AZATRIL 250 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Azatril 250 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conține azitromicină 250 mg sub formă de azitr omicină dihidrat.
Excipien ți cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conține lactoză anhidră 151,55 mg
Fiecare capsulă conține amidon de grâu 47 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase nr. 0 , cu capul şi corpul de culoare roz ; conţin pulbere albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azitromicina este indicată în tratamentul următoarelor infecţii bacteriene determinate de microorganisme
susceptibile la azitromicină (vezi pct. 4.4 şi 5.1) :
- Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat)
- Otită medie bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat)
- Faringită, amigdalită
- Exacerbare acută a bronşitei cronice (diagnosticată în mod adecvat)
- Pneumonie comunitară uşoară până la moderată
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, uşoare până la moderate, de exemplu foliculită, celulită,
erizipel
- Uretrită şi cervicită fără complicaţii, determinate de Chlamydia trachomatis.
- Infecții digestive determinate de Helicobacter pylori
Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Azatril se administrează în doză unică zilnică și trebuie administrată cu cel puțin 1 oră înainte s au la 2 ore
postprandial.
2
Copii şi adolescenţi cu masă corporală peste 45 de kg, adulţi şi vârstnici :
Doza totală este de 1500 mg, administrată ca 500 mg zilnic, timp de 3 zile.
Alternativ, aceeaşi doză (1500 mg) poate fi administrată pe o perioadă de 5 zile astfel : 500 mg în prima zi şi
250 mg din ziua 2 până în ziua 5.
În cazul uretritei şi cervicitei fără complicaţii, determinate de Chlamydia trachomatis, doza este de 1000 mg,
administrată ca doză orală unică.
Copii şi adolescenţi cu masă corporal ă sub 45 de kg :
Azatril comprimate filmate nu sunt destinate pacienţilor cu masă corporală sub 45 de kg.
Pentru această grupă de pacienţi sunt disponibile alte forme de dozare.
Pacienţi vârstnici :
Pacienţilor vârstnici li se va administra acceași doză ca şi adulţilor.
Deoarece pacienţii vârstnici pot avea afecţiuni proaritmice, se recomandă precauţie deosebită din cauza
riscului de apariţie a aritmiei cardiace sau torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG 10 - 80 ml/min) nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei (vezi
pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată pacienţilor cu hipersensibilitate la azitromicină,
eritromicină, orice antibiotice macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar eritromicinei şi altor macrolide, în cazuri rare, a u fost raportate reacţii alergice, incluzând angioedem
şi anafilaxie (rareori letale). Unele dintre aceste reacţii asociate azitromicinei au avut simptome recurente
care au necesitat tratament şi supraveghere medicală pe perioade mai lungi de timp.
Deoarece ficatul reprezintă principala cale de eliminare a azitromicinei, aceasta trebuie utilizată cu precauţie
la pacienţii cu afecţiuni hepatice . La pacienţii trataţi cu azitromicină au fost observate cazuri de hepatită
fulminantă, cu posibilă evoluţie spre insuficienţă hepatică ce pune în pericol viaţa (vezi pct. 4.8).
Este posibil ca unii dintre pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau să fi utilizat alte medicamente
hepatotoxice.
Dacă apar semne şi simptome ale unei disfuncţii hepatice, cum ar fi astenie rapid instalată asociată cu icter,
urină hipercromă, tendinţe hemoragice sau encefalopatie hepatică, sunt necesare imediat tes te şi investigaţii
ale funcţiei hepatice. Administrarea de azitromicină trebuie oprită dacă apar disfuncţii hepatice.
Au fost raportate cazuri de ergotism la pacienţii care utilizează derivaţi de ergot concomitent cu unele
macrolide.
Nu există date cu pr ivire la posibilitatea interacţi unii dintre ergotamină şi azitromicină.
Totuşi, datorită posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului, nu se recomandă administrarea concomitentă
de azitromicină si derivaţi de ergotamină (vezi pct. 4.5).
Suprainfecţ ii:
Similar administrării altor antibiotice, s e recomandă atenţie la simptomele de suprainfecţie cu
microorganisme rezistente, cum ar fi fungii. O suprainfecţie poate necesita întreruperea tratamentului cu
azitromicină şi iniţierea măsurilor adecvate.
3
Cazu ri de diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) au fost raportate în cazul utilizării majorităţii
medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicină, simptomele variind de la diaree uşoară până la colită
letală. Tratamentul cu medicamente antibacteriene modifică flora normală a colonului, ducând la proliferarea
Clostridium difficile.
Clostridium difficile produce toxine de tip A şi B care contribuie la apariţia DACD. Tulpinile de Clostridium
difficile producătoare de hipertoxine determină morbidita te şi mortalitate crescută, deoarece pot fi rezistente
la antibiotice şi pot duce la colectomie. DACD trebuie luată în considerare în cazul tuturor pacienţilor care
prezintă diaree ca urmare a utilizării de antibiotice. Este necesară o anamneză atentă, pen tru că DACD poate
apărea la mai mult de două luni după administrarea medicamentelor antibacteriene.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 10 ml/min) s-a observat o creştere cu 33% a expunerii
sistemice la azitromicină (vezi pct. 5.2).
În timp ul tratamentului cu alte macrolide, inclusiv azitromicină, s -a observat o prelungire a intervalului QT,
ceea ce implică un risc de apariţie a aritmiilor cardiace şi a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.8). Prin urmare,
deoarece următoarele situaţii pot creşt e riscul de aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor) putând duce
la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmice (în special
femei şi vârstnici), precum pacienţii :
• cu prelungire a intervalului QT , congenitală sau diagnosticată
• care sunt trataţi în acelaşi timp cu alte substanţe active cunoscute pentru capacitatea de a prelungi
intervalul QT, cum ar fi antiaritmicele de clasă IA (chinidină şi procainamidă) ş i III (dofetilidă,
amiodaronă şi sotalol) , cisapridă şi terfenadină; antipsihotice precum pimozida; antidepresive cum
este citalopram; şi fluorochinolone ca moxifloxacină şi levofloxacină.
• cu tulburări electrolitice, în special hipopotasemie şi hipomagnezemie.
• cu bradicardie relevantă din punct de vedere clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardică severă.
S -a observat agravarea simptomelor de miastenia gravis sau apariţia unor noi sindroame miastenice la
pacienţii cărora li se administrează tratament cu azitromicină (vezi pct. 4.8).
Nu se cunoaşte siguranţa şi eficacitatea în prevenţia sau tratamentul Complexului Micobacterium Avium
(MAC) la copii şi adolescenţi.
Înainte de a prescrie azitromicină trebuie luate în considerare următoarele:
Azatril nu este adecvat tratamentului infecţiilor severe, pentru care este necesară imediat o concentraţie mare
de antibiotic în sânge.
Alegerea azitromicinei pentru tratamentul unui pacient trebuie să ţină cont de regulile de utilizare adecvată a
antibioticelor macrolide, bazate pe diagnosticul adecvat al etilologiei bacteriene a infecţiei şi de prevalenţa
rezistenţei la azitromicină sau la alte macrolide.
În zonele cu incidenţă ridicată a rezistenţei la eritromicină A, este deosebit de important să se ia în
considerare evoluţia schemei de susceptibilit ate la azitromicină sau la alte antibiotice. Similar altor
antibiotice macrolide, în unele ţări europene au fost raportate rate mari de rezistenţă la Streptococcus
pneumoniae (vezi pct. 5.1). Acest lucru trebuie avut în vedere în tratamentul infecţiilor de terminate de
Streptococcus pneumoniae.
În cazul faringitei bacteriene, utilizarea azitromicinei este indicată doar atunci când nu este posibilă prima
linie de terapie cu beta- lactamice.
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi
Principalul agent etiologic al infecţiilor ţesuturilor moi, Streptococcus aureus, este în mod frecvent rezistent
la azitromicină. Ca urmare, testarea susceptibilităţii este considerată o condiţie a priori pentru tratamentul cu
azitromicină a infecţiilor ţesuturilor moi.
4
Plăgi ars e infectate
Azitromicina nu este indicată în tratamentul plăgilor arse infectate.
Boli cu transmitere sexuală
În cazul bolilor cu transmitere sexuală, trebuie exclusă posibilitatea unei infecţii concomitente cu T.
pallidum.
