CARVEDIGAMMA 3,125 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Carvedigamma 3,125 mg comprimate filmate
Carvedigamma 6,25 mg comprimate filmate
Carvedigamma 12,5 mg compr imate filmate
Carvedigamma 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Carvedigamma 3,125 mg
Fiecare comprimat filmat conţine carvedilol 3,125 mg.
Excipien t cu efect cuno scut: lactoză monohidrat 25 mg.
Carvedigamma 6,25 mg
Fieca re comprimat filmat conţine carvedilol 6,25 mg .
Excipien t cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 12,50 mg .
Carvedigamma 12,5 mg
Fiecare comprimat filmat conţine carvedilol 12,5 mg .
Excipien t cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 50 mg.
Carvedigamma 25 m g
Fiecare comprimat filmat conţine carvedilol 25 mg .
Excipien t cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Carvedigamma 3,125 mg
Comprimate filmate albe, oblongi, c u feţe plane.
Carvedigamma 6,25 mg
Comprimate filmate albe, oblongi, cu feţe plane, inscripţionate cu „6,25” pe o faţă.
Carvedigamma 12,5 mg
Comprimate filmate albe, oblongi, cu feţe plane, cu câte o linie mediană pe ambele feţe şi
inscripţionate cu „12,5” pe o faţă.
Carvedigamma 25 mg
2
Comprimate filmate albe, oblongi, cu feţe plane, cu câte o linie mediană pe ambele feţe şi
inscripţionate cu „25” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţia le.
- Tratamentul anginei pectorale cronice stabile.
- Tratament ul insuficienţei cardiace cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Hipertensiune arterială esenţială:
Carvedilolul poate fi utilizat în tratamentul hipertensiunii arter iale, în monoterapie sau în asociere cu
alte antihipertensive, în special cu diuretice tiazidice. Se recomandă o doză zilnică unică, cu toate
acestea doza maximă recomandată pentru o administrare este 25 mg, iar doza maximă zilnică este 50
mg.
Adulţi
Do za iniţială recomandată este 12,5 mg o dată pe zi, în primele două zile. Apoi, tratamentul se
continuă cu doze de 25 mg pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută în continuare treptat, la
intervale de cel puţin două săptămâni.
Vârstnici
Doza iniţ ială recomandată în tratam entul hipertensiunii arteriale este 12,5 mg o dată pe zi, care de
asemenea poate fi suficientă pentru continuarea tratamentului.
Cu toate acestea, dacă răspunsul terapeutic nu este adecvat la această doză, ulterior doza poate fi
crescută treptat la intervale de cel puţin două săptămâni.
Angină pectorală cronică stabilă:
Se recomandă o schemă de tratament cu două administrări pe zi.
Adulţi
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg de două ori pe zi, în primele două zile. Apoi, t ratamentul se
continuă cu doze de 25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută în continuare,
treptat, la intervale de cel puţin două săptămâni, până la doza maximă recomandată de 100 mg pe zi,
fracţionată în două administrări (de două ori pe zi).
Vârstnici
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg de două ori pe zi, în primele două zile. Ulterior, tratamentul se
continuă cu doza de 25 mg de două ori pe zi, care este doza zilnică maximă recomandată.
Insuficienţă cardiacă cronică
Carve dilolul se administrează în tratamentul insuficienţei cardiace moderate până la severe în asociere
cu terapia convenţională standard cu diuretice, inhibitori ai ECA, digitalice şi/sau vasodilatatoare.
Pacientul trebuie să fie stabil clinic (fără modificări în clasele NYHA, fără spitalizare din cauza
insuficienţei cardiace) şi terapia standard trebuie să fi fost stabilă cel puţin 4 săptămâni înainte de
iniţierea tratamentului. Adiţional, pacientul trebuie să aibă o fracţie de ejecţie a ventriculului stâng
re dusă, frecvenţa cardiacă trebuie să fie > 50 bătăi pe minut şi tensiunea arterială sistolică > 85 mm Hg
(vezi pct. 4.3).
Doza iniţială este de 3,125 mg de două ori pe zi, timp de două săptămâni. Dacă această doză este
tolerată, doza de carvedilol poate fi crescută încet la intervale de cel puţin două săptămâni până la 6,25
3
mg de două ori pe zi, apoi la 12,5 mg de două ori pe zi şi în final până la 25 mg de două ori pe zi.
Doza trebuie crescută până la doza maximă tolerată de pacient.
Doza maximă recomanda tă este de 25 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai
mică de 85 kg şi 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cu greutatea corporală mai mare de 85 kg, dacă s -
a dovedit că insuficienţa cardiacă nu este severă. Creşterea dozei până la 50 mg de două ori pe zi
trebuie realizată cu atenţie, sub supravegherea medicală strictă a pacientului.
La începutul tratamentului sau din cauza creşterii dozei, poate să apară o agravare tranzitorie a
simptomelor insuficienţei cardiace, în special la pacie nţii cu insuficienţă cardiacă severă şi/sau trataţi
cu doze mari de diuretice. În mod obişnuit aceasta nu impune întreruperea tratamentului, dar doza nu
mai trebuie crescută. Timp de două ore de la începerea tratamentului cu carvedilol sau după creşterea
dozei, pacientul trebuie monitorizat de un medic/cardiolog. Înaintea fiecărei creşteri a dozei, trebuie
efectuată o examinare pentru posibilele simptome de agravare a insuficienţei cardiace sau pentru
simptome de vasodilataţie excesivă (de exemplu funcţia r enală, greutatea corporală, tensiunea
arterială, frecvenţa cardiacă şi ritmul cardiac). Agravarea insuficienţei cardiace sau retenţia de lichide
se tratează prin creşterea dozei de diuretic, iar doza de carvedilol nu trebuie crescută până când
pacientul nu este stabilizat. Dacă apare bradicardie sau în cazul prelungirii timpului de conducere AV,
trebuie în primul rând monitorizată concentraţia de digoxină. Ocazional poate fi necesară reducerea
dozei de carvedilol sau întreruperea temporară a tratamentului. Chiar în aceste cazuri, creşterea
treptată a dozelor de carvedilol poate fi continuată cu succes.
Pe durata regimului de creştere a dozelor de carvedilol vor fi monitorizate funcţia renală, numărul de
trombocite şi glicemia [în caz de DZNID (diabet zahar at non-insulinodependent) şi/sau DZID (di abet
zaharat insulinodependent)] . Cu toate acestea, după creşterea dozelor, frecvenţa monitorizării poate fi
redusă.
Dacă terapia cu carvedilol este întreruptă pentru o perioadă mai mare de două săptămâni, aceasta va
trebui reiniţiată cu doza de 3,125 mg de două ori pe zi şi crescută gradat, în concordanţă cu
recomandările anterioare.
Insuficienţă renală
Doza trebuie determinată pentru fiecare pacient în parte, dar luând în considerare parametrii
farmacocinetici, nu sunt dovezi că este necesară ajustarea dozelor de carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică moderată
Poate fi necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi (< 18 ani)
Utilizarea c arvedilolului la copii cu vârstă sub 18 ani nu este recomandată, din cauza faptului că nu
există date suficiente cu privire la eficacitatea şi siguranţa administrării de carvedilol la această grupă
de pacienţi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului ş i trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Similar altor beta -blocante şi, în special la pacienţii cu afecţiuni coronariane, întreruperea administrării
de carvedilol trebuie efectuată treptat (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie luate cu o cantitate suficientă de lichid. Este recomandat ca la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă să se administreze carvedilol împreună cu alimente, pentru ca absorbţia
medicamentului să fie mai lentă şi să se reducă riscul apariţiei hipotensiunii arteriale ort ostatice.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4
• Insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA cu retenţie marcată de fluide sau supraîncărcare lichidiană
care necesită terapie intravenoasă ino tropă.
• Disfuncţi e hepatic ă semnificativ ă clinic.
• Antecedente de bronhospasm sau astm bronşic.
• Bloc atrioventricular grad doi sau trei , în lipsa unui pacemaker.
• Bradicardie severă (<50 bătăi pe minut).
• Şoc cardiogen.
• Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bl oc sino-atrial).
• Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică <85 mm Hg).
• Acidoză metabolică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă cardiac ă cronică
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, în timpul creşterii dozei de carvedilol poate să apară o
agravare a insuficienţei cardiac e sau a retenţiei de lichide. Dacă apar astfel de simptome, doza de
diuretice trebuie crescută şi doza de carvedilol nu trebuie să avanseze până nu se reface stabilitatea
clinic ă. Cu toate acestea, uneori s- ar putea să fie necesară reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului cu carvedilol. Carvedilol trebuie administrat cu precauţie î n combinaţie cu glicozide
digitalice, deoarece atat digitalicele cât şi carvedilolul prelungesc timpul de conducere
atrioventriculară.
Funcţia renală î n insuficienţa cardi acă cronică
S -a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul terapiei cu carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu tensiune arterială mică (sistolică <1 00 mm Hg), boală coronariană ischemică
şi ateroscleroză generalizată şi/sau afectare renală subiacentă.
