MYFORTIC 180 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MYFORTIC 180 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine 180 mg acid micofenolic (sub formă de micofenolat de sodiu).
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză anhidră 45 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate gastrorezistente
Comprimate filmate rotunde, cu muchiile teşite, de culoare verde lămâi şi imprimate (debosate) cu “C” pe o
parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Myfortic este indicat, în asociere cu ciclosporina şi corticosteroizii, în profilaxia rejetului acut de grefă la
pacienţii adulţi ce primesc transplant renal alogenic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Grupe generale de pacienţi
Tratamentul cu Myfortic trebuie iniţiat şi menţinut de către specialişti calificaţi în mod corespunzător în
transplanturi.
Doza recomandată este de 720 mg, administrată de două ori pe zi (doza zilnică 1440 mg). Această doză de
Myfortic corespunde, din punct de vedere al conţinutului în acid micofenolic (AMF), cu 1 g micofenolat
mofetil administrat de două ori pe zi (doza zilnică 2 g).
Pentru informaţii suplimentare privind corespondenţa dozelor terapeutice de micofenolat sodic şi
micofenolat mofetil, vezi pct. 4.4. şi pct. 5.2.
Pentru pacienţii de novo, tratamentul cu Myfortic trebuie început în primele 72 de ore după transplant.
Myfortic poate fi administrat cu sau fără mâncare. Pacienţii pot selecta oricare variantă, dar trebuie să
respecte opţiunea selectată (vezi 5.2.).
2
Mod de administrare
Din cauza efectelor teratogene ale micofenolatului, trebuie menținută integritatea filmului enteric și
comprimatele de Myfortic nu trebuie zdrobite. În cazul în care este necesară zdrobirea comprimatelor,
trebuie evitate inhalarea pulberii sau contactul direct al acesteia cu pielea și mucoasele.
Dacă are loc un astfel
de contact, se va spăla bine pielea cu apă și săpun; se vor clăti ochii cu apă curată.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile suficiente date pentru a susţine eficacitatea şi siguranţa produsului Myfortic la copii şi
adolescenţi. Datele de farmacocinetică disponibile sunt limitate, în cazul pacienţilor pediatrici cu transplant
renal.
Vârstnici
Doza recomandată la pacienţii în vârstă este de 720 mg, de două ori pe zi.
Insuficienţă renală
La pacienţii la care funcţia renală a grefei este întârziată post-operator, nu sunt necesare ajustări ale dozelor
(vezi pct. 5.2.).
Pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară <25 ml·min
-1·1,73 m-2) trebuie atent
monitorizaţi şi doza zilnică de Myfortic nu trebuie să depăşească 1440 mg.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu transplant renal şi insuficienţă hepatică severă.
Tratamentul în timpul perioadelor de rejet
Rejetul transplantului renal nu conduce la modificări farmacocinetice ale acidului micofenolic; nu este
necesară modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului cu Myfortic.
4.3 Contraindicaţii
Myfortic nu trebuie administrat la pacienții cu hipersensibilitate la micofenolat sodic, acid micofenolic sau
micofenolat mofetil sau la oricare din excipienţi (vezi pct. 6.1.).
Myfortic nu trebuie administrat femeilor care alăptează și femeilor aflate la vârstă fertila care nu utilizează
metode contraceptive efective. Tratamentul nu trebuie început în absența unui test de sarcină care să excludă
utilizarea neintenționată a medicamentului în timpul sarcinii
(vezi pct. 4.6).
Myfortic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă nu există tratament alternativ adecvat pentru prevenirea
rejetului de transplant (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Malignităţi
Pacienţii care primesc regimuri imunosupresive ce implică combinaţii de medicamente, inclusiv Myfortic,
prezintă risc crescut de dezvoltare a limfoamelor sau a altor malignităţi, în special ale pielii (vezi pct. 4.8.).
Riscul pare a fi asociat cu intensitatea şi durata imunosupresiei mai mult decât cu utilizarea unui agent
specific. Ca sfat general, pentru a reduce riscul cancerului de piele, trebuie să fie limitată expunerea la
lumina solară şi UV prin purtarea de haine protectoare şi utilizarea unui filtru de protecţie solară cu un factor
de protecţie ridicat.
Infecţii
Pacienţii ce primesc tratament cu Myfortic trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie,
echimoze neaşteptate, sângerări sau orice altă manifestare a depresiei măduvei osoase.
Supresia marcată a sistemului imunitar creşte susceptibilitatea la infecţii incluzând infecţii oportuniste,
infecţii fatale şi septicemie (vezi pct.4.8.).
3
Pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv Myfortic, au un risc crescut pentru infecţii cu germeni
oportunişti ( bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare), infecţii cu risc vital şi sepsis ( vezi secţiunea 4.8).
Printre infecţiile cu germeni oportunişti se numără nefropatia asociată virusului BK şi leucoencefalopatia
multifocală progresivă asociată virusului JC ( LMP ). Aceste infecţii sunt frecvent asociate cu imunosupresia
totală şi pot conduce la situaţii grave sau chiar fatale, pe care medicul trebuie sa le ia în considerare în
diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi cu simptome ale deteriorării funcţiei renale sau
neurologice.
Au fost raportate hipogamaglobulinemie în asociere cu infecţii recurente la pacienţii cărora li s-a administrat
Myfortic în combinaţie cu alte imunosupresoare. În unele cazuri, trecerea de la derivatele AMF la un
imunosupresor alternativ a dus la normalizarea nivelurilor plasmatice ale IgG. Pacienţilor cărora li se
administrează Myfortic care dezvoltă infecţii recurente trebuie să li se măsoare valorile imunoglobulinelor
plasmatice. În cazurile de hipogamaglobulinemie susţinută, relevantă din punct de vedere clinic, trebuie
avute în vedere măsuri adecvate, luând în calcul efectele citostatice pe care acidul micofenolic le are asupra
limfocitelor T şi B.
A fost raportată bronşiectazie la pacienţii cărora li s-a administrat Myfortic în combinaţie cu alte
imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri, trecerea de la derivatele AMF la un imunosupresor alternativ
a dus la ameliorarea simptomelor respiratorii. Se recomandă ca pacienţii care dezvoltă simptome pulmonare
persistente, cum sunt tusea şi dispnea, să fie investigate pentru a se identifica orice dovezi de boală
pulmonară interstiţială existentă.
Reactivarea hepatitei B (HBV) sau hepatitei C (HCV) a fost raportată la pacienţii trataţi cu imunosupresoare,
inclusiv derivate ale acidului micofenolic (AMF), Myfortic şi MMF. Se recomandă monitorizarea pacienţilor
infectaţi pentru a se identifica semne clinice şi de laborator ale infectării cu HBV sau HCV.
Discrazii sanguine
Pacienţii ce primesc Myfortic trebuie monitorizaţi pentru a nu apărea discrazii sangvine (de exemplu
neutropenie sau anemie – vezi pct. 4.8), ce poate fi asociată cu acid micofenolic (AMF), medicaţia simultană,
infecţii virale sau anumite combinaţii ale acestor cauze. Pacienţilor cărora li se administrează Myfortic
trebuie să li se efectueze o numărare a elementelor sanguine săptămânal în prima lună, bilunar în a doua şi a
treia lună de tratament şi apoi lunar până la sfârşitul primului an de tratament. Dacă apar discraziile sangvine
(de exemplu neutropenie numărul absolut al neutrofilelor < 1,5 x 103/µl sau anemie) poate fi necesară
întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Myfortic.
Au fost raportate cazuri de aplazie pură de celule roşii (APCR) la pacienţii trataţi cu derivaţi de AMF în
combinaţie cu alţi agenţi imunosupresori (vezi pct. 4.8). Mecanismul APCR induse de derivaţii AMF este
necunoscut; contribuţia altor imunosupresoare şi combinarea lor într-un regim de imunosupresie este , de
asemenea, necunoscută. Totuşi, derivaţii AMF pot conduce la discrazii sangvine (vezi mai sus). În unele
cazuri, s-a descoperit că APCR este reversibilă la reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului cu
derivaţi AMF. Totuşi, la pacienţii cu transplant, imunosupresia redusă poate periclita organul transplantat.
Trecerea la tratamentul cu Myfortic trebuie realizată numai cu supravegherea pacienţilor cu transplant pentru
reducerea la minimum a riscului de rejet.
Vaccinări
Pacienţii trebuie sfătuiţi că vaccinările pot fi mai puţin eficiente şi utilizarea vaccinurilor cu germeni vii
atenuaţi trebuie evitată în timpul tratamentului cu AMF. Vaccinarea contra gripei poate fi utilă. Medicii
trebuie să se supună îndrumărilor naţionale privind vaccinarea antigripală.
Tulburări gastrointestinale
Myfortic trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni digestive active, grave, deoarece derivaţii
AMF au fost asociaţi cu un risc crescut al incidenţei reacţiilor adverse la nivelul tractului digestiv, incluzând
cazuri izolate de ulceraţii, hemoragii şi perforări ale acestuia.
Combinaţia cu alte medicamente
Se recomandă ca Myfortic să nu se administreze concomitent cu azatioprina, deoarece nu a fost evaluată
administrarea concomitentă a acestor medicamente.
4
Micofenolatul sodic şi micofenolatul mofetil nu trebuie schimbate sau înlocuite la întâmplare deoarece
profilele farmacocinetice sunt diferite.
Myfortic a fost administrat în asociere cu corticosteroizi şi ciclosporină.
Există o experienţă limitată privind utilizarea concomitentă cu terapii inductive precum globulina anti-T-
limfocitară sau basiliximab. Nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa utilizării Myfortic cu alţi agenţi
imunosupresivi (precum tacrolimus).
Myfortic conţine lactoză şi pacienţii cu probleme ereditare rare, precum intoleranţa la galactoză, deficitul de
lactoză Lapp sau malabsorbţia glucozei-galactozei nu ar trebui să utilizeze acest medicament.
Administrarea concomitentă a Myfortic cu medicamentele care interferă circuitul enterohepatic, de exemplu
colestiramina sau cărbunele activat, poate conduce la reducerea eficacităţii şi expunere sistemică la AMF
sub-terapeutică.
Pacienţi cu deficienţe ereditare rare ale hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferazei (HGPRT)
Myfortic este un inhibitor al IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaza). De aceea, trebuie evitată
administrarea la pacienţii cu deficienţe ereditare rare ale hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferazei
(HGPRT) precum sindroamele Lesch-Nyhan şi Kelley-Seegmill.
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Administrarea Myfortic în timpul sarcinii este asociată cu un risc crescut de apariţie a malformaţiilor
congenitale. Tratamentul cu Myfortic nu trebuie iniţiat înainte de obţinerea unui test negativ de sarcină (vezi
pct. 4.6.).
Myfortic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Efecte teratogene
Micofenolatul este o substanță teratogenă potentă pentru om. După expunerea la micofenolat mofetil în
timpul sarcinii, au fost observate avort spontan (cu o incidență de 45-49%) și malformații congenitale
(incidență estimată de 23-27%). Prin urmare, Myfortic este contraindicat în timpul sarcinii dacă nu există
tratamente alternative adecvate pentru a preveni rejetul de transplant. Pacientele și pacienții cu potențial fertil
trebuie să fie informați cu privire la riscuri și trebuie să respecte recomandările de la pct. 4.6. (de exemplu,
metode contraceptive, teste de sarcină) înaintea, în timpul și după tratamentul cu Myfortic. Medicii trebuie să
se asigure că femeile și bărbații care iau micofenolat înțeleg riscul asociat nou-născutului, necesitatea
utilizării unor metode contraceptive eficace și necesitatea consultării imediate a medicului dacă există
posibilitatea apariției sarcinii.
Contracepție (vezi pct. 4.6)
Din cauza potențialului genotoxic și teratogen al Myfortic, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze
simultan două metode contraceptive eficiente înainte de începerea terapiei cu Myfortic, în timpul
tratamentului şi şase săptămâni de la suspendarea tratamentului, dacă nu se recurge la abstinență ca metodă
de contracepție.
Bărbaţii activi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze prezervative pe durata tratamentului şi timp de
cel puțin 90 zile de la suspendarea tratamentului. Prezervativele trebuie utilizate atât de bărbații cu potențial
fertil, cât și de cei cu vasectomie din cauza faptului că riscurile asociate cu transferul de lichid seminal se
aplică și bărbaților cărora li s-a efectuat vasectomie.
În plus, se recomandă ca partenerele pacienților tratați
cu Myfortic să utilizeze contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de 90 zile de la ultima doză de
Myfortic.
Materiale educaționale
Pentru a susține pacienții în evitarea expunerii fetale la micofenolat și pentru a furniza informații importante
suplimentare de siguranță, deținătorul autorizației de punere pe piață va furniza materiale educaționale
profesioniștilor din domeniul sănătății. Materialele educaționale vor sublinia avertizările privind
teratogenitatea micofenolatului și vor furniza recomandări privind contracepția înainte de începerea
5
tratamentului și recomandări privind necesitatea efectuării testelor de sarcină. Trebuie puse la dispoziția
pacientului informații complete privind riscul teratogen. Medicul trebuie să recomande măsuri de prevenire
a apariției sarcinii femeilor cu potențial fetil și, după caz, pacienților de sex bărbătesc.
Precauții suplimentare
Pacienții nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului sau timp de cel puțin 6 săptămâni după
întreruperea administrării micofenolatului. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului sau
timp de 90 zile de la întreruperea administrării micofenolatului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni observate de luat în considerare
Au fost raportate următoarele interacţiuni între AMF şi alte produse medicamentoase.