Tulburări neurologice sau psih ice:
Azitromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni neurologice sau psihice.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză, nu trebuie s ă utilizeze acest medicament.
Amidonul de grâu poate conţine gluten, dar numai în cantităţi neglijabile, şi, de aceea, administrarea sa poate
fi considerată sigură la pacienţii cu boală celiacă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Antiacide
În cadrul unui studiu farmacocinetic care a investigat administrarea simultană de antiacide cu azitromicină
nu s -au observat efecte asupra biodisponibilităţii totale, deşi nivelurile plasmatice maxime au fost reduse cu
aproximativ 25%.
Azitromicina trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte sau 2 ore după administrarea unui medicament
antiacid.
Cetirizină
La voluntarii sănătoşi, coadministrarea de azitromicină timp de 5 zile, împreună cu 20 mg cetirizină nu
influenţează interacţiil e farmacocinetice şi nici intervalul QT.
Didanozină (Dideoxiinozină)
Administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină concomitent cu 400 mg didanozină, la 6 voluntari
HIV -pozitivi, nu a părut să influenţeze concentaţia la starea de echilibru a didanozinei, comparativ cu
placebo.
Digoxină (Substraturi ale P -gp):
S -a observat că administrarea concomitentă de antibiotice macrolide, inclusiv azitromicină, cu substraturi ale
glicoproteinei P, cum este digoxina, a determinat creşterea concentraţiilor s erice ale substraturilor
glicoproteinei P. Prin urmare, în cazul administrării concomitente de azitromicină şi substraturi ale
glicoproteinei P, trebuie avută în vedere posibilitatea creşterii concentraţiilor serice ale substratului.
Zidovudină
Administra rea a 1000 mg azitromicină în doză unică şi 600 mg sau 1200 mg azitromicină în doze repetate a
avut efect minim asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau asupra
metabolitului său glucuronoconjugat. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut concentraţiile
zidovudinei fosforilate, metabolit activ clinic, în celulele mononucleare din sângele periferic. Semnificaţia
clinică a acestor date este încă incertă, dar poate fi în beneficiul pacienţilor.
Azitromicina nu interacţionează în mod semnificativ cu sistemul hepatic al citocromului P450. Se presupune
ca nu au loc interacţiile farmacocinetice observate la eritromicină sau alte macrolide. În cazul azitromicinei
nu are loc inducţia sau inactivarea citocromului P450 hepatic prin intermediul complexului citocrom -
metabolit.
Derivaţi de ergotamină
Deoarece există o posibilitate teoretică de ergotism, azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie să se
administreze în asociere (vezi pct. 4.4).
5
Au fost realizate st udii farmacocinetice privind interacţia dintre azitromicină şi următoarele medicamente
cunoscute pentru metabolizarea extensivă mediată de citocromul P450.
Astemizol, alfentanil
Nu sunt disponibile date în legătură cu interacţiile cu astemizol sau afentanil. Datorită efectului cunoscut de
potenţare a acestor medicamente în cazul coadministrării antibioticului macrolid eritromicină, se recomandă
precauţie la administrarea concomitentă a acestor medicamente cu azitromicina.
Atorvastatină
Coadministrarea ato rvastatinei (10 mg/zi) şi azitromicinei (500 mg/zi) nu modifică concentraţiile plasmatice
ale atorvastatinei (pe baza unui experiment de inhibiţie a HMG CoA -reductazei). Cu toate acestea, după
punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de rabdomioliză la pa cienţii trataţi cu azitromicină şi statine.
Bromocriptină
Asocierea azitromicinei cu bromocriptină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice a le
bromocriptinei.
Carbamazepină
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi , azitromicina nu a avut efecte
semnificative asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabolitului său activ.
Cisapridă
Cisaprida este metabolizată în ficat de către enzima CYP 3A4. Deoarece macrolidele inhibă această enzimă,
admini strarea concomitentă de cisapridă poate accentua prelungirea intervalului QT, aritmia ventriculară şi
torsada vârfurilor.
Cimetidină
In cadrul unui studiu de farmacocinetică care a investigat efectele unei doze unice de cimetidină administrată
cu 2 ore înainte de azitromicină, aceasta nu a influenţat farmacocinetica azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic
În cadrul unui studiu de farmacocinetică la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a modificat efectul
anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină. Există raportări din experienţa de după punerea pe piaţă
de creştere a efectului anticoagulant atunci când se administrează concomitent azitromicina cu
anticoagulantele orale de tip cumarinic. Deşi o legătură de cauzalitate nu a fost stabilit ă, trebuie acordată
atenţie la frecvenţa determinărilor timpului de protrombină când azitromicina este utilizată la pacienţii trataţi
cu anticoagulante orale de tip cumarinic.
Ciclosporină
În cadrul unui studiu de farmacocinetică realizat la voluntari sănătoşi la care s -a administrat o doză zilnică de
500 mg azitomicină timp de 3 zile şi apoi o doză unică pe cale orală de 10 mg/kg ciclosporină, rezultatele
parametrilor farmacocinetici C
max şi ASC 0- 5 au fost semnificativ crescute. Ca urmare, se cere precau ţie la
administrarea concomitentă a acestor medicamente. Dacă este necesară administrarea concomitentă,
concentraţiile de ciclosporină trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se ajustează doza de ciclosporină.
Efavirenz
Administrarea concomitentă a unui doze unice de 600 mg azitromicină şi 400 mg efavirenz timp de 7 zile nu
a avut ca efect interacţii farmacocinetice semnificative.
Fluconazol
Administrarea concomitentă a unui doze unice de 1200 mg azitromicină nu a influenţat farmacocinetica unei
doze de 800 mg fluconazol. Expunerea totală la azitromicină şi timpul de înjumătăţire plasmatică au rămas
neschimbate, deşi s- a observat o scădere semnificativă de 18% a C
max.
Inidavir
Administrarea concomitentă a unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a i nfluenţat farmacocinetica
inidavirului administrat în doză de 800 mg de trei ori pe zi timp de 5 zile.
6
Metilprednisolon
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut efecte
semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale metilprednisolonului.
Midazolam
La voluntarii sănătoşi, coadministrarea a 500 mg/zi azitromicină, timp de 3 zile, nu a determinat modificări
semnificative clinic, la nivelul farmacocineticii şi farmacodinamicii unei doze unice de 15 mg midazolam.
Nelfinavir
Asocierea de azitromicină (1200 mg) şi nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) a determinat la starea de
echilibru o creştere a concentraţiei azitromicinei. Nu s -au observat reacţii adverse şi nu este necesară
ajustarea dozei.
Rifa butină
Administrarea concomitentă de azitromicină şi rifabutină nu afectează concentraţia plasmatică a niciunuia
dintre medicamente. La pacienţii trataţi concomitent cu azitromicină şi rifabutină a fost observată
neutropenie. Deşi neutropenia a fost raport ată la administrarea rifabutinei, nu s-a stabilit o relaţie de
cauzalitate în cazul tratamentului asociat cu azitromicină (vezi pct. 4.8).
Sildenafil
La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s -au evidenţiat efecte ale azitromicinei (500 mg/zi timp de 3 z ile)
asupra A SC şi C
max ale sildenafilului sau ale metabolitului său circulant.
Terfenadină
Studiile farmacocinetice nu au evidenţiat interacţiuni între azitromicină şi terfenadină. Au fost semnalate
cazuri rare în care posibilitatea unei astfel de interacţiuni nu a putut fi exclusă total; totuşi nu există dovezi
concrete că ar fi avut loc o astfel de interacţiune.
Teofilină
Nu s -a evidenţiat nicio interacţie farmacocinetică semnificativă din punct de vedere clinic între azitromicină
şi teofilină, coadministrate la voluntari sănătoşi. Având în vedere faptul că au fost semnalate interacţiuni
între teofilină şi alte macrolide, se recomandă atenţie la semnele care pot indica un nivel crescut de teofilină.
