AZITROMICINA SANDOZ 200 mg/5 ml
Substanta activa: AZITHROMYCINUMClasa ATC: J01FA10Forma farmaceutica: PULB. PT. SUSP. ORALA
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. PEID + 1 seringa dozatoare din PE/PP (10 ml) gradata in diviziuni de 0,25 ml continand pulb. pt 15 ml (600 mg) susp. orala
Producator: LEK PHARMACEUTICALS D.D. - SLOVENIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Azitromicină Sandoz 200 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare 5 ml de suspensie reconstituită conţin azitrom icină monohidrat 204,8 mg, echivalent cu
azitromicină 200 mg.
Fiecare ml de suspensie reconstituită conţine azitromicină monohidrat 40,96 mg, echivalent cu
azitromicină 40 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut :
Sucroz ă 3,70 g/5 ml
Aspartam (E 951) 0 ,030 g/5 ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru suspensie orală.
Pulbere cristalină, de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azitromicina pulbere pentru suspensie orală este indicată pentru tratamentul următoarelor infecţii,
atunci când sunt determinate de microorganisme sensibile la azitromicină (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
− sinuzită bacteriană acută (diagnosticată adecvat)
− otită medie acută bacteriană (diagnosticată adecvat)
− faringită, amigdalită
− acutizarea bron şitei cronice (diagnosticată adecvat)
− pneumonie severă dobândită în comunitate, uşoară până la moderată
− infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi
− uretrite şi cervicite necomplicate determinate de Chlamydia trachomatis
Trebuie luate în considerare ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
În uretritele şi cervicitele necomplicate determinate de Chlamydia trachomatis, d oza este de 1000 mg
administrată oral în doză unică.
2
Pentru toate celelalte indicaţii doza este de 1500 mg, c are trebuie administrată timp de trei zile
consecutiv, câte 500 mg pe zi. A lternativ, aceeaşi doză totală (1500 mg), poate fi administrată pentr u
o perioadă de 5 zile şi anume 500 mg în prima zi şi apoi câte 250 mg din ziua a 2-a până în ziua a 5-a.
Pentru tratamentul acestor pacienţi sunt disponibile şi alte forme farmaceutice.
Vârstnici
Pentru vârstnici se poate administra aceeaşi doză la adul ţi.
Copii şi adolescenţi ( cu vârste sub 18 ani)
La copiii cu vârsta de 1 an şi peste, doza totală este de 30 mg/kg, administrată câte 10 mg/kg o dată pe
zi, timp de trei zile sau pe o perioadă de cinci zile , începând cu o singură doză de 10 mg/kg în prima
zi, urmată de doze de 5 mg/kg / zi pentru următoarele 4 zile, în conformitate cu tabel ul prezentat mai
jos. Există date limitate privind utilizarea la copiii mai mici de 1 an.
Greutate (kg) Tratamentul de 3
zile
Tratamentul de 5 zile Conţinutul
flaconului
Ziua 1-3
10 mg/kg/zi
Ziua 1
10 mg/kg/zi
Ziua 2-5
5 mg/kg/zi
10 kg 2,5 ml 2,5 ml 1,25 ml 15 ml
12 kg 3 ml 3 ml 1.5 ml 15 ml
14 kg 3,5 ml 3,5 ml 1,75 ml 15 ml
16 kg 4 ml 4 ml 2 ml 15 ml
17-25 kg 5 ml 5 ml 2,5 ml 15 ml
26-35 kg 7,5 ml 7,5 ml 3,75 ml 22,5 ml
36-45 kg 10 ml 10 ml 5 ml 30 ml
>45 kg 12,5 ml 12,5 ml 6,25 ml 22,5 ml+15 ml
Doza pentru tratamentul faringitelor determinate de Streptococcus pyogenes este o excepţie: în
tratamentul faringitelor cauzate de Streptococcus pyogenes , azitromicina s -a dovedit a fi efic ace atunci
când este administrată la copii în doză unică de 10 mg/kg sau 20 mg/kg, timp de 3 zile, cu o doză
zilnică maximă de 500 mg. La ace ste două doze a fost observat un efect clinic comparativ, chiar dacă
eradicarea bacteri ei a fost mai semnificativă la o doză zilnică de 20 mg/kg.
Cu toate acestea , penicilina este prima alegere în tratamentul faringitelor cauzate de Streptococcus
pyogenes şi pentru prevenirea febrei reumatice ulterioare.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderat ă (RFG 10 -
80 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 4.4).
Mod de administrare
Înainte de utilizare, pulberea trebuie amestecată cu apă, până se transformă într -o suspensie omogenă
albă până la aproape albă, vezi pct. 6.6. După reconstituire, medicamentul poate fi administrat folosind
o seringă PE/PP, pentru administrare orală.
După ingestia suspensiei , gustul amar poate fi evitat prin consumarea unui suc de fructe imediat după
înghiţirea medicamentului. Az itromicina pulbere pentru suspensie orală trebuie să fie administrată
într -o singură doză zilnică. Suspensia poate fi administrată împreună cu alimente.
3
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensib ilitate la azitromicină,
eritromicină, alte antibiotice din clasa macrolidelor sau ketolidelor sau la oricare dintre excipienţi
listați la pct. 6.1 (vezi de asemenea pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar eritromicinei şi altor antibiotice macrolide, au fost raportate rar reacţii alergice grave incluzând
edemul angioneurotic şi anafilaxia (foarte rar letale). Unele dintre aceste reacţii au determinat
simptomatologie recurentă cu necesitatea supravegherii medicale prelun gite şi tratament adecvat.
Deoarece calea principală de eliminare pentru azitromicină este cea hepatică, azitromicina trebuie
administrată cu pr udenţă la pacienţii cu afecţiune hepatică semnificativ ă. S -au raportat cazuri de
hepatită fulminantă, asociate administrării azitromicinei, cu evoluţie posibilă spre insuficienţă hepatică
cu potenţial letal (vezi pct.4.8). Unii pacien ţi au prezentat anterior tulburări hepatice sau au utilizat alte
medicamente hepatotoxice.
În cazul în care apar semne ş i simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt dezvoltarea rapidă a asteniei
asociate cu icter, urină închisă la culoare, sângerare sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate teste /
investiga ţii a le func ţiei hepatice. Administrarea azitromicinei trebuie întreruptă în cazul în care este
identificată disfuncţi a hepatică
La pacienţii cărora li se administrează derivaţi de ergotamină, apariţia ergotismului a fost accelerată de
administrarea concomitentă a unor antibiotice macrolidice. Nu sunt date disponibile referitoar e la
posibilitatea interacţiunii dintre derivaţii de ergotamină şi azitromicină. Cu toate acestea, azitromicina
şi derivaţii de ergotamină nu trebuie administraţi concomitent, din cauza posibilităţii teoretice de
apariţie a ergotismului (vezi pct.4.5).
Si milar administrării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a suprainfecţiilor
determinate de microorganisme rezistente, inclusiv fungi.
În cazul administrării a aproape tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicină, a fost
raportată diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) care poate varia ca severitate de la diaree
moderată la colită cu rezultat letal. Tratamentul cu medicamente antibacteriene influen ţează negativ
flora bacteriană normală a colonului determinând proliferarea Clostridium difficile .
C.difficile produce toxinele A şi B care contribuie la dezvoltarea DACD. Toxinele puternice produse
de hipertulpinile de C. difficile determină creşterea morbidităţii şi a mortalităţii, deoarece aceste
infecţii pot fi refractare la tratamentul antimicrobian şi poate fi necesară colectomia. DACD trebuie
luată în considerare la toţi pacienţii la care apare diaree după administrarea de antibiotice. Anamneza
amănunţită este necesară deoarece s- a raportat apariţia DACD la peste două luni de la administrarea
medicamentelor antimicrobiene.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10 ml/min) s- a observat o creştere a expunerii
sistemice la azitromicină cu 33% (vezi pct.5.2).
P relungirea repolarizării cardiace și a intervalului QT, determină un risc pentru apariţia aritmiilor
cardiace şi a torsadei vârfurilor, au fost observate la tratamentul cu macrolide, inclusiv azitromicină
(vezi pct. 4.8). Prin urmare, următoarele situații po t duce la un risc crescut de aritmii ventricular e
(inclusiv torsada vârfurilor) care poate conduce la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizat ă cu
precauție la pacienții cu afecțiuni proaritmogene curente (în special femei și pacienți vârstnici), cum ar
fi: - Cu prelungirea congenitală sau documentată a intervalului QT .
