CERTICAN 0,1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Certican 0,1 mg comprimate pentru dispersie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 0,1 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză monohidrat 1 mgși lactoză anhidră 72 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat pentru dispersie orală
Comprimatele pentru dispersie orală sunt rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare alb- gălbuie,
marmorate,
Certican 0,1 mg comprimate pentru dispersie orală (diametru de 7 mm): marcate cu „I” pe o faţă şi cu
„NVR” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Transplant renal şi cardiac
Certican este indicat pentru profilaxia rejetului de organ la pacienţii adulţi cu risc imunologic scăzut
spre moderat, la care s-a efectuat transplant alogen renal sau cardiac. În transplantul renal şi cardiac,
Certican trebuie utilizat în asociere cu ciclosporină sub formă de microemulsie şi corticosteroizi.
Transplant hepatic
Certican este indicat pentru profilaxia rejetului de organ la pacienţii adulți la care s-a efectuat
transplant hepatic. În transplantul hepatic, Certican trebuie utilizat în asociere cu tacrolimus şi
corticosteroizi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Certican trebuie început şi continuat doar de către medici cu experienţă în tratamentul
imunosupresor ulterior transplantului de organ şi care au acces la monitorizarea concentraţiilor
sanguine totale de everolimus.
Doze
Adulţi
2
Pentru populaţia generală de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal şi cardiac se recomandă o
schemă terapeutică iniţială cu doza de 0,75 mg everolimus, concomitent cu ciclosporină, de două ori
pe zi, cât mai curând posibil după transplant.
La pacienţii la care s-a efectuat transplant hepatic, se recomandă o doză de 1 mg, administrată de două
ori pe zi concomitent cu tacrolimus, tratamentul fiind iniţiat la aproximativ 4 săptămâni de la
transplant.
La pacienţii care utilizează Certican pot fi necesare ajustări ale dozei în funcţie de concentraţiile
sanguine atinse, de tolerabilitate, de răspunsul individual, de modificări ale schemelor terapeutice
administrate concomitent şi de situaţia clinică. Ajustările dozei pot fi efectuate la interval de 4-5 zile
(vezi Monitorizarea terapeutică a medicamentului).
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi aparţinând rasei negre
Incidenţa episoadelor de rejet acut, confirmat prin biopsie, a fost semnificativ mai mare la pacienţii
aparţinând rasei negre cu transplant renal, comparativ cu ceilalţi pacienţi. Există date limitate care
indică faptul că pacienţii aparţinând rasei negre pot necesita o doză de Certican mai mare pentru a
atinge o eficacitate similară cu cea observată la ceilalţi pacienţi (vezi pct. 5.2). În prezent, datele
privind eficacitatea şi siguranţa sunt destul de limitate pentru a permite recomandări specifice pentru
utilizarea everolimus la pacienţii aparţinând rasei negre.
Copii şi adolescenţi
Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte transplantul renal la pacienţii copii şi adolescenţi
(vezi pct. 5.1 și 5.2) și nu pot fi făcute recomandări privind dozele. La pacienții copii și adolescenți cu
transplant hepatic, nu se recomandă utilizarea Certican (vezi pct. 5.1).
Vârstnici (≥ 65 ani)
Experienţa clinică la pacienţii cu vârsta > 65 ani este limitată. Deşi datele sunt limitate, nu există
diferenţe aparente în farmacocinetica everolimusului la pacienţii cu vârsta > 65-70 de ani (vezi pct.
5.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
Înainte de utilizarea dozei următoare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, concentraţiile de everolimus
din sângele total trebuie atent monitorizate. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa Child-
Pugh A) doza trebuie redusă la două treimi din doza normală, la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată (Clasa Child-Pugh B) doza trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza normală, iar la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child Pugh C) doza trebuie redusă la aproximativ o
treime din doza normală. Ajustarea ulterioară a dozei trebuie să aibă la bază monitorizarea terapeutică
a medicamentului (vezi pct. 5.2). Dozele reduse, cu valori rotunjite până la următoarea concentraţie a
comprimatelor, sunt incluse în tabelul de mai jos:
Tabelul 1 Reducerea dozei de Certican la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Funcţie
hepatică
normală Insuficienţă
hepatică uşoară
(Child-Pugh A) Insuficienţă
hepatică
moderată (Child-
Pugh B) Insuficienţă
hepatică severă
(Child-Pugh C)
Transplant renal
şi cardiac 0,75 mg de două
ori pe zi 0,5 mg de două
ori pe zi 0,5 mg de două
ori pe zi 0,25 mg de două
ori pe zi
Transplant
he
patic 1 mg de două ori
pe zi 0,75 mg de două
ori pe zi0,5 mg de două
ori pe zi0,5 mg de două
ori pe zi
Monitorizarea terapeutică a medicamentului
3
Se recomandă utilizarea determinărilor concentraţiei de medicament, cu caracteristici adecvate de
performanţă, când se au în vedere concentraţii scăzute de ciclosporină sau tacrolimus.
Se recomandă monitorizarea regulată a concentraţiilor terapeutice de everolimus din sângele total.
Având la bază evaluarea expunere-eficacitate şi evaluarea expunere-siguranţă, s-a descoperit că
pacienţii la care concentraţiile de everolimus înainte de administrarea dozei următoare ating valori de
> 3,0 ng/ml în sângele total au o incidenţă mai mică a rejetului acut confirmat prin biopsie, în caz de
transplant renal, cardiac şi hepatic, comparativ cu pacienţii ale căror concentraţii sanguine înainte de
administrarea dozei următoare sunt sub 3,0 ng/ml. Limita superioară a intervalului terapeutic se
recomandă a fi de 8 ng/ml. O expunere de peste 12 ng/ml nu a fost studiată. Intervalele recomandate
pentru concentraţiile sanguine de everolimus au fost determinate prin metoda cromatografică.
Este deosebit de importantă monitorizarea concentraţiilor sanguine de everolimus, la pacienţii cu
insuficienţă hepatică, pe parcursul administrării concomitente de inhibitori şi inductori puternici ai
izoenzimei CYP3A4, atunci când se schimbă forma farmaceutică de ciclosporină utilizată în asociere
şi/sau dacă dozele de ciclosporină sunt scăzute marcat (vezi pct. 4.5). Concentraţiile de everolimus pot
fi scăzute uşor după administrarea comprimatelor pentru dispersie orală.
În mod optim, ajustările dozei de Certican trebuie să aibă la bază valorile concentraţiilor sanguine
înainte de administrarea dozei următoare, obţinute la mai mult de 4-5 zile după modificarea anterioară
a dozei. Există o interacţiune între ciclosporină şi everolimus, şi, în consecinţă, concentraţiile de
everolimus pot să scadă în cazul unei expuneri marcat scăzute la ciclosporină (adică, concentraţia
sanguină înainte de administrarea dozei următoare < 50 ng/ml).
De preferinţă, pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să atingă concentraţii sanguine cu valori situate
în zona superioară a intervalului de valori de expunere de 3-8 ng/ml.
După începerea tratamentului sau după ajustarea dozei, deoarece timpii de înjumătăţire plasmatică
prelungiţi întârzie momentul atingerii stării de echilibru, trebuie să se efectueze monitorizare la
interval de 4 până la 5 zile, până când 2 valori consecutive indică concentraţii stabile ale
everolimusului (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ajustările dozelor trebuie să se bazeze pe concentraţiile stabile de
everolimus.
Doze de ciclosporină recomandate în transplantul renal
Certican nu trebuie utilizat timp îndelungat în asociere cu doze maxime de ciclosporină. La pacienţii
cu transplant renal trataţi cu Certican, scăderea expunerii la ciclosporină ameliorează funcţia renală. Pe
baza experienţei din studiul A2309, scăderea expunerii la ciclosporină trebuie începută imediat după
transplant, avându-se în vedere următoarele intervale recomandate de concentraţii sanguine totale:
Tabelul 2 Transplant renal: intervale recomandate de concentraţii sanguine totale de
ciclosporină
Valoarea-ţintă C0
ciclosporină (ng/ml) Luna 1 Lunile 2-3 Lunile 4-5 Lunile 6-12
Grupurile cărora li s-a
administrat Certican 100-200 75-150 50-100 25-50
(Concentraţiile C0 și C2 măsurate sunt indicate la pct. 5.1).
Trebuie asigurate concentraţii sanguine totale de everolimus, la starea de echilibru, egale sau mai mari
cu valoarea de 3 ng/ml determinată anterior reducerii dozei de ciclosporină.
Datele privind administrarea Certican în tratamentul de întreţinere, în cazul în care concentraţiile
plasmatice de ciclosporină înainte de administrarea dozei următoare sunt sub 50 ng/ml sau atunci când
concentraţii C2 sunt sub 350 ng/ml sunt limitate. În cazul în care pacientul nu poate tolera scăderea
expunerii la ciclosporină, continuarea utilizării Certican trebuie reconsiderată.
4
Doze de ciclosporină recomandate în transplantul cardiac
La pacienţii cu transplant cardiac aflaţi în tratament de întreţinere trebuie să se reducă doza de
ciclosporină, în funcţie de toleranţă, pentru a ameliora funcţia renală. În cazul în care deteriorarea
funcţiei renale este progresivă sau dacă valoarea calculată a clearance-ului creatininei este
< 60 ml/min, trebuie ajustată schema de tratament. În cazul pacienţilor cu transplant cardiac, doza de
ciclosporina poate fi stabilită pe baza concentrațiilor plasmatice de ciclosporină. Vezi punctul 5.1
pentru experiența cu concentraţii plasmatice reduse de ciclosporină.
În transplantul cardiac există date limitate cu privire la dozele de Certican în cazul în care
concentraţiile plasmatice de ciclosporină au valori de 50-100 ng/ml după 12 luni.
Anterior reducerii dozei de ciclosporină, trebuie să se asigure o concentraţie sanguină totală pentru
everolimus, la starea de echilibru, egală sau mai mare de 3 ng/ml.
Recomandare privind doza de tacrolimus în transplantul hepatic
Pacienţilor cu transplant hepatic trebuie să li se reducă expunerea la tacrolimus, pentru a reduce la
minimum toxicitatea renală indusă de calcineurină. Doza de tacrolimus trebuie redusă începând cu
aproximativ 3 săptămâni de la iniţierea administrării schemei terapeutice în asociere cu Certican, pe
baza concentraţiilor ţintă de tacrolimus din sângele total (C
0) de 3-5 ng/ml. Într-un studiu clinic
controlat, renunțarea completă la administrarea de tacrolimus a fost asociată cu creșterea riscului de
rejet acut.
Certican nu a fost evaluat în asociere cu o doză maximă de tacrolimus în studiile clinice controlate.
Mod de administrare
Certican este numai pentru administrare orală.
Doza zilnică de Certican trebuie întotdeauna administrată oral, în două prize, în mod constant, fie cu
alimente, fie fără alimente (vezi pct. 5.2) şi în acelaşi moment cu administrarea de ciclosporină sub
formă de microemulsie sau tacrolimus (vezi Monitorizarea terapeutică a medicamentului).
Pentru mai multe instrucțiuni vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Certican este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la everolimus, sirolimus sau la
oricare dintre excipienţii medicamentului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Abordarea terapeutică a imunosupresiei
În studiile clinice, Certican a fost administrat în asociere cu ciclosporină sub formă de microemulsie,
basiliximab sau cu tacrolimus şi corticosteroizi. Administrarea Certican în asociere cu alte
medicamente imunosupresoare, altele decât cele menţionate mai sus, nu a fost suficient studiată.
Certican nu a fost studiat adecvat la pacienţii cu risc imunologic ridicat.
Asocierea cu inducerea cu timoglobulină
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a schemelor terapeutice care implică inducerea
cu timoglobulină (globulină anti timocite de iepure) şi Certican/ciclosporină/corticosteroizi. Într-un
studiu clinic care a inclus pacienţi la care s-a efectuat transplant cardiac (studiul A2310, vezi pct. 5.1),
a fost observată o creştere a incidenţei infecţiilor grave, inclusiv infecții letale, în decursul primelor
trei luni după transplant la subgrupul de pacienţi la care s-a administrat concomitent tratament de
inducere cu timoglobulină anti-timocite de iepure.
5
Infecţii grave şi oportuniste
Pacienții tratați cu imunospresoare, inclusiv Certican, sunt expuși unui risc mai mare de a dezvolta
infecții oportuniste (bacteriene, fungice, virale și cu protozoare). Printre aceste infecţii oportuniste se
numără nefropatia asociată infectării cu virusul BK și leucoencefalopatia (LEP) multiplă progresivă
asociată cu virusul JC. Aceste infecţii sunt deseori asociate unei mari încărcări totale cu
imunospresoare și pot duce la afecțiuni grave sau letale pe care medicul trebuie să le aibă în vedere la
diagnosticul diferenţial al pacienţilor care prezintă imunosupresie, cu funcţie renală deteriorată sau
simptome neurologice. Au fost raportate infecţii letale şi septicemii la pacienți tratați cu Certican (vezi
pct. 4.8).
În studiile clinice efectuate cu Certican, administrarea profilactică a unui medicament antimicrobian
pentru pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (carinii) şi pentru citomegalovirus (CMV) a fost
recomandată după transplant, mai ales la pacienţii cu risc crescut de infecţii oportuniste.
Insuficienţă hepatică
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor sanguine totale de everolimus (C0) şi ajustarea
dozei de everolimus la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Din cauza timpilor de înjumătăţire plasmatică a everolimus mai lungi, la pacienţii cu insuficienţă
hepatică trebuie efectuată monitorizarea concentraţiilor terapeutice de everolimus după începerea
tratamentului sau după ajustarea dozei până când sunt atinse concentraţiile stabile (vezi pct. 5.2).
Interacţiunea cu substraturi ale izoenzimei CYP3A4 administrate pe cale orală
Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când Certican este administrat concomitent cu substraturi ale
izoenzimei CYP3A4 administrate oral, cu un indice terapeutic îngust, din cauza potenţialelor
interacţiuni. Dacă Certican este administrat concomitent cu substraturi
ale izoenzimei CYP3A4
administrate oral, cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, pimozidă, terfenadină, astemizol,
cisapridă, quinidină sau derivați alcaloizi din cornul secarei), pacientul trebuie monitorizat pentru
depistarea reacţiilor adverse descrise în Rezumatul Caracteristicilor Produsului aferent substratului
izoenzimei CYP3A4 administrat pe cale orală (vezi pct. 4.5).
Interacţiunea cu inhibitori sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4
Administrarea Certican concomitent cu inhibitori puternici (de exemplu, ketoconazol, itraconazol,
voriconazol, claritromicină, telitromicină, ritonavir) şi inductori de izoenzima CYP3A4 (de exemplu,
rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină) nu este recomandată decât dacă beneficiul depăşeşte
riscul unei posibile interacţiuni.
Se recomandă să fie monitorizate concentraţiile sanguine totale de everolimus înainte de administrarea
dozei următoare în cazul administrării concomitente de Certican împreună cu inductori sau inhibitori
ai izoenzimei CYP3A4, cât şi după întreruperea administrării acestora (vezi pct. 4.5).
Limfoame şi alte afecţiuni maligne
Pacienţii la care se administrează un tratament imunosupresor ce implică asocierea mai multor
medicamente, inclusiv Certican, prezintă un risc crescut de a dezvolta limfoame sau alte afecţiuni
maligne, mai ales la nivel cutanat (vezi pct. 4.8). Riscul absolut pare să fie legat mai mult de durata şi
intensitatea imunosupresiei, decât de utilizarea unui anumit medicament. Pacienţii trebuie monitorizaţi
periodic în ceea ce priveşte depistarea neoplasmelor cutanate şi avertizaţi să limiteze expunerea la
lumina UV, soare şi să folosească o cremă de protecţie cu factor de protecţie corespunzător.
Hiperlipidemie
La pacienţii cu transplant, utilizarea Certican în asociere cu ciclosporină sub formă de microemulsie
sau cu tracolimus a fost asociată cu creşterea colesterolemiei şi trigliceridemiei, la valori care pot
necesita tratament. Pacienţii trataţi cu Certican trebuie monitorizaţi pentru detectarea unei eventuale
hiperlipidemii şi, dacă este necesar, trataţi cu medicamente hipolipemiante şi dietă (vezi pct. 4.5).
Înainte de începerea unui tratament imunosupresor, inclusiv cu Certican, trebuie luat în considerare
raportul risc-beneficiu la pacienţii care prezintă deja o hiperlipidemie. În mod similar, va trebui
reevaluat raportul risc-beneficiu în ceea ce priveşte continuarea tratamentului cu Certican la pacienţii
cu hiperlipidemie refractară severă. Pacienţii la care se administrează un inhibitor de HMG-CoA
6
reductază şi/sau un fibrat trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte posibilitatea apariţiei rabdomiolizei şi
a altor reacţii adverse, după cum sunt descrise în Rezumatul Caracteristicilor Produsului
medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.5).
Angioedem
Certican a fost asociat cu apariţia angioedemului. În majoritatea cazurilor, pacienţilor în cauză li se
administrau concomitent inhibitori ai ECA.
Disfuncţie renală indusă de everolimus şi inhibitori de calcineurină
În transplantul renal şi cardiac, administrarea concomitentă de Certican cu doza completă de
ciclosporină creşte riscul apariţiei disfuncţiei renale. Trebuie administrate doze reduse de ciclosporină
în asociere cu Certican, pentru a evita disfuncţiile renale. Ajustarea adecvată a tratamentului
imunosupresor, mai ales reducerea dozei de ciclosporină, trebuie avută în vedere la pacienţii cu valori
mari ale creatininei serice.
În cadrul unui studiu privind transplantul hepatic, administrarea de Certican în asociere cu o doză de
tacrolimus care determină o expunere redusă nu a fost identificată ca agravând funcţia renală,
comparativ cu utilizarea de tacrolimus în doză care determină o expunere standard, fără Certican.
Monitorizarea periodică a funcţiei renale este recomandată la toţi pacienţii. Este necesară prudenţă
atunci când se administrează concomitent alte medicamente despre care se știe că pot afecta funcţia
renală.
Proteinurie
Administrarea Certican împreună cu inhibitori de calcineurină la pacienţii cu transplant a fost asociată
cu creşterea proteinuriei. Riscul creşte odată cu atingerea unor concentraţii sanguine mai mari de
everolimus.
La pacienţii cu transplant renal care prezintă proteinurie uşoară în timpul tratamentului imunosupresor
de întreţinere, care include administrarea unui inhibitor al calcineurinei (ICN), s-a raportat agravarea
proteinuriei când inhibitorul de calcineurină este înlocuit cu Certican. S-a observat reversibilitatea
simptomelor la întreruperea administrării de Certican şi reintroducerea administrării inhibitorului de
calcineurină. Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea trecerii de la inhibitorul de calcineurină la
Certican la astfel de pacienţi. Pacienţilor cărora li s-a administrat Certican trebuie să li se monitorizeze
proteinuria.
Tromboză a grefei renale
A fost raportat un risc crescut de apariţie a trombozei renale arteriale şi venoase, care are ca rezultat
rejetul grefei, mai ales în primele 30 de zile post-transplant.
Complicaţii ale vindecării plăgilor
Ca şi alţi inhibitori mTOR, Certican poate afecta vindecarea plăgilor, sporind apariţia complicaţiilor
post-transplant, cum sunt dehiscenţa plăgilor, acumularea de lichid şi infectarea plăgilor, complicaţii
care pot necesita intervenţii chirurgicale ulterioare. Limfocelul este cel mai frecvent eveniment de
acest fel raportat la pacienţii cu transplant renal şi tinde să fie mai frecvent la pacienţii cu indice al
masei corporale mai mare. Frecvenţa efuziunii pericardice şi pleurale este crescută la pacienţii cu
transplant cardiac, iar frecvenţa herniilor la nivelul inciziei este crescută la pacienţii cu transplant
hepatic.
Microangiopatie trombotică/Purpura trombotică trombocitopenică/Sindrom hemolitic uremic
Administrarea concomitentă a Certican cu un inhibitor de calcineurină (ICN) poate creşte riscul
apariţiei sindromului hemolitic uremic indus de ICN/purpurei trombotice
trombocitopenice/microangiopatiei trombotice.
Vaccinarea
Administrarea de imunosupresoare poate modifica răspunsul la vaccinare. În timpul tratamentului cu
imunosupresoare, inclusiv everolimus, vaccinarea poate fi mai puţin eficace. Utilizarea de vaccinuri cu
virus viu trebuie evitată.
7
Boală pulmonară interstiţială/pneumonită neinfecţioasă
Trebuie avut în vedere un diagnostic de boală pulmonară interstiţială (BPI) la pacienţii care prezintă
simptome caracteristice pneumoniei infecţioase, dar care nu răspund la tratamentul cu antibiotice şi la
care infecţiile, cauzele neoplazice şi alte etiologii care nu sunt legate de medicamente au fost eliminate
prin investigaţii adecvate. La administrarea de Certican, au fost raportate cazuri de BPI care au fost, în
general, remediate prin întreruperea administrării medicamentului, cu sau fără tratament concomitent
cu corticosteroizi. Cu toate acestea, au existat şi cazuri letale (vezi pct. 4.8).
Debut de diabet zaharat
S-a demonstrat că Certican creşte riscul de debut al diabetului zaharat după transplant. La pacienţii
trataţi cu Certican trebuie monitorizată strict glicemia.
Infertilitate masculină
S-a raportat în literatura de specialitate apariţia azoospermiei şi oligospermiei reversibile la pacienţii
trataţi cu inhibitori mTOR. Având în vedere studiile toxicologice preclinice, care arată că everolimus
poate reduce spermatogeneza, infertilitatea la bărbaţi trebuie considerată un risc potenţial asociat cu
terapia prelungită cu Certican.
Riscul apariţiei intoleranţei la excipienţi
Certican comprimate pentru dispersie orală conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Everolimus este metabolizat, în principal, de către izoenzima CYP3A4 la nivel hepatic şi într-o
oarecare măsură la nivelul peretelui intestinal şi este un substrat al glicoproteinei-P (PgP), pompă de
transport care serveşte la excreţia a numeroase medicamente. De aceea, absorbţia şi eliminarea
consecutivă a everolimusului absorbit sistemic poate fi influenţată de medicamentele care influenţează
acţiunea
izoenzimei CYP3A4 şi/sau a glicoproteinei-P. Nu se recomandă tratamentul concomitent cu
inhibitori şi inductori puternici 3A4. Inhibitorii de glicoproteină-P pot scădea eliminarea
everolimusului din celulele intestinale şi pot creşte concentraţiile sanguine de everolimus. In vitro,
everolimusul este un inhibitor competitiv al
izoenzimei CYP3A4 şi un inhibitor mixt al izoenzimei
CYP2D6. Toate studiile de interacţiune in vivo au fost efectuate fără administrare concomitentă de
ciclosporină.
Tabelul 3 Efectele altor substanțe active asupra everolimus
Substanţă activă,
clasificare după
interacţiune
Interacţiune – Modificare a
ASC/C
max pentru everolimus
Raportul mediei
geometrice (interval
observat) Recomandări privind
administrarea concomitentă
Inhibitori puternici ai CYP3A4/gp-P
Ketoconazol ASC ↑ de 15,3 ori
(interval 11,2-22,5)
C
max ↑ de 4,1 ori
(interval 2,6-7,0) Administrarea concomitentă cu
inhibitori puternici ai
izoenzimei
CYP3A4/gp-P este recomandată
doar dacă beneficiile depășesc
riscurile.
