LAMOTRIX 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lamotrix 25mg comprimate
Lamotrix 50mg comprimate
Lamotrix 100mg comprimate
Lamotrix 200mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat de Lamotrix 25 mg conţine lamotrigină 25 mg.
Fiecare comprimat de Lamotrix 50 mg conţine lamotrigină 50 mg.
Fiecare comprimat de Lamotrix 100 mg conţine lamotrigină 100 mg.
Fiecare comprimat de Lamotrix 200 mg conţine lamotrigină 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut lactoză monohidrat .
Fiecare comprimat de L amotrix 25 mg conţine lactoză monohidrat 24,7 mg (echivalent cu 23,47 mg lactoză)
Fiecare comprimat de Lamotrix 50 mg conţine lactoză monohidrat 50 mg (echivalent cu 49,4 mg lactoză)
Fiecare comprimat de Lamotrix 100 mg conţine lactoză monohidrat 98,8 mg ( echivalent cu 93,86 mg lactoză)
Fiecare comprimat de Lamotrix 2 00 mg conţine lactoză monohidrat 197,6 mg (echivalent cu 187,73 mg
lactoză)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat .
Lamotrix 25 mg : Comprimate rotunde, plate, de culoare crem deschis, inscripţionate cu logo “MC” pe o faţă
ş i având diametrul de 6 mm.
Lamotrix 50 mg : Comprimate rotunde, plate, de culoare crem deschis, prevăzute cu un şanţ median şi având
diametrul de 8 mm.
Lamotrix 100 mg : Compr imate rotunde, plate, de culoare crem deschis, prevăzute cu un şanţ median ş i având
diametrul de 9,5mm.
Lamotrix 200 mg : Comprimate rotunde, plate, de culoare crem deschis, prevăzute cu un şanţ median ş i având
diametrul de 12,7 mm.
Comprimatele se pot di vide în două parţi egale, cu excepţia celor de 25mg care nu sunt prevăzute cu şanţ
median.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie
La motrigina este indica tă ca monoterapie sau t ratament adjuvant în epilepsie la adul ţi ş i adolescenţi cu vârsta
de 13 ani şi peste în crizele convulsive parţiale simple, crizele convulsive parţiale complexe , crizele
convulsive generalizate secundare tonico-clonice şi crizele convulsive generalizate primare tonico-clonice.
Pentru aceleaş i indicaţii
lamotrigine poate fi administrată ca tratament adjuvant la copii cu vârsta peste 2 ani .
Lamotrigina este de asemenea indicată pentru tratamentul crizelor convulsive asociate cu sindromul Lennox-
Gastaut.
Tulburare bipolară
Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste
- Preven irea episoadelor depresive la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I care prezintă predominant
episoade depresive (vezi pct. 5.1).
Lamictal nu este indicat pentru tratamentul acut al episoadelor maniacale sau depresive.
4.2 Doze şi mod de administrare
Epilepsie
Doze
Pentru a se atinge doza de întreţinere, greutatea în situaţia pacienţilor pediatrici trebuie monitorizată, iar doza
trebuie restabilită pe măsură ce apar modificări ale greutăţii.
Dacă doza calculată de lamotrigină (de exemplu pentru tratam entul copiilor cu epilepsie sau al pacienţilor cu
insuficienţă hepatică) nu este echivalentă cu un număr de comprimate întregi, doza care trebuie administrată
va fi egală cu numărul cel mai mic de comprimate întregi.
Monoterapie
Adulţi
Doza iniţială de l amotrigină în monoterapie este de 25 mg pe zi, într -o singură priză, timp de 2 săptămâni,
urmată de 50 mg pe zi, într -o singură priză, timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maximum
50- 100 mg la intervale de 1 - 2 săptămâni până la obţiner ea răspunsului optim. Doza uzuală de întreţinere este
de 100- 200 mg pe zi, într -o singură priză sau fracţionat, în 2 prize. La unii pacienţi este necesară administrarea
a 500 mg pe zi pentru obţinerea răspunsului dorit.
Tabelul 1: Creşterea recomandată a dozei de lamotrigină pentru adulţi în monoterapie
Săptămâna 1+2 Săptămâna 3+4 Doza de întreţinere
25 mg
( o dată pe zi)
50 mg
( o dată pe zi)
100-200 mg (o dată pe zi sau în doze divizate)
pentru menţinere doza poate fi crescut ă cu 50-
100 mg la fiecare 1-2 săptămâni.
Nu trebuie depăşită doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei datorită riscului erupţiilor cutanate ( vezi
pct. 4.4.).
Populaţie pediatrică
• Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani
Lamotrigina nu se va admin istra în monoterapie copiilor cu vârsta sub 12 ani datorită lipsei datelor de
eficacitate şi siguranţă.
Terapie adjuvantă în tratamentul cu alte medicamente antiepileptice
Adulţi
3
Pacienţii cărora li se administrează valproat, cu sau fără alte antiepil eptice
Doza iniţială este de 25 mg la intervale de 2 zile timp de 2 săptămâni, urmată de 25 mg pe zi în priză unică
timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maximum 25 -50 mg la intervale de 1 - 2 săptămâni
până la obţinerea răspunsului opti m. Doza uzuală de întreţinere este de 100- 200 mg pe zi într-o singură priză
sau fracţionat, în 2 prize.
Pacienţii cărora li se administrează alte antiepileptice sau alte substanţe active care induc metabolizarea
lamotriginei, cu sau fără antiepileptice, c u excepţia valproatului
Doza iniţială este de 50 mg pe zi într -o singură priză, timp de 2 săptămâni, apoi 100 mg pe zi, fracţionat în 2
prize timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maximum 100 mg la intervale de 1 - 2 săptămâni
până la ob ţinerea răspunsului optim. Doza uzuală de întreţinere este de 200- 400 mg pe zi, administrată
fracţionat, în 2 prize. La unii pacienţi este necesară administrarea a 700 mg pe zi pentru obţinerea răspunsului
dorit.
Tabelul 2 Creşterea recomandată a dozelor de lamotrigină pentru tratamentul adjuvant al epilepsiei la adulţi
Regimul
terapeutic
Săptămâna 1 +
2
Săptămâna 3 + 4 Doza de întreţinere
Tratament
adjuvant cu
valproat cu sau
fără alte
medicamente
antiepileptice
12,5 mg (25 mg
la intervale de 2
zile)
25 mg pe zi
(într -o singură
priză)
100-200 mg pe zi
(într-o singură priză sau fracţionat în 2
prize);
pentru a atinge doza de întreţinere,
doza zilnică trebuie crescută cu
maximum 25 -50 mg la intervale de 1 -2
săptămâni
Tratament
adjuvant al
terapiei cu
antiepileptice
inductoare
enzimatic*, cu
sau fără alte
medicamente
antiepileptice
(fără valproat)
50 mg pe zi
(într -o singură
priză)
100 mg pe zi
(fracţionat, în 2
prize)
200-400 mg pe zi
(fracţionat, în 2 prize );
pentru a atinge doza de întreţinere,
doza zilnică trebuie crescută cu
maximum 100 mg la intervale de 1 -2
săptămâni
*de exemplu: fenitoină, carbamazepină, fenobarbital şi primidonă
La pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antiepileptice la care nu se cunoaşte interacţiunea
farmacocinetică cu lamotrigina , trebuie utilizată metoda recomandată de creştere a dozelor pentru lamotrigina
administrată în asociere cu valproat; ca urmare doza trebuie crescută până la obţinerea răspunsului optim.
Nu trebuie depăşită doza iniţială şi creşterea u lterioară a dozei datorită riscului erupţiilor cutanate ( vezi pct.
4.4.).
Popula ţie pediatrică
• Copii cu vârsta de 13 ani si peste ca la adulţi
• Copii cu vârsta între 2 şi 12 ani
Pacienţii cărora li se administrează valproat, cu sau fără alte antiepileptic e
La pacien ţii care iau valproat cu / fara alt medicament antiepileptic doza iniţială de lamotrigină este
de 0,15 mg / kg greutate corporală / zi, administrat o dată pe zi timp de două săptămâni, urmată de
0,3 mg / kg / zi, administrat o dată pe zi, timp de două săptămâni . După aceea, doza trebuie crescută
cu un maxim de 0,3 mg / kg la fiecare 1- 2 săptămâni, până când se ob ţine răspunsul optim . Doza
uzuală de între ţinere pentru a obţ ine un răspuns optim este de 1 - 5 mg / kg / zi, administrată o dată
pe zi sau în două doze divizate.
Pacienţii cărora li se administrează alte antiepileptice sau alte substanţe
active care induc metabolizarea lamotriginei, cu sau fără antiepileptice, cu excepţia valproatului
4
Doza iniţială de lamotrigină este de 0,6 mg / kg greu tate corporală / zi, administrat în două doze
divizate timp de două săptămâni , urmată de 1,2 mg / kg / zi, timp de două săptămâni . După aceea,
doza trebuie crescută cu un maxim de 1,2 mg / kg la fiecare 1-2 săptămâni , până când se obţine
răspunsul optim . D oza uzuală de între ţinere pentru a obtine un raspuns optim este de 5-15 mg / kg /
zi, administrat în două prize.
În cazul în care pacienţii primesc medicamente antiepileptice şi interac ţiunile farmacocinetice cu
lamotrigina nu sunt cunoscute , escaladarea dozei ar trebui să fie
cel recomandat de lamotrigină în
asociere cu valproat . Apoi, doza trebuie să fie creştere până se ob ţine un răspuns optim.
Tabelul 2 Creşterea recomandată a dozelor de lamotrigină pentru tratamentul adjuvant al epilepsiei la copii
cu vârsta între 2 şi 12 ani
Regimul terapeutic Săptămâna 1 + 2 Săptămâna 3 + 4 Doza de întreţinere
Tratament adjuvant
cu valproat cu sau
fără alte
medicamente
antiepileptice
0,15 mg/kg
(o data pe zi)
0,3 mg/kg şi zi
(o dată pe zi)
1 − 5 mg/kg şi zi (o dată pe zi
sau în două prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi crescute
cu maxim 0,3 mg/kg la fiecare
una până la două săptămâni până
la obţinerea răspunsului optim,
cu o doză de întreţinere maximă
de 200 mg/zi
Tratament adjuvant
al terapiei cu
antiepileptice
inductoare
enzimatic*, cu sau
fără alte
medicamente
antiepileptice (fără
valproat)
0,6 mg/kg şi zi
(în doză prize
zilnice)
1,2 mg/kg şi zi
(în doză prize
zilnice)
5 − 15 mg/kg şi zi (o dată pe zi
sau în două prize zilnice ) Pentru
atingerea dozei de întreţinere,
dozele pot fi crescute cu maxim
1,2 mg/kg la fiecare una până la
două săptămâni până la obţinerea
răspunsului
optim, cu o doză de întreţinere
maximă
de 400 mg/zi
*de exemplu: fenitoină, carbamazepină, fenobarbital şi primidonă
La pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antiepileptice la care nu se cunoaşte interacţiunea
farmacocinetică cu lamotrigina, trebuie utilizată metoda recomandată de creştere a dozelor pentru lamotrigina
administrată în asociere cu va lproat; ca urmare doza trebuie crescută până la obţinerea răspunsului optim.
