SIMVASTATIN LPH 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SIMVASTATIN LPH 10 mg comprimate filmate
SIMVASTATIN LPH 20 mg comprimate filmate
SIMVASTATIN LPH 40 mg comprimate filmate
SIMVASTATIN LPH 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 80 mg .
Excipienţi cu efect cunoscut:
Un comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză monohidrat 73,33 mg.
Un comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză monohidrat 146,67 mg.
Un comprimat filmat de 40 mg conţine lactoză monohidrat 293,33 mg.
Un comprimat filmat de 80 mg conţine lactoză monohidrat 586,67 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Simvastatin LPH 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ro tunde, biconvexe, de culoare roz cu diametrul de 7 mm.
Simvastatin LPH 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare maro cu diametrul de 9 mm.
Simvastatin LPH 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz cu diametrul de 11 mm.
Simvastatin LPH 80 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare maro, cu lungimea de 22 mm şi lăţimea de 9 mm.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
- Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului
alimentar, când răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non- farmacologice (de exemplu:
exerciţii fizice, scădere ponderală), nu este adecvat;
- Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca adjuvant al regimului alimentar şi al
altor tratamente de scădere a lipidemiei (de exemplu, LDL afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt
adecvate.
Prevenţie cardiovasculară
Scăderea mortalităţii cardiovasculare şi a morbidităţii la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
aterosclerotice manifeste sau diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca
adjuvant pentru corectarea factorilor de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct.5. 1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Intervalul de doze este cuprins între 5-80 mg pe zi, administrate oral în priză unică, seara. Ajustarea
dozelor, dacă este necesară, se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la maxim 80 mg pe
zi, administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg pe zi este recomandată numai pacienţi lor cu
hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiov asculare, la care nu s- au atins
obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească
riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolestrolemiant standard şi va continua acest regim în timpul
tratamentului cu simvastatină. Doza iniţială uzuală recomandată este de 10-20 mg pe zi, administrată
în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL -C (mai mare de 45%) pot
începe trat amentul cu 20- 40 mg pe zi, administrate în priză unică, seara. Ajustarea dozelor, dacă este
necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Ca urmare a rezultatelor obţinute în studii clinice controlate, do zele de simvastatină recomandate sunt
de 40 mg pe zi seara sau 80 mg pe zi divizate în trei prize după cum urmează 20 mg dimineaţa , 20 mg
la amiază şi 40 mg seara. Simvastatina va fi utilizată ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de
exemplu, LDL afereza) la aceşti pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţia cardiovasculară
La pacienţii cu risc crescut de boală cardiacă coronariană (cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală
recomandată de simvastatină este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara.
Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea
dozelor, dacă este necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus.
Tratamentul concomitent
Simvas tatina este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie
administrată cu cel puţin 2 ore înainte sau cel puţin 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor
biliari.
3
În cazul pacienţilor care sunt trataţi con comitent cu fibraţi, alţii decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau
fenofibrat, dozele de simvastatină nu vor depăşi 10 mg pe zi. La pacienţii care sunt trataţi cu
amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem concomitent cu Simvastatin LPH, doza de
simvast atină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Dozaj în insuficienţa renală
Nu este necesară modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei <30 ml/min), dozele mai mari de 10
mg pe zi se vor administra cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu
precauţie.
Administrarea la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor.
Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
La copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de
la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
iniţială reco mandată este de 10 mg, o dată pe zi seara. Înainte de începerea tratamentului cu
simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim alimentar standard pentru scăderea
colesterolemiei; acest regim trebuie să fie continuat pe durata tratamentulu i cu simvastatină.
Dozele recomandate sunt cuprinse în intervalul de 10 şi 40 mg pe zi; doza maximă recomandată este
de 40 mg/zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa
cum a fost stabilit de recomandăril e pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni.
Experienţa utilizării simvastatinei la copii aflaţi în perioada prepubertară este limitată.
Mod de administrare
Adm inistrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Afecţiuni hepatice active sau creşteri persistente inexplicabile ale concentraţiilor serice ale
transaminazelor hepatice.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 ( medicamente care cresc ASC de
aproximativ 5 ori sau mai mult, de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,
inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină,
telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Administrare concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii specia le pentru utilizare
Miopatie/rabdomioliză
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, poate produce ocazional miopatii
manifestate ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară asociate cu valori ale
creatinfosfokinazei (CPK) de 10 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN).
Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei, asociată sau nu cu insuficienţă renală acută s ecundară
mioglobinuriei , foarte rar fiind raportate cazuri de deces. Riscul de apariţie al miopatiei e ste crescut de
concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG -CoA reductază.
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, riscul de apariţie al miopatiei/rabdomiolizei este
dependent de doză. Într -o bază de date pentru studii clinice, 41413 pacienţi au fost trataţi cu
4
simvastatină. 24747 pacienţi (aproximativ 60%) au urmat tratamentul pentru cel puţin 4 ani. Incidenţa
miopatiei a fost de aproximativ 0,03% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi, 0,08% la pacienţii
trataţi cu doze de 40 mg p e zi şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 80 mg pe zi. În timpul acestor
studii pacienţii au fost atent monitorizaţi şi anumite medicamente care ar fi putut determina
interacţiuni au fost excluse.
Într -un studiu clinic în care pacienţii cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină
80 mg/zi (cu un timp mediu de urmărire de 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0%,
comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg simvastatină pe zi. Aproximativ jumătate din aceste
cazu ri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în timpul fiecărui
an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%. (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Riscul de miopatie este mai mare la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg, comparativ cu alte terapii
cu statine cu efect similar de scădere a LDL -C. Prin urmare, doza de 80 mg simvastatină trebuie să fie
utilizată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii
cardiovasculare care nu au atins o biectivele lor de tratament la doze mai mici şi atunci când beneficiile
depăşesc riscurile potenţiale. La pacienţii care iau simvastatină 80 mg, pentru care este necesar un
medicament care poate interacţiona cu aceasta, trebuie utilizată o doză mai mică de simvastatină sau o
altă statină, cu un potenţial mai mic de interacţiune (a se vedea mai jos Măsuri pentru a reduce riscul
de miopatie cauzat de interacţiuni medicamentoase şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Măsurarea creatinfosfokinazei
Creatinfosfokinaza (CPK) nu va fi măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în prezenţa altor
cauze care ar putea determina creşterea valorilor acesteia, ceea ce ar face dificilă interpretarea
rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale CPK sunt crescute semnificativ (>5 x LSVN), se vor efectua noi
măsurători după 5- 7 zile pentru a reconfirma rezultatele.
Înainte de tratament
Toţi pacienţii care încep tratament cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de
simvastatină, vor fi avertizaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să raporteze prompt orice
durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.
Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o
valoare iniţială de referinţă, treb uie măsurată valoarea CPK înainte de începerea tratamentului în
următoarele situaţii:
- vârstnici (vârsta ≥ 65 ani);
- sex feminin;
- insuficienţă renală;
- hipotiroidism necontrolat;
- antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare;
- anteceden te de toxicitate musculară la administrarea statinelor sau fibraţilor;
- abuz de alcool etilic.
În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu posibilele beneficii, şi se
recomandă monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la
administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie
început cu precauţie.
Dacă valorile CPK sunt crescute semnificativ faţă de valoarea iniţială (>5 x LSVN), tratamentul nu
trebuie început.
În cursul tratamentului
Dacă în timpul tratamentului cu o statină la un pacient apar dureri musculare, slăbiciune sau crampe,
se va măsura valoarea CPK. Dacă în absenţa activităţii fizice susţinute, se observă că aceste valori sunt
crescute semnificativ (>5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit imediat. Dacă simptomele musculare
sunt severe şi produc discomfort zilnic, chiar dacă valoarea CPK este <5 x LSVN, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv , se suspectează declanşarea
miopatiei, tratamentul trebuie întrerupt.
5
Dacă simptomele dispar şi valoarea CPK revine la normal, reintroducerea ulterioară a statinei sau
introducerea unei statine alternative poate fi luată în considerare la cele mai mici d oze şi sub
monitorizare strictă.
O frecvenţă mai mare a miopatiei a fost observată la pacienţi pentru doza de 80 mg (vezi pct. 5.1).
Măsurători periodice ale CPK sunt recomandate, deoarece acestea pot fi utile pentru a identifica
cazurile subclinice de mi opatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare
va preveni miopatia.
Tratamentul cu simvastatină va fi oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale
majore de elecţie şi când intervin condiţii medicale sa u chirurgicale majore.
Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzate de interacţiunile medicamentoase (vezi
pct. 4.5)
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut semnificativ la administrarea concomitentă
a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol,
posaconazol,voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă), precum şi cu gemfibrozil, c iclosporină şi
danazol. Utilizarea concomitentă a acestora cu simvastatina este contraindicată (vezi pct. 4.3).
De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de
amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi
4.5) sau la administrarea concomitentă de statine cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă a
simvastatinei cu itracon azol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de
ex emplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă
(vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitorii puternici ai CY P3A4 (agenţi care cresc ASC
de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, administrarea de simvastatină se va întrerupe în
timpul tratamentului cu acestea, sau se va lua în considerare utilizarea unei alte statine. În plus, este
necesară prudenţă în cazul asocierii simvastatinei cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4: fluconazol,
verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Trebuie evitată ingestia concomitentă de suc de grapefruit şi simvastatină.