Aciclovir şi ganciclovir
Nu a fost studiat potenţialul de mielosupresie la pacienţii ce primesc atât Myfortic cât şi aciclovir sau
ganciclovir. Pot fi aşteptate nivele crescute de acid micofenolic glucuronidat (AMFG) şi
aciclovir/ganciclovir în cazul administrării concomitente de aciclovir/ganciclovir şi Myfortic, posibil datorită
competiţiei pentru căile de secreţie tubulare. Este puţin probabil ca modificările în farmacocinetica AMFG să
aibă relevanţă clinică la pacienţii cu funcţie renală normală. În cazul insuficienţei renale există posibilitatea
creşterii concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi aciclovir/ganciclovir; dozele recomandate de
aciclovir/ganciclovir trebuie urmărite atent şi pacienţii atent monitorizaţi.
Agenti gastro-protectori
Antiacide ce conţin hidroxizi de magneziu si aluminiu
ASC şi C
max pentru AMF au scăzut cu aproximativ 37% şi respectiv 25%, în cazul administrării concomitent
cu Myfortic a unei doze unice de antiacide ce conţin magneziu/aluminiu. Antiacidele ce conţin
magneziu/aluminiu pot fi utilizate intermitent pentru tratamentul dispepsiei ocazionale. Totuşi, utilizarea
zilnică, cronică, a antiacidelor ce conţin magneziu/aluminiu cu Myfortic nu este recomandată datorită
posibilităţii de scădere a expunerii la acid micofenolic şi reducerea eficacităţii.
Inhibitori ai pompei de protoni
La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă de MMF 1000 mg şi pantoprazol 40 mg, de două ori pe
zi, a condus la o reducere cu 27% a ASC aferentă AMF şi la o reducere cu 57% a Cmax a AMF. Totuşi, în
cadrul aceluiaşi studiu, nu au fost observate modificări ale farmacocineticii AMF în urma administrării
concomitente de Myfortic şi pantoprazol.
Contraceptive orale
Studiile privind interacţiunile dintre MFM (micofenolat mofetil) şi contraceptivele orale nu au indicat nici o
interacţiune. Datorită profilului metabolic al AMF, nu este probabilă apariţia interacţiunilor între Myfortic şi
contraceptivele orale.
Interacţiuni anticipate de luat în considerare
Colestiramina şi medicamente ce leagă acizii biliari
Administrarea Myfortic concomitent cu medicamente sau alte terapii ce pot lega acizii biliari, de exemplu
sechestranţi ai acizilor biliari sau cărbune activat, necesită atenţie deosebită, deoarece pot diminua expunerea
la AMF şi astfel eficacitatea Myfortic.
Ciclosporina
Farmacocinetica ciclosporinei nu a fost modificată de dozele de Myfortic administrate regulat, la pacienţii
stabili, cu transplant renal. Se cunoaşte că ciclosporina, în timpul co-administrării cu micofenolat mofetil,
scade expunerea la AMF. În timpul co-administrării cu Myfortic, ciclosporina poate de asemenea să scadă
concentraţia AMF (cu aproximativ 20%, extrapolând datele pentru microfenolat mofetil), dar nu se cunoaşte
exact gradul de scădere deoarece această interacţiune nu a fost studiată. Totuşi, conform studiilor de
eficacitate efectuate în combinaţie cu ciclosporina, această interacţiune nu modifică modul de administrare
6
recomandat pentru Myfortic. În cazul întreruperii temporare sau definitive a tratamentului cu ciclosporină,
dozele de Myfortic trebuie re-evaluate în funcţie de tratamentul imunosupresiv.
Tacrolimus
Intr-un studiu cross-over pentru calcineurină la pacienţi transplantaţi renal stabili, au fost măsuraţi parametrii
farmacocinetici pentru Myfortic la starea de echilibru, atît în timpul tratamentului cu Neoral, cît şi cu
tacrolimus. ASC medie pentru AMF a fost cu 19% mai mare (90% IÎ:-3, +47), iar ASC medie pentru AMFG
a fost cu aproximativ 30% mai mică (90%IC:16, 42), în timpul tratamentului cu tacrolimus comparativ cu
Neoral. În plus variabilitatea intra-individuală în ceea ce primeşte ASC a AMF s-a dublat la trecerea de la
tratamentul cu Neoral la cel cu tacrolimus. Clinicienii trebuie sa reţină această creştere atît a ASC pentru
AMF cât şi a variabilitatii, iar ajustarea dozelor de Myfortic se va face în funcţie de situatia clinică. Se
recomandă monitorizarea clinică atentă în cazul în care se are în vedere trecerea de la un inhibitor de
calcineurină la altul.
Interacţiuni observate care nu recomandă administrarea concomitentă
Vaccinuri cu germeni vii atenuaţi
Vaccinurile cu germeni vii nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imun deficitar. Răspunsul
anticorpilor la alte vaccinuri poate fi scăzut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Iniţierea terapiei cu Myfortic să nu fie făcută înainte de obţinerea unui test de sarcină negativ.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Din cauza potențialului genotoxic și teratogen, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze simultan
două metode contraceptive eficiente înainte de începerea terapiei cu Myfortic, în timpul tratamentului şi şase
săptămâni de la suspendarea tratamentului, dacă nu se recurge la abstinență ca metodă de contracepție.
Bărbaţii activi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze prezervative pe durata tratamentului şi timp de
13 săptămâni de la ultima doză de Myfortic. Prezervativele trebuie utilizate atât de bărbații cu potențial fertil,
cât și de cei cu vasectomie din cauza faptului că riscurile asociate cu transferul de lichid seminal se aplică și
bărbaților cărora li s-a efectuat vasectomie.
În plus, se recomandă ca partenerele acestora să utilizeze
contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de 13 săptămâni de la ultima doză de Myfortic.
Sarcina
Administrarea Myfortic este contraindicată în timpul sarcinii dacă nu există tratament alternativ adecvat.
Pacientele și pacienții cu potențial fertil trebuie să fie informați cu privire la riscul crescut de apariție a
avortului și malformațiilor congenitale, la începutul tratamentului, și trebuie consiliați cu privire la prevenția
apariției sarcinii și planificare familială.
Înainte de a începe tratamentul cu Myfortic, femeile cu potențial fertil trebuie să facă un test de sarcină
pentru a exclude expunerea neintenționată a embrionului la micofenolat. Se recomandă efectuarea a două
teste de sarcină, sânge și urină, cu o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml; al doilea test trebuie efectuat la 8
– 10 zile de la primul test și înainte de a începe administrarea Myfortic. Testele de sarcină trebuie repetate
după cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, orice întrerupere în utilizarea metodelor
contraceptive trebuie raportată). Rezultatele tuturor testelor de sarcină trebuie discutate cu pacientul.
Pacienții trebuie instruiți să discute cu medicul lor imediat dacă apare sarcina.
Administrarea Myfortic este asociată cu un risc crescut de pierdere a sarcinii, inclusiv avort spontan, şi de
apariţie a malformaţiilor congenitale. Deşi nu există studii adecvate şi bine controlate cu Myfortic la femeile
însărcinate, pe baza datelor din US National Transplant Pregnancy Registry (NTPR), utilizarea
micofenolatului mofetil în combinaţie cu alte imunosupresoare în timpul sarcinii a fost asociată cu o rată
crescută de 22% (patru cazuri la 18 nou-născuţi vii cu expunere) a malformaţiilor congenitale, în comparaţie
cu o rată de 4-5% pentru malformaţii observate la pacienţii cu transplant din baza de date NTPR.
7
Malformaţiile congenitale care au fost raportate la administrarea de micofenolat mofetil includ anomalii ale
urechii externe şi alte anomalii faciale, inclusiv buză şi palat despicat, hernie diafragmatică congenitală,
anomalii ale membrelor, inimii, esofagului şi rinichilor. S-a raportat, de asemenea, că utilizarea
micofenolatului mofetil în timpul sarcinii a fost asociată cu riscul crescut al avortului spontan. Având în
vedere că MMF este convertit în AMF după administrarea orală sau intravenoasă, riscurile de mai sus
trebuie luate în considerare şi pentru Myfortic. Potenţialul teratogen al AMF a fost observat la studiile la
animale (vezi pct. 5.3).
De asemenea, au fost raportate avorturi spontane la 45 până la 49% dintre femeile gravide expuse la
micofenolat mofetil, comparativ cu un procent raportat între 12 și 33% dintre pacienții cu transplant de organ,
tratați cu imunosupresoare, altele decât micofenolat mofetil. Pe baza raportărilor din literatura de specialitate,
malformațiile au apărut la 23 până la 27% dintre copiii născuți vii ai femeilor expuse la micofenolat mofetil
în timpul sarcinii (comparativ cu 2 până la 3% dintre copiii născuți vii ai populației generale și aproximativ 4
până la 5% dintre copiii născuți vii ai persoanelor cu transplant de organ, tratate cu imunosupresoare, altele
decât micofenolat mofetil).
În experiența de după punerea pe piață, au fost raportate malformații congenitale, inclusiv raportări de
malformații multiple, la copiii pacientelor expuși la micofenolat mofetil în combinație cu alte
imunosupresoare administrate în timpul sarcinii. Următoarele malformații au fost cel mai frecvent raportate:
• anomalii ale urechii (de exemplu, ureche externă/medie formată anormal sau absentă), atrezia
canalului auditiv extern;
• boală cardiacă congenitală, cum sunt defecte septale atriale și ventriculare;
• malformații faciale, cum sunt buză despicată, palat despicat, micrognație și hipertelorism al orbitelor;
• anomalii oculare (de exemplu, coloboma);
• malformații ale degetelor (de exemplu, polidactilie, sindactilie);
• malformații traheo-esofagiene (de exemplu, atrezie esofagiană);
• malformații ale sistemului nervos, cum este spina bifida;
• anomalii renale.
Suplimentar, au existat raportări izolate ale următoarelor malformații:
• microftalmie;
• chist de plex coroid congenital;
• agenezia septului pelucidum;
• ageneza bulbilor olfactivi.
Utilizarea Myfortic nu este recomandată în timpul sarcinii şi trebuie efectuată cu prudenţă în cazul în care
nu este disponibil un tratament alternativ. Myfortic trebuie utilizat de către femeile însărcinate numai dacă
beneficiul potenţial depăşeşte potenţialul risc fetal.
Pacientele trebuie sfătuite să consulte medicul în momentul apariţiei unei sarcini.
Alăptarea
AMF se excretă în laptele şobolanilor femele. Nu se cunoaşte dacă Myfortic se excretă în laptele uman.
Myfortic nu trebuie utilizat în timpul alăptarii.
Deoarece multe medicamente trec în laptele matern şi din cauza potenţialului risc de apariţie a reacţiilor
adverse grave la nou-născuţii alăptaţi/sugari, trebuie să se stabilească dacă alăptarea trebuie întreruptă în
timpul tratamentului şi timp de 6 săptămâni de la întreruperea tratamentului sau dacă medicamentul nu
trebuie utilizat, ţinându-se cont de importanţa medicamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu este cazul.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
8
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Mecanismul de acţiune, profilul farmacodinamic şi reacţiile adverse raportate indică faptul că apariţia acestor
efecte este puţin probabilă.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Următoarele reacţii adverse au fost observate pe durata studiilor clinice:
Malignităţi
Pacienţii ce primesc tratament imunosupresiv ce implică combinaţii de medicamente, inclusiv AMF, prezintă
risc crescut pentru dezvoltarea limfoamelor şi a altor malignităţi, în special ale pielii (vezi pct. 4.4.). 0,3%
din pacienţii cărora li s-a administrat Myfortic, timp de până la un an, au dezvoltat maladii limfoproliferative
sau limfoame. Au apărut carcinoame non-melanomice cutanate la 0,8% din pacienţii cărora li s-a administrat
Myfortic timp de până la un an; nu au apărut alte tipuri de malignităţi.
Infecţii oportuniste
Toţi pacienţii cu transplant prezintă risc crescut pentru infecţiile oportuniste; riscul creşte direct proporţional
cu încărcătura imunosupresivă totală (vezi pct. 4.4.). Cele mai frecvente infecţii oportuniste din studiile
clinice controlate cu durata de un an, la pacienţii de novo, cu transplant renal, ce primesc Myfortic împreună
cu alte imunosupresoare au fost infecţiile cu citomegalovirus (CMV), candidoze şi herpes simplex. Infecţiile
cu citomegalovirus (CMV) (dovedite serologic, prezenţa viremiei sau a bolii manifeste) au fost raportate la
21,6% dintre pacienţii cu transplant renal de novo şi la 1,9% din pacienţii aflaţi în tratamentul de întreţinere.
Alte reacţii adverse
Rezumatul reacţiilor adverse, sub formă de tabel, provenite din studii clinice
Tabelul 1 cuprinde reacţiile adverse posibil sau probabil asociate cu Myfortic, raportate în două studii multi-
centru de fază trei, randomizate, dublu orb: 1 pentru pacienţii cu transplant de rinichi de novo şi 1 pentru
pacienţii cu transplant de rinichi aflaţi în tratamentul de întreţinere, cărora le-a fost administrată o doză de
Myfortic de 1440 mg/zi împreună cu ciclosporină microemulsie şi corticosteroizi, timp de 12 luni. A fost
compilat conform claselor standard MedDRA.