Nu trebuie depăşită doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei datorită riscului erupţiilor cutanate ( vezi pct.
4.4.).
Este posibil ca la pacien ţii în vârstă de 2- 6 ani să fi nevoie de o doză de între ţinere la limita
superioară a intervalului recomandat
Copii cu vârsta sub 2 ani
Există date limitate referitoare la eficacitatea şi siguranţa lamotriginei administrată ca tratament adjuvant în
crizele convulsive parţiale la copii cu vârsta sub 2 ani.
Vârstnici (peste 65 de ani)
Nu este necesară ajustarea dozei faţă de schema recomandată. Farmacocinetica lamotriginei la acest grup de
vârstă nu diferă semnificativ faţă de populaţia de adulţi non- vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficie nţa hepatică
Iniţial, dozele de creştere şi întreţinere trebuie să fie reduse cu aproximativ 50% la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată (Child -Pugh grad B) şi cu 75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child -Pugh
grad C). Dozele de creşte re şi întreţinere trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic (vezi pct. 5.2).
Femei care utilizează contraceptive hormonale
5
Utilizarea combinaţiei etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearance- ului
lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor de lamotrigină. După creşterea
dozelor, pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru
atingerea răspunsului terapeutic maxim. În timpul săptămânii în car e nu se administrează contraceptivul oral
activ, a fost observată o creştere de două ori a concentraţiilor de lamotrigină. Nu poate fi exclusă apariţia de
evenimente adverse legate de doză. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea ca terapie de pr imă linie
metode contraceptive fără săptămâna de tratament inactiv, (de exemplu contraceptive hormonale cu
administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Începerea tratamentului contraceptiv hormonal la pacientele la care se administ rează deja doze de întreţinere
de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronojugării lamotriginei
În majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută de până la două ori (vezipct. 4.4
şi 4.5). Se recomandă ca de la momentul iniţierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de lamotrigină să
fie crescută cu 50 – 100 mg/zi în fiecare săptămână, în funcţie de răspunsul clinic individual. Creşterile dozei
nu trebuie să depăşească această rată, cu excepţia cazului în care răspu nsul clinic permite creşteri mai mari.
Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după începerea
administrării de contraceptive hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de
lamotrigină. La nevoie, doza trebuie ajustată. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ o
săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilorserice
de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3 -a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale
ciclului contraceptiv. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea de metode contraceptive fără săptămână
de tratament inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă
sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4. şi 4.5).
Întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de
lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
În ma joritatea cazurilor, doza de întreţinere de lamotrigină va trebui scăzută cu până la 50% (vezi pct. 4.4 şi
4.5). Se recomandă scăderea treptată a dozei zilnice de lamotrigină cu 50 -100 mg în fiecare săptămână (cu o
rată care să nu depăşească 25% din doza t otală zilnică pe săptămână) pe o perioadă de 3 săptămâni, cu
excepţia cazului în care răspunsul clinic indică altfel. Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor
serice de lamotrigină înainte şi după întreruperea administrării contraceptivelor hormonale, pentru
confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. În cazul femeilor care doresc să înceteze
administrarea de contraceptive hormonale cu o săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv
oral activ”), monitorizar ea concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3 -a de
tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. Probele pentru evaluarea concentraţiilor de
lamotrigină după oprirea definitivă a contraceptivului oral nu trebuie recoltate în prima săptămână după
întreruperea administrării.
Începerea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care iau deja contraceptive hormonale
Creşterea dozei trebuie să respecte schemele recomandate în mod normal descrise în tabele.
Începerea şi oprirea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere
de lamotrigină şi care IAU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
Poate să nu fie necesară ajustarea dozei de întreţinere recoman date de lamotrigină.
Tulburare bipolară
Creşterea recomandată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste
sunt prezentate în tabelele de mai jos. Stabilirea treptată a dozei presupune creşterea dozei de lamotr igină pe o
perioadă de şase săptămâni până la doza de întreţinere care asigură stabilizarea clinică (Tabelul 3), după care,
alte medicamente psihotrope şi/sau medicamente antiepileptice pot fi întrerupte, dacă este indicat clinic
(Tabelul 4). Ajustările do zei după adăugarea altor medicamente psihotrope şi/sau antiepileptice sunt de
asemenea furnizate mai jos (Tabelul 5). Deoarece există riscul de apariţie a erupţiilor cutanate, doza iniţială şi
creşterea ulterioară a dozei nu pot fi depăşite (vezi pct. 4.4)
Tabelul 3: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste – creşterea recomandată a dozei până la doza de de
6
întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea clinică în tratamentul bolii bipolare
Schemă terapeutică Săptămâna
1 + 2
Săptămâna
3 + 4
Săptămâna 5 Doza ţintă de stabilizare
(Săptămâna 6)*
Monoterapie cu lamotrigină SAU tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai
glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în asocire cu
alte medicamente ca re
nu inhibă şi nu induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
25 mg/ zi
(o dată pe
zi)
50 mg/zi (o
dată pe zi sau
în două prize
zilnice)
100 mg/zi (o
dată pe zi sau
în două prize
zilnice)
200 mg/zi – doza ţintă uzuală
pentru răspunsul optim (o
dat
ă pe zi sau în două prize
zilnice) Dozele utilizate în
studiile clinice s -au situat în
intervalul 100-400 mg/zi
Tratament adjuvant în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi
pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu valproat
indiferent de medicaţia
concomitentă
12,5 mg/ zi
(administra
tă
ca 25 mg o
dată la
două
zile)
25 mg/ zi
(o dată pe zi)
50 mg/zi
(o dată pe zi
sau în două
prize zilnice)
100 mg/zi – doza ţintă uzuală
pentru răspunsul
optim (o dată pe zi sau în
două prize zilnice). În funcţie
de răspunsul clinic poate fi
folosită doza maximă de 200
mg/zi.
Tratament adjuvant FĂRĂ valproat ŞI în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică
trebuie utilizată în
absenţa valproatului,
dar în asociere cu :
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
50 mg/ zi
(o dată pe
zi)
100 mg/ zi
(în 2 prize
zilnice)
200 mg/ zi
(în 2 prize
zilnice)
300 mg/zi în săptămâna 6,
cu creşterea până la doza
ţintă uzuală de 400 mg/zi în
săptămâna 7, pentru
obţinerea răspunsului optim,
dacă este necesar (în 2 prize
zilnice)
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu
lamotrigina vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema de creştere a dozelor recomandată pentru
administrarea lamotriginei în asociere cu valproat.
* Doza ţintă de stabilizare se va modifica în funcţie de răspunsul clinic.
Tabelul 4: Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste – doza de întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea
clinică după întreruperea medicaţiei concomitente în tratamentul bolii bipolare
După atingerea dozei de întreţinere zilnice totale de stabilizare, administrarea altor medicamente poate fi
efectuată după cum este prezentat mai jos.
Schemă terapeutică Doza actuală de
stabilizare de
lamotrigină
(dinaintea întreruperii)
Săptămâna 1
(începând cu
întreruperea)
Săptămâna
2
Începând din
săptămâna 3
*
Întreruperea tratamentului cu valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct. 4.5),
în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Când se întrerupe
administrarea de
valproat, se dublează
100 mg/zi 200 mg/zi
Menţinerea
acestei doze
Menţinerea acestei doze
(200 mg/zi) (în două prize zilnice)
7
doza de stabilizare,
fără ca creşterea să
depăşească 100
mg/săptămână
200 mg/zi 300 mg/zi 400 mg/zi Menţinerea
acestei doze
(400 mg/zi)
Întreruperea tratamentului cu inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5), în
funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată când se
întrerupe
administrarea de:
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
400 mg/zi 400 mg/zi 300 mg/zi 200 mg/zi
300 mg/zi 300 mg/zi 225 mg/zi 150 mg/zi
200 mg/zi 200 mg/zi 150 mg/zi 100 mg/zi
Întreruperea tratamentului cu medicamente care NU inhibă sau NU induc semnificativ
glucuronoconjugarea lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazu l
întreruperii altor
medicamente care nu
inhibă şi nu induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Menţinerea dozei ţintă obţinute în urma creşterii dozei (200 mg/zi; în două
prize zilnice) (intervalul de doze 100 -400 mg/zi)
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu
lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat schema terapeutică recomandată pentru administrarea de
lamotrigină în asociere cu valproat.
*Dacă este necesar, doza poate fi cr escută la 400 mg/zi
Tabelul 5: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste – ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după adăugarea altor
medicamente pentru tratamentul bolii bipolare
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte ajustarea dozei zilnice de lamo trigină după adăugarea altor
medicamente. Cu toate acestea, pe baza studiilor de interacţiune cu alte medicamente, pot fi făcute
următoarele recomandări:
Schemă terapeutică Doza actuală
de
stabilizare de
lamotrigină
(dinaintea
adăugării)
Săptămâna 1
(începând cu
adăugarea)
Săptămâna 2 Începând din
săptămâna 3
Adăugarea de valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct. 4.5), în funcţie de
doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată când se
adaugă valproa t
indiferent de
medicaţia
concomitentă
200 mg/zi 100 mg/zi Menţinerea acestei doze (100 mg/
zi)
300 mg/zi 150 mg/zi Menţinerea acestei doze (150 mg/ zi)
400 mg/zi 200 mg/zi Menţinerea acestei doze (200 mg/ zi)
Adăugarea de inductori ai glucuronoconjugării la pacienţi care NU iau valproat (vezi pct. 4.5),
8
în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată la
adăugarea
următoarelor:
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
200 mg/ zi 200 mg/ zi 300 mg/ zi 400 mg/ zi
150 mg/ zi 150 mg/ zi 225 mg/ zi 300 mg/ zi
100 mg/ zi 100 mg/ zi 150 mg/ zi 200 mg/ zi
Adăugarea medicamentelor care NU inhibă şi NU induc semnificativ glucuronoconjugarea
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
adăugării altor
medicamente care
nu inhibă şi nu
induc semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Menţinerea dozei ţintă obţinute în urma creşterii dozei (200 mg/zi;
intervalul de doze 100- 400 mg/zi)
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică
cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema terapeutică recomandată pentru administrarea
de lamotrigină în asociere cu valproat.