Utilizarea concomitentă a simvastatinei cu gemfi brozil este contraindicată (vezi pct.4.3). Datorită
riscului crescut de miopatie şi rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg pe
zi la pacienţii trataţi şi cu fibraţ i, cu excepţia fenofibratului (vezi pct.4.2 şi 4.5). Se impune prec auţie în
cazul asocierii dintre fenofibrat şi simvastatină, deoarece oricare dintre cele două substanţe poate
provoca miopatie când este administrată în monoterapie.
Simvastatina nu trebuie asociată cu acid fusidic, deoarece au fost raportate cazuri de rabdomioliză
(inclusiv deces) la pacienţii trataţi cu această combinaţie (vezi pct. 4.5). Dacă tratamentul sistemic cu
acid fusidic este considerat esenţial, administrarea statinei va fi întreruptă pe durata acestuia. Pacienţii
vor fi sfatuiţi să contacteze imediat medicul dacă observă durere, sensibilitate sau slăbiciune
musculară. Tratamentul cu statine poate fi reînceput după 7 zile de la ultima doză de acid fusidic. În
situaţii excepţionale, cum ar fi tratament sistemic prelungit cu acid fusidic pentru i nfecţii severe,
asocierea simvastatinei cu acid fusidic trebuie evaluată de la caz la caz, sub supraveghere medicală
strictă.
Se va evita administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 20 mg pe zi cu
amiodaronă , amlodipină, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5).
Riscul de miopatie poate fi crescut la asocierea simvastatinei, în special la doze mari, cu inhibitori
moderaţi ai CYP3A4 (agenţi care cresc ASC de aproximativ 2 -5 ori). Poate fi necesară reducerea
dozelor de simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderaţi CYP3A4, de ex emplu diltiazem, se
recomandă o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct.4.2).
6
Au fost raportate cazuri rare de miopatie/rabdomioliză la administarea concomitentă a statinelor cu
doze hipolipemiante ( ≥ 1 g/zi) de acid nicotinic (niacină) deoarece oricare dintre cele două substanţe
poate provoca miopatie la administrarea ca monoterapie. Dacă se are în vedere această asociere,
trebuie evauat cu grijă raportul beneficiu -risc şi pacienţii vor fi urmăriţ i atent pentru orice semn de
durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special pe parcursul primelor luni de tratament sau la
creşterea dozelor.
Într -o analiză intermediară a rezultatelor unui studiu clinic în desfăşurare, un comitet independent de
monitorizare a siguranţei a identificat o incidenţă a cazurilor de miopatie mai mare decât cea anticipată
la pacienţii chinezi cărora li s -a administrat simvastatină 40 mg şi acid nicotinic/laropiprant 2000
mg/40 mg. De aceea, este necesară prudenţă în cazul pacienţilor chinezi trataţi cu simvastatină (în
special, doze de 40 mg sau mai mari) administrată concomitent cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de
niacină (acid nicotinic) sau cu medicamente care conţin niacină. Deoarece riscul de apariţie a
miopatiei este dependent de doza de statine, utilizarea de simvastatină 80 mg cu doze hipolipemiante
(≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină nu este recomandată la
pacienţii chinezi. Nu se cunoaşte dacă există un risc crescut de ap ariţie a miopatiei la alţi pacienţi
asiatici trataţi concomitent cu simvastatină şi doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic)
sau medicamente care conţin niacină.
Efecte hepatice
În studiile clinice, au fost raportate câteva cazuri de creş teri persistente ale valorilor concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor (până la > 3 x LSVN) la pacienţi adulţi trataţi cu simvastatină. Când
tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile
transaminaz elor au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentul şi apoi ori de
câte ori este indicat din punct de vedere clinic.
Pacienţii care a căro r doză se stabileşte prin creştere treptată la 80 mg simvastatină pe zi ar trebui să
efectueze un test suplimentar înainte de stabilirea dozei, la 3 luni după stabilirea dozei la 80 mg, şi
apoi periodic (de exemplu, semestrial) în primul an de tratament. S e va acorda o atenţie specială
pacienţilor la care se produc creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi, pentru
aceştia, se vor repeta măsurătorile imediat şi apoi mult mai frecvent. Dacă se observă o creştere
progresivă şi persistentă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, la valori de 3 ori
mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt. Deoarece ALT poate proveni din
muşchi, creşteri ale ALT şi CPK pot indica prezenţa miopatiei (vezi mai sus pc t.
Miopatie/Rabdomioliză ).
După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de insuficienţă hepatică, uneori gravă, la pacienţii
trataţi cu statine, inclusiv simvastatină. Administrarea simvastatinei trebuie întreruptă imediat dacă
apar semne clinice de afectare hepatică semnificativă şi/sau hiperbilirubinemie sau icter. Dacă nu este
identificată o altă cauză a acestor manifestări, tratamentul cu simvastatină nu trebuie reînceput.
Simvastatina se va utiliza cu precauţie la pacienţii care consumă canti tăţi semnificative de alcool etilic.
Similar altor medicamente hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină au fost raportate creşteri
moderate (<3 x LSVN) ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor. Aceste modificări
au apărut imedi at după iniţiarea tratamentului cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, şi nu au
fost însoţite de simptome clinice, nefiind necesară întreruperea administrării.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină
la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
7
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar
între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, valori crescu te ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială)
trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.
Boală pulmonară interstiţială
Pentru unele statine , inclusiv simvastatină, s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară
i nterstiţială,în special în tratamentul de lungă durată ( vezi pct.4.8.). Simptomele prezentate pot
include dispnee,tuse neproductivă şi alterarea stării generale(fatigabilitate,scădere ponderală şi febră).
Dacă se suspectează apariţia bolii interstiţiale p ulmonare, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă, au fost evaluate într -un studiu clinic controlat efectuat la
adolescenţi băieţi aflaţi în stadiul Tanner II sau superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la
menarhă. Pacienţii trataţi cu simvastatină au prezentat un profi l al reacţiilor adverse în general similar
cu cel al pacienţilor la care s -a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la
această categorie de pacien ţi. În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil
asupra cr eşterii sau maturizării sexuale la adolescenţii băieţi sau fete sau orice efect asupra duratei
ciclului menstrual la fete (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1). În timpul tratamentului cu simvastatină, fetele
adolescente trebuie să fie consiliate asupra metodelor co ntraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La
pacienţii cu vârsta sub 18 ani, eficacitatea şi siguranţa nu au fost studiate pentru perioade de tratament
mai mari de 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexu ale
nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta mai mică de 10 ani şi nici la
copii aflaţi în perioada prepubertară sau la fete aflate în perioada pre -menstruală.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţ iuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp ) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamente hipolipemiante care pot produce miopatie atunci când sunt administrate
în monoterapie
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul a dministrării concomitente cu fibraţi.
În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul care determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos "Interacţiuni farmacocinetice" şi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Dacă
simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există nici o dovadă că riscul de
miopatie depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fib raţi. Au fost raportate cazuri rare de
miopatie/rabdomioliză la administarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante de niacină
( ≥ 1 g/zi) (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alt e medicamente sunt prezentate în tabelul
următor (informaţii suplimentare pot fi găsite la pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase care conduc la un risc crescut de apariţie a miopatiei şi a rabdomiolizei
Medicament Recomandări de prescriere
Inhibitori puternici ai CYP3A4 :
Itraconazol
Ketoconazol
Contraindicate în asociere cu simvastatină.
8
Posaconazol
Voriconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai proteazei HIV(de ex.
nelfinavir)
Boceprivir
Telparevir
Nefazodonă
Ciclosporină
Danazol
Gemfibrozil
Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) Nu se va depăşi doza de 10 mg simvastatină pe zi.
Acid fusidic Nu se recomandă asocierea cu simvastatină
Amiodaronă
Amlodipină
Verapamil
Diltiazem
Nu se va depăşi doza de 20 mg simvastatină pe zi.
Suc de grapefruit Se va evita sucul de grapefruit în timpul tratamentului cu
simvastatină.
Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei
Interacţiuni cu inhibitori de CYP3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhi bitorii puternici ai citocromului P450 3A4
cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea concentraţiilor plasmatice active ale
inhibitorilor de HMG -CoA reductază în timpul tratamentului cu simvastatină. Aceşti inhibitori includ
itrac onazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină,
inhibitori ai proteazei HIV (de ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir şi nefazodonă. Administrarea
concomitentă de itraconazol a crescut de 10 ori expunerea la ac idul simvastatinic (metabolitul activ
beta -hidroxiacid). Telitromicina a crescut de 11 ori expunerea la acidul simvastatinic.
De aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, voriconazol, i nhibitori ai proteazei HIV(de ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir,
eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă, ca şi asocierea cu gemfibrozil, ciclosporină şi
danazol(vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4(age nţi care cresc ASC de
aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, administrarea de simvastatină trebuie întreruptă pe
perioada tratamentului cu acestea sau se poate lua în considerare utilizarea unei alte statine.
