoză lactică
Acidoza lactică este o complicaţie metabolică rară, dar cu efecte grave (cu o mortalitate crescută în
lipsa unui tratament rapid), care poate surveni datorită acumulării metforminei. Tabloul clinic al
acidozei lactice include dispnee de tip acidotic, dureri abdominale şi hipotermie, urmată de comă.
Parametrii de laborator relevanţi pentru diagnostic sunt scăderea pH-ul, concentraţia plasmatică a
lactozei peste 5 mmol/l şi creşterea deficitului de anioni şi a raportului lactat/piruvat. Deoarece
acidoza lactică poate duce la deces, imediat ce aceasta este suspicionată, trebuie întrerupt tratamentul
iar pacientul trebuie internat de urgenţă.
Pacienţii trebuie frecvent monitorizaţi pentru a observa orice factor sau afecţiune care ar putea
favoriza sau agrava hipoxia celulară şi, astfel, să predispună la acidoză lactică. De asemenea, trebuie
luat în considerare faptul că riscul unei astfel de situaţii este mai mare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică şi/sau renală, insuficienţă cardio-respiratorie, diabet zaharat necontrolat terapeutic, intoxicaţie
etilică, subalimentare prelungită, tratament cu diuretice sau în caz de tulburări gastro-intestinale.
Cazurile de acidoză lactică raportate la pacienţii trataţi cu metformină au apărut în special la pacienţii
diabetici cu insuficienţă renală gravă.
Trebuie considerată suspectă orice acidoză metabolică cu cetoacidoză evidentă la un pacient cu diabet
zaharat care nu prezintă semnele unei intoxicaţii exogene (cu salicilaţi, alcool etilic, etc).
4
Pacienţii trebuie instruiţi să recunoască simptomele acidozei lactice (anorexie, greaţă, febră, vărsături,
crampe musculare, creşterea amplitudinii şi frecvenţei respiratorii, stare generală de rău, dureri
abdominale, diaree, posibil stare de confuzie sau pierderea conştienţei) şi să se adreseze imediat
medicului în cazul apariţiei acestora.
De asemenea, pacienţii trebuie instruiţi să informeze medicul în caz de boală febrilă sau tulburări
digestive concomitente. În acest caz, trebuie monitorizate cu atenţie electrolitemia, pH-ul sângelui
arterial, concentraţiile plasmatice ale lactatului şi piruvatului, glicemia şi cetonemia.
Deoarece chiar şi o mică modificare a funcţiei renale poate creşte considerabil riscul de acidoză
lactică, este necesară evaluarea atentă a funcţiei renale înaintea iniţierii tratamentului, şi apoi periodic
la intervale de cel mult 8 săptămâni în timpul primelor 6 luni de terapie şi ulterior la intervale de 6
luni.
Hipoglicemie
Deoarece conţine un derivat de sulfoniluree, Bidiab poate determina episoade de hipoglicemie.
Tratamentul trebuie iniţiat doar în cazul în care pacientul respectă un program riguros al meselor
(incluzând micul dejun). Este important ca aportul de carbohidraţi să fie regulat, deoarece riscul de
hipoglicemie creşte în cazul unui program neregulat al meselor sau al unui aport insuficient sau
neechilibrat de carbohidraţi. Hipoglicemia este mai probabil să apară în cazul unui aport alimentar
hipocaloric, după exerciţii fizice prelungite sau intense, după consumul de alcool etilic sau în timpul
administrării concomitente cu alte medicamente cu efect hipoglicemiant.
Simptomele hipoglicemiei sunt: cefalee, senzaţie de foame, greaţă, fatigabilitate, insomnie, depresie,
confuzie, dificultăţi în vorbire, tulburări oculare, tremor, paralizie şi parestezii, ameţeli, delir,
convulsii, somnolenţă, pierderea conştienţei şi bradicardie. Datorită hipoglicemiei pot să apară:
transpiraţii, anxietate, tahicardie, hipertensiune arterială, palpitaţii, angină pectorală şi aritmii cardiace.
Ultimele simptome pot fi absente atunci când hipoglicemia se instalează progresiv, în cazul
neuropatiei autonome sau la pacienţii la care se administrează medicamente blocante beta-adrenergice,
clonidină, rezerpină, guanetidină sau alte simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să recunoască
simptomele de hipoglicemie şi, în cazul apariţiei acestora, să se adreseze imediat medicului.