Întreruperea administrării de Lamotrix la pacienţii cu boala bipolară
În studii clinice, nu s -a observat creşterea incidenţei, severităţii sau tipului de reacţii adverse după întreruperea
bruscă a lamotriginei comparativ cu placebo. De aceea, pacienţii pot întrerupe admini strarea de Lamotrix fără
o reducere treptată a dozei.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Lamotrix nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei datelor privind
siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4).
Recoman dări generale privind administrarea de Lamotrix la categorii speciale de pacienţi
Femei care utilizează contraceptive hormonale
Utilizarea combinaţiei etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearance- ului
lamotriginei de aproxim ativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor de lamotrigină. După creşterea
dozelor, pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru
atingerea răspunsului terapeutic maxim. În timpul săptămânii în care nu se administrează contraceptivul oral
activ, a fost observată o creştere de două ori a concentraţiilor de lamotrigină. Nu poate fi exclusă apariţia de
evenimente adverse legate de doză. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea ca terapie de pri mă linie
metode contraceptive fără săptămâna de tratament inactiv, (de exemplu contraceptive hormonale cu
administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Începerea tratamentului contraceptiv hormonal la pacientele la care se administr ează deja doze de întreţinere
de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronojugării lamotriginei
În majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută de până la două ori (vezipct. 4.4
şi 4.5). Se recomandă ca de la momentul iniţierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de lamotrigină să
fie crescută cu 50 – 100 mg/zi în fiecare săptămână, în funcţie de răspunsul clinic individual. Creşterile dozei
nu trebuie să depăşească această rată, cu excepţia cazului în care răspun sul clinic permite creşteri mai mari.
9
Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după începerea
administrării de contraceptive hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de
lamotrigină. La nevoie, doza trebuie ajustată. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ o
săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilorserice
de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale
ciclului contraceptiv. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea de metode contraceptive fără săptămână
de tratament inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă
sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4. şi 4.5).
Întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de
lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
În maj oritatea cazurilor, doza de întreţinere de lamotrigină va trebui scăzută cu până la 50% (vezi pct. 4.4 şi
4.5). Se recomandă scăderea treptată a dozei zilnice de lamotrigină cu 50 -100 mg în fiecare săptămână (cu o
rată care să nu depăşească 25% din doza to tală zilnică pe săptămână) pe o perioadă de 3 săptămâni, cu
excepţia cazului în care răspunsul clinic indică altfel. Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor
serice de lamotrigină înainte şi după întreruperea administrării contraceptivelor h ormonale, pentru
confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. În cazul femeilor care doresc să înceteze
administrarea de contraceptive hormonale cu o săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv
oral activ”), monitorizare a concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3 -a de
tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. Probele pentru evaluarea concentraţiilor de
lamotrigină după oprirea definitivă a contraceptivul ui oral nu trebuie recoltate în prima săptămână după
întreruperea administrării.
Începerea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care iau deja contraceptive hormonale
Creşterea dozei trebuie să respecte schemele recomandate în mod normal descrise în tabele.
Începerea şi oprirea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere
de lamotrigină şi care IAU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
Poate să nu fie necesară ajustarea dozei de întreţinere recomand ate de lamotrigină.
Vârstnici (peste 65 de ani)
Nu este necesară ajustarea dozei faţă de schema recomandată. Farmacocinetica lamotriginei la acest grup de
vârstă nu diferă semnificativ faţă de populaţia de adulţi non- vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficien ţa renală
Este necesară precauţie în cazul administrării Lamotrix la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru pacienţii cu
insuficienţă renală în stadiu terminal, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să ţină cont de medicaţia
concomitentă a pacienţilor; la pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă pot fi eficace doze de întreţinere
scăzute (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Iniţial, dozele de creştere şi întreţinere trebuie să fie reduse cu aproximativ 50% la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată (Child -Pugh grad B) şi cu 75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child -Pugh
grad C). Dozele de creştere şi întreţinere trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele de Lamotrix trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau zdrobite.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Erupţie cutanată
10
Au existat raportări de reacţii adverse cutanate, care au apărut în general în primele opt săptămâni
după iniţierea tratamentului cu lamotrigină. Majoritatea erupţiilor cutanate sunt uşoare şi auto-
limitante, însă au fost raportate de asemenea erupţii cutanate grave care au neces itat spitalizare şi
întreruperea administrării de lamotrigină. Acestea au inclus reacţii cutanate care pot pune în pericol
viaţa, precum sindromul Stevens - Johnson (SSJ),necroliza epidermică toxică ( NET) şi erupţia cutanată
medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) (vezi pct. 4.8).
Toţi pacienţii (adulţi şi copii) la care apare o erupţie cutanată trebuie să fie evaluaţi prompt şi trebuie
întreruptă imediat administrarea de Lamotrix, cu excepţia cazului în care erupţia cutanată nu prezintă legătură
clară cu tratamentul cu lamotrigină. Se recomandă să nu se reînceapă administrarea de Lamotrix la pacienţii
care au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate asociate cu tratamentul anterior cu lamotrigină, decât
dacă beneficiul po tenţial depăşeşte în mod clar riscurile. Dacă pacientul a dezvoltat NET, SSJ sau DRESS cu
utilizarea de lamotrigină, tratamentul cu lamotrigină nu trebuie reluat, la acest pacient în niciun moment.
Pentru adul ţi şi copii de 13 ani si peste , incidenta de e rupţ ii cutanate grave este de 1 la 1000 , acest risc pare a
fi mai mare la copii mai mici de 12 ani (1 în 300 la 1 din 100) .
La copii, manifestarea iniţială a unei erupţii cutanate poate fi confundată cu o infecţie, medicii trebuie să ia în
considerare pos ibilitatea unei reacţii la tratamentul cu lamotrigină la copiii la care apar simptome de erupţie
cutanate şi febră în timpul primelor 2 luni de tratament.
În plus, riscul global de erupţie cutanată pare să se asocieze strâns cu:
- doze iniţiale mari de lamo trigină şi depăşirea dozelor recomandate de creştere a tratamentului cu
lamotrigină (vezi pct. 4.2)
- utilizarea concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2).
Este necesară de asemenea precauţie în cazul tratării pacienţilor cu antecedente de alergie sau erupţi e cutanată
la alte medicamente antiepileptice, deoarece frecvenţa erupţiilor cutanate non -grave după tratamentul cu
lamotrigină a fost de aproximativ trei ori mai mare la aceşti pacienţi comparativ cu cei fără astfel de
antecedente.
De asemenea, erupţia cu tanată a fost raportată ca parte a sindromului de hipersensibilitate asociat cu un tablou
variabil de simptome sistemice, incluzând febră, limfadenopatie, edem facial şi tulburări hematologice şi
hepatice . Sindromul prezintă un spectru larg de severitate c linică şi, rareori, poate conduce la coagulare
intravasculară diseminată (CID) şi la insuficienţă multiorganică. Este important de reţinut că manifestările
precoce de hipersensibilitate (de exemplu febră, limfadenopatie) pot apărea chiar dacă erupţia cutanată nu este
evidentă. Pacienţii trebuie avertizaţi să solicite consult medical imediat dacă apar astfel de semne şi simptome.
Dacă apar astfel de semne şi simptome, pacientul trebuie consultat imediat, iar tratamentul cu lamotrigină
trebuie întrerupt dacă nu se poate stabili o etiologie alternativă.
Întreruperea administrării lamotriginei
Întreruperea bruscă a administrării lamotriginei poate provoca reapariţia crizelor. În afară de cazul în care
raţiuni de siguranţă (de exemplu erupţie cutanată) impun o î ntrerupere bruscă, doza de lamotrigină se va
reduce gradat, de -a lungul unei perioade de 2 săptămâni.
Trebuie luate în considerare posibilele interacţiuni farmacocinetice în cazul unei modificări a tratamentului
(de exemplu introducerea sau oprirea altor antiepileptice ). Lamotrigina poate creşte numărul crizelor la unii
pacienţi.
Agravarea clinică şi riscul suicidar
Au fost raportate ideaţie şi comportament suicidar (tendinţă suicidară) la pacienţii trataţi cu MAE pentru
diferite indicaţii. O meta - anal iză a studiilor clinice controlate placebo cu MAE (incluzând lamotrigina) a
arătat un risc crescut de comportament suicidar . PentruMAE pentru care nu sunt disponibile asemenea date, o
asociere similară cu evenimente legate de suicid nu poate fi exclusă. De aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi
11
pentru depistarea semnelor de tendinţă suicidară în timpul tratamentului cu Lamotrix. Pacienţii (şi îngrijitorii
pacienţilor) trebuie sfătuiţi să solicite sfatul medicului dacă apar semne de tendinţă suicidară.
În c azurile în care , fie sunt administrate concomitent alte medicamente antiepileptice sau sunt retrase pentru a
realiza monoterapie cu lamotrigină este important să se ia în considerare efectele respective ar putea avea
asupra farmacocineticii lamotriginei.
La pacienţii cu tulburare bipolară, agravarea simptomelor depresive şi/sau apariţia tendinţei suicidare
poate apărea, fie că iau medicamente pentru tulburarea bipolară, incluzând Lamictal, fie că nu. Prin
urmare, pacienţii la care se administrează Lamictal pentru tulburare bipolară trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru agravarea clinică (inclusiv apariţia de simptome noi) şi tendinţa suicidară, în special la
începutul tratamentului sau la momentul modificării dozei. Unii pacienţi, cum ar fi cei cu antecedente
de comportament şi ideaţie suicidară, adulţii tineri şi pacienţii care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie
suicidară înainte de începerea tratamentului pot să prezinte un risc mai mare de gânduri
suicidare şi tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.
Când lamotrigina a fost folosit ă ca o terapie adjuvant ă, au fost rareori, decese urmare a boli lor rapid
progresive , ca stare de rău epileptic , rabdomioliză, disfuncţii multiorganice ş i coagulare
intravasculară di seminată (CID) . C ontribuţia lamotriginei la aceste evenimente nu a fost stabilită .
Dihidrofolat reductaza
Lamotrigina are un efect inhibitor uşor asupra dihidrofolat reductazei, şi astfel există o posibilitate de
interferenţă cu metabolizarea folatului în timpul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.6). Cu toate acestea,
în timpul administrării pe termen lung la om, lamotrigina nu a produs modificări semnificative ale
concentraţiei de hemoglobină, ale volumului eritrocitar mediu sau ale concentraţiil or serice sau eritrocitare de
folat la pacienţi trataţi până la 1 an sau asupra concentraţiilor eritrocitare de folat la pacienţi trataţi până la 5
ani.
Insuficienţa renală
În studiile cu doză unică la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, concentraţiile plasmatice de
lamotrigină nu au fost modificate semnificativ. Cu toate acestea, este de aşteptat acumularea metabolitului
glucuronoconjugat; de aceea este necesară precauţie în ceea ce priveşte tratarea pacienţilor cu insuficienţă
renală.