Simvastatina se va asocia cu precauţie cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4: fluconazol, verapamil
sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Fluconazol
La asocierea simvastatinei cu fluconazol s- a raportat rar rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei/r abdomiolizei este crescut prin administrarea concomitentă a
ciclosporinei cu simvastatină; de aceea, asocierea este contraindicată(vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Deşi
mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor de HMG -CoA reduc tază.
Creşterea ASC a acidului simvastatinic este probabil parţial datorată inhibării CYP3A4.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a danazol cu
simvastatină; asocierea este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
9
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil ca urmare a inhibării
glucuronoconjugării ; asocierea este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Acid fusidic
Riscul de apariţie a miopatiei (inclusiv rabdomioliză) poate fi crescut de asocierea acidului fusidic
administrat sistemic cu statine; asocierea poate duce la valori plasmatice crescute pentru ambele
medicamente. Mecanismul farmacocinetic sau farmacodinamic al acestei interacţiuni nu este incă
stabilit. Au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliză (inclusiv grave). Dacă utilizarea acidului
fusidic este considerată necesară, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe toată durata
administrării de acid fusidic (vezi pct. 4.4).
Amiodaronă
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a
amiodaronei cu simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre
pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină pe z i şi amiodaronă. De aceea, doza de simvastatină nu va
depăşi 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă.
Blocante ale canalelor de calciu
• Verapamil
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitent ă de verapamil
cu doze de 40 mg sau 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într -un studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul
simvastatinic, probabil, în parte, datorită inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină
nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil.
• Diltiazem
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă de diltiazem
cu doze de 80 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Într -un studiu farmacocinetic, administrarea
concomitentă a diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil
datorată, în parte, inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg
pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem.
• Amlodipină
Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipin ă şi simvastatină prezintă un risc crescut de apariţie a
miopatiei. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu amlodipină a determinat o
creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu
t rebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină.
Inhibitori moderaţi ai CYP 3A4
Riscul de apariţie a miopatiei este mai mare, în special la asociere cu simvastatină în doze mari (vezi
pct.4.4).
Niacină (acid nicotinic)
Cazuri r are de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei
cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic). Într -un studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu e liberare prelungită cu
simvastatină 20 mg a condus la o creştere modestă a ASC pentru simvastatină şi acid simvastatinic şi a
concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) de acid simvastatinic.
Suc de grapefruit
Sucul de grapefruit inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1
litru pe zi) de suc de grapefruit şi simvastatină a determinat o creştere de 7 ori a expunerii la acid
simvastatinic. Consumul a 240 ml de suc de grapefruit dimineaţa şi administrarea de simvastatină
seara a determinat, de asemenea, o creştere de 1,9 ori. De aceea, trebuie evitat consumul de suc de
grapefruit în timpul tratamentului cu simvastatină.
10
Colchicină
Au fost raportate miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi simv astatină
la pacienţi cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a acestor pacienţi dacă
această combinaţie este necesară.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care sunt în tratament de lun gă
durată cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii
simvastatinei.
Într -un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice
în funcţie de timp (ASC) a acidu lui simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente
cu rifampicină.
Efectul simvastatinei asupra farmaco cineticii altor substanţe
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina nu va
afecta co ncentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, s -a
dovedit că simvastatina, în doze de 20-40 mg pe zi potenţează modest efectul anticoagulantelor
cumarinice; timpul de protrombină, exprimat sub forma International Normalised Ratio (INR), a
crescut de la valoarea iniţială 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu
hipercolesterolemi e. Au fost raportate foarte rar creşteri ale INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante
cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înaintea începerii tratamentului cu simvastatină
şi, frecvent, în faza iniţială de tratament pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a
timpului de protrombină. După stabilizarea valorilor timpului de protrombină, este posibilă
monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante
cumarinice. În cazul modificării dozei de simvastatină sau întreruperii tratamentului, este necesară
repetarea procedurii descrise mai sus. La pacienţii cărora nu li se administrează anticoagulante, nu au
fost raportate sângerări sau modificări ale timpului de protrombină în timpul tratamentului cu
simvastatină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
administrare de simvastatină la gravide. Rareori au fost primite raportări asupra malformaţiilor
congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori de HMG -CoA reductază. Totuşi, o analiză
a 200 de sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind e xpuse la simvastatină sau alţi compuşi înrudiţi
inhibitori de HMG -CoA reductază în timpul primului trimestru de sarcină, a arătat o incidenţă
comparabilă a malformaţiilor congenitale cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini
a fost sufi cient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a
malformaţiilor congenitalale în baza incidenţei calculate.
Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmaşii pacientelor care au fost
t ratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG -CoA reductază similar, diferă de cea observată
la populaţia generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce concentraţia mevalonatului
fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolulu i. Ateroscleroza este un proces cronic, iar
întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un
impact mic asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare.
Din aceste motive, simvastatin a nu trebuie administrată la gravide, la femei care încearcă să rămână
gravide sau la cele la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe
durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi pct.4.3 ş i 5.3).
11
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte. Deoarece, la om, multe
medicamente se excretă în lapte şi datorită riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile
tratate cu simvastatină nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvastatina nu are nici o influenţ ă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, a tunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, se va
avea în vedere faptul că, în experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate, în rare cazuri, ameţeli .
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raporta te în timpul studiilor clinice şi/sau în
timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei
acestora în cadrul unor studii clinice ample, de lungă durată, placebo- controlate, incluzând studiile
HPS (Heart Protection Study), studiu privind protecţia cardiovasculară, şi 4S în care au fost incluşi
20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul HPS, au fost înregistrate doar
evenimentele adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor ser ice ale transaminazelor şi ale
CPK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate reacţiile adverse menţionate mai jos. Dacă în aceste
studii valorile incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo şi dacă
au existat reacţ ii adverse similare raportate spontan, cu legătură cauzală rezonabilă, aceste reacţii
adverse au fost clasificate ca „rare”.
În studiul HPS (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n = 10269)
sau la care s- a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între
pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s- a administrat placebo, pe o durată medie
de studiu de 5 ani. Procentul celor care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost
comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la
care s- a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40
mg. Valori serice crescute ale transaminazelor ( > 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au apărut
la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre
pacienţii cărora li s -a administrat placebo.
Frecvenţa reacţiilor adv erse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile ).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie
Tulburări psihice
Foarte rare : insomnie
Cu frecvenţă necunoscută : depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezii, a meţeală, neuropatie periferică
Foarte rare : tulburări de memori e.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct 4.4)
Tulburări gastrointestinale
Rare: constipaţie, dureri abdominale, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Tu lburări hepatobiliare
Rare: hepatită/icter
12
Foarte rar: insuficienţă hepatică, uneori gravă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare : miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4),
mialgie, crampe musculare
* Într -un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi,
comparativ cu pacienţii tra taţi cu 20 mg pe zi (1,0%, respectiv 0,02%)(vezi pct. 4.4 şi pct.4.5).
Cu frecvenţă necunoscută : tendinopatie, uneori complicată cu ruptură
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
În cazuri rare, s- a semnalat un sindrom de hipersensibilitate aparent care a fost asociat cu unele dintre
următoarele simptome: edem angioneurotic, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie
reumati că, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrite şi artralgii,
urticarie, fotosensibilitate, febră, înroşire tranzitorie a tegumentelor cu senzaţie de căldură, dispnee şi
stare generală de rău.
Investigaţii diagnostice
Ra re: creşteri ale valorilor transaminazelor serice (alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază,
gama -glutamil transpeptidază) (vezi pct.4.4), creşteri ale fosfatazei alcaline şi creşterea valorii CPK
(vezi pct. 4.4).
În timpul tratamentului cu statine, inclusiv simvastatină, s- au raportat creşteri ale nivelului glicemiei
ajeun si a hemoglobinei glicate HbA1c.
După punerea pe piaţă, s- au raportat rar tulburari cognitive (de exemplu, pierderi de memorie, uitare,
amnezie, tulburări de memorie, confuzi e) asociate cu utilizarea statinelor, inclusiv simvastatină.
Tulburările raportate sunt în general uşoare şi reversibile la întreruperea statinei, cu durată variabilă de
instalare a debutului simptomelor (de la o zi până la câţiva ani) şi de reducere a sim ptomelor (o medie
de 3 săptămâni).
La unele statine, s -au raportat următoarele evenimente adverse:
- Tulburări de somn, inclusiv coşmaruri;
- Tulburări de memorie;
- Disfuncţii sexuale;
- Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilo r de risc (valori ale glicemiei
în condiţii de repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridemiei,
antecedente de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Într -un studiu cu dura ta de 48 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi
superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului
tratat cu simvastatină a fost, în general, similar cu cel al grupului la care s -a administrat placebo.
Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. În prezent,
nu sunt disponibile date suficiente privind situaţia după un an de tratament. (Vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite mo nitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
13
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g
simvastatin ă. Recuperarea s -a făcut fără sechele la toţi pacienţii. Nu este disponibil un tratament
specific în caz de supradozaj. În acest caz sunt necesare măsuri generale de tratament, simptomatice si
de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi f armacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: sistem cardiovascular, hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi
hipotrigliceridemiante, inhibitori de HMG CoA reductază, codul ATC: C10AA01.