Factorii care favorizează apariţia hipoglicemiei:
- consum simultan de alcool etilic, în special în timpul mesei
- refuz sau incapacitate a pacientului de a coopera (mai frecvent la vârstnici)
- malnutriţie, mese neregulate sau omise, perioade de repaus alimentar sau modificarea dietei
- discrepanţă între activitatea fizică şi aportul de carbohidraţi
- insuficienţă renală
- insuficienţă hepatică severă
- supradozaj cu Bidiab
- anumite tulburări endocrine: insuficienţă tiroidiană, insuficienţă hipofizară sau insuficienţă a glandei
suprarenale
- administrare concomitentă cu anumite medicamente (vezi pct. 4.5).
Simptomele de hipoglicemie moderată, fără pierderea conştienţei sau fără manifestări neurologice
trebuie corectate prin administrare imediată de zahăr. Trebuie instituite ajustarea dozelor şi/sau
modificări ale programului meselor.
Reacţiile hipoglicemice severe cum sunt coma, convulsiile şi alte semne neurologice constituie o
urgenţă medicală şi din momentul suspectării sau diagnosticării hipoglicemiei necesită tratament de
urgenţă cu glucoză administrată intravenos.
Trebuie explicate pacientului şi familiei acestuia riscul apariţiei hipoglicemiei, simptomele şi
tratamentul acesteia, precum şi afecţiunile predispozante.
Insuficienţă renală şi/sau insuficienţă hepatică
Farmacocinetica şi/sau farmacodinamia Bidiab 400 mg/2,5 mg pot fi modificate la pacienţii cu
insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală severă. Dacă la aceşti pacienţi apare hipoglicemie, aceasta
poate fi de durată şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.
Deoarece metformina se elimină renal, anterior iniţierii tratamentului şi periodic în cursul acestuia
trebuie monitorizată creatininemia:
5
la pacienţii cu funcţie renală normală - cel puţin o dată pe an;
la pacienţii cu valori ale creatininemiei aflate la limita superioară a valorilor normale precum
şi la vârstnici - cel puţin de 2-4 ori pe an.
La vârstnici s-a constatat apariţia frecventă şi asimptomatică a insuficienţei renale.
Se impune precauţie în cazul unei afecţiuni renale (de exemplu la iniţierea terapiei cu medicamente
antihipertensive, diuretice sau antiinflamatoare nesteroidiene).
Administrarea de substanţe de contrast iodate
Deoarece administrarea intravenoasă a substanţelor de contrast iodate pentru explorări radiologice
(angiografie, urografie) pot determina insuficienţă renală, utilizarea clorhidratului de metformină
trebuie întreruptă înainte de şi timp de 48 ore după explorare. Continuarea terapiei se va face după ce
s-a stabilit prin evaluare paraclinică faptul că funcţia renală este normală (vezi pct.4.5.).
Intervenţii chirurgicale
Deoarece Bidiab conţine clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 ore înainte de
intervenţii chirurgicale care impun efectuarea anesteziei generale sau rahianesteziei. Continuarea
terapiei se va face după minimum 48 ore de la intervenţia respectivă, după ce s-a stabilit prin
investigaţii paraclinice că funcţia renală este normală.
La pacienţii cu deficit de G6PD tratamentul cu derivaţi de sulfoniluree poate duce la agravarea
anemiei hemolitice. La aceşti pacienţi glibenclamida trebuie administrată cu precauţie şi trebuie luată
în considerare o terapie alternativă.
Deoarece Bidiab conţine clorhidrat de metformină, se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente cu medicamente cationice care se elimină prin secreţie tubulară renală (de exemplu
cimetidină); administrarea concomitentă influenţează farmacocinetica clorhidratului de metformină şi,
în consecinţă, se recomandă monitorizarea strictă a glicemiei (vezi pct. 4.5).
La toţi pacienţii se impune o dietă cu o distribuţie adecvată a hidraţilor de carbon pe parcursul zilei şi
efectuarea unui program regulat de exerciţii fizice. Pacienţii supraponderali trebuie să-şi continue dieta
hipocalorică.
Deoarece conţine galben amurg FCF (E 110), azorubină (E 122), negru strălucitor BN (E 151), p-
hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzoat de propil, Bidiab 400 mg/2,5 mg poate să determine
reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni determinate de glibenclamidă
Este contraindicată administrarea concomitentă cu
miconazol (administrare sistemică sau gel bucofaringian): intensifică efectul de scădere a
glicemiei, cu posibilitatea apariţiei simptomelor de hipoglicemie care pot evolua până la
instalarea comei.