Disfuncţia ventriculară stângă în urma unui infarct miocardic acut
Înaintea iniţierii tratamentului cu carvedilol, pacientul trebuie să fie stabil clinic şi să fi primit cu cel
puţin 48 de ore înainte un inhibitor ECA, iar doza de inhibitor ECA s ă fi fost stabilă cu cel puţin 24
ore înainte.
Boal ă pulmonară obstructivă cronică
Pacienţilor cu bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPOC) cu componentă br onhospastică, care nu
sunt trataţi cu medicament pe cale orală sau inhalatorie, trebuie să li se administreze carvedilol decât
dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial. La pacienţii cu tendinţă de bronhospasm, detresa
respiratorie poate să apară ca rezultat al unei posibile creşteri a rezistenţei căilor respiratorii.
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie când se efectuează iniţierea terapiei şi creşterea treptată
a dozelor, iar doza de carvedilol trebuie redusă în caz de bronhospasm .
Diabet zaharat
Carvedilolul tre buie administrat cu prudenţă pacienţilor cu diabet zaharat, deoarece acesta poate
masca sau atenua simptomele şi primele semne ale hipoglicemiei acute. Poate să apară ocazional
afectarea controlului glicemiei, în cazul utilizării de carvedilol la pacienţii cu diabet zaharat şi
insuficienţă cardiacă.
Boal ă vasculară periferică
Carvedilolul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu patologie vasculară periferică, deoarece beta-
blocantele pot agrava simptomele acestei boli.
Sindrom R eynaud
Carvedilolul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care suferă de tulburări ale circulatiei periferice
cum este s indromul R eynaud, deoarece poate determina exacerbarea sau agravarea simptomelor .
Tireotoxicoză
Carvedilolul poate masca semnele şi simptomele tireotoxicozei.
Anestezie şi operaţii chirurgicale majore
5
Se recomandă prudenţă la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale generale, din cauza efectelor
sinergice inotrope negative ale carvedilolului şi anestezicelor.
Br adicardie
Carvedilolul poate determina bradicardie. Dacă există o scădere a frecvenţei pulsului până la mai puţin
de 55 bătăi pe minut şi apar simptomele asociate bradicardiei, doza de carvedilol trebuie redusă.
Utilizarea concomitentă cu blocantele canal elor de calciu
Când se utilizează carvedilol concomitent cu blocante ale canalelor de calciu cum sunt verapamilul şi
diltiazemul, sau alte antiaritmice, în special amiodarona, tensiunea arterială şi ECG pacientului trebuie
monitorizate.
Feocromocitom
La p acienţii cu feocromocitom trebuie să se iniţieze un tratament cu alfa- blocante înainte de utilizarea
oricărui beta -blocant. Deşi carvedilol determină blocarea receptorilor alfa şi beta, nu există suficientă
experienţă clinică cu privire la această afecţiune şi astfel se recomandă precauţie la aceşti pacienţi.
Angină Prinzmetal
Beta -blocantele non- selective pot determina dureri toracice la pacienţii cu angină Prinzmetal. Deşi
carvedilol ul, prin activitatea sa alfa- blocantă poate preveni aceste simptome, nu există experienţă
clinică cu privire la adminisrarea carvedilolului la aceşti pacienţi . Cu toate acestea, se recomandă
prudenţă la administrarea carvedilol la pacienţii cu suspiciune de angină Prinzmetal.
Lentile de contact .
Pacienţii care poartă lent ile de contact trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea reducerii secreţiei
lacrimal e.
Hipersensibilitate
La pacienţii cu reacţii grave de hipersensibilitate în antecedente şi la cei aflaţi în tratament de
desensibilizare, administrarea de carvedil ol trebuie efectuată cu atenţie, deoarece beta- blocantele pot
creşte atât sensibilitatea la alergeni cât şi gravitatea reacţiilor anafilactice.
Psoriazis
Pacienţii cu antecedente de psori azis asociat cu terapie de beta- blocante trebuie să primească
carvedilol numai după evaluarea raportului risc -beneficiu.
Metabolismul debrisoquinei
Pacienţii cunoscuţi ca metabolizatori lenţi ai debrisoquinei, trebuie monitorizaţi atent pe perioada
iniţierii terapiei (vezi pct. 5.2).
Hipertensiune arterială instabilă s au secundară
Având în vedere experienţa limitată, carvedilolul nu trebuie administrat pacienţilor cu hipertensiune
ar terială instabilă sau secundară.
Bloc atrioventricular de grad I
Datorit ă acţiunii sale dromotrop- negative, carvedilolul trebuie administ rat cu atenţie pacienţilor cu
bloc atrioventricular de grad I.
Sindrom de retragere
Similar altor beta -blocante, administrarea de carvedilol nu trebuie întreruptă brusc. Aceasta este
valabilă, în special, la pacienţii cu boală coronariană ischemică. Ter apia cu carvedilol trebuie
întreruptă treptat pe parcursul a două săptămâni, de exemplu prin reducerea dozei zilnice la jumătate,
la fiecare trei zile. Dacă este necesar, în acelaşi timp trebuie iniţiată terapia de înlocuire, pentru a
preveni agravarea ang inei pectorale.
Lactoză
6
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare ca intoleranţă la galactoză,
deficienţă de Lapp-lactază sau malabsorbţie glucozo -galactozică nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Carvedilolul este un substrat precum şi un inhibitor al glicoproteinei P. Prin urmare,
biodisponibilitatea medicamentelor trasportate de către glicoproteina P poate fi crescută în cazul
administr ării concomitente de carvedilol . În plus, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi modificată
de inductori sau inhibitori ai glicoproteinei P.
Inhibitorii precum şi inductorii CYP2D6 şi CYP2C9 pot modifica stereoselectiv metabolismul
siste mic şi /sau pre -sistemic al carvedilolului, determinând o creştere sau scădere a concentraţiilor
plasmatice ale carvedilolului R şi S. Câteva exemple observate la pacienţii sau subiecţii sănătoşi, sunt
enumerate mai jos, dar lista nu este exhaustivă.
Di goxină
S -a constatat o creştere a concentraţiei digoxinei la starea de echilibru cu aproximativ 15% şi a
digitoxinei cu aproximativ 13% la pacienţii hipertensivi, în cazul utilizării concomitente de carvedilol
si dogoxină. Atât digoxina cât şi carvedilolul prelungesc timpul de conducere atrioventriculară. Când
se iniţiază, se întrerupe sau ajustează tratamentul cu carvedilol , se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plamatice de digoxină (vezi pct. 4.4).
Rifampicină
Într -n studiu efectuat cu 12 subiecţi sănătoşi, s–a constatat că r ifampicina reduce concentraţiile
plasmatice de carvedilol cu aproximativ 70%, cel mai probabil prin inducţia glicoproteinei P
conducând la scăderea absorbţiei intestinale de carvedilol.
Ciclosporină
Au fost observate creşteri uşoare ale concentraţiilor de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu
carvedilol la 21 de pacienţi la care a fost efectuat un transplant renal şi care au prezentat rejecţie
vasculară cronică. La aproximativ 30% din pacienţi a fost necesară reducerea dozei de ciclosporină
pentru a menţine concentraţia terapeutică de ciclosp orină, în timp ce la ceilalţi pacienţi nu a fost
necesară o ajustare a dozei. Doza de ciclosporină a fost redusă în medie cu aproximativ 20%.
Din cauza variabilităţii mari între in divizi a necesarului de doze se recomandă monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu carvedilol şi ajustarea dozei
de ciclosporină, după cum este cazul.
Amidaronă
La pac ienţii cu insuficienţă cardiac ă, amiodarona a scăzut clearance- ul S-carvedilolului, probabil prin
inhibarea CYP2C9. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a R -carvedilolului nu a fost afectată. În
concluzie , există un risc potenţial de creştere a beta -blocajului cauzat de creşterea concentraţiilor
plasmatice ale S -carvedilolului.
Fluoxetină
Într -un studiu randomizat , încrucişat efectuat pe 10 pa cienţi cu insuficienţă cardiacă , co-administrarea
de fluoxetină, un puternic inhibitor al CYP2D6, s -a constata t inhibarea stereo -selectivă a
m etabolismului carvedilolului cu creşterea cu 77% a valorii R a en antiomerului CUA. Cu toate
acestea, nu s- a observat nici o diferenţă între grupurile tratate sub aspectul evenimentelor adverse,
t ensiunii arteriale sau pulsului.
Interacţiuni farmacodinamice
Verapamil, diltiazem, amiodaronă şi alte antiaritmice
Î n combinaţie cu carvedilol pot creşte riscul tulburărilor de conducere . Similar altor beta -blocante,
este necesară monitorizarea atentă a ECG şi a tensiunii arteriale în cazul administrării co ncomitente de
7
blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamilului şi diltiazemului, din cauza riscului de apariţie a
tulburărilor de conducere AV sau al insuficienţei cardiace (efect sinergic). Trebuie efectuată
monitorizarea atentă în cazul administrării concomitente de carvedilol şi amiodaronă (pe cale orală)
sau alte antiaritmice din clasa I. Au fost raportate cazuri de bradicardie, stop cardiac şi fibrilaţie
ventriculară la scurt timp după iniţierea tratamentului cu beta -blocante la pacienţii la car e s-a
administrat amiodaronă. Există riscul de insuficienţă cardiacă în cazul administrării concomitente pe
cale intravenoasă de antiaritmice din clasa Ia sau Ic.