Reacţiile adverse sunt prezentate conform următoarelor categorii:
Foarte frecvent (> 1/10)
Frecvent (> 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvent (> 1/1 000 şi < 1/100)
Rar (> 1/10 000 şi < 1/1 000)
Foarte rar (< 1/10 000)
Tabelul 1 Reacţii adverse probabil sau posibil legate de Myfortic, raportate în cadrul a două
studii pivot, de fază III
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente
Tahicardie, extrasistole ventriculare
Tulburări vasculare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
Hipertensiune arterială agravată
Limfatocel**
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Leucopenie
Anemie, trombocitopenie
Limfopenie*, neutropenie*, limfoadenopatie*
Tulburări ale sistemului nervos
9
Frecvente
Mai puţin frecvente
Ameţeli, cefalee
Tremor
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente
Conjunctivită*, înceţoşarea vederii*
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Frecvente
Mai puţin frecvente
Tuse, dispnee, dispnee la efort
Boală pulmonară interstiţială, inclusiv fibroză pulmonară
fatală, boală pulmonară interstiţială, congestie pulmonară*,
respiraţie de tip astmatic*, edem pulmonar*
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Diaree
Distensie abdominală, durere abdominală, constipaţie,
dispepsie, flatulenţă, gastrită, greaţă, vomă
Sensibilitate abdominală, hemoragie gastro-intestinală,
eructaţie, halitoză*, ileus*, ulceraţia buzelor*, esofagită*,
subileus*, decolorarea limbii*, uscăciunea gurii*, reflux
gastro-esofagian*, hiperplazie gingivală*, pancreatită,
obstrucţia canalului glandei salivare parotide, ulcer peptic*,
peritonită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Nivel crescut de creatinină
Hematurie*, necroză renală tubulară*, stricturi uretrale
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului
Mai puţin frecvente
Impotenţă*
Tulburări cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin frecvente
Alopecie, acnee
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente
Mai puţin frecvente
Artralgie, astenie, mialgie
Artrită, dureri de spate*, crampe musculare
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Hipocalcemie, hipokaliemie, hiperuricemie
Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Anorexie, hiperlipidemie, diabet zaharat non insulino-
dependent*, hipercolesterolemie*, hipofosfatemie
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Infecţii virale, bacteriene şi fungice
Infecţii ale căilor respiratorii superioare, pneumonie
Infectarea plăgii, septicemie*, osteomielită*
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (inclusiv chisturi şi
polipi)
Mai puţin frecvente
Papilom cutanat, carcinom celular bazal*, sarcomul
Kaposi*, maladii limfoproliferative*, carcinom celular
10
solzos*
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Oboseală, edem periferic, pirexie
Sindrom pseudogripal, edem al membrelor inferioare*,
durere, rigiditate*, sete*, stare de slăbiciune*
Tulburări hepato-biliare
Frecvente
Rezultate anormale la testele funcţiei hepatice
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Anxietate
Vise neobișnuite, percepţie distorsionată*, insomnie*
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate
de procedurile utilizate
Mai puţin frecvente Contuzii
*
* reacţie raportată numai la un singur pacient (din 372).
Notă: pacienţii cu transplant renal au fost trataţi cu 1440 mg Myfortic zilnic timp de un an. S-a observat un
profil similar în cadrul populaţiilor cu transplant de novo şi a celor cu tratament de întreţinere, deşi incidenţa
reacţiilor adverse a tins să fie mai scăzută la pacienţii cu tratament de întreţinere.
Probleme medicale în timpul sarcinii, lăuziei și nașterii:
Au fost raportate cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat, în principal, în primul trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.6).
Malformații congenitale:
Au fost observate malformații congenitale în experiența de după punerea pe piață la copiii pacientelor expuse
la micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare (vezi pct. 4.6).
Reacţii adverse după punere pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost derivate din experienţa de după punerea pe piaţă a Myfortic prin
intermediul raportărilor spontane şi al cazurilor din literatura de specialitate. Deoarece aceste reacţii sunt
raportate voluntar de o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea exactă a frecvenţei care
este, prin urmare, clasificată drept necunoscută. Reacţiile adverse sunt enumerate conform MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, organe şi sisteme, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: S-au identificat erupţiile cutanate ca reacţie adversă apărută
după studiile clinice post-aprobare, după supravegherea de după punerea pe piaţă şi raportări spontane.
Adiţional, sunt atribuite derivaţilor AMF ca efecte de grupă, următoarele reacţii adverse:
Infecţii şi infestări : infecţii grave, uneori ameninţătoare de viaţă, ce includ meningite, endocardite
infecţioase, tuberculoză şi infecţii cu micobacterii atipice.
Nefropatie asociată cu poliomavirus (NAPV) mai ales din cauza infectării cu virusul BK, precum şi cazuri de
leucoencefalopatie multifocală progresivă asociate virusului JC, au fost raportate la pacienţii trataţi cu
imunosupresoare, inclusiv Myfortic.
Tulburări hematologice şi limfatice: agranulocitoză, neutropenie, pancitopenie.
Au fost raportate cazuri de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) la pacienţi trataţi cu AMF în combinaţie cu
alte imunosupresoare (vezi pct. 4.4).
11
Tulburări gastrointestinale: colite, gastrite cauzate de CMV, perforaţii intestinale, ulcere gastrice, ulcere
duodenale.
Tulburări ale sistemului imunitar: Hipogamaglobulinemia a fost raportată la pacienţii cărora li s-a
administrat Myfortic în combinaţie cu alte imunosupresoare.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: A fost raportată bronşiectazie la administrarea în
combinaţie cu alte imunosupresoare.
Vârstnici
Persoanele în vârstă pot prezenta în general un risc crescut al reacţiilor adverse datorită imunodepresiei.
Pacienţii vârstnici care primesc tratament imunosupresiv combinat nu au prezentat risc crescut de reacţii
adverse comparativ cu pacienţii tineri în studiile clinice cu Myfortic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
Au existat unele raportări de supradozaj deliberat sau accidental cu Myfortic şi nu toţi pacienţii au
experimentat reacţii adverse asociate.
În cazurile de supradozaj în care s-au raportat reacţii adverse, reacţiile s-au încadrat în profilul cunoscut de
siguranţă al clasei. Ca urmare, o supradoză de Myfortic ar putea conduce la suprasupresia sistemului
imunitar şi poate creşte susceptibilitatea la infecţii, inclusiv infecţii oportuniste, infecţii fatale şi septicemie.
Dacă apar discraziile sanguine (de exemplu, neutropenie cu număr absolut de neutrofile < 1,5 x 103 / micro
L sau anaemie), poate fi necesar să se întrerupă sau să se înceteze administrarea Myfortic.
Deşi dializa poate fi utilizată pentru a elimina metabolitul inactiv AMFG, nu se aşteaptă îndepărtarea unei
cantităţi semnificative din punct de vedere clinic a componentului activ AMF. Aceasta se datorează în mare
parte legării foarte mari de proteinele plasmatice a AMF (97%). Interferând circuitul enterohepatic al AMF,
sechestranţii acizilor biliari, precum colestiramina, pot reduce expunerea sistemică la AMF.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare
Cod ATC: L04 AA06.
Mecanism de acţiune
AMF este un inhibitor puternic, selectiv, necompetitiv şi reversibil al inozin monofostat dehidrogenazei, şi
astfei inhibă căile de sinteză de novo ale guanozin nucleotidelor, fără integrare în ADN. AMF prezintă efecte
citostatice mai mari asupra limfocitelor decât asupra altor celule, deoarece proliferarea limfocitelor T şi B
este critic dependentă de sinteza de novo a purinelor, în timp ce alte tipuri de celule pot utiliza căi de rezervă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrare orală, micofenolatul de sodiu este absorbit în mod considerabil. Timpul de atingere a
concentraţiei maxime (T
max) pentru AMF este de aproximativ 1,5-2 ore, în concordanţă cu designul filmului
enteric. Aproximativ 10% din profilele farmacocinetice de dimineaţă au prezentat o întârziere a T
max, uneori
12
până la câteva ore, fără un impact probabil asupra expunerii la AMF pe 24 ore/zi. La pacienţii cu transplant
renal stabil, cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină, absorbţia gastro-intestinală a AMF a fost de
93% şi biodisponibilitatea absolută de 72%.
Farmacocinetica pentru Myfortic este dependentă de doză şi liniară în intervalul de doze studiat de la 180 la
2160 mg.
Comparativ cu starea de post, administrarea unei singure doze de Myfortic de 720 mg împreună cu o masă
bogată în grăsimi (55 g grăsime, 1000 calorii) nu a avut nici un efect asupra expunerii sistemice la AMF
(ASC), care reprezintă parametrul farmacocinetic cel mai relevant asociat eficacităţii. Totuşi s-a înregistrat o
scădere de 33% a concentraţiei maxime a AMF (C
max). În plus, Tlag şi Tmax au avut o întârziere medie de 3-5
ore, unii pacienţi prezentând T
max > 15 ore. Efectul alimentelor asupra Myfortic poate conduce la o absorbţie
suprapusă de la intervalul unei doze la următorul. Totuşi, acest efect nu a fost semnificativ din punct de
vedere clinic.
Distribuţia
Volumul de distribuţie în faza de echilibru a AMF este de 50 litrii. Atât acidul micofenolic cât şi acidul
micofenolic glucuronidat (AMFG) se leagă puternic de proteine, 97% şi respectiv 82%. Concentraţia AMF
liber poate creşte în cazul scăderii situsurilor proteice de legare (uremie, insuficienţă hepatică,
hipoalbuminemie, utilizarea concomitentă a medicamentelor cu legare crescută de proteine). Acest lucru
poate expune pacienţii la un risc crescut al reacţiilor adverse asociate AMF.
Metabolizare
AMF este metabolizat în principal de către glucuronil transferază cu formarea glucuronidului fenolic al
AMF, acidul micofenolic glucuronidat (AMFG). AMFG este metabolitul principal al AMF şi nu prezintă
activitate biologică. În cazul pacienţilor cu transplant renal stabil cu imunosupresie prin administrare de
ciclosporină, aproximativ 28% din doza orală de Myfortic este transformată în AMFG prin metabolizare pre-
sistemică. Timpul de înjumătăţire pentru AMFG este mai mare decât al AMF, aproximativ 16 ore şi
clearance-ul este 0,45 l/oră.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire al AMF este de aproximativ 12 ore şi clearance-ul este 8,6 l/oră.
Deşi sunt prezente în urină cantităţi neglijabile de AMF (< 1,0%), cea mai mare parte a AMF este eliminată
prin urină sub formă de AMFG. AMFG secretat de bilă poate fi deconjugat de flora intestinală. AMF rezultat
din deconjugare poate fi apoi reabsorbit. La aproximativ 6-8 ore după administrarea de Myfortic poate fi
determinat un al doilea pic al AMF, datorat reabsorbţiei AMF deconjugat.
Farmacocinetica în cazul pacienţilor cu transplant renal cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină
În Tabelul 2 sunt prezentate mediile parametrilor farmacocinetici ai AMF după administrarea de Myfortic. În
perioada precoce post transplant, media ASC şi C
max pentru AMF a fost aproximativ jumătate din valorile
determinate la şase luni după transplant.
Tabelul 2 Media (DS) parametrilor farmacocinetici pentru AMF după administrarea orală de
Myfortic în cazul pacienţilor cu transplant renal cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină
Adult
doze multiple, cronic
720 mg BID
(Studiu ERLB 301)
n=48 Doza T
max* (ore) Cmax (µg/ml) ASC 0-12
(µg x oră/ml)
14 zile post-
transplant 720 mg 2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4)
3 luni post-transplant 720 mg 2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3)
13
6 luni post-transplant 720 mg 2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6)
Adult
doze multiple, cronic
720 mg BID
18 luni post-
transplant
(Studiu ERLB 302)
n=18 Doza Tmax* (ore) Cmax (μg/ml) ASC 0-12
(µg x oră/ml)
720 mg 1,5 18,9 (7,9) 57,4 (15,0)
Copii
450 mg/m2 doză
unică
(Studiu ERL 0106)
n=16 Doza T
max* (ore) Cmax (µg/ml) ASC 0-12
(µg x oră/ml)
450 mg/m2 2,5 31,9 (18,2) 74,5 (28,3)
* valoare mediană
Insuficienţă renală
Farmacocinetica AMF apare nemodificată în intervalul funcţie renală normală – absentă. În contrast,
expunerea la AMFG creşte cu scăderea funcţiei renale; expunerea AMFG fiind de aproximativ 8 ori mai
mare în momentul instalării anuriei. Clearance-ul penru AMF şi AMFG au rămas nemodificate prin
hemodializă. AMF liber poate de asemenea creşte semnificativ la instalarea insuficienţei renale. Aceasta se
poate datora scăderii legării de proteinele plasmatice a AMF în prezenţa concentraţiilor plasmatice crescute
de uree.
Insuficienţa hepatică
La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesele de glucuronidare hepatică a AMF au rămas relativ neafectate de
afectarea parenchimului hepatic. Efectele afectării hepatice asupra acestui proces depind probabil de o
anumită tulburare. Totuşi, afectarea hepatică cu deteriorări predominant biliare, precum ciroză biliară
primitiva, pot avea un rezultat diferit.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea la copii. Sunt disponibile date restrânse privind administrarea de
Myfortic la copii şi adolescenţi.
În Tabelul 2 sunt prezentate mediile (DS) parametrilor farmacocinetici pentru copii (cu vârsta cuprinsă între
5-16 ani) cu transplant renal stabil cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină. Media ASC pentru
AMF la o doză de 450 mg/m
2 a fost similară cu cea determinată la adulţii ce au primit 720 mg Myfortic.
Valoarea medie a clearance-ului aparent a AMF a fost de aproximativ 6,7 l/oră/m2.
Sex
Nu există diferenţe farmacocinetice, semnificative clinic, legate de sex pentru Myfortic.
Vârstnici
Nu a fost studiată în mod deosebit farmacocinetica pentru vârstnici. Expunerile AMF par să nu varieze
semnificativ clinic în funcţie de vârstă.