- Care utilizează, în mod obişnuit , tratament cu alte substanţe cunoscute că prelungesc intervalul
QT, cum sunt medicamentele antiaritmice de clasă IA ( chinidină și procainamidă ) şi clasă III
4
(d ofetilid, amiodaronă și sotalol) , cisapridă şi terfenadin ă, antipsihotice, cum ar fi pimozidă;
antidepresive, cum ar fi citalopram, și fluorochinolone, cum ar fi moxifloxacin si levofloxacin
- Cu dezechilibru electroliti c, mai ales în caz de hipo potasemie sau hipomagneziemie.
- Cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă.
La pacienţii cărora li se administrează azitromicină, au fost raportate exacerbarea simptomelor de
miastenie gravis şi a pariţia de noi cazuri de miastenie gravis (vezi pct.4.8).
Sigura nţa şi eficacitatea azitromicinei în prevenţia sau tratamentul infecţiilor diseminate provocate de
Mycobacterium avium complex (MAC) la copii nu au fost stabilite
La pacienţii cu diabet zaharat este necesară precauţie: 5 ml suspensie reconstituită conţin sucroz ă
3,81 g.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză -
galactoză sau insuficienţ ă a sucrazei -izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament, deoarece
conţine zahăr .
Azitromicină Sandoz 200 mg/5 ml conţine aspartam care este o sursă de fenilalanină. Poate fi
dăunătoare la persoanele cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Antiacide
Într -un studiu de farmacocinetică care evalua efectele adm inistrării concomitente de antiacide cu
azitromicină, nu s -au observat efecte asupra biodisponibilităţii totale, deşi concentraţia plasmatică
maximă a fost redusă cu aproximativ 25%. Pacienţii cărora li se administrează azitromicină şi
antiacide nu trebuie să utilizeze concomitent ambele medicamente.
Cetirizină
La voluntarii sănătoşi , la administrarea concomitentă, în schema de tratament cu durata de 5 zile, a
azitromicinei cu cetirizină 20 mg la starea de echilibru nu s -au observat interacţiuni farmacoci netice şi
modificări semnificative ale intervalului QT.
Didanozină (dideoxinozină)
Adm inistrarea concomitentă de 1200 mg /zi azitromicină şi 400 mg/zi didanozină , l a 6 subiecţi cu HIV
pozitiv , nu pare să influenţeze farmacocinetica didanozinei la starea de echilibru comparativ cu
placebo.
Digoxină: (P -gp substraturi)
Administrarea concomitentă de antibiotice macrolide, inclusiv azitromicină , cu substraturi
glicoproteinei P, cum ar fi digoxina, duce la creșterea nivelurilor serice ale substrat P -glicoprotei na.
Prin urmare, în cazul în care azitromicină, și P -gp substraturi, cum ar fi digoxina sunt administrate
concomitent, trebuie avută în vedere posibilitatea creșterii concentrațiilor plasmatice serice ale
substratului .
Zidovudină
Administrarea unei doze unice de 1000 mg azitromicină în doză unică şi 600 mg sau 1200 mg
azitromicină în doze repetate au avut un efect redus asupra parametrilor farmacocinetici plasmatici sau
asupra excreţiei renale a zidovudinei sau asupra metabolitului său glucuronoconjugat. Cu toate
acestea, la administrarea de azitromicină, concentraţia de zidovudină fosforilată, metabolitul clinic
activ, a crescut în celulele mononucleare din sângele periferic. Semnificaţia clinică a acestei observaţii
este încă neclară, dar poate fi benefică pentru pacienţi
Azitromicina nu interacţionează semnificativ cu enzimele citocromice P450 de la nivel hepatic. Nu se
presupune că determină aceleaşi interacţiuni farmacocinetice observate în cazul administrării
5
eritromicinei şi a altor macrolide. În ca zul administrării azitromicinei nu apare inducerea sau
inactivarea enzimelor citocromului P450 prin intermediul complexului citocrom -metabolit.
Ergot
Datorită posibilităţii teoretice de ergotism, nu se recomandă utilizarea concomitentă a azitromicinei cu
derivaţi de ergot (vezi pct. 4.4).
Au fost efectuate studii farmacocinetice între azitromicină şi următoarele medicamente cunoscute a
participa semnificativ la metabolismul mediat prin intermediul citocromului P450.
Atorvastatină
Administrarea concomitentă de atorvastatină (10 mg zilnic) şi azitromicină (500 mg zilnic) nu a
modificat concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza rezultatelor unui test de inhibare a
activităţii HMG CoA). Cu toate acestea după punerea pe piață , au fost raportate c azuri de
rabdomioliză la pacienții care primesc azitromicină cu statine.
Carbamazepină
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, nu au fost observate efecte
semnificative asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabolitului său activ, la
pacienţii cărora li s -a administrat concomitent azitromicina.
Cimetidină
Într -un studiu farmacocinetic în care s- au investigat efectele unei doze unice de cimetidină asupra
proprietăţilor farmacocinetice ale azitromicinei, nu s -a observat nici o modificare a acestora, la
administrarea cimetidinei cu 2 ore înaintea azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic :
Într -un studiu de interacţiun a farmacocinetică, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al
unei d oze unice de 15 mg warfarină, administrată la voluntarii sănătoşi. După punerea pe piaţă, au fost
raportări ale efectului anticoagulant crescut la administrarea azitromicinei concomitent cu
anticoagulante cumarinice orale. Cu toate că , nu s-a stabilit o re laţie de cauzalitate, trebuie avută în
vedere monitorizarea frecventă a timpului de protrombină în cazul administrării azitromicinei la
pacienţii care utilizează anticoagulante cumarinice orale.
Ciclosporină
Într -un studiu farmacocinetic efectuat la volu ntari sănătoşi, cărora li s-a administrat oral o doză zilnică
de 500 mg azitromicină, timp de 3 zile şi apoi o doză orală unică de 10 mg/kg ciclosporină, s -au
observat valori semnificativ crescute ale C
max a ciclosporinei şi ale ASC0- 5. Prin urmare, înaint e de
administrarea concomitentă a acestor medicamente, se recomandă prudenţă. Dacă este necesară
administrarea în asociere a acestor medicamente, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie
monitorizate, iar dozele trebuie ajustate adecvat.
Efavir enz
Administrarea concomitentă a unor doze unice de 600 mg azitromicină şi 400 mg efavirenz zilnic,
timp de 7 zile, nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic.
Fluconazol
Administrarea concomitentă a unei doze unice de 1200 mg azitromicină cu o doză unică de 800 mg
fluconazol nu a modificat proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului. După administrarea în
asociere a fluconazolului, valorile expunerii totale şi a timpul ui de înjumătăţire plasmatică a
azitromicinei nu s -au modificat, cu toate acestea, s- a observat o scădere nesemnificativă clinic a valorii
C
max a azitromicinei (18%).
Indinavir
Administrarea concomitentă a unei doze unice de 1200 mg azitromicină şi indinavir, nu a avut un efect
semnificativ statistic asupra proprietăţilor farmacocin etice ale indinavirului, la administrarea acestuia
în doze de 800 mg de trei ori pe zi, timp de 5 zile.
6
Metilprednisolonă
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut
efect e semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale metilprednisolonei.
Midazola m
La voluntarii sănătoşi, administrarea azitromicinei în doze de 500 mg pe zi, timp de 3 zile, în asociere
cu o doză unică de 15 mg midazolam, nu a determinat modificări semnificative clinic ale proprietăţilor
farmacocinetice şi farmacodinamice ale midazolamului.
Nelfinavir :
Administrarea concomitentă a azitromicinei (1200 mg) şi nelfinavir (750 mg, de trei ori pe zi) la starea
de echilibru a determinat creşterea concent raţiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu au fost observate
reacţii adverse semnificative şi nu este necesară ajustarea dozei.
Rifabutină
Administrarea concomitentă a azitromicină cu rifabutină nu a influenţat concentraţia plasmatică a
niciunuia dintre me dicamente.
S -a raportat apariţia neutropeniei la pacienţii cărora li s -a administrat în asociere azitromicină şi
rifabutină . Cu toate că, neutropenia a fost raportată la administrarea rifabutinei, nu s -a stabilit o relaţie
cauzală în cazul tratamentului a sociat cu azitromicină (vezi pct.4.8).
Sildenafil
La voluntari sănătoşi de sex masculin , nu s-a observat niciun efect al azitromicinei (500 mg zilnic timp
de 3 zile) asupra ASC şi Cmax a sildenafilului sau a principalului său metabolit.
Terfenadină
Stud iile farmacocinetice au ară tat că nu există interacţiuni între azitromicină şi terfenadină. Au fost
raportate cazuri rare în care posibilitatea unei astfel de interacţiuni nu poate fi exclusă total; cu toate
acestea nu au existat dovezi specifice despre ap ariţia unei astfel de interacţiuni.