Agenţii de diminuare a catecolaminelor
Pacienţii trataţi atât cu agenţi cu proprietăţi be ta-blocante, cât şi un medicament care poate diminua
catecolaminele [cum sunt rezerpină , guanetidină, metildopa, guanfacină şi inhibitori ai monoamino -
oxi zei (exceptând inhibitorii de MAO -B) ] trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea semnelor
de hipotensiune şi sau bradicardie severă.
Digoxină
Utlilizarea combinată de beta -blocante şi digoxin poate determina prelungirea timpului de conducere
atrioventriculară.
Blocante ale canalelor de calciu ( vezi pct.4.4)
Au fost raportate cazuri izolate de tulburări de conducere (rar cu afectare hemodinamică) la pacienţii
care au utilizat carvedilol concomitent cu diltiazem. Similar altor beta-blocante, este necesară
monitori zarea atentă a E CG şi a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de blocante ale
canalelor de calciu de tipul verapamilului şi diltiazemului.
Administrarea concomitentă de dihidropiridine şi carvedilol trebuie efectuată sub supraveghere atentă
a vând în vedere că s -a raportat insuficienţă cardiacă şi hipotensiune arterial ă severă.
Nitraţii
Cresc efectul hipotensor.
Nitraţi
Cresc efectul hipotensor.
A ntihipertensive
Ca şi î n cazul administrării concomitente a altor agenţi cu activitat e beta-blocantă, carvedilol poate
potenţa efectele altor medicamente antihipertensive (de exemplu antagonişti ai α1- receptorilor) şi ale
medicamentelor cu efecte adverse antihipertensive cum sunt barbituricele, fenotiazinele,
antidepresivele triciclice, ag enţii vasodilatatori şi alcoolul etilic.
Insulină şi antidiabetice
Agenţii cu proprietăţi beta -blocante pot intensifica efectul de reducere a glicemiei exercitat de insulin ă
şi medicamentele antidiabetice orale. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate s au attenuate ( in
special tahicardia ).De aceea se recomandă monitorizarea cu regularitate a glicemiei .
Clonidină
Administrarea concomitentă de clonidine cu agenţi cu proprietăţi beta -blocante poate potenţa efectele
de scădere a tensiunii arteriale şi a pulsului. Când se efectuează întreruperea administrării de
carvedilol asociat cu clonidină, carverdilolul trebuie întrerupt câteva zile înainte de reducerea treptată
a dozei de clonidină.
Anestezice
În cazul anesteziei, trebuie acordată atenţie posibile lor interacţiuni sinergice, cu efect inotrop negativ
şi hipotensor în cazul asocierii de carvedilol şi anumite anestezice. De aceea se recomandă
monitorizarea atentă a semnelor vitale ( vezi pct.4.4 .).
AINS
Utilizarea concurentă de medicamente anti -infla matoare nesteroidiene AINS şi blocante beta -
adrenergice poate rezulta în creşterea tensiunii arteriale şi scăderea controlului acesteia.
8
AINS, estrogeni si corticosteroizi
Efectul antihipertensiv exercitat de carvedilol este redus din cauza retenţiei de a pă şi sodiu.
Simpatomimetice cu efecte alfa -mimetice şi beta -mimetice
Există risc de hipertensiune arterială şi bradicardie excesivă.
Ergotamină
Accentuarea vasoconstricţiei.
Bronhodilatatoare beta- agoniste
Beta -blocante non- cardioselective se opun e fectelor bronhodilatatoare ale bronhodilatatoarelor beta -
agonist. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor.
Blocante neuromusculare
Accentuarea blocului neuromuscular.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu pr ivire la utilizarea de carvedilol de către femeile gravide. Studiile la
animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi
dezvoltării postnatale (vezi pct.5.3 .). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Carvedilolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este strict necesar (dacă benefici ul
potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt/nou născut ).
Beta blocantele reduc perfuzia placentară, care poate determina deces fetal intrauterin şi naştere
imatură şi prematură. În plus, pot să apară la făt şi nou născut reacţii adverse (în special hipoglicemie,
hipotensiune arterială, bradicardie, depresie respiratorie şi hipotermie). Există un risc crescut de
complicaţii cardiace şi pulmonare la nou născut şi în perioada postnatală.
Studiile la animale nu au arătat dovezi palpabile de teratogenitate la administrarea de carvedilol (vezi
pct. 5.3) .
Alăptarea
Carvedilol ul este lipofil şi, în concordanţă cu studiile la mamifere, carvedilolul şi metaboliţii săi se
excretă prin laptele matern şi, de aceea, mamele care primesc carvedilol nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii aspra efectelor carvedilolului asupra capac ităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Datorită diferitelor reacţii individuale (cum sunt ameţeală, oboseală ), capacitatea de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje, sau de a lucra fără un ajutor sigur poate fi afectată. Aceasta se aplică în
special la iniţierea tratamentului, după creşterea dozelor, la schimbarea produselor sau în combinaţie
cu alcoolul etilic.
4.8 Reacţii adverse
(a) Sumarul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse nu depi nde de doză, cu excepţia ameţelilor, vederii tulburi şi bradicardiei.
(b)Lista reacţiilor adverse
Riscul apariţiei reacţiilor adverse asociate cu carvedilol este similar pentru toate indicaţiile.
Excepţiile sunt descrise la punctul ( c).
Frecventele de apariţie sunt definit e după cum urmează :
9
Foarte frecvente ≥ 1/10
Frecvente ≥1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare < 1/10000
Infecţii şi infestări
Frecvente: bronşită, pneumonie, infecţii ale tractului respirator su perior, infecţii ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie
Rare : trompocitopenie
Foarte rare : leucopeni e
Tulburări ale sistemului imunitar
Foate rare: hipersensibilitate (reacţii alergice)
Tulburări metabolice şi de nut riţie
Frecvente : creştere în greutate, hipercolesterolemie, tulburări ale valorilor glucozei ( hiperglicemie,
hipoglicemie ) la pacienţii cu diabet zaharat
Tulburări psihice
Frecvente: depresie, stare depresivă
Mai puţin frecvente : tulburări de somn
Tulburări ale sistemului nervos
Foare frecvente : ameţeală, cefalee
Mai puţin frecvente : presincope, sincope, parestezie
Tulburări vizuale
Frecvente: t ulburări vizuale, hiposecreţie lacrimală (ochi uscat ), iritaţii oculare
Tulburări cardiace
Foarte frecvente: insuficienţă cardiac ă
Frecvente: bradicardie, edem, hipervolemie, supraîncarcare lichidiană
Mai puţin frecvente : bloc atrio-ventricular, angin ă pectoral ă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: hipotensiune
Frecvente: hipotensiune ortostatică, t ulburări ale circulaţiei periferice (extremităţi reci, boală vasculară
periferică, exarcerbarea simptomelor de claudicaţie intermitentă şi fenomen Reynaud)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dispnee, edem pulmonar , astm la pacienţ ii susceptibili
Rare : congestie nazală
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente: greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominal e
Tulburări hepato- biliare
Foarte rare : creşterea transaminazelor
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţ in frecvente : reacţii cutanate variate (exantem al ergic, dermatită, urticarie, prurit şi reacţii
asemănătoare p soriazisului şi lichenului plan ), alopecie
Foarte rare : reacţii cutanate grave (eritem multiform, sindrom Steven-Johnson, necroliză epidermică
to xică )
10
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri ale extremităţilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: insuficienţă renală şi tulburări ale funcţiei renale la pacienţii cu boală vasculară difuză şi /
sau ins uficienţă renală de substrat, dificultăti de micţiune
Foarte rare : incontinenţă urinară la femei
Tulburări ale aparatului genital ş i sânului
Mai puţin frecvente : impotenţă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: astenie (oboseală )
Frecvente: durere
( c ) Descrierea recţiilor adverse selectate
Ameţeala, sincopa, cefaleea şi astenia sunt de obicei uş oare şi apar cu precădere la iniţierea
tratamentului.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, în timpul creşterii dozei de carvedilol poate s ă apară o
agravare a insuficienţei cardiace sau retenţiei de lichide (vezi pct. 4.4) .
La pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut, insuficienţa cardiacă este o
reacţie adversă raportată frecvent atât la pacienţii trataţi cu placebo, cât şi la cei trataţi cu carvedilol
( 14,5% şi respectiv 15,4 % ).
S -a observat că deteriorarea funcţiei renale este reversibilă la administrarea carvedilolului pacienţilor
cu tensiune arterială mică, boală cardiacă ischemică şi boală vasculară difuză şi/sau insuficienţă renal ă
de substrat (vez i pct. 4.4).
În particular , beta-blocantele neselective pot determina transformarea unui d iabet latent într-unul
manifest , la pacienţii diabetici se pot agrava manifest ările acestuia, iar valorile glicemiei pot fi
perturbate.