Triazolam
La 14 voluntari sănătoşi, coadministrarea d e 500 mg azitromicină în ziua 1, respectiv 250 mg în ziua 2 şi de
0,125 mg triazolam în ziua 2, nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii triazolamului
comparativ cu placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Administrarea de trimetoprim/sulfam etoxazol DS (160 mg/800 mg) timp de 7 zile împreună cu 1200 mg
azitromicină în ziua 7 nu a avut niciun efect asupra concentraţiei maxime, expunerii totale sau secreţiei
urinare a trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Concentraţiile serice de azitromici nă au fost similare
celor observate în alte studii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu sunt disponibile date adecate privind utilizarea de azitromicină la femeile gravide. În cadrul studiilor de
toxicitate reproductivă efectuate la animale, azitromicina a trecut bariera placentară, însă nu s -au observat
efecte teratogene (vezi pct. 5.3). Nu a fost confirmată siguranţa utilizării de azitromicină în timpul sarcinii.
De aceea, azitromicina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiile depăşesc riscurile.
Alăptare
A fost raportată secreţia azitromicinei în laptele uman, însă nu există studii clinice adecvate şi bine
controlate, efectuate la femeile care alăpteaz ă, care să caracterizeze farmacocinetica excreţiei azitromicinei în
laptele uman.
7
Deoarece nu se ştie dacă azitromicina produce reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu azitromicină. Printre alte reacţii adverse la sugar, este posibilă apariţia diareei, a infecţiilor
fungice ale mucoaselor şi a sensibilizării. Se recomandă aruncarea laptelui în timpul tratamentului şi până la
2 zile după întreruperea tratamentului. Alăptarea poate fi reluată ulterior.
Fertilitate
Î n cadrul studiilor de fertilitate efectuate la şobolan, au fost observate rate reduse ale fertilităţii ca urmare a
administrării de azitromicină. Nu se cunoaşte relevanţa acestei observaţii pentru om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule ş i de a folosi utilaje
Nu există date privind influenţa azitromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, la efectuarea acestor activităţi trebuie luată în considerare posibilitatea reacţiilor adverse de
gen ul ameţelilor şi convulsiilor.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos conţine reacţiile adverse identificate în cadrul studiilor clinice şi în cadrul monitorizării de
după punerea pe piaţă a azitromicinei, clasificate pe aparate, sisteme, organe şi frec venţă. Reacţiile adverse
în italic au fost identificate după punerea pe piaţă a medicamentului.
Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă:
Foarte frecvente (>1/10), Frecvente ( >1/100 şi 1/1000 şi
1/10000 şi
1/10)
Frecvente
(>1/100 şi
1/1000 şi
1/10000 şi
<1/1000)
Foarte
rare
(<1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută
(frecvenţa nu poate
fi estimată din datele
disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză,
candidoză orală,
infecţii vaginale,
pneumonie,
infecţii fungice,
infecţii
bacteriene,
faringită,
gastroenterită,
afecţiuni
respiratorii, rinită.
Colită
pseudomembranoasă
(vezi pct. 4.4)
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie,
neutropenie,
eozinofilie
Trombocitopenie,
anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar
Angioedem,
hipersensibilitate
Reacţii anafilactice
(vezi pct. 4.4)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice
8
Nervozitate,
insomnie
Agitaţie,
depersonalizare
Agresivitate,
anxietate, delir,
halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee Amețeli,
somnolenţă ,
parestezie,
disgeuzie
Hipoestezie,
s incopă, convulsii,
hiperactivitate
psihomotorie,
anosmie, ageuzie,
parosmie, Miastenia
gravis (vezi pct. 4.4)
Tulburări oculare
Tulburări vizuale
Tulburări acustice şi vestibulare
Afecţiuni ale
urechii, vertij,
Hipoacuzie, inclusiv
surditate, tinitus
Tulburări cardiace
Palpitaţii Torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.4),
aritmie (vezi pct.
4.4), inclusiv
tahicardie
ventriculară, interval
QT prelungit pe
electrocardio gramă
(vezi pct. 4.4),
Tulburări vasculare
Bufeuri Hipotensiune
arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Dispnee, epistaxis
Tulburări gastrointestinale
Diaree, Vărsături,
dureri
abdominale,
greaţă,
Gastrită,
dispepsie,
constipaţie,
disfagie, distensie
abdominală,
uscăciune a gurii,
eructaţie, ulceraţii
ale gurii,
hipersecreţie
salivară
Pancreatită,
decolorare a limbii
şi dinţilor
Tulburări hepatobiliare
Anomalii ale
funcţiei
hepatice, icter
colestatic
Insuficienţă hepatică
(care a dus rar la
deces) (vezi pct.
4.4), hepatită
fulminantă, necroză
hepatică,
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
,
Erupție cutanată
Reacții de
fotosensibilitate
Sindrom Stevens-
Johnson, necroliză
9
tranzitorie, prurit,
urticarie,
dermatită,
xerodermie,
hiperhidroză
epidermică toxică,
eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului subcutanat
Osteoartrită,
mialgie, dureri de
spate, dureri la
nivelul gâtului
Artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie, dureri
renale
Insuficienţă renală
acută, nefrită
interstiţială
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Metroragie,
afecţiuni
testiculare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Oboseală, dureri
de spate, edem la
nivelul feţei,
pirexie, durere
periferică, edem,
stare generală de
rău, astenie
Investigaţii diagnostice
Scăderea
numărului
de
limfocite,
creşterea
numărului
de
eozinofile,
scăderea
dioxidului
de carbon
sangvin ,
creşterea
numărului
de bazofile,
creşterea
numărului
de
monocite,
creşterea
numărului
de
neutrofile
Creşterea
valorilor aspartat
aminotransferazei,
creşterea valorilor
alanil
aminotransferazei,
creşterea valorilor
bilirubinei serice,
creşterea
concentraţiei ureei
serice, creşterea
creatininemiei,
potasemie
anormală,
creşterea valorilor
alcalin fosfatazei,
creşterea
concentraţiei
clorului, creşterea
glicemiei,
creşterea
numărului
trombocitelor,
scăderea
hematocritului,
creşterea valorilor
bicarbonatului,
valori anormale
ale sodiului seric
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
10
Complicaţii
postprocedurale
Reacţii adverse posibil sau probabil legate de profilaxia Complexului Mycobacterium avium,
pe baza experienţei din studiile clinice şi a monitori zării de după punerea pe piaţă. Aceste
reacţii adverse diferă faţă de cele raportate în cazul formulelor cu eliberare imediată sau
prelungită, fie ca şi clasificare, fie ca frecvenţă:
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Anorexie Frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeli, cefalee, parestezie,
disgeuzie
Frecvente
Hipoestezie Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Vedere diminuată Frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
Surditate Frecvente
Hipoacuzie, tinitus Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale Diaree, dureri abdominale,
greaţă, flatulenţă, disconfort
abdominal, scaune moi
Foarte frecvente
Tulburări hepatobiliare Hepatită Mai puţin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate tranzitorii,
prurit
Frecvente
Sindrom Stevens-Johnsons,
reacţii de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgie Frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare
Oboseală Frecvente
Astenie, stare generală de
rău
Mai puţin frecvente
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Evenimentele adverse apărute la doze mai mari d ecât cele recomandate au fost similare celor observate la
doze uzuale.
Simptome
Simptomele caracteristice de supradozaj cu antibiotice macrolide sunt: pierderea reversibilă a auzului,
simptome severe de greaţă, vărsături şi diaree.
Tratament
În cazul su pradozajului, se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale, după caz.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene de uz sistemic, macrolide , codul ATC: J01FA10.
Azitro micina este un antibiotic din grupa macrolidelor azalide.
Molecula este construită prin introducerea unui atom de azot în inelul lactonic al eritromicinei A. Denumirea
chimică a azitromicinei este 9 -dezoxi -9a -aza -9a -metil- 9a-homoeritromicina A. Greutatea moleculară este de
749.0.
Mecanism de acţiune
Azitromicina face parte din familia azalidelor, o subclasă de antibiotice macrolide. Prin legarea la
subunitatea 50S a ribozomilor, azitromicina împiedică translocarea lanţurilor peptidice de la un capăt al
ri bozomului la celălalt. Drept consecinţă, la organismele susceptibile este oprită sinteza proteică ARN -
dependentă.
Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică
Pentru azitromicină, raportul ASC/CIM reprezintă principalul parametru farmacocinetică/farmacodinamic ă şi
care se corelează cel mai bine cu eficacitatea azitromicinei.
Mecanismul rezistenţei
Rezistenţa la azitromicină poate fi naturală sau dobândită. Există trei mecanisme principale de rezistenţă
bacteriană: alterarea locului ţintă, alterarea transportul ui antibioticului şi modificări ale antibioticului.