Nu este recomandată administrarea concomitentă cu
desmopresină: determină scăderea efectului antidiuretic.
Interacţiuni determinate de derivaţii de sulfoniluree, în general
Nu este recomandată administrarea concomitentă cu
alcool etilic: poate determina hipoglicemii severe. Au fost raportate efecte de tip disulfiram
pentru clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă. De asemenea, poate determina
inhibarea reacţiilor de compensare, care poate favoriza apariţia comei. Se recomandă evitarea
consumului de alcool etilic sau administrarea concomitentă de medicamente care conţin alcool
etilic.
6
fenilbutazonă şi derivaţi de fenilbutazonă (administrare sistemică): creşte efectul
hipoglicemiant al sulfonilureelor (prin deplasarea sulfonilureelor de pe situsurile de legare de
proteinele plasmatice şi/sau scăderea eliminării lor). Se recomandă utilizarea unui alt
antiinflamator, cu interacţiuni mai puţine sau prevenirea pacienţilor şi iniţierea
automonitorizării glicemiei; dacă este cazul, pe parcursul tratamentului cu antiinflamator şi
după terminarea acestuia, se ajustează doza de antidiabetic.
danazol: în cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, în timpul
tratamentului cu danazol şi după terminarea acestuia, se ajustează doza de antidiabetic.
blocante beta adrenergice: maschează unele dintre simptomele hipoglicemiei cum sunt
palpitaţiile şi tahicardia. Cele mai multe blocante beta-adrenergice neselective cresc incidenţa
şi severitatea episoadelor de hipoglicemie. Pacienţii trebuie avertizaţi să îşi monitorizeze
glicemia, mai ales la începutul tratamentului.
fluconazol: determină prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică al derivatului de
sulfoniluree, cu eventuala apariţie a manifestărilor de hipoglicemie. Pacienţii trebuie avertizaţi
să îşi monitorizeze glicemia. În timpul administrării de fluconazol şi după întreruperea
tratamentului, se recomandă ajustarea dozelor de antidiabetic.
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei: la pacienţii cu diabet zaharat cărora li se
administrează derivaţi de sulfoniluree, utilizarea inhibitorilor de enzimă de conversie a
angiotensinei poate determina creşterea efectului de scădere a glicemiei, prin favorizarea
toleranţei la glucoză. Se recomandă automonitorizarea glicemiei.
Efectul de scădere a glicemiei determinat de derivaţii de sulfoniluree poate fi crescut în cazul
administrării concomitente cu:
dicumarol şi derivaţii lui
inhibitori de monoamonooxidază (IMAO)
sulfonamide
cloramfenicol
ciclofosfamidă
probenecid
feniramidol
salicilaţi
sulfinpirazonă
perhexilină
Efectul de scădere a glicemiei determinat de derivaţii de sulfoniluree poate fi scăzut în cazul
administrării concomitente cu:
adrenalină
contraceptive orale
barbiturice
Interacţiuni determinate de metformină
Nu este recomandată administrarea concomitentă cu
alcool etilic: deoarece în caz de intoxicaţie alcoolică acută există risc crescut de acidoză
lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriţie sau insuficienţă hepatică, se
recomandă evitarea consumului de alcool etilic precum şi administrarea de medicamente care
conţin alcool etilic.
diuretice: poate să apară acidoză lactică, determinată de metformină, ca urmare a unei
insuficienţe renale funcţionale, legate eventual de administrarea de diuretice şi, în mod
special, a diureticelor de ansă.
substanţe de contrast iodate: administrarea intravasculară de substanţe de contrast iodate poate
determina insuficienţă renală. Aceasta poate duce la acumularea de metformină şi la acidoză
lactică. Administrarea de metformină trebuie întreruptă înainte de sau în timpul investigaţiei şi
poate fi reluată după minim 48 de ore, numai după reevaluarea funcţiei renale, care trebuie să
fie în parametrii normali.
7
medicamente cationice care se elimină prin secreţie tubulară renală (de exemplu cimetidină):
administrarea concomitentă influenţează farmacocinetica clorhidratului de metformină; în
consecinţă, se recomandă monitorizarea strictă a glicemiei, ajustarea dozei sau modificarea
tratamentului antidiabetic.