Carvedilolul poate determina apariţia incontinenţei urinare la femei, care dispare după întreruperea
tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspect ate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
În caz de supradozaj pot apă rea urm ătoarele simptome şi semne: hipotensiune arterială severă,
bradicardie, insuficienţă cardiacă, şoc cardiogen şi stop cardiac. De asemenea, pot să apară dificultăţi
în respiraţie, bronhospasm, vărsături, tulburări ale stării de conştienţă şi convulsii generalizate.
Tratament
Adiţional faţă de tratamentul de susţinere general, parametrii vitali trebuie să fie monitorizaţi şi
corectaţi, iar dacă este necesar, în condiţii de terapie intensivă. Pot fi luate următoarele măsuri de
susţinere :
11
Poate fi utilizată atropina în caz de bradicardie excesivă, în timp ce pentru a sprijini funcţia
ventriculară sunt recomandate pentru admnistrare glucagon intravenos sau simpatomime tice
(dobutamina, izoprenalina) . În cazul în care este necesar un efect inotrop pozitiv, trebuie luaţi în
cons iderare inhibitorii fosfodiesterazei (PDE). Dacă profilul intoxicaţie este dominat de vasodilataţia
periferică , atunci trebuie administrate norepinefrină sau noradrenalină cu o monitorizare continuă a
circulaţiei. În caz de bradicardie rezistentă la tratam entul medicamentos, trebuie iniţiată terapia cu un
stimulator cardiac.
În caz de bronhospasm trebuie administrate beta -simpatomimetice (sub formă de aerosol sau
intravenos) sau poate fi administrată aminofilină pe cale intravenoasă prin injectare lentă sau perfuzie.
În caz de convulsii este recomandată injectarea intravenoasă lentă de diazepam sau clonazepam.
Carvedilolul se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice. Prin urmare, nu poate fi
eliminat prin dializă.
În cazurile severe de supradozaj cu simptome de şoc tratamentul de susţinere trebuie continuat pentru
o perioadă suficient de lungă, mai exact până când starea pacientului este stabilă, deoarece sunt de
aşteptat o prelungire a timpului de înjumătăţire prin eliminare şi o redistribuire a carvedilolului din
compartimentele mai profunde.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente α, β- blocante, codul ATC: C07AG02.
Carvedilol este un beta- blocant vasodilatator neselect iv, care reduce rezistenţa vasculară periferică
prin blocarea selectivă a receptorilor alfa1 şi determină blocarea sistemului renină angiotensină prin
blocarea neselectivă a beta receptorilor. Activitatea reninei plasmatice este redusă şi retenţia de lichi de
este rară.
Carvedilol nu are o activitate simpatomimetică intrinsecă (ASI). Similar propranololului, el are
proprietăţi de stabilizare a membranei.
Carvedilol este un compus racemic din doi stereoizomeri. S -a constatat că ambii enantiomeri au
acţiun e blocantă alfa- adrenergică pe modelele animale. Blocarea neselectivă a adrenoceptorilor beta1
şi beta2 este atribuită în majoritate enantiomerului S( -).
Proprietăţile antioxidante ale carvedilolului şi ale metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro şi in
vivo prin studii la animale şi in vitro pe un număr de tipuri de celule umane.
La pacienţii hipertensivi, o reducere a tensiunii arteriale nu este asociată cu o creştere concomitentă a
rezistenţei periferice, aşa cum se remarcă în cazul beta- blocantelor pure. Frecvenţa cardiacă este uşor
scăzută. Volumul bătaie rămâne neschimbat. Fluxul sanguin renal şi funcţia renală rămân normale, ca
şi fluxul sanguin periferic, de aceea, este rar remarcată răcirea extremităţilor observată des în cazul
utilizării b eta-blocantelor. La pacienţii hipertensivi carvedilolul creşte concentraţia plasmatică de
norepinefrină.
În cazul tratamentului de lungă durată al pacienţilor cu angină pectorală, s -a constatat că,
administrarea de carvedilol are efect antiischemic şi de ameliorare a durerii. Studiile hemodinamice au
demonstrat că, administrarea de carvedilol reduce pre - şi post -sarcina ventriculară. La pacienţii cu
disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă cardiacă congestivă, carvedilol a avut efect favorabil
asup ra hemodinamicii şi fracţiei de ejecţie şi dimensiunilor ventriculului stâng.
Carvedilol nu are efect negativ asupra profilului lipidic sau electroliţilor. Procentul de HDL
(lipoproteine cu densitate mare) şi LDL (lipoproteine cu densitate mică) rămâne normal.
12
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Descriere generală
Absorbţie
Carvedilol este absorbit rapid după administrare pe cale orală. La persoanele sănătoase, concentraţia
plasmatică maximă este atinsă în aproximativ o oră de la administrare. Biodisponibi litatea absolută a
carvedilolului la oameni este de aproximativ 25%.
Există o relaţie liniară între doză şi concentraţia plasmatică a carvedilolului. Aportul de alimente nu
influenţează biodisponibilitatea şi concentraţia plasmatică maximă; cu toate acest ea, timpul necesar
pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este prelungit.
Distribuţie
Carvedilol este intens lipofilic. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98- 99%.
Volumul de distribuţie (Vd) este de aproximativ 2 l/k g şi este crescut la pacienţii cu ciroză hepatică.
Metabolizare
După administrarea orală efectul primului pasaj este de până la 60- 75%.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carvedilo lului este de aproximativ 6 ore
până la 10 ore . Clearance -ul plasmat ic este de aproximativ 590 ml/min. Se elimină în principal prin
bilă. Calea primară de excreţie a carvedilolului este prin materiile fecale. O mică parte este eliminată
pe cale renală sub formă de diverşi metaboliţi.
Carved ilolul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, gloco ronoconjugarea fiind una din reacţiile
pricipale. În urma demetilării şi hidroxilării nucleului fenolic , rezultă trei metaboliţi activ, cu activitate
blocantă beta -adrenergică.
Conform studiilor precl inice, metabolitul 4 -hidroxifenolic are o activitate blocantă beta- adrenergică de
aproximativ 13 ori mai mare decât cea a carvedilolului. În comparaţie cu carvedilolul, cei trei
metaboliţi activi exercită o activitate vasodilatatoare slabă. La om, concentr aţia lor este de 10 ori mai
scăzută decât cea a substanţei iniţiale. Doi dintre metaboliţii hidro xicarbazolici ai carvedilolului sunt
consideraţi antioxidanţi extrem de eficace, cu o potenţă antioxidantă de 30 -80 ori mai mare decât a
carvedilolului.
Farma cocinetica la grupuri speciale de populaţie
Farmacocinetica carvedilolului este influenţată de vâ rstă concentraţiile plasmatice ale carvedilolului
sunt cu aproximativ 50% mai mari la vârstnici comparativ cu subiecţii tineri. Într -un studiu efectuat pe
pac ienţii cu ciroză hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului a fost de patru ori mai mare şi picul
concentraţie i plasmatice de cinci ori mai mare decât la subiecţii sănătoşi.
La unii pacienţi hipertensivi cu insuficienţă renală moderată până la severă (cl earance al creatininei <
30 ml/min) a fost raportată o creştere cu aproximativ 40- 55% a concentraţiilor plasmatice de
carvedilol, în comparaţie cu pacienţii hipertensivi la care funcţia renală este normală. Cu toate
acestea, a existat o mare variabilitate în rezultatele obţinute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii realizate la şobolan şi şoarece cu carvedilol în doză de 75 mg/kg şi 200 mg/kg (de 38 – 100 de
ori mai mari decât doza maximă zilnică recomandată la om) nu au d emonstrat potenţial carcinogen al
carvedilolului.
Î n studii clinice controlate realizate in vitro sau in vivo la mamifer sau alte animale carvedilolul nu a
demonstrat potenţial mutagen.
După administrarea unor doze mari de carvedilol la femelele gestante de şobolan (200 mg/kg, ceea ce
reprezintă de 100 de ori doza maximă recomandată la om) au fost observate reacţii adverse privind
sarcina şi fertilitatea. S -a observat creşterea întârziată a feţilor precum şi întârzierea naşterii la doze de 60
13
mg/kg (de 30 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om). S -a observat şi embriotoxicitate
(creşterea mortalităţii după implantarea embrionului), dar fără a exista malformaţ ii la şobolan şi iepure la
doze de 200 mg/kg, respectiv 75 mg/kg (de 38 – 100 de ori mai mari decât doza zilnică maximă
recomandată la om).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Crospovidonă
Povidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Opadry II White YS -22 -18096, care conţine: dioxid de titan (E 171), polidextroză Fcc, hipromeloză 3
cP, hipromeloză 6 cP, trietilcitrat, hipromeloză 2910 50 cP, macrogol 8000.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păs tra la temperaturi sub 30 °C , în ambalajul original .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 20 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
W örwag P harma GmbH & Co. KG
Calwer Str. 7, 71034 Böblingen
Germania
8. NUME RELE AUTORIZAŢIEI DE P UNERE PE PIAŢĂ
6204/201 4/01- 02-03
6205/201 4/01- 02-03
6206/201 4/01-02 -03
14
6207/2014/01-02 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Februarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Carvedigamma 3,125 mg comprimate filmate
Carvedigamma 6,25 mg comprimate filmate
Carvedigamma 12,5 mg compr imate filmate
Carvedigamma 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Carvedigamma 3,125 mg
Fiecare comprimat filmat conţine carvedilol 3,125 mg.