Există rezistenţă completă încrucişată între: Steptococcus pneumoniae, streptococul beta -hemolitic de grup
A , Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus, incluzând pe cel meticilino -rezistent (SAMR) la
eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide.
Limite
EUCAST (Comitetul European de Testare a Susceptibilităţii Antimicrobiene)
Limita CIM (mg/l)
Patogen Susceptibil (mg/l) Rezistent (mg/l)
Staphylococcus sp. ≤ 1 > 2
Streptococcus sp.(Grup A,B,C,G) ≤ 0,25 > 0,5
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5
Haemophilus influenzae ≤ 0,125 > 4
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5
Neiserria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5
Susceptibilitate:
Prevalenţa rezistenţei dobândite variază cu zona geografică ş i în timp pentru anumite specii, motiv pentru
care este de preferat aplicarea informaţiilor disponibile pe plan local asupra rezistenţei, mai ales în cazul
tratamentului infecţiilor severe. Este necesar să se ceară sfatul experţilor când prevalenţa rezistenţei locale
pune la îndoială utilitatea medicamentului.
Microorganismele patogene în cazul cărora rezistenţa impune o problemă: prevalenţa rezistenţei este egală
cu sau mai mare decât 10%, în cel puţin o ţară din Uniunea Europeană.
Tabel al susceptibilităţii
Specii susceptibile în mod obişnuit
Microorganisme Gram-negative aerobe
Haemophilus influenzae*
Moraxella catarrhalis*
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
12
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycobacterium avium
Mycoplasma pneumonia*
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram -pozitive aerobe
Staphylococcus aureus*
Streptococcus agalactiae
Streptococcus penumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Alte microorganisme
Ureaplasma urealyticum
Organisme rezistente în mod inerent
Microorganisme Gram-pozitive aerobe
Staphylococcus aureus - tulpini rezistente la meticilină şi tulpini rezistente la eritromicină
Streptococcus penumoniae - tulpini rezistente la penicilină
Microorganisme Gram -negative aerobe
Escherichi a coli
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella sp.
Microorganisme Gram -negative anaerobe
Grupul Bacterioides fragilis
*Eficacitatea clinică a fost demonstrată cu organisme sensibile izolate pentru indicaţii clinice adecvate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
A bsorbţie
Biodisponibilitatea azitromicinei după administrare orală este de circa 37%. Concentraţiile plasmatice
maxime sunt atinse după aproximativ 2- 3 ore de la administrarea medicamentului. Concentraţia medie
maximă observată (C
max) după o singură doză d e 500 mg este de aproximativ 0,4 μg/ml.
Distribuţie
Azitromicina administrată pe cale orală are o largă distribuţie în organism.
Studiile farmacocinetice au demonstrat concentraţii măsurate ale azitromicinei în ţesuturi evident mai mari
decât în plasmă ( de 50 de ori mai mari decât concentraţia maximă din plasmă), ceea ce indică o legare
puternică la nivelul ţesuturilor (volumul de distribuţie la starea de echilibru este aproximativ 31 l/kg).
La doza recomandată nu s -a produs acumulare în ser. Acumularea apare în ţesuturi, unde nivelurile sunt mult
mai mari decât în ser. Trei zile după administrarea a 500 mg ca doza unică sau în doze parţiale, au fost
măsurate concentraţii de 1,3- 4,8 µg/g, 0,6 -2,3 µg/g, 2,0 -2,8 µg/g şi 0 -0,3 µg/ml în plămâni, prostată,
ami gdale şi ser.
În cadrul experimentelor in vitro şi in vivo, azitromicina se acumulează în fagocite. Eliberarea este stimulată
de fagocitele active. În modelul animal, acest proces contribuie la acumularea azitromicinei în ţesut.
Legarea azitromicinei de p roteinele plasmatice este variabilă şi variază de la 12% la 0,05 mg/ml până la 52%
la 0,5 mg/ml, depinzând de concentraţia plasmatică. La starea de echilibru, media calculată a volumului
aparent de distribuţie a fost 31,1 l/kg.
Eliminare
Timpul de înjumăt ăţire plasmatică prin eliminare reflectă timpul de înjumătăţire tisular prin eliminare, de 2- 4
zile.
Aproximativ 12 % din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemetabolizată prin urină
în decurs de 3 zile. În bila umană au fost găsi te concentraţii de azitromicină de până la 237 μg/ml, la 2 zile
după o cură de 5 zile. Au fost detectaţi 10 metaboliţi (formaţi prin N - şi O -demetilare, hidroxilarea
13
dezoxaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate). Investigaţiile au arătat că metaboliţii
azitromicinei nu au activitate antimicrobiană.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă renală:
După administrarea unei doze unice de azitromicină 1g la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată (R FG de 10-80 ml/min faţă de RFG > 80 ml/min pentru funcţia renală normală), C
max şi ASC0-120
au crescut cu 5,1% respectiv 4,2%. La subiecţii cu insuficienţă renală, Cmax şi ASC0-120 au crescut cu 61%,
respectiv 35% comparativ cu normalul.
Insuficienţă hepa tică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu există dovezi care să susţină o modificare
semnificativă a farmacocineticii azitromicinei în ser, comparativ cu funcţia hepatică normală. La aceşti
pacienţi, recuperarea urinară a azitro micinei pare să crească, probabil pentru a compensa eliminarea redusă
pe cale renală.
Vârstnici:
Farmacocinetica azitromicinei la bărbaţii vârstinici a fost similară cu aceea a tinerilor adulţi, totuşi la femeile
în vârstă, deşi s -au observat concentraţii maxime mai mari (crescute cu 30 -50%), nu s -a produs acumulare
semnificativă.
După un tratament de 5 zile, la voluntarii în vârstă (> 65 de ani) valorile măsurate ale ASC au fost mai mari
(29%) decât la volutarii mai tineri (< 45 de ani). Aceste diferenţe nu sunt considerate semnificative clinic, de
aceea nu este necesară ajustarea dozei.
Sugari, copii mici, copii şi adolescenţi:
Farmacocinetica a fost studiată la copii între 4 luni şi 15 ani, cărora li s -au administrat capsule, granule sau
suspensii. La 10 mg/kg în ziua 1, urmate de 5 mg/kg în zilele 2- 5, C
max atinsă a fost puţin mai mică decât la
adulţi, cu 224 µg/l la copii între 0.6 – 5 ani şi după o dozare de 3 zile şi 383 µg/l la cei între 6 – 15 ani.
Timpul de înjumătăţire de 36 ore la copiii mai în v ârstă s-a situat între limitele normale pentru adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile la animale cu doze de 40 ori mai mari decât dozele terapeutice, azitromicina a determinat
fosfolipidoză reversibilă în mai multe tipuri de ţesut (ochi, ga nglioni vertebrali dorsali, ficat, colecist, rinichi,
splină şi/sau pancreas) , în general fără consecinţe toxicologice clare. Relevanţa acestor studii la pacienţii care
utilizează azitromicină conform recomandărilor este necunoscută.
Investigaţiile elect rofiziologice au demonstrat că azitomicina prelungeşte intervalul QT.
Potenţialul carcinogen:
Nu s -au efectuat studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen.
Potenţialul mutagen:
Nu sunt dovezi privind potenţialul pentru m utaţii genetice sau cromozomiale în cadrul modelelor
experimentale in vivo şi in vitro.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere:
În studiile de embriotoxicitate efectuate la animale nu s- a observat niciun efect teratogen la şobolan. La
şobolan, doze de azitromicină de 100 mg şi 200 mg/kg şi zi au determinat o uşoară întârziere a osificării
fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate la şobolan în perioada peri - şi post -natală au fost
observate uşoare întârzieri ale dezvoltării fiz ice şi a reflexelor, ca urmare a tratamentului cu azitromicină în
doze de 50 mg/kg şi zi şi mai mari.
14
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei
Lactoză anhidră
Amidon de grâu
Stearat de magneziu
Laurilsulfat de sodiu
Co rpul și cap ul capsulei
Azorubină (E 122)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Al/PVC a 6 capsule.
Cutie cu un blister din Al/PVC a 8 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAL KANPHARMA RAZGRAD AD
68 Aprilsko Vastanie Blvd., 7200 Razgrad,
Bulgaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7420/2015/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Azatril 250 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conține azitromicină 250 mg sub formă de azitr omicină dihidrat.