Teofilină
N u există date privind interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic în cazul administrării în
asociere a azitromicinei şi teofilinei , la voluntarii sănătoşi. Deoarece au fost raportate interacţ iuni a
alto r macrolide cu teofilină, se recomandă pruden ţă la semnele care indică o cre ştere a concentraţ iilor
de teofilină.
Triazolam
La 14 voluntari sănătoşi, administrarea azitromicinei, în doză de 500 mg în ziua 1 şi 250 mg în ziua 2,
concomitent cu 0,125 mg tri azlolam, în ziua 2, nu a determinat un efect semnificativ asupra nici unuia
dintre parametrii farmacocinetici ai triazolamului, comparativ cu administrarea triazolam şi placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Administrarea în asociere a trimetoprim/sulfametox azol (160 mg/800 mg) timp de 7 zile, cu 1200 mg
azitromicină în ziua 7, nu a determinat un efect semnificativ asupra concentraţilor plasmatice maxime,
expunerii totale sistemice sau excreţiei urinare a trimetoprimului sau sulfametoxazolului.
Concentraţiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate în alte studii.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei la femeile gravide. Studiile asupra reproducerii
la animale au fost efectuate cu doze care produc toxicitate maternă moderată. În aceste studii s- a
observat că azitromicina traversează placenta dar n u există dovezi ale afectării fătului. Siguranța
azitromicinei nu a fost confirmată în ceea ce privește utilizarea a substanței active în timpul sarcinii.
Prin urmare, azitromicina trebuie folosită numai în timpul sarcinii dacă beneficiile depășesc riscuri le.
7
Alăptare
Azitromicina trece în laptele matern, dar nu există studii adecvate și bine controlate la femeile care
alăptează, caracterizate prin farmacocinetica azitromicinei în urma excreţiei în laptele matern.
Fertilitate
În studiile de fertilitate e fectuate pe șobolani, s-a observat în urma administrării de azitromicină o
scăderea a numărului de sarcini. Relevanța acestei observații nu este cunoscută la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu se cunosc date cu privire la efectul azitromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse observate în timpul studiilor cl inice şi după punerea pe
piaţă clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10) ; frecvente (≥ 1/100 şi
<1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000);
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse aflate în relaţie posibilă sau probabilă cu azitromicina pe baza experienţei din
studiile clinice şi după punerea pe piaţă:
Infecții și infestări
Mai puțin frecvente : candidoza , infecție vaginal ă, pneumonie, infecții fungice, infecții bacteriene,
faringite, gastroenterită , tulburări respiratorii, rinit ă, candidoză orală
Cu frecvenţă n ecunoscută: colită pseudomembranoasă (vezi pct. 4.4)
Tulburări hematologice și limfatice
Mai puțin frecvente : leucopenie, neutropenie
Cu frecvenţă n ecunoscută: trombocitopenie, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului im unitar
Mai puțin frecvente : Edem angioneurotic, hipersensibilitate
Cu frecvenţă n ecunoscută : Reacţii anafilactice (vezi pct. 4.4)
Tulburări metabolice și de nutriție
Mai puțin frecvente : Anorexie
Tulburări psihice
Mai puțin frecvente : nervozitate, insom nie
Rare : Agitație
Cu frecvenţă n ecunoscută: agresivitate, anxietate, delir, halucinații
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Mai puțin frecvente : amețeli, somnolență, disgeuzie, parestezie
Cu frecvenţă n ecunoscută : sincopă, convulsii, hipoe stezie, hiperactivitate, psihomotorie, anosmie,
ageuzie, parosmie, miastenia gravis (vezi pct. 4.4)
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente : afectare vizuală
8
Tulburări acustice și vestibulare
Mai puțin frecvente : tulburare de auz, vertij
Cu frecvenţă n ecunoscută: deficiențe de auz incluzând surditate și / sau tinitus
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente : Palpitații
Cu frecvenţă n ecunoscută: torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4), aritmie (vezi pct. 4.4), inclusiv tahicardie
ventriculară, electrocardiograma QT prelungită (vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare
Mai puțin frecvente: Bufeuri
Cu frecvenţă n ecunoscută: hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Mai puțin frecvente : dispnee, epistaxis
Tulburări gastro- intestinale
Foart e frecvente : diaree
Frecvente: vărsături, dureri adominal e, grea ță
Mai puțin frecvente : constipație, flatulență, dispepsie, gastrită, disfagie, distensie abdominală,
uscăciunea gurii, eructații, ulcerații bucale, hipersecreție salivară
Cu frecvenţă n ecunoscută: pancreatită, decolorarea limbii
Tulburări hepatobiliare
Rare : afectarea funcției hepatice, icter colestatic
Cu frecvenţă n ecunoscută: insuficiență hepatică (care au foarte rar dus la moarte) (vezi pct. 4.4),
hepatită fulminantă, necroza hepatica
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Mai puțin frecvente : dermatită , erupții cutanate, prurit, urticarie , piele uscată, hiperhidroză
Rare : Reacții de fotosensibilitate
Necunoscută : sindrom Stevens -Johnson, necroliză epidermică toxică, eritem pol imorf
Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv
Mai puțin frecvente : Osteoartrita, mialgii, dureri de spate, dureri de gât
Cu frecvenţă n ecunoscută: artralgii
Tulburări renale și ale căilor urinare
Mai puțin frecvente : disurie, dureri rena le
Cu frecvenţă n ecunoscută: insuficiență renală acută, nefrită interstițială
Tulburări ale sistemului și piept de reproducere
Mai puțin frecvente : metroragie, tulburări testiculare
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Mai puțin frec vente: edem, astenie, indispoziție, oboseală, edem facial, durere toracică, febră, durere,
edem periferic
Investigații diagnostice
Frecvente: limfocitopenie (s căderea numărului de limfocite), e ozinopenie (creșterea numărului de
eozinofile) , scăderea bica rbonatului plasmatic , creșterea bazifilelor , creșterea monocitelor , creșterea
neutrofilelor
Mai puțin frecvente : creșterea de aspartat aminotransferazei , creșterea alanin -a minotransferazei ,
c reșterea bilirubinei , creșterea ureei , creșterea creatininei plasmatice, c reșterea potasiului plasmatic
anormal, c reșterea fosfatazei alcaline plasmatice, c reșterea clorurilor, creșterea glucozei , creșterea
trombocitelor, s căderea hematocritului , creșterea bicarbonatului sodic plasmatic
9
Reacțiile adverse posibile sau p robabile legate de profilaxia Mycobacterium avium complex și
tratamentul bazat pe experiența din studiile clinice și dupăsupravegherea punerii pe piață.
Aceste reacții adverse sunt diferite de cele raportate pentru formele cu eliberare imediată sau
forme le cu eliberare prelungită, fie după clasă sau frecvență:
Tulburări metabolice și de nutriție
Frecvente: Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie
Mai puțin frecvente : hipoestezie
Tulburări oculare
Frecv ente: insuficiență vizuale
Tulburări acustice și vestibulare
Frecvente: surditate
Mai puțin frecvente : cu deficiențe de auz, tinnitus
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente : Palpitații
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente: diaree, dureri abdomi nale, greață, flatulență, disconfort abdominal, scaune moi
Tulburări hepatobiliare
Mai puțin frecvente : Hepatită
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecvente: erupții cutanate, prurit
Mai puțin frecvente : sindrom Stevens-Johnson, reacții de f otosensibilitate
Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv
Frecvente: artralgii
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Mai puțin frecvente : astenie, stare generală de rău
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor
observate la doze uzuale. În cazul supradozajului, se recomandă , ca fiind necesare, măsuri generale
simptomatice şi de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOG ICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
10
Proprietăţi generale
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic; macrolide; azitromicină; cod: ATC J01FA10
Mod de acţiune:
Azitromicina este o azalidă, o sub- clasă de antibiotice macrolide. Prin legarea la nivelul subunităţii
ribozomale 50S, azitromicina evită translocarea lanţurilor peptidice de pe o parte a ribozomului pe
cealaltă parte. Ca urmare a acestui lucru, este împiedicată sinteza proteinelor ARN -dependente, în
organismele sensibile.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Pentru azitromicină ASC/CMI este parametrul principal în ceea ce priveş te
farmacocinetica/farmacodinamia, cel mai bine corelat cu eficacitatea azitromicinei.
Mecanismul rezistenţei:
Rezistenţa la azitromicină poate fi moştenit ă sau dobândită. Există trei mecanisme principale de
rezistenţă la bacterii: modificare a locului de acţiune (ţintei), afectare a transportului antibioticului şi
modificare a antibioticului.