Etnie/rasă
După administrarea unei singure doze de 720 mg Myfortic la 18 subiecţi sănătoşi, japonezi şi caucazieni,
expunerea (AUCinf) la AMF şi AMFG a fost cu 15 şi 22% mai redusă la subiecţii japonezi comparativ cu
subiecţii caucazieni. Concentraţiile maxime (Cmax) pentru AMFG au fost similare la cele două populaţii, cu
toate acestea, subiecţii japonezi au avut un Cmax cu 9,6% mai mare pentru AMF. Aceste rezultate nu
sugerează diferenţe clinic relevante.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea şi farmacologia la animale
14
Sistemele hematopoetice şi limfatice au fost primele afectate în studiile de toxicitate conduse cu micofenolat
sodic la şobolan şi şoarece. Anemia aplastică, regenerativă, a fost identificată ca reprezentând toxicitate care
limitează doza la rozătoarele expuse la AMF. Evaluarea mielogramelor a indicat o reducere pronunţată a
celulelor eritroide (eritroblaşti policromatici şi normoblaşti), o mărire dependentă de doză a splinei şi o
creştere a hematopoiezei extramedulare. Aceste efecte au apărut la concentraţii sistemice de expunere
echivalente sau mai mici decât expunerea clinică la doza recomandată de Myfortic de 1,44 g/zi pentru
pacienţii cu transplant renal. La câine, s-au observat tulburări gastro-intestinale la concentraţii sistemice de
expunere echivalente sau mai mici decât expunerea în cazul dozei recomandate. Profilul non-clinic al
toxicităţii micofenolatului sodic pare să fie în concordanţă cu efectele adverse observate în studiile clinice, ce
asigură date de siguranţă cu semnificaţie mai mare pentru populaţia de pacienţi (vezi pct. 4.8.).
Trei determinări ale genotoxicităţii (determinarea in vitro a limfomului la şoarece, test micronuclear pe
celulele de hamster chinezesc V79 şi testul micronuclear in vivo pe măduva osoasă de şoarece) au
demonstrat o posibilitate a acidului micofenolic de a cauza aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi
asociate modului de acţiune farmacodinamic, şi anume inhibarea sintezei de nucleotide la celulele
susceptibile. Alte teste de detectare a mutaţiilor genetice in vitro nu au demonstrat activitate genotoxică.
Micofenolatul sodic nu a fost tumorigen la şobolan şi şoarece. Cea mai mare doză testată în studiile de
carcinogenitate la animal, au decurs la nivele de expunere sistemică (ASC sau C
max) de aproximativ 0,6 – 5
ori faţă de cele observate pentru doza recomandată de 1,44 g/zi la pacienţii cu transplant renal.
Micofenolatul sodic nu a avut efect asupra fertilităţii la şoarecii masculi sau femele până la dozele la care s-a
observat toxicitatea generală şi embriotoxicitatea.
Într-un studiu cu micofenolat sodic realizat pentru determinarea teratogenităţii la şobolan, s-au observat la
doze de 1 mg/kg malformaţii ale descendenţilor precum anoftalmia, exencefalie şi hernia ombilicală.
Expunerea sistemică la această doză reprezintă 0,05 din expunerea clinică la doza de 1,44 g/zi de Myfortic
(vezi partea 4.6.). În cadrul unui studiu privind dezvoltarea prenatală şi postnatală la şobolan, acidul
micofenolic (sub formă de sare) a condus la întârzieri de dezvoltare (reflex pupilar anormal la female şi
separarea prepuţului la masculi) la administrarea celei mai mari doze de 3 mg/kg.
Studii clinice
Două studii multicentrice, randomizate, dublu-orb, pivotale, au fost utilizate pentru aprobarea Myfortic
(AMF) la adulţi. Ambele studii au fost studii clinice de referinţă, cu tratament controlat, utilizând produsul
comercializat Cellcept (MMF) ca şi comparator. Ambele studii au demonstrat eficacitate şi siguranţă
comparabile cu cele pentru MMF. Primul studiu a inclus 423 pacienţi adulţi cu transplant renal de novo
(ERLB301) şi a demonstrat faptul că AMF a fost echivalentul MMF în priveşte eficacitatea şi a avut un
profil de siguranţă comparabil. Al doilea studiu a fost efectuat la 322 pacienţi cu transplant renal, aflaţi în
perioada de tratament de întreţinere, (ERLB302) şi a demonstrat că pacienţii cu transplant renal cărora li s-a
administrat tratament imunosupresiv de întreţinere cu MMF pot fi trecuţi în siguranţă la AMF, fără
compromiterea eficacităţii.
Pacienţi cu transplant renal de novo (Studiul ERL B301)
Studiul dublu-orb, randomizat, cu mascarea formei farmacologice, la pacienţi cu transplant de novo
(ERLB301) a fost efectuat la 423 de pacienţi cu transplant renal (AMF=213, MMF=210), cu vârsta cuprinsă
între 18 şi 75 de ani, şi a fost conceput pentru testarea echivalenţei terapeutice dintre AMF şi MMF,
măsurată prin incidenţa eşecului eficacităţii (şi anume rejectul acut dovedit la biopsie (RADB), pierderea
grefei, deces sau pacient pierdut din urmărire) în primele 6 luni de tratament (obiectiv primar) şi după
incidenţa decesului, pierderea grefei sau pierdut din urmărire la 12 luni (obiectiv co-primar).
Pacienţilor li s-a administrat fie AMF 1,44 g/zi, fie MMF 2 g/day în termen de 48 de ore post-transplant timp
de 12 luni în combinaţie cu ciclosporină şi corticosteroizi. În grupele de pacienţi cărora li s-au administrat
AMF şi MMF, 39,4%, respectiv 42,9% au primit tratament cu anticorpi ca tratament de inducţie.
Pe baza incidenţei eşecului eficacităţii la 6 luni (AMF 25,8% comparative cu MMF 26,2%; 95% IÎ: [-8,7,
+8,0]) a fost demonstrată echivalenţa terapeutică. La 12 luni, incidenţa RADB, pierderea grefei sau decesul
au fost de 26,3% şi 28,1%, iar RADB a fost de 22,5% şi 24,3% pentru AMF, respective MMF. În rândul
pacienţilor cu RADB, incidenţa rejetului acut sever a fost de 2,1% la AMF şi 9,8% la MMF (p=ns).
15
Tabelul 3 Analiza obiectivului primar privind eficacitate şi componentele sale la 6 şi 12 luni
(Studiul ERL B301)
AMF
1,44 g/zi
(n = 213) MMF
2 g/zi
(n = 210) IÎ 95%
AMF-MMF
6 luni n (%) n (%)
Episod de rejet acut dovedit la
biopsie, pierderea grefei, deces sau
pacient pierdut din urmărire
55 (25,8) 55 (26,2) (-8,7, 8,0)
Episod de rejet acut dovedit la
biopsie 46 (21,6) 48 (22,9) (-9,2, 6,7)
Pierderea grefei sau deces 8 (3,8) 11 (5,2) (-5,4, 2,5)
Pierderea grefei 7 (3,3) 9 (4,3) (-4,6, 2,6)
Deces 1 (0,5) 2 (1,0)
Pierdut din urmărire* 3 (1,4) 0
12 luni
Episod de rejet acut dovedit la
biopsie, pierderea grefei, deces sau
pacient pierdut din urmărire
60 (28,2) 59 ( 28,1) (-8,5, 8,6)
Episod de rejet acut dovedit la
biopsie 48 (22,5) 51 (24,3) (-9,8, 6,3)
Pierderea grefei sau deces 10 (4,7) 14 (6,7) (-6,4, 2,4)
Pierderea grefei 8 (3,8) 9 (4,3) (-4,3, 3,2)
Deces 2 (0,9) 5 (2,4)
Pierdut din urmărire* 5 (2,3) 0
* Pierdut din urmărire indică pacienţii care au fost pierduţi din urmărire fără ca înainte să fie demonstrat prin
biopsie rejectul acut, pierderea grefei sau decesul. Criteriile privind echivalenţa terapeutică au fost
îndeplinite: IÎ 95% pentru diferenţa privind incidenţa variabilei primare (RADB, pierderea grefei, deces sau
pierdere până la monitorizare în Luna 6) a fost cuprinsă complet în interval (-12%, 12%).
Siguranţa totală şi profilurile hematologice au fost similare între cele două grupe de tratament. Reacţiile
adverse suspectate a fi asociate cu medicamentul au fost de 51,1% şi 60,5% la grupa AMF comparativ cu
grupa MMF. Nu s-a observat nicio diferenţă în incidenţă generală a infecţiei. Incidenţa generală a infecţiilor
grave a fost de 2211% în grupa AMF şi 27,1% în grupa MMF. Incidenţa pneumoniei grave a fost mai redusă
în grupa AMF (0,5% comparativ cu 4,3%, p=0,01). Nu s-a observat nicio diferenţă în incidenţă generală a
reacţiilor adverse gastrointestinale (80,8% comparativ cu 80%, p=ns, AMF faţă de MMF).
Pacienţi adulţi cu transplant renal în perioada de întreţinere (Studiul ERL B302)
Studiul privind perioada de întreţinere a fost efectuat la 322 pacienţi cu transplant renal (AMF=159,
MMF=163), cu vârsta cuprinsă între 18 şi 75 de ani, cărora li s-a administrat timp de minimum 6 luni post-
transplant 2 g/zi MMF în combinaţie cu ciclosporină, cu sau fără corticosteroizi timp de minimum patru
săptămâni anterior înscrierii în studiu. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 pentru a li se administra AMF 1,44
g/zi sau MMF 2 g/zi timp de 12 luni. Eficacitatea finală a fost incidenţa lipsei eficacităţii (şi anume RADB,
pierderea grefei sau deces)la 6 şi 12 luni.
La 12 luni, ratele similare ale eşecului eficacităţii (AMF 2,5%; MMF 6,1%; p=ns), rejetul acut dovedit la
biopsie (AMF 1,3%; MMF 3,1%; p=ns) şi rejetul cronic dovedit la biopsie (AMF 3,8%; MMF 4,9%; p=ns)
au fost observate în ambele grupe.
Tabelul 4 Obiective secundare de eficacitate (Studiul ERL B302)
Myfortic
1,44 g/zi
(n = 159) MMF
2 g/zi
(n = 163) (IÎ 95%)
Myfortic-
MMF
6 luni n (%) n (%)
Episod de rejet acut dovedit la biopsie, 6 (3,8) 10 (6,1) (-7,1, 2,4)
16
pierderea grefei, deces sau pacient pierdut
din urmărire
Episod de rejet acut dovedit la biopsie,
episod de rejet cronic dovedit la biopsie
pierderea grefei, deces sau pacient pierdut
din urmărire 9 (5,7) 11 (6,7) (-6,4, 4,2)
Rejet acut 2 (1,3) 3 (1,8) (-10,9, 5,5)
Rejet acut dovedit la biopsie 2 (1,3) 2 (1,2) -
Rejet cronic dovedit la biopsie 4 (2,5) 4 (2,5) -
Pacient pierdut din urmărire* 4 ( 2,5) 6 (3,7) -
Pierderea grefei sau deces 0 2 (1,2) -
12 luni n (%)
n =110 n (%)
n = 113 -
Episod de rejet acut dovedit la biopsie,
pierderea grefei, deces sau pacient pierdut
din urmărire
10 (9,1) 14 (12,4) -
Episod de rejet acut dovedit la biopsie,
episod de rejet cronic dovedit la biopsie
pierderea grefei, deces sau pacient pierdut
din urmărire 13 (11,8) 15 (13,3) -
Pierderea din urmărire* 7 (6,4) 8 (7,1)
Pierderea grefei sau deces 1 (0,9) 4 (3,5)
* Pacient pierdut din urmărire indică pacienţii care au fost pierduţi din urmărire înainte de RADB, pierderea
grefei sau deces
Studiul de întreţinere a demonstrat, de asemenea, un profil similar total de siguranţă , cu excepţia incidenţei
infecţiilor grave (8,8 comparativ cu 16%, p<0,05, AMF faţă de MMF). Incidenţa infecţiilor totale a fost de
59% în fiecare grup. O mai mică incidenţă a pneumoniei a fost observată în grupul căruia i s-a administrat
MMF (4,9%), dar nu a fost statistic semnificativă. S-a observat o incidenţă similară a reacţiilor adverse
generale gastrointestinale (69,2 comparativ cu 61,8%, AMF comparativ cu MMF), deşi incidenţa “oricăror
reacţii adverse gastrointestinale” a fost numeric mai mare la pacienţii trataţi cu AMF până la 12 luni (29,6%
comparativ cu 24,5% în luna 12), observându-se o tendinţă de reducere a gravităţii reacţiilor adverse
gastrointestinale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
Crospovidonă
Povidonă K 30
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză ftalat
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Indigo carmin (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
17
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie pliantă cu 5 blistere PA-Al-PVC/Al a 10 comprimate gastrorezistente
Cutie pliantă cu 10 blistere PA-Al-PVC/Al a 10 comprimate gastrorezistente
Cutie pliantă cu 12 blistere PA-Al-PVC/Al a 10 comprimate gastrorezistente
Cutie pliantă cu 25 blistere PA-Al-PVC/Al a 10 comprimate gastrorezistente
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Comprimatele filmate gastrorezistente de Myfortic nu trebuie sfărâmate pentru a menţine integritatea
filmului enteric, deoarece s-a demonstrat efectul teratogenic al acidului micofenolic la şobolan şi şoarece.
Dacă, din orice motive, comprimatul de Myfortic este zdrobit, evitaţi inhalarea sau contactul direct al
pulberii cu pielea sau mucoasele.Orice produs neutilizat sau rămas trebuie eliminat în conformitate cu
cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NOVARTIS PHARMA GmbH
Roonstrasse 25, D-90429 Nürnberg,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8649/2016/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MYFORTIC 180 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine 180 mg acid micofenolic (sub formă de micofenolat de sodiu).