Excipien ți cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conține lactoză anhidră 151,55 mg
Fiecare capsulă conține amidon de grâu 47 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase nr. 0 , cu capul şi corpul de culoare roz ; conţin pulbere albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azitromicina este indicată în tratamentul următoarelor infecţii bacteriene determinate de microorganisme
susceptibile la azitromicină (vezi pct. 4.4 şi 5.1) :
- Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat)
- Otită medie bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat)
- Faringită, amigdalită
- Exacerbare acută a bronşitei cronice (diagnosticată în mod adecvat)
- Pneumonie comunitară uşoară până la moderată
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, uşoare până la moderate, de exemplu foliculită, celulită,
erizipel
- Uretrită şi cervicită fără complicaţii, determinate de Chlamydia trachomatis.
- Infecții digestive determinate de Helicobacter pylori
Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Azatril se administrează în doză unică zilnică și trebuie administrată cu cel puțin 1 oră înainte s au la 2 ore
postprandial.
2
Copii şi adolescenţi cu masă corporală peste 45 de kg, adulţi şi vârstnici :
Doza totală este de 1500 mg, administrată ca 500 mg zilnic, timp de 3 zile.
Alternativ, aceeaşi doză (1500 mg) poate fi administrată pe o perioadă de 5 zile astfel : 500 mg în prima zi şi
250 mg din ziua 2 până în ziua 5.
În cazul uretritei şi cervicitei fără complicaţii, determinate de Chlamydia trachomatis, doza este de 1000 mg,
administrată ca doză orală unică.
Copii şi adolescenţi cu masă corporal ă sub 45 de kg :
Azatril comprimate filmate nu sunt destinate pacienţilor cu masă corporală sub 45 de kg.
Pentru această grupă de pacienţi sunt disponibile alte forme de dozare.
Pacienţi vârstnici :
Pacienţilor vârstnici li se va administra acceași doză ca şi adulţilor.
Deoarece pacienţii vârstnici pot avea afecţiuni proaritmice, se recomandă precauţie deosebită din cauza
riscului de apariţie a aritmiei cardiace sau torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG 10 - 80 ml/min) nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei (vezi
pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată pacienţilor cu hipersensibilitate la azitromicină,
eritromicină, orice antibiotice macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar eritromicinei şi altor macrolide, în cazuri rare, a u fost raportate reacţii alergice, incluzând angioedem
şi anafilaxie (rareori letale). Unele dintre aceste reacţii asociate azitromicinei au avut simptome recurente
care au necesitat tratament şi supraveghere medicală pe perioade mai lungi de timp.
Deoarece ficatul reprezintă principala cale de eliminare a azitromicinei, aceasta trebuie utilizată cu precauţie
la pacienţii cu afecţiuni hepatice . La pacienţii trataţi cu azitromicină au fost observate cazuri de hepatită
fulminantă, cu posibilă evoluţie spre insuficienţă hepatică ce pune în pericol viaţa (vezi pct. 4.8).
Este posibil ca unii dintre pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau să fi utilizat alte medicamente
hepatotoxice.
Dacă apar semne şi simptome ale unei disfuncţii hepatice, cum ar fi astenie rapid instalată asociată cu icter,
urină hipercromă, tendinţe hemoragice sau encefalopatie hepatică, sunt necesare imediat tes te şi investigaţii
ale funcţiei hepatice. Administrarea de azitromicină trebuie oprită dacă apar disfuncţii hepatice.
Au fost raportate cazuri de ergotism la pacienţii care utilizează derivaţi de ergot concomitent cu unele
macrolide.
Nu există date cu pr ivire la posibilitatea interacţi unii dintre ergotamină şi azitromicină.
Totuşi, datorită posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului, nu se recomandă administrarea concomitentă
de azitromicină si derivaţi de ergotamină (vezi pct. 4.5).
Suprainfecţ ii:
Similar administrării altor antibiotice, s e recomandă atenţie la simptomele de suprainfecţie cu
microorganisme rezistente, cum ar fi fungii. O suprainfecţie poate necesita întreruperea tratamentului cu
azitromicină şi iniţierea măsurilor adecvate.
3
Cazu ri de diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) au fost raportate în cazul utilizării majorităţii
medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicină, simptomele variind de la diaree uşoară până la colită
letală. Tratamentul cu medicamente antibacteriene modifică flora normală a colonului, ducând la proliferarea
Clostridium difficile.
Clostridium difficile produce toxine de tip A şi B care contribuie la apariţia DACD. Tulpinile de Clostridium
difficile producătoare de hipertoxine determină morbidita te şi mortalitate crescută, deoarece pot fi rezistente
la antibiotice şi pot duce la colectomie. DACD trebuie luată în considerare în cazul tuturor pacienţilor care
prezintă diaree ca urmare a utilizării de antibiotice. Este necesară o anamneză atentă, pen tru că DACD poate
apărea la mai mult de două luni după administrarea medicamentelor antibacteriene.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 10 ml/min) s-a observat o creştere cu 33% a expunerii
sistemice la azitromicină (vezi pct. 5.2).
În timp ul tratamentului cu alte macrolide, inclusiv azitromicină, s -a observat o prelungire a intervalului QT,
ceea ce implică un risc de apariţie a aritmiilor cardiace şi a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.8). Prin urmare,
deoarece următoarele situaţii pot creşt e riscul de aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor) putând duce
la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmice (în special
femei şi vârstnici), precum pacienţii :
• cu prelungire a intervalului QT , congenitală sau diagnosticată
• care sunt trataţi în acelaşi timp cu alte substanţe active cunoscute pentru capacitatea de a prelungi
intervalul QT, cum ar fi antiaritmicele de clasă IA (chinidină şi procainamidă) ş i III (dofetilidă,
amiodaronă şi sotalol) , cisapridă şi terfenadină; antipsihotice precum pimozida; antidepresive cum
este citalopram; şi fluorochinolone ca moxifloxacină şi levofloxacină.
• cu tulburări electrolitice, în special hipopotasemie şi hipomagnezemie.
• cu bradicardie relevantă din punct de vedere clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardică severă.
S -a observat agravarea simptomelor de miastenia gravis sau apariţia unor noi sindroame miastenice la
pacienţii cărora li se administrează tratament cu azitromicină (vezi pct. 4.8).
Nu se cunoaşte siguranţa şi eficacitatea în prevenţia sau tratamentul Complexului Micobacterium Avium
(MAC) la copii şi adolescenţi.
Înainte de a prescrie azitromicină trebuie luate în considerare următoarele:
Azatril nu este adecvat tratamentului infecţiilor severe, pentru care este necesară imediat o concentraţie mare
de antibiotic în sânge.
Alegerea azitromicinei pentru tratamentul unui pacient trebuie să ţină cont de regulile de utilizare adecvată a
antibioticelor macrolide, bazate pe diagnosticul adecvat al etilologiei bacteriene a infecţiei şi de prevalenţa
rezistenţei la azitromicină sau la alte macrolide.
În zonele cu incidenţă ridicată a rezistenţei la eritromicină A, este deosebit de important să se ia în
considerare evoluţia schemei de susceptibilit ate la azitromicină sau la alte antibiotice. Similar altor
antibiotice macrolide, în unele ţări europene au fost raportate rate mari de rezistenţă la Streptococcus
pneumoniae (vezi pct. 5.1). Acest lucru trebuie avut în vedere în tratamentul infecţiilor de terminate de
Streptococcus pneumoniae.
În cazul faringitei bacteriene, utilizarea azitromicinei este indicată doar atunci când nu este posibilă prima
linie de terapie cu beta- lactamice.
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi
Principalul agent etiologic al infecţiilor ţesuturilor moi, Streptococcus aureus, este în mod frecvent rezistent
la azitromicină. Ca urmare, testarea susceptibilităţii este considerată o condiţie a priori pentru tratamentul cu
azitromicină a infecţiilor ţesuturilor moi.
4
Plăgi ars e infectate
Azitromicina nu este indicată în tratamentul plăgilor arse infectate.
Boli cu transmitere sexuală
În cazul bolilor cu transmitere sexuală, trebuie exclusă posibilitatea unei infecţii concomitente cu T.
pallidum.