Există rezistenţă încrucişată completă între Streptococcus pneumoniae, Streptococcus beta -hemolitic
grup A, Enterococcus faecalis şi Staphylococcus aureus , inclusiv S. aureus rezistent la meticilină
(SARM), eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide.
Valori critice
EUCAST (Comitetul European pentru te starea sensibilităţii antimicrobiene)
Patogeni sensibil (mg/l) rezistent (mg/l)
Staphylococcus spp. ≤ 1 > 2
Streptococcus spp. (Grupa A, B, C, G) ≤ 0.25 > 0.5
Streptococcus pneumoniae ≤ 0.25 > 0.5
Haemophilus influenzae ≤ 0.125 > 4
Moraxella catarrhalis ≤ 0.5 > 0.5
Neisseria gonorrhoeae ≤ 0.25 > 0.5
Sensibilitate:
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia din punct de vedere geografic şi în timp pentru speciile
selectate astfel încât sunt importante informaţiile locale privind rezistenţa, în sp ecial în cazul tratării
infecţiilor severe. Dacă este necesar , trebuie urmate opiniile experţilor atunci când prevalenţa locală a
rezistenţei este de aşa natură, încât utilitatea medicamentului este discutabilă, cel puţin în cazul
anumitor tipuri de infecţ ii.
Microorganismele patogen e pentru care rezistenţa poate fi o problemă: prevalenţa rezistenţei este
egală sau mai mare de 10%, în cel puţin o ţară din Uniunea Europeană.
Tabel referitor la sensibilitate
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Haemophilus influenzae*
Moraxella catarrhalis*
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
11
Mycobacterium avium
Mycoplasma pneumoniae*
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus*
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Alte microorganisme
Ureaplasma urealyticum
Microrganisme rezistente natural
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus - tulpinile rezistente la meticilină şi la eritromicină
Streptococcus pneumoniae -tulpinile rezistente la penicilină
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella spp.
Microorg anisme anaerob e G ram -negativ
Grupul Bacteroides fragilis
* Eficacitatea clinică este demonstrată de microorganismele sensibile, izolate pentru indicaţiile clinice
aprobate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea azitromicinei după administrarea orală este de aproximativ 37%. Concentraţiile
plasmatice maxime sunt atinse după 2- 3 ore de la administrarea medicamentului.
Distribuţie
După administrarea orală, azitromicina este distribuită în întregul organism. Studiile farmacocineti ce
au demonstrat în mod clar valori mai mari de azitromicină în ţesuturi decât în plasmă (de până la 50
ori concentraţia plasmatică maximă observată). Aceasta indică faptul că medicamentul se distribuie în
ţesuturi în cantităţi considerabile.
Concentraţiil e în ţesuturile infectate, cum sunt plămânii, amigdalele şi ţesutul prostatic sunt mai mari
decât CMR90 a microorganismelor patogene care apar cel mai frecvent după o doză unică de
500 mg. Legarea azitromicinei de proteinele plasmatice este variabilă, în funcţie de concentraţia
plasmatică, de la 52% la 0,05 mg/l până la 12% la 0,5 mg/l. Volumul de distribuţie la starea de
echilibru este de 31,1 l/kg.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare urmează îndeaproape timpul de înjumătăţire la nivel
tisular, de la 2 la 4 zile.
Aproximativ 12% dintr -o doză de azitromicină administrată intravenos se excretă nemodificată în
urină, pe parcursul unei perioade de 3 zile. Concentraţii mari de azitromicină nemodificată au fost
decelate în bilă la om. A ici au fost evidenţiaţi, de asemenea, zece metaboliţi (formaţi prin N - şi O -
demetilare, prin hidroxilarea desosaminei şi inelelor de aglicon şi prin divizarea cladinozei conjugate).
O comparaţie a cromatografiei lichide şi a metodelor de evaluare microbiol ogică arată că metaboliţii
sunt inactivi din punct de vedere microbiologic.
La animale, concentraţii mari de azitromicină au fost găsite în fagocite. De asemenea, s- a observat că
în timpul fagocitozei active sunt eliberate concentraţii mai mari de azitrom icină decât în timpul
fagocitozei inactive. La animale s-a observat că acest proces contribuie la acumularea de azitromicină
în ţesuturile infectate.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
12
Insuficienţă renală
După administrarea orală a unei doze unice de azitromicină de 1 g, C
max medie şi ASC0- 120 au crescut
cu 5,1% şi, respectiv cu 4,2% la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată ( (RFG - rata
de filtrare glomerulară de 10- 80 ml/min) comparativ cu cei cu funcţia renală normală (RFG >80
ml/min). La subiecţii cu insuficienţă renală severă, C
max medie şi ASC0- 120 au crescut cu 61% şi,
respectiv cu 3 3%, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, nu există nicio dovadă a unei modificări
semnificative în farmacocinetica azitromicinei, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală.
La aceşti pacienţi, regăsirea în urină a azitromicinei pare să crească, probabil pentru a compensa
scăderea clear ance-ului hepatic.
Vârstnici
Farmacocinetica azitromicinei la persoanele vârstnice de sex masculin a fost similară cu cea de la
adulţii tineri; cu toate acestea, deşi au fost observate concentraţii maxime mai mari (crescute cu 30 -
50%) la persoanele de sex feminin în vârstă, nu a avut loc o acumulare semnificativă.
Nou -născuţi, copii mici, copii şi adolescenţi
Farmacocinetica a fost studiată la copiii cu vârsta între 4 luni -15 ani, administrându- se capsule,
granule sau suspensie. La o doză de 10 mg/kg în ziua 1, urmată de 5 mg/kg în zi lele 2-5, C
max atinsă
este uşor mai mică decât la adulţi , cu 224 μg/l la copiii în vârstă de 6 luni -5 ani după 3 zile de
administrare şi cu 383 μg/l la cei în vârstă de 6- 15 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică de 36 h la
copiii mai mari s -a încadrat în intervalul aşteptat de la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În testele efectuate la animale în care s- au utilizat doze mai mari de 40 de ori decât dozele clinice
terapeutice, azitromicina a determinat fosfolipidoză reversibilă, dar, de regulă, nicio consecinţă
toxicologică reală nu a fost observată, ca fiind asociată cu aceasta. Relevanţa acestei observaţii este
necunoscută la persoanele cărora li se administrează azitromicină în conformitate cu recomandările.
Inve stigaţiile electrofiziologice au arătat că azitromicina prelungeşte intervalului QT.
Potenţial mutagen:
Nu există nicio dovadă cu privire la potenţialul pentru mutaţii genetice şi cromozomiale în modelele
de teste in vivo şi in vitro .
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:
În studiile cu privire la embrio-toxicitate efectuate la şoareci şi şobolani nu s -au observat efecte
teratogene. La şobolan, dozele de azitromicină de 100 şi 200 mg/kg /zi au dus la o uşoară întârziere în
osificarea fetală şi în cr eşterea în greutate a mamei. În studiile peri -/postnatale la şobolan, au fost
observate o uşoară întârziere în dezvoltarea fizică şi întârzierea apariţiei reflexelor, în urma
tratamentului cu doze de azitromicină ≥50 mg /kg/zi .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sucroz ă
Gumă xantan (E415)
Hidroxipropilceluloză
Fosfat trisodic anhidru
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Aspartam (E 951)
Aromă caramel
Dioxid de titan (E 171)
13
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valab ilitate
Flacon nedeschis cu pulbere uscată: 3 ani.
Suspensie reconstituită: 10 zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon nedeschis : A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
Suspensie reconstituită: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din PEÎD cu capac cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP/ PE
Seringă doza toare din PE/PP (10 ml), gradată în diviziuni de 0,25 ml.
Conţinutul flaconului după reconstituire: 15 ml (600 mg), 20 ml (800 mg), 22,5 ml (900 mg), 30 ml
(1200 mg) sau 37,5 ml (1500 mg).
De asemenea este inclusă o seringă dozatoare (10 ml), gradată în diviziuni a 0,25 ml.
Este posibil ca n u toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pregătirea suspensiei:
Agita ţi pulberea uscată. Adăugaţi la pulbere cantitatea de apă descrisă mai jos.
Pentru flaconul a 15 ml suspensie (600 mg) adăugaţi 7, 5 ml apă.
Pentru flaconul a 20 ml suspensie (800 mg) adăugaţi 10,0 ml ap ă.
Pentru flaconul a 22,5 ml suspensie (900 mg) adăugaţi 11,0 ml apă.
Pentru flaconul a 30 ml suspensie (1200 mg) adăugaţi 15,0 ml apă.
Pentru flaconul a 37,5 ml suspensie (1500 mg) adăugaţi 18 ,5 ml apă.
Agitaţi bine până se obţine o suspensie omogenă, de culoare albă până la aproape albă.