Insuficienţă hepatică
Principala cale de eliminare este metabolizarea hepatică. În baza datelor farmacocinetice la subiecţii cu
insuficienţă hepatică, se recomandă ajustarea dozei în funcţie de severitate .
Contraceptive hormonale
Efectele contraceptivelo r hormonale asupra eficacităţiii lamotriginei
Utilizarea unei combinaţii de etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearanceului
lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor plasmatice de lamotrigină (vezi pct.
4.5). O scădere a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină a fost asociată cu pierderea controlului terapeutic al
convulsiilor. După creşterea treptata a dozelor, în majoritatea cazurilor pot fi necesare doze de întreţinere mai
mari de lamotrig ină (de până la două ori mai mari) pentru atingerea răspunsului therapeutic maxim. La oprirea
administrării contraceptivelor hormonale, clearance- ul lamotriginei se poate reduce la jumătate. Creşterea
concentraţiilor de lamotrigină poate fi asociată cu eve nimente adverse dependente de doză. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru apariţia acestui fenomen.
12
La femeile care nu iau deja un inductor al glucuronoconjugării lamotrignei şi care iau un contraceptive
hormonal care presupune o săptămână de tratament inactiv (de exemplu “săptămână fără contraceptiv oral
activ”), va apărea creşterea temporară a concentraţiilor de lamotrigină în săptămâna cu tratament inactive
(vezi pct. 4.2). Variaţiile concentraţiilor de lamotrigină pot fi asociate cu reacţii adverse. De aceea, trebuie
luată în considerare utilizarea metodelor de contracepţie fără săptămână de tratament inactiv, ca terapie
deprimă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale).
Interacţiunile dintre alte contra ceptive orale sau TSH nu au fost studiate, totuşi acestea pot influenţa similar
parametrii farmacocinetici ai lamotriginei.
Efectele lamotriginei asupra eficacităţii contraceptivelor hormonale
Un studiu de interacţiune la 16 voluntari sănătoşi a demonstr at că atunci când lamotrigina s-a administrat
împreună cu un contraceptiv hormonal (combinaţie de etinilestradiol/levonorgestrel), a existat o creştere
modestă a clearance- ului levonorgestrelului şi creşteri ale concentraţiilor serice de FSH şi LH (vezi pc t. 4.5).
Nu se cunoaşte impactul acestor modificări asupra activităţii ovulatorii ovariene. Cu toate acestea nu poate fi
exclusă posibilitatea ca aceste modificări să reducă eficacitatea contraceptivului la unele paciente care iau
preparate hormonale împreună cu la motrigină. De aceea, pacientele trebuie instruite să raporteze prompt
apariţia modificărilor legate de ciclul menstrual, cum sunt sângerările intermenstruale.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galact oză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii de interacţiune doar la adulţi.
UDP -gl ucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea lamotriginei.
Nu există dovezi că lamotrigina ar provoca inducţia sau inhibarea clinic semnificativă a enzimelor oxidative
hepatice care metabolizează medicamente şi este improbabilă apariţia de interacţiuni între lamotrigină şi
medicamente metabolizate de enzimele citocromului P450. Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare,
dar efectul este modest şi este improbabil să apară consecinţe clinice semnificative.
Tabelul : Efectele altor medicamente asupra glucuronoconjugăriii lamotriginei
Medicamente care inhibă
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Medicamente care induc
Semnificativ
glucuronoconjugare
lamotriginei
Medicamente care nu inhibă
şi nu induc semnificativ
glucuronoconjugare
lamotriginei
Valproat Fenitoină Oxcarbazepină
Carbamazepină Felbamat
Fenobarbital Gabapentină
Primidonă Levetiracetam
Rifampicină Pregabalin
Lopinavir/ritonavir Topiramat
Combinaţia
etinilestradiol/levonorgestrel*
Zonisamidă
Litiu
Bupropion
13
Olanzapină
* Alte contraceptive orale şi tratamente de substituţie hormonală nu au fost studiate, însă ele pot influenţa în
mod similar parametrii farmacocinetici ai lamotriginei (vezi pct. 4.2. şi 4.4).
Interacţi uni care implică medicamente antiepileptice
Valproatul, care inhibă glucuronoconjugarea lamotriginei, scade metabolizarea lamotriginei şi determină
creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei de aproape două ori. La pacienţii care urmează
concomitent tratament cu valproat, trebuie utilizat regimul terapeutic adecvat (vezi pct. 4.2).
Anumite MAE (cum ar fi fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi primidona) care induc enzimele hepatice
care metabolizează medicamente induc glucuronoconju garea lamotriginei şi cresc metabolizarea lamotriginei.
La pacienţii care urmează tratament concomitent cu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau primidonă,
trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).
La pacienţii trataţi cu carbamazepină, după introducerea lamotriginei s -au raportat evenimente ce ţin de
sistemul nervos central inclusiv ameţeli, ataxie, diplopie, vedere înceţoşată şi greaţă. Aceste evenimente în
general dispar când se reduce doza de carbamazepină. Un efect similar a fost întâlnit într-un studiu cu
lamotrigină şi oxacarbazepină la voluntari adulţi sănătoşi, dar nu a fost investigată reducerea dozei.
Există în literatură raportări de scădere a concentraţiei de lamotrigină când aceasta a fost administrată în
asociere cu oxcarbamazepina. Totuşi, într -un studiu prospectiv la voluntari adulţi sănătoşi, care a utilizat doze
de 200 mg de lamotrigină şi 1200 mg de oxcarbazepină, oxcarbazepina nu a modificat metabolizarea
lamotriginei şi lamotrigina nu a modificat metabolizarea oxacarbazepinei. Prin urmare, la pacienţii care
urmează terapie concomitentă cu oxcarbamazepină, trebuie utilizată schema de tratament pentru terapia
adjuvantă a lamotriginei fără valproat şi fără inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.2).
Într -un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de felbamat (1200 mg de două ori pe zi)
împreună cu lamotrigină (100 mg de două ori pe zi timp de 10 zile) a părut să nu aibă efecte clinic
semnificative asupra farmacocineticii lamotriginei.
Pe baza unei analize retrospective a concentraţiilor plasmatice la pacienţii la care s- a administrat lamotrigină
atât cu cât şi fără gabapentină, gabapentina nu a părut să modifice clearance -ul aparent al lamotriginei.
Interacţiunile potenţ iale dintre levetiracetam şi lamotrigină au fost evaluate prin monitorizarea concentraţiilor
serice ale ambelor medicamente în timpul studiilor clinice controlate placebo. Aceste date indică faptul că
lamotrigina nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului şi levetiracetamul nu influenţează
farmacocinetica lamotriginei.
Concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru nu au fost influenţate de administrarea concomitentă
de pregabalin (200 mg de 3 ori pe zi). Nu există interacţiuni farmacocine tice între lamotrigină şi pregabalin.
Topiramatul nu a dus la nicio modificare a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină. Administrarea de
lamotrigină a dus la o creştere cu 15% a concentraţiilor de topiramat.
Într -un studiu la pacienţi cu epilepsie, a dministrarea concomitentă de zonisamidă (200 – 400 mg/zi) cu
lamotrigină (150 – 500 mg/zi) timp de 35 de zile nu a avut efect semnificativ asupra farmacocineticii
lamotriginei.
Deşi au fost raportate modificări ale concentraţiilor plasmatice ale altor ant iepileptice, studiile controlate nu au
adus dovezi că lamotrigina influenţează concentraţiile plasmatice ale antiepilepticelor administrate
concomitent. Dovezile din studiile in vitro indică faptul că lamotrigina nu deplasează alte antiepileptice de pe
sit usurile de legare de proteinele plasmatice.
14
Interacţiuni cu alte medicamente psihoactive
Farmacocinetica litiului după administrarea a 2 g de gluconat de litiu anhidru de două ori pe zi timp de şase
zile la 20 de subiecţi sănătoşi nu a fost modificată de administrarea concomitentă a 100 mg/zi de lamotrigină.
Dozele orale repetate de bupropionă nu au avut efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii unei doze
unice de lamotrigină la 12 subiecţi şi s -a înregistrat doar o creştere uşoară a ASC a l amotriginei
glucuronoconjugate.
Într -un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, 15 mg de olanzapină au redus ASC şi Cmax ale lamotriginei în
medie cu 24% şi, respectiv, 20%. Nu este de aşteptat ca un efect cu această amplitudine să aibă semnificaţie
clinică. 200mg de lamotrigină nu au influenţat farmacocinetica olanzapinei.
La 14 voluntari adulţi sănătoşi, doze orale repetate de 400 mg lamotrigină pe zi nu au avut efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii unei doze unice de 2 mg de risperidonă.. Du pă administrarea
concomitentă de 2 mg de risperidonă cu lamotrigină, 12 din cei 14 voluntari au raportat somnolenţă
comparativ cu 1 din 20 în cazul administrării doar a risperidonei şi cu niciunul când s -a administrat doar
lamotrigină.
Experimentele in vitro au indicat faptul că formarea metabolitului principal, 2 -N -glucuronoconjugat, a fost
inhibată minim de co- incubaţia cu amitriptilină, bupropion, clonazepam, haloperidol sau lorazepam. Aceste
experimente sugerează de asemenea faptul că metabolizarea lam otriginei este improbabil să fie inhibată de
clozapină, fluoxetină, fenelzină, risperidonă, sertralină sau trazodonă. În plus, un studiu al metabolizării
bufuralolului care a utilizat preparate cu microzomi hepatici umani a sugerat faptul că lamotrigina nu a scăzut
clearance- ul medicamentelor metabolizate predominant de către CYP2D6.
Interacţiuni care implică contraceptive hormonale
Efectul contraceptivelor hormonale asupra farmacocineticii lamotriginei
Într -un studiu la 16 voluntari de sex feminin, administrarea de 30 μ g de etinilestradiol/150 μg de
levonorgestrel într -un contraceptiv oral combinat a provocat o creştere de aproximativ două ori a
clearanceului lamotriginei administrate oral, ducând la o reducere medie de 52% a ASC a lamotriginei şi de
39 % a Cmax. de lamotrigină. Concentraţiile serice de lamotrigină au crescut în timpul săptămânii cu
tratament inactiv (săptămâna “fără contraceptiv oral activ”), cu concentraţii înainte de administrarea dozei la
finalulsăptămânii de tratament inactiv, mai mar i, în medie, de aproximativ 2 ori decât în timpul administrării
concomitente (vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare ajustări ale schemei de creştere a dozei recomandate doar
pentru că se utilizează contraceptive hormonale, dar în majoritatea cazurilor doza de î ntreţinere de lamotrigină
va trebui crescută sau scăzută când se începe sau se întrerupe administrarea contraceptivelor hormonale (vezi
pct. 4.2).