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, es te hidrolizată în ficat la forma
activă corespondentă, de acid beta -hidroxilat, care are o activitate puternică în sensul inhibării HMG -
CoA reductazei (3 hidroxi -3 metilglutaril CoA -reductază). Această enzimă catalizează conversia
HMG- CoA la mevalonat, o e tapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează rata de producere
a acestuia.
S -a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a
concentraţiilor plasmatice crescute de LDL -colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină cu
densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate.
Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor plasmatice de LDL poate fi datorat
atât reducerii concentr aţiei plasmatice a VLDL -colesterolului (VLDL -C) cât şi activării receptorului
LDL, ducând la reducerea cantităţii produse şi la accelerarea catabolizării LDL -C. Concentraţia
plasmatică a apolipoproteinei B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu
simvastatină. În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL -C
şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scade
raportul colesterol total/HDL -C şi rapor tul LDL-C/HDL -C.
Risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă
În cadrul studiului privind protecţia cardiovasculară, HPS (Heart Protection Study), au fost evaluate
efectele terapiei cu simvastatină la 205 36 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 40- 80 ani), cu sau fără
hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet
zaharat. În cadrul acestui studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi la 10297
pacienţi s -a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. La momentul iniţial, 6793 pacienţi
(33%) au avut valori ale LDL -C sub 116 mg/dl; 5063 pacienţi (25%) au avut valori cuprinse între 116
mg/dl şi 135 mg/dl iar 8680 pacienţi (42% ) au avut valori mai mari de 135 mg/dl.
Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză
comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507
[14,7%] pentru pacienţii cărora li s -a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a
ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a
riscului absolut de 1,2%). Reducerea mortalităţii de cauză non- cardiovasculară nu a fost statistic
semnificativă. Simvastatina reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente coronariene majore
(criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non- letale şi decesele din cauza
BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvas tatina a redus necesitatea procedurilor de revascularizare
coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia coronariană
transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice şi no n-
coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente
14
cerebrale vasculare cu 25 % (p < 0,0001), fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor
cerebrale vasculare ischemice (p < 0,0001). Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet
zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii
procedurilor de revascularizare periferice (intervenţie chirurgicală sau angioplastie), numărul
amp utărilor de membre inferioare sau a cazurilor de ulceraţii la nivelul picioarelor cu 21 % (p =
0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor evenimente a fost similară pentru fiecare
subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli corona riene, dar care prezentau boli arteriale
cerebrovasculare sau periferice, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 ani
la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod remarcabil, la cei
cu v alori ale LDL -colesterolului sub 3,0 mmol/l la data includerii în studiu.
În cadrul unui studiu scandinav privind supravieţuirea în cazul administrării simvastatinei
( Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) ), efectul tratamentului cu simvastatină asupra
mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC, cu o valoare iniţială a colesterolului total
cuprinsă între 212- 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu- orb,
controlat faţă de placebo, pacienţii diagnosti caţi cu angină pectorală sau cu infarct miocardic (IM) în
antecedente au urmat un regim alimentar, au primit asistenţă medicală standard şi li s -a administrat fie
simvastatină 20 -40 mg/zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de
5,4 ani. Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducere a riscului absolut de 3,3%). Riscul de
deces din cauza BCC a fost redus cu 42% (reducere a riscului absolut de 3,5%). De asemenea,
simvastatina a redus riscul apariţiei evenimentelor cor onariene majore (decese prin BCC plus infarcte
miocardice confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase, non- letale) cu 34%. În plus,
simvastatina a redus semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare letale şi non -letale (accidente
cerebral e vasculare şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă
statistic între grupuri în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză non- cardiovasculară.
Studiul Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocyst eine (SEARCH) a evaluat
efectul tratamentului cu 80 mg simvastatină comparativ cu 20 mg (urmărire medie de 6,7 ani) asupra
evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca boală coronariană cardiacă fatală, infarct miocardic
nonfatal, procedura de revascul arizare coronariană, accident vascular cerebral fatal sau non -fatal, sau
procedură de revascularizare periferică) la 12064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a
fost nici o diferenţă semnificativă a incidenţei EVM între cele 2 grupuri; 20 m g simvastatină (n =
1553; 25,7%) faţă de 80 mg simvastatină (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95% : 0,88- 1,01 . Diferenţa
absolută a LDL colesterolului, între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol /
L. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că
incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină,
comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie
au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a
fost de aproximativ 0,1%.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă
În cadrul studiilor comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze
zilnice de 10, 20, 40 şi 80 mg la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL -C au fost
de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu hiperlipidemie
combinată (m ixtă), trataţi cu doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale
trigliceridelor au fost de 28%, respectiv de 33% (placebo: 2%) şi creşterile medii ale HDL -C au fost de
13%, respectiv de 16% (placebo: 3%).
Studii clinice la copii şi adole scenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Într-un studiu dublu- orb, placebo-controlat, 175 pacienţi (99 băieţi aflaţi în stadiul Tanner II şi
superior şi 76 fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani
( vârsta medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) au fost repartizaţi
randomizat în grupul de tratament cu simvastatină sau în grupul la care s -a administrat placebo, timp
de 24 săptămâni (studiul de bază). Includerea în studiu a necesitat o valoare iniţială a LDL-C cuprinsă
15
între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu valori ale LDL-C >189 mg/dl. Doza de simvastatină (o
dată pe zi, seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8 săptămâni şi 40 mg
ulter ior. Într -o extensie de 24 săptămâni, au fost selecţionaţi 144 pacienţi să continue tratamentul şi li
s -a administrat doza de 40 mg simvastatină sau placebo.
Simvastatina a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL -C, trigliceridelor şi alipop roteinei
B. Rezultatele provenite din extensia la 48 săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul
de bază. După 24 săptămâni de tratament, concentraţia plasmatică a LDL -C a atins o valoare medie de
124,9 mg/dl (intervalul: 64,0- 289,0 mg/dl) în cadrul grupului tratat cu simvastatină 40 mg, comparativ
cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0- 334,0 mg/dl) în grupul la care s-a administrat placebo.
După 24 săptămâni de tratament cu simvastatină (în doze care au crescut de la 10, 20 mg până la 40
mg pe zi, creşterea efectuându -se la intervale de 8 săptămâni), simvastatina a redus valorile medii ale
LDL -C cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere faţă de momentul iniţial), alipoproteinei B cu 32,4%
(placebo: 0,5%) şi valorile mediane ale TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut valorile medii ale
HDL -C cu 8,3% (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor
cardio -vasculare la copiii cu heFH nu sunt cunoscute.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copiii cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină
administrat în copilărie pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacoc inetice
Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la acidul beta- hidroxi
corespunzător, un inhibitor puternic al HMG -CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat;
viteza hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.
Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la
copii şi adolescenţi.
Absorbţie
La om, simvastatina este absorbită în proporţie mare şi prezintă o metabolizare marcată la primul pasaj
hepatic . Met abolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este
primul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s -a
constatat o disponibilitate a acidului beta -hidroxi în circulaţi a sistemică mai mică de 5% din doză.
Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1 -2 ore de la
administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu afectează absorbţia.
Parametrii farmacocinetici dete rminaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de
simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei
prezenţi în plasma umană sunt acidul beta -hidroxi şi patru metaboliţi activi adiţionali. La om, după
administrarea orală de simvastatină r adiomarcată, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi
60% în materiile fecale, în decurs de 96 de ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă
echivalenţi ai medicamentului absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbi t. După
administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului acid beta -hidroxi, timpul mediu de
înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar 0,3% din doza administrată intravenos a fost
excretată în urină, sub formă de inhibitori.
16
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenţionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea
farmacodinamiei , toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte
riscuri potenţiale pentru pacient, cu ex cepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului farmacologic.
După administrarea dozelor maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a produs
niciun fel de malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau
dezvoltării neonatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Simvastatin LPH 10 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Butilhidro xianisol
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză (E 464)
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Talc (E 553)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
Simvastatin LPH 20 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Butilhidroxianisol
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză (E 464)
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Talc (E 553)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172
Oxid galben de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
Simvastatin LPH 40 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Butilhidroxianisol
Stearat de magneziu
17
Film
Hipromeloză (E 464)
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Talc (E 553)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
Simvastatin LPH 80 mg, comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Butilhidroxianisol
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză (E 464)
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Talc (E 553)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172
Oxid galben de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este caz ul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Simvastatin LPH 10 mg, comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC -PVD C/Al a câte 15 comprimate filmate.
Cutie cu 100 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 15 comprimate filmate.
Simvastatin LPH 20 mg, comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 100 blistere din PVC -PVDC/Al a cât e 10 comprimate filmate.
Simvastatin LPH 40 mg, comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Simvastatin LPH 80 mg, comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Labormed Pharma S .A.
Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, Sector 3, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6770/201 4/01-02
6771/201 4/01-02
6772/201 4/01
6773/201 4/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SIMVASTATIN LPH 10 mg comprimate filmate
SIMVASTATIN LPH 20 mg comprimate filmate
SIMVASTATIN LPH 40 mg comprimate filmate
SIMVASTATIN LPH 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 80 mg .
Excipienţi cu efect cunoscut:
Un comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză monohidrat 73,33 mg.
Un comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză monohidrat 146,67 mg.
Un comprimat filmat de 40 mg conţine lactoză monohidrat 293,33 mg.
Un comprimat filmat de 80 mg conţine lactoză monohidrat 586,67 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Simvastatin LPH 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ro tunde, biconvexe, de culoare roz cu diametrul de 7 mm.
Simvastatin LPH 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare maro cu diametrul de 9 mm.
Simvastatin LPH 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz cu diametrul de 11 mm.
Simvastatin LPH 80 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare maro, cu lungimea de 22 mm şi lăţimea de 9 mm.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
- Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului
alimentar, când răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non- farmacologice (de exemplu:
exerciţii fizice, scădere ponderală), nu este adecvat;
- Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca adjuvant al regimului alimentar şi al
altor tratamente de scădere a lipidemiei (de exemplu, LDL afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt
adecvate.
Prevenţie cardiovasculară
Scăderea mortalităţii cardiovasculare şi a morbidităţii la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
aterosclerotice manifeste sau diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca
adjuvant pentru corectarea factorilor de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct.5. 1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Intervalul de doze este cuprins între 5-80 mg pe zi, administrate oral în priză unică, seara. Ajustarea
dozelor, dacă este necesară, se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la maxim 80 mg pe
zi, administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg pe zi este recomandată numai pacienţi lor cu
hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiov asculare, la care nu s- au atins
obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească
riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolestrolemiant standard şi va continua acest regim în timpul
tratamentului cu simvastatină. Doza iniţială uzuală recomandată este de 10-20 mg pe zi, administrată
în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL -C (mai mare de 45%) pot
începe trat amentul cu 20- 40 mg pe zi, administrate în priză unică, seara. Ajustarea dozelor, dacă este
necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Ca urmare a rezultatelor obţinute în studii clinice controlate, do zele de simvastatină recomandate sunt
de 40 mg pe zi seara sau 80 mg pe zi divizate în trei prize după cum urmează 20 mg dimineaţa , 20 mg
la amiază şi 40 mg seara. Simvastatina va fi utilizată ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de
exemplu, LDL afereza) la aceşti pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţia cardiovasculară
La pacienţii cu risc crescut de boală cardiacă coronariană (cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală
recomandată de simvastatină este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara.
Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea
dozelor, dacă este necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus.
Tratamentul concomitent
Simvas tatina este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie
administrată cu cel puţin 2 ore înainte sau cel puţin 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor
biliari.
3
În cazul pacienţilor care sunt trataţi con comitent cu fibraţi, alţii decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau
fenofibrat, dozele de simvastatină nu vor depăşi 10 mg pe zi. La pacienţii care sunt trataţi cu
amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem concomitent cu Simvastatin LPH, doza de
simvast atină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Dozaj în insuficienţa renală
Nu este necesară modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei <30 ml/min), dozele mai mari de 10
mg pe zi se vor administra cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu
precauţie.
Administrarea la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor.
Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
La copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de
la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
iniţială reco mandată este de 10 mg, o dată pe zi seara. Înainte de începerea tratamentului cu
simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim alimentar standard pentru scăderea
colesterolemiei; acest regim trebuie să fie continuat pe durata tratamentulu i cu simvastatină.
Dozele recomandate sunt cuprinse în intervalul de 10 şi 40 mg pe zi; doza maximă recomandată este
de 40 mg/zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa
cum a fost stabilit de recomandăril e pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni.
Experienţa utilizării simvastatinei la copii aflaţi în perioada prepubertară este limitată.
Mod de administrare
Adm inistrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Afecţiuni hepatice active sau creşteri persistente inexplicabile ale concentraţiilor serice ale
transaminazelor hepatice.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 ( medicamente care cresc ASC de
aproximativ 5 ori sau mai mult, de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,
inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină,
telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Administrare concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii specia le pentru utilizare
Miopatie/rabdomioliză
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, poate produce ocazional miopatii
manifestate ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară asociate cu valori ale
creatinfosfokinazei (CPK) de 10 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN).
Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei, asociată sau nu cu insuficienţă renală acută s ecundară
mioglobinuriei , foarte rar fiind raportate cazuri de deces. Riscul de apariţie al miopatiei e ste crescut de
concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG -CoA reductază.
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, riscul de apariţie al miopatiei/rabdomiolizei este
dependent de doză. Într -o bază de date pentru studii clinice, 41413 pacienţi au fost trataţi cu
4
simvastatină. 24747 pacienţi (aproximativ 60%) au urmat tratamentul pentru cel puţin 4 ani. Incidenţa
miopatiei a fost de aproximativ 0,03% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi, 0,08% la pacienţii
trataţi cu doze de 40 mg p e zi şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 80 mg pe zi. În timpul acestor
studii pacienţii au fost atent monitorizaţi şi anumite medicamente care ar fi putut determina
interacţiuni au fost excluse.
Într -un studiu clinic în care pacienţii cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină
80 mg/zi (cu un timp mediu de urmărire de 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0%,
comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg simvastatină pe zi. Aproximativ jumătate din aceste
cazu ri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în timpul fiecărui
an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%. (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Riscul de miopatie este mai mare la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg, comparativ cu alte terapii
cu statine cu efect similar de scădere a LDL -C. Prin urmare, doza de 80 mg simvastatină trebuie să fie
utilizată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii
cardiovasculare care nu au atins o biectivele lor de tratament la doze mai mici şi atunci când beneficiile
depăşesc riscurile potenţiale. La pacienţii care iau simvastatină 80 mg, pentru care este necesar un
medicament care poate interacţiona cu aceasta, trebuie utilizată o doză mai mică de simvastatină sau o
altă statină, cu un potenţial mai mic de interacţiune (a se vedea mai jos Măsuri pentru a reduce riscul
de miopatie cauzat de interacţiuni medicamentoase şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Măsurarea creatinfosfokinazei
Creatinfosfokinaza (CPK) nu va fi măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în prezenţa altor
cauze care ar putea determina creşterea valorilor acesteia, ceea ce ar face dificilă interpretarea
rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale CPK sunt crescute semnificativ (>5 x LSVN), se vor efectua noi
măsurători după 5- 7 zile pentru a reconfirma rezultatele.
Înainte de tratament
Toţi pacienţii care încep tratament cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de
simvastatină, vor fi avertizaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să raporteze prompt orice
durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.
Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o
valoare iniţială de referinţă, treb uie măsurată valoarea CPK înainte de începerea tratamentului în
următoarele situaţii:
- vârstnici (vârsta ≥ 65 ani);
- sex feminin;
- insuficienţă renală;
- hipotiroidism necontrolat;
- antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare;
- anteceden te de toxicitate musculară la administrarea statinelor sau fibraţilor;
- abuz de alcool etilic.
În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu posibilele beneficii, şi se
recomandă monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la
administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie
început cu precauţie.
Dacă valorile CPK sunt crescute semnificativ faţă de valoarea iniţială (>5 x LSVN), tratamentul nu
trebuie început.
În cursul tratamentului
Dacă în timpul tratamentului cu o statină la un pacient apar dureri musculare, slăbiciune sau crampe,
se va măsura valoarea CPK. Dacă în absenţa activităţii fizice susţinute, se observă că aceste valori sunt
crescute semnificativ (>5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit imediat. Dacă simptomele musculare
sunt severe şi produc discomfort zilnic, chiar dacă valoarea CPK este <5 x LSVN, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv , se suspectează declanşarea
miopatiei, tratamentul trebuie întrerupt.
5
Dacă simptomele dispar şi valoarea CPK revine la normal, reintroducerea ulterioară a statinei sau
introducerea unei statine alternative poate fi luată în considerare la cele mai mici d oze şi sub
monitorizare strictă.
O frecvenţă mai mare a miopatiei a fost observată la pacienţi pentru doza de 80 mg (vezi pct. 5.1).
Măsurători periodice ale CPK sunt recomandate, deoarece acestea pot fi utile pentru a identifica
cazurile subclinice de mi opatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare
va preveni miopatia.
Tratamentul cu simvastatină va fi oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale
majore de elecţie şi când intervin condiţii medicale sa u chirurgicale majore.
Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzate de interacţiunile medicamentoase (vezi
pct. 4.5)
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut semnificativ la administrarea concomitentă
a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol,
posaconazol,voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă), precum şi cu gemfibrozil, c iclosporină şi
danazol. Utilizarea concomitentă a acestora cu simvastatina este contraindicată (vezi pct. 4.3).
De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de
amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi
4.5) sau la administrarea concomitentă de statine cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă a
simvastatinei cu itracon azol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de
ex emplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă
(vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitorii puternici ai CY P3A4 (agenţi care cresc ASC
de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, administrarea de simvastatină se va întrerupe în
timpul tratamentului cu acestea, sau se va lua în considerare utilizarea unei alte statine. În plus, este
necesară prudenţă în cazul asocierii simvastatinei cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4: fluconazol,
verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Trebuie evitată ingestia concomitentă de suc de grapefruit şi simvastatină.