Interacţiuni determinate de antidiabeticele orale, în general
Sunt necesare măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente cu
clorpromazină: administrarea concomitentă de clorpromazină în doze mari (> 100 mg pe zi),
determină creşterea glicemiei (prin scăderea eliberării de insulină). Dacă este posibil, pe
parcursul tratamentului cu neuroleptic şi după terminarea acestuia, se ajustează doza de
antidiabetic.
corticosteroizi (glucocorticoizi) şi tetracosactid (administrare sistemică şi locală): determină
creşterea glicemiei, asociată uneori cu cetoză (glucocorticoizii scad toleranţa la hidraţii de
carbon). Dacă este posibil, se instituie tratamentul cu insulină.
antagonişti β2 adrenergici: determină creşterea glicemiei.
Trebuie luat în considerare faptul că biguanidele pot creşte acţiunea medicamentelor anticoagulante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscuri legate de diabetul zaharat
Diabetul zaharat (gestaţional sau permanent) care nu poate fi menţinut sub control terapeutic duce la
creşterea incidenţei anomaliilor congenitale şi a mortalităţii perinatale. Diabetul zaharat trebuie ţinut
sub control pe toată durata sarcinii, pentru a reduce riscul apariţiei anomaliilor congenitale.
Riscuri legate de metformină (vezi pct.5.3)
Studiile efectuate la animale nu au demonstrat existenţa unui risc teratogen. În absenţa efectului
teratogen la animale, nu este de aşteptat un efect malformativ la om. Până în prezent, substanţele
responsabile de malformaţii la om, au fost teratogene la animale la cel puţin 2 specii, în studii
controlate. În studiile clinice efectuate pe loturi populaţionale mici nu s-au observat efecte
malformative legate de administrarea de metformină.
Riscuri legate de glibenclamidă (vezi pct.5.3)
Studiile efectuate la animale nu au demonstrat existenţa unui risc teratogen. În absenţa efectului
teratogen la animale, nu este de aşteptat un efect malformativ la om. Până în prezent, substanţele
responsabile de malformaţii la om, au fost teratogene la animale la cel puţin 2 specii, în studii
controlate. În practica clinică, până în prezent nu există date relevante care să permită evaluarea
potenţialului teratogen sau a fetotoxicităţii determinate de glibenclamidă, atunci când aceasta este
administrată în timpul sarcinii.
Abordare terapeutică
Controlul adecvat al glicemiei permite dezvoltare normală a sarcinii. Pentru aceasta, este necesară
administrarea insulinei, indiferent de tipul diabetului zaharat. La femeile cu diabet zaharat preexistent
care intenţionează să devină sau sunt gravide este necesară înlocuirea tratamentului oral cu insulină,
imediat după instalarea sarcinii.
Bidiab nu trebuie utilizat în tratamentul diabetului zaharat în timpul sarcinii.
De asemenea, se recomandă monitorizarea glicemiei nou-născutului.
Alăptare
La om, luând în considerare lipsa datelor cu privire la excreţia metforminei sau glibenclamidei în
laptele matern şi ţinând cont de riscurile hipoglicemiei la sugar, acest medicament este contraindicat în
timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
8
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibila apariţie a episoadelor de hipoglicemie. De asemenea,
pacienţii trebuie informaţi asupra simptomelor de hipoglicemie şi trebuie sfătuiţi să fie precauţi când
conduc vehicule sau folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi ordonate în
funcţie de frecvenţă.
Frecvenţa de apariţie este definită după cum urmează: foarte frecvente >1/10; frecvente >1/100 şi
1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000; foarte rare < 1/10000 şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: leucopenie, trombocitopenie.
Foarte rare: agranulocitoză, anemie hemolitică, aplazie medulară, pancitopenie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: porfirie
Rare: hipoglicemie
Hipoglicemia poate să apară, în special la persoanele debilitate, vârstnici, în caz de efort fizic intens,
dietă neregulată sau consum concomitent de alcool etilic, disfuncţie hepatică şi/sau renală (vezi, de
asemenea, pct. 4.4).
Foarte rare: acidoză lactică
Acidoza lactică poate să apară în timpul tratamentului cu metformină, în special la pacienţii cu factori
de risc, cum sunt insuficienţă renală sau colaps cardiovascular. Acidoza lactică poate evolua rapid spre
forme grave dacă nu se întrerupe imediat tratamentul şi nu se iau măsurile terapeutice adecvate. Au
fost raportate cazuri de creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acidului lactic, creşteri ale raportului
lactat/piruvat, scădere a pH-ului sanguin şi hiperazotemie, cu evoluţie nefavorabilă. Acidoza lactică
poate fi indusă şi de consumul concomitent de alcool etilic.