Excipien t cu efect cuno scut: lactoză monohidrat 25 mg.
Carvedigamma 6,25 mg
Fieca re comprimat filmat conţine carvedilol 6,25 mg .
Excipien t cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 12,50 mg .
Carvedigamma 12,5 mg
Fiecare comprimat filmat conţine carvedilol 12,5 mg .
Excipien t cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 50 mg.
Carvedigamma 25 m g
Fiecare comprimat filmat conţine carvedilol 25 mg .
Excipien t cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Carvedigamma 3,125 mg
Comprimate filmate albe, oblongi, c u feţe plane.
Carvedigamma 6,25 mg
Comprimate filmate albe, oblongi, cu feţe plane, inscripţionate cu „6,25” pe o faţă.
Carvedigamma 12,5 mg
Comprimate filmate albe, oblongi, cu feţe plane, cu câte o linie mediană pe ambele feţe şi
inscripţionate cu „12,5” pe o faţă.
Carvedigamma 25 mg
2
Comprimate filmate albe, oblongi, cu feţe plane, cu câte o linie mediană pe ambele feţe şi
inscripţionate cu „25” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţia le.
- Tratamentul anginei pectorale cronice stabile.
- Tratament ul insuficienţei cardiace cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Hipertensiune arterială esenţială:
Carvedilolul poate fi utilizat în tratamentul hipertensiunii arter iale, în monoterapie sau în asociere cu
alte antihipertensive, în special cu diuretice tiazidice. Se recomandă o doză zilnică unică, cu toate
acestea doza maximă recomandată pentru o administrare este 25 mg, iar doza maximă zilnică este 50
mg.
Adulţi
Do za iniţială recomandată este 12,5 mg o dată pe zi, în primele două zile. Apoi, tratamentul se
continuă cu doze de 25 mg pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută în continuare treptat, la
intervale de cel puţin două săptămâni.
Vârstnici
Doza iniţ ială recomandată în tratam entul hipertensiunii arteriale este 12,5 mg o dată pe zi, care de
asemenea poate fi suficientă pentru continuarea tratamentului.
Cu toate acestea, dacă răspunsul terapeutic nu este adecvat la această doză, ulterior doza poate fi
crescută treptat la intervale de cel puţin două săptămâni.
Angină pectorală cronică stabilă:
Se recomandă o schemă de tratament cu două administrări pe zi.
Adulţi
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg de două ori pe zi, în primele două zile. Apoi, t ratamentul se
continuă cu doze de 25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută în continuare,
treptat, la intervale de cel puţin două săptămâni, până la doza maximă recomandată de 100 mg pe zi,
fracţionată în două administrări (de două ori pe zi).
Vârstnici
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg de două ori pe zi, în primele două zile. Ulterior, tratamentul se
continuă cu doza de 25 mg de două ori pe zi, care este doza zilnică maximă recomandată.
Insuficienţă cardiacă cronică
Carve dilolul se administrează în tratamentul insuficienţei cardiace moderate până la severe în asociere
cu terapia convenţională standard cu diuretice, inhibitori ai ECA, digitalice şi/sau vasodilatatoare.
Pacientul trebuie să fie stabil clinic (fără modificări în clasele NYHA, fără spitalizare din cauza
insuficienţei cardiace) şi terapia standard trebuie să fi fost stabilă cel puţin 4 săptămâni înainte de
iniţierea tratamentului. Adiţional, pacientul trebuie să aibă o fracţie de ejecţie a ventriculului stâng
re dusă, frecvenţa cardiacă trebuie să fie > 50 bătăi pe minut şi tensiunea arterială sistolică > 85 mm Hg
(vezi pct. 4.3).
Doza iniţială este de 3,125 mg de două ori pe zi, timp de două săptămâni. Dacă această doză este
tolerată, doza de carvedilol poate fi crescută încet la intervale de cel puţin două săptămâni până la 6,25
3
mg de două ori pe zi, apoi la 12,5 mg de două ori pe zi şi în final până la 25 mg de două ori pe zi.
Doza trebuie crescută până la doza maximă tolerată de pacient.
Doza maximă recomanda tă este de 25 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai
mică de 85 kg şi 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cu greutatea corporală mai mare de 85 kg, dacă s -
a dovedit că insuficienţa cardiacă nu este severă. Creşterea dozei până la 50 mg de două ori pe zi
trebuie realizată cu atenţie, sub supravegherea medicală strictă a pacientului.
La începutul tratamentului sau din cauza creşterii dozei, poate să apară o agravare tranzitorie a
simptomelor insuficienţei cardiace, în special la pacie nţii cu insuficienţă cardiacă severă şi/sau trataţi
cu doze mari de diuretice. În mod obişnuit aceasta nu impune întreruperea tratamentului, dar doza nu
mai trebuie crescută. Timp de două ore de la începerea tratamentului cu carvedilol sau după creşterea
dozei, pacientul trebuie monitorizat de un medic/cardiolog. Înaintea fiecărei creşteri a dozei, trebuie
efectuată o examinare pentru posibilele simptome de agravare a insuficienţei cardiace sau pentru
simptome de vasodilataţie excesivă (de exemplu funcţia r enală, greutatea corporală, tensiunea
arterială, frecvenţa cardiacă şi ritmul cardiac). Agravarea insuficienţei cardiace sau retenţia de lichide
se tratează prin creşterea dozei de diuretic, iar doza de carvedilol nu trebuie crescută până când
pacientul nu este stabilizat. Dacă apare bradicardie sau în cazul prelungirii timpului de conducere AV,
trebuie în primul rând monitorizată concentraţia de digoxină. Ocazional poate fi necesară reducerea
dozei de carvedilol sau întreruperea temporară a tratamentului. Chiar în aceste cazuri, creşterea
treptată a dozelor de carvedilol poate fi continuată cu succes.
Pe durata regimului de creştere a dozelor de carvedilol vor fi monitorizate funcţia renală, numărul de
trombocite şi glicemia [în caz de DZNID (diabet zahar at non-insulinodependent) şi/sau DZID (di abet
zaharat insulinodependent)] . Cu toate acestea, după creşterea dozelor, frecvenţa monitorizării poate fi
redusă.
Dacă terapia cu carvedilol este întreruptă pentru o perioadă mai mare de două săptămâni, aceasta va
trebui reiniţiată cu doza de 3,125 mg de două ori pe zi şi crescută gradat, în concordanţă cu
recomandările anterioare.
Insuficienţă renală
Doza trebuie determinată pentru fiecare pacient în parte, dar luând în considerare parametrii
farmacocinetici, nu sunt dovezi că este necesară ajustarea dozelor de carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică moderată
Poate fi necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi (< 18 ani)
Utilizarea c arvedilolului la copii cu vârstă sub 18 ani nu este recomandată, din cauza faptului că nu
există date suficiente cu privire la eficacitatea şi siguranţa administrării de carvedilol la această grupă
de pacienţi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului ş i trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Similar altor beta -blocante şi, în special la pacienţii cu afecţiuni coronariane, întreruperea administrării
de carvedilol trebuie efectuată treptat (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie luate cu o cantitate suficientă de lichid. Este recomandat ca la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă să se administreze carvedilol împreună cu alimente, pentru ca absorbţia
medicamentului să fie mai lentă şi să se reducă riscul apariţiei hipotensiunii arteriale ort ostatice.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4
• Insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA cu retenţie marcată de fluide sau supraîncărcare lichidiană
care necesită terapie intravenoasă ino tropă.
• Disfuncţi e hepatic ă semnificativ ă clinic.
• Antecedente de bronhospasm sau astm bronşic.
• Bloc atrioventricular grad doi sau trei , în lipsa unui pacemaker.
• Bradicardie severă (<50 bătăi pe minut).
• Şoc cardiogen.
• Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bl oc sino-atrial).
• Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică <85 mm Hg).
• Acidoză metabolică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă cardiac ă cronică
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, în timpul creşterii dozei de carvedilol poate să apară o
agravare a insuficienţei cardiac e sau a retenţiei de lichide. Dacă apar astfel de simptome, doza de
diuretice trebuie crescută şi doza de carvedilol nu trebuie să avanseze până nu se reface stabilitatea
clinic ă. Cu toate acestea, uneori s- ar putea să fie necesară reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului cu carvedilol. Carvedilol trebuie administrat cu precauţie î n combinaţie cu glicozide
digitalice, deoarece atat digitalicele cât şi carvedilolul prelungesc timpul de conducere
atrioventriculară.
Funcţia renală î n insuficienţa cardi acă cronică
S -a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul terapiei cu carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu tensiune arterială mică (sistolică <1 00 mm Hg), boală coronariană ischemică
şi ateroscleroză generalizată şi/sau afectare renală subiacentă.