Utilizarea concomitentă a simvastatinei cu gemfi brozil este contraindicată (vezi pct.4.3). Datorită
riscului crescut de miopatie şi rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg pe
zi la pacienţii trataţi şi cu fibraţ i, cu excepţia fenofibratului (vezi pct.4.2 şi 4.5). Se impune prec auţie în
cazul asocierii dintre fenofibrat şi simvastatină, deoarece oricare dintre cele două substanţe poate
provoca miopatie când este administrată în monoterapie.
Simvastatina nu trebuie asociată cu acid fusidic, deoarece au fost raportate cazuri de rabdomioliză
(inclusiv deces) la pacienţii trataţi cu această combinaţie (vezi pct. 4.5). Dacă tratamentul sistemic cu
acid fusidic este considerat esenţial, administrarea statinei va fi întreruptă pe durata acestuia. Pacienţii
vor fi sfatuiţi să contacteze imediat medicul dacă observă durere, sensibilitate sau slăbiciune
musculară. Tratamentul cu statine poate fi reînceput după 7 zile de la ultima doză de acid fusidic. În
situaţii excepţionale, cum ar fi tratament sistemic prelungit cu acid fusidic pentru i nfecţii severe,
asocierea simvastatinei cu acid fusidic trebuie evaluată de la caz la caz, sub supraveghere medicală
strictă.
Se va evita administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 20 mg pe zi cu
amiodaronă , amlodipină, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5).
Riscul de miopatie poate fi crescut la asocierea simvastatinei, în special la doze mari, cu inhibitori
moderaţi ai CYP3A4 (agenţi care cresc ASC de aproximativ 2 -5 ori). Poate fi necesară reducerea
dozelor de simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderaţi CYP3A4, de ex emplu diltiazem, se
recomandă o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct.4.2).
6
Au fost raportate cazuri rare de miopatie/rabdomioliză la administarea concomitentă a statinelor cu
doze hipolipemiante ( ≥ 1 g/zi) de acid nicotinic (niacină) deoarece oricare dintre cele două substanţe
poate provoca miopatie la administrarea ca monoterapie. Dacă se are în vedere această asociere,
trebuie evauat cu grijă raportul beneficiu -risc şi pacienţii vor fi urmăriţ i atent pentru orice semn de
durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special pe parcursul primelor luni de tratament sau la
creşterea dozelor.
Într -o analiză intermediară a rezultatelor unui studiu clinic în desfăşurare, un comitet independent de
monitorizare a siguranţei a identificat o incidenţă a cazurilor de miopatie mai mare decât cea anticipată
la pacienţii chinezi cărora li s -a administrat simvastatină 40 mg şi acid nicotinic/laropiprant 2000
mg/40 mg. De aceea, este necesară prudenţă în cazul pacienţilor chinezi trataţi cu simvastatină (în
special, doze de 40 mg sau mai mari) administrată concomitent cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de
niacină (acid nicotinic) sau cu medicamente care conţin niacină. Deoarece riscul de apariţie a
miopatiei este dependent de doza de statine, utilizarea de simvastatină 80 mg cu doze hipolipemiante
(≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină nu este recomandată la
pacienţii chinezi. Nu se cunoaşte dacă există un risc crescut de ap ariţie a miopatiei la alţi pacienţi
asiatici trataţi concomitent cu simvastatină şi doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic)
sau medicamente care conţin niacină.
Efecte hepatice
În studiile clinice, au fost raportate câteva cazuri de creş teri persistente ale valorilor concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor (până la > 3 x LSVN) la pacienţi adulţi trataţi cu simvastatină. Când
tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile
transaminaz elor au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentul şi apoi ori de
câte ori este indicat din punct de vedere clinic.
Pacienţii care a căro r doză se stabileşte prin creştere treptată la 80 mg simvastatină pe zi ar trebui să
efectueze un test suplimentar înainte de stabilirea dozei, la 3 luni după stabilirea dozei la 80 mg, şi
apoi periodic (de exemplu, semestrial) în primul an de tratament. S e va acorda o atenţie specială
pacienţilor la care se produc creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi, pentru
aceştia, se vor repeta măsurătorile imediat şi apoi mult mai frecvent. Dacă se observă o creştere
progresivă şi persistentă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, la valori de 3 ori
mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt. Deoarece ALT poate proveni din
muşchi, creşteri ale ALT şi CPK pot indica prezenţa miopatiei (vezi mai sus pc t.
Miopatie/Rabdomioliză ).
După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de insuficienţă hepatică, uneori gravă, la pacienţii
trataţi cu statine, inclusiv simvastatină. Administrarea simvastatinei trebuie întreruptă imediat dacă
apar semne clinice de afectare hepatică semnificativă şi/sau hiperbilirubinemie sau icter. Dacă nu este
identificată o altă cauză a acestor manifestări, tratamentul cu simvastatină nu trebuie reînceput.
Simvastatina se va utiliza cu precauţie la pacienţii care consumă canti tăţi semnificative de alcool etilic.
Similar altor medicamente hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină au fost raportate creşteri
moderate (<3 x LSVN) ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor. Aceste modificări
au apărut imedi at după iniţiarea tratamentului cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, şi nu au
fost însoţite de simptome clinice, nefiind necesară întreruperea administrării.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină
la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
7
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar
între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, valori crescu te ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială)
trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.
Boală pulmonară interstiţială
Pentru unele statine , inclusiv simvastatină, s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară
i nterstiţială,în special în tratamentul de lungă durată ( vezi pct.4.8.). Simptomele prezentate pot
include dispnee,tuse neproductivă şi alterarea stării generale(fatigabilitate,scădere ponderală şi febră).
Dacă se suspectează apariţia bolii interstiţiale p ulmonare, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă, au fost evaluate într -un studiu clinic controlat efectuat la
adolescenţi băieţi aflaţi în stadiul Tanner II sau superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la
menarhă. Pacienţii trataţi cu simvastatină au prezentat un profi l al reacţiilor adverse în general similar
cu cel al pacienţilor la care s -a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la
această categorie de pacien ţi. În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil
asupra cr eşterii sau maturizării sexuale la adolescenţii băieţi sau fete sau orice efect asupra duratei
ciclului menstrual la fete (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1). În timpul tratamentului cu simvastatină, fetele
adolescente trebuie să fie consiliate asupra metodelor co ntraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La
pacienţii cu vârsta sub 18 ani, eficacitatea şi siguranţa nu au fost studiate pentru perioade de tratament
mai mari de 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexu ale
nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta mai mică de 10 ani şi nici la
copii aflaţi în perioada prepubertară sau la fete aflate în perioada pre -menstruală.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţ iuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp ) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamente hipolipemiante care pot produce miopatie atunci când sunt administrate
în monoterapie
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul a dministrării concomitente cu fibraţi.
În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul care determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos "Interacţiuni farmacocinetice" şi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Dacă
simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există nici o dovadă că riscul de
miopatie depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fib raţi. Au fost raportate cazuri rare de
miopatie/rabdomioliză la administarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante de niacină
( ≥ 1 g/zi) (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alt e medicamente sunt prezentate în tabelul
următor (informaţii suplimentare pot fi găsite la pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase care conduc la un risc crescut de apariţie a miopatiei şi a rabdomiolizei
Medicament Recomandări de prescriere
Inhibitori puternici ai CYP3A4 :
Itraconazol
Ketoconazol
Contraindicate în asociere cu simvastatină.
8
Posaconazol
Voriconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai proteazei HIV(de ex.
nelfinavir)
Boceprivir
Telparevir
Nefazodonă
Ciclosporină
Danazol
Gemfibrozil
Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) Nu se va depăşi doza de 10 mg simvastatină pe zi.
Acid fusidic Nu se recomandă asocierea cu simvastatină
Amiodaronă
Amlodipină
Verapamil
Diltiazem
Nu se va depăşi doza de 20 mg simvastatină pe zi.
Suc de grapefruit Se va evita sucul de grapefruit în timpul tratamentului cu
simvastatină.
Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei
Interacţiuni cu inhibitori de CYP3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhi bitorii puternici ai citocromului P450 3A4
cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea concentraţiilor plasmatice active ale
inhibitorilor de HMG -CoA reductază în timpul tratamentului cu simvastatină. Aceşti inhibitori includ
itrac onazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină,
inhibitori ai proteazei HIV (de ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir şi nefazodonă. Administrarea
concomitentă de itraconazol a crescut de 10 ori expunerea la ac idul simvastatinic (metabolitul activ
beta -hidroxiacid). Telitromicina a crescut de 11 ori expunerea la acidul simvastatinic.
De aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, voriconazol, i nhibitori ai proteazei HIV(de ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir,
eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă, ca şi asocierea cu gemfibrozil, ciclosporină şi
danazol(vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4(age nţi care cresc ASC de
aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, administrarea de simvastatină trebuie întreruptă pe
perioada tratamentului cu acestea sau se poate lua în considerare utilizarea unei alte statine.