Pentru administrare, adaptorul seringii trebuie să fie plasat în gâtul flaconului şi opritorul trebuie să
fie deschis.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz SRL
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472, Târ gu Mureş, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5098/ 2012/01 --05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Autorizare -Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Azitromicină Sandoz 200 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare 5 ml de suspensie reconstituită conţin azitrom icină monohidrat 204,8 mg, echivalent cu
azitromicină 200 mg.
Fiecare ml de suspensie reconstituită conţine azitromicină monohidrat 40,96 mg, echivalent cu
azitromicină 40 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut :
Sucroz ă 3,70 g/5 ml
Aspartam (E 951) 0 ,030 g/5 ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru suspensie orală.
Pulbere cristalină, de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azitromicina pulbere pentru suspensie orală este indicată pentru tratamentul următoarelor infecţii,
atunci când sunt determinate de microorganisme sensibile la azitromicină (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
− sinuzită bacteriană acută (diagnosticată adecvat)
− otită medie acută bacteriană (diagnosticată adecvat)
− faringită, amigdalită
− acutizarea bron şitei cronice (diagnosticată adecvat)
− pneumonie severă dobândită în comunitate, uşoară până la moderată
− infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi
− uretrite şi cervicite necomplicate determinate de Chlamydia trachomatis
Trebuie luate în considerare ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
În uretritele şi cervicitele necomplicate determinate de Chlamydia trachomatis, d oza este de 1000 mg
administrată oral în doză unică.
2
Pentru toate celelalte indicaţii doza este de 1500 mg, c are trebuie administrată timp de trei zile
consecutiv, câte 500 mg pe zi. A lternativ, aceeaşi doză totală (1500 mg), poate fi administrată pentr u
o perioadă de 5 zile şi anume 500 mg în prima zi şi apoi câte 250 mg din ziua a 2-a până în ziua a 5-a.
Pentru tratamentul acestor pacienţi sunt disponibile şi alte forme farmaceutice.
Vârstnici
Pentru vârstnici se poate administra aceeaşi doză la adul ţi.
Copii şi adolescenţi ( cu vârste sub 18 ani)
La copiii cu vârsta de 1 an şi peste, doza totală este de 30 mg/kg, administrată câte 10 mg/kg o dată pe
zi, timp de trei zile sau pe o perioadă de cinci zile , începând cu o singură doză de 10 mg/kg în prima
zi, urmată de doze de 5 mg/kg / zi pentru următoarele 4 zile, în conformitate cu tabel ul prezentat mai
jos. Există date limitate privind utilizarea la copiii mai mici de 1 an.
Greutate (kg) Tratamentul de 3
zile
Tratamentul de 5 zile Conţinutul
flaconului
Ziua 1-3
10 mg/kg/zi
Ziua 1
10 mg/kg/zi
Ziua 2-5
5 mg/kg/zi
10 kg 2,5 ml 2,5 ml 1,25 ml 15 ml
12 kg 3 ml 3 ml 1.5 ml 15 ml
14 kg 3,5 ml 3,5 ml 1,75 ml 15 ml
16 kg 4 ml 4 ml 2 ml 15 ml
17-25 kg 5 ml 5 ml 2,5 ml 15 ml
26-35 kg 7,5 ml 7,5 ml 3,75 ml 22,5 ml
36-45 kg 10 ml 10 ml 5 ml 30 ml
>45 kg 12,5 ml 12,5 ml 6,25 ml 22,5 ml+15 ml
Doza pentru tratamentul faringitelor determinate de Streptococcus pyogenes este o excepţie: în
tratamentul faringitelor cauzate de Streptococcus pyogenes , azitromicina s -a dovedit a fi efic ace atunci
când este administrată la copii în doză unică de 10 mg/kg sau 20 mg/kg, timp de 3 zile, cu o doză
zilnică maximă de 500 mg. La ace ste două doze a fost observat un efect clinic comparativ, chiar dacă
eradicarea bacteri ei a fost mai semnificativă la o doză zilnică de 20 mg/kg.
Cu toate acestea , penicilina este prima alegere în tratamentul faringitelor cauzate de Streptococcus
pyogenes şi pentru prevenirea febrei reumatice ulterioare.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderat ă (RFG 10 -
80 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 4.4).
Mod de administrare
Înainte de utilizare, pulberea trebuie amestecată cu apă, până se transformă într -o suspensie omogenă
albă până la aproape albă, vezi pct. 6.6. După reconstituire, medicamentul poate fi administrat folosind
o seringă PE/PP, pentru administrare orală.
După ingestia suspensiei , gustul amar poate fi evitat prin consumarea unui suc de fructe imediat după
înghiţirea medicamentului. Az itromicina pulbere pentru suspensie orală trebuie să fie administrată
într -o singură doză zilnică. Suspensia poate fi administrată împreună cu alimente.
3
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensib ilitate la azitromicină,
eritromicină, alte antibiotice din clasa macrolidelor sau ketolidelor sau la oricare dintre excipienţi
listați la pct. 6.1 (vezi de asemenea pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar eritromicinei şi altor antibiotice macrolide, au fost raportate rar reacţii alergice grave incluzând
edemul angioneurotic şi anafilaxia (foarte rar letale). Unele dintre aceste reacţii au determinat
simptomatologie recurentă cu necesitatea supravegherii medicale prelun gite şi tratament adecvat.
Deoarece calea principală de eliminare pentru azitromicină este cea hepatică, azitromicina trebuie
administrată cu pr udenţă la pacienţii cu afecţiune hepatică semnificativ ă. S -au raportat cazuri de
hepatită fulminantă, asociate administrării azitromicinei, cu evoluţie posibilă spre insuficienţă hepatică
cu potenţial letal (vezi pct.4.8). Unii pacien ţi au prezentat anterior tulburări hepatice sau au utilizat alte
medicamente hepatotoxice.
În cazul în care apar semne ş i simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt dezvoltarea rapidă a asteniei
asociate cu icter, urină închisă la culoare, sângerare sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate teste /
investiga ţii a le func ţiei hepatice. Administrarea azitromicinei trebuie întreruptă în cazul în care este
identificată disfuncţi a hepatică
La pacienţii cărora li se administrează derivaţi de ergotamină, apariţia ergotismului a fost accelerată de
administrarea concomitentă a unor antibiotice macrolidice. Nu sunt date disponibile referitoar e la
posibilitatea interacţiunii dintre derivaţii de ergotamină şi azitromicină. Cu toate acestea, azitromicina
şi derivaţii de ergotamină nu trebuie administraţi concomitent, din cauza posibilităţii teoretice de
apariţie a ergotismului (vezi pct.4.5).
Si milar administrării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a suprainfecţiilor
determinate de microorganisme rezistente, inclusiv fungi.
În cazul administrării a aproape tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicină, a fost
raportată diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) care poate varia ca severitate de la diaree
moderată la colită cu rezultat letal. Tratamentul cu medicamente antibacteriene influen ţează negativ
flora bacteriană normală a colonului determinând proliferarea Clostridium difficile .
C.difficile produce toxinele A şi B care contribuie la dezvoltarea DACD. Toxinele puternice produse
de hipertulpinile de C. difficile determină creşterea morbidităţii şi a mortalităţii, deoarece aceste
infecţii pot fi refractare la tratamentul antimicrobian şi poate fi necesară colectomia. DACD trebuie
luată în considerare la toţi pacienţii la care apare diaree după administrarea de antibiotice. Anamneza
amănunţită este necesară deoarece s- a raportat apariţia DACD la peste două luni de la administrarea
medicamentelor antimicrobiene.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10 ml/min) s- a observat o creştere a expunerii
sistemice la azitromicină cu 33% (vezi pct.5.2).
P relungirea repolarizării cardiace și a intervalului QT, determină un risc pentru apariţia aritmiilor
cardiace şi a torsadei vârfurilor, au fost observate la tratamentul cu macrolide, inclusiv azitromicină
(vezi pct. 4.8). Prin urmare, următoarele situații po t duce la un risc crescut de aritmii ventricular e
(inclusiv torsada vârfurilor) care poate conduce la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizat ă cu
precauție la pacienții cu afecțiuni proaritmogene curente (în special femei și pacienți vârstnici), cum ar
fi: - Cu prelungirea congenitală sau documentată a intervalului QT .
- Care utilizează, în mod obişnuit , tratament cu alte substanţe cunoscute că prelungesc intervalul
QT, cum sunt medicamentele antiaritmice de clasă IA ( chinidină și procainamidă ) şi clasă III
4
(d ofetilid, amiodaronă și sotalol) , cisapridă şi terfenadin ă, antipsihotice, cum ar fi pimozidă;
antidepresive, cum ar fi citalopram, și fluorochinolone, cum ar fi moxifloxacin si levofloxacin
- Cu dezechilibru electroliti c, mai ales în caz de hipo potasemie sau hipomagneziemie.
- Cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă.
La pacienţii cărora li se administrează azitromicină, au fost raportate exacerbarea simptomelor de
miastenie gravis şi a pariţia de noi cazuri de miastenie gravis (vezi pct.4.8).
Sigura nţa şi eficacitatea azitromicinei în prevenţia sau tratamentul infecţiilor diseminate provocate de
Mycobacterium avium complex (MAC) la copii nu au fost stabilite
La pacienţii cu diabet zaharat este necesară precauţie: 5 ml suspensie reconstituită conţin sucroz ă
3,81 g.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză -
galactoză sau insuficienţ ă a sucrazei -izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament, deoarece
conţine zahăr .
Azitromicină Sandoz 200 mg/5 ml conţine aspartam care este o sursă de fenilalanină. Poate fi
dăunătoare la persoanele cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Antiacide
Într -un studiu de farmacocinetică care evalua efectele adm inistrării concomitente de antiacide cu
azitromicină, nu s -au observat efecte asupra biodisponibilităţii totale, deşi concentraţia plasmatică
maximă a fost redusă cu aproximativ 25%. Pacienţii cărora li se administrează azitromicină şi
antiacide nu trebuie să utilizeze concomitent ambele medicamente.
Cetirizină
La voluntarii sănătoşi , la administrarea concomitentă, în schema de tratament cu durata de 5 zile, a
azitromicinei cu cetirizină 20 mg la starea de echilibru nu s -au observat interacţiuni farmacoci netice şi
modificări semnificative ale intervalului QT.
Didanozină (dideoxinozină)
Adm inistrarea concomitentă de 1200 mg /zi azitromicină şi 400 mg/zi didanozină , l a 6 subiecţi cu HIV
pozitiv , nu pare să influenţeze farmacocinetica didanozinei la starea de echilibru comparativ cu
placebo.
Digoxină: (P -gp substraturi)
Administrarea concomitentă de antibiotice macrolide, inclusiv azitromicină , cu substraturi
glicoproteinei P, cum ar fi digoxina, duce la creșterea nivelurilor serice ale substrat P -glicoprotei na.
Prin urmare, în cazul în care azitromicină, și P -gp substraturi, cum ar fi digoxina sunt administrate
concomitent, trebuie avută în vedere posibilitatea creșterii concentrațiilor plasmatice serice ale
substratului .
Zidovudină
Administrarea unei doze unice de 1000 mg azitromicină în doză unică şi 600 mg sau 1200 mg
azitromicină în doze repetate au avut un efect redus asupra parametrilor farmacocinetici plasmatici sau
asupra excreţiei renale a zidovudinei sau asupra metabolitului său glucuronoconjugat. Cu toate
acestea, la administrarea de azitromicină, concentraţia de zidovudină fosforilată, metabolitul clinic
activ, a crescut în celulele mononucleare din sângele periferic. Semnificaţia clinică a acestei observaţii
este încă neclară, dar poate fi benefică pentru pacienţi
Azitromicina nu interacţionează semnificativ cu enzimele citocromice P450 de la nivel hepatic. Nu se
presupune că determină aceleaşi interacţiuni farmacocinetice observate în cazul administrării
5
eritromicinei şi a altor macrolide. În ca zul administrării azitromicinei nu apare inducerea sau
inactivarea enzimelor citocromului P450 prin intermediul complexului citocrom -metabolit.
Ergot
Datorită posibilităţii teoretice de ergotism, nu se recomandă utilizarea concomitentă a azitromicinei cu
derivaţi de ergot (vezi pct. 4.4).
Au fost efectuate studii farmacocinetice între azitromicină şi următoarele medicamente cunoscute a
participa semnificativ la metabolismul mediat prin intermediul citocromului P450.
Atorvastatină
Administrarea concomitentă de atorvastatină (10 mg zilnic) şi azitromicină (500 mg zilnic) nu a
modificat concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza rezultatelor unui test de inhibare a
activităţii HMG CoA). Cu toate acestea după punerea pe piață , au fost raportate c azuri de
rabdomioliză la pacienții care primesc azitromicină cu statine.
Carbamazepină
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, nu au fost observate efecte
semnificative asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabolitului său activ, la
pacienţii cărora li s -a administrat concomitent azitromicina.
Cimetidină
Într -un studiu farmacocinetic în care s- au investigat efectele unei doze unice de cimetidină asupra
proprietăţilor farmacocinetice ale azitromicinei, nu s -a observat nici o modificare a acestora, la
administrarea cimetidinei cu 2 ore înaintea azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic :
Într -un studiu de interacţiun a farmacocinetică, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al
unei d oze unice de 15 mg warfarină, administrată la voluntarii sănătoşi. După punerea pe piaţă, au fost
raportări ale efectului anticoagulant crescut la administrarea azitromicinei concomitent cu
anticoagulante cumarinice orale. Cu toate că , nu s-a stabilit o re laţie de cauzalitate, trebuie avută în
vedere monitorizarea frecventă a timpului de protrombină în cazul administrării azitromicinei la
pacienţii care utilizează anticoagulante cumarinice orale.
Ciclosporină
Într -un studiu farmacocinetic efectuat la volu ntari sănătoşi, cărora li s-a administrat oral o doză zilnică
de 500 mg azitromicină, timp de 3 zile şi apoi o doză orală unică de 10 mg/kg ciclosporină, s -au
observat valori semnificativ crescute ale C
max a ciclosporinei şi ale ASC0- 5. Prin urmare, înaint e de
administrarea concomitentă a acestor medicamente, se recomandă prudenţă. Dacă este necesară
administrarea în asociere a acestor medicamente, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie
monitorizate, iar dozele trebuie ajustate adecvat.
Efavir enz
Administrarea concomitentă a unor doze unice de 600 mg azitromicină şi 400 mg efavirenz zilnic,
timp de 7 zile, nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic.
Fluconazol
Administrarea concomitentă a unei doze unice de 1200 mg azitromicină cu o doză unică de 800 mg
fluconazol nu a modificat proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului. După administrarea în
asociere a fluconazolului, valorile expunerii totale şi a timpul ui de înjumătăţire plasmatică a
azitromicinei nu s -au modificat, cu toate acestea, s- a observat o scădere nesemnificativă clinic a valorii
C
max a azitromicinei (18%).
Indinavir
Administrarea concomitentă a unei doze unice de 1200 mg azitromicină şi indinavir, nu a avut un efect
semnificativ statistic asupra proprietăţilor farmacocin etice ale indinavirului, la administrarea acestuia
în doze de 800 mg de trei ori pe zi, timp de 5 zile.
6
Metilprednisolonă
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut
efect e semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale metilprednisolonei.
Midazola m
La voluntarii sănătoşi, administrarea azitromicinei în doze de 500 mg pe zi, timp de 3 zile, în asociere
cu o doză unică de 15 mg midazolam, nu a determinat modificări semnificative clinic ale proprietăţilor
farmacocinetice şi farmacodinamice ale midazolamului.
Nelfinavir :
Administrarea concomitentă a azitromicinei (1200 mg) şi nelfinavir (750 mg, de trei ori pe zi) la starea
de echilibru a determinat creşterea concent raţiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu au fost observate
reacţii adverse semnificative şi nu este necesară ajustarea dozei.
Rifabutină
Administrarea concomitentă a azitromicină cu rifabutină nu a influenţat concentraţia plasmatică a
niciunuia dintre me dicamente.
S -a raportat apariţia neutropeniei la pacienţii cărora li s -a administrat în asociere azitromicină şi
rifabutină . Cu toate că, neutropenia a fost raportată la administrarea rifabutinei, nu s -a stabilit o relaţie
cauzală în cazul tratamentului a sociat cu azitromicină (vezi pct.4.8).
Sildenafil
La voluntari sănătoşi de sex masculin , nu s-a observat niciun efect al azitromicinei (500 mg zilnic timp
de 3 zile) asupra ASC şi Cmax a sildenafilului sau a principalului său metabolit.
Terfenadină
Stud iile farmacocinetice au ară tat că nu există interacţiuni între azitromicină şi terfenadină. Au fost
raportate cazuri rare în care posibilitatea unei astfel de interacţiuni nu poate fi exclusă total; cu toate
acestea nu au existat dovezi specifice despre ap ariţia unei astfel de interacţiuni.
Teofilină
N u există date privind interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic în cazul administrării în
asociere a azitromicinei şi teofilinei , la voluntarii sănătoşi. Deoarece au fost raportate interacţ iuni a
alto r macrolide cu teofilină, se recomandă pruden ţă la semnele care indică o cre ştere a concentraţ iilor
de teofilină.