Itraconazol,
posaconazol,
voriconazol
Nu există studii. Se
anticipează o creştere mare a
concentraţiei sanguine de
everolimus.
Telitromicină,
claritromicină
Nefazodonă
8
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Inhibitori moderați ai CYP3A4/gp-P
Eritromicină ASC ↑de 4,4 ori
(interval 2,0-12,6)
C
max ↑ de 2,0 ori (interval 0,9-3,5) Concentrațiile everolimusului în
sângele integral trebuie monitorizate
când este administrat concomitent cu
inhibitori ai
izoenzimei CYP3A4/gp -
P și după întreruperea administrării
acestora.
Se recomandă precauţie când nu poate fi
evitată administrarea concomitentă de
inhibitori moderaţi ai
izoenzimei
CYP3A4 sau inhibitori ai gp-P.
Imatinib ASC ↑de 3,7
ori
C
max ↑de 2,2 ori
Verapamil ASC ↑de 3,5
ori
(interval 2,2-6,3)
C
max ↑de 2,3 ori (interval 1,3-3,8)
Ciclosporină administrată
oral
ASC ↑de 2,7 ori
(interval 1,5-4,7)
C
max ↑de 1,8 ori (interval 1,3-2,6)
Fluconazol Nu există studii. Se anticipează
o expunere crescută.
Diltiazem
nicardipină
Dronedaronă Nu există studii. Se anticipează o
expunere crescută.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nu există studii. Se anticipează
o expunere crescută.
Suc de grapefruit sau alte
alimente care
influenţează CYP3A4/gp-
P
Nu există studii. Se anticipează
o expunere crescută (efectul
înregistrează o variaţie mare). Trebuie evitată utilizarea concomitentă
Inductori puternici și moderați ai CYP3A4
Rifampicină ASC ↓63%
(interval 0-80%)
C
max ↓58%
(interval
10-70%) Administrarea concomitentă cu
inductori puternici ai
izoenzimei
CYP3A4 este recomandată doar
dacă beneficiile depășesc riscurile.
Rifabutină Nu există studii. Se anticipează o
reducere a expunerii.
Carbamazepină Nu există studii. Se anticipează o
reducere a expunerii.
Fenitoină Nu există studii. Se anticipează o
reducere a expunerii.
Fenobarbital Nu există studii. Se anticipează o
reducere a expunerii. Concentrațiile everolimusului în
sângele integral trebuie monitorizate
9
Efavirenz, nevirapină Nu există studii. Se anticipează o
reducere a expunerii. când este administrat concomitent cu
inductori ai
izoenzimei CYP3A4 și
după întreruperea administrării
acestora.
Sunătoare
(Hypericum perforatum) Nu există studii. Se
anticipează o reducere a
expunerii. Preparatele care conţin sunătoare
nu trebuie administrate în timpul
tratamentului cu everolimus.
Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de către everolimus
Octreotidă
Administrarea concomitentă de everolimus (10 mg pe zi) cu octreotidă sub forma farmaceutică cu
eliberare prelungită a crescut C
min al octreotidei cu un raport medie geometrică (everolimus/placebo)
de 1,47 ori.
Ciclosporină
La pacienţii cu transplant renal şi cardiac la care s-a administrat în asociere ciclosporină sub formă de
microemulsie, Certican a avut o influenţă minoră din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii
ciclosporinei.
Atorvastatină (substrat-CYP3A4) şi pravastatină (substrat gp-P)
Administrarea concomitentă de doze unice de Certican, fie cu atorvastatină fie cu pravastatină la
voluntarii sănătoşi nu a influenţat farmacocinetica plasmatică a atorvastatinei, pravastatinei sau a
everolimusului şi nici activitatea biologică totală a HMG-CoA reductazei într-o proporţie relevantă
clinic. Cu toate acestea, aceste rezultate nu pot fi extrapolate la alţi inhibitori de HMG-CoA reductază.
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia rabdomiolizei şi altor reacţii adverse, aşa cum
sunt descrise în Rezumatele Caracteristicilor Produsului aferente inhibitorilor de HMG-CoA.
Substraturi ale
izoenzimei CYP3A4A cu administrare orală
Pe baza rezultatelor obţinute in vitro, concentrațiile sistemice obținute după utilizarea orală de doze
zilnice de 10 mg fac ca inhibarea gp-P, CYP2A4 și CYP2D6 să fie improbabilă. Cu toate acestea,
inhibarea
izoenzimei CYP3A4 şi a gp-P la nivel intestinal nu poate fi exclusă. Un studiu privind
interacţiunile, efectuat la subiecţi sănătoşi, a demonstrat faptul că administrarea orală concomitentă a
unei doze de midazolam, un substrat sensibil al
izoenzimei CYP3A4, cu everolimus a dus la o creştere
cu 25% a C
max şi la o creştere cu 30% a ASC a midazolamului. Există probabilitatea ca efectul să fie
cauzat de inhibarea
izoenzimei CYP3A4 de către everolimus, la nivel intestinal. Prin urmare,
everolimus poate modifica biodisponibilitatea substraturilor
izoenzimei CYP3A4 administrate
concomitent pe cale orală. Cu toate acestea, nu se anticipează niciun efect relevant din punct de vedere
clinic asupra expunerii la substraturile izoenzimei CYP3A4 administrate sistemic. Dacă everolimus
este utilizat concomitent cu substraturi CYP3A4 administrate oral, cu un indice terapeutic îngust (de
exemplu, pimozidă, terfenadină, astemizol, cisapridă, quinidină sau derivați alcaloizi din cornul
secarei), pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea reacţiilor adverse descrise în Rezumatul
Caracteristicilor Produsului aferent substratului izoenzimei CYP3A4 administrat pe cale orală.
Vaccinarea
Medicamentele imunosupresoare pot modifica răspunsul la vaccinare și vaccinarea în timpul
tratamentului cu Certican poate fi mai puţin eficace. Utilizarea de vaccinuri cu virus viu trebuie
evitată.
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea Certican la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte
toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embrio/fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
10
pentru om nu este cunoscut. Certican nu va fi administrat la gravide decât dacă beneficiul potenţial
depăşeşte posibilul risc pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie avertizate să folosească
metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Certican şi timp de până la 8 săptămâni după
întreruperea tratamentului.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă everolimus este excretat în laptele matern. În studiile efectuate la animale,
everolimus şi/sau metaboliţii săi au trecut în laptele şobolanilor. De aceea, femeile care utilizează
Certican nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Există raportări în literatura de specialitate privind azoospermia şi oligospermia reversibile la pacienţi
trataţi cu inhibitori mTOR (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.3). ). Potențialul everolimusului de a determina
infertilitate la pacienți de sex masculin și feminin este necunoscut, totuși, au fost observate infertilitate
masculină și amenoree secundară.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a) Rezumat al profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este derivată din analiza incidenţei pe o perioadă de
12 luni a evenimentelor raportate în cadrul studiilor clinice multicentrice, randomizate, controlate, care
au investigat administrarea de Certican în asociere cu inhibitori de calcineurină (ICN) şi corticosteroizi
la pacienţi adulți la care s-a efectuat transplant. Toate studiile, cu excepţia a două dintre ele (în
indicaţia transplant renal), au inclus braţe de tratament cărora nu li s-a administrat Certican în asociere
cu terapia standard pe bază de ICN. Administrarea de Certican în asociere cu ciclosporină a fost
studiată în cadrul a cinci studii efectuate la pacienţi cu transplant renal, totalizând 2497 de pacienţi
(inclusiv două studii fără grup de control, pacienţii din acest grup neutilizând Certican) şi în cadrul a
trei studii efectuate la pacienţi cu transplant cardiac, totalizând 1531 pacienţi (populaţii cu intenţie de
tratament, vezi pct. 5.1).
Administrarea de Certican în asociere cu tacrolimus a fost studiată în cadrul unui studiu care a inclus
719 pacienţi cu transplant hepatic (populaţie cu intenţie de tratament, vezi pct. 5.1).
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt: infecţii, anemie, hiperlipidemie, debut de diabet zaharat de
novo, insomnie, cefalee, hipertensiune arterială, tuse, constipaţie, greaţă, edem periferic, capacitate de
vindecare afectată (inclusiv efuziune pleurală şi pericardică).
Apariţia reacţiilor adverse poate depinde de schema terapeutică cu medicamente imunosupresoare (şi
anume, grad şi durată). În studiile în cadrul cărora s-a administrat Certican în asociere cu ciclosporină,
s-a observat o concentraţie plasmatică crescută a creatininei mai frecvent la pacienţii cărora li s-a
administrat Certican în asociere cu doza completă de ciclosporină sub formă de microemulsie,
comparativ cu pacienţii din grupul de control. Incidenţa totală a reacţiilor adverse a fost mai mică în
cazul administrării unei doze reduse de ciclosporină sub formă de microemulsie (vezi pct. 5.1).
Profilul de siguranţă al Certican administrat în asociere cu o doză redusă de ciclosporină a fost similar
celui descris în cele 3 studii pivot în cadrul cărora s-a administrat doza completă de ciclosporină, cu
excepţia faptului că creşterea valorilor creatininemiei a fost mai puţin frecventă, iar valorile medii şi
mediane ale creatininemiei au fost mai mici decât în studiile de fază III.
b) Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse
Tabelul 4 conţine reacţii adverse posibil sau probabil corelate cu administrarea Certican, observate în
studiile de fază III. Dacă nu se observă altceva, aceste reacţii adverse au fost identificate ca având o
11
incidenţă mărită în cadrul studiilor de fază III care au comparat evoluţia pacienţilor cu o schemă de
tratament care a inclus Certican cu evoluţia pacienţilor cărora li s-au administrat scheme de tratament
standard, fără Certican sau aceeaşi incidenţă în cazul în care evenimentul este o reacţie adversă
cunoscută a comparatorului AMF în cadrul studiilor privind transplantul renal şi cardiac (vezi pct.
5.1). Dacă nu se observă altceva, profilul reacţiilor adverse este relativ similar în toate indicaţiile de
transplant. El este alcătuit conform claselor standard de organe din dicţionarul MedDRA.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi definite astfel: foarte frecvente ≥ 1/10,
frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100, rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000,
foarte rare < 1/10000.
Tabelul 4: Reacţii adverse posibil sau probabil asociate cu Certican
Aparate, sisteme şi
organe Incidență Reacție adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţii (virale, bacteriene şi fungice), infecţii ale
căilor respiratorii superioare, infecţii ale căilor
respiratorii inferioare şi infecţii pulmonare (inclusiv
pneumonie)
1, infecţii ale căilor urinare2
Frecvente Septicemii, infectare a plăgilor
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate Frecvente Tumori maligne sau de etiologie nespecificată,
neoplazii cutanate maligne şi de etiologie
nespecificată
Mai puţin
frecvente Limfoame/tulburări limfoproliferative post-transplant
(TPT)
Tulburări hematologice
şi limfatice Foarte frecvente Leucopenie, anemie/eritropenie, trombocitopenie
1
Frecvente
Pancitopenie, microangiopatii trombotice (inclusiv
purpură trombotică trombocitopenică/sindrom
hemolitic uremic)
Tulburări endocrine Mai puţin
frecvente Hipogonadism masculin (scădere a concentraţiei
plasmatice a testosteronului, creştere a concentraţiilor
plasmatice ale FSH şi LH)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Foarte frecvente Hiperlipidemie (colesterol şi trigliceride), diabet
zaharat nou instalat, hipokaliemie
Tulburări psihice Foarte frecvente Insomnie, anxietate
Tulburări ale sistemului
nervos Foarte frecvente Cefalee
Tulburări cardiace Foarte frecvente Efuziune pericardică3
Frecvente Tahicardie
Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipertensiune arterială, tromboembolism venos
12
Frecvente
Limfocel4, epistaxis, tromboză a grefei renale
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Foarte frecvente Efuziune pleurală
1, tuse1, dispnee1
Mai puţin
frecvente Boală pulmonară interstițială5
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente Durere abdominală, diaree, greaţă, vărsături
Frecvente Pancreatită, stomatită/ulceraţii la nivelul cavităţii
bucale, durere orofaringiană
Tulburări hepatobiliare Mai puţin
frecvente Hepatită non-infec
ț L R D V L F W H U
$ I H F L X Q L F X W D Q D W H L
D O H H V X W X O X L V X E F X W D Q D W
) U H F Y H Q W H
$ Q J L R H G H P D F Q H H H U X S L H F X W D Q D W
7 X O E X U U L P X V F X O R
V F K H O H W L F H L D O H
H V X W X O X L F R Q M X Q F W L Y ) U H F Y H Q W H 0 L D O J L H D U W U D O J L H
7 X O E X U U L U H Q D O H L D O H
F L O R U X U L Q D U H
) U H F Y H Q W H
3 U R W H L Q X U L H Q H F U R ] W X E X O D U U H Q D O
7 X O E X U U L D O H V L V W H P X O X L
U H S U R G X F W R U L D O H
V k Q X O X L ) U H F Y H Q W H
0 D L S X
L Q
I U H F Y H Q W H
' L V I X Q F L H H U H F W L O W X O E X U D U H D P H Q V W U X D
L H L L Q F O X V L Y
D P H Q R U H H L P H Q R U D J L H
& K L V W R Y D U L D Q
7 X O E X U U L J H Q H U D O H L O D
Q L Y H O X O O R F X O X L G H
D G P L Q L V W U D U H ) R D U W H I U H F Y H Q W H ( G H P S H U L I H U L F G X U H U H F D S D F L W D W H D I H F W D W G H
Y L Q G H F D U H I H E U
) U H F Y H Q W H + H U Q L H O D Q L Y H O X O L Q F L ] L H L
, Q Y H V W L J D L L G L D J Q R V W L F H ) U H F Y H Q W H 9 D O R U L S O D V P D W L F H D Q R U P D O H D O H H Q ] L P H O R U K H S D W L F H
I U H F Y H Q W v Q W U D Q V S O D Q W X O U H Q D O L K H S D W L F I U H F Y H Q W v Q W U D Q V S O D Q W X O F D U G L D F L K H S D W L F v Q W U D Q V S O D Q W X O F D U G L D F v Q W U D Q V S O D Q W X O U H Q D O L F D U G L D F , Q Y H V W L J D L L O H E D ] D W H S H 6 0 4 S U L Y L Q G % 3 , D X H Y L G H Q L D W I U H F Y H Q D % 3 , v Q F D G U X O V W X G L L O R U F O L Q L F H
$ F H D V W F H U F H W D U H D P S O D L Q F O X V L F D ] X U L O H F D X ] D W H G H H Y H Q L P H Q W H D V R F L D W H G H H [ H P S O X L Q I H F L L
& D W H J R U L D G H I U H F Y H Q S U H ] H Q W D W D L F L H V W H G H U L Y D W G L Q Y H U L I L F D U H D P H G L F D O D F D ] X U L O R U F X Q R V F X W H
S U H G R P L Q D Q W O D S D F L H Q L L F U R U D O L V D X D G P L Q L V W U D W F R Q F R P L W H Q W L Q K L E L W R U L D L ( & $ v Q W U D Q V S O D Q W X O U H Q D O
Y D O R U L V H U L F H F U H V F X W H D O H $ 6 7 $ / 7 * * 7
13
c) Descrierea reacţiilor adverse selectate
Având în vedere studiile toxicologice preclinice care arată că everolimus poate reduce
spermatogeneza, infertilitatea la bărbaţi trebuie considerată un potenţial risc asociat cu tratamentul
prelungit cu Certican. S-a raportat în literatura de specialitate apariţia azoospermiei şi oligospermiei
reversibile la pacienţii trataţi cu inhibitori mTOR.
În studiile controlate în cadrul cărora a fost monitorizat un total de 3256 pacienţi cărora li s-a
administrat Certican în asociere cu alte imunosupresoare, pe o durată de cel puţin 1 an, un total de
3,1% au dezvoltat neoplazii, 1,0% au dezvoltat neoplazii cutanate, iar 0,60% au dezvoltat limfom şi
boală limfoproliferativă.
La pacienţii cărora li s-au administrat rapamicină şi derivatele acesteia, inclusiv Certican, au apărut
cazuri de boală pulmonară interstiţială, implicând inflamaţie pulmonară intraparenchimatoasă
(pneumonită) şi/sau fibroză de etiologie non-infecţioasă, unele letale. În majoritatea cazurilor, situaţia
se remediază după întreruperea tratamentului cu Certican şi/sau administrarea suplimentară de
corticosteroizi. Cu toate acestea, au existat şi cazuri letale.
d) Reacţii adverse provenite din raportări spontane de după punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost derivate din experienţa de după punerea pe piaţă a Certican, prin
intermediul raportărilor spontane şi al cazurilor din literatura de specialitate. Deoarece aceste reacţii
sunt raportate în mod voluntar, de o populaţie cu dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea precisă
a frecvenţei lor, care este, prin urmare, clasificată drept necunoscută. Reacţiile adverse la medicament
sunt enumerate pe clase de organe, sisteme şi aparate conform clasificării MeDRA. În cadrul fiecăreia
din aceste clase, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 5 Reacţii adverse provenite din raportări spontane şi literatura de specialitate (cu
frecvenţă necunoscută)
Aparate, sisteme şi organe Incidență Reacția adversă
Tulburări vasculare Cu frecvenţă
necunoscută Vasculită leucocitoclastică
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Cu frecvenţă
necunoscută Proteinoză pulmonară alveolară
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Cu frecvenţă
necunoscută Eritrodermie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile efectuate la animale, everolimus a demonstrat un potenţial scăzut de toxicitate după
administrarea unei doze unice. Nu s-a observat mortalitate sau toxicitate severă după administrarea
orală de doze unice de 2000 mg/kg (limita testată) la şoarece sau la şobolani.
Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată, existând un singur caz de ingestie
accidentală de 1,5 mg everolimus, la un copil în vârstă de 2 ani, la care nu au fost observate reacţii
adverse. La pacienţii la care s-a efectuat transplant au fost administrate doze unice de până la 25 mg,
cu o tolerabilitate acută acceptabilă.
14
În toate cazurile de supradozaj trebuie instituite măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicament imunosupresor selectiv, codul ATC: L04AA18.
Mecanism de acțiune
Everolimus, un inhibitor al semnalului de proliferare, previne rejetul alogrefei la modelele de
alotransplant la rozătoare şi primate non-umanoide. Everolimus îşi exercită efectul imunosupresor prin
inhibarea proliferării şi a expansiunii clonale consecutive a celulelor T activate de un antigen, mediată
de interleukinele specifice celulei T, de exemplu, interleukina-2 şi interleukina-15. Everolimusul
inhibă calea de semnalizare intracelulară care este declanşată prin fixarea factorilor de creştere ai
celulelor T de receptorii lor şi care duc, în mod normal, la proliferarea celulară. Blocarea acestui
semnal de către everolimus determină oprirea celulelor în stadiul G
1 din ciclul celular.
La nivel molecular, everolimus formează un complex cu proteina citoplasmatică FKBP-12. În prezenţa
everolimusului este inhibată fosforilarea p70 S6 kinazei stimulată de factorul de creştere. Deoarece
fosforilarea p70 S6 kinazei este controlată de FRAP (de asemenea numit şi mTOR), aceste date
experimentale sugerează legarea complexului everolimus-FKBP-12 de FRAP, interferând astfel cu
funcţia acesteia. FRAP este o proteină reglatoare esenţială care controlează metabolismul, creşterea şi
proliferarea celulară; inhibarea funcţiei FRAP explică astfel oprirea ciclului celular, determinată de
everolimus.
Everolimus are un mod diferit de acţiune faţă de ciclosporină. La modelele preclinice de alotransplant,
asocierea everolimusului cu ciclosporină a fost mai eficace decât fiecare medicament utilizat singur.
Efectul everolimusului nu este limitat la celulele T. Everolimus inhibă, în general, proliferarea
stimulată de factorul de creştere, atât a celulelor hematopoetice, cât şi a celulelor non-hematopoetice,
de exemplu, celulele musculaturii netede vasculare. Un rol hotărâtor în patogeneza rejetului cronic îl
are proliferarea celulelor musculare netede vasculare stimulate de factorul de creştere, iniţiată de
lezarea celulelor endoteliale şi care duce la formarea de neointimă. Studiile preclinice efectuate cu
everolimus au arătat inhibarea formării de neointimă la modelele de şobolani cu transplant alogen de
aortă.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Transplant renal
A fost studiată utilizarea de Certican în doze fixe de 1,5 mg pe zi şi 3 mg pe zi, în asociere cu doze
standard de ciclosporină sub formă de microemulsie şi corticosteroizi în două studii de fază III (B201
şi B251) realizate la pacienţii adulți cu transplant renal de novo. Micofenolatul mofetil (MMF) în doză
de 1 g de două ori pe zi a fost utilizat ca şi comparator. Criteriile de evaluare principale combinate au
fost lipsa eficacităţii tratamentului la 6 luni (rejetul acut confirmat prin biopsie, pierderea grefei, deces
sau pierderea din urmărire a pacienţilor) şi pierderea grefei, decesul sau pierderea din urmărire a
pacienţilor la 12 luni. În aceste studii, Certican a demonstrat, în general, o eficacitate echivalentă celei
a MMF. Incidenţa rejetului acut confirmat prin biopsie la 6 luni în studiul B201 a fost de 21,6% în
grupul la care s-a administrat Certican 1,5 mg pe zi, de 18,2% în grupul la care s-a administrat
Certican 3 mg pe zi şi de 23,5% în grupul la care s-a administrat MMF. În studiul B251, incidenţa a
fost de 17,1% în grupul la care s-a administrat Certican 1,5 mg pe zi, de 20,1% în grupul la care s-a
administrat Certican 3 mg pe zi şi de 23,5% în grupul la care s-a administrat MMF.
Reducerea funcţiei grefei alogene evidenţiată de o creştere a creatininemiei a fost observată mai
frecvent la subiecţii la care s-a administrat Certican în asociere cu o doză completă de ciclosporină sub
formă de microemulsie, faţă de pacienţii la care s-a administrat MMF. Acest efect sugerează faptul că
Certican creşte nefrotoxicitatea ciclosporinei. Analiza farmacodinamică a concentraţiei
15
medicamentului a evidenţiat faptul că funcţia renală nu a fost afectată în cazul utilizării în asociere cu
doze de ciclosporină care determină o expunere redusă, eficacitatea fiind menţinută, atât timp cât
concentraţia sanguină a everolimusului a fost menţinută la o valoare de peste 3ng/ml. Această
constatare a fost confirmată ulterior în alte două studii de fază III (A2306 şi A2307), incluzând 237,
respectiv 256 de pacienţi), care au evaluat la pacienţii cu transplant de novo eficacitatea şi siguranţa
dozelor de Certican 1,5 mg pe zi şi 3 mg pe zi (doza iniţială; dozele ulterioare ajustate astfel încât să se
obţină o concentraţie sanguină ţintă > 3 ng/ml) utilizate în asociere cu doze de ciclosporină care
determină o expunere redusă. În ambele studii, funcţia renală a fost menținută, fără ca eficacitatea să
fie compromisă. În cadrul acestor studii, nu a existat un braţ de tratament fără administrare de
Certican. A fost finalizat un studiu multicentric, randomizat, deschis, controlat, de fază III (A2309), în
cadrul căruia 833 de pacienţi cu transplant renal de novo au fost randomizaţi în una dintre cele două
scheme de tratament cu Certican, administrat în doze diferite şi în asociere cu doze reduse de
ciclosporină sau în braţul de tratament cu schema de tratament standard cu micofenolat de sodiu
(AMF) + ciclosporină, cu durata de 12 luni. Tuturor pacienţilor li s-a administrat terapie pre-transplant
cu basiliximab şi în Ziua 4 post-transplant. Post-transplant, au putut fi administraţi corticosteroizi,
dacă a fost cazul.