De asemenea, s-a raportat scăderea absorbţiei intestinale de vitamina B12 şi implicit scăderea
concentraţiei acesteia în cazul utilizării de lungă durată a metforminei.
În cazul consumului concomitent de alcool etilic s-au raportat reacţii de tip disulfiram.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, disgeuzie
Tulburări oculare
La începutul tratamentului pot să apară tulburări de vedere determinate de hipoglicemie.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree, dureri epigastrice şi pierderea apetitului alimentar.
Acestea apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi în majoritatea cazurilor se remit spontan.
Pentru a preveni aceste simptome gastro-intestinale, se recomandă administrarea Bidiab în 2-3 prize pe
zi, în timpul meselor. De asemenea, creşterea treptată a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-
intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: modificări ale valorilor testelor hepatice şi hepatită; în general, acestea se
remit la întreruperea terapiei cu metformină.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: dermatită alergică, prurit şi urticarie
9
Foarte rare: angeită cutanată sau viscerală, eritem polimorf, dermatită exfoliativă,
fotosensibilitate, erupţii cutanate tranzitorii.
Investigaţii diagnostice:
Mai puţin frecvente: creşteri mici până la moderate ale uremiei şi creatininemiei
Foarte rare: hiponatriemie.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj pot să apară hipoglicemie, simptome gastro-intestinale, tulburări de
comportament şi comă. În funcţie de severitate, se administrează glucoză oral sau intravenos (soluţie
hipertonă de glucoză) şi se iniţiază măsurile terapeutice de susţinere a funcţiilor vitale.
Administrarea de doze de metformină mult mai mari decât doză uzuală recomandată sau coexistenţa
unor factori de risc poate duce la apariţia acidozei lactice. Aceasta constituie o urgenţă medicală şi
trebuie tratată în spital. Cea mai eficientă metodă de eliminare a lactatului şi a metforminei este
hemodializa.
Clearance-ul plasmatic al glibenclamidei poate fi prelungit la bolnavii cu disfuncţie hepatică.
Deoarece glibenclamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, aceasta nu poate fi
eliminată prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antidiabetice - combinaţii de hipoglicemiante orale, codul ATC:
A10BD02.
Bidiab 400 mg/2,5 mg conţine o combinaţie de glibenclamidă şi metformină.
Glibenclamida este un derivat de sulfoniluree de generaţia a 2-a, activ la concentraţii plasmatice mici
şi cu timp de înjumătăţire plasmatică mic. Glibenclamida determină scăderea bruscă a valorilor
glicemiei prin stimularea eliberării de insulină din pancreas. Acest efect depinde de prezenţa celulelor
beta funcţionale la nivelul insulelor Langerhans din pancreas. Stimularea secreţiei postprandiale de
insulină are o importanţă majoră. Administrarea de glibenclamidă la pacienţii cu diabet zaharat induce
creşterea răspunsului postprandial al secreţiei de insulină. Creşterea răspunsului posprandial al
secreţiei de insulină şi peptid C persistă cel puţin 6 luni de la iniţierea tratamentului.
Metformina este o biguanidă care creşte sensibilitatea la acţiunea insulinei (creşterea densităţii
receptorilor pentru insulină, creşterea efectului post-receptor) şi scade concentraţia bazală şi
postprandială a glucozei. Nu stimulează secreţia de insulină şi astfel nu determină hipoglicemie.
Metformina, comparativ cu alte biguanide, prezintă o tolerabilitate mare şi un risc mic de acidoză
lactică.
Metformina acţionează prin 3 mecanisme:
reduce sinteza de glucoză la nivel hepatic prin inhibarea gluconeogenezei şi a glicogenolizei;
la nivel muscular stimulează captarea periferică şi utilizarea glucozei, prin creşterea
sensibilităţii la insulină
întârzie absorbţia intestinală a glucozei.
Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţiune asupra glicogen-sintetazei.
Metformina creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei
(GLUT). De asemenea, metformina are acţiune antiagregantă plachetară şi fibrinolitică.
La om, independent de acţiunea sa asupra valorii glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra
metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate, pe termen mediu sau
10
lung, în care s-au administrat doze terapeutice; metformina reduce valoarea colesterolului total, LDL
colesterolului şi trigliceridelor plasmatice.
Metformina şi glibendamida au locuri şi mecanisme diferite de acţiune, dar efectul lor este
complementar.