Disfuncţia ventriculară stângă în urma unui infarct miocardic acut
Înaintea iniţierii tratamentului cu carvedilol, pacientul trebuie să fie stabil clinic şi să fi primit cu cel
puţin 48 de ore înainte un inhibitor ECA, iar doza de inhibitor ECA s ă fi fost stabilă cu cel puţin 24
ore înainte.
Boal ă pulmonară obstructivă cronică
Pacienţilor cu bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPOC) cu componentă br onhospastică, care nu
sunt trataţi cu medicament pe cale orală sau inhalatorie, trebuie să li se administreze carvedilol decât
dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial. La pacienţii cu tendinţă de bronhospasm, detresa
respiratorie poate să apară ca rezultat al unei posibile creşteri a rezistenţei căilor respiratorii.
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie când se efectuează iniţierea terapiei şi creşterea treptată
a dozelor, iar doza de carvedilol trebuie redusă în caz de bronhospasm .
Diabet zaharat
Carvedilolul tre buie administrat cu prudenţă pacienţilor cu diabet zaharat, deoarece acesta poate
masca sau atenua simptomele şi primele semne ale hipoglicemiei acute. Poate să apară ocazional
afectarea controlului glicemiei, în cazul utilizării de carvedilol la pacienţii cu diabet zaharat şi
insuficienţă cardiacă.
Boal ă vasculară periferică
Carvedilolul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu patologie vasculară periferică, deoarece beta-
blocantele pot agrava simptomele acestei boli.
Sindrom R eynaud
Carvedilolul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care suferă de tulburări ale circulatiei periferice
cum este s indromul R eynaud, deoarece poate determina exacerbarea sau agravarea simptomelor .
Tireotoxicoză
Carvedilolul poate masca semnele şi simptomele tireotoxicozei.
Anestezie şi operaţii chirurgicale majore
5
Se recomandă prudenţă la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale generale, din cauza efectelor
sinergice inotrope negative ale carvedilolului şi anestezicelor.
Br adicardie
Carvedilolul poate determina bradicardie. Dacă există o scădere a frecvenţei pulsului până la mai puţin
de 55 bătăi pe minut şi apar simptomele asociate bradicardiei, doza de carvedilol trebuie redusă.
Utilizarea concomitentă cu blocantele canal elor de calciu
Când se utilizează carvedilol concomitent cu blocante ale canalelor de calciu cum sunt verapamilul şi
diltiazemul, sau alte antiaritmice, în special amiodarona, tensiunea arterială şi ECG pacientului trebuie
monitorizate.
Feocromocitom
La p acienţii cu feocromocitom trebuie să se iniţieze un tratament cu alfa- blocante înainte de utilizarea
oricărui beta -blocant. Deşi carvedilol determină blocarea receptorilor alfa şi beta, nu există suficientă
experienţă clinică cu privire la această afecţiune şi astfel se recomandă precauţie la aceşti pacienţi.
Angină Prinzmetal
Beta -blocantele non- selective pot determina dureri toracice la pacienţii cu angină Prinzmetal. Deşi
carvedilol ul, prin activitatea sa alfa- blocantă poate preveni aceste simptome, nu există experienţă
clinică cu privire la adminisrarea carvedilolului la aceşti pacienţi . Cu toate acestea, se recomandă
prudenţă la administrarea carvedilol la pacienţii cu suspiciune de angină Prinzmetal.
Lentile de contact .
Pacienţii care poartă lent ile de contact trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea reducerii secreţiei
lacrimal e.
Hipersensibilitate
La pacienţii cu reacţii grave de hipersensibilitate în antecedente şi la cei aflaţi în tratament de
desensibilizare, administrarea de carvedil ol trebuie efectuată cu atenţie, deoarece beta- blocantele pot
creşte atât sensibilitatea la alergeni cât şi gravitatea reacţiilor anafilactice.
Psoriazis
Pacienţii cu antecedente de psori azis asociat cu terapie de beta- blocante trebuie să primească
carvedilol numai după evaluarea raportului risc -beneficiu.
Metabolismul debrisoquinei
Pacienţii cunoscuţi ca metabolizatori lenţi ai debrisoquinei, trebuie monitorizaţi atent pe perioada
iniţierii terapiei (vezi pct. 5.2).
Hipertensiune arterială instabilă s au secundară
Având în vedere experienţa limitată, carvedilolul nu trebuie administrat pacienţilor cu hipertensiune
ar terială instabilă sau secundară.
Bloc atrioventricular de grad I
Datorit ă acţiunii sale dromotrop- negative, carvedilolul trebuie administ rat cu atenţie pacienţilor cu
bloc atrioventricular de grad I.
Sindrom de retragere
Similar altor beta -blocante, administrarea de carvedilol nu trebuie întreruptă brusc. Aceasta este
valabilă, în special, la pacienţii cu boală coronariană ischemică. Ter apia cu carvedilol trebuie
întreruptă treptat pe parcursul a două săptămâni, de exemplu prin reducerea dozei zilnice la jumătate,
la fiecare trei zile. Dacă este necesar, în acelaşi timp trebuie iniţiată terapia de înlocuire, pentru a
preveni agravarea ang inei pectorale.
Lactoză
6
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare ca intoleranţă la galactoză,
deficienţă de Lapp-lactază sau malabsorbţie glucozo -galactozică nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Carvedilolul este un substrat precum şi un inhibitor al glicoproteinei P. Prin urmare,
biodisponibilitatea medicamentelor trasportate de către glicoproteina P poate fi crescută în cazul
administr ării concomitente de carvedilol . În plus, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi modificată
de inductori sau inhibitori ai glicoproteinei P.
Inhibitorii precum şi inductorii CYP2D6 şi CYP2C9 pot modifica stereoselectiv metabolismul
siste mic şi /sau pre -sistemic al carvedilolului, determinând o creştere sau scădere a concentraţiilor
plasmatice ale carvedilolului R şi S. Câteva exemple observate la pacienţii sau subiecţii sănătoşi, sunt
enumerate mai jos, dar lista nu este exhaustivă.
Di goxină
S -a constatat o creştere a concentraţiei digoxinei la starea de echilibru cu aproximativ 15% şi a
digitoxinei cu aproximativ 13% la pacienţii hipertensivi, în cazul utilizării concomitente de carvedilol
si dogoxină. Atât digoxina cât şi carvedilolul prelungesc timpul de conducere atrioventriculară. Când
se iniţiază, se întrerupe sau ajustează tratamentul cu carvedilol , se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plamatice de digoxină (vezi pct. 4.4).
Rifampicină
Într -n studiu efectuat cu 12 subiecţi sănătoşi, s–a constatat că r ifampicina reduce concentraţiile
plasmatice de carvedilol cu aproximativ 70%, cel mai probabil prin inducţia glicoproteinei P
conducând la scăderea absorbţiei intestinale de carvedilol.
Ciclosporină
Au fost observate creşteri uşoare ale concentraţiilor de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu
carvedilol la 21 de pacienţi la care a fost efectuat un transplant renal şi care au prezentat rejecţie
vasculară cronică. La aproximativ 30% din pacienţi a fost necesară reducerea dozei de ciclosporină
pentru a menţine concentraţia terapeutică de ciclosp orină, în timp ce la ceilalţi pacienţi nu a fost
necesară o ajustare a dozei. Doza de ciclosporină a fost redusă în medie cu aproximativ 20%.
Din cauza variabilităţii mari între in divizi a necesarului de doze se recomandă monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu carvedilol şi ajustarea dozei
de ciclosporină, după cum este cazul.
Amidaronă
La pac ienţii cu insuficienţă cardiac ă, amiodarona a scăzut clearance- ul S-carvedilolului, probabil prin
inhibarea CYP2C9. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a R -carvedilolului nu a fost afectată. În
concluzie , există un risc potenţial de creştere a beta -blocajului cauzat de creşterea concentraţiilor
plasmatice ale S -carvedilolului.
Fluoxetină
Într -un studiu randomizat , încrucişat efectuat pe 10 pa cienţi cu insuficienţă cardiacă , co-administrarea
de fluoxetină, un puternic inhibitor al CYP2D6, s -a constata t inhibarea stereo -selectivă a
m etabolismului carvedilolului cu creşterea cu 77% a valorii R a en antiomerului CUA. Cu toate
acestea, nu s- a observat nici o diferenţă între grupurile tratate sub aspectul evenimentelor adverse,
t ensiunii arteriale sau pulsului.
Interacţiuni farmacodinamice
Verapamil, diltiazem, amiodaronă şi alte antiaritmice
Î n combinaţie cu carvedilol pot creşte riscul tulburărilor de conducere . Similar altor beta -blocante,
este necesară monitorizarea atentă a ECG şi a tensiunii arteriale în cazul administrării co ncomitente de
7
blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamilului şi diltiazemului, din cauza riscului de apariţie a
tulburărilor de conducere AV sau al insuficienţei cardiace (efect sinergic). Trebuie efectuată
monitorizarea atentă în cazul administrării concomitente de carvedilol şi amiodaronă (pe cale orală)
sau alte antiaritmice din clasa I. Au fost raportate cazuri de bradicardie, stop cardiac şi fibrilaţie
ventriculară la scurt timp după iniţierea tratamentului cu beta -blocante la pacienţii la car e s-a
administrat amiodaronă. Există riscul de insuficienţă cardiacă în cazul administrării concomitente pe
cale intravenoasă de antiaritmice din clasa Ia sau Ic.