Dozele iniţiale utilizate în cele două grupuri cărora li s-a administrat Certican au fost de 1,5 mg pe zi şi
3 mg, de două ori pe zi, ulterior dozele fiind modificate începând cu Ziua 5, pentru a menţine
concentrațiile sanguine ţintă de everolimus de 3-8 ng/ml, respectiv 6-12 ng/ml. Doza de micofenolat
de sodiu a fost de 1,44 g pe zi. Dozele de ciclosporină au fost ajustate pentru a menţine intervalele de
concentraţii sanguine indicate în Tabelul 6. Valorile reale măsurate ale concentraţiilor sanguine de
everolimus şi ciclosporină (Co şi C2) sunt indicate în Tabelul 7.
Deşi schema terapeutică cu doză mai mare de Certican a fost la fel de eficientă ca şi schema
terapeutică cu doză mai mică, siguranţa generală a fost inferioară, ca urmare, schema terapeutică cu
doză mai mare nu este recomandată.
Schema terapeutică cu doză mai mică de Certican este cea recomandată (vezi pct. 4.2).
Tabelul 6 Studiul A2309: Intervale țintă de concentraţii sanguine de ciclosporină
Valoarea-ţintă a
concentraţiei sanguine de
ciclosporină C
0 (ng/ml) Luna 1 Lunile 2-3 Lunile 4-5 Lunile 6-12
Grupuri cărora li s-a
administrat Certican 100-200 75-150 50-100 25-50
Grupul căruia i s-a
administrat AMF 200-300 100-250 100-250 100-250
16
Tabelul 7 Studiul A2309: Valori măsurate ale concentraţiilor sanguine de ciclosporină şi
everolimus
Concentraţii
sanguine (ng/ml) Grupuri cărora li s-a administrat Certican
(doză redusă de ciclosporină) AMF (ciclosporină în
doză standard)
Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg Myfortic 1,44 g
Ciclosporină Co C2 Co C2 Co C2
Ziua 7 195 ± 106 847 ± 412 192 ± 104 718 ± 319 239 ± 130 934 ± 438
Luna 1 173 ± 84 770 ± 364 177 ± 99
762 ±
378 250 ± 119 992 ± 482
Luna 3 122 ± 53 580 ± 322 123 ± 75 548 ± 272 182 ± 65 821 ± 273
Luna 6 88 ± 55 408 ± 226 80 ± 40 426 ± 225 163 ± 103 751 ± 269
Luna 9 55± 24 319 ± 172 51 ± 30 296 ± 183 149 ± 69 648 ± 265
Luna 12 55 ± 38 291 ± 155 49 ± 27 281 ± 198 137 ± 55 587± 241
Everolimus (Valoare-ţintă Co 3-8) (Valoare-ţintă Co 6-12)
Ziua 7 4,5 ± 2,3 8,3 ± 4,8 -
Luna 1 5,3 ± 2,2 8,6 ± 3,9 -
Luna 3 6,0 ± 2,7 8,8 ± 3,6 -
Luna 6 5,3 ± 1,9 8,0 ± 3,1 -
Luna 9 5,3 ± 1,9 7,7 ± 2,6 -
Luna 12 5,3 ± 2,3 7,9 ± 3,5 -
Cifrele reprezintă media ± DS a valorilor măsurate unde Co = concentraţie sanguină, C2 = valoarea la
2 ore după administrarea dozei.
Criteriul de evaluare principal privind eficacitatea a fost o variabilă compusă a eşecului terapeutic
(rejetul acut confirmat prin biopsie, pierderea grefei, decesul pacientului sau pierderea din urmărire a
pacientului). Rezultatul este evidenţiat în Tabelul 8.
17
Tabelul 8 Studiul A2309: Criterii de evaluare compuse şi individuale privind eficacitatea la
6 şi 12 luni (incidenţă la populaţia în intenţie de tratament)
Certican 1,5 mg
N=277
% (n)
Certican 3,0 mg
N=279
% (n)
MPA 1,44 g
N=277
% (n)
6 luni 12 luni 6 luni 12 luni 6 luni 12 luni
Criteriul de evaluare compus (
criteriul 10)
19,1 (53)25,3 (70)16,8 (47)21,5 (60)18,8 (52) 24,2 (67)
Diferenţă % (Certican - AMF)
IÎ 95%
0,4%
(-6,2,
6,9)
1,1%
(-6,1,
8,3)
-1,9%
(-8,3,
4,4)
-2,7%
(-9,7, 4,3)
-
-
-
-
Criterii de evaluare individuale
(criterii 20)
Rejet acut confirmat prin
biopsie tratat
10,8 (30)16,2 (45)10,0 (28)13,3 (37)13,7 (38) 17,0 (47)
Pierderea grefei 4,0 (11) 4,3 (12) 3,9 (11) 4,7 (13) 2,9 (8) 3,2 (9)
Decesul pacientului 2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 1,1 (3) 2,2 (6)
Pierderea din urmărire a
pacientului
3,6 (10) 4,3 (12) 2,5 (7) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9)
Criterii de evaluare combinate
(criterii 20)
Pierderea grefei / Deces 5,8 (16) 6,5 (18) 5,7 (16) 7,5 (21) 4,0 (11) 5,4 (15)
Pierderea grefei / Deces /
Pierderea din urmărire a
pacientului
9,4 (26) 10,8 (30)8,2 (23) 10,0 (28)5,8 (16) 8,7 (24)
luni = luni, 10 = principal, 20 = secundar, IÎ = interval de încredere, marja de non-inferioritate a fost de
10%
Criteriu de evaluare compus: rejet acut confirmat prin biopsie tratat (RACB), pierderea grefei, deces
sau pierderea din urmărire a pacientului
Modificările funcţiei renale, evidenţiate de rata de filtrare glomerulară calculată (RFG) folosind
formula MDRD sunt indicate în Tabelul 9.
Proteinuria a fost evaluată la vizitele programate prin analiza proteinelor din urină/creatininei (vezi
Tabelul 10). A fost evidenţiat un efect de concentrare care a corelat valorile proteinuriei cu
concentraţiile sanguine de everolimus, mai ales la valori C
min de peste 8 ng/ml.
Reacţiile adverse raportate mai frecvent în schema recomandată de tratament cu Certican (doza mai
mică) comparativ cu grupul de control căruia i s-a administrat AMF au fost incluse în Tabelul 4. S-a
raportat o frecvenţă mai redusă pentru infecţia virală la pacienţii trataţi cu Certican care a rezultat, în
principal, din rate mai mici de raportare a infecţiei cu virusul CMV (0,7% faţă de 5,95%) şi infecţiei
cu virusul BK (1,5% faţă de 4,8%).
Tabelul 9 Studiul A2309: Funcţia renală (RFG calculată pe baza formulei MDRD) la 12
luni (populaţie în intenţie de tratament)
Certican 1,5 mg
N=277
Certican 3,0 mg
N=279
MPA 1,44 g
N=277
RFG medie pe 12 luni (ml/min/1,73 m2) 54,6 51,3 52,2
Diferenţa de medie (everolimus - AMF)
IÎ 95%
2,37
(-1,7, 6,4)
-0,89
(-5,0, 3,2)
-
-
18
Certican 1,5 mg
N=277
Certican 3,0 mg
N=279
MPA 1,44 g
N=277
Imputarea valorii lipsă a RFG pe 12 luni: pierderea grefei = 0; deces sau pierderea din urmărire a
pacientului cu privire la funcţia renală = LOCF1 (abordarea 1 pe baza ultimei observaţii reportate:
Sfârşitul tratamentului (până în Luna 12)).
MDRD: modificarea regimului alimentar în cazul afecţiunilor renale
Tabelul 10 Studiul A2309: Raportul proteine în urină-creatinină
Categoria de proteinurie (mg/mmol)
Tratament
normal %(n)
(339)
Luna 12
(TED)
Certican 1,5 mg 0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8)
Certican 3 mg 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16)
MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11)
1 mg/mmol = 8,84 mg/g
TED: Obiectiv tratament (Valoare Luna 12 sau ultima observaţie reportată)
Transplant cardiac
Într-un studiu de fază III (B253), privind transplantul cardiac, administrarea de Certican 1,5 mg pe zi
şi Certican 3 mg pe zi în asociere cu doze standard de ciclosporină sub formă de microemulsie şi
corticosteroizi a fost investigată comparativ cu utilizarea de azatioprină (AZA), în doze de 1-3 mg/kg
şi zi. Criteriul final principal de evaluare a fost unul combinat, cuprinzând incidenţa rejetului acut,
>gradul 3A din clasificarea ISHTL, rejetul acut asociat cu tulburări hemodinamice, pierderea grefei,
decesul pacientului sau pierderea din urmărire a pacientului la 6, 12 şi 24 luni. Ambele doze de
Certican au fost superioare celei de AZA la 6, 12 şi 24 luni. Incidenţa rejetului acut confirmat prin
biopsie, >gradul 3A din clasificarea ISHTL, în luna a 6-a a fost de 27,8% pentru grupul la care s-a
administrat doza de 1,5 mg pe zi, de 19% pentru grupul la care s-a administrat doza de 3 mg pe zi şi
respectiv de 41,6% pentru grupul la care s-a administrat AZA (p=0,003 pentru doza de 1,5 mg,
comparativ cu grupul de control, 0,5 mm în grosimea maximă a
intimei în cel puţin una dintre secţiunile obţinute la înregistrare retrogradă automată), un factor de risc
important în pierderea pe termen lung a grefei.
Creşterea creatininei plasmatice a fost observată mult mai frecvent printre pacienţii la care s-a
administrat Certican în asociere cu doze maxime de ciclosporină sub formă de microemulsie
comparativ cu pacienţii trataţi cu AZA. Aceste rezultate indică faptul că Certican creşte
nefrotoxicitatea indusă de ciclosporină.
Studiul A2411 a fost un studiu randomizat, cu durată de 12 luni, deschis, pentru compararea
tratamentului cu Certican în asociere cu doze reduse de ciclosporină sub formă de microemulsie şi
corticosteroizi, cu tratamentul cu micofenolat mofetil (MMF) şi doze standard de ciclosporină sub
formă de microemulsie şi corticosteroizi la pacienţii cu transplant cardiac de novo. Tratamentul cu
Certican a fost iniţiat cu doze de 1,5 mg pe zi şi doza a fost ajustată pentru a menţine valorile ţintă ale
concentraţiilor plasmatice minime de everolimus între 3-8 ng/ml. Tratamentul cu MMF a fost iniţiat cu
o doză de 1500 mg administrată de două ori pe zi. Dozele de ciclosporină sub formă de microemulsie
au fost ajustate pentru a atinge următoarele concentraţii plasmatice (ng/ml):
19
Tabelul 11 Concentraţii sanguine de ciclosporină clasificate pe luni
C
0 tinţă a
ciclosporinei Luna 1 Luna 2 Lunile 3- 4 Lunile 5-6 Lunile 7-12
Grupul de
tratament cu
Certican
200-350
150-250
100-200
75 - 150
50 - 100
Grupul de
tratament cu
MMF 200-350 200-350 200- 300 150 - 250 100 - 250
Valorile reale măsurate ale concentraţiilor sanguine sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12 Studiul A2411: Rezumatul statisticilor pentru concentrațiile sanguine de CsA*
(media ± DS)
Grupul de tratament cu
Certican
(N=91) Grupul de tratament cu MMF
(N=83)
Vizita C0 C0
Ziua 4 154 ± 71
n=79 155 ± 96
n=74
Luna 1 245 ± 99
n=76 308 ± 96
n=71
Luna 3 199 ± 96
n=70 256 ± 73
n=70
Luna 6 157 ± 61
n=73 219 ± 83
n=67
Luna 9 133 ± 67
n=72 187 ± 58
n=64
Luna 12 110 ± 50
n=68 180 ± 55
n=64
*:concentraţiile din sângele total înainte de administrarea dozei următoare (C0)
Modificările funcției renale sunt prezentate în Tabelul 13. Eficacitatea este prezentată în Tabelul14.
Tabelul 13 Studiul A2411: Modificări ale clearance-ului creatininei pe durata studiului
(pacienți cu perechi de valori)
Clearance-ul creatininei estimat (Cockcroft-Gault)*
ml/min
Valoare inițială
Medie (± DS) Valoare
ulterioară
Medie (± DS)Diferența între
grupuri
Medie (IÎ 95%)
Luna 1 Certican (n=87) 73,8 (± 27,8) 68,5 (± 31,5)
-7,3
(-18,1, 3,4) MMF (n=78) 77,4 (± 32,6) 79,4 (± 36,0)
Luna 6 Certican (n=83) 74,4 (± 28,2) 65,4 (± 24,7)
-5,0
(-13,6, 2,9) MMF (n=72) 76,0 (± 31,8) 72,4 (± 26,4)
Luna 12 Certican (n=71) 74,8 (± 28,3) 68,7 (± 27,7)
-1,8
(-11,2, 7,5) MMF (n=71) 76,2 (± 32,1) 71,9 (± 30,0)
* include pacienț L F X Y D O R U L G H W H U P L Q D W H L Q Lț L D O și la momentul vizitei
20
Tabelul 14 Studiul A2411: Rata evenimentelor cu privire la eficacitate (incidența la
populația în intenție de tratament)
Criteriul de
evaluare privind
eficacitatea Certican
n=92 MMF
n=84 Diferența de frecventă a
evenimentelor
Medie (IÎ 95%)
La 6 luni
Rejet acut confirmat
prin biopsie ≥ grad
3A ISHLT 18 (19,6%) 23 (27,4%) -7,8 (-20,3, 4,7)
Lipsa eficacităţii * 26 (28,3%) 31 (36,9%) -8,6 (-22,5, 5,2)
La 12 luni
Rejet acut confirmat
prin biopsie ≥ grad
3A ISHLT 21 (22,8%) 25 (29,8%) -6,9 (-19,9, 6,1)
Lipsa eficacităţii * 30 (32,6%) 35 (41,7%) -9,1 (-23,3, 5,2)
Deces sau pierderea
grefei/re-transplant 10 (10,9%) 10 (11,9%) -
* Lipsa eficacităţii - oricare dintre următoarele – rejet acut ≥ gradul 3A, rejet acut cu tulburări
hemodinamice, pierderea grefei, deces sau pierderea din urmărire a pacientului.
Studiul A2310 este un studiu de faza III, multicentric, randomizat, deschis, care a comparat
eficacitatea şi siguranţa a două scheme terapeutice şi anume schema terapeutică Certican/doze reduse
de ciclosporină versus schema terapeutică standard cu micofenolat mofetil (MMF)/ciclosporină, timp
de peste 24 luni. Administrarea tratamentului de inducere a fost specifică centrului respectiv (non-
inducere sau utilizare de basiliximab, respectiv timoglobulină). Toţi pacienţii au utilizat concomitent
corticosteroizi.
Dozele iniţiale în cele două grupuri de tratament cu Certican au fost 1,5 mg pe zi şi 3mg pe zi, doze
care au fost modificate ulterior pentru a menţine valorile concentraţiilor plasmatice minime propuse de
everolimus de 3-8 ng/ml şi respectiv 6-12 ng/ml. Doza de MMF a fost de 3 g pe zi. Dozele de
ciclosporină au fost ajustate pentru a menţine aceleaşi concentrații plasmatice minime obţinute în
studiul A2411. Concentraţiile sanguine ale everolimus şi ciclosporinei sunt prezentate în Tabelul 15.
Recrutarea pentru grupul experimental pentru tratament cu doze mari de Certican a fost prematur
întreruptă din cauza creşterii incidenţei evenimentelor letale în acest grup, aceste evenimente fiind
determinate de infecţii şi tulburări cardiovasculare care au apărut în primele 90 de zile post-
randomizare.
Tabelul 15 Studiul A2310: Valorile măsurate ale concentraţiilor plasmatice minime ale
ciclosporinei (CsA) şi everolimusului
Intervalul de
vizită Certican 1,5 mg/doză redusă de CSA
N= 279 MMF 3g/doză standard CsA
N= 268
Ziua 4
Luna 1
Luna 3
Luna 6
Luna 9
Luna 12
everolimus(ng/ml) ciclosporină (Co
ng/ml)
5,7 (4,6) 153 (103)
5,2 (2,4) 247 (91)
5,4 (2,6) 209 (86)
5,7 (2,3) 151 (76)
5,5 (2,2) 117 (77)
5,4 (2,0) 102 (48)
151 (101)
269 (99)
245 (90)
202 (72)
176 (64)
167 (66)
Numerele reprezintă media (deviație standard) valorilor măsurate ale C0=înainte de administrarea
dozei următoare
Rezultatele eficacităţii la 12 luni sunt prezentate în Tabelul 16.
21
Tabelul 16 Studiul A2310: Rata incidenţei criteriilor principale de evaluare a eficacităţii în
grupurile de tratament ( populaţie ITT= în intenţie de tratament- analiză la 12
luni)
Certican 1,5 mg
N=279 n (%)MMF
N=271 n (%)
Criterii finale principale de evaluare a
eficacităţii n(%) n(%)
Criteriu final principal compus cu privire la
lipsa eficacită
ț L L
5 H M H W D F X W 5 $ D V R F L D W F X W X O E X U D U H
K H P R G L Q D P L F & +
5 H M H W D F X W F R Q I L U P D W S U L Q E L R S V L H G H J U D G
, 6 + / 7 $
' H F H V
3 L H U G H U H D J U H I H L U H W U D Q V S O D Q W
3 L H U G H U H D S D F L H Q W X O X L G L Q P R Q L W R U L ] D U H
& U L W H U L X I L Q D O S U L Q F L S D O F R P S X V F X S U L Y L U H O D O L S V D H I L F D F L W L L U H M H W D F X W F R Q I L U P D W S U L Q E L R S V L H 5 $ & %
H S L V R D G H G H J U D G , 6 + / 7 $ U H M H W D F X W 5 $ H S L V R G D V R F L D W F X F R P S U R P L V K H P R G L Q D P L F & +
S L H U G H U H D J U H I H L U H W U D Q V S O D Q W G H F H V V D X S D F L H Q W S L H U G X W G L Q P R Q L W R U L ] D U H
, Q F L G H Q D P D U H D F D ] X U L O R U F X H Y R O X L H O H W D O v Q J U X S X O G H W U D W D P H Q W F X & H U W L F D Q F R P S D U D W L Y F X J U X S X O
G H W U D W D P H Q W F X 0 0 ) D I R V W v Q S U L Q F L S D O U H ] X O W D W X O X Q H L F U H W H U L D L Q F L G H Q H L F D ] X U L O R U F X H Y R O X L H
O H W D O G H W H U P L Q D W H G H L Q I H F L L v Q S U L P H O H W U H L O X Q L G H W U D W D P H Q W F X & H U W L F D Q O D S D F L H Q L L O D F D U H V D
D G P L Q L V W U D W F R Q F R P L W H Q W W H U D S L H G H L Q G X F H U H F X W L P R J O R E X O L Q ' L I H U H Q D v Q W U H H Y H Q L P H Q W H O H O H W D O H v Q
V X E J U X S X U L O H O D F D U H V D D G P L Q L V W U D W W L P R J O R E X O L Q H V W H H Y L G H Q W v Q V S H F L D O O D S D F L H Q L L V S L W D O L ] D L
D Q W H U L R U W U D Q V S O D Q W X O X L L F X D V L V W D U H Y H Q W U L F X O D U V W k Q J S U L Q G L V S R ] L W L Y Y H ] L S F W
) X Q F L D U H Q D O S H G X U D W D G H V I X U U L L V W X G L X O X L $ H Y D O X D W S U L Q F D O F X O D U H D U D W H L G H I L O W U D U H
J O R P H U X O D U 5 ) * X W L O L ] k Q G I R U P X O D 0 ' 5 ' D I R V W G H P O P L Q P ,
P D L V F ] X W S H Q W U X J U X S X O G H W U D W D P H Q W F X H Y H U R O L P X V P J O D O X Q L
$ F H D V W G L I H U H Q
D I R V W R E V H U Y D W P D L D O H V v Q F H Q W U H O H v Q F D U H O D S D F L H Q
L L W U D W D L F X & H U W L F D Q L O D
S D F L H Q
L L U D Q G R P L ] D
L v Q E U D
X O G H F R Q W U R O F R Q F H Q W U D
L L O H P H G L L G H F L F O R V S R U L Q D X I R V W V L P L O D U H S H W R D W
G X U D W D V W X G L X O X L $ F H D V W R E V H U Y D
L H V X E O L Q L D ] L P S R U W D Q
D U H G X F H U L L F R Q F H Q W U D
L L O R U G H F L F O R V S R U L Q
D W X Q F L F k Q G V H D G P L Q L V W U H D ] v Q D V R F L H U H F X H Y H U R O L P X V D D F X P H V W H L Q G L F D W v Q 7 D E H O X O G H
D V H P H Q H D Y H ] L S F W
Tabelul 17 Concentrațiile țintă de ciclosporină clasificate pe luni
Concentrații țintă
de ciclosporină
C
0 Luna 1 Luna 2 Luna 3-4 Luna 5-6 Luna 7-
12
Grup de tratament
cu Certican 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100
Grup de tratament
cu MMF 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250
În plus, diferenţa a fost determinată, în principal, de o modificare care a apărut pe parcursul primei
luni post-transplant, atunci când pacienţii erau încă într-o situaţie hemodinamică instabilă, posibil
confundată la analiza funcţiei renale. Ulterior, scăderea în medie a RFG de la 1 lună la 12 luni a fost
semnificativ mai mică în grupul de tratament cu everolimus decât în grupul control (-6,4 față de
-13,7ml/min, p= 0,002).
Proteinuria exprimată ca proteine în urină: concentrațiile de creatinină urinară măsurată în probe de
urină sub formă de pată a tins să fie mult mai crescută la pacienţii trataţi cu Certican. Valori similare
celor observate în sindromul sub-nefrotic au fost observate la 22% din pacienţii trataţi cu Certican
22
comparativ cu pacienţii din grupul de tratament cu MMF (8,6%). Au fost raportate valori ale
proteinuriei similare celor observate în sindromul nefrotic (0,8%) reprezentând 2 pacienţi în fiecare
grup (vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse din grupul de tratament cu everolimus în doză de 1,5 mg din studiul A2310 au
constat în reacţiile adverse prezentate în Tabelul 4. O incidenţă scăzută de infecţii virale a fost
raportată la pacienţii trataţi cu Certican rezultând, în principal, dintr-o rată mai mică de raportare
pentru infecţia CMV (citomegalovirus), comparativ cu grupul de tratament cu MMF ( 7,2% față de
19,4%).
Transplant hepatic
În cadrul studiului de fază III (H2304) privind transplantul hepatic la adulţi, s-au administrat
tacrolimus în doză care a determinat o expunere redusă şi Certican în doză de 1,0 mg de două ori pe zi,
doza iniţială de Certican fiind administrată la aproximativ 4 săptămâni de la transplant rezultatele
investigaţiei fiind comparate cu utilizarea de tacrolimus în doză care a indus expunerea standard. Doza
de Certican a fost ajustată pentru a menţine concentraţiile sanguine de everolimus la valoarea de 3-8
ng/ml pentru braţul de tratament la care s-a administrat Certican + tacrolimus în doză care a determinat
o expunere redusă. Dozele de tacrolimus au fost ulterior ajustate pentru a atinge valori ale
concentraţiilor plasmatice între 3-5 ng/ml, într-o perioadă de 12 luni, în braţul de tratament Certican +
tacrolimus în doză care a determinat o expunere redusă.