Tulburări neurologice sau psih ice:
Azitromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni neurologice sau psihice.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză, nu trebuie s ă utilizeze acest medicament.
Amidonul de grâu poate conţine gluten, dar numai în cantităţi neglijabile, şi, de aceea, administrarea sa poate
fi considerată sigură la pacienţii cu boală celiacă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Antiacide
În cadrul unui studiu farmacocinetic care a investigat administrarea simultană de antiacide cu azitromicină
nu s -au observat efecte asupra biodisponibilităţii totale, deşi nivelurile plasmatice maxime au fost reduse cu
aproximativ 25%.
Azitromicina trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte sau 2 ore după administrarea unui medicament
antiacid.
Cetirizină
La voluntarii sănătoşi, coadministrarea de azitromicină timp de 5 zile, împreună cu 20 mg cetirizină nu
influenţează interacţiil e farmacocinetice şi nici intervalul QT.
Didanozină (Dideoxiinozină)
Administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină concomitent cu 400 mg didanozină, la 6 voluntari
HIV -pozitivi, nu a părut să influenţeze concentaţia la starea de echilibru a didanozinei, comparativ cu
placebo.
Digoxină (Substraturi ale P -gp):
S -a observat că administrarea concomitentă de antibiotice macrolide, inclusiv azitromicină, cu substraturi ale
glicoproteinei P, cum este digoxina, a determinat creşterea concentraţiilor s erice ale substraturilor
glicoproteinei P. Prin urmare, în cazul administrării concomitente de azitromicină şi substraturi ale
glicoproteinei P, trebuie avută în vedere posibilitatea creşterii concentraţiilor serice ale substratului.
Zidovudină
Administra rea a 1000 mg azitromicină în doză unică şi 600 mg sau 1200 mg azitromicină în doze repetate a
avut efect minim asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau asupra
metabolitului său glucuronoconjugat. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut concentraţiile
zidovudinei fosforilate, metabolit activ clinic, în celulele mononucleare din sângele periferic. Semnificaţia
clinică a acestor date este încă incertă, dar poate fi în beneficiul pacienţilor.
Azitromicina nu interacţionează în mod semnificativ cu sistemul hepatic al citocromului P450. Se presupune
ca nu au loc interacţiile farmacocinetice observate la eritromicină sau alte macrolide. În cazul azitromicinei
nu are loc inducţia sau inactivarea citocromului P450 hepatic prin intermediul complexului citocrom -
metabolit.
Derivaţi de ergotamină
Deoarece există o posibilitate teoretică de ergotism, azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie să se
administreze în asociere (vezi pct. 4.4).
5
Au fost realizate st udii farmacocinetice privind interacţia dintre azitromicină şi următoarele medicamente
cunoscute pentru metabolizarea extensivă mediată de citocromul P450.
Astemizol, alfentanil
Nu sunt disponibile date în legătură cu interacţiile cu astemizol sau afentanil. Datorită efectului cunoscut de
potenţare a acestor medicamente în cazul coadministrării antibioticului macrolid eritromicină, se recomandă
precauţie la administrarea concomitentă a acestor medicamente cu azitromicina.
Atorvastatină
Coadministrarea ato rvastatinei (10 mg/zi) şi azitromicinei (500 mg/zi) nu modifică concentraţiile plasmatice
ale atorvastatinei (pe baza unui experiment de inhibiţie a HMG CoA -reductazei). Cu toate acestea, după
punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de rabdomioliză la pa cienţii trataţi cu azitromicină şi statine.
Bromocriptină
Asocierea azitromicinei cu bromocriptină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice a le
bromocriptinei.
Carbamazepină
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi , azitromicina nu a avut efecte
semnificative asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabolitului său activ.
Cisapridă
Cisaprida este metabolizată în ficat de către enzima CYP 3A4. Deoarece macrolidele inhibă această enzimă,
admini strarea concomitentă de cisapridă poate accentua prelungirea intervalului QT, aritmia ventriculară şi
torsada vârfurilor.
Cimetidină
In cadrul unui studiu de farmacocinetică care a investigat efectele unei doze unice de cimetidină administrată
cu 2 ore înainte de azitromicină, aceasta nu a influenţat farmacocinetica azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic
În cadrul unui studiu de farmacocinetică la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a modificat efectul
anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină. Există raportări din experienţa de după punerea pe piaţă
de creştere a efectului anticoagulant atunci când se administrează concomitent azitromicina cu
anticoagulantele orale de tip cumarinic. Deşi o legătură de cauzalitate nu a fost stabilit ă, trebuie acordată
atenţie la frecvenţa determinărilor timpului de protrombină când azitromicina este utilizată la pacienţii trataţi
cu anticoagulante orale de tip cumarinic.
Ciclosporină
În cadrul unui studiu de farmacocinetică realizat la voluntari sănătoşi la care s -a administrat o doză zilnică de
500 mg azitomicină timp de 3 zile şi apoi o doză unică pe cale orală de 10 mg/kg ciclosporină, rezultatele
parametrilor farmacocinetici C
max şi ASC 0- 5 au fost semnificativ crescute. Ca urmare, se cere precau ţie la
administrarea concomitentă a acestor medicamente. Dacă este necesară administrarea concomitentă,
concentraţiile de ciclosporină trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se ajustează doza de ciclosporină.
Efavirenz
Administrarea concomitentă a unui doze unice de 600 mg azitromicină şi 400 mg efavirenz timp de 7 zile nu
a avut ca efect interacţii farmacocinetice semnificative.
Fluconazol
Administrarea concomitentă a unui doze unice de 1200 mg azitromicină nu a influenţat farmacocinetica unei
doze de 800 mg fluconazol. Expunerea totală la azitromicină şi timpul de înjumătăţire plasmatică au rămas
neschimbate, deşi s- a observat o scădere semnificativă de 18% a C
max.
Inidavir
Administrarea concomitentă a unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a i nfluenţat farmacocinetica
inidavirului administrat în doză de 800 mg de trei ori pe zi timp de 5 zile.
6
Metilprednisolon
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut efecte
semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale metilprednisolonului.
Midazolam
La voluntarii sănătoşi, coadministrarea a 500 mg/zi azitromicină, timp de 3 zile, nu a determinat modificări
semnificative clinic, la nivelul farmacocineticii şi farmacodinamicii unei doze unice de 15 mg midazolam.
Nelfinavir
Asocierea de azitromicină (1200 mg) şi nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) a determinat la starea de
echilibru o creştere a concentraţiei azitromicinei. Nu s -au observat reacţii adverse şi nu este necesară
ajustarea dozei.
Rifa butină
Administrarea concomitentă de azitromicină şi rifabutină nu afectează concentraţia plasmatică a niciunuia
dintre medicamente. La pacienţii trataţi concomitent cu azitromicină şi rifabutină a fost observată
neutropenie. Deşi neutropenia a fost raport ată la administrarea rifabutinei, nu s-a stabilit o relaţie de
cauzalitate în cazul tratamentului asociat cu azitromicină (vezi pct. 4.8).
Sildenafil
La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s -au evidenţiat efecte ale azitromicinei (500 mg/zi timp de 3 z ile)
asupra A SC şi C
max ale sildenafilului sau ale metabolitului său circulant.
Terfenadină
Studiile farmacocinetice nu au evidenţiat interacţiuni între azitromicină şi terfenadină. Au fost semnalate
cazuri rare în care posibilitatea unei astfel de interacţiuni nu a putut fi exclusă total; totuşi nu există dovezi
concrete că ar fi avut loc o astfel de interacţiune.
Teofilină
Nu s -a evidenţiat nicio interacţie farmacocinetică semnificativă din punct de vedere clinic între azitromicină
şi teofilină, coadministrate la voluntari sănătoşi. Având în vedere faptul că au fost semnalate interacţiuni
între teofilină şi alte macrolide, se recomandă atenţie la semnele care pot indica un nivel crescut de teofilină.