Agenţii de diminuare a catecolaminelor
Pacienţii trataţi atât cu agenţi cu proprietăţi be ta-blocante, cât şi un medicament care poate diminua
catecolaminele [cum sunt rezerpină , guanetidină, metildopa, guanfacină şi inhibitori ai monoamino -
oxi zei (exceptând inhibitorii de MAO -B) ] trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea semnelor
de hipotensiune şi sau bradicardie severă.
Digoxină
Utlilizarea combinată de beta -blocante şi digoxin poate determina prelungirea timpului de conducere
atrioventriculară.
Blocante ale canalelor de calciu ( vezi pct.4.4)
Au fost raportate cazuri izolate de tulburări de conducere (rar cu afectare hemodinamică) la pacienţii
care au utilizat carvedilol concomitent cu diltiazem. Similar altor beta-blocante, este necesară
monitori zarea atentă a E CG şi a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de blocante ale
canalelor de calciu de tipul verapamilului şi diltiazemului.
Administrarea concomitentă de dihidropiridine şi carvedilol trebuie efectuată sub supraveghere atentă
a vând în vedere că s -a raportat insuficienţă cardiacă şi hipotensiune arterial ă severă.
Nitraţii
Cresc efectul hipotensor.
Nitraţi
Cresc efectul hipotensor.
A ntihipertensive
Ca şi î n cazul administrării concomitente a altor agenţi cu activitat e beta-blocantă, carvedilol poate
potenţa efectele altor medicamente antihipertensive (de exemplu antagonişti ai α1- receptorilor) şi ale
medicamentelor cu efecte adverse antihipertensive cum sunt barbituricele, fenotiazinele,
antidepresivele triciclice, ag enţii vasodilatatori şi alcoolul etilic.
Insulină şi antidiabetice
Agenţii cu proprietăţi beta -blocante pot intensifica efectul de reducere a glicemiei exercitat de insulin ă
şi medicamentele antidiabetice orale. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate s au attenuate ( in
special tahicardia ).De aceea se recomandă monitorizarea cu regularitate a glicemiei .
Clonidină
Administrarea concomitentă de clonidine cu agenţi cu proprietăţi beta -blocante poate potenţa efectele
de scădere a tensiunii arteriale şi a pulsului. Când se efectuează întreruperea administrării de
carvedilol asociat cu clonidină, carverdilolul trebuie întrerupt câteva zile înainte de reducerea treptată
a dozei de clonidină.
Anestezice
În cazul anesteziei, trebuie acordată atenţie posibile lor interacţiuni sinergice, cu efect inotrop negativ
şi hipotensor în cazul asocierii de carvedilol şi anumite anestezice. De aceea se recomandă
monitorizarea atentă a semnelor vitale ( vezi pct.4.4 .).
AINS
Utilizarea concurentă de medicamente anti -infla matoare nesteroidiene AINS şi blocante beta -
adrenergice poate rezulta în creşterea tensiunii arteriale şi scăderea controlului acesteia.
8
AINS, estrogeni si corticosteroizi
Efectul antihipertensiv exercitat de carvedilol este redus din cauza retenţiei de a pă şi sodiu.
Simpatomimetice cu efecte alfa -mimetice şi beta -mimetice
Există risc de hipertensiune arterială şi bradicardie excesivă.
Ergotamină
Accentuarea vasoconstricţiei.
Bronhodilatatoare beta- agoniste
Beta -blocante non- cardioselective se opun e fectelor bronhodilatatoare ale bronhodilatatoarelor beta -
agonist. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor.
Blocante neuromusculare
Accentuarea blocului neuromuscular.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu pr ivire la utilizarea de carvedilol de către femeile gravide. Studiile la
animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi
dezvoltării postnatale (vezi pct.5.3 .). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Carvedilolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este strict necesar (dacă benefici ul
potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt/nou născut ).
Beta blocantele reduc perfuzia placentară, care poate determina deces fetal intrauterin şi naştere
imatură şi prematură. În plus, pot să apară la făt şi nou născut reacţii adverse (în special hipoglicemie,
hipotensiune arterială, bradicardie, depresie respiratorie şi hipotermie). Există un risc crescut de
complicaţii cardiace şi pulmonare la nou născut şi în perioada postnatală.
Studiile la animale nu au arătat dovezi palpabile de teratogenitate la administrarea de carvedilol (vezi
pct. 5.3) .
Alăptarea
Carvedilol ul este lipofil şi, în concordanţă cu studiile la mamifere, carvedilolul şi metaboliţii săi se
excretă prin laptele matern şi, de aceea, mamele care primesc carvedilol nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii aspra efectelor carvedilolului asupra capac ităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Datorită diferitelor reacţii individuale (cum sunt ameţeală, oboseală ), capacitatea de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje, sau de a lucra fără un ajutor sigur poate fi afectată. Aceasta se aplică în
special la iniţierea tratamentului, după creşterea dozelor, la schimbarea produselor sau în combinaţie
cu alcoolul etilic.
4.8 Reacţii adverse
(a) Sumarul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse nu depi nde de doză, cu excepţia ameţelilor, vederii tulburi şi bradicardiei.
(b)Lista reacţiilor adverse
Riscul apariţiei reacţiilor adverse asociate cu carvedilol este similar pentru toate indicaţiile.
Excepţiile sunt descrise la punctul ( c).
Frecventele de apariţie sunt definit e după cum urmează :
9
Foarte frecvente ≥ 1/10
Frecvente ≥1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare < 1/10000
Infecţii şi infestări
Frecvente: bronşită, pneumonie, infecţii ale tractului respirator su perior, infecţii ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie
Rare : trompocitopenie
Foarte rare : leucopeni e
Tulburări ale sistemului imunitar
Foate rare: hipersensibilitate (reacţii alergice)
Tulburări metabolice şi de nut riţie
Frecvente : creştere în greutate, hipercolesterolemie, tulburări ale valorilor glucozei ( hiperglicemie,
hipoglicemie ) la pacienţii cu diabet zaharat
Tulburări psihice
Frecvente: depresie, stare depresivă
Mai puţin frecvente : tulburări de somn
Tulburări ale sistemului nervos
Foare frecvente : ameţeală, cefalee
Mai puţin frecvente : presincope, sincope, parestezie
Tulburări vizuale
Frecvente: t ulburări vizuale, hiposecreţie lacrimală (ochi uscat ), iritaţii oculare
Tulburări cardiace
Foarte frecvente: insuficienţă cardiac ă
Frecvente: bradicardie, edem, hipervolemie, supraîncarcare lichidiană
Mai puţin frecvente : bloc atrio-ventricular, angin ă pectoral ă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: hipotensiune
Frecvente: hipotensiune ortostatică, t ulburări ale circulaţiei periferice (extremităţi reci, boală vasculară
periferică, exarcerbarea simptomelor de claudicaţie intermitentă şi fenomen Reynaud)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dispnee, edem pulmonar , astm la pacienţ ii susceptibili
Rare : congestie nazală
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente: greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominal e
Tulburări hepato- biliare
Foarte rare : creşterea transaminazelor
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţ in frecvente : reacţii cutanate variate (exantem al ergic, dermatită, urticarie, prurit şi reacţii
asemănătoare p soriazisului şi lichenului plan ), alopecie
Foarte rare : reacţii cutanate grave (eritem multiform, sindrom Steven-Johnson, necroliză epidermică
to xică )
10
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri ale extremităţilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: insuficienţă renală şi tulburări ale funcţiei renale la pacienţii cu boală vasculară difuză şi /
sau ins uficienţă renală de substrat, dificultăti de micţiune
Foarte rare : incontinenţă urinară la femei
Tulburări ale aparatului genital ş i sânului
Mai puţin frecvente : impotenţă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: astenie (oboseală )
Frecvente: durere
( c ) Descrierea recţiilor adverse selectate
Ameţeala, sincopa, cefaleea şi astenia sunt de obicei uş oare şi apar cu precădere la iniţierea
tratamentului.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, în timpul creşterii dozei de carvedilol poate s ă apară o
agravare a insuficienţei cardiace sau retenţiei de lichide (vezi pct. 4.4) .
La pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut, insuficienţa cardiacă este o
reacţie adversă raportată frecvent atât la pacienţii trataţi cu placebo, cât şi la cei trataţi cu carvedilol
( 14,5% şi respectiv 15,4 % ).
S -a observat că deteriorarea funcţiei renale este reversibilă la administrarea carvedilolului pacienţilor
cu tensiune arterială mică, boală cardiacă ischemică şi boală vasculară difuză şi/sau insuficienţă renal ă
de substrat (vez i pct. 4.4).
În particular , beta-blocantele neselective pot determina transformarea unui d iabet latent într-unul
manifest , la pacienţii diabetici se pot agrava manifest ările acestuia, iar valorile glicemiei pot fi
perturbate.