Numai 2,6% din participanţii la studiu în H2304 au fost persoane de rasă neagră, prin urmare, acest
studiu furnizează date limitate privind eficacitatea şi siguranţa la această categorie de populaţie (vezi
pct. 4.2).
Per total, în cadrul analizei de 12 luni, incidenţa criteriului final compus (RACBt, pierderea grefei sau
deces) a fost mai redusă în braţul de tratament Certican + tacrolimus în doză care a determinat o
expunere redusă (6,7%) comparativ cu braţul de control cu tratament cu tacrolimus (9,7%), iar la 24
luni s-au observat rezultate constante (vezi Tabelul 18).
Rezultatele componentelor individuale ale criteriului final compus sunt prezentate in Tabelul 19.
Tabelul 18 Studiul H2304: Comparaţie între grupurile de tratament pentru ratele de
incidenţă Kaplan-Meier (KM) ale criteriilor principale de evaluare a eficacităţii
(populaţie ITT (în intenţie de tratament) – analiză la 12 luni și 24 luni)
Date statistice
EVR+TAC
expunere redusă n=245 TAC control
N=243
12-luni 24-luni 12-luni 24-luni
Numărul cazurilor de lipsă a eficacității
compuse (RACBt, pierderea grefei sau deces)
de la randomizare până în luna 24/12 16 24 23 29
Estimare KM a ratei incidenţei criteriului
principal compus al variabilei de lipsă a
eficacită
ț L L 5 $ & % W S L H U G H U H D J U H I H L V D X
G H F H V v Q O X Q D 10,3% 9,7% 12,5%
Diferența între ratele de incidență KM estimate
(față de control) -3,0% 2,2%
IÎ 97,5% pentru diferenţă (-8,7%,
2,6%) (-8,8%,
4,4%)
Valoare P a Z-test pentru (EVR+ TAC
expunere redusă - Control = 0)
(Fără test diferenţă) 0,230 0,452
Valoare P* a Z-test (EVR+TAC expunere
redusă - Control ≥ 0,12) (Test non-
inferioritate) <0,001 <0,001
RACBt = rejet acut confirmat prin biopsie, tratat
23
Tabelul 19 Studiul H2304: Comparaţie între grupele de tratament pentru ratele incidenţei
criteriilor finale secundare de evaluare a eficacităţii (populaţie ITT (în intenţie
de tratament) – analiză 12 luni și la 24 luni)
Criteriil finale
secundare de
evaluare a
eficacităţii EVR/
TAC expunere
redusă
N=245
n (%) TAC
control
N=243
n (%) Diferență risc
(95% IÎ) Valoare p*
Pierderea grefei
12-luni 6 (2,4) 3 (1,2) 1,2 (-7,8, 10,2) 0,5038
24-luni 9 (3,9) 7 (3,2) 0,8% (-3,2, 4,7) 0,661
Deces
12-luni 9 (3,7) 6 (2,5) 1,2 (-7,8, 10,1) 0,6015
24-luni 12 (5,2) 10 (4,4) 0,8% (-3,7, 5,2) 0,701
RACB1
12-luni 10 (4,1) 26 (10,7) -6,6 (-11,2, -2,0) 0,0052
24-luni 14 (6,1) 30 (13,3) -7,2% (-13,5, -0,9) 0,010
RACBt2
12-luni 7 (2,9) 17 (7,0) -4,1 (-8,0, -0,3) 0,0345
24-luni 11 (4,8) 18 (7,7) -2,9% (-7,9, 2,2) 0,203
1. RACB = rejet acut confirmat prin biopsie; 2. RACBt = rejet acut confirmat prin biopsie, tratat
*. Toate valorile p sunt pentru testul în două părţi şi au fost comparate cu nivelul de semnificaţie 0,05.
Comparaţia dintre grupele de tratament pentru modificarea RFGe (MDRD4) [ml/min/1,73 m
2] de la
data randomizării (ziua 30) la Luna 12 și Luna 24 a demonstrat funcția renală superioară pentru brațul
de tratament Certican + tacrolimus în doză care a determinat o expunere redusă (vezi Tabelul 20)
Tabelul 20 Studiul H2304: Comparaţie între grupele de tratament RFGe (MDRD 4) în luna
12 (populaţie ITT ( în intenţie de tratament) – analiză 12 luni și la 24 luni)
Diferenţă faţă de control
Tratament N Medie LS
(SE) Medie
LSM (SE) IÎ 97,5% Valoare
p(1) Valoare p
(2)
EVR+TAC
expunere
redusă
12-luni 244 -2,23 (1,54) 8,50 (2,12) (3,74, 13,27) <0,001 <0,001
24-luni 245 -7,94 (1,53) 6,66 (2,12) (1,9, 11,42) <0,0001 0,0018
TAC control
12-luni 243 -10,73 (1,54)
24-luni 243 -14,60 (1,54)
Media celor mai mici pătrate, intervalele de încredere 97,5% şi valorile p provin din modelul
ANCOVA care conţine factorii tratament şi status HCV, RFGe iniţială ca și covariabilă
Valoare p (1): Test non-inferioritate cu marjă NI = -6 ml/min/1,73 m
2, la nivel unilateral 0,0125
Valoare p (2): Test superioritate la niveluri 0,025 cu două părţi
Copii și adolescenți
Există date insuficiente la copii și adolescenți pentru a se recomanda utilizarea Certican în transplantul
renal sau hepatic (vezi pct. 4.2). La pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic, Certican nu
trebuie utilizat (vezi pct. 4.2).
Transplantul renal
La pacienții copii și adolescenți cu alogrefă renală (cu vârste între 1 -18 ani; n=30), Certican a fost
evaluat în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, deschis, cu durata de 12 luni, cuprinzând două
grupe paralele (1:1) în care s-a evaluat utilizarea Certican în combinație cu o doză redusă de
24
tacrolimus, cu întreruperea administrării de corticosteroizi, la 6 luni de la transplant, în comparație cu
administrarea de micofenolat mofetil în asociere cu schema standard de tratament cu tacrolimus.
Eficacitatea Certican administrat în combinație cu o doză redusă de tacrolimus, cu întreruperea
administrării de corticosteroizi, a fost comparabilă cu cea a micofenolatului mofetil în asociere cu
schema standard de tratament cu tacrolimus 13,3% (2/15) comparativ cu 6,7% (1/15) pentru obiectivul
principal compus privind eșecul, și anume rejet acut confirmat prin biopsie, pierderea grefei și decesul
pacientului. Nu au existat decese sau cazuri de pierdere a grefei. Extrapolarea datelor privind
administrarea Certican la adulți cu transplant renal la datele din studiile și literatura privind
administrarea Certican la copii și adolescenți au evidențiat faptul că obiectivul principal compus
privind eficacitatea a fost inferior celui observat la pacienții adulți. Funcția renală calculată pe baza
ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) a fost numeric superioară la administrarea Certican
comparativ cu micofenolat mofetil în asociere cu schema standard de tratament cu tacrolimus.
Diferența medie între valorile eGFR la randomizare până la 12 luni între grupele de tratament a fost de
7,2 ml/min și 1,73m
2.
Per total, 6/15 pacienți din grupul de tratament în care s-a administrat Certican comparativ cu 1/15 din
pacienții din grupul de control au întrerupt administrarea tratamentului. Motivele întreruperii
administrării medicamentului studiat au fost în grupul în care s-a administrat Certican: 1 caz de
stomatită aftoasă, 1 caz de tulburare limfoproliferativă post-transplant, 1 caz de valori crescute ale
trigliceridelor sanguine, 1 caz de rejet al grefei, 1 caz de retragerea consimțământului, 1 motiv
administrativ; în grupul de control: 1 caz de creatininemie crescută/toxicitate la tacrolimus. Aceasta
afectează posibilitatea de a evalua eficacitatea prin prisma funcției renale pe termen lung. Doi pacienți
din grupul de tratament în care s-a administrat Certican comparativ cu un pacient din grupul de control
au prezentat rejet al grefei demonstrate biopsic
Transplantul hepatic
La pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic (cu vârsta între 1 lună și 18 ani; n=25), care au
primit fie o alogrefă completă hepatică, fie o alogrefă hepatică modificată de la un donator decedat sau
în viață, Certican, administrat împreună cu o doză redusă de tacrolimus sau ciclosporină, a fost evaluat
într-un studiu multicentic, cu braț unic de tratament, cu durata de 12 luni. Pe baza acestui studiu, cu
extrapolare la datele din studiile la adulți, eficacitatea Certican administrat împreună cu o doză redusă
de tacrolimus sau ciclosporină este comparabilă cu cea observată la adulți în ce privește obiectivul
principal compus privind eșecul, și anume rejet acut confirmat prin biopsie, pierderea grefei și decesul
pacientului (0% comparativ cu 6,7%). Creșterea ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) de la
randomizare la 12 luni a fost mai mare la pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat
Certican (9,1 ml/min și 1,73m
2) decât cea observată la pacienții adulți tratați cu Certican (8,50 ml/min
și 1,73m2 comparativ cu grupul de control (vezi Tabelul 20)).
La pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic, nu a fost observat niciun impact negativ asupra
dezvoltării sau maturizării sexuale. Cu toate acestea, comparativ cu datele privind pacienții adulți și
literatura publicată, au existat rate mai mari de infecții grave și tulburări gastro-intestinale (mai ales,
gastroenterită, vărsături, diaree și stomatită). Rata de incidență a tulburării limfoproliferative post-
transplant la grupul de copii cu vârsta sub 7 ani, și, mai ales, la copiii fără EBV, cu vârsta sub 2 ani, a
fost mai mare comparativ cu datele privind adulții și cele din literatura publicată. Pe baza datelor de
siguranță, datele privind profilul beneficii/riscuri nu susțin recomandări privind utilizarea.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime de everolimus sunt atinse după 1 până la
2 ore după administrarea dozei. La pacienţii cu transplant, concentraţiile sanguine de everolimus sunt
proporţionale cu doza în intervalul de 0,25 mg până la 15 mg. Biodisponibilitatea relativă a
comprimatului pentru dispersie orală comparativ cu cea a comprimatului standard este de 0,90 (IÎ 90%
0,76-1,07), aşa cum rezultă din raportul ASC.
25
Efectul alimentelor
C
max şi ASC ale everolimusului sunt reduse cu 60% şi respectiv 16% atunci când comprimatul este
administrat cu o masă bogată în grăsimi. Pentru a minimiza variabilitatea, Certican trebuie administrat
în mod constant, fie cu alimente, fie fără.
Distribuţie
Raportul distribuţiei sânge-plasmă al everolimusului este dependent de concentraţie, variind de la 17%
la 73% în intervalul de la 5 la 5000 ng/ml. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 74%
la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii care prezintă insuficienţă hepatică moderată. Volumul de distribuţie
asociat fazei terminale (Vz/F) la pacienţii cu transplant renal în tratamentul de întreţinere este de 342 +
107 litri.
Biotransformare
Everolimus este un substrat al izoenzimei CYP3A4 şi glicoproteinei-P. După administrarea orală, la
om, substanţa nemodificată este principala componentă circulantă din sânge. La om au fost identificaţi
în sânge şase metaboliţi principali ai everolimusului, incluzând trei metaboliţi monohidroxilaţi, doi
metaboliţi formați prin hidroliza lactonei ciclice şi un conjugat fosfatidilcolină al everolimusului.
Aceşti metaboliţi au fost identificaţi şi la speciile de animale incluse în studiile privind toxicitatea şi au
avut o activitate de aproximativ 100 de ori mai mică decât cea a everolimusului nemodificat. Prin
urmare, se consideră că substanţa nemodificată contribuie la cea mai mare parte din activitatea
farmacologică a everolimusului.
Eliminare
După administrarea unei doze unice de everolimus marcat radioactiv la pacienţii cu transplant la care
s-a administrat ciclosporină, cea mai mare parte (80%) din radioactivitate a fost regăsită în materiile
fecale şi numai o cantitate mică (5%) a fost excretată în urină. Nu a fost detectat medicament
nemetabolizat în urină şi materii fecale.
Farmacocinetica la starea de echilibru
Farmacocinetica a fost comparabilă la pacienţii cu transplant renal şi cardiac care au utilizat
everolimus de două ori pe zi în asociere cu ciclosporină sub formă de microemulsie. Starea de
echilibru este atinsă în ziua a 4-a, cu un factor de acumulare al concentraţiilor sanguine de 2 până la de
3 ori, comparativ cu expunerea după prima doză. T
max este atins la 1 până la 2 ore după administrare.
Pentru dozele de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg de două ori pe zi, C
max a fost în medie de 11,1 + 4,6
ng/ml şi 20,3 + 8,0 ng/ml, iar ASC a fost în medie de 75 + 31 şi 131 + 59 ng.h/ml. Concentraţiile
sanguine înainte de administrarea dozei următoare (Cmin) sunt în medie de 4,1 + 2,1 ng/ml şi respectiv
7,1 + 4,6 ng/ml pentru dozele de 0,75 mg, respectiv 1,5 mg de două ori pe zi. Expunerea la everolimus
rămâne stabilă de-a lungul primului an după transplant. Cmin este corelată semnificativ cu ASC, cu un
coeficient de corelare cuprins între 0,86 şi 0,94. Având la bază o analiză a farmacocineticii populaţiei,
clearance-ul oral (Cl/F) este de 8,8 l/oră (variaţie inter-pacient 27%) şi volumul de distribuţie central
(Vc/F) este de 110 l (variaţie inter-pacient 36%). Variabilitatea reziduală a concentraţiilor sanguine
este de 31%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 28 + 7 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică
Cu privire la ASC a everolimusului la pacienţii cu funcţie hepatică normală, ASC medie la 6 pacienţi
cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A Child-Pugh) a fost de 1,6 ori mai mare; în cadrul a două
grupuri studiate independent, care au inclus 8 și 9 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B
Child-Pugh) ASC medie a fost de 2,1 ori şi, respectiv, 3,3 ori mai mare; iar la 6 pacienţi cu
insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh Clasa C), ASC medie a fost de 3,6 ori mai mare. Timpii
medii de înjumătăţire plasmatică au fost de 52, 59 şi 78 ore la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară,
moderată şi severă. Timpii prelungiţi de înjumătăţire plasmatică întârzie momentul atingerii
concentraţiilor sanguine de everolimus la starea de echilibru.
Insuficienţa renală
Insuficienţa renală post-transplant (valoarea clearance-ului creatininei 11-107 ml/min) nu a influenţat
farmacocinetica everolimusului.
26
Copii și adolescenți
Paisprezece pacienţi copii şi adolescenţi cu transplant renal de novo (cu vârsta cuprinsă între 2 și
16 ani) au utilizat Certican comprimate pentru dispersie orală, la o doză iniţială de 0,8 mg/m
2
(maximum 1,5 mg), de două ori pe zi, în asociere cu ciclosporină sub formă de microemulsie. Ulterior,
dozele au fost individualizate pe baza monitorizării terapeutice pentru menţinerea concentraţiilor de
everolimus înainte de administrarea dozei următoare la ≥3 ng/ml. La starea de echilibru, concentraţia
everolimus a fost de 6,2 ± 2,4 ng/ml, C
max a fost de 18,2 ± 5,5 ng/ml, iar ASC a fost 118 ± 28 ng.h/ml,
valori comparabile cu cele ale adulţilor cărora li s-a administrat Certican în doze ţintă pentru atingerea
concentraţiilor similare înainte de administrarea dozei următoare. Cl/F la starea de echilibru a fost de
7,1 ± 1,7 l/oră/m
2, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare a fost de 30 ± 11 ore la pacienţii copii şi
adolescenţi.
Vârstnici
A fost estimată o scădere limitată, cu 0,33% pe an, a clearance-ului oral al everolimus la adulţi
(intervalul vârstei studiate a fost 16-70 ani). Nu sunt considerate necesare ajustări ale dozei.
Rasă
Având la bază analiza farmacocinetică a populaţiei, clearance-ul oral (Cl/F) este, în medie, cu 20%
mai mare la pacienţii aparţinând rasei negre la care s-a efectuat transplant. Vezi pct. 4.2.
Relaţie expunere-răspuns
Concentraţia medie de everolimus înainte de administrarea dozei următoare în cursul primelor 6 luni
după transplant este corelată cu incidenţa rejetului acut confirmat prin biopsie şi trombocitopenia la
pacienţii cu transplant renal şi cardiac (vezi Tabelul 21). La pacienţii cu transplant hepatic, relaţia
dintre concentraţiile medii de everolimus şi incidenţa rejetului acut confirmat prin biopsie este mai
puţin definită. Nu a fost observată o corelație între expunerile mai mari la everolimus și reacţii adverse
cum este trombocitopenia (vezi Tabelul 21).
Tabelul 21 Relaţii expunere-răspuns pentru everolimus la pacienţii cu transplant
Transplant renal:
Concentraţia înainte de
administrarea dozei e
(ng/ml) < 3,4 3,5-4,5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0
Absenţa rejetului 68% 81% 86% 81% 91%
Trombocitopenie
(< 100 x 109 /l) 10% 9% 7% 14% 17%
Transplant cardiac:
Concentraţia înainte de
administrarea dozei
(ng/ml) < 3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8
Absenţa rejetului 65% 69% 80% 85% 85%
Trombocitopenie
(< 75 x 109 /l) 5% 5% 6% 8% 9%
Transplant hepatic:
Concentraţia înainte de
administrarea dozei
(n
g/ml) ≤ 3 3-8 ≥ 8
Absenţa RACB tratat 88% 98% 92%
Trombocitopenie
(≤75×109/l) 35% 13% 18%
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al everolimusului a fost evaluat la şoarece, şobolan, mini porc, maimuţă
şi iepure. Principalele organe ţintă au fost aparatul reproducător la mascul şi femelă (degenerescenţă
tubulară testiculară, reducere a cantităţii de spermă în epididim şi atrofie uterină) la mai multe specii
27
şi, numai la şobolan, plămânii (creştere a macrofagelor alveolare) şi ochii (opacifieri anterioare la
nivelul liniilor de sutură ale cristalinului). Modificări renale minore s-au observat la şobolan
(exacerbare corelată cu vârsta a lipofuscinei la nivelul epiteliului tubular) şi la şoareci (agravare a
leziunilor preexistente). Nu a existat nicio dovadă privind nefrotoxicitatea la maimuţă sau la mini porc.
Afecţiunile spontane concomitente preexistente (miocardita cronică la şobolan, infecţia cu virusul
Coxsackie depistat în plasmă şi cord la maimuţă, infestarea cu Coccidium a tractului gastro-intestinal
la porcușori, leziuni cutanate la şoarece şi maimuţă), au apărut a fi exacerbate de tratamentul cu
everolimus. Aceste efecte au fost, în general, observate la concentrații de expunere sistemică
echivalente sau superioare concentrațiilor de expunere terapeutică, cu excepţia efectelor observate la
şobolan, care au apărut la valori mai scăzute, din cauza distribuţiei crescute la nivel tisular.
Asocierea ciclosporinei cu everolimus a determinat o expunere sistemică la everolimus mai mare şi o
toxicitate crescută. La şobolan nu au apărut afectări ale altor organe ţintă noi. La maimuţe s-au
observat hemoragie şi arterită în diferite organe.
Într-un studiu efectuat la şobolani, privind fertilitatea masculilor, morfologia testiculară a fost afectată
la doze de 0,5 mg/kg şi mai mari, și motilitatea spermatozoizilor, numărul spermatozoizilor, precum şi
concentraţiile plasmatice de testosteron au fost diminuate la doze de 5 mg/kg, care corespund valorilor
de expunere terapeutică şi care au determinat o scădere a fertilităţii masculilor. Au existat dovezi de
reversibilitate. Fertilitatea femelelor nu a fost afectată, dar everolimusul a trecut bariera placentară şi a
fost toxic pentru produsul de concepţie. La şobolan, everolimusul a provocat embrio/fetotoxicitate,
care s-a manifestat sub forma mortalităţii şi o reducere a greutăţii fetuşilor, la valori de expunere
sistemică inferioare valorilor de expunere terapeutice. Incidenţa modificărilor şi malformaţiilor
scheletului la doze de 0,3 mg/kg şi 0,9 mg/kg (de exemplu, fisura sternală) a fost crescută. La iepure,
embriotoxicitatea s-a manifestat printr-o creştere a resorbţiei tardive.
Studiile de genotoxicitate, care au cuprins criterii relevante privind genotoxicitatea, nu au evidenţiat
nicio dovadă de activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea de everolimus timp de până la 2 ani
nu a demonstrat potenţial oncogen la şoarece şi şobolan, utilizându-se doze până la dozele cele mai
mari, care au determinat expuneri de 8,6, respectiv de 0,3 ori mai mari decât expunerea clinică
estimată .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Butilhidroxitoluen (E 321)
Stearat de magneziu
Lactoză monohidrat
Hipromeloză tip 2910
Crospovidonă tip A
Lactoză anhidră
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Atunci când se administrează ciclosporină sub formă de microemulsie prin tub nazogastric, aceasta
trebuie administrată înainte de Certican. Cele două medicamente nu trebuie amestecate.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
28
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din aluminiu/poliamidă/aluminiu/PVC.
Cutii conținând 50/60/100/250 comprimate pentru dispersie orală.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Comprimate pentru dispersie orală
Administrarea într-o seringă pentru administrare orală cu capacitate de 10 ml
Se pun comprimatele pentru dispersie orală de Certican într-o seringă. Cantitatea maximă de Certican
care poate fi dispersată într-o seringă cu capacitatea de 10 ml este de 1,25 mg. Se adaugă apă până la
marcajul de 5 ml. Se aşteaptă 90 secunde, timp în care se agită uşor seringa. După dizolvare, se
administrează conţinutul direct din seringă. Se clăteşte seringa pentru administrare orală cu 5 ml de
apă şi se administrează conţinutul pe cale orală. Apoi, pacientul va bea 10 până la 100 ml de apă sau
sirop diluat.
Administrarea în pahar din plastic
Se pun comprimatele pentru dispersie orală de Certican într-un pahar din plastic care conţine
aproximativ 25 ml apă. Cantitatea maximă de Certican care poate fi dispersată într-un pahar din plastic
care conţine aproximativ 25 ml apă este de 1,5 mg. Paharul este lăsat timp de aproximativ 2 minute
pentru a permite comprimatelor să se dizolve și este agitat ușor înainte ca pacientul să bea soluția. Se
clăteşte paharul cu încă 25 ml apă imediat după administrare şi pacientul va bea tot lichidul.