Triazolam
La 14 voluntari sănătoşi, administrarea azitromicinei, în doză de 500 mg în ziua 1 şi 250 mg în ziua 2,
concomitent cu 0,125 mg tri azlolam, în ziua 2, nu a determinat un efect semnificativ asupra nici unuia
dintre parametrii farmacocinetici ai triazolamului, comparativ cu administrarea triazolam şi placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Administrarea în asociere a trimetoprim/sulfametox azol (160 mg/800 mg) timp de 7 zile, cu 1200 mg
azitromicină în ziua 7, nu a determinat un efect semnificativ asupra concentraţilor plasmatice maxime,
expunerii totale sistemice sau excreţiei urinare a trimetoprimului sau sulfametoxazolului.
Concentraţiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate în alte studii.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei la femeile gravide. Studiile asupra reproducerii
la animale au fost efectuate cu doze care produc toxicitate maternă moderată. În aceste studii s- a
observat că azitromicina traversează placenta dar n u există dovezi ale afectării fătului. Siguranța
azitromicinei nu a fost confirmată în ceea ce privește utilizarea a substanței active în timpul sarcinii.
Prin urmare, azitromicina trebuie folosită numai în timpul sarcinii dacă beneficiile depășesc riscuri le.
7
Alăptare
Azitromicina trece în laptele matern, dar nu există studii adecvate și bine controlate la femeile care
alăptează, caracterizate prin farmacocinetica azitromicinei în urma excreţiei în laptele matern.
Fertilitate
În studiile de fertilitate e fectuate pe șobolani, s-a observat în urma administrării de azitromicină o
scăderea a numărului de sarcini. Relevanța acestei observații nu este cunoscută la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu se cunosc date cu privire la efectul azitromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse observate în timpul studiilor cl inice şi după punerea pe
piaţă clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10) ; frecvente (≥ 1/100 şi
<1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000);
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse aflate în relaţie posibilă sau probabilă cu azitromicina pe baza experienţei din
studiile clinice şi după punerea pe piaţă:
Infecții și infestări
Mai puțin frecvente : candidoza , infecție vaginal ă, pneumonie, infecții fungice, infecții bacteriene,
faringite, gastroenterită , tulburări respiratorii, rinit ă, candidoză orală
Cu frecvenţă n ecunoscută: colită pseudomembranoasă (vezi pct. 4.4)
Tulburări hematologice și limfatice
Mai puțin frecvente : leucopenie, neutropenie
Cu frecvenţă n ecunoscută: trombocitopenie, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului im unitar
Mai puțin frecvente : Edem angioneurotic, hipersensibilitate
Cu frecvenţă n ecunoscută : Reacţii anafilactice (vezi pct. 4.4)
Tulburări metabolice și de nutriție
Mai puțin frecvente : Anorexie
Tulburări psihice
Mai puțin frecvente : nervozitate, insom nie
Rare : Agitație
Cu frecvenţă n ecunoscută: agresivitate, anxietate, delir, halucinații
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Mai puțin frecvente : amețeli, somnolență, disgeuzie, parestezie
Cu frecvenţă n ecunoscută : sincopă, convulsii, hipoe stezie, hiperactivitate, psihomotorie, anosmie,
ageuzie, parosmie, miastenia gravis (vezi pct. 4.4)
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente : afectare vizuală
8
Tulburări acustice și vestibulare
Mai puțin frecvente : tulburare de auz, vertij
Cu frecvenţă n ecunoscută: deficiențe de auz incluzând surditate și / sau tinitus
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente : Palpitații
Cu frecvenţă n ecunoscută: torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4), aritmie (vezi pct. 4.4), inclusiv tahicardie
ventriculară, electrocardiograma QT prelungită (vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare
Mai puțin frecvente: Bufeuri
Cu frecvenţă n ecunoscută: hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Mai puțin frecvente : dispnee, epistaxis
Tulburări gastro- intestinale
Foart e frecvente : diaree
Frecvente: vărsături, dureri adominal e, grea ță
Mai puțin frecvente : constipație, flatulență, dispepsie, gastrită, disfagie, distensie abdominală,
uscăciunea gurii, eructații, ulcerații bucale, hipersecreție salivară
Cu frecvenţă n ecunoscută: pancreatită, decolorarea limbii
Tulburări hepatobiliare
Rare : afectarea funcției hepatice, icter colestatic
Cu frecvenţă n ecunoscută: insuficiență hepatică (care au foarte rar dus la moarte) (vezi pct. 4.4),
hepatită fulminantă, necroza hepatica
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Mai puțin frecvente : dermatită , erupții cutanate, prurit, urticarie , piele uscată, hiperhidroză
Rare : Reacții de fotosensibilitate
Necunoscută : sindrom Stevens -Johnson, necroliză epidermică toxică, eritem pol imorf
Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv
Mai puțin frecvente : Osteoartrita, mialgii, dureri de spate, dureri de gât
Cu frecvenţă n ecunoscută: artralgii
Tulburări renale și ale căilor urinare
Mai puțin frecvente : disurie, dureri rena le
Cu frecvenţă n ecunoscută: insuficiență renală acută, nefrită interstițială
Tulburări ale sistemului și piept de reproducere
Mai puțin frecvente : metroragie, tulburări testiculare
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Mai puțin frec vente: edem, astenie, indispoziție, oboseală, edem facial, durere toracică, febră, durere,
edem periferic
Investigații diagnostice
Frecvente: limfocitopenie (s căderea numărului de limfocite), e ozinopenie (creșterea numărului de
eozinofile) , scăderea bica rbonatului plasmatic , creșterea bazifilelor , creșterea monocitelor , creșterea
neutrofilelor
Mai puțin frecvente : creșterea de aspartat aminotransferazei , creșterea alanin -a minotransferazei ,
c reșterea bilirubinei , creșterea ureei , creșterea creatininei plasmatice, c reșterea potasiului plasmatic
anormal, c reșterea fosfatazei alcaline plasmatice, c reșterea clorurilor, creșterea glucozei , creșterea
trombocitelor, s căderea hematocritului , creșterea bicarbonatului sodic plasmatic
9
Reacțiile adverse posibile sau p robabile legate de profilaxia Mycobacterium avium complex și
tratamentul bazat pe experiența din studiile clinice și dupăsupravegherea punerii pe piață.
Aceste reacții adverse sunt diferite de cele raportate pentru formele cu eliberare imediată sau
forme le cu eliberare prelungită, fie după clasă sau frecvență:
Tulburări metabolice și de nutriție
Frecvente: Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie
Mai puțin frecvente : hipoestezie
Tulburări oculare
Frecv ente: insuficiență vizuale
Tulburări acustice și vestibulare
Frecvente: surditate
Mai puțin frecvente : cu deficiențe de auz, tinnitus
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente : Palpitații
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente: diaree, dureri abdomi nale, greață, flatulență, disconfort abdominal, scaune moi
Tulburări hepatobiliare
Mai puțin frecvente : Hepatită
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecvente: erupții cutanate, prurit
Mai puțin frecvente : sindrom Stevens-Johnson, reacții de f otosensibilitate
Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv
Frecvente: artralgii
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Mai puțin frecvente : astenie, stare generală de rău
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor
observate la doze uzuale. În cazul supradozajului, se recomandă , ca fiind necesare, măsuri generale
simptomatice şi de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOG ICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
10
Proprietăţi generale
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic; macrolide; azitromicină; cod: ATC J01FA10
Mod de acţiune:
Azitromicina este o azalidă, o sub- clasă de antibiotice macrolide. Prin legarea la nivelul subunităţii
ribozomale 50S, azitromicina evită translocarea lanţurilor peptidice de pe o parte a ribozomului pe
cealaltă parte. Ca urmare a acestui lucru, este împiedicată sinteza proteinelor ARN -dependente, în
organismele sensibile.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Pentru azitromicină ASC/CMI este parametrul principal în ceea ce priveş te
farmacocinetica/farmacodinamia, cel mai bine corelat cu eficacitatea azitromicinei.
Mecanismul rezistenţei:
Rezistenţa la azitromicină poate fi moştenit ă sau dobândită. Există trei mecanisme principale de
rezistenţă la bacterii: modificare a locului de acţiune (ţintei), afectare a transportului antibioticului şi
modificare a antibioticului.
Există rezistenţă încrucişată completă între Streptococcus pneumoniae, Streptococcus beta -hemolitic
grup A, Enterococcus faecalis şi Staphylococcus aureus , inclusiv S. aureus rezistent la meticilină
(SARM), eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide.