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză anhidră 45 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate gastrorezistente
Comprimate filmate rotunde, cu muchiile teşite, de culoare verde lămâi şi imprimate (debosate) cu “C” pe o
parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Myfortic este indicat, în asociere cu ciclosporina şi corticosteroizii, în profilaxia rejetului acut de grefă la
pacienţii adulţi ce primesc transplant renal alogenic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Grupe generale de pacienţi
Tratamentul cu Myfortic trebuie iniţiat şi menţinut de către specialişti calificaţi în mod corespunzător în
transplanturi.
Doza recomandată este de 720 mg, administrată de două ori pe zi (doza zilnică 1440 mg). Această doză de
Myfortic corespunde, din punct de vedere al conţinutului în acid micofenolic (AMF), cu 1 g micofenolat
mofetil administrat de două ori pe zi (doza zilnică 2 g).
Pentru informaţii suplimentare privind corespondenţa dozelor terapeutice de micofenolat sodic şi
micofenolat mofetil, vezi pct. 4.4. şi pct. 5.2.
Pentru pacienţii de novo, tratamentul cu Myfortic trebuie început în primele 72 de ore după transplant.
Myfortic poate fi administrat cu sau fără mâncare. Pacienţii pot selecta oricare variantă, dar trebuie să
respecte opţiunea selectată (vezi 5.2.).
2
Mod de administrare
Din cauza efectelor teratogene ale micofenolatului, trebuie menținută integritatea filmului enteric și
comprimatele de Myfortic nu trebuie zdrobite. În cazul în care este necesară zdrobirea comprimatelor,
trebuie evitate inhalarea pulberii sau contactul direct al acesteia cu pielea și mucoasele.
Dacă are loc un astfel
de contact, se va spăla bine pielea cu apă și săpun; se vor clăti ochii cu apă curată.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile suficiente date pentru a susţine eficacitatea şi siguranţa produsului Myfortic la copii şi
adolescenţi. Datele de farmacocinetică disponibile sunt limitate, în cazul pacienţilor pediatrici cu transplant
renal.
Vârstnici
Doza recomandată la pacienţii în vârstă este de 720 mg, de două ori pe zi.
Insuficienţă renală
La pacienţii la care funcţia renală a grefei este întârziată post-operator, nu sunt necesare ajustări ale dozelor
(vezi pct. 5.2.).
Pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară <25 ml·min
-1·1,73 m-2) trebuie atent
monitorizaţi şi doza zilnică de Myfortic nu trebuie să depăşească 1440 mg.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu transplant renal şi insuficienţă hepatică severă.
Tratamentul în timpul perioadelor de rejet
Rejetul transplantului renal nu conduce la modificări farmacocinetice ale acidului micofenolic; nu este
necesară modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului cu Myfortic.
4.3 Contraindicaţii
Myfortic nu trebuie administrat la pacienții cu hipersensibilitate la micofenolat sodic, acid micofenolic sau
micofenolat mofetil sau la oricare din excipienţi (vezi pct. 6.1.).
Myfortic nu trebuie administrat femeilor care alăptează și femeilor aflate la vârstă fertila care nu utilizează
metode contraceptive efective. Tratamentul nu trebuie început în absența unui test de sarcină care să excludă
utilizarea neintenționată a medicamentului în timpul sarcinii
(vezi pct. 4.6).
Myfortic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă nu există tratament alternativ adecvat pentru prevenirea
rejetului de transplant (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Malignităţi
Pacienţii care primesc regimuri imunosupresive ce implică combinaţii de medicamente, inclusiv Myfortic,
prezintă risc crescut de dezvoltare a limfoamelor sau a altor malignităţi, în special ale pielii (vezi pct. 4.8.).
Riscul pare a fi asociat cu intensitatea şi durata imunosupresiei mai mult decât cu utilizarea unui agent
specific. Ca sfat general, pentru a reduce riscul cancerului de piele, trebuie să fie limitată expunerea la
lumina solară şi UV prin purtarea de haine protectoare şi utilizarea unui filtru de protecţie solară cu un factor
de protecţie ridicat.
Infecţii
Pacienţii ce primesc tratament cu Myfortic trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie,
echimoze neaşteptate, sângerări sau orice altă manifestare a depresiei măduvei osoase.
Supresia marcată a sistemului imunitar creşte susceptibilitatea la infecţii incluzând infecţii oportuniste,
infecţii fatale şi septicemie (vezi pct.4.8.).
3
Pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv Myfortic, au un risc crescut pentru infecţii cu germeni
oportunişti ( bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare), infecţii cu risc vital şi sepsis ( vezi secţiunea 4.8).
Printre infecţiile cu germeni oportunişti se numără nefropatia asociată virusului BK şi leucoencefalopatia
multifocală progresivă asociată virusului JC ( LMP ). Aceste infecţii sunt frecvent asociate cu imunosupresia
totală şi pot conduce la situaţii grave sau chiar fatale, pe care medicul trebuie sa le ia în considerare în
diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi cu simptome ale deteriorării funcţiei renale sau
neurologice.
Au fost raportate hipogamaglobulinemie în asociere cu infecţii recurente la pacienţii cărora li s-a administrat
Myfortic în combinaţie cu alte imunosupresoare. În unele cazuri, trecerea de la derivatele AMF la un
imunosupresor alternativ a dus la normalizarea nivelurilor plasmatice ale IgG. Pacienţilor cărora li se
administrează Myfortic care dezvoltă infecţii recurente trebuie să li se măsoare valorile imunoglobulinelor
plasmatice. În cazurile de hipogamaglobulinemie susţinută, relevantă din punct de vedere clinic, trebuie
avute în vedere măsuri adecvate, luând în calcul efectele citostatice pe care acidul micofenolic le are asupra
limfocitelor T şi B.
A fost raportată bronşiectazie la pacienţii cărora li s-a administrat Myfortic în combinaţie cu alte
imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri, trecerea de la derivatele AMF la un imunosupresor alternativ
a dus la ameliorarea simptomelor respiratorii. Se recomandă ca pacienţii care dezvoltă simptome pulmonare
persistente, cum sunt tusea şi dispnea, să fie investigate pentru a se identifica orice dovezi de boală
pulmonară interstiţială existentă.
Reactivarea hepatitei B (HBV) sau hepatitei C (HCV) a fost raportată la pacienţii trataţi cu imunosupresoare,
inclusiv derivate ale acidului micofenolic (AMF), Myfortic şi MMF. Se recomandă monitorizarea pacienţilor
infectaţi pentru a se identifica semne clinice şi de laborator ale infectării cu HBV sau HCV.
Discrazii sanguine
Pacienţii ce primesc Myfortic trebuie monitorizaţi pentru a nu apărea discrazii sangvine (de exemplu
neutropenie sau anemie – vezi pct. 4.8), ce poate fi asociată cu acid micofenolic (AMF), medicaţia simultană,
infecţii virale sau anumite combinaţii ale acestor cauze. Pacienţilor cărora li se administrează Myfortic
trebuie să li se efectueze o numărare a elementelor sanguine săptămânal în prima lună, bilunar în a doua şi a
treia lună de tratament şi apoi lunar până la sfârşitul primului an de tratament. Dacă apar discraziile sangvine
(de exemplu neutropenie numărul absolut al neutrofilelor < 1,5 x 103/µl sau anemie) poate fi necesară
întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Myfortic.
Au fost raportate cazuri de aplazie pură de celule roşii (APCR) la pacienţii trataţi cu derivaţi de AMF în
combinaţie cu alţi agenţi imunosupresori (vezi pct. 4.8). Mecanismul APCR induse de derivaţii AMF este
necunoscut; contribuţia altor imunosupresoare şi combinarea lor într-un regim de imunosupresie este , de
asemenea, necunoscută. Totuşi, derivaţii AMF pot conduce la discrazii sangvine (vezi mai sus). În unele
cazuri, s-a descoperit că APCR este reversibilă la reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului cu
derivaţi AMF. Totuşi, la pacienţii cu transplant, imunosupresia redusă poate periclita organul transplantat.
Trecerea la tratamentul cu Myfortic trebuie realizată numai cu supravegherea pacienţilor cu transplant pentru
reducerea la minimum a riscului de rejet.
Vaccinări
Pacienţii trebuie sfătuiţi că vaccinările pot fi mai puţin eficiente şi utilizarea vaccinurilor cu germeni vii
atenuaţi trebuie evitată în timpul tratamentului cu AMF. Vaccinarea contra gripei poate fi utilă. Medicii
trebuie să se supună îndrumărilor naţionale privind vaccinarea antigripală.
Tulburări gastrointestinale
Myfortic trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni digestive active, grave, deoarece derivaţii
AMF au fost asociaţi cu un risc crescut al incidenţei reacţiilor adverse la nivelul tractului digestiv, incluzând
cazuri izolate de ulceraţii, hemoragii şi perforări ale acestuia.
Combinaţia cu alte medicamente
Se recomandă ca Myfortic să nu se administreze concomitent cu azatioprina, deoarece nu a fost evaluată
administrarea concomitentă a acestor medicamente.
4
Micofenolatul sodic şi micofenolatul mofetil nu trebuie schimbate sau înlocuite la întâmplare deoarece
profilele farmacocinetice sunt diferite.
Myfortic a fost administrat în asociere cu corticosteroizi şi ciclosporină.
Există o experienţă limitată privind utilizarea concomitentă cu terapii inductive precum globulina anti-T-
limfocitară sau basiliximab. Nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa utilizării Myfortic cu alţi agenţi
imunosupresivi (precum tacrolimus).
Myfortic conţine lactoză şi pacienţii cu probleme ereditare rare, precum intoleranţa la galactoză, deficitul de
lactoză Lapp sau malabsorbţia glucozei-galactozei nu ar trebui să utilizeze acest medicament.
Administrarea concomitentă a Myfortic cu medicamentele care interferă circuitul enterohepatic, de exemplu
colestiramina sau cărbunele activat, poate conduce la reducerea eficacităţii şi expunere sistemică la AMF
sub-terapeutică.
Pacienţi cu deficienţe ereditare rare ale hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferazei (HGPRT)
Myfortic este un inhibitor al IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaza). De aceea, trebuie evitată
administrarea la pacienţii cu deficienţe ereditare rare ale hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferazei
(HGPRT) precum sindroamele Lesch-Nyhan şi Kelley-Seegmill.
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Administrarea Myfortic în timpul sarcinii este asociată cu un risc crescut de apariţie a malformaţiilor
congenitale. Tratamentul cu Myfortic nu trebuie iniţiat înainte de obţinerea unui test negativ de sarcină (vezi
pct. 4.6.).
Myfortic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Efecte teratogene
Micofenolatul este o substanță teratogenă potentă pentru om. După expunerea la micofenolat mofetil în
timpul sarcinii, au fost observate avort spontan (cu o incidență de 45-49%) și malformații congenitale
(incidență estimată de 23-27%). Prin urmare, Myfortic este contraindicat în timpul sarcinii dacă nu există
tratamente alternative adecvate pentru a preveni rejetul de transplant. Pacientele și pacienții cu potențial fertil
trebuie să fie informați cu privire la riscuri și trebuie să respecte recomandările de la pct. 4.6. (de exemplu,
metode contraceptive, teste de sarcină) înaintea, în timpul și după tratamentul cu Myfortic. Medicii trebuie să
se asigure că femeile și bărbații care iau micofenolat înțeleg riscul asociat nou-născutului, necesitatea
utilizării unor metode contraceptive eficace și necesitatea consultării imediate a medicului dacă există
posibilitatea apariției sarcinii.
Contracepție (vezi pct. 4.6)
Din cauza potențialului genotoxic și teratogen al Myfortic, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze
simultan două metode contraceptive eficiente înainte de începerea terapiei cu Myfortic, în timpul
tratamentului şi şase săptămâni de la suspendarea tratamentului, dacă nu se recurge la abstinență ca metodă
de contracepție.
Bărbaţii activi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze prezervative pe durata tratamentului şi timp de
cel puțin 90 zile de la suspendarea tratamentului. Prezervativele trebuie utilizate atât de bărbații cu potențial
fertil, cât și de cei cu vasectomie din cauza faptului că riscurile asociate cu transferul de lichid seminal se
aplică și bărbaților cărora li s-a efectuat vasectomie.
În plus, se recomandă ca partenerele pacienților tratați
cu Myfortic să utilizeze contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de 90 zile de la ultima doză de
Myfortic.
Materiale educaționale
Pentru a susține pacienții în evitarea expunerii fetale la micofenolat și pentru a furniza informații importante
suplimentare de siguranță, deținătorul autorizației de punere pe piață va furniza materiale educaționale
profesioniștilor din domeniul sănătății. Materialele educaționale vor sublinia avertizările privind
teratogenitatea micofenolatului și vor furniza recomandări privind contracepția înainte de începerea
5
tratamentului și recomandări privind necesitatea efectuării testelor de sarcină. Trebuie puse la dispoziția
pacientului informații complete privind riscul teratogen. Medicul trebuie să recomande măsuri de prevenire
a apariției sarcinii femeilor cu potențial fetil și, după caz, pacienților de sex bărbătesc.
Precauții suplimentare
Pacienții nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului sau timp de cel puțin 6 săptămâni după
întreruperea administrării micofenolatului. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului sau
timp de 90 zile de la întreruperea administrării micofenolatului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni observate de luat în considerare
Au fost raportate următoarele interacţiuni între AMF şi alte produse medicamentoase.