Administrarea prin tub nazogastric
Se pun comprimatele pentru dispersie orală de Certican într-un pahar medicinal mic din plastic, care
conţine aproximativ 10 ml apă. Se aşteaptă 90 secunde, timp în care se agită uşor paharul. Se extrage
soluţia obţinută într-o seringă şi se injectează lent (pe durata a 40 secunde) prin tubul nazogastric. Se
clăteşte paharul (şi seringa) de 3 ori cu câte 5 ml de apă şi se injectează prin tub. În final, se clăteşte
tubul cu 10 ml apă. Tubul nazogastric trebuie clampat pentru minimum 30 minute după administrarea
Certican.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25, D-90420 Nürnberg,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9629/2017/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Certican 0,1 mg comprimate pentru dispersie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 0,1 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză monohidrat 1 mgși lactoză anhidră 72 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat pentru dispersie orală
Comprimatele pentru dispersie orală sunt rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare alb- gălbuie,
marmorate,
Certican 0,1 mg comprimate pentru dispersie orală (diametru de 7 mm): marcate cu „I” pe o faţă şi cu
„NVR” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Transplant renal şi cardiac
Certican este indicat pentru profilaxia rejetului de organ la pacienţii adulţi cu risc imunologic scăzut
spre moderat, la care s-a efectuat transplant alogen renal sau cardiac. În transplantul renal şi cardiac,
Certican trebuie utilizat în asociere cu ciclosporină sub formă de microemulsie şi corticosteroizi.
Transplant hepatic
Certican este indicat pentru profilaxia rejetului de organ la pacienţii adulți la care s-a efectuat
transplant hepatic. În transplantul hepatic, Certican trebuie utilizat în asociere cu tacrolimus şi
corticosteroizi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Certican trebuie început şi continuat doar de către medici cu experienţă în tratamentul
imunosupresor ulterior transplantului de organ şi care au acces la monitorizarea concentraţiilor
sanguine totale de everolimus.
Doze
Adulţi
2
Pentru populaţia generală de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal şi cardiac se recomandă o
schemă terapeutică iniţială cu doza de 0,75 mg everolimus, concomitent cu ciclosporină, de două ori
pe zi, cât mai curând posibil după transplant.
La pacienţii la care s-a efectuat transplant hepatic, se recomandă o doză de 1 mg, administrată de două
ori pe zi concomitent cu tacrolimus, tratamentul fiind iniţiat la aproximativ 4 săptămâni de la
transplant.
La pacienţii care utilizează Certican pot fi necesare ajustări ale dozei în funcţie de concentraţiile
sanguine atinse, de tolerabilitate, de răspunsul individual, de modificări ale schemelor terapeutice
administrate concomitent şi de situaţia clinică. Ajustările dozei pot fi efectuate la interval de 4-5 zile
(vezi Monitorizarea terapeutică a medicamentului).
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi aparţinând rasei negre
Incidenţa episoadelor de rejet acut, confirmat prin biopsie, a fost semnificativ mai mare la pacienţii
aparţinând rasei negre cu transplant renal, comparativ cu ceilalţi pacienţi. Există date limitate care
indică faptul că pacienţii aparţinând rasei negre pot necesita o doză de Certican mai mare pentru a
atinge o eficacitate similară cu cea observată la ceilalţi pacienţi (vezi pct. 5.2). În prezent, datele
privind eficacitatea şi siguranţa sunt destul de limitate pentru a permite recomandări specifice pentru
utilizarea everolimus la pacienţii aparţinând rasei negre.
Copii şi adolescenţi
Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte transplantul renal la pacienţii copii şi adolescenţi
(vezi pct. 5.1 și 5.2) și nu pot fi făcute recomandări privind dozele. La pacienții copii și adolescenți cu
transplant hepatic, nu se recomandă utilizarea Certican (vezi pct. 5.1).
Vârstnici (≥ 65 ani)
Experienţa clinică la pacienţii cu vârsta > 65 ani este limitată. Deşi datele sunt limitate, nu există
diferenţe aparente în farmacocinetica everolimusului la pacienţii cu vârsta > 65-70 de ani (vezi pct.
5.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
Înainte de utilizarea dozei următoare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, concentraţiile de everolimus
din sângele total trebuie atent monitorizate. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa Child-
Pugh A) doza trebuie redusă la două treimi din doza normală, la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată (Clasa Child-Pugh B) doza trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza normală, iar la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child Pugh C) doza trebuie redusă la aproximativ o
treime din doza normală. Ajustarea ulterioară a dozei trebuie să aibă la bază monitorizarea terapeutică
a medicamentului (vezi pct. 5.2). Dozele reduse, cu valori rotunjite până la următoarea concentraţie a
comprimatelor, sunt incluse în tabelul de mai jos:
Tabelul 1 Reducerea dozei de Certican la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Funcţie
hepatică
normală Insuficienţă
hepatică uşoară
(Child-Pugh A) Insuficienţă
hepatică
moderată (Child-
Pugh B) Insuficienţă
hepatică severă
(Child-Pugh C)
Transplant renal
şi cardiac 0,75 mg de două
ori pe zi 0,5 mg de două
ori pe zi 0,5 mg de două
ori pe zi 0,25 mg de două
ori pe zi
Transplant
he
patic 1 mg de două ori
pe zi 0,75 mg de două
ori pe zi0,5 mg de două
ori pe zi0,5 mg de două
ori pe zi
Monitorizarea terapeutică a medicamentului
3
Se recomandă utilizarea determinărilor concentraţiei de medicament, cu caracteristici adecvate de
performanţă, când se au în vedere concentraţii scăzute de ciclosporină sau tacrolimus.
Se recomandă monitorizarea regulată a concentraţiilor terapeutice de everolimus din sângele total.
Având la bază evaluarea expunere-eficacitate şi evaluarea expunere-siguranţă, s-a descoperit că
pacienţii la care concentraţiile de everolimus înainte de administrarea dozei următoare ating valori de
> 3,0 ng/ml în sângele total au o incidenţă mai mică a rejetului acut confirmat prin biopsie, în caz de
transplant renal, cardiac şi hepatic, comparativ cu pacienţii ale căror concentraţii sanguine înainte de
administrarea dozei următoare sunt sub 3,0 ng/ml. Limita superioară a intervalului terapeutic se
recomandă a fi de 8 ng/ml. O expunere de peste 12 ng/ml nu a fost studiată. Intervalele recomandate
pentru concentraţiile sanguine de everolimus au fost determinate prin metoda cromatografică.
Este deosebit de importantă monitorizarea concentraţiilor sanguine de everolimus, la pacienţii cu
insuficienţă hepatică, pe parcursul administrării concomitente de inhibitori şi inductori puternici ai
izoenzimei CYP3A4, atunci când se schimbă forma farmaceutică de ciclosporină utilizată în asociere
şi/sau dacă dozele de ciclosporină sunt scăzute marcat (vezi pct. 4.5). Concentraţiile de everolimus pot
fi scăzute uşor după administrarea comprimatelor pentru dispersie orală.
În mod optim, ajustările dozei de Certican trebuie să aibă la bază valorile concentraţiilor sanguine
înainte de administrarea dozei următoare, obţinute la mai mult de 4-5 zile după modificarea anterioară
a dozei. Există o interacţiune între ciclosporină şi everolimus, şi, în consecinţă, concentraţiile de
everolimus pot să scadă în cazul unei expuneri marcat scăzute la ciclosporină (adică, concentraţia
sanguină înainte de administrarea dozei următoare < 50 ng/ml).
De preferinţă, pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să atingă concentraţii sanguine cu valori situate
în zona superioară a intervalului de valori de expunere de 3-8 ng/ml.
După începerea tratamentului sau după ajustarea dozei, deoarece timpii de înjumătăţire plasmatică
prelungiţi întârzie momentul atingerii stării de echilibru, trebuie să se efectueze monitorizare la
interval de 4 până la 5 zile, până când 2 valori consecutive indică concentraţii stabile ale
everolimusului (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ajustările dozelor trebuie să se bazeze pe concentraţiile stabile de
everolimus.
Doze de ciclosporină recomandate în transplantul renal
Certican nu trebuie utilizat timp îndelungat în asociere cu doze maxime de ciclosporină. La pacienţii
cu transplant renal trataţi cu Certican, scăderea expunerii la ciclosporină ameliorează funcţia renală. Pe
baza experienţei din studiul A2309, scăderea expunerii la ciclosporină trebuie începută imediat după
transplant, avându-se în vedere următoarele intervale recomandate de concentraţii sanguine totale:
Tabelul 2 Transplant renal: intervale recomandate de concentraţii sanguine totale de
ciclosporină
Valoarea-ţintă C0
ciclosporină (ng/ml) Luna 1 Lunile 2-3 Lunile 4-5 Lunile 6-12
Grupurile cărora li s-a
administrat Certican 100-200 75-150 50-100 25-50
(Concentraţiile C0 și C2 măsurate sunt indicate la pct. 5.1).
Trebuie asigurate concentraţii sanguine totale de everolimus, la starea de echilibru, egale sau mai mari
cu valoarea de 3 ng/ml determinată anterior reducerii dozei de ciclosporină.
Datele privind administrarea Certican în tratamentul de întreţinere, în cazul în care concentraţiile
plasmatice de ciclosporină înainte de administrarea dozei următoare sunt sub 50 ng/ml sau atunci când
concentraţii C2 sunt sub 350 ng/ml sunt limitate. În cazul în care pacientul nu poate tolera scăderea
expunerii la ciclosporină, continuarea utilizării Certican trebuie reconsiderată.
4
Doze de ciclosporină recomandate în transplantul cardiac
La pacienţii cu transplant cardiac aflaţi în tratament de întreţinere trebuie să se reducă doza de
ciclosporină, în funcţie de toleranţă, pentru a ameliora funcţia renală. În cazul în care deteriorarea
funcţiei renale este progresivă sau dacă valoarea calculată a clearance-ului creatininei este
< 60 ml/min, trebuie ajustată schema de tratament. În cazul pacienţilor cu transplant cardiac, doza de
ciclosporina poate fi stabilită pe baza concentrațiilor plasmatice de ciclosporină. Vezi punctul 5.1
pentru experiența cu concentraţii plasmatice reduse de ciclosporină.
În transplantul cardiac există date limitate cu privire la dozele de Certican în cazul în care
concentraţiile plasmatice de ciclosporină au valori de 50-100 ng/ml după 12 luni.
Anterior reducerii dozei de ciclosporină, trebuie să se asigure o concentraţie sanguină totală pentru
everolimus, la starea de echilibru, egală sau mai mare de 3 ng/ml.
Recomandare privind doza de tacrolimus în transplantul hepatic
Pacienţilor cu transplant hepatic trebuie să li se reducă expunerea la tacrolimus, pentru a reduce la
minimum toxicitatea renală indusă de calcineurină. Doza de tacrolimus trebuie redusă începând cu
aproximativ 3 săptămâni de la iniţierea administrării schemei terapeutice în asociere cu Certican, pe
baza concentraţiilor ţintă de tacrolimus din sângele total (C
0) de 3-5 ng/ml. Într-un studiu clinic
controlat, renunțarea completă la administrarea de tacrolimus a fost asociată cu creșterea riscului de
rejet acut.
Certican nu a fost evaluat în asociere cu o doză maximă de tacrolimus în studiile clinice controlate.
Mod de administrare
Certican este numai pentru administrare orală.
Doza zilnică de Certican trebuie întotdeauna administrată oral, în două prize, în mod constant, fie cu
alimente, fie fără alimente (vezi pct. 5.2) şi în acelaşi moment cu administrarea de ciclosporină sub
formă de microemulsie sau tacrolimus (vezi Monitorizarea terapeutică a medicamentului).
Pentru mai multe instrucțiuni vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Certican este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la everolimus, sirolimus sau la
oricare dintre excipienţii medicamentului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Abordarea terapeutică a imunosupresiei
În studiile clinice, Certican a fost administrat în asociere cu ciclosporină sub formă de microemulsie,
basiliximab sau cu tacrolimus şi corticosteroizi. Administrarea Certican în asociere cu alte
medicamente imunosupresoare, altele decât cele menţionate mai sus, nu a fost suficient studiată.
Certican nu a fost studiat adecvat la pacienţii cu risc imunologic ridicat.
Asocierea cu inducerea cu timoglobulină
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a schemelor terapeutice care implică inducerea
cu timoglobulină (globulină anti timocite de iepure) şi Certican/ciclosporină/corticosteroizi. Într-un
studiu clinic care a inclus pacienţi la care s-a efectuat transplant cardiac (studiul A2310, vezi pct. 5.1),
a fost observată o creştere a incidenţei infecţiilor grave, inclusiv infecții letale, în decursul primelor
trei luni după transplant la subgrupul de pacienţi la care s-a administrat concomitent tratament de
inducere cu timoglobulină anti-timocite de iepure.
5
Infecţii grave şi oportuniste
Pacienții tratați cu imunospresoare, inclusiv Certican, sunt expuși unui risc mai mare de a dezvolta
infecții oportuniste (bacteriene, fungice, virale și cu protozoare). Printre aceste infecţii oportuniste se
numără nefropatia asociată infectării cu virusul BK și leucoencefalopatia (LEP) multiplă progresivă
asociată cu virusul JC. Aceste infecţii sunt deseori asociate unei mari încărcări totale cu
imunospresoare și pot duce la afecțiuni grave sau letale pe care medicul trebuie să le aibă în vedere la
diagnosticul diferenţial al pacienţilor care prezintă imunosupresie, cu funcţie renală deteriorată sau
simptome neurologice. Au fost raportate infecţii letale şi septicemii la pacienți tratați cu Certican (vezi
pct. 4.8).
În studiile clinice efectuate cu Certican, administrarea profilactică a unui medicament antimicrobian
pentru pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (carinii) şi pentru citomegalovirus (CMV) a fost
recomandată după transplant, mai ales la pacienţii cu risc crescut de infecţii oportuniste.
Insuficienţă hepatică
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor sanguine totale de everolimus (C0) şi ajustarea
dozei de everolimus la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Din cauza timpilor de înjumătăţire plasmatică a everolimus mai lungi, la pacienţii cu insuficienţă
hepatică trebuie efectuată monitorizarea concentraţiilor terapeutice de everolimus după începerea
tratamentului sau după ajustarea dozei până când sunt atinse concentraţiile stabile (vezi pct. 5.2).
Interacţiunea cu substraturi ale izoenzimei CYP3A4 administrate pe cale orală
Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când Certican este administrat concomitent cu substraturi ale
izoenzimei CYP3A4 administrate oral, cu un indice terapeutic îngust, din cauza potenţialelor
interacţiuni. Dacă Certican este administrat concomitent cu substraturi
ale izoenzimei CYP3A4
administrate oral, cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, pimozidă, terfenadină, astemizol,
cisapridă, quinidină sau derivați alcaloizi din cornul secarei), pacientul trebuie monitorizat pentru
depistarea reacţiilor adverse descrise în Rezumatul Caracteristicilor Produsului aferent substratului
izoenzimei CYP3A4 administrat pe cale orală (vezi pct. 4.5).
Interacţiunea cu inhibitori sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4
Administrarea Certican concomitent cu inhibitori puternici (de exemplu, ketoconazol, itraconazol,
voriconazol, claritromicină, telitromicină, ritonavir) şi inductori de izoenzima CYP3A4 (de exemplu,
rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină) nu este recomandată decât dacă beneficiul depăşeşte
riscul unei posibile interacţiuni.
Se recomandă să fie monitorizate concentraţiile sanguine totale de everolimus înainte de administrarea
dozei următoare în cazul administrării concomitente de Certican împreună cu inductori sau inhibitori
ai izoenzimei CYP3A4, cât şi după întreruperea administrării acestora (vezi pct. 4.5).
Limfoame şi alte afecţiuni maligne
Pacienţii la care se administrează un tratament imunosupresor ce implică asocierea mai multor
medicamente, inclusiv Certican, prezintă un risc crescut de a dezvolta limfoame sau alte afecţiuni
maligne, mai ales la nivel cutanat (vezi pct. 4.8). Riscul absolut pare să fie legat mai mult de durata şi
intensitatea imunosupresiei, decât de utilizarea unui anumit medicament. Pacienţii trebuie monitorizaţi
periodic în ceea ce priveşte depistarea neoplasmelor cutanate şi avertizaţi să limiteze expunerea la
lumina UV, soare şi să folosească o cremă de protecţie cu factor de protecţie corespunzător.
Hiperlipidemie
La pacienţii cu transplant, utilizarea Certican în asociere cu ciclosporină sub formă de microemulsie
sau cu tracolimus a fost asociată cu creşterea colesterolemiei şi trigliceridemiei, la valori care pot
necesita tratament. Pacienţii trataţi cu Certican trebuie monitorizaţi pentru detectarea unei eventuale
hiperlipidemii şi, dacă este necesar, trataţi cu medicamente hipolipemiante şi dietă (vezi pct. 4.5).
Înainte de începerea unui tratament imunosupresor, inclusiv cu Certican, trebuie luat în considerare
raportul risc-beneficiu la pacienţii care prezintă deja o hiperlipidemie. În mod similar, va trebui
reevaluat raportul risc-beneficiu în ceea ce priveşte continuarea tratamentului cu Certican la pacienţii
cu hiperlipidemie refractară severă. Pacienţii la care se administrează un inhibitor de HMG-CoA
6
reductază şi/sau un fibrat trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte posibilitatea apariţiei rabdomiolizei şi
a altor reacţii adverse, după cum sunt descrise în Rezumatul Caracteristicilor Produsului
medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.5).
Angioedem
Certican a fost asociat cu apariţia angioedemului. În majoritatea cazurilor, pacienţilor în cauză li se
administrau concomitent inhibitori ai ECA.
Disfuncţie renală indusă de everolimus şi inhibitori de calcineurină
În transplantul renal şi cardiac, administrarea concomitentă de Certican cu doza completă de
ciclosporină creşte riscul apariţiei disfuncţiei renale. Trebuie administrate doze reduse de ciclosporină
în asociere cu Certican, pentru a evita disfuncţiile renale. Ajustarea adecvată a tratamentului
imunosupresor, mai ales reducerea dozei de ciclosporină, trebuie avută în vedere la pacienţii cu valori
mari ale creatininei serice.
În cadrul unui studiu privind transplantul hepatic, administrarea de Certican în asociere cu o doză de
tacrolimus care determină o expunere redusă nu a fost identificată ca agravând funcţia renală,
comparativ cu utilizarea de tacrolimus în doză care determină o expunere standard, fără Certican.
Monitorizarea periodică a funcţiei renale este recomandată la toţi pacienţii. Este necesară prudenţă
atunci când se administrează concomitent alte medicamente despre care se știe că pot afecta funcţia
renală.
Proteinurie
Administrarea Certican împreună cu inhibitori de calcineurină la pacienţii cu transplant a fost asociată
cu creşterea proteinuriei. Riscul creşte odată cu atingerea unor concentraţii sanguine mai mari de
everolimus.
La pacienţii cu transplant renal care prezintă proteinurie uşoară în timpul tratamentului imunosupresor
de întreţinere, care include administrarea unui inhibitor al calcineurinei (ICN), s-a raportat agravarea
proteinuriei când inhibitorul de calcineurină este înlocuit cu Certican. S-a observat reversibilitatea
simptomelor la întreruperea administrării de Certican şi reintroducerea administrării inhibitorului de
calcineurină. Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea trecerii de la inhibitorul de calcineurină la
Certican la astfel de pacienţi. Pacienţilor cărora li s-a administrat Certican trebuie să li se monitorizeze
proteinuria.
Tromboză a grefei renale
A fost raportat un risc crescut de apariţie a trombozei renale arteriale şi venoase, care are ca rezultat
rejetul grefei, mai ales în primele 30 de zile post-transplant.
Complicaţii ale vindecării plăgilor
Ca şi alţi inhibitori mTOR, Certican poate afecta vindecarea plăgilor, sporind apariţia complicaţiilor
post-transplant, cum sunt dehiscenţa plăgilor, acumularea de lichid şi infectarea plăgilor, complicaţii
care pot necesita intervenţii chirurgicale ulterioare. Limfocelul este cel mai frecvent eveniment de
acest fel raportat la pacienţii cu transplant renal şi tinde să fie mai frecvent la pacienţii cu indice al
masei corporale mai mare. Frecvenţa efuziunii pericardice şi pleurale este crescută la pacienţii cu
transplant cardiac, iar frecvenţa herniilor la nivelul inciziei este crescută la pacienţii cu transplant
hepatic.
Microangiopatie trombotică/Purpura trombotică trombocitopenică/Sindrom hemolitic uremic
Administrarea concomitentă a Certican cu un inhibitor de calcineurină (ICN) poate creşte riscul
apariţiei sindromului hemolitic uremic indus de ICN/purpurei trombotice
trombocitopenice/microangiopatiei trombotice.
Vaccinarea
Administrarea de imunosupresoare poate modifica răspunsul la vaccinare. În timpul tratamentului cu
imunosupresoare, inclusiv everolimus, vaccinarea poate fi mai puţin eficace. Utilizarea de vaccinuri cu
virus viu trebuie evitată.
7
Boală pulmonară interstiţială/pneumonită neinfecţioasă
Trebuie avut în vedere un diagnostic de boală pulmonară interstiţială (BPI) la pacienţii care prezintă
simptome caracteristice pneumoniei infecţioase, dar care nu răspund la tratamentul cu antibiotice şi la
care infecţiile, cauzele neoplazice şi alte etiologii care nu sunt legate de medicamente au fost eliminate
prin investigaţii adecvate. La administrarea de Certican, au fost raportate cazuri de BPI care au fost, în
general, remediate prin întreruperea administrării medicamentului, cu sau fără tratament concomitent
cu corticosteroizi. Cu toate acestea, au existat şi cazuri letale (vezi pct. 4.8).
Debut de diabet zaharat
S-a demonstrat că Certican creşte riscul de debut al diabetului zaharat după transplant. La pacienţii
trataţi cu Certican trebuie monitorizată strict glicemia.
Infertilitate masculină
S-a raportat în literatura de specialitate apariţia azoospermiei şi oligospermiei reversibile la pacienţii
trataţi cu inhibitori mTOR. Având în vedere studiile toxicologice preclinice, care arată că everolimus
poate reduce spermatogeneza, infertilitatea la bărbaţi trebuie considerată un risc potenţial asociat cu
terapia prelungită cu Certican.
Riscul apariţiei intoleranţei la excipienţi
Certican comprimate pentru dispersie orală conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Everolimus este metabolizat, în principal, de către izoenzima CYP3A4 la nivel hepatic şi într-o
oarecare măsură la nivelul peretelui intestinal şi este un substrat al glicoproteinei-P (PgP), pompă de
transport care serveşte la excreţia a numeroase medicamente. De aceea, absorbţia şi eliminarea
consecutivă a everolimusului absorbit sistemic poate fi influenţată de medicamentele care influenţează
acţiunea
izoenzimei CYP3A4 şi/sau a glicoproteinei-P. Nu se recomandă tratamentul concomitent cu
inhibitori şi inductori puternici 3A4. Inhibitorii de glicoproteină-P pot scădea eliminarea
everolimusului din celulele intestinale şi pot creşte concentraţiile sanguine de everolimus. In vitro,
everolimusul este un inhibitor competitiv al
izoenzimei CYP3A4 şi un inhibitor mixt al izoenzimei
CYP2D6. Toate studiile de interacţiune in vivo au fost efectuate fără administrare concomitentă de
ciclosporină.
Tabelul 3 Efectele altor substanțe active asupra everolimus
Substanţă activă,
clasificare după
interacţiune
Interacţiune – Modificare a
ASC/C
max pentru everolimus
Raportul mediei
geometrice (interval
observat) Recomandări privind
administrarea concomitentă
Inhibitori puternici ai CYP3A4/gp-P
Ketoconazol ASC ↑ de 15,3 ori
(interval 11,2-22,5)
C
max ↑ de 4,1 ori
(interval 2,6-7,0) Administrarea concomitentă cu
inhibitori puternici ai
izoenzimei
CYP3A4/gp-P este recomandată
doar dacă beneficiile depășesc
riscurile.