Efectul lamotriginei asupra farmacocineticii contraceptivelor hormonale
Într -un studiu la 16 voluntari de se x feminin, o doză de 300 mg lamotrigină la starea de echilibru nu a avut
niciun efect asupra farmacocineticii componentei etinilestradiol dintr -un contraceptiv oral combinat. S -a
observat o creştere modestă a clearance- ului componentei levonorgestrel, ducând la o reducere în medie cu 19
% a ASC şi respectiv de 12% a Cma, a levonorgestrelului. Măsurarea concentraţiilor serice de FSH, LH şi
estradiol în timpul studiului a evidenţiat o oarecare reducere a supresiei activităţii hormonale ovariene la
anumite fem ei, deşi măsurarea concentraţiei serice de progesteron a indicat faptul că nu există dovadă
hormonală a ovulaţiei la niciunul dintre cei 16 subiecţi de sex feminin. Influenţa creşterii modeste a clearance -
ului levonorgestrelului şi modificărilor concentraţ iilor serice de FSH şi LH asupra activităţii ovulatorii
ovariene este necunoscută (vezi pct. 4.4). Efectele dozelor de lamotrigină altele decât cea de 300 mg/zi nu au
fost studiate şi nu au fost efectuate studii cu alte preparate conţinând hormoni feminini .
Interacţiuni implicând alte medicamente
15
Într-un studiu la 10 voluntari de sex masculin, rifampicina a determinat creşterea clearance -ului lamotriginei şi
scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei ca urmare a inducţiei enzimelor hepat ice
responsabile de glucuronoconjugare. La pacienţii trataţi concomitent cu rifampicină, trebuie utilizată schema
terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).
Într -un studiu la voluntari sănătoşi, lopinavir/ritonavir a redus aproximativ la jumătate concentraţiil e
plasmatice de lamotrigină, probabil prin inducţia glucuronoconjugării. La pacienţii care urmează tratament
concomitent cu lopinavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică adecvat (vezi pct. 4.2).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Riscul legat de medicamentele antiepileptice în general
Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să fie sfătuite de un specialist. Necesitatea tratamentului cu
medicamente antiepileptice trebuie analizată când o femeie intenţionează să rămână gravidă. La femeile
tratate pentru epilepsie, întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente antiepileptice trebuie evitată
deoarece acest lucru poate duce la reapariţia crizelor convulsive care ar putea avea consecinţe grave pentru
femeie şi pentru făt.
Riscul d e apariţie a malformaţiilor congenitale este crescut de 2 -3 ori la descendenţii mamelor tratate cu
medicamente antiepileptice comparativ cu incidenţa estimată în populaţia generală de aproximativ 3%. Cele
mai frecvente defecte congenitale raportate sunt labioschizis, malformaţii cardiovasculare şi defecte de tub
neural. Tratamentul cu mai multe antiepileptice este asociat cu un risc mai mare de malformaţii congenitale
decât monoterapia şi de aceea, de câte ori este posibil, trebuie utilizată monoterapia.
R isc legat de lamotrigină
Studii epidemiologice care au inclus în total aproximativ 2000 de femei expuse la monoterapia cu lamotrigină
în timpul sarcinii nu pot exclude un risc crescut de malformaţii congenitale. Un registru a raportat o incidenţă
crescută a fantelor faciale. Alte seturi de date nu au confirmat acest rezultat. Studiile la animale au evidenţiat
toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3).
Dacă este considerată necesară terapia cu Lamotrix în timpul sarcinii, este recomandată cea mai mică doză
terapeutică posibilă.
Lamotrigina are un uşor efect inhibitor asupra dihidrofolat reductazei şi de aceea ar putea să ducă teoretic la
un risc crescut de afectare embrio -fetală prin reducerea concentraţiilor de acid folic (vezi pct. 4.4). Poate fi
lua tă în considerare suplimentarea cu acid folic la momentul planificării unei sarcini şi în primele luni de
sarcină.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţiile de lamotrigină şi/sau efectul terapeutic.
Au existat raportări de scădere a concentraţiilor de lamotrigină în timpul sarcinii cu risc potenţial de scădere a
controlului crizelor convulsive. După naştere concentraţiile de lamotrigină pot creşte rapid cu risc de apariţie a
evenimentelor adverse dependente de doză. De aceea concentraţiile serice de lamotrigină trebuie monitorizate
înainte, în timpul sarcinii şi la scurt timp după naştere. Dacă este necesar, doza trebuie adaptată pentru
menţinerea concentraţiei serice de lamotrigină la acelaşi nivel de dinainte de sarcină, sau adaptată în funcţie de
răspunsul clinic. În plus, reacţiile adverse dependente de doză trebuie monitorizate după naştere.
Alăptare
Datele indică faptul că lamotrigina trece în laptele matern. La unii sugari alăptaţi la sân concentraţiile serice
de lamot rigină au atins nivele la care pot apărea efecte farmacologice.
Beneficiile potenţiale ale alăptării trebuie cântărite în raport cu riscul potenţial de apariţie a reacţiilor adverse
la copil. Dacă o femeie decide să alăpteze în timpul tratamentului cu lamo trigină, copilul trebuie monitorizat
pentru identificarea reacţiilor adverse.
16
Fertilitatea
Experimentele la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către lamotrigină (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În studiile clinice cu lamotrigină, au fost raportate reacţii adverse neurologice precum ameţelile şi diplopia. De
aceea, pacienţii trebuie să observe cum îi afectează tratamentul cu Lamotrix înainte de a conduce vehicule şi
de a folosi uti laje.
4.8 Reacţii adverse
Pentru clasificarea reacţiilor adverse s- a utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente
(>1/100, 1/1000, 1/10.000, <1/1000), foarte rare (<1/10.000 );
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Rezumatul profilului de siguran ţă : monoterapie cu lamotrigină poate provoca dureri de cap,
oboseală , erupţii cutanate , greaţă , ameţ eli, somnolenţ ă ş i insomnie .
Tulburări hematologice şi limfatice
Au fost raportate anomaliile hematologice se pot asocia sau nu cu sindromul de hipersensibilitate .
Foarte rare neutropenie, leucopenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie, anemie aplastică, agranulocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: sindrom de hipersensibilitate (incluzând simptome precum febra, limfadenopatia, edemul facial, anomaliile sanguine şi hepatice, coagulare intravasculară diseminată, insuficienţă
multiorganică).
S -a raportat de asemenea erupţia cutanată ca p arte a unui sindrom de hipersensibilitate asociat cu un tablou
variabil de simptome sistemice incluzând febră, limfadenopatie, edem facial şi anomalii sanguine şi hepatice.
Sindromul prezintă un spectru larg de severitate clinică şi poate, rareori, să ducă la coagulare intravasculară
diseminată şi la insuficienţă multiorganică. Este important de remarcat faptul că manifestările iniţiale de
hipersensibilitate (de exemplu febră, limfadenopatie) pot fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. Dacă
astfel se semne şi simptome sunt prezente, pacientul trebuie evaluat imediat, iar administrarea de Lamotrix
întreruptă dacă nu poate fi stabilită o altă etiologie.
Tulburări psihice
Frecvente: agresivitate, iritabilitate
Foarte rare: confuzie, haluc inaţii, ticuri.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee.
Frecvente: somnolenţă, ameţeli, tremor, insomnie.
Mai puţin frecvente: ataxie.
Rare: nistagmus
Foarte rare: agitaţie, dezech ilibru, tulburări motorii, agravarea bolii Parkinson, efecte extrapiramidale,
coreoatetoză, creşterea frecvenţei convulsiilor.
Au existat raportări că lamotrigina poate agrava simptomele parkinsoniene la pacienţii cu boală Parkinson
preexistentă şi raportă ri izolate de efecte extrapiramidale şi coreoatetoză la pacienţii fără această boală
subiacentă.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: diplopie, vedere înceţoşată.
17
Rare: conjunctivită.
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree.
Tulburări hepato- biliare
Foarte rare: insuficienţă hepatică, disfuncţie hepatică, creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice.
Disfuncţia hepatică apare de obicei în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate, dar au fost raportate şi cazuri
iz olate fără semne evidente de hipersensibilitate.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: erupţie cutanată.
E xantemele cutanate au apărut la cel mult 10% dintre pacienţii care utilizau lamotrigin ă şi la 5% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Exantemele cutanate au dus la întreruperea tratamentului cu
lamotrigin ă la 2% dintre pacienţi. Exantemele, obişnuit cu aspect maculo -papul ar, apar , în general , în primele
2 luni de la iniţierea tratamentului şi dispar după întreruperea administrării lamotrigin e
Rare: sindrom Stevens– Johnson
Foarte rare: reacţii cutanate grave necroliză epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută : erupţia cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom
DR ESS)
Deşi majoritatea pacienţilor se recuperează la întreruperea tratamentului cu lamotrigină, unii pacienţii prezintă
cicatrici ireversibile şi au existat cazuri rare asociate cu decesul (vezi pct. 4.4).
Inciden ţa aproximativă a erup ţiilor cutanate grav e la adul ţi şi copii cu vârsta de peste 12 ani este de 1
la 1000 Riscul este mai mare la copii sub vârsta de 12 ani (între 1 ş i 300 la 1 la 100).
La copii,
manifestarea iniţială a unei erupţii cutanate poate fi confundată cu o infecţie, medicii trebuie să ia în
considerare posibilitatea unei reacţii la tratamentul cu lamotrigină la copiii la care apar simptome de erupţie
cutanate şi febră în timpul primelor
opt săptămâni de tratament.
Riscul global de erupţie cutanată pare să se asocieze strâns cu:
- doze ini ţiale mari de lamotrigină şi depăşirea dozelor recomandate de creştere a tratamentului cu
lamotrigină (vezi pct. 4.2)
- utilizarea concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2).
Pacientii care dezvolta eruptii cutanate trebuie să întrerupă aministrarea de lamotr igină. Nu este
posibil să se prevadă în mod fiabil care erupţii cutanate se va dovedi a pune via ţa în pericol , astfel
administrarea de lamotrigină trebuie întrerupt ă la primul semn de erup ţie cutanată, cu excepţia
cazului în erupţia nu este în mod clar legate de medicamente
. (a se vedea secţ iunea 4.4)
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: reacţii asemănătoare lupusului.
La pacienţii la care se administrează lamotrigină pe termen lung, au fost raportate cazuri de reducere a
densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi. Nu a fost identificat mecanismul prin
care lamotrigina afectează metabolismul la nivelul oaselor
.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală .
Raportarea r eacţiilor adverse suspectate
18
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii
sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adverse suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale
cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro
4.9 Supradozaj
S imptome
A fost raportată ingestia acută a unor doze de 10 - 20 de ori mai mari decât doza terapeutică maximă.
Supradozajul a dus la apariţia unor simptome ca nistagmus, ataxie, alterarea stării de conştienţă şi comă.
Tratament
În cazul supradozajului, pacientul trebuie internat în spital şi trebuie să i se administreze terapie de susţinere
adecvată. Dacă există indicaţie, trebuie efectuată terapia care urmăreşte scăderea absorbţiei (cărbune activat,
laxative sau lavaj gastric).
Nu există experienţă cu utilizare a hemodializei ca tratament în caz de supradozaj.
La şase voluntari cu insuficienţă renală, 20% din cantitatea de lamotrigină a fost eliminată din organism în
timpul unei sesiuni de hemodializă de 4 ore (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX09.
Mecanism de acţiune
Rezultatele studiilor farmacologice sugerează că lamotrigina este un blocant al canalelor de sodiu voltaj –
dependente şi dependente de uti lizare. Inhibă descărcările repetitive susţinute ale neuronilor şi inhibă
eliberarea de glutamat (neurotransmiţătorul care are un rol cheie în generarea crizelor epileptice). Este posibil
ca aceste efecte să contribuie la proprietăţile anticonvulsivante al e lamotriginei.
În testele concepute să evalueze efectele medicamentelor asupra sistemului nervos central, rezultatele obţinute
prin utilizarea dozelor de 240 mg de lamotrigină administrate la voluntari sănătoşi nu au diferit de placebo, în
vreme ce atât fenitoina 1000 mg cât şi diazepamul 10 mg au afectat semnificativ coordonarea vizuală motorie
fină şi mişcările oculare, au determinat creşterea balansului corporal şi au produs efecte sedative subiective.
Efecte farmacodinamice
În testele concepute să evalueze efectele medicamentelor asupra sistemului nervos central, rezultatele obţinute
prin utilizarea dozelor de 240 mg de lamotrigină administrate la voluntari sănătoşi nu au diferit de placebo, în
vreme ce atât fenitoina 1000 mg cât şi diazepamul 10 mg au afectat semnificativ coordonarea vizuală motorie
fină şi mişcările oculare, au determinat creşterea balansului corporal şi au produs efecte sedative subiective.
Într -un alt studiu, doze orale unice de 600 mg de carbamazepină au alterat coordonarea viz uală motorie fină şi
mişcările oculare, în acelaşi timp crescând balansul corporal şi frecvenţa cardiacă, în timp ce rezultatele cu
lamotrigină în doze de 150 mg şi 300 mg nu au diferit de placebo.
Eficacitatea şi siguranţa clinică la copii cu vârsta într e 1 şi 24 de luni
Eficacitatea şi siguranţa terapiei adjuvante în crizele convulsive parţiale la pacienţii cu vârsta între 1 şi 24 de
luni a fost evaluată într -un mic studiu de întrerupere dublu orb, controlat placebo. Tratamentul a fost iniţiat la
19
177 de subiecţi, cu o schemă de creştere a dozei asemănătoare cu aceea pentru copii între 2 şi 12 ani. Cea mai
mică concentraţie disponibilă este comprimatul de lamotrigină de 2 mg, prin urmare schema de dozare
standard a fost adaptată în unele cazuri în timpul fazei de creştere (de exemplu, prin administrarea unui
comprimat de 2 mg în zile alternative când doza calculată era mai mică de 2 mg). Concentraţiile plasmatice au
fost măsurate la sfârşitul săptămânii 2 de creştere şi doza ulterioară a fost fie redusă sau nu a fost crescută
dacă concentraţia a depăşit 0,41 μg/mL, concentraţia preconizată la adulţi în această perioadă. La unii
pacienţi, la sfârşitul săptămânii 2 a fost necesară reducerea dozei până la 90%. Treizeci şi opt din pacienţii
care au răspuns la t ratament (scădere mai mare de 40% în frecvenţa crizelor convulsive) au fost repartizaţi
aleatoriu fie în lotul placebo, fie la în lotul de continuarea tratamentului cu lamotrigină. Procentajul de subiecţi
cu tratament eşuat a fost de 84% (16/19 subiecţi) î n lotul placebo şi 58% (11/19 subiecţi) în lotul lamotrigină.
Diferenţa nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic: 26,3%, CI95% - 2,6% <> 50,2%, p=0,07
Un total de 256 de subiecţi cu vârsta între 1 şi 24 de luni au fost expuşi la lamotrigină cu doze în intervalul 1-
15 mg/kg şi zi timp de până la 72 de săptămâni. Profilul de siguranţă al lamotriginei la copiii cu vârsta între 1
lună şi 2 ani a fost asemănător cu cel al copiilor mai mari, exceptând faptul că agravarea semnificativă clinic a
crizel or convulsive (>=50%) a fost raportată mai frecvent la copii sub 2 ani (26%) în comparaţie cu copii mai
mari (14%).
Eficacitatea şi siguranţa clinică în sindromul Lennox- Gastaut
Nu există date referitoare la administrarea în monoterapie în crizele asociat e cu sindromul Lennox-Gastaut.
Eficacitatea clinică în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară
Eficacitatea lamotriginei în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară a fost
eva luată în două studii.
Studiul clinic SCAB2003 a fost un studiu multicentric, dublu orb, dublu placebo, controlat cu placebo şi litiu,
randomizat, cu doză fixă, care a evaluat prevenirea pe termen lung a recăderilor şi a recurenţelor depresiei
şi/sau a man iei la pacienţii cu boală bipolară de tip I care au prezentat recent sau în prezent un episod depresiv
major. După stabilizare utilizând monoterapie cu lamotrigină sau terapie adjuvantă, pacienţii au fost repartizaţi
aleatoriu într -unul din cele cinci lotu ri de tratament: lamotrigină (50, 200, 400 mg/zi), litiu (concentraţii serice
de 0,8 – 1,1 mmol/l) sau placebo pentru maxim 76 de săptămâni (18 luni). Criteriul final principal de evaluare
a fost “Durata de timp până la intervenţia pentru un episod de afec tare a dispoziţiei (Time to Intervention for a
Mood Episode - TIME)”, iar intervenţiile au constat în farmacoterapie adiţională sau terapie
electroconvulsivantă (TEC). Studiul clinic SCAB2006 a avut un concept similar cu studiul clinic
SCAB2003, dar a dife rit de acesta prin evaluarea unei doze flexibile de lamotrigină (100 până la 400 mg/zi) şi
prin includerea pacienţilor cu boală bipolară de tip I care au prezentat recent sau în prezent un episode
maniacal. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 7.
Tabelu l 7: Rezumatul rezultatelor studiilor care investighează eficacitatea lamotriginei în prevenirea
episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I
‘Proporţia’ de pacienţi fără evenimente psihotice în săptămâna 76
Studiu SCAB2003
Boală bipolară de tip I
Studiu SCAB2006
Boală bipolară de tip I
Criteriu de
includere
Episod depresiv major Episod maniacal major
Fără intervenţii* 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04
Valoarea p a
testului
Log rank
0,004 0,006 - 0,023 0,006 -
Fără depresie** 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40
20
Valoarea p a
testului
Log rank
0,047 0,209 - 0,015 0,167 -
Fără manie** 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37
Valoarea p a
testului
Log rank
0,339 0,026 - 0,280 0,006 -
În analizele de confi rmare a duratei de timp până la primul episod depresiv şi a duratei de timp până la primul
episod maniacal/hipomaniacal sau mixt, pacienţii trataţi cu lamotrigină au prezentat durate de timp mai lungi
până la apariţia primului episod depresiv comparativ cu pacienţii la care s -a administrat placebo, iar diferenţa
între tratamente în ceea ce priveşte episoadele maniacale/hipomaniacale sau mixte nu a fost semnificativă
statistic.
Eficacitatea lamotriginei în asociere cu medicamente stabilizatoare ale dispoziţ iei nu a fost studiată
corespunzător.
Studierea efectului lamotriginei asupra conducerii cardiace
Un studiu la adulţi voluntari sănătoşi a evaluat efectul dozelor repetate de lamotrigină (de până la 400 mg/zi)
asupra conducerii cardiace, evaluată cu ECG î n 12 derivaţii. Nu a existat un efect clinic semnificativ al
lamotriginei asupra intervalului QT comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Lamotrigina este absorbită rapid şi complet din intestin fără metabolizare semnificativă la primul pasaj
hepatic. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 2,5 ore după administrarea orală de
lamotrigină. Durata până la atingerea concentraţiei maxime este uşor crescută în cazul administrării după
mese, dar cantitatea absorbită n u este modificată. Există o mare variabilitate între indivizi în ceea ce priveşte
concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru, dar la acelaşi individ concentraţiile înregistrează foarte
rar variaţii.
Distribuţie
Legarea lamotriginei de proteinele plasmatice este de aproximativ 55%; este foarte puţin probabil ca
deplasarea de pe proteinele plasmatice să ducă la apariţia de fenomene toxice.
Volumul de distribuţie este cuprins între 0,92 şi 1,22 l/kg.
Metabolizare
UDP -glucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea lamotriginei.
Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi dependent de doză. Cu toate
acestea nu există dovezi că lamotrigina ar influenţa farmacocinetica a ltor medicamente antiepileptice şi datele
sugerează faptul că este improbabilă apariţia de interacţiuni între lamotrigină şi medicamente metabolizate
prin intermediul enzimelor citocromului P450.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic aparent la voluntarii sănă toşi este aproximativ de 30 ml/min. Clearance -ul lamotriginei
se realizează în principal prin metabolizare, urmată de eliminarea metaboliţilor glucuronoconjugaţi în urină.
21
Mai puţin de 10% se elimină nemodificată în urină. Doar aproximativ 2% din produşii derivaţi din lamotrigină
se excretă în fecale. Clearance-ul şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză. Timpul de
înjumătăţire plasmatică aparent la subiecţii sănătoşi este estimat la aproximativ 33 de ore (interval 14 – 103
ore). Într -un studiu cu subiecţi cu sindrom Gilbert, clearance -ul mediu aparent a fost redus cu aproximativ
32% comparativ cu subiecţii normali de control, dar valorile sunt în limitele intervalului pentru populaţia
generală.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al lam otriginei este influenţat considerabil de tratamentul concomitent.
Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este redus cu aproximativ14 ore când este administrată concomitent
cu inductori enzimatici cum ar fi carbamazepina sau fenitoina şi este crescut cu aproximativ 70 de ore în
medie, când este administrată concomitent doar cu valproat (vezi pct. 4.2)
Liniaritate
Farmacocinetica lamotriginei este liniară până la 450 mg, cea mai mare doză unică testată.