Aciclovir şi ganciclovir
Nu a fost studiat potenţialul de mielosupresie la pacienţii ce primesc atât Myfortic cât şi aciclovir sau
ganciclovir. Pot fi aşteptate nivele crescute de acid micofenolic glucuronidat (AMFG) şi
aciclovir/ganciclovir în cazul administrării concomitente de aciclovir/ganciclovir şi Myfortic, posibil datorită
competiţiei pentru căile de secreţie tubulare. Este puţin probabil ca modificările în farmacocinetica AMFG să
aibă relevanţă clinică la pacienţii cu funcţie renală normală. În cazul insuficienţei renale există posibilitatea
creşterii concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi aciclovir/ganciclovir; dozele recomandate de
aciclovir/ganciclovir trebuie urmărite atent şi pacienţii atent monitorizaţi.
Agenti gastro-protectori
Antiacide ce conţin hidroxizi de magneziu si aluminiu
ASC şi C
max pentru AMF au scăzut cu aproximativ 37% şi respectiv 25%, în cazul administrării concomitent
cu Myfortic a unei doze unice de antiacide ce conţin magneziu/aluminiu. Antiacidele ce conţin
magneziu/aluminiu pot fi utilizate intermitent pentru tratamentul dispepsiei ocazionale. Totuşi, utilizarea
zilnică, cronică, a antiacidelor ce conţin magneziu/aluminiu cu Myfortic nu este recomandată datorită
posibilităţii de scădere a expunerii la acid micofenolic şi reducerea eficacităţii.
Inhibitori ai pompei de protoni
La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă de MMF 1000 mg şi pantoprazol 40 mg, de două ori pe
zi, a condus la o reducere cu 27% a ASC aferentă AMF şi la o reducere cu 57% a Cmax a AMF. Totuşi, în
cadrul aceluiaşi studiu, nu au fost observate modificări ale farmacocineticii AMF în urma administrării
concomitente de Myfortic şi pantoprazol.
Contraceptive orale
Studiile privind interacţiunile dintre MFM (micofenolat mofetil) şi contraceptivele orale nu au indicat nici o
interacţiune. Datorită profilului metabolic al AMF, nu este probabilă apariţia interacţiunilor între Myfortic şi
contraceptivele orale.
Interacţiuni anticipate de luat în considerare
Colestiramina şi medicamente ce leagă acizii biliari
Administrarea Myfortic concomitent cu medicamente sau alte terapii ce pot lega acizii biliari, de exemplu
sechestranţi ai acizilor biliari sau cărbune activat, necesită atenţie deosebită, deoarece pot diminua expunerea
la AMF şi astfel eficacitatea Myfortic.
Ciclosporina
Farmacocinetica ciclosporinei nu a fost modificată de dozele de Myfortic administrate regulat, la pacienţii
stabili, cu transplant renal. Se cunoaşte că ciclosporina, în timpul co-administrării cu micofenolat mofetil,
scade expunerea la AMF. În timpul co-administrării cu Myfortic, ciclosporina poate de asemenea să scadă
concentraţia AMF (cu aproximativ 20%, extrapolând datele pentru microfenolat mofetil), dar nu se cunoaşte
exact gradul de scădere deoarece această interacţiune nu a fost studiată. Totuşi, conform studiilor de
eficacitate efectuate în combinaţie cu ciclosporina, această interacţiune nu modifică modul de administrare
6
recomandat pentru Myfortic. În cazul întreruperii temporare sau definitive a tratamentului cu ciclosporină,
dozele de Myfortic trebuie re-evaluate în funcţie de tratamentul imunosupresiv.
Tacrolimus
Intr-un studiu cross-over pentru calcineurină la pacienţi transplantaţi renal stabili, au fost măsuraţi parametrii
farmacocinetici pentru Myfortic la starea de echilibru, atît în timpul tratamentului cu Neoral, cît şi cu
tacrolimus. ASC medie pentru AMF a fost cu 19% mai mare (90% IÎ:-3, +47), iar ASC medie pentru AMFG
a fost cu aproximativ 30% mai mică (90%IC:16, 42), în timpul tratamentului cu tacrolimus comparativ cu
Neoral. În plus variabilitatea intra-individuală în ceea ce primeşte ASC a AMF s-a dublat la trecerea de la
tratamentul cu Neoral la cel cu tacrolimus. Clinicienii trebuie sa reţină această creştere atît a ASC pentru
AMF cât şi a variabilitatii, iar ajustarea dozelor de Myfortic se va face în funcţie de situatia clinică. Se
recomandă monitorizarea clinică atentă în cazul în care se are în vedere trecerea de la un inhibitor de
calcineurină la altul.
Interacţiuni observate care nu recomandă administrarea concomitentă
Vaccinuri cu germeni vii atenuaţi
Vaccinurile cu germeni vii nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imun deficitar. Răspunsul
anticorpilor la alte vaccinuri poate fi scăzut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Iniţierea terapiei cu Myfortic să nu fie făcută înainte de obţinerea unui test de sarcină negativ.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Din cauza potențialului genotoxic și teratogen, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze simultan
două metode contraceptive eficiente înainte de începerea terapiei cu Myfortic, în timpul tratamentului şi şase
săptămâni de la suspendarea tratamentului, dacă nu se recurge la abstinență ca metodă de contracepție.
Bărbaţii activi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze prezervative pe durata tratamentului şi timp de
13 săptămâni de la ultima doză de Myfortic. Prezervativele trebuie utilizate atât de bărbații cu potențial fertil,
cât și de cei cu vasectomie din cauza faptului că riscurile asociate cu transferul de lichid seminal se aplică și
bărbaților cărora li s-a efectuat vasectomie.
În plus, se recomandă ca partenerele acestora să utilizeze
contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de 13 săptămâni de la ultima doză de Myfortic.
Sarcina
Administrarea Myfortic este contraindicată în timpul sarcinii dacă nu există tratament alternativ adecvat.
Pacientele și pacienții cu potențial fertil trebuie să fie informați cu privire la riscul crescut de apariție a
avortului și malformațiilor congenitale, la începutul tratamentului, și trebuie consiliați cu privire la prevenția
apariției sarcinii și planificare familială.
Înainte de a începe tratamentul cu Myfortic, femeile cu potențial fertil trebuie să facă un test de sarcină
pentru a exclude expunerea neintenționată a embrionului la micofenolat. Se recomandă efectuarea a două
teste de sarcină, sânge și urină, cu o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml; al doilea test trebuie efectuat la 8
– 10 zile de la primul test și înainte de a începe administrarea Myfortic. Testele de sarcină trebuie repetate
după cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, orice întrerupere în utilizarea metodelor
contraceptive trebuie raportată). Rezultatele tuturor testelor de sarcină trebuie discutate cu pacientul.
Pacienții trebuie instruiți să discute cu medicul lor imediat dacă apare sarcina.
Administrarea Myfortic este asociată cu un risc crescut de pierdere a sarcinii, inclusiv avort spontan, şi de
apariţie a malformaţiilor congenitale. Deşi nu există studii adecvate şi bine controlate cu Myfortic la femeile
însărcinate, pe baza datelor din US National Transplant Pregnancy Registry (NTPR), utilizarea
micofenolatului mofetil în combinaţie cu alte imunosupresoare în timpul sarcinii a fost asociată cu o rată
crescută de 22% (patru cazuri la 18 nou-născuţi vii cu expunere) a malformaţiilor congenitale, în comparaţie
cu o rată de 4-5% pentru malformaţii observate la pacienţii cu transplant din baza de date NTPR.
7
Malformaţiile congenitale care au fost raportate la administrarea de micofenolat mofetil includ anomalii ale
urechii externe şi alte anomalii faciale, inclusiv buză şi palat despicat, hernie diafragmatică congenitală,
anomalii ale membrelor, inimii, esofagului şi rinichilor. S-a raportat, de asemenea, că utilizarea
micofenolatului mofetil în timpul sarcinii a fost asociată cu riscul crescut al avortului spontan. Având în
vedere că MMF este convertit în AMF după administrarea orală sau intravenoasă, riscurile de mai sus
trebuie luate în considerare şi pentru Myfortic. Potenţialul teratogen al AMF a fost observat la studiile la
animale (vezi pct. 5.3).
De asemenea, au fost raportate avorturi spontane la 45 până la 49% dintre femeile gravide expuse la
micofenolat mofetil, comparativ cu un procent raportat între 12 și 33% dintre pacienții cu transplant de organ,
tratați cu imunosupresoare, altele decât micofenolat mofetil. Pe baza raportărilor din literatura de specialitate,
malformațiile au apărut la 23 până la 27% dintre copiii născuți vii ai femeilor expuse la micofenolat mofetil
în timpul sarcinii (comparativ cu 2 până la 3% dintre copiii născuți vii ai populației generale și aproximativ 4
până la 5% dintre copiii născuți vii ai persoanelor cu transplant de organ, tratate cu imunosupresoare, altele
decât micofenolat mofetil).
În experiența de după punerea pe piață, au fost raportate malformații congenitale, inclusiv raportări de
malformații multiple, la copiii pacientelor expuși la micofenolat mofetil în combinație cu alte
imunosupresoare administrate în timpul sarcinii. Următoarele malformații au fost cel mai frecvent raportate:
• anomalii ale urechii (de exemplu, ureche externă/medie formată anormal sau absentă), atrezia
canalului auditiv extern;
• boală cardiacă congenitală, cum sunt defecte septale atriale și ventriculare;
• malformații faciale, cum sunt buză despicată, palat despicat, micrognație și hipertelorism al orbitelor;
• anomalii oculare (de exemplu, coloboma);
• malformații ale degetelor (de exemplu, polidactilie, sindactilie);
• malformații traheo-esofagiene (de exemplu, atrezie esofagiană);
• malformații ale sistemului nervos, cum este spina bifida;
• anomalii renale.
Suplimentar, au existat raportări izolate ale următoarelor malformații:
• microftalmie;
• chist de plex coroid congenital;
• agenezia septului pelucidum;
• ageneza bulbilor olfactivi.
Utilizarea Myfortic nu este recomandată în timpul sarcinii şi trebuie efectuată cu prudenţă în cazul în care
nu este disponibil un tratament alternativ. Myfortic trebuie utilizat de către femeile însărcinate numai dacă
beneficiul potenţial depăşeşte potenţialul risc fetal.
Pacientele trebuie sfătuite să consulte medicul în momentul apariţiei unei sarcini.
Alăptarea
AMF se excretă în laptele şobolanilor femele. Nu se cunoaşte dacă Myfortic se excretă în laptele uman.
Myfortic nu trebuie utilizat în timpul alăptarii.
Deoarece multe medicamente trec în laptele matern şi din cauza potenţialului risc de apariţie a reacţiilor
adverse grave la nou-născuţii alăptaţi/sugari, trebuie să se stabilească dacă alăptarea trebuie întreruptă în
timpul tratamentului şi timp de 6 săptămâni de la întreruperea tratamentului sau dacă medicamentul nu
trebuie utilizat, ţinându-se cont de importanţa medicamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu este cazul.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
8
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Mecanismul de acţiune, profilul farmacodinamic şi reacţiile adverse raportate indică faptul că apariţia acestor
efecte este puţin probabilă.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Următoarele reacţii adverse au fost observate pe durata studiilor clinice:
Malignităţi
Pacienţii ce primesc tratament imunosupresiv ce implică combinaţii de medicamente, inclusiv AMF, prezintă
risc crescut pentru dezvoltarea limfoamelor şi a altor malignităţi, în special ale pielii (vezi pct. 4.4.). 0,3%
din pacienţii cărora li s-a administrat Myfortic, timp de până la un an, au dezvoltat maladii limfoproliferative
sau limfoame. Au apărut carcinoame non-melanomice cutanate la 0,8% din pacienţii cărora li s-a administrat
Myfortic timp de până la un an; nu au apărut alte tipuri de malignităţi.
Infecţii oportuniste
Toţi pacienţii cu transplant prezintă risc crescut pentru infecţiile oportuniste; riscul creşte direct proporţional
cu încărcătura imunosupresivă totală (vezi pct. 4.4.). Cele mai frecvente infecţii oportuniste din studiile
clinice controlate cu durata de un an, la pacienţii de novo, cu transplant renal, ce primesc Myfortic împreună
cu alte imunosupresoare au fost infecţiile cu citomegalovirus (CMV), candidoze şi herpes simplex. Infecţiile
cu citomegalovirus (CMV) (dovedite serologic, prezenţa viremiei sau a bolii manifeste) au fost raportate la
21,6% dintre pacienţii cu transplant renal de novo şi la 1,9% din pacienţii aflaţi în tratamentul de întreţinere.
Alte reacţii adverse
Rezumatul reacţiilor adverse, sub formă de tabel, provenite din studii clinice
Tabelul 1 cuprinde reacţiile adverse posibil sau probabil asociate cu Myfortic, raportate în două studii multi-
centru de fază trei, randomizate, dublu orb: 1 pentru pacienţii cu transplant de rinichi de novo şi 1 pentru
pacienţii cu transplant de rinichi aflaţi în tratamentul de întreţinere, cărora le-a fost administrată o doză de
Myfortic de 1440 mg/zi împreună cu ciclosporină microemulsie şi corticosteroizi, timp de 12 luni. A fost
compilat conform claselor standard MedDRA.