Triazolam
La 14 voluntari sănătoşi, coadministrarea d e 500 mg azitromicină în ziua 1, respectiv 250 mg în ziua 2 şi de
0,125 mg triazolam în ziua 2, nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii triazolamului
comparativ cu placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Administrarea de trimetoprim/sulfam etoxazol DS (160 mg/800 mg) timp de 7 zile împreună cu 1200 mg
azitromicină în ziua 7 nu a avut niciun efect asupra concentraţiei maxime, expunerii totale sau secreţiei
urinare a trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Concentraţiile serice de azitromici nă au fost similare
celor observate în alte studii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu sunt disponibile date adecate privind utilizarea de azitromicină la femeile gravide. În cadrul studiilor de
toxicitate reproductivă efectuate la animale, azitromicina a trecut bariera placentară, însă nu s -au observat
efecte teratogene (vezi pct. 5.3). Nu a fost confirmată siguranţa utilizării de azitromicină în timpul sarcinii.
De aceea, azitromicina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiile depăşesc riscurile.
Alăptare
A fost raportată secreţia azitromicinei în laptele uman, însă nu există studii clinice adecvate şi bine
controlate, efectuate la femeile care alăpteaz ă, care să caracterizeze farmacocinetica excreţiei azitromicinei în
laptele uman.
7
Deoarece nu se ştie dacă azitromicina produce reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu azitromicină. Printre alte reacţii adverse la sugar, este posibilă apariţia diareei, a infecţiilor
fungice ale mucoaselor şi a sensibilizării. Se recomandă aruncarea laptelui în timpul tratamentului şi până la
2 zile după întreruperea tratamentului. Alăptarea poate fi reluată ulterior.
Fertilitate
Î n cadrul studiilor de fertilitate efectuate la şobolan, au fost observate rate reduse ale fertilităţii ca urmare a
administrării de azitromicină. Nu se cunoaşte relevanţa acestei observaţii pentru om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule ş i de a folosi utilaje
Nu există date privind influenţa azitromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, la efectuarea acestor activităţi trebuie luată în considerare posibilitatea reacţiilor adverse de
gen ul ameţelilor şi convulsiilor.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos conţine reacţiile adverse identificate în cadrul studiilor clinice şi în cadrul monitorizării de
după punerea pe piaţă a azitromicinei, clasificate pe aparate, sisteme, organe şi frec venţă. Reacţiile adverse
în italic au fost identificate după punerea pe piaţă a medicamentului.
Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă:
Foarte frecvente (>1/10), Frecvente ( >1/100 şi 1/1000 şi
1/10000 şi
1/10)
Frecvente
(>1/100 şi
1/1000 şi
1/10000 şi
<1/1000)
Foarte
rare
(<1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută
(frecvenţa nu poate
fi estimată din datele
disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză,
candidoză orală,
infecţii vaginale,
pneumonie,
infecţii fungice,
infecţii
bacteriene,
faringită,
gastroenterită,
afecţiuni
respiratorii, rinită.
Colită
pseudomembranoasă
(vezi pct. 4.4)
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie,
neutropenie,
eozinofilie
Trombocitopenie,
anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar
Angioedem,
hipersensibilitate
Reacţii anafilactice
(vezi pct. 4.4)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice
8
Nervozitate,
insomnie
Agitaţie,
depersonalizare
Agresivitate,
anxietate, delir,
halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee Amețeli,
somnolenţă ,
parestezie,
disgeuzie
Hipoestezie,
s incopă, convulsii,
hiperactivitate
psihomotorie,
anosmie, ageuzie,
parosmie, Miastenia
gravis (vezi pct. 4.4)
Tulburări oculare
Tulburări vizuale
Tulburări acustice şi vestibulare
Afecţiuni ale
urechii, vertij,
Hipoacuzie, inclusiv
surditate, tinitus
Tulburări cardiace
Palpitaţii Torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.4),
aritmie (vezi pct.
4.4), inclusiv
tahicardie
ventriculară, interval
QT prelungit pe
electrocardio gramă
(vezi pct. 4.4),
Tulburări vasculare
Bufeuri Hipotensiune
arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Dispnee, epistaxis
Tulburări gastrointestinale
Diaree, Vărsături,
dureri
abdominale,
greaţă,
Gastrită,
dispepsie,
constipaţie,
disfagie, distensie
abdominală,
uscăciune a gurii,
eructaţie, ulceraţii
ale gurii,
hipersecreţie
salivară
Pancreatită,
decolorare a limbii
şi dinţilor
Tulburări hepatobiliare
Anomalii ale
funcţiei
hepatice, icter
colestatic
Insuficienţă hepatică
(care a dus rar la
deces) (vezi pct.
4.4), hepatită
fulminantă, necroză
hepatică,
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
,
Erupție cutanată
Reacții de
fotosensibilitate
Sindrom Stevens-
Johnson, necroliză
9
tranzitorie, prurit,
urticarie,
dermatită,
xerodermie,
hiperhidroză
epidermică toxică,
eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului subcutanat
Osteoartrită,
mialgie, dureri de
spate, dureri la
nivelul gâtului
Artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie, dureri
renale
Insuficienţă renală
acută, nefrită
interstiţială
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Metroragie,
afecţiuni
testiculare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Oboseală, dureri
de spate, edem la
nivelul feţei,
pirexie, durere
periferică, edem,
stare generală de
rău, astenie
Investigaţii diagnostice
Scăderea
numărului
de
limfocite,
creşterea
numărului
de
eozinofile,
scăderea
dioxidului
de carbon
sangvin ,
creşterea
numărului
de bazofile,
creşterea
numărului
de
monocite,
creşterea
numărului
de
neutrofile
Creşterea
valorilor aspartat
aminotransferazei,
creşterea valorilor
alanil
aminotransferazei,
creşterea valorilor
bilirubinei serice,
creşterea
concentraţiei ureei
serice, creşterea
creatininemiei,
potasemie
anormală,
creşterea valorilor
alcalin fosfatazei,
creşterea
concentraţiei
clorului, creşterea
glicemiei,
creşterea
numărului
trombocitelor,
scăderea
hematocritului,
creşterea valorilor
bicarbonatului,
valori anormale
ale sodiului seric
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
10
Complicaţii
postprocedurale
Reacţii adverse posibil sau probabil legate de profilaxia Complexului Mycobacterium avium,
pe baza experienţei din studiile clinice şi a monitori zării de după punerea pe piaţă. Aceste
reacţii adverse diferă faţă de cele raportate în cazul formulelor cu eliberare imediată sau
prelungită, fie ca şi clasificare, fie ca frecvenţă:
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Anorexie Frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeli, cefalee, parestezie,
disgeuzie
Frecvente
Hipoestezie Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Vedere diminuată Frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
Surditate Frecvente
Hipoacuzie, tinitus Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale Diaree, dureri abdominale,
greaţă, flatulenţă, disconfort
abdominal, scaune moi
Foarte frecvente
Tulburări hepatobiliare Hepatită Mai puţin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate tranzitorii,
prurit
Frecvente
Sindrom Stevens-Johnsons,
reacţii de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgie Frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare
Oboseală Frecvente
Astenie, stare generală de
rău
Mai puţin frecvente
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Evenimentele adverse apărute la doze mai mari d ecât cele recomandate au fost similare celor observate la
doze uzuale.
Simptome
Simptomele caracteristice de supradozaj cu antibiotice macrolide sunt: pierderea reversibilă a auzului,
simptome severe de greaţă, vărsături şi diaree.
Tratament
În cazul su pradozajului, se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale, după caz.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene de uz sistemic, macrolide , codul ATC: J01FA10.
Azitro micina este un antibiotic din grupa macrolidelor azalide.
Molecula este construită prin introducerea unui atom de azot în inelul lactonic al eritromicinei A. Denumirea
chimică a azitromicinei este 9 -dezoxi -9a -aza -9a -metil- 9a-homoeritromicina A. Greutatea moleculară este de
749.0.
Mecanism de acţiune
Azitromicina face parte din familia azalidelor, o subclasă de antibiotice macrolide. Prin legarea la
subunitatea 50S a ribozomilor, azitromicina împiedică translocarea lanţurilor peptidice de la un capăt al
ri bozomului la celălalt. Drept consecinţă, la organismele susceptibile este oprită sinteza proteică ARN -
dependentă.
Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică
Pentru azitromicină, raportul ASC/CIM reprezintă principalul parametru farmacocinetică/farmacodinamic ă şi
care se corelează cel mai bine cu eficacitatea azitromicinei.
Mecanismul rezistenţei
Rezistenţa la azitromicină poate fi naturală sau dobândită. Există trei mecanisme principale de rezistenţă
bacteriană: alterarea locului ţintă, alterarea transportul ui antibioticului şi modificări ale antibioticului.