Itraconazol,
posaconazol,
voriconazol
Nu există studii. Se
anticipează o creştere mare a
concentraţiei sanguine de
everolimus.
Telitromicină,
claritromicină
Nefazodonă
8
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Inhibitori moderați ai CYP3A4/gp-P
Eritromicină ASC ↑de 4,4 ori
(interval 2,0-12,6)
C
max ↑ de 2,0 ori (interval 0,9-3,5) Concentrațiile everolimusului în
sângele integral trebuie monitorizate
când este administrat concomitent cu
inhibitori ai
izoenzimei CYP3A4/gp -
P și după întreruperea administrării
acestora.
Se recomandă precauţie când nu poate fi
evitată administrarea concomitentă de
inhibitori moderaţi ai
izoenzimei
CYP3A4 sau inhibitori ai gp-P.
Imatinib ASC ↑de 3,7
ori
C
max ↑de 2,2 ori
Verapamil ASC ↑de 3,5
ori
(interval 2,2-6,3)
C
max ↑de 2,3 ori (interval 1,3-3,8)
Ciclosporină administrată
oral
ASC ↑de 2,7 ori
(interval 1,5-4,7)
C
max ↑de 1,8 ori (interval 1,3-2,6)
Fluconazol Nu există studii. Se anticipează
o expunere crescută.
Diltiazem
nicardipină
Dronedaronă Nu există studii. Se anticipează o
expunere crescută.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nu există studii. Se anticipează
o expunere crescută.
Suc de grapefruit sau alte
alimente care
influenţează CYP3A4/gp-
P
Nu există studii. Se anticipează
o expunere crescută (efectul
înregistrează o variaţie mare). Trebuie evitată utilizarea concomitentă
Inductori puternici și moderați ai CYP3A4
Rifampicină ASC ↓63%
(interval 0-80%)
C
max ↓58%
(interval
10-70%) Administrarea concomitentă cu
inductori puternici ai
izoenzimei
CYP3A4 este recomandată doar
dacă beneficiile depășesc riscurile.
Rifabutină Nu există studii. Se anticipează o
reducere a expunerii.
Carbamazepină Nu există studii. Se anticipează o
reducere a expunerii.
Fenitoină Nu există studii. Se anticipează o
reducere a expunerii.
Fenobarbital Nu există studii. Se anticipează o
reducere a expunerii. Concentrațiile everolimusului în
sângele integral trebuie monitorizate
9
Efavirenz, nevirapină Nu există studii. Se anticipează o
reducere a expunerii. când este administrat concomitent cu
inductori ai
izoenzimei CYP3A4 și
după întreruperea administrării
acestora.
Sunătoare
(Hypericum perforatum) Nu există studii. Se
anticipează o reducere a
expunerii. Preparatele care conţin sunătoare
nu trebuie administrate în timpul
tratamentului cu everolimus.
Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de către everolimus
Octreotidă
Administrarea concomitentă de everolimus (10 mg pe zi) cu octreotidă sub forma farmaceutică cu
eliberare prelungită a crescut C
min al octreotidei cu un raport medie geometrică (everolimus/placebo)
de 1,47 ori.
Ciclosporină
La pacienţii cu transplant renal şi cardiac la care s-a administrat în asociere ciclosporină sub formă de
microemulsie, Certican a avut o influenţă minoră din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii
ciclosporinei.
Atorvastatină (substrat-CYP3A4) şi pravastatină (substrat gp-P)
Administrarea concomitentă de doze unice de Certican, fie cu atorvastatină fie cu pravastatină la
voluntarii sănătoşi nu a influenţat farmacocinetica plasmatică a atorvastatinei, pravastatinei sau a
everolimusului şi nici activitatea biologică totală a HMG-CoA reductazei într-o proporţie relevantă
clinic. Cu toate acestea, aceste rezultate nu pot fi extrapolate la alţi inhibitori de HMG-CoA reductază.
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia rabdomiolizei şi altor reacţii adverse, aşa cum
sunt descrise în Rezumatele Caracteristicilor Produsului aferente inhibitorilor de HMG-CoA.
Substraturi ale
izoenzimei CYP3A4A cu administrare orală
Pe baza rezultatelor obţinute in vitro, concentrațiile sistemice obținute după utilizarea orală de doze
zilnice de 10 mg fac ca inhibarea gp-P, CYP2A4 și CYP2D6 să fie improbabilă. Cu toate acestea,
inhibarea
izoenzimei CYP3A4 şi a gp-P la nivel intestinal nu poate fi exclusă. Un studiu privind
interacţiunile, efectuat la subiecţi sănătoşi, a demonstrat faptul că administrarea orală concomitentă a
unei doze de midazolam, un substrat sensibil al
izoenzimei CYP3A4, cu everolimus a dus la o creştere
cu 25% a C
max şi la o creştere cu 30% a ASC a midazolamului. Există probabilitatea ca efectul să fie
cauzat de inhibarea
izoenzimei CYP3A4 de către everolimus, la nivel intestinal. Prin urmare,
everolimus poate modifica biodisponibilitatea substraturilor
izoenzimei CYP3A4 administrate
concomitent pe cale orală. Cu toate acestea, nu se anticipează niciun efect relevant din punct de vedere
clinic asupra expunerii la substraturile izoenzimei CYP3A4 administrate sistemic. Dacă everolimus
este utilizat concomitent cu substraturi CYP3A4 administrate oral, cu un indice terapeutic îngust (de
exemplu, pimozidă, terfenadină, astemizol, cisapridă, quinidină sau derivați alcaloizi din cornul
secarei), pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea reacţiilor adverse descrise în Rezumatul
Caracteristicilor Produsului aferent substratului izoenzimei CYP3A4 administrat pe cale orală.
Vaccinarea
Medicamentele imunosupresoare pot modifica răspunsul la vaccinare și vaccinarea în timpul
tratamentului cu Certican poate fi mai puţin eficace. Utilizarea de vaccinuri cu virus viu trebuie
evitată.
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea Certican la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte
toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embrio/fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
10
pentru om nu este cunoscut. Certican nu va fi administrat la gravide decât dacă beneficiul potenţial
depăşeşte posibilul risc pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie avertizate să folosească
metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Certican şi timp de până la 8 săptămâni după
întreruperea tratamentului.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă everolimus este excretat în laptele matern. În studiile efectuate la animale,
everolimus şi/sau metaboliţii săi au trecut în laptele şobolanilor. De aceea, femeile care utilizează
Certican nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Există raportări în literatura de specialitate privind azoospermia şi oligospermia reversibile la pacienţi
trataţi cu inhibitori mTOR (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.3). ). Potențialul everolimusului de a determina
infertilitate la pacienți de sex masculin și feminin este necunoscut, totuși, au fost observate infertilitate
masculină și amenoree secundară.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a) Rezumat al profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este derivată din analiza incidenţei pe o perioadă de
12 luni a evenimentelor raportate în cadrul studiilor clinice multicentrice, randomizate, controlate, care
au investigat administrarea de Certican în asociere cu inhibitori de calcineurină (ICN) şi corticosteroizi
la pacienţi adulți la care s-a efectuat transplant. Toate studiile, cu excepţia a două dintre ele (în
indicaţia transplant renal), au inclus braţe de tratament cărora nu li s-a administrat Certican în asociere
cu terapia standard pe bază de ICN. Administrarea de Certican în asociere cu ciclosporină a fost
studiată în cadrul a cinci studii efectuate la pacienţi cu transplant renal, totalizând 2497 de pacienţi
(inclusiv două studii fără grup de control, pacienţii din acest grup neutilizând Certican) şi în cadrul a
trei studii efectuate la pacienţi cu transplant cardiac, totalizând 1531 pacienţi (populaţii cu intenţie de
tratament, vezi pct. 5.1).
Administrarea de Certican în asociere cu tacrolimus a fost studiată în cadrul unui studiu care a inclus
719 pacienţi cu transplant hepatic (populaţie cu intenţie de tratament, vezi pct. 5.1).
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt: infecţii, anemie, hiperlipidemie, debut de diabet zaharat de
novo, insomnie, cefalee, hipertensiune arterială, tuse, constipaţie, greaţă, edem periferic, capacitate de
vindecare afectată (inclusiv efuziune pleurală şi pericardică).
Apariţia reacţiilor adverse poate depinde de schema terapeutică cu medicamente imunosupresoare (şi
anume, grad şi durată). În studiile în cadrul cărora s-a administrat Certican în asociere cu ciclosporină,
s-a observat o concentraţie plasmatică crescută a creatininei mai frecvent la pacienţii cărora li s-a
administrat Certican în asociere cu doza completă de ciclosporină sub formă de microemulsie,
comparativ cu pacienţii din grupul de control. Incidenţa totală a reacţiilor adverse a fost mai mică în
cazul administrării unei doze reduse de ciclosporină sub formă de microemulsie (vezi pct. 5.1).
Profilul de siguranţă al Certican administrat în asociere cu o doză redusă de ciclosporină a fost similar
celui descris în cele 3 studii pivot în cadrul cărora s-a administrat doza completă de ciclosporină, cu
excepţia faptului că creşterea valorilor creatininemiei a fost mai puţin frecventă, iar valorile medii şi
mediane ale creatininemiei au fost mai mici decât în studiile de fază III.
b) Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse
Tabelul 4 conţine reacţii adverse posibil sau probabil corelate cu administrarea Certican, observate în
studiile de fază III. Dacă nu se observă altceva, aceste reacţii adverse au fost identificate ca având o
11
incidenţă mărită în cadrul studiilor de fază III care au comparat evoluţia pacienţilor cu o schemă de
tratament care a inclus Certican cu evoluţia pacienţilor cărora li s-au administrat scheme de tratament
standard, fără Certican sau aceeaşi incidenţă în cazul în care evenimentul este o reacţie adversă
cunoscută a comparatorului AMF în cadrul studiilor privind transplantul renal şi cardiac (vezi pct.
5.1). Dacă nu se observă altceva, profilul reacţiilor adverse este relativ similar în toate indicaţiile de
transplant. El este alcătuit conform claselor standard de organe din dicţionarul MedDRA.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi definite astfel: foarte frecvente ≥ 1/10,
frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100, rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000,
foarte rare < 1/10000.
Tabelul 4: Reacţii adverse posibil sau probabil asociate cu Certican
Aparate, sisteme şi
organe Incidență Reacție adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţii (virale, bacteriene şi fungice), infecţii ale
căilor respiratorii superioare, infecţii ale căilor
respiratorii inferioare şi infecţii pulmonare (inclusiv
pneumonie)
1, infecţii ale căilor urinare2
Frecvente Septicemii, infectare a plăgilor
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate Frecvente Tumori maligne sau de etiologie nespecificată,
neoplazii cutanate maligne şi de etiologie
nespecificată
Mai puţin
frecvente Limfoame/tulburări limfoproliferative post-transplant
(TPT)
Tulburări hematologice
şi limfatice Foarte frecvente Leucopenie, anemie/eritropenie, trombocitopenie
1
Frecvente
Pancitopenie, microangiopatii trombotice (inclusiv
purpură trombotică trombocitopenică/sindrom
hemolitic uremic)
Tulburări endocrine Mai puţin
frecvente Hipogonadism masculin (scădere a concentraţiei
plasmatice a testosteronului, creştere a concentraţiilor
plasmatice ale FSH şi LH)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Foarte frecvente Hiperlipidemie (colesterol şi trigliceride), diabet
zaharat nou instalat, hipokaliemie
Tulburări psihice Foarte frecvente Insomnie, anxietate
Tulburări ale sistemului
nervos Foarte frecvente Cefalee
Tulburări cardiace Foarte frecvente Efuziune pericardică3
Frecvente Tahicardie
Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipertensiune arterială, tromboembolism venos
12
Frecvente
Limfocel4, epistaxis, tromboză a grefei renale
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Foarte frecvente Efuziune pleurală
1, tuse1, dispnee1
Mai puţin
frecvente Boală pulmonară interstițială5
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente Durere abdominală, diaree, greaţă, vărsături
Frecvente Pancreatită, stomatită/ulceraţii la nivelul cavităţii
bucale, durere orofaringiană
Tulburări hepatobiliare Mai puţin
frecvente Hepatită non-infec
ț L R D V L F W H U
$ I H F L X Q L F X W D Q D W H L
D O H H V X W X O X L V X E F X W D Q D W
) U H F Y H Q W H
$ Q J L R H G H P D F Q H H H U X S L H F X W D Q D W
7 X O E X U U L P X V F X O R
V F K H O H W L F H L D O H
H V X W X O X L F R Q M X Q F W L Y ) U H F Y H Q W H 0 L D O J L H D U W U D O J L H
7 X O E X U U L U H Q D O H L D O H
F L O R U X U L Q D U H
) U H F Y H Q W H
3 U R W H L Q X U L H Q H F U R ] W X E X O D U U H Q D O
7 X O E X U U L D O H V L V W H P X O X L
U H S U R G X F W R U L D O H
V k Q X O X L ) U H F Y H Q W H
0 D L S X
L Q
I U H F Y H Q W H
' L V I X Q F L H H U H F W L O W X O E X U D U H D P H Q V W U X D
L H L L Q F O X V L Y
D P H Q R U H H L P H Q R U D J L H
& K L V W R Y D U L D Q
7 X O E X U U L J H Q H U D O H L O D
Q L Y H O X O O R F X O X L G H
D G P L Q L V W U D U H ) R D U W H I U H F Y H Q W H ( G H P S H U L I H U L F G X U H U H F D S D F L W D W H D I H F W D W G H
Y L Q G H F D U H I H E U
) U H F Y H Q W H + H U Q L H O D Q L Y H O X O L Q F L ] L H L
, Q Y H V W L J D L L G L D J Q R V W L F H ) U H F Y H Q W H 9 D O R U L S O D V P D W L F H D Q R U P D O H D O H H Q ] L P H O R U K H S D W L F H
I U H F Y H Q W v Q W U D Q V S O D Q W X O U H Q D O L K H S D W L F I U H F Y H Q W v Q W U D Q V S O D Q W X O F D U G L D F L K H S D W L F v Q W U D Q V S O D Q W X O F D U G L D F v Q W U D Q V S O D Q W X O U H Q D O L F D U G L D F , Q Y H V W L J D L L O H E D ] D W H S H 6 0 4 S U L Y L Q G % 3 , D X H Y L G H Q L D W I U H F Y H Q D % 3 , v Q F D G U X O V W X G L L O R U F O L Q L F H
$ F H D V W F H U F H W D U H D P S O D L Q F O X V L F D ] X U L O H F D X ] D W H G H H Y H Q L P H Q W H D V R F L D W H G H H [ H P S O X L Q I H F L L
& D W H J R U L D G H I U H F Y H Q S U H ] H Q W D W D L F L H V W H G H U L Y D W G L Q Y H U L I L F D U H D P H G L F D O D F D ] X U L O R U F X Q R V F X W H
S U H G R P L Q D Q W O D S D F L H Q L L F U R U D O L V D X D G P L Q L V W U D W F R Q F R P L W H Q W L Q K L E L W R U L D L ( & $ v Q W U D Q V S O D Q W X O U H Q D O
Y D O R U L V H U L F H F U H V F X W H D O H $ 6 7 $ / 7 * * 7
13
c) Descrierea reacţiilor adverse selectate
Având în vedere studiile toxicologice preclinice care arată că everolimus poate reduce
spermatogeneza, infertilitatea la bărbaţi trebuie considerată un potenţial risc asociat cu tratamentul
prelungit cu Certican. S-a raportat în literatura de specialitate apariţia azoospermiei şi oligospermiei
reversibile la pacienţii trataţi cu inhibitori mTOR.
În studiile controlate în cadrul cărora a fost monitorizat un total de 3256 pacienţi cărora li s-a
administrat Certican în asociere cu alte imunosupresoare, pe o durată de cel puţin 1 an, un total de
3,1% au dezvoltat neoplazii, 1,0% au dezvoltat neoplazii cutanate, iar 0,60% au dezvoltat limfom şi
boală limfoproliferativă.
La pacienţii cărora li s-au administrat rapamicină şi derivatele acesteia, inclusiv Certican, au apărut
cazuri de boală pulmonară interstiţială, implicând inflamaţie pulmonară intraparenchimatoasă
(pneumonită) şi/sau fibroză de etiologie non-infecţioasă, unele letale. În majoritatea cazurilor, situaţia
se remediază după întreruperea tratamentului cu Certican şi/sau administrarea suplimentară de
corticosteroizi. Cu toate acestea, au existat şi cazuri letale.
d) Reacţii adverse provenite din raportări spontane de după punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost derivate din experienţa de după punerea pe piaţă a Certican, prin
intermediul raportărilor spontane şi al cazurilor din literatura de specialitate. Deoarece aceste reacţii
sunt raportate în mod voluntar, de o populaţie cu dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea precisă
a frecvenţei lor, care este, prin urmare, clasificată drept necunoscută. Reacţiile adverse la medicament
sunt enumerate pe clase de organe, sisteme şi aparate conform clasificării MeDRA. În cadrul fiecăreia
din aceste clase, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 5 Reacţii adverse provenite din raportări spontane şi literatura de specialitate (cu
frecvenţă necunoscută)
Aparate, sisteme şi organe Incidență Reacția adversă
Tulburări vasculare Cu frecvenţă
necunoscută Vasculită leucocitoclastică
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Cu frecvenţă
necunoscută Proteinoză pulmonară alveolară
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Cu frecvenţă
necunoscută Eritrodermie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile efectuate la animale, everolimus a demonstrat un potenţial scăzut de toxicitate după
administrarea unei doze unice. Nu s-a observat mortalitate sau toxicitate severă după administrarea
orală de doze unice de 2000 mg/kg (limita testată) la şoarece sau la şobolani.
Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată, existând un singur caz de ingestie
accidentală de 1,5 mg everolimus, la un copil în vârstă de 2 ani, la care nu au fost observate reacţii
adverse. La pacienţii la care s-a efectuat transplant au fost administrate doze unice de până la 25 mg,
cu o tolerabilitate acută acceptabilă.
14
În toate cazurile de supradozaj trebuie instituite măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicament imunosupresor selectiv, codul ATC: L04AA18.
Mecanism de acțiune
Everolimus, un inhibitor al semnalului de proliferare, previne rejetul alogrefei la modelele de
alotransplant la rozătoare şi primate non-umanoide. Everolimus îşi exercită efectul imunosupresor prin
inhibarea proliferării şi a expansiunii clonale consecutive a celulelor T activate de un antigen, mediată
de interleukinele specifice celulei T, de exemplu, interleukina-2 şi interleukina-15. Everolimusul
inhibă calea de semnalizare intracelulară care este declanşată prin fixarea factorilor de creştere ai
celulelor T de receptorii lor şi care duc, în mod normal, la proliferarea celulară. Blocarea acestui
semnal de către everolimus determină oprirea celulelor în stadiul G
1 din ciclul celular.
La nivel molecular, everolimus formează un complex cu proteina citoplasmatică FKBP-12. În prezenţa
everolimusului este inhibată fosforilarea p70 S6 kinazei stimulată de factorul de creştere. Deoarece
fosforilarea p70 S6 kinazei este controlată de FRAP (de asemenea numit şi mTOR), aceste date
experimentale sugerează legarea complexului everolimus-FKBP-12 de FRAP, interferând astfel cu
funcţia acesteia. FRAP este o proteină reglatoare esenţială care controlează metabolismul, creşterea şi
proliferarea celulară; inhibarea funcţiei FRAP explică astfel oprirea ciclului celular, determinată de
everolimus.
Everolimus are un mod diferit de acţiune faţă de ciclosporină. La modelele preclinice de alotransplant,
asocierea everolimusului cu ciclosporină a fost mai eficace decât fiecare medicament utilizat singur.
Efectul everolimusului nu este limitat la celulele T. Everolimus inhibă, în general, proliferarea
stimulată de factorul de creştere, atât a celulelor hematopoetice, cât şi a celulelor non-hematopoetice,
de exemplu, celulele musculaturii netede vasculare. Un rol hotărâtor în patogeneza rejetului cronic îl
are proliferarea celulelor musculare netede vasculare stimulate de factorul de creştere, iniţiată de
lezarea celulelor endoteliale şi care duce la formarea de neointimă. Studiile preclinice efectuate cu
everolimus au arătat inhibarea formării de neointimă la modelele de şobolani cu transplant alogen de
aortă.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Transplant renal
A fost studiată utilizarea de Certican în doze fixe de 1,5 mg pe zi şi 3 mg pe zi, în asociere cu doze
standard de ciclosporină sub formă de microemulsie şi corticosteroizi în două studii de fază III (B201
şi B251) realizate la pacienţii adulți cu transplant renal de novo. Micofenolatul mofetil (MMF) în doză
de 1 g de două ori pe zi a fost utilizat ca şi comparator. Criteriile de evaluare principale combinate au
fost lipsa eficacităţii tratamentului la 6 luni (rejetul acut confirmat prin biopsie, pierderea grefei, deces
sau pierderea din urmărire a pacienţilor) şi pierderea grefei, decesul sau pierderea din urmărire a
pacienţilor la 12 luni. În aceste studii, Certican a demonstrat, în general, o eficacitate echivalentă celei
a MMF. Incidenţa rejetului acut confirmat prin biopsie la 6 luni în studiul B201 a fost de 21,6% în
grupul la care s-a administrat Certican 1,5 mg pe zi, de 18,2% în grupul la care s-a administrat
Certican 3 mg pe zi şi de 23,5% în grupul la care s-a administrat MMF. În studiul B251, incidenţa a
fost de 17,1% în grupul la care s-a administrat Certican 1,5 mg pe zi, de 20,1% în grupul la care s-a
administrat Certican 3 mg pe zi şi de 23,5% în grupul la care s-a administrat MMF.
Reducerea funcţiei grefei alogene evidenţiată de o creştere a creatininemiei a fost observată mai
frecvent la subiecţii la care s-a administrat Certican în asociere cu o doză completă de ciclosporină sub
formă de microemulsie, faţă de pacienţii la care s-a administrat MMF. Acest efect sugerează faptul că
Certican creşte nefrotoxicitatea ciclosporinei. Analiza farmacodinamică a concentraţiei
15
medicamentului a evidenţiat faptul că funcţia renală nu a fost afectată în cazul utilizării în asociere cu
doze de ciclosporină care determină o expunere redusă, eficacitatea fiind menţinută, atât timp cât
concentraţia sanguină a everolimusului a fost menţinută la o valoare de peste 3ng/ml. Această
constatare a fost confirmată ulterior în alte două studii de fază III (A2306 şi A2307), incluzând 237,
respectiv 256 de pacienţi), care au evaluat la pacienţii cu transplant de novo eficacitatea şi siguranţa
dozelor de Certican 1,5 mg pe zi şi 3 mg pe zi (doza iniţială; dozele ulterioare ajustate astfel încât să se
obţină o concentraţie sanguină ţintă > 3 ng/ml) utilizate în asociere cu doze de ciclosporină care
determină o expunere redusă. În ambele studii, funcţia renală a fost menținută, fără ca eficacitatea să
fie compromisă. În cadrul acestor studii, nu a existat un braţ de tratament fără administrare de
Certican. A fost finalizat un studiu multicentric, randomizat, deschis, controlat, de fază III (A2309), în
cadrul căruia 833 de pacienţi cu transplant renal de novo au fost randomizaţi în una dintre cele două
scheme de tratament cu Certican, administrat în doze diferite şi în asociere cu doze reduse de
ciclosporină sau în braţul de tratament cu schema de tratament standard cu micofenolat de sodiu
(AMF) + ciclosporină, cu durata de 12 luni. Tuturor pacienţilor li s-a administrat terapie pre-transplant
cu basiliximab şi în Ziua 4 post-transplant. Post-transplant, au putut fi administraţi corticosteroizi,
dacă a fost cazul.