Grupe speciale de pacienţi
Copii
Clearance- ul ajustat în funcţie de greutatea corporală este mai mare la copii faţă de adulţi, cele mai mari valori
înregistrându- se la copii sub cinci ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei este în general mai
scurt la copii comparativ cu adulţii, cu o valoare medie de aproximativ 7 ore în cazul administrării cu
inductori enzimatici, cum ar fi carbamazepina şi fenitoina, şi creşte la valori medii de 45 – 50 de ore în cazul
administrării concomitente doar cu valproat (vezi pct. 4.2).
Copii cu vârsta între 2 şi 26 de luni
În cazul a 143 pacienţi copii cu vârsta între 2 şi 26 de luni, cântărind între 3 şi 16 kg, clearance -ul a fost redus
în comparaţie cu copiii mai mari cu aceeaşi greutate corporală, primind doze orale per kg masă corporală
similare cu copiii p este 2 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost estimat la 23 de ore la copii sub 26 de
luni în terapie cu inductori enzimatici, 136 de ore când se administrează împreună cu valproatul şi 38 de ore la
subiecţii trataţi fără inductori/inhibitori enzima tici. Variabilitatea între indivizi pentru clearance -ul oral a fost
crescută la grupul de pacienţi pediatrici cu vârsta între 2 şi 26 de luni (47%). Valorile concentraţiilor
plasmatice prevăzute pentru copiii cu vârsta între 2 şi 26 de luni s -au plasat în general în acelaşi interval ca şi
cele pentru copiii mai în vârstă, deşi este mai probabil să fie observate valori mai ridicate de Cmax la unii
copii cu o greutate corporală sub 10 kg.
Vârstnici
Rezultatele unei analize farmacocinetice populaţionale care a inclus pacienţi cu epilepsie atât tineri, cât şi
vârstnici, înrolaţi în aceleaşi studii, au indicat că clearance -ul lamotriginei nu s -a modificat semnificativ clinic.
După administrarea de doze unice, clearance- ul aparent a scăzut cu 12%, de la 35 ml/min la vârsta de 20 de
ani la 31 ml/min la 70 de ani. După 48 de săptămâni de tratament, scăderea a fost de 10%, de la 41 la 37
ml/min între lotul cu tineri şi cel cu vârstnici. În plus, a fost studiată farmacocinetica lamotriginei la 12
subiecţi vârstnici sănătoşi, după administrarea unei doze unice de 150 mg. Clearance -ul mediu la vârstnici
(0,39 ml/min şi kg) se află în intervalul valorilor medii ale clearance -ului (între 0,31 şi 0,65 ml/min şi kg)
obţinut în nouă studii cu adulţi care nu sunt vârstnici şi la care s-au administrat doze unice de 30 până la 450
mg.
Insuficienţa renală
Doisprezece voluntari cu insuficienţă renală cronică şi alte şase persoane hemodializate au primit fiecare o
doză unică de 100 mg de lamotrigină. Clearance -urile medii au fost d e 0,42 ml/min şi kg (insuficienţa renală
cronică), 0,33 ml/min şi kg (între hemodialize) şi 1,57 ml/min şi kg (în timpul şedinţei de hemodializă),
comparativ cu 0,58 ml/min şi kg la voluntarii sănătoşi. Timpii de înjumătăţire plasmatică medii au fost 42,9
ore (insuficienţa renală cronică), 57,4 ore (între şedinţele de hemodializă) şi 13,0 ore (în timpul şedinţei de
hemodializă) comparativ cu 26,2 ore la voluntarii sănătoşi. În medie, aproximativ 20% (interval = 5,6 – 35,1)
din cantitatea de lamotrigină prez entă în organism a fost eliminată într -o şedinţă de hemodializă de 4 ore.
22
Pentru această populaţie de pacienţi, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să fie stabilite în funcţie de
medicaţia concomitentă a pacientului; dozele de întreţinere reduse pot fi eficace pentru pacienţii cu
insuficienţă semnificativă a funcţiei renale (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa hepatică
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică cu doze unice la 24 de pacienţi cu diverse grade de insuficienţă
hepatică şi 12 subiecţi sănătoşi, ca grup de control. Clearance- ul aparent median al lamotriginei a fost de 0,31;
0,24 şi 0,10 ml/min şi kg la pacienţii cu insuficienţă hepatică de grad A, B şi respectiv C (clasificare Child -
Pugh), comparative cu 0,34 ml/min şi kg la subiecţii de c ontrol sănătoşi. În general, la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată sau severă trebuie utilizate doze reduse în timpul creşterii dozelor şi ca doze întreţinere
(vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice non- clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, şi potenţialul carcinogen. În
studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării la roz ătoare şi iepuri, nu s-au observat efecte
teratogene dar s -a observat scăderea greutăţii fetale şi întârzierea osificării scheletului, la nivele de expunere
mai mici sau similare cu expunerea clinică estimată. Deoarece nu s- au putut testa la animale nivele mai mari
de expunere ca urmare a severităţii toxicităţii materne, potenţialul teratogen al lamotriginei nu a putut fi
stabilit pentru expunere mai mare decât cea clinică.
La şobolani a fost înregistrată o creştere a mortalităţii fetale şi postnatale, în cazul administrării lamotriginei
mai târziu în cursul perioadei de gestaţie şi în perioada post -natală precoce. Aceste efecte au fost observate la
o expunere similară cu expunerea clinică.
La şobolani tineri, a fost observat un efect asupra învăţării în c adrul testului labirintului Biel, o uşoară
întârziere a separării balano -prepuţiale şi permeabilităţii vaginale şi o scădere a greutăţii corporale postnatale
la animalele F1 la expuneri de aproximativ două ori mai mari decât expunerile terapeutice la omul adult.
Experimentele la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către lamotrigină. Lamotrigina a determinat
scăderea concentraţiilor de acid folic la făt, la şobolani. Se presupune că deficitul de acid folic este asociat cu
un risc crescut de m alformaţii congenitale atât la animale, cât şi la oameni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
L actoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu tip A, oxid galben de fier (E 172),
povidonă, stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 com primate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
23
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii special e pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDOCHEMIE LTD , 1-10 Constantinoupoleos st., 3011 Limassol, Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
25mg : 6593/2006/01- 02-03-04
50mg : 6594/2006/01- 02-03-04
100mg : 6595/2006/01- 02-03 -04
200mg : 6596/2006/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Iunie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI:
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lamotrix 25mg comprimate
Lamotrix 50mg comprimate
Lamotrix 100mg comprimate
Lamotrix 200mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat de Lamotrix 25 mg conţine lamotrigină 25 mg.
Fiecare comprimat de Lamotrix 50 mg conţine lamotrigină 50 mg.
Fiecare comprimat de Lamotrix 100 mg conţine lamotrigină 100 mg.
Fiecare comprimat de Lamotrix 200 mg conţine lamotrigină 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut lactoză monohidrat .
Fiecare comprimat de L amotrix 25 mg conţine lactoză monohidrat 24,7 mg (echivalent cu 23,47 mg lactoză)
Fiecare comprimat de Lamotrix 50 mg conţine lactoză monohidrat 50 mg (echivalent cu 49,4 mg lactoză)
Fiecare comprimat de Lamotrix 100 mg conţine lactoză monohidrat 98,8 mg ( echivalent cu 93,86 mg lactoză)
Fiecare comprimat de Lamotrix 2 00 mg conţine lactoză monohidrat 197,6 mg (echivalent cu 187,73 mg
lactoză)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat .
Lamotrix 25 mg : Comprimate rotunde, plate, de culoare crem deschis, inscripţionate cu logo “MC” pe o faţă
ş i având diametrul de 6 mm.
Lamotrix 50 mg : Comprimate rotunde, plate, de culoare crem deschis, prevăzute cu un şanţ median şi având
diametrul de 8 mm.
Lamotrix 100 mg : Compr imate rotunde, plate, de culoare crem deschis, prevăzute cu un şanţ median ş i având
diametrul de 9,5mm.
Lamotrix 200 mg : Comprimate rotunde, plate, de culoare crem deschis, prevăzute cu un şanţ median ş i având
diametrul de 12,7 mm.
Comprimatele se pot di vide în două parţi egale, cu excepţia celor de 25mg care nu sunt prevăzute cu şanţ
median.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie
La motrigina este indica tă ca monoterapie sau t ratament adjuvant în epilepsie la adul ţi ş i adolescenţi cu vârsta
de 13 ani şi peste în crizele convulsive parţiale simple, crizele convulsive parţiale complexe , crizele
convulsive generalizate secundare tonico-clonice şi crizele convulsive generalizate primare tonico-clonice.
Pentru aceleaş i indicaţii
lamotrigine poate fi administrată ca tratament adjuvant la copii cu vârsta peste 2 ani .
Lamotrigina este de asemenea indicată pentru tratamentul crizelor convulsive asociate cu sindromul Lennox-
Gastaut.
Tulburare bipolară
Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste
- Preven irea episoadelor depresive la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I care prezintă predominant
episoade depresive (vezi pct. 5.1).
Lamictal nu este indicat pentru tratamentul acut al episoadelor maniacale sau depresive.
4.2 Doze şi mod de administrare
Epilepsie
Doze
Pentru a se atinge doza de întreţinere, greutatea în situaţia pacienţilor pediatrici trebuie monitorizată, iar doza
trebuie restabilită pe măsură ce apar modificări ale greutăţii.
Dacă doza calculată de lamotrigină (de exemplu pentru tratam entul copiilor cu epilepsie sau al pacienţilor cu
insuficienţă hepatică) nu este echivalentă cu un număr de comprimate întregi, doza care trebuie administrată
va fi egală cu numărul cel mai mic de comprimate întregi.
Monoterapie
Adulţi
Doza iniţială de l amotrigină în monoterapie este de 25 mg pe zi, într -o singură priză, timp de 2 săptămâni,
urmată de 50 mg pe zi, într -o singură priză, timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maximum
50- 100 mg la intervale de 1 - 2 săptămâni până la obţiner ea răspunsului optim. Doza uzuală de întreţinere este
de 100- 200 mg pe zi, într -o singură priză sau fracţionat, în 2 prize. La unii pacienţi este necesară administrarea
a 500 mg pe zi pentru obţinerea răspunsului dorit.
Tabelul 1: Creşterea recomandată a dozei de lamotrigină pentru adulţi în monoterapie
Săptămâna 1+2 Săptămâna 3+4 Doza de întreţinere
25 mg
( o dată pe zi)
50 mg
( o dată pe zi)
100-200 mg (o dată pe zi sau în doze divizate)
pentru menţinere doza poate fi crescut ă cu 50-
100 mg la fiecare 1-2 săptămâni.
Nu trebuie depăşită doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei datorită riscului erupţiilor cutanate ( vezi
pct. 4.4.).