Valori critice
EUCAST (Comitetul European pentru te starea sensibilităţii antimicrobiene)
Patogeni sensibil (mg/l) rezistent (mg/l)
Staphylococcus spp. ≤ 1 > 2
Streptococcus spp. (Grupa A, B, C, G) ≤ 0.25 > 0.5
Streptococcus pneumoniae ≤ 0.25 > 0.5
Haemophilus influenzae ≤ 0.125 > 4
Moraxella catarrhalis ≤ 0.5 > 0.5
Neisseria gonorrhoeae ≤ 0.25 > 0.5
Sensibilitate:
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia din punct de vedere geografic şi în timp pentru speciile
selectate astfel încât sunt importante informaţiile locale privind rezistenţa, în sp ecial în cazul tratării
infecţiilor severe. Dacă este necesar , trebuie urmate opiniile experţilor atunci când prevalenţa locală a
rezistenţei este de aşa natură, încât utilitatea medicamentului este discutabilă, cel puţin în cazul
anumitor tipuri de infecţ ii.
Microorganismele patogen e pentru care rezistenţa poate fi o problemă: prevalenţa rezistenţei este
egală sau mai mare de 10%, în cel puţin o ţară din Uniunea Europeană.
Tabel referitor la sensibilitate
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Haemophilus influenzae*
Moraxella catarrhalis*
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
11
Mycobacterium avium
Mycoplasma pneumoniae*
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus*
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Alte microorganisme
Ureaplasma urealyticum
Microrganisme rezistente natural
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus - tulpinile rezistente la meticilină şi la eritromicină
Streptococcus pneumoniae -tulpinile rezistente la penicilină
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella spp.
Microorg anisme anaerob e G ram -negativ
Grupul Bacteroides fragilis
* Eficacitatea clinică este demonstrată de microorganismele sensibile, izolate pentru indicaţiile clinice
aprobate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea azitromicinei după administrarea orală este de aproximativ 37%. Concentraţiile
plasmatice maxime sunt atinse după 2- 3 ore de la administrarea medicamentului.
Distribuţie
După administrarea orală, azitromicina este distribuită în întregul organism. Studiile farmacocineti ce
au demonstrat în mod clar valori mai mari de azitromicină în ţesuturi decât în plasmă (de până la 50
ori concentraţia plasmatică maximă observată). Aceasta indică faptul că medicamentul se distribuie în
ţesuturi în cantităţi considerabile.
Concentraţiil e în ţesuturile infectate, cum sunt plămânii, amigdalele şi ţesutul prostatic sunt mai mari
decât CMR90 a microorganismelor patogene care apar cel mai frecvent după o doză unică de
500 mg. Legarea azitromicinei de proteinele plasmatice este variabilă, în funcţie de concentraţia
plasmatică, de la 52% la 0,05 mg/l până la 12% la 0,5 mg/l. Volumul de distribuţie la starea de
echilibru este de 31,1 l/kg.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare urmează îndeaproape timpul de înjumătăţire la nivel
tisular, de la 2 la 4 zile.
Aproximativ 12% dintr -o doză de azitromicină administrată intravenos se excretă nemodificată în
urină, pe parcursul unei perioade de 3 zile. Concentraţii mari de azitromicină nemodificată au fost
decelate în bilă la om. A ici au fost evidenţiaţi, de asemenea, zece metaboliţi (formaţi prin N - şi O -
demetilare, prin hidroxilarea desosaminei şi inelelor de aglicon şi prin divizarea cladinozei conjugate).
O comparaţie a cromatografiei lichide şi a metodelor de evaluare microbiol ogică arată că metaboliţii
sunt inactivi din punct de vedere microbiologic.
La animale, concentraţii mari de azitromicină au fost găsite în fagocite. De asemenea, s- a observat că
în timpul fagocitozei active sunt eliberate concentraţii mai mari de azitrom icină decât în timpul
fagocitozei inactive. La animale s-a observat că acest proces contribuie la acumularea de azitromicină
în ţesuturile infectate.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
12
Insuficienţă renală
După administrarea orală a unei doze unice de azitromicină de 1 g, C
max medie şi ASC0- 120 au crescut
cu 5,1% şi, respectiv cu 4,2% la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată ( (RFG - rata
de filtrare glomerulară de 10- 80 ml/min) comparativ cu cei cu funcţia renală normală (RFG >80
ml/min). La subiecţii cu insuficienţă renală severă, C
max medie şi ASC0- 120 au crescut cu 61% şi,
respectiv cu 3 3%, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, nu există nicio dovadă a unei modificări
semnificative în farmacocinetica azitromicinei, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală.
La aceşti pacienţi, regăsirea în urină a azitromicinei pare să crească, probabil pentru a compensa
scăderea clear ance-ului hepatic.
Vârstnici
Farmacocinetica azitromicinei la persoanele vârstnice de sex masculin a fost similară cu cea de la
adulţii tineri; cu toate acestea, deşi au fost observate concentraţii maxime mai mari (crescute cu 30 -
50%) la persoanele de sex feminin în vârstă, nu a avut loc o acumulare semnificativă.
Nou -născuţi, copii mici, copii şi adolescenţi
Farmacocinetica a fost studiată la copiii cu vârsta între 4 luni -15 ani, administrându- se capsule,
granule sau suspensie. La o doză de 10 mg/kg în ziua 1, urmată de 5 mg/kg în zi lele 2-5, C
max atinsă
este uşor mai mică decât la adulţi , cu 224 μg/l la copiii în vârstă de 6 luni -5 ani după 3 zile de
administrare şi cu 383 μg/l la cei în vârstă de 6- 15 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică de 36 h la
copiii mai mari s -a încadrat în intervalul aşteptat de la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În testele efectuate la animale în care s- au utilizat doze mai mari de 40 de ori decât dozele clinice
terapeutice, azitromicina a determinat fosfolipidoză reversibilă, dar, de regulă, nicio consecinţă
toxicologică reală nu a fost observată, ca fiind asociată cu aceasta. Relevanţa acestei observaţii este
necunoscută la persoanele cărora li se administrează azitromicină în conformitate cu recomandările.
Inve stigaţiile electrofiziologice au arătat că azitromicina prelungeşte intervalului QT.
Potenţial mutagen:
Nu există nicio dovadă cu privire la potenţialul pentru mutaţii genetice şi cromozomiale în modelele
de teste in vivo şi in vitro .
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:
În studiile cu privire la embrio-toxicitate efectuate la şoareci şi şobolani nu s -au observat efecte
teratogene. La şobolan, dozele de azitromicină de 100 şi 200 mg/kg /zi au dus la o uşoară întârziere în
osificarea fetală şi în cr eşterea în greutate a mamei. În studiile peri -/postnatale la şobolan, au fost
observate o uşoară întârziere în dezvoltarea fizică şi întârzierea apariţiei reflexelor, în urma
tratamentului cu doze de azitromicină ≥50 mg /kg/zi .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sucroz ă
Gumă xantan (E415)
Hidroxipropilceluloză
Fosfat trisodic anhidru
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Aspartam (E 951)
Aromă caramel
Dioxid de titan (E 171)
13
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valab ilitate
Flacon nedeschis cu pulbere uscată: 3 ani.
Suspensie reconstituită: 10 zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon nedeschis : A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
Suspensie reconstituită: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din PEÎD cu capac cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP/ PE
Seringă doza toare din PE/PP (10 ml), gradată în diviziuni de 0,25 ml.
Conţinutul flaconului după reconstituire: 15 ml (600 mg), 20 ml (800 mg), 22,5 ml (900 mg), 30 ml
(1200 mg) sau 37,5 ml (1500 mg).
De asemenea este inclusă o seringă dozatoare (10 ml), gradată în diviziuni a 0,25 ml.
Este posibil ca n u toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pregătirea suspensiei:
Agita ţi pulberea uscată. Adăugaţi la pulbere cantitatea de apă descrisă mai jos.
Pentru flaconul a 15 ml suspensie (600 mg) adăugaţi 7, 5 ml apă.
Pentru flaconul a 20 ml suspensie (800 mg) adăugaţi 10,0 ml ap ă.
Pentru flaconul a 22,5 ml suspensie (900 mg) adăugaţi 11,0 ml apă.
Pentru flaconul a 30 ml suspensie (1200 mg) adăugaţi 15,0 ml apă.
Pentru flaconul a 37,5 ml suspensie (1500 mg) adăugaţi 18 ,5 ml apă.
Agitaţi bine până se obţine o suspensie omogenă, de culoare albă până la aproape albă.
Pentru administrare, adaptorul seringii trebuie să fie plasat în gâtul flaconului şi opritorul trebuie să
fie deschis.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz SRL
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472, Târ gu Mureş, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5098/ 2012/01 --05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Autorizare -Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