Reacţiile adverse sunt prezentate conform următoarelor categorii:
Foarte frecvent (> 1/10)
Frecvent (> 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvent (> 1/1 000 şi < 1/100)
Rar (> 1/10 000 şi < 1/1 000)
Foarte rar (< 1/10 000)
Tabelul 1 Reacţii adverse probabil sau posibil legate de Myfortic, raportate în cadrul a două
studii pivot, de fază III
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente
Tahicardie, extrasistole ventriculare
Tulburări vasculare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
Hipertensiune arterială agravată
Limfatocel**
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Leucopenie
Anemie, trombocitopenie
Limfopenie*, neutropenie*, limfoadenopatie*
Tulburări ale sistemului nervos
9
Frecvente
Mai puţin frecvente
Ameţeli, cefalee
Tremor
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente
Conjunctivită*, înceţoşarea vederii*
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Frecvente
Mai puţin frecvente
Tuse, dispnee, dispnee la efort
Boală pulmonară interstiţială, inclusiv fibroză pulmonară
fatală, boală pulmonară interstiţială, congestie pulmonară*,
respiraţie de tip astmatic*, edem pulmonar*
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Diaree
Distensie abdominală, durere abdominală, constipaţie,
dispepsie, flatulenţă, gastrită, greaţă, vomă
Sensibilitate abdominală, hemoragie gastro-intestinală,
eructaţie, halitoză*, ileus*, ulceraţia buzelor*, esofagită*,
subileus*, decolorarea limbii*, uscăciunea gurii*, reflux
gastro-esofagian*, hiperplazie gingivală*, pancreatită,
obstrucţia canalului glandei salivare parotide, ulcer peptic*,
peritonită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Nivel crescut de creatinină
Hematurie*, necroză renală tubulară*, stricturi uretrale
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului
Mai puţin frecvente
Impotenţă*
Tulburări cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin frecvente
Alopecie, acnee
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente
Mai puţin frecvente
Artralgie, astenie, mialgie
Artrită, dureri de spate*, crampe musculare
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Hipocalcemie, hipokaliemie, hiperuricemie
Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Anorexie, hiperlipidemie, diabet zaharat non insulino-
dependent*, hipercolesterolemie*, hipofosfatemie
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Infecţii virale, bacteriene şi fungice
Infecţii ale căilor respiratorii superioare, pneumonie
Infectarea plăgii, septicemie*, osteomielită*
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (inclusiv chisturi şi
polipi)
Mai puţin frecvente
Papilom cutanat, carcinom celular bazal*, sarcomul
Kaposi*, maladii limfoproliferative*, carcinom celular
10
solzos*
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Oboseală, edem periferic, pirexie
Sindrom pseudogripal, edem al membrelor inferioare*,
durere, rigiditate*, sete*, stare de slăbiciune*
Tulburări hepato-biliare
Frecvente
Rezultate anormale la testele funcţiei hepatice
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Anxietate
Vise neobișnuite, percepţie distorsionată*, insomnie*
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate
de procedurile utilizate
Mai puţin frecvente Contuzii
*
* reacţie raportată numai la un singur pacient (din 372).
Notă: pacienţii cu transplant renal au fost trataţi cu 1440 mg Myfortic zilnic timp de un an. S-a observat un
profil similar în cadrul populaţiilor cu transplant de novo şi a celor cu tratament de întreţinere, deşi incidenţa
reacţiilor adverse a tins să fie mai scăzută la pacienţii cu tratament de întreţinere.
Probleme medicale în timpul sarcinii, lăuziei și nașterii:
Au fost raportate cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat, în principal, în primul trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.6).
Malformații congenitale:
Au fost observate malformații congenitale în experiența de după punerea pe piață la copiii pacientelor expuse
la micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare (vezi pct. 4.6).
Reacţii adverse după punere pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost derivate din experienţa de după punerea pe piaţă a Myfortic prin
intermediul raportărilor spontane şi al cazurilor din literatura de specialitate. Deoarece aceste reacţii sunt
raportate voluntar de o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea exactă a frecvenţei care
este, prin urmare, clasificată drept necunoscută. Reacţiile adverse sunt enumerate conform MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, organe şi sisteme, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: S-au identificat erupţiile cutanate ca reacţie adversă apărută
după studiile clinice post-aprobare, după supravegherea de după punerea pe piaţă şi raportări spontane.
Adiţional, sunt atribuite derivaţilor AMF ca efecte de grupă, următoarele reacţii adverse:
Infecţii şi infestări : infecţii grave, uneori ameninţătoare de viaţă, ce includ meningite, endocardite
infecţioase, tuberculoză şi infecţii cu micobacterii atipice.
Nefropatie asociată cu poliomavirus (NAPV) mai ales din cauza infectării cu virusul BK, precum şi cazuri de
leucoencefalopatie multifocală progresivă asociate virusului JC, au fost raportate la pacienţii trataţi cu
imunosupresoare, inclusiv Myfortic.
Tulburări hematologice şi limfatice: agranulocitoză, neutropenie, pancitopenie.
Au fost raportate cazuri de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) la pacienţi trataţi cu AMF în combinaţie cu
alte imunosupresoare (vezi pct. 4.4).
11
Tulburări gastrointestinale: colite, gastrite cauzate de CMV, perforaţii intestinale, ulcere gastrice, ulcere
duodenale.
Tulburări ale sistemului imunitar: Hipogamaglobulinemia a fost raportată la pacienţii cărora li s-a
administrat Myfortic în combinaţie cu alte imunosupresoare.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: A fost raportată bronşiectazie la administrarea în
combinaţie cu alte imunosupresoare.
Vârstnici
Persoanele în vârstă pot prezenta în general un risc crescut al reacţiilor adverse datorită imunodepresiei.
Pacienţii vârstnici care primesc tratament imunosupresiv combinat nu au prezentat risc crescut de reacţii
adverse comparativ cu pacienţii tineri în studiile clinice cu Myfortic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
Au existat unele raportări de supradozaj deliberat sau accidental cu Myfortic şi nu toţi pacienţii au
experimentat reacţii adverse asociate.
În cazurile de supradozaj în care s-au raportat reacţii adverse, reacţiile s-au încadrat în profilul cunoscut de
siguranţă al clasei. Ca urmare, o supradoză de Myfortic ar putea conduce la suprasupresia sistemului
imunitar şi poate creşte susceptibilitatea la infecţii, inclusiv infecţii oportuniste, infecţii fatale şi septicemie.
Dacă apar discraziile sanguine (de exemplu, neutropenie cu număr absolut de neutrofile < 1,5 x 103 / micro
L sau anaemie), poate fi necesar să se întrerupă sau să se înceteze administrarea Myfortic.
Deşi dializa poate fi utilizată pentru a elimina metabolitul inactiv AMFG, nu se aşteaptă îndepărtarea unei
cantităţi semnificative din punct de vedere clinic a componentului activ AMF. Aceasta se datorează în mare
parte legării foarte mari de proteinele plasmatice a AMF (97%). Interferând circuitul enterohepatic al AMF,
sechestranţii acizilor biliari, precum colestiramina, pot reduce expunerea sistemică la AMF.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare
Cod ATC: L04 AA06.
Mecanism de acţiune
AMF este un inhibitor puternic, selectiv, necompetitiv şi reversibil al inozin monofostat dehidrogenazei, şi
astfei inhibă căile de sinteză de novo ale guanozin nucleotidelor, fără integrare în ADN. AMF prezintă efecte
citostatice mai mari asupra limfocitelor decât asupra altor celule, deoarece proliferarea limfocitelor T şi B
este critic dependentă de sinteza de novo a purinelor, în timp ce alte tipuri de celule pot utiliza căi de rezervă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrare orală, micofenolatul de sodiu este absorbit în mod considerabil. Timpul de atingere a
concentraţiei maxime (T
max) pentru AMF este de aproximativ 1,5-2 ore, în concordanţă cu designul filmului
enteric. Aproximativ 10% din profilele farmacocinetice de dimineaţă au prezentat o întârziere a T
max, uneori
12
până la câteva ore, fără un impact probabil asupra expunerii la AMF pe 24 ore/zi. La pacienţii cu transplant
renal stabil, cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină, absorbţia gastro-intestinală a AMF a fost de
93% şi biodisponibilitatea absolută de 72%.
Farmacocinetica pentru Myfortic este dependentă de doză şi liniară în intervalul de doze studiat de la 180 la
2160 mg.
Comparativ cu starea de post, administrarea unei singure doze de Myfortic de 720 mg împreună cu o masă
bogată în grăsimi (55 g grăsime, 1000 calorii) nu a avut nici un efect asupra expunerii sistemice la AMF
(ASC), care reprezintă parametrul farmacocinetic cel mai relevant asociat eficacităţii. Totuşi s-a înregistrat o
scădere de 33% a concentraţiei maxime a AMF (C
max). În plus, Tlag şi Tmax au avut o întârziere medie de 3-5
ore, unii pacienţi prezentând T
max > 15 ore. Efectul alimentelor asupra Myfortic poate conduce la o absorbţie
suprapusă de la intervalul unei doze la următorul. Totuşi, acest efect nu a fost semnificativ din punct de
vedere clinic.
Distribuţia
Volumul de distribuţie în faza de echilibru a AMF este de 50 litrii. Atât acidul micofenolic cât şi acidul
micofenolic glucuronidat (AMFG) se leagă puternic de proteine, 97% şi respectiv 82%. Concentraţia AMF
liber poate creşte în cazul scăderii situsurilor proteice de legare (uremie, insuficienţă hepatică,
hipoalbuminemie, utilizarea concomitentă a medicamentelor cu legare crescută de proteine). Acest lucru
poate expune pacienţii la un risc crescut al reacţiilor adverse asociate AMF.
Metabolizare
AMF este metabolizat în principal de către glucuronil transferază cu formarea glucuronidului fenolic al
AMF, acidul micofenolic glucuronidat (AMFG). AMFG este metabolitul principal al AMF şi nu prezintă
activitate biologică. În cazul pacienţilor cu transplant renal stabil cu imunosupresie prin administrare de
ciclosporină, aproximativ 28% din doza orală de Myfortic este transformată în AMFG prin metabolizare pre-
sistemică. Timpul de înjumătăţire pentru AMFG este mai mare decât al AMF, aproximativ 16 ore şi
clearance-ul este 0,45 l/oră.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire al AMF este de aproximativ 12 ore şi clearance-ul este 8,6 l/oră.
Deşi sunt prezente în urină cantităţi neglijabile de AMF (< 1,0%), cea mai mare parte a AMF este eliminată
prin urină sub formă de AMFG. AMFG secretat de bilă poate fi deconjugat de flora intestinală. AMF rezultat
din deconjugare poate fi apoi reabsorbit. La aproximativ 6-8 ore după administrarea de Myfortic poate fi
determinat un al doilea pic al AMF, datorat reabsorbţiei AMF deconjugat.
Farmacocinetica în cazul pacienţilor cu transplant renal cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină
În Tabelul 2 sunt prezentate mediile parametrilor farmacocinetici ai AMF după administrarea de Myfortic. În
perioada precoce post transplant, media ASC şi C
max pentru AMF a fost aproximativ jumătate din valorile
determinate la şase luni după transplant.
Tabelul 2 Media (DS) parametrilor farmacocinetici pentru AMF după administrarea orală de
Myfortic în cazul pacienţilor cu transplant renal cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină
Adult
doze multiple, cronic
720 mg BID
(Studiu ERLB 301)
n=48 Doza T
max* (ore) Cmax (µg/ml) ASC 0-12
(µg x oră/ml)
14 zile post-
transplant 720 mg 2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4)
3 luni post-transplant 720 mg 2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3)
13
6 luni post-transplant 720 mg 2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6)
Adult
doze multiple, cronic
720 mg BID
18 luni post-
transplant
(Studiu ERLB 302)
n=18 Doza Tmax* (ore) Cmax (μg/ml) ASC 0-12
(µg x oră/ml)
720 mg 1,5 18,9 (7,9) 57,4 (15,0)
Copii
450 mg/m2 doză
unică
(Studiu ERL 0106)
n=16 Doza T
max* (ore) Cmax (µg/ml) ASC 0-12
(µg x oră/ml)
450 mg/m2 2,5 31,9 (18,2) 74,5 (28,3)
* valoare mediană
Insuficienţă renală
Farmacocinetica AMF apare nemodificată în intervalul funcţie renală normală – absentă. În contrast,
expunerea la AMFG creşte cu scăderea funcţiei renale; expunerea AMFG fiind de aproximativ 8 ori mai
mare în momentul instalării anuriei. Clearance-ul penru AMF şi AMFG au rămas nemodificate prin
hemodializă. AMF liber poate de asemenea creşte semnificativ la instalarea insuficienţei renale. Aceasta se
poate datora scăderii legării de proteinele plasmatice a AMF în prezenţa concentraţiilor plasmatice crescute
de uree.
Insuficienţa hepatică
La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesele de glucuronidare hepatică a AMF au rămas relativ neafectate de
afectarea parenchimului hepatic. Efectele afectării hepatice asupra acestui proces depind probabil de o
anumită tulburare. Totuşi, afectarea hepatică cu deteriorări predominant biliare, precum ciroză biliară
primitiva, pot avea un rezultat diferit.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea la copii. Sunt disponibile date restrânse privind administrarea de
Myfortic la copii şi adolescenţi.
În Tabelul 2 sunt prezentate mediile (DS) parametrilor farmacocinetici pentru copii (cu vârsta cuprinsă între
5-16 ani) cu transplant renal stabil cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină. Media ASC pentru
AMF la o doză de 450 mg/m
2 a fost similară cu cea determinată la adulţii ce au primit 720 mg Myfortic.
Valoarea medie a clearance-ului aparent a AMF a fost de aproximativ 6,7 l/oră/m2.
Sex
Nu există diferenţe farmacocinetice, semnificative clinic, legate de sex pentru Myfortic.
Vârstnici
Nu a fost studiată în mod deosebit farmacocinetica pentru vârstnici. Expunerile AMF par să nu varieze
semnificativ clinic în funcţie de vârstă.