Dozele iniţiale utilizate în cele două grupuri cărora li s-a administrat Certican au fost de 1,5 mg pe zi şi
3 mg, de două ori pe zi, ulterior dozele fiind modificate începând cu Ziua 5, pentru a menţine
concentrațiile sanguine ţintă de everolimus de 3-8 ng/ml, respectiv 6-12 ng/ml. Doza de micofenolat
de sodiu a fost de 1,44 g pe zi. Dozele de ciclosporină au fost ajustate pentru a menţine intervalele de
concentraţii sanguine indicate în Tabelul 6. Valorile reale măsurate ale concentraţiilor sanguine de
everolimus şi ciclosporină (Co şi C2) sunt indicate în Tabelul 7.
Deşi schema terapeutică cu doză mai mare de Certican a fost la fel de eficientă ca şi schema
terapeutică cu doză mai mică, siguranţa generală a fost inferioară, ca urmare, schema terapeutică cu
doză mai mare nu este recomandată.
Schema terapeutică cu doză mai mică de Certican este cea recomandată (vezi pct. 4.2).
Tabelul 6 Studiul A2309: Intervale țintă de concentraţii sanguine de ciclosporină
Valoarea-ţintă a
concentraţiei sanguine de
ciclosporină C
0 (ng/ml) Luna 1 Lunile 2-3 Lunile 4-5 Lunile 6-12
Grupuri cărora li s-a
administrat Certican 100-200 75-150 50-100 25-50
Grupul căruia i s-a
administrat AMF 200-300 100-250 100-250 100-250
16
Tabelul 7 Studiul A2309: Valori măsurate ale concentraţiilor sanguine de ciclosporină şi
everolimus
Concentraţii
sanguine (ng/ml) Grupuri cărora li s-a administrat Certican
(doză redusă de ciclosporină) AMF (ciclosporină în
doză standard)
Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg Myfortic 1,44 g
Ciclosporină Co C2 Co C2 Co C2
Ziua 7 195 ± 106 847 ± 412 192 ± 104 718 ± 319 239 ± 130 934 ± 438
Luna 1 173 ± 84 770 ± 364 177 ± 99
762 ±
378 250 ± 119 992 ± 482
Luna 3 122 ± 53 580 ± 322 123 ± 75 548 ± 272 182 ± 65 821 ± 273
Luna 6 88 ± 55 408 ± 226 80 ± 40 426 ± 225 163 ± 103 751 ± 269
Luna 9 55± 24 319 ± 172 51 ± 30 296 ± 183 149 ± 69 648 ± 265
Luna 12 55 ± 38 291 ± 155 49 ± 27 281 ± 198 137 ± 55 587± 241
Everolimus (Valoare-ţintă Co 3-8) (Valoare-ţintă Co 6-12)
Ziua 7 4,5 ± 2,3 8,3 ± 4,8 -
Luna 1 5,3 ± 2,2 8,6 ± 3,9 -
Luna 3 6,0 ± 2,7 8,8 ± 3,6 -
Luna 6 5,3 ± 1,9 8,0 ± 3,1 -
Luna 9 5,3 ± 1,9 7,7 ± 2,6 -
Luna 12 5,3 ± 2,3 7,9 ± 3,5 -
Cifrele reprezintă media ± DS a valorilor măsurate unde Co = concentraţie sanguină, C2 = valoarea la
2 ore după administrarea dozei.
Criteriul de evaluare principal privind eficacitatea a fost o variabilă compusă a eşecului terapeutic
(rejetul acut confirmat prin biopsie, pierderea grefei, decesul pacientului sau pierderea din urmărire a
pacientului). Rezultatul este evidenţiat în Tabelul 8.
17
Tabelul 8 Studiul A2309: Criterii de evaluare compuse şi individuale privind eficacitatea la
6 şi 12 luni (incidenţă la populaţia în intenţie de tratament)
Certican 1,5 mg
N=277
% (n)
Certican 3,0 mg
N=279
% (n)
MPA 1,44 g
N=277
% (n)
6 luni 12 luni 6 luni 12 luni 6 luni 12 luni
Criteriul de evaluare compus (
criteriul 10)
19,1 (53)25,3 (70)16,8 (47)21,5 (60)18,8 (52) 24,2 (67)
Diferenţă % (Certican - AMF)
IÎ 95%
0,4%
(-6,2,
6,9)
1,1%
(-6,1,
8,3)
-1,9%
(-8,3,
4,4)
-2,7%
(-9,7, 4,3)
-
-
-
-
Criterii de evaluare individuale
(criterii 20)
Rejet acut confirmat prin
biopsie tratat
10,8 (30)16,2 (45)10,0 (28)13,3 (37)13,7 (38) 17,0 (47)
Pierderea grefei 4,0 (11) 4,3 (12) 3,9 (11) 4,7 (13) 2,9 (8) 3,2 (9)
Decesul pacientului 2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 1,1 (3) 2,2 (6)
Pierderea din urmărire a
pacientului
3,6 (10) 4,3 (12) 2,5 (7) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9)
Criterii de evaluare combinate
(criterii 20)
Pierderea grefei / Deces 5,8 (16) 6,5 (18) 5,7 (16) 7,5 (21) 4,0 (11) 5,4 (15)
Pierderea grefei / Deces /
Pierderea din urmărire a
pacientului
9,4 (26) 10,8 (30)8,2 (23) 10,0 (28)5,8 (16) 8,7 (24)
luni = luni, 10 = principal, 20 = secundar, IÎ = interval de încredere, marja de non-inferioritate a fost de
10%
Criteriu de evaluare compus: rejet acut confirmat prin biopsie tratat (RACB), pierderea grefei, deces
sau pierderea din urmărire a pacientului
Modificările funcţiei renale, evidenţiate de rata de filtrare glomerulară calculată (RFG) folosind
formula MDRD sunt indicate în Tabelul 9.
Proteinuria a fost evaluată la vizitele programate prin analiza proteinelor din urină/creatininei (vezi
Tabelul 10). A fost evidenţiat un efect de concentrare care a corelat valorile proteinuriei cu
concentraţiile sanguine de everolimus, mai ales la valori C
min de peste 8 ng/ml.
Reacţiile adverse raportate mai frecvent în schema recomandată de tratament cu Certican (doza mai
mică) comparativ cu grupul de control căruia i s-a administrat AMF au fost incluse în Tabelul 4. S-a
raportat o frecvenţă mai redusă pentru infecţia virală la pacienţii trataţi cu Certican care a rezultat, în
principal, din rate mai mici de raportare a infecţiei cu virusul CMV (0,7% faţă de 5,95%) şi infecţiei
cu virusul BK (1,5% faţă de 4,8%).
Tabelul 9 Studiul A2309: Funcţia renală (RFG calculată pe baza formulei MDRD) la 12
luni (populaţie în intenţie de tratament)
Certican 1,5 mg
N=277
Certican 3,0 mg
N=279
MPA 1,44 g
N=277
RFG medie pe 12 luni (ml/min/1,73 m2) 54,6 51,3 52,2
Diferenţa de medie (everolimus - AMF)
IÎ 95%
2,37
(-1,7, 6,4)
-0,89
(-5,0, 3,2)
-
-
18
Certican 1,5 mg
N=277
Certican 3,0 mg
N=279
MPA 1,44 g
N=277
Imputarea valorii lipsă a RFG pe 12 luni: pierderea grefei = 0; deces sau pierderea din urmărire a
pacientului cu privire la funcţia renală = LOCF1 (abordarea 1 pe baza ultimei observaţii reportate:
Sfârşitul tratamentului (până în Luna 12)).
MDRD: modificarea regimului alimentar în cazul afecţiunilor renale
Tabelul 10 Studiul A2309: Raportul proteine în urină-creatinină
Categoria de proteinurie (mg/mmol)
Tratament
normal %(n)
(339)
Luna 12
(TED)
Certican 1,5 mg 0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8)
Certican 3 mg 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16)
MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11)
1 mg/mmol = 8,84 mg/g
TED: Obiectiv tratament (Valoare Luna 12 sau ultima observaţie reportată)
Transplant cardiac
Într-un studiu de fază III (B253), privind transplantul cardiac, administrarea de Certican 1,5 mg pe zi
şi Certican 3 mg pe zi în asociere cu doze standard de ciclosporină sub formă de microemulsie şi
corticosteroizi a fost investigată comparativ cu utilizarea de azatioprină (AZA), în doze de 1-3 mg/kg
şi zi. Criteriul final principal de evaluare a fost unul combinat, cuprinzând incidenţa rejetului acut,
>gradul 3A din clasificarea ISHTL, rejetul acut asociat cu tulburări hemodinamice, pierderea grefei,
decesul pacientului sau pierderea din urmărire a pacientului la 6, 12 şi 24 luni. Ambele doze de
Certican au fost superioare celei de AZA la 6, 12 şi 24 luni. Incidenţa rejetului acut confirmat prin
biopsie, >gradul 3A din clasificarea ISHTL, în luna a 6-a a fost de 27,8% pentru grupul la care s-a
administrat doza de 1,5 mg pe zi, de 19% pentru grupul la care s-a administrat doza de 3 mg pe zi şi
respectiv de 41,6% pentru grupul la care s-a administrat AZA (p=0,003 pentru doza de 1,5 mg,
comparativ cu grupul de control, 0,5 mm în grosimea maximă a
intimei în cel puţin una dintre secţiunile obţinute la înregistrare retrogradă automată), un factor de risc
important în pierderea pe termen lung a grefei.
Creşterea creatininei plasmatice a fost observată mult mai frecvent printre pacienţii la care s-a
administrat Certican în asociere cu doze maxime de ciclosporină sub formă de microemulsie
comparativ cu pacienţii trataţi cu AZA. Aceste rezultate indică faptul că Certican creşte
nefrotoxicitatea indusă de ciclosporină.
Studiul A2411 a fost un studiu randomizat, cu durată de 12 luni, deschis, pentru compararea
tratamentului cu Certican în asociere cu doze reduse de ciclosporină sub formă de microemulsie şi
corticosteroizi, cu tratamentul cu micofenolat mofetil (MMF) şi doze standard de ciclosporină sub
formă de microemulsie şi corticosteroizi la pacienţii cu transplant cardiac de novo. Tratamentul cu
Certican a fost iniţiat cu doze de 1,5 mg pe zi şi doza a fost ajustată pentru a menţine valorile ţintă ale
concentraţiilor plasmatice minime de everolimus între 3-8 ng/ml. Tratamentul cu MMF a fost iniţiat cu
o doză de 1500 mg administrată de două ori pe zi. Dozele de ciclosporină sub formă de microemulsie
au fost ajustate pentru a atinge următoarele concentraţii plasmatice (ng/ml):
19
Tabelul 11 Concentraţii sanguine de ciclosporină clasificate pe luni
C
0 tinţă a
ciclosporinei Luna 1 Luna 2 Lunile 3- 4 Lunile 5-6 Lunile 7-12
Grupul de
tratament cu
Certican
200-350
150-250
100-200
75 - 150
50 - 100
Grupul de
tratament cu
MMF 200-350 200-350 200- 300 150 - 250 100 - 250
Valorile reale măsurate ale concentraţiilor sanguine sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12 Studiul A2411: Rezumatul statisticilor pentru concentrațiile sanguine de CsA*
(media ± DS)
Grupul de tratament cu
Certican
(N=91) Grupul de tratament cu MMF
(N=83)
Vizita C0 C0
Ziua 4 154 ± 71
n=79 155 ± 96
n=74
Luna 1 245 ± 99
n=76 308 ± 96
n=71
Luna 3 199 ± 96
n=70 256 ± 73
n=70
Luna 6 157 ± 61
n=73 219 ± 83
n=67
Luna 9 133 ± 67
n=72 187 ± 58
n=64
Luna 12 110 ± 50
n=68 180 ± 55
n=64
*:concentraţiile din sângele total înainte de administrarea dozei următoare (C0)
Modificările funcției renale sunt prezentate în Tabelul 13. Eficacitatea este prezentată în Tabelul14.
Tabelul 13 Studiul A2411: Modificări ale clearance-ului creatininei pe durata studiului
(pacienți cu perechi de valori)
Clearance-ul creatininei estimat (Cockcroft-Gault)*
ml/min
Valoare inițială
Medie (± DS) Valoare
ulterioară
Medie (± DS)Diferența între
grupuri
Medie (IÎ 95%)
Luna 1 Certican (n=87) 73,8 (± 27,8) 68,5 (± 31,5)
-7,3
(-18,1, 3,4) MMF (n=78) 77,4 (± 32,6) 79,4 (± 36,0)
Luna 6 Certican (n=83) 74,4 (± 28,2) 65,4 (± 24,7)
-5,0
(-13,6, 2,9) MMF (n=72) 76,0 (± 31,8) 72,4 (± 26,4)
Luna 12 Certican (n=71) 74,8 (± 28,3) 68,7 (± 27,7)
-1,8
(-11,2, 7,5) MMF (n=71) 76,2 (± 32,1) 71,9 (± 30,0)
* include pacienț L F X Y D O R U L G H W H U P L Q D W H L Q Lț L D O și la momentul vizitei
20
Tabelul 14 Studiul A2411: Rata evenimentelor cu privire la eficacitate (incidența la
populația în intenție de tratament)
Criteriul de
evaluare privind
eficacitatea Certican
n=92 MMF
n=84 Diferența de frecventă a
evenimentelor
Medie (IÎ 95%)
La 6 luni
Rejet acut confirmat
prin biopsie ≥ grad
3A ISHLT 18 (19,6%) 23 (27,4%) -7,8 (-20,3, 4,7)
Lipsa eficacităţii * 26 (28,3%) 31 (36,9%) -8,6 (-22,5, 5,2)
La 12 luni
Rejet acut confirmat
prin biopsie ≥ grad
3A ISHLT 21 (22,8%) 25 (29,8%) -6,9 (-19,9, 6,1)
Lipsa eficacităţii * 30 (32,6%) 35 (41,7%) -9,1 (-23,3, 5,2)
Deces sau pierderea
grefei/re-transplant 10 (10,9%) 10 (11,9%) -
* Lipsa eficacităţii - oricare dintre următoarele – rejet acut ≥ gradul 3A, rejet acut cu tulburări
hemodinamice, pierderea grefei, deces sau pierderea din urmărire a pacientului.
Studiul A2310 este un studiu de faza III, multicentric, randomizat, deschis, care a comparat
eficacitatea şi siguranţa a două scheme terapeutice şi anume schema terapeutică Certican/doze reduse
de ciclosporină versus schema terapeutică standard cu micofenolat mofetil (MMF)/ciclosporină, timp
de peste 24 luni. Administrarea tratamentului de inducere a fost specifică centrului respectiv (non-
inducere sau utilizare de basiliximab, respectiv timoglobulină). Toţi pacienţii au utilizat concomitent
corticosteroizi.
Dozele iniţiale în cele două grupuri de tratament cu Certican au fost 1,5 mg pe zi şi 3mg pe zi, doze
care au fost modificate ulterior pentru a menţine valorile concentraţiilor plasmatice minime propuse de
everolimus de 3-8 ng/ml şi respectiv 6-12 ng/ml. Doza de MMF a fost de 3 g pe zi. Dozele de
ciclosporină au fost ajustate pentru a menţine aceleaşi concentrații plasmatice minime obţinute în
studiul A2411. Concentraţiile sanguine ale everolimus şi ciclosporinei sunt prezentate în Tabelul 15.
Recrutarea pentru grupul experimental pentru tratament cu doze mari de Certican a fost prematur
întreruptă din cauza creşterii incidenţei evenimentelor letale în acest grup, aceste evenimente fiind
determinate de infecţii şi tulburări cardiovasculare care au apărut în primele 90 de zile post-
randomizare.
Tabelul 15 Studiul A2310: Valorile măsurate ale concentraţiilor plasmatice minime ale
ciclosporinei (CsA) şi everolimusului
Intervalul de
vizită Certican 1,5 mg/doză redusă de CSA
N= 279 MMF 3g/doză standard CsA
N= 268
Ziua 4
Luna 1
Luna 3
Luna 6
Luna 9
Luna 12
everolimus(ng/ml) ciclosporină (Co
ng/ml)
5,7 (4,6) 153 (103)
5,2 (2,4) 247 (91)
5,4 (2,6) 209 (86)
5,7 (2,3) 151 (76)
5,5 (2,2) 117 (77)
5,4 (2,0) 102 (48)
151 (101)
269 (99)
245 (90)
202 (72)
176 (64)
167 (66)
Numerele reprezintă media (deviație standard) valorilor măsurate ale C0=înainte de administrarea
dozei următoare
Rezultatele eficacităţii la 12 luni sunt prezentate în Tabelul 16.
21
Tabelul 16 Studiul A2310: Rata incidenţei criteriilor principale de evaluare a eficacităţii în
grupurile de tratament ( populaţie ITT= în intenţie de tratament- analiză la 12
luni)
Certican 1,5 mg
N=279 n (%)MMF
N=271 n (%)
Criterii finale principale de evaluare a
eficacităţii n(%) n(%)
Criteriu final principal compus cu privire la
lipsa eficacită
ț L L
5 H M H W D F X W 5 $ D V R F L D W F X W X O E X U D U H
K H P R G L Q D P L F & +
5 H M H W D F X W F R Q I L U P D W S U L Q E L R S V L H G H J U D G
, 6 + / 7 $
' H F H V
3 L H U G H U H D J U H I H L U H W U D Q V S O D Q W
3 L H U G H U H D S D F L H Q W X O X L G L Q P R Q L W R U L ] D U H
& U L W H U L X I L Q D O S U L Q F L S D O F R P S X V F X S U L Y L U H O D O L S V D H I L F D F L W L L U H M H W D F X W F R Q I L U P D W S U L Q E L R S V L H 5 $ & %
H S L V R D G H G H J U D G , 6 + / 7 $ U H M H W D F X W 5 $ H S L V R G D V R F L D W F X F R P S U R P L V K H P R G L Q D P L F & +
S L H U G H U H D J U H I H L U H W U D Q V S O D Q W G H F H V V D X S D F L H Q W S L H U G X W G L Q P R Q L W R U L ] D U H
, Q F L G H Q D P D U H D F D ] X U L O R U F X H Y R O X L H O H W D O v Q J U X S X O G H W U D W D P H Q W F X & H U W L F D Q F R P S D U D W L Y F X J U X S X O
G H W U D W D P H Q W F X 0 0 ) D I R V W v Q S U L Q F L S D O U H ] X O W D W X O X Q H L F U H W H U L D L Q F L G H Q H L F D ] X U L O R U F X H Y R O X L H
O H W D O G H W H U P L Q D W H G H L Q I H F L L v Q S U L P H O H W U H L O X Q L G H W U D W D P H Q W F X & H U W L F D Q O D S D F L H Q L L O D F D U H V D
D G P L Q L V W U D W F R Q F R P L W H Q W W H U D S L H G H L Q G X F H U H F X W L P R J O R E X O L Q ' L I H U H Q D v Q W U H H Y H Q L P H Q W H O H O H W D O H v Q
V X E J U X S X U L O H O D F D U H V D D G P L Q L V W U D W W L P R J O R E X O L Q H V W H H Y L G H Q W v Q V S H F L D O O D S D F L H Q L L V S L W D O L ] D L
D Q W H U L R U W U D Q V S O D Q W X O X L L F X D V L V W D U H Y H Q W U L F X O D U V W k Q J S U L Q G L V S R ] L W L Y Y H ] L S F W
) X Q F L D U H Q D O S H G X U D W D G H V I X U U L L V W X G L X O X L $ H Y D O X D W S U L Q F D O F X O D U H D U D W H L G H I L O W U D U H
J O R P H U X O D U 5 ) * X W L O L ] k Q G I R U P X O D 0 ' 5 ' D I R V W G H P O P L Q P ,
P D L V F ] X W S H Q W U X J U X S X O G H W U D W D P H Q W F X H Y H U R O L P X V P J O D O X Q L
$ F H D V W G L I H U H Q
D I R V W R E V H U Y D W P D L D O H V v Q F H Q W U H O H v Q F D U H O D S D F L H Q
L L W U D W D L F X & H U W L F D Q L O D
S D F L H Q
L L U D Q G R P L ] D
L v Q E U D
X O G H F R Q W U R O F R Q F H Q W U D
L L O H P H G L L G H F L F O R V S R U L Q D X I R V W V L P L O D U H S H W R D W
G X U D W D V W X G L X O X L $ F H D V W R E V H U Y D
L H V X E O L Q L D ] L P S R U W D Q
D U H G X F H U L L F R Q F H Q W U D
L L O R U G H F L F O R V S R U L Q
D W X Q F L F k Q G V H D G P L Q L V W U H D ] v Q D V R F L H U H F X H Y H U R O L P X V D D F X P H V W H L Q G L F D W v Q 7 D E H O X O G H
D V H P H Q H D Y H ] L S F W
Tabelul 17 Concentrațiile țintă de ciclosporină clasificate pe luni
Concentrații țintă
de ciclosporină
C
0 Luna 1 Luna 2 Luna 3-4 Luna 5-6 Luna 7-
12
Grup de tratament
cu Certican 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100
Grup de tratament
cu MMF 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250
În plus, diferenţa a fost determinată, în principal, de o modificare care a apărut pe parcursul primei
luni post-transplant, atunci când pacienţii erau încă într-o situaţie hemodinamică instabilă, posibil
confundată la analiza funcţiei renale. Ulterior, scăderea în medie a RFG de la 1 lună la 12 luni a fost
semnificativ mai mică în grupul de tratament cu everolimus decât în grupul control (-6,4 față de
-13,7ml/min, p= 0,002).
Proteinuria exprimată ca proteine în urină: concentrațiile de creatinină urinară măsurată în probe de
urină sub formă de pată a tins să fie mult mai crescută la pacienţii trataţi cu Certican. Valori similare
celor observate în sindromul sub-nefrotic au fost observate la 22% din pacienţii trataţi cu Certican
22
comparativ cu pacienţii din grupul de tratament cu MMF (8,6%). Au fost raportate valori ale
proteinuriei similare celor observate în sindromul nefrotic (0,8%) reprezentând 2 pacienţi în fiecare
grup (vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse din grupul de tratament cu everolimus în doză de 1,5 mg din studiul A2310 au
constat în reacţiile adverse prezentate în Tabelul 4. O incidenţă scăzută de infecţii virale a fost
raportată la pacienţii trataţi cu Certican rezultând, în principal, dintr-o rată mai mică de raportare
pentru infecţia CMV (citomegalovirus), comparativ cu grupul de tratament cu MMF ( 7,2% față de
19,4%).
Transplant hepatic
În cadrul studiului de fază III (H2304) privind transplantul hepatic la adulţi, s-au administrat
tacrolimus în doză care a determinat o expunere redusă şi Certican în doză de 1,0 mg de două ori pe zi,
doza iniţială de Certican fiind administrată la aproximativ 4 săptămâni de la transplant rezultatele
investigaţiei fiind comparate cu utilizarea de tacrolimus în doză care a indus expunerea standard. Doza
de Certican a fost ajustată pentru a menţine concentraţiile sanguine de everolimus la valoarea de 3-8
ng/ml pentru braţul de tratament la care s-a administrat Certican + tacrolimus în doză care a determinat
o expunere redusă. Dozele de tacrolimus au fost ulterior ajustate pentru a atinge valori ale
concentraţiilor plasmatice între 3-5 ng/ml, într-o perioadă de 12 luni, în braţul de tratament Certican +
tacrolimus în doză care a determinat o expunere redusă.