Acţiunea combinată a celor două substanţe active, adică stimularea secreţiei de endogenă insulină
determinată de sulfoniluree (acţiune pancreatică) asociată cu acţiunea directă a biguanidei la nivelul
ţesutului muscular (cu creşterea marcată a utilizării glucozei - acţiune extrapancreatică) şi la nivelul
ţesutului hepatic (cu reducerea neoglucogenezei) permite obţinerea unui efect sinergic aditiv. Ca
urmare, pot fi administrate doze mai mici din fiecare substanţă activă; astfel, se evită stimularea
excesivă a celulelor beta pancreatice, scade riscul de insuficienţă pancreatică şi creşte siguranţa
administrării (incidenţă mai mică a reacţiilor adverse).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Combinaţia metformină - glibenclamidă
Biodisponibilitatea combinaţiei metformină-glibenclamidă este similară cu cea observată în cazul
administrării concomitente a unui comprimat de metformină cu un comprimat de glibenclamidă.
Biodisponibilitatea metforminei din combinaţie nu este influenţată de ingestia de alimente.
Biodisponibilitatea glibenclamidei din combinaţie nu este influenţată de ingestia de alimente, dar
viteza de absorbţie este stimulată de consumul concomitent de alimente.
Absorbţia metforminei
Metformina se absoarbe incomplet după administrarea orală. Se presupune că absorbţia metforminei
nu este liniară.
Distribuţia metforminei
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina pătrunde în eritrocite. Concentraţia
maximă sanguină este mai mică decât cea plasmatică şi este atinsă în aproximativ acelaşi timp.
Eritrocitele reprezintă, cel mai probabil, un compartiment de distribuţie secundar. Volumul mediu de
distribuţie plasmatic (Vd) variază de la 63 l la 276 l.
Metabolizarea metforminei
Metformina este eliminată nemodificată prin urină. La om nu s-au identificat metaboliţi.
Eliminarea metforminei
Clearance-ul renal al metforminei este mai mare de 400 ml/min, ceea ce indică o eliminare prin filtrare
glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea orală a unei doze unice, timpul terminal aparent
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.
În caz de disfuncţie renală, clearance-ul renal este mic; în aeeste cazuri, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este prelungit, ceea ce duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale
metforminei.
Absorbţia glibenclamidei
Glibenclamida se absoarbe din tractul gastro-intestinal în proporţie de 84%.
Distribuţia glibenclamidei
Glibenclamida se leagă în proporţie mare de albuminele plasmatice (97%), fapt care determină unele
dintre interacţiunile medicamentoase.
Metabolizarea glibenclamidei
Glibenclamida este metabolizată complet la nivel hepatic, în 2 metaboliţi. Insuficienţa hepatică scade
metabolizarea hepatică a glibenclamidei, încetinind în proporţie mare eliminarea acesteia.
Eliminarea glibenclamidei
11
Glinbenclamida este excretată sub formă de metaboliţi prin bilă (60%) şi prin urină (40%), eliminarea
fiind completă după 45-72 ore. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 4-11
ore.
Excreţia biliară a metaboliţilor creşte în caz de insuficienţă renală proporţional cu severitatea acesteia,
până când clearance-ul creatininei ajunge la 30 ml/min. Astfel, eliminarea glibenclamidei nu este
afectată de insuficienţa renală atât timp cât cleaance-ul cretininei nu scade sub 30 ml/min.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Rezultatele studiilor de toxicitate acută efectuate la şoarece şi la şobolan au evidenţiat faptul că cele
două substanţe active nu au toxicitate sinergică aditivă.
La şobolan şi câine, administrarea orală timp de 26 săptămâni nu a determinat mortalitate, modificarea
stării clinice sau scăderea consumului de apă sau alimente. Tratamentul nu a influenţat creşterea în
greutate, hematocritul, funcţia hepatică, parametrii biochimici sanguini şi urinari, greutatea şi structura
macroscopică şi microscopică a organelor şi aparatelor.
La animale, studiile efectuate cu metformină şi glibenclamidă nu indică efecte nocive directe asupra
sarcinii, dezvoltării fetuşilor, naşterii sau dezvoltării puilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Gelatină
Amidon de porumb
Talc
Stearat de magneziu
Cap
Negru strălucitor BN (E 151)
p-Hidroxibenzoat de metil
p-Hidroxibenzoat de propil
Gelatină
Corp
Dioxid de titan (E 171)
Galben amurg FCF (E 110)
Azorubină (E 122)
p-Hidroxibenzoat de metil
p-Hidroxibenzoat de propil
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al a câte 5 capsule.
12
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 5 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2,
Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
770/2008/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2012