Etnie/rasă
După administrarea unei singure doze de 720 mg Myfortic la 18 subiecţi sănătoşi, japonezi şi caucazieni,
expunerea (AUCinf) la AMF şi AMFG a fost cu 15 şi 22% mai redusă la subiecţii japonezi comparativ cu
subiecţii caucazieni. Concentraţiile maxime (Cmax) pentru AMFG au fost similare la cele două populaţii, cu
toate acestea, subiecţii japonezi au avut un Cmax cu 9,6% mai mare pentru AMF. Aceste rezultate nu
sugerează diferenţe clinic relevante.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea şi farmacologia la animale
14
Sistemele hematopoetice şi limfatice au fost primele afectate în studiile de toxicitate conduse cu micofenolat
sodic la şobolan şi şoarece. Anemia aplastică, regenerativă, a fost identificată ca reprezentând toxicitate care
limitează doza la rozătoarele expuse la AMF. Evaluarea mielogramelor a indicat o reducere pronunţată a
celulelor eritroide (eritroblaşti policromatici şi normoblaşti), o mărire dependentă de doză a splinei şi o
creştere a hematopoiezei extramedulare. Aceste efecte au apărut la concentraţii sistemice de expunere
echivalente sau mai mici decât expunerea clinică la doza recomandată de Myfortic de 1,44 g/zi pentru
pacienţii cu transplant renal. La câine, s-au observat tulburări gastro-intestinale la concentraţii sistemice de
expunere echivalente sau mai mici decât expunerea în cazul dozei recomandate. Profilul non-clinic al
toxicităţii micofenolatului sodic pare să fie în concordanţă cu efectele adverse observate în studiile clinice, ce
asigură date de siguranţă cu semnificaţie mai mare pentru populaţia de pacienţi (vezi pct. 4.8.).
Trei determinări ale genotoxicităţii (determinarea in vitro a limfomului la şoarece, test micronuclear pe
celulele de hamster chinezesc V79 şi testul micronuclear in vivo pe măduva osoasă de şoarece) au
demonstrat o posibilitate a acidului micofenolic de a cauza aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi
asociate modului de acţiune farmacodinamic, şi anume inhibarea sintezei de nucleotide la celulele
susceptibile. Alte teste de detectare a mutaţiilor genetice in vitro nu au demonstrat activitate genotoxică.
Micofenolatul sodic nu a fost tumorigen la şobolan şi şoarece. Cea mai mare doză testată în studiile de
carcinogenitate la animal, au decurs la nivele de expunere sistemică (ASC sau C
max) de aproximativ 0,6 – 5
ori faţă de cele observate pentru doza recomandată de 1,44 g/zi la pacienţii cu transplant renal.
Micofenolatul sodic nu a avut efect asupra fertilităţii la şoarecii masculi sau femele până la dozele la care s-a
observat toxicitatea generală şi embriotoxicitatea.
Într-un studiu cu micofenolat sodic realizat pentru determinarea teratogenităţii la şobolan, s-au observat la
doze de 1 mg/kg malformaţii ale descendenţilor precum anoftalmia, exencefalie şi hernia ombilicală.
Expunerea sistemică la această doză reprezintă 0,05 din expunerea clinică la doza de 1,44 g/zi de Myfortic
(vezi partea 4.6.). În cadrul unui studiu privind dezvoltarea prenatală şi postnatală la şobolan, acidul
micofenolic (sub formă de sare) a condus la întârzieri de dezvoltare (reflex pupilar anormal la female şi
separarea prepuţului la masculi) la administrarea celei mai mari doze de 3 mg/kg.
Studii clinice
Două studii multicentrice, randomizate, dublu-orb, pivotale, au fost utilizate pentru aprobarea Myfortic
(AMF) la adulţi. Ambele studii au fost studii clinice de referinţă, cu tratament controlat, utilizând produsul
comercializat Cellcept (MMF) ca şi comparator. Ambele studii au demonstrat eficacitate şi siguranţă
comparabile cu cele pentru MMF. Primul studiu a inclus 423 pacienţi adulţi cu transplant renal de novo
(ERLB301) şi a demonstrat faptul că AMF a fost echivalentul MMF în priveşte eficacitatea şi a avut un
profil de siguranţă comparabil. Al doilea studiu a fost efectuat la 322 pacienţi cu transplant renal, aflaţi în
perioada de tratament de întreţinere, (ERLB302) şi a demonstrat că pacienţii cu transplant renal cărora li s-a
administrat tratament imunosupresiv de întreţinere cu MMF pot fi trecuţi în siguranţă la AMF, fără
compromiterea eficacităţii.
Pacienţi cu transplant renal de novo (Studiul ERL B301)
Studiul dublu-orb, randomizat, cu mascarea formei farmacologice, la pacienţi cu transplant de novo
(ERLB301) a fost efectuat la 423 de pacienţi cu transplant renal (AMF=213, MMF=210), cu vârsta cuprinsă
între 18 şi 75 de ani, şi a fost conceput pentru testarea echivalenţei terapeutice dintre AMF şi MMF,
măsurată prin incidenţa eşecului eficacităţii (şi anume rejectul acut dovedit la biopsie (RADB), pierderea
grefei, deces sau pacient pierdut din urmărire) în primele 6 luni de tratament (obiectiv primar) şi după
incidenţa decesului, pierderea grefei sau pierdut din urmărire la 12 luni (obiectiv co-primar).
Pacienţilor li s-a administrat fie AMF 1,44 g/zi, fie MMF 2 g/day în termen de 48 de ore post-transplant timp
de 12 luni în combinaţie cu ciclosporină şi corticosteroizi. În grupele de pacienţi cărora li s-au administrat
AMF şi MMF, 39,4%, respectiv 42,9% au primit tratament cu anticorpi ca tratament de inducţie.
Pe baza incidenţei eşecului eficacităţii la 6 luni (AMF 25,8% comparative cu MMF 26,2%; 95% IÎ: [-8,7,
+8,0]) a fost demonstrată echivalenţa terapeutică. La 12 luni, incidenţa RADB, pierderea grefei sau decesul
au fost de 26,3% şi 28,1%, iar RADB a fost de 22,5% şi 24,3% pentru AMF, respective MMF. În rândul
pacienţilor cu RADB, incidenţa rejetului acut sever a fost de 2,1% la AMF şi 9,8% la MMF (p=ns).
15
Tabelul 3 Analiza obiectivului primar privind eficacitate şi componentele sale la 6 şi 12 luni
(Studiul ERL B301)
AMF
1,44 g/zi
(n = 213) MMF
2 g/zi
(n = 210) IÎ 95%
AMF-MMF
6 luni n (%) n (%)
Episod de rejet acut dovedit la
biopsie, pierderea grefei, deces sau
pacient pierdut din urmărire
55 (25,8) 55 (26,2) (-8,7, 8,0)
Episod de rejet acut dovedit la
biopsie 46 (21,6) 48 (22,9) (-9,2, 6,7)
Pierderea grefei sau deces 8 (3,8) 11 (5,2) (-5,4, 2,5)
Pierderea grefei 7 (3,3) 9 (4,3) (-4,6, 2,6)
Deces 1 (0,5) 2 (1,0)
Pierdut din urmărire* 3 (1,4) 0
12 luni
Episod de rejet acut dovedit la
biopsie, pierderea grefei, deces sau
pacient pierdut din urmărire
60 (28,2) 59 ( 28,1) (-8,5, 8,6)
Episod de rejet acut dovedit la
biopsie 48 (22,5) 51 (24,3) (-9,8, 6,3)
Pierderea grefei sau deces 10 (4,7) 14 (6,7) (-6,4, 2,4)
Pierderea grefei 8 (3,8) 9 (4,3) (-4,3, 3,2)
Deces 2 (0,9) 5 (2,4)
Pierdut din urmărire* 5 (2,3) 0
* Pierdut din urmărire indică pacienţii care au fost pierduţi din urmărire fără ca înainte să fie demonstrat prin
biopsie rejectul acut, pierderea grefei sau decesul. Criteriile privind echivalenţa terapeutică au fost
îndeplinite: IÎ 95% pentru diferenţa privind incidenţa variabilei primare (RADB, pierderea grefei, deces sau
pierdere până la monitorizare în Luna 6) a fost cuprinsă complet în interval (-12%, 12%).
Siguranţa totală şi profilurile hematologice au fost similare între cele două grupe de tratament. Reacţiile
adverse suspectate a fi asociate cu medicamentul au fost de 51,1% şi 60,5% la grupa AMF comparativ cu
grupa MMF. Nu s-a observat nicio diferenţă în incidenţă generală a infecţiei. Incidenţa generală a infecţiilor
grave a fost de 2211% în grupa AMF şi 27,1% în grupa MMF. Incidenţa pneumoniei grave a fost mai redusă
în grupa AMF (0,5% comparativ cu 4,3%, p=0,01). Nu s-a observat nicio diferenţă în incidenţă generală a
reacţiilor adverse gastrointestinale (80,8% comparativ cu 80%, p=ns, AMF faţă de MMF).
Pacienţi adulţi cu transplant renal în perioada de întreţinere (Studiul ERL B302)
Studiul privind perioada de întreţinere a fost efectuat la 322 pacienţi cu transplant renal (AMF=159,
MMF=163), cu vârsta cuprinsă între 18 şi 75 de ani, cărora li s-a administrat timp de minimum 6 luni post-
transplant 2 g/zi MMF în combinaţie cu ciclosporină, cu sau fără corticosteroizi timp de minimum patru
săptămâni anterior înscrierii în studiu. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 pentru a li se administra AMF 1,44
g/zi sau MMF 2 g/zi timp de 12 luni. Eficacitatea finală a fost incidenţa lipsei eficacităţii (şi anume RADB,
pierderea grefei sau deces)la 6 şi 12 luni.
La 12 luni, ratele similare ale eşecului eficacităţii (AMF 2,5%; MMF 6,1%; p=ns), rejetul acut dovedit la
biopsie (AMF 1,3%; MMF 3,1%; p=ns) şi rejetul cronic dovedit la biopsie (AMF 3,8%; MMF 4,9%; p=ns)
au fost observate în ambele grupe.
Tabelul 4 Obiective secundare de eficacitate (Studiul ERL B302)
Myfortic
1,44 g/zi
(n = 159) MMF
2 g/zi
(n = 163) (IÎ 95%)
Myfortic-
MMF
6 luni n (%) n (%)
Episod de rejet acut dovedit la biopsie, 6 (3,8) 10 (6,1) (-7,1, 2,4)
16
pierderea grefei, deces sau pacient pierdut
din urmărire
Episod de rejet acut dovedit la biopsie,
episod de rejet cronic dovedit la biopsie
pierderea grefei, deces sau pacient pierdut
din urmărire 9 (5,7) 11 (6,7) (-6,4, 4,2)
Rejet acut 2 (1,3) 3 (1,8) (-10,9, 5,5)
Rejet acut dovedit la biopsie 2 (1,3) 2 (1,2) -
Rejet cronic dovedit la biopsie 4 (2,5) 4 (2,5) -
Pacient pierdut din urmărire* 4 ( 2,5) 6 (3,7) -
Pierderea grefei sau deces 0 2 (1,2) -
12 luni n (%)
n =110 n (%)
n = 113 -
Episod de rejet acut dovedit la biopsie,
pierderea grefei, deces sau pacient pierdut
din urmărire
10 (9,1) 14 (12,4) -
Episod de rejet acut dovedit la biopsie,
episod de rejet cronic dovedit la biopsie
pierderea grefei, deces sau pacient pierdut
din urmărire 13 (11,8) 15 (13,3) -
Pierderea din urmărire* 7 (6,4) 8 (7,1)
Pierderea grefei sau deces 1 (0,9) 4 (3,5)
* Pacient pierdut din urmărire indică pacienţii care au fost pierduţi din urmărire înainte de RADB, pierderea
grefei sau deces
Studiul de întreţinere a demonstrat, de asemenea, un profil similar total de siguranţă , cu excepţia incidenţei
infecţiilor grave (8,8 comparativ cu 16%, p<0,05, AMF faţă de MMF). Incidenţa infecţiilor totale a fost de
59% în fiecare grup. O mai mică incidenţă a pneumoniei a fost observată în grupul căruia i s-a administrat
MMF (4,9%), dar nu a fost statistic semnificativă. S-a observat o incidenţă similară a reacţiilor adverse
generale gastrointestinale (69,2 comparativ cu 61,8%, AMF comparativ cu MMF), deşi incidenţa “oricăror
reacţii adverse gastrointestinale” a fost numeric mai mare la pacienţii trataţi cu AMF până la 12 luni (29,6%
comparativ cu 24,5% în luna 12), observându-se o tendinţă de reducere a gravităţii reacţiilor adverse
gastrointestinale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
Crospovidonă
Povidonă K 30
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză ftalat
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Indigo carmin (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
17
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie pliantă cu 5 blistere PA-Al-PVC/Al a 10 comprimate gastrorezistente
Cutie pliantă cu 10 blistere PA-Al-PVC/Al a 10 comprimate gastrorezistente
Cutie pliantă cu 12 blistere PA-Al-PVC/Al a 10 comprimate gastrorezistente
Cutie pliantă cu 25 blistere PA-Al-PVC/Al a 10 comprimate gastrorezistente
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Comprimatele filmate gastrorezistente de Myfortic nu trebuie sfărâmate pentru a menţine integritatea
filmului enteric, deoarece s-a demonstrat efectul teratogenic al acidului micofenolic la şobolan şi şoarece.
Dacă, din orice motive, comprimatul de Myfortic este zdrobit, evitaţi inhalarea sau contactul direct al
pulberii cu pielea sau mucoasele.Orice produs neutilizat sau rămas trebuie eliminat în conformitate cu
cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NOVARTIS PHARMA GmbH
Roonstrasse 25, D-90429 Nürnberg,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8649/2016/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