Simvastatina se va asocia cu precauţie cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4: fluconazol, verapamil
sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Fluconazol
La asocierea simvastatinei cu fluconazol s- a raportat rar rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei/r abdomiolizei este crescut prin administrarea concomitentă a
ciclosporinei cu simvastatină; de aceea, asocierea este contraindicată(vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Deşi
mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor de HMG -CoA reduc tază.
Creşterea ASC a acidului simvastatinic este probabil parţial datorată inhibării CYP3A4.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a danazol cu
simvastatină; asocierea este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
9
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil ca urmare a inhibării
glucuronoconjugării ; asocierea este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Acid fusidic
Riscul de apariţie a miopatiei (inclusiv rabdomioliză) poate fi crescut de asocierea acidului fusidic
administrat sistemic cu statine; asocierea poate duce la valori plasmatice crescute pentru ambele
medicamente. Mecanismul farmacocinetic sau farmacodinamic al acestei interacţiuni nu este incă
stabilit. Au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliză (inclusiv grave). Dacă utilizarea acidului
fusidic este considerată necesară, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe toată durata
administrării de acid fusidic (vezi pct. 4.4).
Amiodaronă
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a
amiodaronei cu simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre
pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină pe z i şi amiodaronă. De aceea, doza de simvastatină nu va
depăşi 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă.
Blocante ale canalelor de calciu
• Verapamil
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitent ă de verapamil
cu doze de 40 mg sau 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într -un studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul
simvastatinic, probabil, în parte, datorită inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină
nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil.
• Diltiazem
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă de diltiazem
cu doze de 80 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Într -un studiu farmacocinetic, administrarea
concomitentă a diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil
datorată, în parte, inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg
pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem.
• Amlodipină
Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipin ă şi simvastatină prezintă un risc crescut de apariţie a
miopatiei. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu amlodipină a determinat o
creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu
t rebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină.
Inhibitori moderaţi ai CYP 3A4
Riscul de apariţie a miopatiei este mai mare, în special la asociere cu simvastatină în doze mari (vezi
pct.4.4).
Niacină (acid nicotinic)
Cazuri r are de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei
cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic). Într -un studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu e liberare prelungită cu
simvastatină 20 mg a condus la o creştere modestă a ASC pentru simvastatină şi acid simvastatinic şi a
concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) de acid simvastatinic.
Suc de grapefruit
Sucul de grapefruit inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1
litru pe zi) de suc de grapefruit şi simvastatină a determinat o creştere de 7 ori a expunerii la acid
simvastatinic. Consumul a 240 ml de suc de grapefruit dimineaţa şi administrarea de simvastatină
seara a determinat, de asemenea, o creştere de 1,9 ori. De aceea, trebuie evitat consumul de suc de
grapefruit în timpul tratamentului cu simvastatină.
10
Colchicină
Au fost raportate miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi simv astatină
la pacienţi cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a acestor pacienţi dacă
această combinaţie este necesară.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care sunt în tratament de lun gă
durată cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii
simvastatinei.
Într -un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice
în funcţie de timp (ASC) a acidu lui simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente
cu rifampicină.
Efectul simvastatinei asupra farmaco cineticii altor substanţe
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina nu va
afecta co ncentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, s -a
dovedit că simvastatina, în doze de 20-40 mg pe zi potenţează modest efectul anticoagulantelor
cumarinice; timpul de protrombină, exprimat sub forma International Normalised Ratio (INR), a
crescut de la valoarea iniţială 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu
hipercolesterolemi e. Au fost raportate foarte rar creşteri ale INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante
cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înaintea începerii tratamentului cu simvastatină
şi, frecvent, în faza iniţială de tratament pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a
timpului de protrombină. După stabilizarea valorilor timpului de protrombină, este posibilă
monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante
cumarinice. În cazul modificării dozei de simvastatină sau întreruperii tratamentului, este necesară
repetarea procedurii descrise mai sus. La pacienţii cărora nu li se administrează anticoagulante, nu au
fost raportate sângerări sau modificări ale timpului de protrombină în timpul tratamentului cu
simvastatină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
administrare de simvastatină la gravide. Rareori au fost primite raportări asupra malformaţiilor
congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori de HMG -CoA reductază. Totuşi, o analiză
a 200 de sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind e xpuse la simvastatină sau alţi compuşi înrudiţi
inhibitori de HMG -CoA reductază în timpul primului trimestru de sarcină, a arătat o incidenţă
comparabilă a malformaţiilor congenitale cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini
a fost sufi cient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a
malformaţiilor congenitalale în baza incidenţei calculate.
Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmaşii pacientelor care au fost
t ratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG -CoA reductază similar, diferă de cea observată
la populaţia generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce concentraţia mevalonatului
fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolulu i. Ateroscleroza este un proces cronic, iar
întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un
impact mic asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare.
Din aceste motive, simvastatin a nu trebuie administrată la gravide, la femei care încearcă să rămână
gravide sau la cele la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe
durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi pct.4.3 ş i 5.3).
11
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte. Deoarece, la om, multe
medicamente se excretă în lapte şi datorită riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile
tratate cu simvastatină nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvastatina nu are nici o influenţ ă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, a tunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, se va
avea în vedere faptul că, în experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate, în rare cazuri, ameţeli .
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raporta te în timpul studiilor clinice şi/sau în
timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei
acestora în cadrul unor studii clinice ample, de lungă durată, placebo- controlate, incluzând studiile
HPS (Heart Protection Study), studiu privind protecţia cardiovasculară, şi 4S în care au fost incluşi
20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul HPS, au fost înregistrate doar
evenimentele adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor ser ice ale transaminazelor şi ale
CPK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate reacţiile adverse menţionate mai jos. Dacă în aceste
studii valorile incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo şi dacă
au existat reacţ ii adverse similare raportate spontan, cu legătură cauzală rezonabilă, aceste reacţii
adverse au fost clasificate ca „rare”.
În studiul HPS (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n = 10269)
sau la care s- a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între
pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s- a administrat placebo, pe o durată medie
de studiu de 5 ani. Procentul celor care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost
comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la
care s- a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40
mg. Valori serice crescute ale transaminazelor ( > 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au apărut
la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre
pacienţii cărora li s -a administrat placebo.
Frecvenţa reacţiilor adv erse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile ).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie
Tulburări psihice
Foarte rare : insomnie
Cu frecvenţă necunoscută : depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezii, a meţeală, neuropatie periferică
Foarte rare : tulburări de memori e.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct 4.4)
Tulburări gastrointestinale
Rare: constipaţie, dureri abdominale, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Tu lburări hepatobiliare
Rare: hepatită/icter
12
Foarte rar: insuficienţă hepatică, uneori gravă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare : miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4),
mialgie, crampe musculare
* Într -un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi,
comparativ cu pacienţii tra taţi cu 20 mg pe zi (1,0%, respectiv 0,02%)(vezi pct. 4.4 şi pct.4.5).
Cu frecvenţă necunoscută : tendinopatie, uneori complicată cu ruptură
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
În cazuri rare, s- a semnalat un sindrom de hipersensibilitate aparent care a fost asociat cu unele dintre
următoarele simptome: edem angioneurotic, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie
reumati că, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrite şi artralgii,
urticarie, fotosensibilitate, febră, înroşire tranzitorie a tegumentelor cu senzaţie de căldură, dispnee şi
stare generală de rău.
Investigaţii diagnostice
Ra re: creşteri ale valorilor transaminazelor serice (alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază,
gama -glutamil transpeptidază) (vezi pct.4.4), creşteri ale fosfatazei alcaline şi creşterea valorii CPK
(vezi pct. 4.4).
În timpul tratamentului cu statine, inclusiv simvastatină, s- au raportat creşteri ale nivelului glicemiei
ajeun si a hemoglobinei glicate HbA1c.
După punerea pe piaţă, s- au raportat rar tulburari cognitive (de exemplu, pierderi de memorie, uitare,
amnezie, tulburări de memorie, confuzi e) asociate cu utilizarea statinelor, inclusiv simvastatină.
Tulburările raportate sunt în general uşoare şi reversibile la întreruperea statinei, cu durată variabilă de
instalare a debutului simptomelor (de la o zi până la câţiva ani) şi de reducere a sim ptomelor (o medie
de 3 săptămâni).
La unele statine, s -au raportat următoarele evenimente adverse:
- Tulburări de somn, inclusiv coşmaruri;
- Tulburări de memorie;
- Disfuncţii sexuale;
- Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilo r de risc (valori ale glicemiei
în condiţii de repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridemiei,
antecedente de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Într -un studiu cu dura ta de 48 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi
superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului
tratat cu simvastatină a fost, în general, similar cu cel al grupului la care s -a administrat placebo.
Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. În prezent,
nu sunt disponibile date suficiente privind situaţia după un an de tratament. (Vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite mo nitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
13
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g
simvastatin ă. Recuperarea s -a făcut fără sechele la toţi pacienţii. Nu este disponibil un tratament
specific în caz de supradozaj. În acest caz sunt necesare măsuri generale de tratament, simptomatice si
de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi f armacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: sistem cardiovascular, hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi
hipotrigliceridemiante, inhibitori de HMG CoA reductază, codul ATC: C10AA01.