Carvedilolul poate determina apariţia incontinenţei urinare la femei, care dispare după întreruperea
tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspect ate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
În caz de supradozaj pot apă rea urm ătoarele simptome şi semne: hipotensiune arterială severă,
bradicardie, insuficienţă cardiacă, şoc cardiogen şi stop cardiac. De asemenea, pot să apară dificultăţi
în respiraţie, bronhospasm, vărsături, tulburări ale stării de conştienţă şi convulsii generalizate.
Tratament
Adiţional faţă de tratamentul de susţinere general, parametrii vitali trebuie să fie monitorizaţi şi
corectaţi, iar dacă este necesar, în condiţii de terapie intensivă. Pot fi luate următoarele măsuri de
susţinere :
11
Poate fi utilizată atropina în caz de bradicardie excesivă, în timp ce pentru a sprijini funcţia
ventriculară sunt recomandate pentru admnistrare glucagon intravenos sau simpatomime tice
(dobutamina, izoprenalina) . În cazul în care este necesar un efect inotrop pozitiv, trebuie luaţi în
cons iderare inhibitorii fosfodiesterazei (PDE). Dacă profilul intoxicaţie este dominat de vasodilataţia
periferică , atunci trebuie administrate norepinefrină sau noradrenalină cu o monitorizare continuă a
circulaţiei. În caz de bradicardie rezistentă la tratam entul medicamentos, trebuie iniţiată terapia cu un
stimulator cardiac.
În caz de bronhospasm trebuie administrate beta -simpatomimetice (sub formă de aerosol sau
intravenos) sau poate fi administrată aminofilină pe cale intravenoasă prin injectare lentă sau perfuzie.
În caz de convulsii este recomandată injectarea intravenoasă lentă de diazepam sau clonazepam.
Carvedilolul se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice. Prin urmare, nu poate fi
eliminat prin dializă.
În cazurile severe de supradozaj cu simptome de şoc tratamentul de susţinere trebuie continuat pentru
o perioadă suficient de lungă, mai exact până când starea pacientului este stabilă, deoarece sunt de
aşteptat o prelungire a timpului de înjumătăţire prin eliminare şi o redistribuire a carvedilolului din
compartimentele mai profunde.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente α, β- blocante, codul ATC: C07AG02.
Carvedilol este un beta- blocant vasodilatator neselect iv, care reduce rezistenţa vasculară periferică
prin blocarea selectivă a receptorilor alfa1 şi determină blocarea sistemului renină angiotensină prin
blocarea neselectivă a beta receptorilor. Activitatea reninei plasmatice este redusă şi retenţia de lichi de
este rară.
Carvedilol nu are o activitate simpatomimetică intrinsecă (ASI). Similar propranololului, el are
proprietăţi de stabilizare a membranei.
Carvedilol este un compus racemic din doi stereoizomeri. S -a constatat că ambii enantiomeri au
acţiun e blocantă alfa- adrenergică pe modelele animale. Blocarea neselectivă a adrenoceptorilor beta1
şi beta2 este atribuită în majoritate enantiomerului S( -).
Proprietăţile antioxidante ale carvedilolului şi ale metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro şi in
vivo prin studii la animale şi in vitro pe un număr de tipuri de celule umane.
La pacienţii hipertensivi, o reducere a tensiunii arteriale nu este asociată cu o creştere concomitentă a
rezistenţei periferice, aşa cum se remarcă în cazul beta- blocantelor pure. Frecvenţa cardiacă este uşor
scăzută. Volumul bătaie rămâne neschimbat. Fluxul sanguin renal şi funcţia renală rămân normale, ca
şi fluxul sanguin periferic, de aceea, este rar remarcată răcirea extremităţilor observată des în cazul
utilizării b eta-blocantelor. La pacienţii hipertensivi carvedilolul creşte concentraţia plasmatică de
norepinefrină.
În cazul tratamentului de lungă durată al pacienţilor cu angină pectorală, s -a constatat că,
administrarea de carvedilol are efect antiischemic şi de ameliorare a durerii. Studiile hemodinamice au
demonstrat că, administrarea de carvedilol reduce pre - şi post -sarcina ventriculară. La pacienţii cu
disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă cardiacă congestivă, carvedilol a avut efect favorabil
asup ra hemodinamicii şi fracţiei de ejecţie şi dimensiunilor ventriculului stâng.
Carvedilol nu are efect negativ asupra profilului lipidic sau electroliţilor. Procentul de HDL
(lipoproteine cu densitate mare) şi LDL (lipoproteine cu densitate mică) rămâne normal.
12
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Descriere generală
Absorbţie
Carvedilol este absorbit rapid după administrare pe cale orală. La persoanele sănătoase, concentraţia
plasmatică maximă este atinsă în aproximativ o oră de la administrare. Biodisponibi litatea absolută a
carvedilolului la oameni este de aproximativ 25%.
Există o relaţie liniară între doză şi concentraţia plasmatică a carvedilolului. Aportul de alimente nu
influenţează biodisponibilitatea şi concentraţia plasmatică maximă; cu toate acest ea, timpul necesar
pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este prelungit.
Distribuţie
Carvedilol este intens lipofilic. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98- 99%.
Volumul de distribuţie (Vd) este de aproximativ 2 l/k g şi este crescut la pacienţii cu ciroză hepatică.
Metabolizare
După administrarea orală efectul primului pasaj este de până la 60- 75%.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carvedilo lului este de aproximativ 6 ore
până la 10 ore . Clearance -ul plasmat ic este de aproximativ 590 ml/min. Se elimină în principal prin
bilă. Calea primară de excreţie a carvedilolului este prin materiile fecale. O mică parte este eliminată
pe cale renală sub formă de diverşi metaboliţi.
Carved ilolul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, gloco ronoconjugarea fiind una din reacţiile
pricipale. În urma demetilării şi hidroxilării nucleului fenolic , rezultă trei metaboliţi activ, cu activitate
blocantă beta -adrenergică.
Conform studiilor precl inice, metabolitul 4 -hidroxifenolic are o activitate blocantă beta- adrenergică de
aproximativ 13 ori mai mare decât cea a carvedilolului. În comparaţie cu carvedilolul, cei trei
metaboliţi activi exercită o activitate vasodilatatoare slabă. La om, concentr aţia lor este de 10 ori mai
scăzută decât cea a substanţei iniţiale. Doi dintre metaboliţii hidro xicarbazolici ai carvedilolului sunt
consideraţi antioxidanţi extrem de eficace, cu o potenţă antioxidantă de 30 -80 ori mai mare decât a
carvedilolului.
Farma cocinetica la grupuri speciale de populaţie
Farmacocinetica carvedilolului este influenţată de vâ rstă concentraţiile plasmatice ale carvedilolului
sunt cu aproximativ 50% mai mari la vârstnici comparativ cu subiecţii tineri. Într -un studiu efectuat pe
pac ienţii cu ciroză hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului a fost de patru ori mai mare şi picul
concentraţie i plasmatice de cinci ori mai mare decât la subiecţii sănătoşi.
La unii pacienţi hipertensivi cu insuficienţă renală moderată până la severă (cl earance al creatininei <
30 ml/min) a fost raportată o creştere cu aproximativ 40- 55% a concentraţiilor plasmatice de
carvedilol, în comparaţie cu pacienţii hipertensivi la care funcţia renală este normală. Cu toate
acestea, a existat o mare variabilitate în rezultatele obţinute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii realizate la şobolan şi şoarece cu carvedilol în doză de 75 mg/kg şi 200 mg/kg (de 38 – 100 de
ori mai mari decât doza maximă zilnică recomandată la om) nu au d emonstrat potenţial carcinogen al
carvedilolului.
Î n studii clinice controlate realizate in vitro sau in vivo la mamifer sau alte animale carvedilolul nu a
demonstrat potenţial mutagen.
După administrarea unor doze mari de carvedilol la femelele gestante de şobolan (200 mg/kg, ceea ce
reprezintă de 100 de ori doza maximă recomandată la om) au fost observate reacţii adverse privind
sarcina şi fertilitatea. S -a observat creşterea întârziată a feţilor precum şi întârzierea naşterii la doze de 60
13
mg/kg (de 30 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om). S -a observat şi embriotoxicitate
(creşterea mortalităţii după implantarea embrionului), dar fără a exista malformaţ ii la şobolan şi iepure la
doze de 200 mg/kg, respectiv 75 mg/kg (de 38 – 100 de ori mai mari decât doza zilnică maximă
recomandată la om).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Crospovidonă
Povidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Opadry II White YS -22 -18096, care conţine: dioxid de titan (E 171), polidextroză Fcc, hipromeloză 3
cP, hipromeloză 6 cP, trietilcitrat, hipromeloză 2910 50 cP, macrogol 8000.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păs tra la temperaturi sub 30 °C , în ambalajul original .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 20 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
W örwag P harma GmbH & Co. KG
Calwer Str. 7, 71034 Böblingen
Germania
8. NUME RELE AUTORIZAŢIEI DE P UNERE PE PIAŢĂ
6204/201 4/01- 02-03
6205/201 4/01- 02-03
6206/201 4/01-02 -03
14
6207/2014/01-02 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Februarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