Numai 2,6% din participanţii la studiu în H2304 au fost persoane de rasă neagră, prin urmare, acest
studiu furnizează date limitate privind eficacitatea şi siguranţa la această categorie de populaţie (vezi
pct. 4.2).
Per total, în cadrul analizei de 12 luni, incidenţa criteriului final compus (RACBt, pierderea grefei sau
deces) a fost mai redusă în braţul de tratament Certican + tacrolimus în doză care a determinat o
expunere redusă (6,7%) comparativ cu braţul de control cu tratament cu tacrolimus (9,7%), iar la 24
luni s-au observat rezultate constante (vezi Tabelul 18).
Rezultatele componentelor individuale ale criteriului final compus sunt prezentate in Tabelul 19.
Tabelul 18 Studiul H2304: Comparaţie între grupurile de tratament pentru ratele de
incidenţă Kaplan-Meier (KM) ale criteriilor principale de evaluare a eficacităţii
(populaţie ITT (în intenţie de tratament) – analiză la 12 luni și 24 luni)
Date statistice
EVR+TAC
expunere redusă n=245 TAC control
N=243
12-luni 24-luni 12-luni 24-luni
Numărul cazurilor de lipsă a eficacității
compuse (RACBt, pierderea grefei sau deces)
de la randomizare până în luna 24/12 16 24 23 29
Estimare KM a ratei incidenţei criteriului
principal compus al variabilei de lipsă a
eficacită
ț L L 5 $ & % W S L H U G H U H D J U H I H L V D X
G H F H V v Q O X Q D 10,3% 9,7% 12,5%
Diferența între ratele de incidență KM estimate
(față de control) -3,0% 2,2%
IÎ 97,5% pentru diferenţă (-8,7%,
2,6%) (-8,8%,
4,4%)
Valoare P a Z-test pentru (EVR+ TAC
expunere redusă - Control = 0)
(Fără test diferenţă) 0,230 0,452
Valoare P* a Z-test (EVR+TAC expunere
redusă - Control ≥ 0,12) (Test non-
inferioritate) <0,001 <0,001
RACBt = rejet acut confirmat prin biopsie, tratat
23
Tabelul 19 Studiul H2304: Comparaţie între grupele de tratament pentru ratele incidenţei
criteriilor finale secundare de evaluare a eficacităţii (populaţie ITT (în intenţie
de tratament) – analiză 12 luni și la 24 luni)
Criteriil finale
secundare de
evaluare a
eficacităţii EVR/
TAC expunere
redusă
N=245
n (%) TAC
control
N=243
n (%) Diferență risc
(95% IÎ) Valoare p*
Pierderea grefei
12-luni 6 (2,4) 3 (1,2) 1,2 (-7,8, 10,2) 0,5038
24-luni 9 (3,9) 7 (3,2) 0,8% (-3,2, 4,7) 0,661
Deces
12-luni 9 (3,7) 6 (2,5) 1,2 (-7,8, 10,1) 0,6015
24-luni 12 (5,2) 10 (4,4) 0,8% (-3,7, 5,2) 0,701
RACB1
12-luni 10 (4,1) 26 (10,7) -6,6 (-11,2, -2,0) 0,0052
24-luni 14 (6,1) 30 (13,3) -7,2% (-13,5, -0,9) 0,010
RACBt2
12-luni 7 (2,9) 17 (7,0) -4,1 (-8,0, -0,3) 0,0345
24-luni 11 (4,8) 18 (7,7) -2,9% (-7,9, 2,2) 0,203
1. RACB = rejet acut confirmat prin biopsie; 2. RACBt = rejet acut confirmat prin biopsie, tratat
*. Toate valorile p sunt pentru testul în două părţi şi au fost comparate cu nivelul de semnificaţie 0,05.
Comparaţia dintre grupele de tratament pentru modificarea RFGe (MDRD4) [ml/min/1,73 m
2] de la
data randomizării (ziua 30) la Luna 12 și Luna 24 a demonstrat funcția renală superioară pentru brațul
de tratament Certican + tacrolimus în doză care a determinat o expunere redusă (vezi Tabelul 20)
Tabelul 20 Studiul H2304: Comparaţie între grupele de tratament RFGe (MDRD 4) în luna
12 (populaţie ITT ( în intenţie de tratament) – analiză 12 luni și la 24 luni)
Diferenţă faţă de control
Tratament N Medie LS
(SE) Medie
LSM (SE) IÎ 97,5% Valoare
p(1) Valoare p
(2)
EVR+TAC
expunere
redusă
12-luni 244 -2,23 (1,54) 8,50 (2,12) (3,74, 13,27) <0,001 <0,001
24-luni 245 -7,94 (1,53) 6,66 (2,12) (1,9, 11,42) <0,0001 0,0018
TAC control
12-luni 243 -10,73 (1,54)
24-luni 243 -14,60 (1,54)
Media celor mai mici pătrate, intervalele de încredere 97,5% şi valorile p provin din modelul
ANCOVA care conţine factorii tratament şi status HCV, RFGe iniţială ca și covariabilă
Valoare p (1): Test non-inferioritate cu marjă NI = -6 ml/min/1,73 m
2, la nivel unilateral 0,0125
Valoare p (2): Test superioritate la niveluri 0,025 cu două părţi
Copii și adolescenți
Există date insuficiente la copii și adolescenți pentru a se recomanda utilizarea Certican în transplantul
renal sau hepatic (vezi pct. 4.2). La pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic, Certican nu
trebuie utilizat (vezi pct. 4.2).
Transplantul renal
La pacienții copii și adolescenți cu alogrefă renală (cu vârste între 1 -18 ani; n=30), Certican a fost
evaluat în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, deschis, cu durata de 12 luni, cuprinzând două
grupe paralele (1:1) în care s-a evaluat utilizarea Certican în combinație cu o doză redusă de
24
tacrolimus, cu întreruperea administrării de corticosteroizi, la 6 luni de la transplant, în comparație cu
administrarea de micofenolat mofetil în asociere cu schema standard de tratament cu tacrolimus.
Eficacitatea Certican administrat în combinație cu o doză redusă de tacrolimus, cu întreruperea
administrării de corticosteroizi, a fost comparabilă cu cea a micofenolatului mofetil în asociere cu
schema standard de tratament cu tacrolimus 13,3% (2/15) comparativ cu 6,7% (1/15) pentru obiectivul
principal compus privind eșecul, și anume rejet acut confirmat prin biopsie, pierderea grefei și decesul
pacientului. Nu au existat decese sau cazuri de pierdere a grefei. Extrapolarea datelor privind
administrarea Certican la adulți cu transplant renal la datele din studiile și literatura privind
administrarea Certican la copii și adolescenți au evidențiat faptul că obiectivul principal compus
privind eficacitatea a fost inferior celui observat la pacienții adulți. Funcția renală calculată pe baza
ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) a fost numeric superioară la administrarea Certican
comparativ cu micofenolat mofetil în asociere cu schema standard de tratament cu tacrolimus.
Diferența medie între valorile eGFR la randomizare până la 12 luni între grupele de tratament a fost de
7,2 ml/min și 1,73m
2.
Per total, 6/15 pacienți din grupul de tratament în care s-a administrat Certican comparativ cu 1/15 din
pacienții din grupul de control au întrerupt administrarea tratamentului. Motivele întreruperii
administrării medicamentului studiat au fost în grupul în care s-a administrat Certican: 1 caz de
stomatită aftoasă, 1 caz de tulburare limfoproliferativă post-transplant, 1 caz de valori crescute ale
trigliceridelor sanguine, 1 caz de rejet al grefei, 1 caz de retragerea consimțământului, 1 motiv
administrativ; în grupul de control: 1 caz de creatininemie crescută/toxicitate la tacrolimus. Aceasta
afectează posibilitatea de a evalua eficacitatea prin prisma funcției renale pe termen lung. Doi pacienți
din grupul de tratament în care s-a administrat Certican comparativ cu un pacient din grupul de control
au prezentat rejet al grefei demonstrate biopsic
Transplantul hepatic
La pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic (cu vârsta între 1 lună și 18 ani; n=25), care au
primit fie o alogrefă completă hepatică, fie o alogrefă hepatică modificată de la un donator decedat sau
în viață, Certican, administrat împreună cu o doză redusă de tacrolimus sau ciclosporină, a fost evaluat
într-un studiu multicentic, cu braț unic de tratament, cu durata de 12 luni. Pe baza acestui studiu, cu
extrapolare la datele din studiile la adulți, eficacitatea Certican administrat împreună cu o doză redusă
de tacrolimus sau ciclosporină este comparabilă cu cea observată la adulți în ce privește obiectivul
principal compus privind eșecul, și anume rejet acut confirmat prin biopsie, pierderea grefei și decesul
pacientului (0% comparativ cu 6,7%). Creșterea ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) de la
randomizare la 12 luni a fost mai mare la pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat
Certican (9,1 ml/min și 1,73m
2) decât cea observată la pacienții adulți tratați cu Certican (8,50 ml/min
și 1,73m2 comparativ cu grupul de control (vezi Tabelul 20)).
La pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic, nu a fost observat niciun impact negativ asupra
dezvoltării sau maturizării sexuale. Cu toate acestea, comparativ cu datele privind pacienții adulți și
literatura publicată, au existat rate mai mari de infecții grave și tulburări gastro-intestinale (mai ales,
gastroenterită, vărsături, diaree și stomatită). Rata de incidență a tulburării limfoproliferative post-
transplant la grupul de copii cu vârsta sub 7 ani, și, mai ales, la copiii fără EBV, cu vârsta sub 2 ani, a
fost mai mare comparativ cu datele privind adulții și cele din literatura publicată. Pe baza datelor de
siguranță, datele privind profilul beneficii/riscuri nu susțin recomandări privind utilizarea.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime de everolimus sunt atinse după 1 până la
2 ore după administrarea dozei. La pacienţii cu transplant, concentraţiile sanguine de everolimus sunt
proporţionale cu doza în intervalul de 0,25 mg până la 15 mg. Biodisponibilitatea relativă a
comprimatului pentru dispersie orală comparativ cu cea a comprimatului standard este de 0,90 (IÎ 90%
0,76-1,07), aşa cum rezultă din raportul ASC.
25
Efectul alimentelor
C
max şi ASC ale everolimusului sunt reduse cu 60% şi respectiv 16% atunci când comprimatul este
administrat cu o masă bogată în grăsimi. Pentru a minimiza variabilitatea, Certican trebuie administrat
în mod constant, fie cu alimente, fie fără.
Distribuţie
Raportul distribuţiei sânge-plasmă al everolimusului este dependent de concentraţie, variind de la 17%
la 73% în intervalul de la 5 la 5000 ng/ml. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 74%
la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii care prezintă insuficienţă hepatică moderată. Volumul de distribuţie
asociat fazei terminale (Vz/F) la pacienţii cu transplant renal în tratamentul de întreţinere este de 342 +
107 litri.
Biotransformare
Everolimus este un substrat al izoenzimei CYP3A4 şi glicoproteinei-P. După administrarea orală, la
om, substanţa nemodificată este principala componentă circulantă din sânge. La om au fost identificaţi
în sânge şase metaboliţi principali ai everolimusului, incluzând trei metaboliţi monohidroxilaţi, doi
metaboliţi formați prin hidroliza lactonei ciclice şi un conjugat fosfatidilcolină al everolimusului.
Aceşti metaboliţi au fost identificaţi şi la speciile de animale incluse în studiile privind toxicitatea şi au
avut o activitate de aproximativ 100 de ori mai mică decât cea a everolimusului nemodificat. Prin
urmare, se consideră că substanţa nemodificată contribuie la cea mai mare parte din activitatea
farmacologică a everolimusului.
Eliminare
După administrarea unei doze unice de everolimus marcat radioactiv la pacienţii cu transplant la care
s-a administrat ciclosporină, cea mai mare parte (80%) din radioactivitate a fost regăsită în materiile
fecale şi numai o cantitate mică (5%) a fost excretată în urină. Nu a fost detectat medicament
nemetabolizat în urină şi materii fecale.
Farmacocinetica la starea de echilibru
Farmacocinetica a fost comparabilă la pacienţii cu transplant renal şi cardiac care au utilizat
everolimus de două ori pe zi în asociere cu ciclosporină sub formă de microemulsie. Starea de
echilibru este atinsă în ziua a 4-a, cu un factor de acumulare al concentraţiilor sanguine de 2 până la de
3 ori, comparativ cu expunerea după prima doză. T
max este atins la 1 până la 2 ore după administrare.
Pentru dozele de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg de două ori pe zi, C
max a fost în medie de 11,1 + 4,6
ng/ml şi 20,3 + 8,0 ng/ml, iar ASC a fost în medie de 75 + 31 şi 131 + 59 ng.h/ml. Concentraţiile
sanguine înainte de administrarea dozei următoare (Cmin) sunt în medie de 4,1 + 2,1 ng/ml şi respectiv
7,1 + 4,6 ng/ml pentru dozele de 0,75 mg, respectiv 1,5 mg de două ori pe zi. Expunerea la everolimus
rămâne stabilă de-a lungul primului an după transplant. Cmin este corelată semnificativ cu ASC, cu un
coeficient de corelare cuprins între 0,86 şi 0,94. Având la bază o analiză a farmacocineticii populaţiei,
clearance-ul oral (Cl/F) este de 8,8 l/oră (variaţie inter-pacient 27%) şi volumul de distribuţie central
(Vc/F) este de 110 l (variaţie inter-pacient 36%). Variabilitatea reziduală a concentraţiilor sanguine
este de 31%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 28 + 7 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică
Cu privire la ASC a everolimusului la pacienţii cu funcţie hepatică normală, ASC medie la 6 pacienţi
cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A Child-Pugh) a fost de 1,6 ori mai mare; în cadrul a două
grupuri studiate independent, care au inclus 8 și 9 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B
Child-Pugh) ASC medie a fost de 2,1 ori şi, respectiv, 3,3 ori mai mare; iar la 6 pacienţi cu
insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh Clasa C), ASC medie a fost de 3,6 ori mai mare. Timpii
medii de înjumătăţire plasmatică au fost de 52, 59 şi 78 ore la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară,
moderată şi severă. Timpii prelungiţi de înjumătăţire plasmatică întârzie momentul atingerii
concentraţiilor sanguine de everolimus la starea de echilibru.
Insuficienţa renală
Insuficienţa renală post-transplant (valoarea clearance-ului creatininei 11-107 ml/min) nu a influenţat
farmacocinetica everolimusului.
26
Copii și adolescenți
Paisprezece pacienţi copii şi adolescenţi cu transplant renal de novo (cu vârsta cuprinsă între 2 și
16 ani) au utilizat Certican comprimate pentru dispersie orală, la o doză iniţială de 0,8 mg/m
2
(maximum 1,5 mg), de două ori pe zi, în asociere cu ciclosporină sub formă de microemulsie. Ulterior,
dozele au fost individualizate pe baza monitorizării terapeutice pentru menţinerea concentraţiilor de
everolimus înainte de administrarea dozei următoare la ≥3 ng/ml. La starea de echilibru, concentraţia
everolimus a fost de 6,2 ± 2,4 ng/ml, C
max a fost de 18,2 ± 5,5 ng/ml, iar ASC a fost 118 ± 28 ng.h/ml,
valori comparabile cu cele ale adulţilor cărora li s-a administrat Certican în doze ţintă pentru atingerea
concentraţiilor similare înainte de administrarea dozei următoare. Cl/F la starea de echilibru a fost de
7,1 ± 1,7 l/oră/m
2, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare a fost de 30 ± 11 ore la pacienţii copii şi
adolescenţi.
Vârstnici
A fost estimată o scădere limitată, cu 0,33% pe an, a clearance-ului oral al everolimus la adulţi
(intervalul vârstei studiate a fost 16-70 ani). Nu sunt considerate necesare ajustări ale dozei.
Rasă
Având la bază analiza farmacocinetică a populaţiei, clearance-ul oral (Cl/F) este, în medie, cu 20%
mai mare la pacienţii aparţinând rasei negre la care s-a efectuat transplant. Vezi pct. 4.2.
Relaţie expunere-răspuns
Concentraţia medie de everolimus înainte de administrarea dozei următoare în cursul primelor 6 luni
după transplant este corelată cu incidenţa rejetului acut confirmat prin biopsie şi trombocitopenia la
pacienţii cu transplant renal şi cardiac (vezi Tabelul 21). La pacienţii cu transplant hepatic, relaţia
dintre concentraţiile medii de everolimus şi incidenţa rejetului acut confirmat prin biopsie este mai
puţin definită. Nu a fost observată o corelație între expunerile mai mari la everolimus și reacţii adverse
cum este trombocitopenia (vezi Tabelul 21).
Tabelul 21 Relaţii expunere-răspuns pentru everolimus la pacienţii cu transplant
Transplant renal:
Concentraţia înainte de
administrarea dozei e
(ng/ml) < 3,4 3,5-4,5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0
Absenţa rejetului 68% 81% 86% 81% 91%
Trombocitopenie
(< 100 x 109 /l) 10% 9% 7% 14% 17%
Transplant cardiac:
Concentraţia înainte de
administrarea dozei
(ng/ml) < 3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8
Absenţa rejetului 65% 69% 80% 85% 85%
Trombocitopenie
(< 75 x 109 /l) 5% 5% 6% 8% 9%
Transplant hepatic:
Concentraţia înainte de
administrarea dozei
(n
g/ml) ≤ 3 3-8 ≥ 8
Absenţa RACB tratat 88% 98% 92%
Trombocitopenie
(≤75×109/l) 35% 13% 18%
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al everolimusului a fost evaluat la şoarece, şobolan, mini porc, maimuţă
şi iepure. Principalele organe ţintă au fost aparatul reproducător la mascul şi femelă (degenerescenţă
tubulară testiculară, reducere a cantităţii de spermă în epididim şi atrofie uterină) la mai multe specii
27
şi, numai la şobolan, plămânii (creştere a macrofagelor alveolare) şi ochii (opacifieri anterioare la
nivelul liniilor de sutură ale cristalinului). Modificări renale minore s-au observat la şobolan
(exacerbare corelată cu vârsta a lipofuscinei la nivelul epiteliului tubular) şi la şoareci (agravare a
leziunilor preexistente). Nu a existat nicio dovadă privind nefrotoxicitatea la maimuţă sau la mini porc.
Afecţiunile spontane concomitente preexistente (miocardita cronică la şobolan, infecţia cu virusul
Coxsackie depistat în plasmă şi cord la maimuţă, infestarea cu Coccidium a tractului gastro-intestinal
la porcușori, leziuni cutanate la şoarece şi maimuţă), au apărut a fi exacerbate de tratamentul cu
everolimus. Aceste efecte au fost, în general, observate la concentrații de expunere sistemică
echivalente sau superioare concentrațiilor de expunere terapeutică, cu excepţia efectelor observate la
şobolan, care au apărut la valori mai scăzute, din cauza distribuţiei crescute la nivel tisular.
Asocierea ciclosporinei cu everolimus a determinat o expunere sistemică la everolimus mai mare şi o
toxicitate crescută. La şobolan nu au apărut afectări ale altor organe ţintă noi. La maimuţe s-au
observat hemoragie şi arterită în diferite organe.
Într-un studiu efectuat la şobolani, privind fertilitatea masculilor, morfologia testiculară a fost afectată
la doze de 0,5 mg/kg şi mai mari, și motilitatea spermatozoizilor, numărul spermatozoizilor, precum şi
concentraţiile plasmatice de testosteron au fost diminuate la doze de 5 mg/kg, care corespund valorilor
de expunere terapeutică şi care au determinat o scădere a fertilităţii masculilor. Au existat dovezi de
reversibilitate. Fertilitatea femelelor nu a fost afectată, dar everolimusul a trecut bariera placentară şi a
fost toxic pentru produsul de concepţie. La şobolan, everolimusul a provocat embrio/fetotoxicitate,
care s-a manifestat sub forma mortalităţii şi o reducere a greutăţii fetuşilor, la valori de expunere
sistemică inferioare valorilor de expunere terapeutice. Incidenţa modificărilor şi malformaţiilor
scheletului la doze de 0,3 mg/kg şi 0,9 mg/kg (de exemplu, fisura sternală) a fost crescută. La iepure,
embriotoxicitatea s-a manifestat printr-o creştere a resorbţiei tardive.
Studiile de genotoxicitate, care au cuprins criterii relevante privind genotoxicitatea, nu au evidenţiat
nicio dovadă de activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea de everolimus timp de până la 2 ani
nu a demonstrat potenţial oncogen la şoarece şi şobolan, utilizându-se doze până la dozele cele mai
mari, care au determinat expuneri de 8,6, respectiv de 0,3 ori mai mari decât expunerea clinică
estimată .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Butilhidroxitoluen (E 321)
Stearat de magneziu
Lactoză monohidrat
Hipromeloză tip 2910
Crospovidonă tip A
Lactoză anhidră
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Atunci când se administrează ciclosporină sub formă de microemulsie prin tub nazogastric, aceasta
trebuie administrată înainte de Certican. Cele două medicamente nu trebuie amestecate.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
28
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din aluminiu/poliamidă/aluminiu/PVC.
Cutii conținând 50/60/100/250 comprimate pentru dispersie orală.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Comprimate pentru dispersie orală
Administrarea într-o seringă pentru administrare orală cu capacitate de 10 ml
Se pun comprimatele pentru dispersie orală de Certican într-o seringă. Cantitatea maximă de Certican
care poate fi dispersată într-o seringă cu capacitatea de 10 ml este de 1,25 mg. Se adaugă apă până la
marcajul de 5 ml. Se aşteaptă 90 secunde, timp în care se agită uşor seringa. După dizolvare, se
administrează conţinutul direct din seringă. Se clăteşte seringa pentru administrare orală cu 5 ml de
apă şi se administrează conţinutul pe cale orală. Apoi, pacientul va bea 10 până la 100 ml de apă sau
sirop diluat.
Administrarea în pahar din plastic
Se pun comprimatele pentru dispersie orală de Certican într-un pahar din plastic care conţine
aproximativ 25 ml apă. Cantitatea maximă de Certican care poate fi dispersată într-un pahar din plastic
care conţine aproximativ 25 ml apă este de 1,5 mg. Paharul este lăsat timp de aproximativ 2 minute
pentru a permite comprimatelor să se dizolve și este agitat ușor înainte ca pacientul să bea soluția. Se
clăteşte paharul cu încă 25 ml apă imediat după administrare şi pacientul va bea tot lichidul.
Administrarea prin tub nazogastric
Se pun comprimatele pentru dispersie orală de Certican într-un pahar medicinal mic din plastic, care
conţine aproximativ 10 ml apă. Se aşteaptă 90 secunde, timp în care se agită uşor paharul. Se extrage
soluţia obţinută într-o seringă şi se injectează lent (pe durata a 40 secunde) prin tubul nazogastric. Se
clăteşte paharul (şi seringa) de 3 ori cu câte 5 ml de apă şi se injectează prin tub. În final, se clăteşte
tubul cu 10 ml apă. Tubul nazogastric trebuie clampat pentru minimum 30 minute după administrarea
Certican.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25, D-90420 Nürnberg,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9629/2017/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