Există rezistenţă completă încrucişată între: Steptococcus pneumoniae, streptococul beta -hemolitic de grup
A , Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus, incluzând pe cel meticilino -rezistent (SAMR) la
eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide.
Limite
EUCAST (Comitetul European de Testare a Susceptibilităţii Antimicrobiene)
Limita CIM (mg/l)
Patogen Susceptibil (mg/l) Rezistent (mg/l)
Staphylococcus sp. ≤ 1 > 2
Streptococcus sp.(Grup A,B,C,G) ≤ 0,25 > 0,5
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5
Haemophilus influenzae ≤ 0,125 > 4
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5
Neiserria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5
Susceptibilitate:
Prevalenţa rezistenţei dobândite variază cu zona geografică ş i în timp pentru anumite specii, motiv pentru
care este de preferat aplicarea informaţiilor disponibile pe plan local asupra rezistenţei, mai ales în cazul
tratamentului infecţiilor severe. Este necesar să se ceară sfatul experţilor când prevalenţa rezistenţei locale
pune la îndoială utilitatea medicamentului.
Microorganismele patogene în cazul cărora rezistenţa impune o problemă: prevalenţa rezistenţei este egală
cu sau mai mare decât 10%, în cel puţin o ţară din Uniunea Europeană.
Tabel al susceptibilităţii
Specii susceptibile în mod obişnuit
Microorganisme Gram-negative aerobe
Haemophilus influenzae*
Moraxella catarrhalis*
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
12
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycobacterium avium
Mycoplasma pneumonia*
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram -pozitive aerobe
Staphylococcus aureus*
Streptococcus agalactiae
Streptococcus penumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Alte microorganisme
Ureaplasma urealyticum
Organisme rezistente în mod inerent
Microorganisme Gram-pozitive aerobe
Staphylococcus aureus - tulpini rezistente la meticilină şi tulpini rezistente la eritromicină
Streptococcus penumoniae - tulpini rezistente la penicilină
Microorganisme Gram -negative aerobe
Escherichi a coli
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella sp.
Microorganisme Gram -negative anaerobe
Grupul Bacterioides fragilis
*Eficacitatea clinică a fost demonstrată cu organisme sensibile izolate pentru indicaţii clinice adecvate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
A bsorbţie
Biodisponibilitatea azitromicinei după administrare orală este de circa 37%. Concentraţiile plasmatice
maxime sunt atinse după aproximativ 2- 3 ore de la administrarea medicamentului. Concentraţia medie
maximă observată (C
max) după o singură doză d e 500 mg este de aproximativ 0,4 μg/ml.
Distribuţie
Azitromicina administrată pe cale orală are o largă distribuţie în organism.
Studiile farmacocinetice au demonstrat concentraţii măsurate ale azitromicinei în ţesuturi evident mai mari
decât în plasmă ( de 50 de ori mai mari decât concentraţia maximă din plasmă), ceea ce indică o legare
puternică la nivelul ţesuturilor (volumul de distribuţie la starea de echilibru este aproximativ 31 l/kg).
La doza recomandată nu s -a produs acumulare în ser. Acumularea apare în ţesuturi, unde nivelurile sunt mult
mai mari decât în ser. Trei zile după administrarea a 500 mg ca doza unică sau în doze parţiale, au fost
măsurate concentraţii de 1,3- 4,8 µg/g, 0,6 -2,3 µg/g, 2,0 -2,8 µg/g şi 0 -0,3 µg/ml în plămâni, prostată,
ami gdale şi ser.
În cadrul experimentelor in vitro şi in vivo, azitromicina se acumulează în fagocite. Eliberarea este stimulată
de fagocitele active. În modelul animal, acest proces contribuie la acumularea azitromicinei în ţesut.
Legarea azitromicinei de p roteinele plasmatice este variabilă şi variază de la 12% la 0,05 mg/ml până la 52%
la 0,5 mg/ml, depinzând de concentraţia plasmatică. La starea de echilibru, media calculată a volumului
aparent de distribuţie a fost 31,1 l/kg.
Eliminare
Timpul de înjumăt ăţire plasmatică prin eliminare reflectă timpul de înjumătăţire tisular prin eliminare, de 2- 4
zile.
Aproximativ 12 % din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemetabolizată prin urină
în decurs de 3 zile. În bila umană au fost găsi te concentraţii de azitromicină de până la 237 μg/ml, la 2 zile
după o cură de 5 zile. Au fost detectaţi 10 metaboliţi (formaţi prin N - şi O -demetilare, hidroxilarea
13
dezoxaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate). Investigaţiile au arătat că metaboliţii
azitromicinei nu au activitate antimicrobiană.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă renală:
După administrarea unei doze unice de azitromicină 1g la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată (R FG de 10-80 ml/min faţă de RFG > 80 ml/min pentru funcţia renală normală), C
max şi ASC0-120
au crescut cu 5,1% respectiv 4,2%. La subiecţii cu insuficienţă renală, Cmax şi ASC0-120 au crescut cu 61%,
respectiv 35% comparativ cu normalul.
Insuficienţă hepa tică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu există dovezi care să susţină o modificare
semnificativă a farmacocineticii azitromicinei în ser, comparativ cu funcţia hepatică normală. La aceşti
pacienţi, recuperarea urinară a azitro micinei pare să crească, probabil pentru a compensa eliminarea redusă
pe cale renală.
Vârstnici:
Farmacocinetica azitromicinei la bărbaţii vârstinici a fost similară cu aceea a tinerilor adulţi, totuşi la femeile
în vârstă, deşi s -au observat concentraţii maxime mai mari (crescute cu 30 -50%), nu s -a produs acumulare
semnificativă.
După un tratament de 5 zile, la voluntarii în vârstă (> 65 de ani) valorile măsurate ale ASC au fost mai mari
(29%) decât la volutarii mai tineri (< 45 de ani). Aceste diferenţe nu sunt considerate semnificative clinic, de
aceea nu este necesară ajustarea dozei.
Sugari, copii mici, copii şi adolescenţi:
Farmacocinetica a fost studiată la copii între 4 luni şi 15 ani, cărora li s -au administrat capsule, granule sau
suspensii. La 10 mg/kg în ziua 1, urmate de 5 mg/kg în zilele 2- 5, C
max atinsă a fost puţin mai mică decât la
adulţi, cu 224 µg/l la copii între 0.6 – 5 ani şi după o dozare de 3 zile şi 383 µg/l la cei între 6 – 15 ani.
Timpul de înjumătăţire de 36 ore la copiii mai în v ârstă s-a situat între limitele normale pentru adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile la animale cu doze de 40 ori mai mari decât dozele terapeutice, azitromicina a determinat
fosfolipidoză reversibilă în mai multe tipuri de ţesut (ochi, ga nglioni vertebrali dorsali, ficat, colecist, rinichi,
splină şi/sau pancreas) , în general fără consecinţe toxicologice clare. Relevanţa acestor studii la pacienţii care
utilizează azitromicină conform recomandărilor este necunoscută.
Investigaţiile elect rofiziologice au demonstrat că azitomicina prelungeşte intervalul QT.
Potenţialul carcinogen:
Nu s -au efectuat studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen.
Potenţialul mutagen:
Nu sunt dovezi privind potenţialul pentru m utaţii genetice sau cromozomiale în cadrul modelelor
experimentale in vivo şi in vitro.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere:
În studiile de embriotoxicitate efectuate la animale nu s- a observat niciun efect teratogen la şobolan. La
şobolan, doze de azitromicină de 100 mg şi 200 mg/kg şi zi au determinat o uşoară întârziere a osificării
fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate la şobolan în perioada peri - şi post -natală au fost
observate uşoare întârzieri ale dezvoltării fiz ice şi a reflexelor, ca urmare a tratamentului cu azitromicină în
doze de 50 mg/kg şi zi şi mai mari.
14
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei
Lactoză anhidră
Amidon de grâu
Stearat de magneziu
Laurilsulfat de sodiu
Co rpul și cap ul capsulei
Azorubină (E 122)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Al/PVC a 6 capsule.
Cutie cu un blister din Al/PVC a 8 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAL KANPHARMA RAZGRAD AD
68 Aprilsko Vastanie Blvd., 7200 Razgrad,
Bulgaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7420/2015/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