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, es te hidrolizată în ficat la forma
activă corespondentă, de acid beta -hidroxilat, care are o activitate puternică în sensul inhibării HMG -
CoA reductazei (3 hidroxi -3 metilglutaril CoA -reductază). Această enzimă catalizează conversia
HMG- CoA la mevalonat, o e tapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează rata de producere
a acestuia.
S -a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a
concentraţiilor plasmatice crescute de LDL -colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină cu
densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate.
Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor plasmatice de LDL poate fi datorat
atât reducerii concentr aţiei plasmatice a VLDL -colesterolului (VLDL -C) cât şi activării receptorului
LDL, ducând la reducerea cantităţii produse şi la accelerarea catabolizării LDL -C. Concentraţia
plasmatică a apolipoproteinei B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu
simvastatină. În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL -C
şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scade
raportul colesterol total/HDL -C şi rapor tul LDL-C/HDL -C.
Risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă
În cadrul studiului privind protecţia cardiovasculară, HPS (Heart Protection Study), au fost evaluate
efectele terapiei cu simvastatină la 205 36 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 40- 80 ani), cu sau fără
hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet
zaharat. În cadrul acestui studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi la 10297
pacienţi s -a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. La momentul iniţial, 6793 pacienţi
(33%) au avut valori ale LDL -C sub 116 mg/dl; 5063 pacienţi (25%) au avut valori cuprinse între 116
mg/dl şi 135 mg/dl iar 8680 pacienţi (42% ) au avut valori mai mari de 135 mg/dl.
Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză
comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507
[14,7%] pentru pacienţii cărora li s -a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a
ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a
riscului absolut de 1,2%). Reducerea mortalităţii de cauză non- cardiovasculară nu a fost statistic
semnificativă. Simvastatina reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente coronariene majore
(criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non- letale şi decesele din cauza
BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvas tatina a redus necesitatea procedurilor de revascularizare
coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia coronariană
transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice şi no n-
coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente
14
cerebrale vasculare cu 25 % (p < 0,0001), fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor
cerebrale vasculare ischemice (p < 0,0001). Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet
zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii
procedurilor de revascularizare periferice (intervenţie chirurgicală sau angioplastie), numărul
amp utărilor de membre inferioare sau a cazurilor de ulceraţii la nivelul picioarelor cu 21 % (p =
0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor evenimente a fost similară pentru fiecare
subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli corona riene, dar care prezentau boli arteriale
cerebrovasculare sau periferice, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 ani
la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod remarcabil, la cei
cu v alori ale LDL -colesterolului sub 3,0 mmol/l la data includerii în studiu.
În cadrul unui studiu scandinav privind supravieţuirea în cazul administrării simvastatinei
( Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) ), efectul tratamentului cu simvastatină asupra
mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC, cu o valoare iniţială a colesterolului total
cuprinsă între 212- 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu- orb,
controlat faţă de placebo, pacienţii diagnosti caţi cu angină pectorală sau cu infarct miocardic (IM) în
antecedente au urmat un regim alimentar, au primit asistenţă medicală standard şi li s -a administrat fie
simvastatină 20 -40 mg/zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de
5,4 ani. Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducere a riscului absolut de 3,3%). Riscul de
deces din cauza BCC a fost redus cu 42% (reducere a riscului absolut de 3,5%). De asemenea,
simvastatina a redus riscul apariţiei evenimentelor cor onariene majore (decese prin BCC plus infarcte
miocardice confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase, non- letale) cu 34%. În plus,
simvastatina a redus semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare letale şi non -letale (accidente
cerebral e vasculare şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă
statistic între grupuri în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză non- cardiovasculară.
Studiul Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocyst eine (SEARCH) a evaluat
efectul tratamentului cu 80 mg simvastatină comparativ cu 20 mg (urmărire medie de 6,7 ani) asupra
evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca boală coronariană cardiacă fatală, infarct miocardic
nonfatal, procedura de revascul arizare coronariană, accident vascular cerebral fatal sau non -fatal, sau
procedură de revascularizare periferică) la 12064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a
fost nici o diferenţă semnificativă a incidenţei EVM între cele 2 grupuri; 20 m g simvastatină (n =
1553; 25,7%) faţă de 80 mg simvastatină (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95% : 0,88- 1,01 . Diferenţa
absolută a LDL colesterolului, între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol /
L. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că
incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină,
comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie
au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a
fost de aproximativ 0,1%.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă
În cadrul studiilor comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze
zilnice de 10, 20, 40 şi 80 mg la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL -C au fost
de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu hiperlipidemie
combinată (m ixtă), trataţi cu doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale
trigliceridelor au fost de 28%, respectiv de 33% (placebo: 2%) şi creşterile medii ale HDL -C au fost de
13%, respectiv de 16% (placebo: 3%).
Studii clinice la copii şi adole scenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Într-un studiu dublu- orb, placebo-controlat, 175 pacienţi (99 băieţi aflaţi în stadiul Tanner II şi
superior şi 76 fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani
( vârsta medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) au fost repartizaţi
randomizat în grupul de tratament cu simvastatină sau în grupul la care s -a administrat placebo, timp
de 24 săptămâni (studiul de bază). Includerea în studiu a necesitat o valoare iniţială a LDL-C cuprinsă
15
între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu valori ale LDL-C >189 mg/dl. Doza de simvastatină (o
dată pe zi, seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8 săptămâni şi 40 mg
ulter ior. Într -o extensie de 24 săptămâni, au fost selecţionaţi 144 pacienţi să continue tratamentul şi li
s -a administrat doza de 40 mg simvastatină sau placebo.
Simvastatina a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL -C, trigliceridelor şi alipop roteinei
B. Rezultatele provenite din extensia la 48 săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul
de bază. După 24 săptămâni de tratament, concentraţia plasmatică a LDL -C a atins o valoare medie de
124,9 mg/dl (intervalul: 64,0- 289,0 mg/dl) în cadrul grupului tratat cu simvastatină 40 mg, comparativ
cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0- 334,0 mg/dl) în grupul la care s-a administrat placebo.
După 24 săptămâni de tratament cu simvastatină (în doze care au crescut de la 10, 20 mg până la 40
mg pe zi, creşterea efectuându -se la intervale de 8 săptămâni), simvastatina a redus valorile medii ale
LDL -C cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere faţă de momentul iniţial), alipoproteinei B cu 32,4%
(placebo: 0,5%) şi valorile mediane ale TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut valorile medii ale
HDL -C cu 8,3% (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor
cardio -vasculare la copiii cu heFH nu sunt cunoscute.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copiii cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină
administrat în copilărie pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacoc inetice
Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la acidul beta- hidroxi
corespunzător, un inhibitor puternic al HMG -CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat;
viteza hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.
Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la
copii şi adolescenţi.
Absorbţie
La om, simvastatina este absorbită în proporţie mare şi prezintă o metabolizare marcată la primul pasaj
hepatic . Met abolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este
primul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s -a
constatat o disponibilitate a acidului beta -hidroxi în circulaţi a sistemică mai mică de 5% din doză.
Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1 -2 ore de la
administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu afectează absorbţia.
Parametrii farmacocinetici dete rminaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de
simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei
prezenţi în plasma umană sunt acidul beta -hidroxi şi patru metaboliţi activi adiţionali. La om, după
administrarea orală de simvastatină r adiomarcată, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi
60% în materiile fecale, în decurs de 96 de ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă
echivalenţi ai medicamentului absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbi t. După
administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului acid beta -hidroxi, timpul mediu de
înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar 0,3% din doza administrată intravenos a fost
excretată în urină, sub formă de inhibitori.
16
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenţionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea
farmacodinamiei , toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte
riscuri potenţiale pentru pacient, cu ex cepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului farmacologic.
După administrarea dozelor maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a produs
niciun fel de malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau
dezvoltării neonatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Simvastatin LPH 10 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Butilhidro xianisol
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză (E 464)
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Talc (E 553)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
Simvastatin LPH 20 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Butilhidroxianisol
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză (E 464)
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Talc (E 553)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172
Oxid galben de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
Simvastatin LPH 40 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Butilhidroxianisol
Stearat de magneziu
17
Film
Hipromeloză (E 464)
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Talc (E 553)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
Simvastatin LPH 80 mg, comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Butilhidroxianisol
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză (E 464)
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Talc (E 553)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172
Oxid galben de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este caz ul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Simvastatin LPH 10 mg, comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC -PVD C/Al a câte 15 comprimate filmate.
Cutie cu 100 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 15 comprimate filmate.
Simvastatin LPH 20 mg, comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 100 blistere din PVC -PVDC/Al a cât e 10 comprimate filmate.
Simvastatin LPH 40 mg, comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Simvastatin LPH 80 mg, comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Labormed Pharma S .A.
Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, Sector 3, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6770/201 4/01-02
6771/201 4/01-02
6772/201 4/01
6773/201 4/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2014.