Populaţie pediatrică
• Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani
Lamotrigina nu se va admin istra în monoterapie copiilor cu vârsta sub 12 ani datorită lipsei datelor de
eficacitate şi siguranţă.
Terapie adjuvantă în tratamentul cu alte medicamente antiepileptice
Adulţi
3
Pacienţii cărora li se administrează valproat, cu sau fără alte antiepil eptice
Doza iniţială este de 25 mg la intervale de 2 zile timp de 2 săptămâni, urmată de 25 mg pe zi în priză unică
timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maximum 25 -50 mg la intervale de 1 - 2 săptămâni
până la obţinerea răspunsului opti m. Doza uzuală de întreţinere este de 100- 200 mg pe zi într-o singură priză
sau fracţionat, în 2 prize.
Pacienţii cărora li se administrează alte antiepileptice sau alte substanţe active care induc metabolizarea
lamotriginei, cu sau fără antiepileptice, c u excepţia valproatului
Doza iniţială este de 50 mg pe zi într -o singură priză, timp de 2 săptămâni, apoi 100 mg pe zi, fracţionat în 2
prize timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maximum 100 mg la intervale de 1 - 2 săptămâni
până la ob ţinerea răspunsului optim. Doza uzuală de întreţinere este de 200- 400 mg pe zi, administrată
fracţionat, în 2 prize. La unii pacienţi este necesară administrarea a 700 mg pe zi pentru obţinerea răspunsului
dorit.
Tabelul 2 Creşterea recomandată a dozelor de lamotrigină pentru tratamentul adjuvant al epilepsiei la adulţi
Regimul
terapeutic
Săptămâna 1 +
2
Săptămâna 3 + 4 Doza de întreţinere
Tratament
adjuvant cu
valproat cu sau
fără alte
medicamente
antiepileptice
12,5 mg (25 mg
la intervale de 2
zile)
25 mg pe zi
(într -o singură
priză)
100-200 mg pe zi
(într-o singură priză sau fracţionat în 2
prize);
pentru a atinge doza de întreţinere,
doza zilnică trebuie crescută cu
maximum 25 -50 mg la intervale de 1 -2
săptămâni
Tratament
adjuvant al
terapiei cu
antiepileptice
inductoare
enzimatic*, cu
sau fără alte
medicamente
antiepileptice
(fără valproat)
50 mg pe zi
(într -o singură
priză)
100 mg pe zi
(fracţionat, în 2
prize)
200-400 mg pe zi
(fracţionat, în 2 prize );
pentru a atinge doza de întreţinere,
doza zilnică trebuie crescută cu
maximum 100 mg la intervale de 1 -2
săptămâni
*de exemplu: fenitoină, carbamazepină, fenobarbital şi primidonă
La pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antiepileptice la care nu se cunoaşte interacţiunea
farmacocinetică cu lamotrigina , trebuie utilizată metoda recomandată de creştere a dozelor pentru lamotrigina
administrată în asociere cu valproat; ca urmare doza trebuie crescută până la obţinerea răspunsului optim.
Nu trebuie depăşită doza iniţială şi creşterea u lterioară a dozei datorită riscului erupţiilor cutanate ( vezi pct.
4.4.).
Popula ţie pediatrică
• Copii cu vârsta de 13 ani si peste ca la adulţi
• Copii cu vârsta între 2 şi 12 ani
Pacienţii cărora li se administrează valproat, cu sau fără alte antiepileptic e
La pacien ţii care iau valproat cu / fara alt medicament antiepileptic doza iniţială de lamotrigină este
de 0,15 mg / kg greutate corporală / zi, administrat o dată pe zi timp de două săptămâni, urmată de
0,3 mg / kg / zi, administrat o dată pe zi, timp de două săptămâni . După aceea, doza trebuie crescută
cu un maxim de 0,3 mg / kg la fiecare 1- 2 săptămâni, până când se ob ţine răspunsul optim . Doza
uzuală de între ţinere pentru a obţ ine un răspuns optim este de 1 - 5 mg / kg / zi, administrată o dată
pe zi sau în două doze divizate.
Pacienţii cărora li se administrează alte antiepileptice sau alte substanţe
active care induc metabolizarea lamotriginei, cu sau fără antiepileptice, cu excepţia valproatului
4
Doza iniţială de lamotrigină este de 0,6 mg / kg greu tate corporală / zi, administrat în două doze
divizate timp de două săptămâni , urmată de 1,2 mg / kg / zi, timp de două săptămâni . După aceea,
doza trebuie crescută cu un maxim de 1,2 mg / kg la fiecare 1-2 săptămâni , până când se obţine
răspunsul optim . D oza uzuală de între ţinere pentru a obtine un raspuns optim este de 5-15 mg / kg /
zi, administrat în două prize.
În cazul în care pacienţii primesc medicamente antiepileptice şi interac ţiunile farmacocinetice cu
lamotrigina nu sunt cunoscute , escaladarea dozei ar trebui să fie
cel recomandat de lamotrigină în
asociere cu valproat . Apoi, doza trebuie să fie creştere până se ob ţine un răspuns optim.
Tabelul 2 Creşterea recomandată a dozelor de lamotrigină pentru tratamentul adjuvant al epilepsiei la copii
cu vârsta între 2 şi 12 ani
Regimul terapeutic Săptămâna 1 + 2 Săptămâna 3 + 4 Doza de întreţinere
Tratament adjuvant
cu valproat cu sau
fără alte
medicamente
antiepileptice
0,15 mg/kg
(o data pe zi)
0,3 mg/kg şi zi
(o dată pe zi)
1 − 5 mg/kg şi zi (o dată pe zi
sau în două prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi crescute
cu maxim 0,3 mg/kg la fiecare
una până la două săptămâni până
la obţinerea răspunsului optim,
cu o doză de întreţinere maximă
de 200 mg/zi
Tratament adjuvant
al terapiei cu
antiepileptice
inductoare
enzimatic*, cu sau
fără alte
medicamente
antiepileptice (fără
valproat)
0,6 mg/kg şi zi
(în doză prize
zilnice)
1,2 mg/kg şi zi
(în doză prize
zilnice)
5 − 15 mg/kg şi zi (o dată pe zi
sau în două prize zilnice ) Pentru
atingerea dozei de întreţinere,
dozele pot fi crescute cu maxim
1,2 mg/kg la fiecare una până la
două săptămâni până la obţinerea
răspunsului
optim, cu o doză de întreţinere
maximă
de 400 mg/zi
*de exemplu: fenitoină, carbamazepină, fenobarbital şi primidonă
La pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antiepileptice la care nu se cunoaşte interacţiunea
farmacocinetică cu lamotrigina, trebuie utilizată metoda recomandată de creştere a dozelor pentru lamotrigina
administrată în asociere cu va lproat; ca urmare doza trebuie crescută până la obţinerea răspunsului optim.
Nu trebuie depăşită doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei datorită riscului erupţiilor cutanate ( vezi pct.
4.4.).
Este posibil ca la pacien ţii în vârstă de 2- 6 ani să fi nevoie de o doză de între ţinere la limita
superioară a intervalului recomandat
Copii cu vârsta sub 2 ani
Există date limitate referitoare la eficacitatea şi siguranţa lamotriginei administrată ca tratament adjuvant în
crizele convulsive parţiale la copii cu vârsta sub 2 ani.
Vârstnici (peste 65 de ani)
Nu este necesară ajustarea dozei faţă de schema recomandată. Farmacocinetica lamotriginei la acest grup de
vârstă nu diferă semnificativ faţă de populaţia de adulţi non- vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficie nţa hepatică
Iniţial, dozele de creştere şi întreţinere trebuie să fie reduse cu aproximativ 50% la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată (Child -Pugh grad B) şi cu 75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child -Pugh
grad C). Dozele de creşte re şi întreţinere trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic (vezi pct. 5.2).
Femei care utilizează contraceptive hormonale
5
Utilizarea combinaţiei etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearance- ului
lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor de lamotrigină. După creşterea
dozelor, pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru
atingerea răspunsului terapeutic maxim. În timpul săptămânii în car e nu se administrează contraceptivul oral
activ, a fost observată o creştere de două ori a concentraţiilor de lamotrigină. Nu poate fi exclusă apariţia de
evenimente adverse legate de doză. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea ca terapie de pr imă linie
metode contraceptive fără săptămâna de tratament inactiv, (de exemplu contraceptive hormonale cu
administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Începerea tratamentului contraceptiv hormonal la pacientele la care se administ rează deja doze de întreţinere
de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronojugării lamotriginei
În majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută de până la două ori (vezipct. 4.4
şi 4.5). Se recomandă ca de la momentul iniţierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de lamotrigină să
fie crescută cu 50 – 100 mg/zi în fiecare săptămână, în funcţie de răspunsul clinic individual. Creşterile dozei
nu trebuie să depăşească această rată, cu excepţia cazului în care răspu nsul clinic permite creşteri mai mari.
Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după începerea
administrării de contraceptive hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de
lamotrigină. La nevoie, doza trebuie ajustată. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ o
săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilorserice
de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3 -a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale
ciclului contraceptiv. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea de metode contraceptive fără săptămână
de tratament inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă
sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4. şi 4.5).
Întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de
lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
În ma joritatea cazurilor, doza de întreţinere de lamotrigină va trebui scăzută cu până la 50% (vezi pct. 4.4 şi
4.5). Se recomandă scăderea treptată a dozei zilnice de lamotrigină cu 50 -100 mg în fiecare săptămână (cu o
rată care să nu depăşească 25% din doza t otală zilnică pe săptămână) pe o perioadă de 3 săptămâni, cu
excepţia cazului în care răspunsul clinic indică altfel. Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor
serice de lamotrigină înainte şi după întreruperea administrării contraceptivelor hormonale, pentru
confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. În cazul femeilor care doresc să înceteze
administrarea de contraceptive hormonale cu o săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv
oral activ”), monitorizar ea concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3 -a de
tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. Probele pentru evaluarea concentraţiilor de
lamotrigină după oprirea definitivă a contraceptivului oral nu trebuie recoltate în prima săptămână după
întreruperea administrării.
Începerea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care iau deja contraceptive hormonale
Creşterea dozei trebuie să respecte schemele recomandate în mod normal descrise în tabele.
Începerea şi oprirea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere
de lamotrigină şi care IAU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
Poate să nu fie necesară ajustarea dozei de întreţinere recoman date de lamotrigină.
Tulburare bipolară
Creşterea recomandată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste
sunt prezentate în tabelele de mai jos. Stabilirea treptată a dozei presupune creşterea dozei de lamotr igină pe o
perioadă de şase săptămâni până la doza de întreţinere care asigură stabilizarea clinică (Tabelul 3), după care,
alte medicamente psihotrope şi/sau medicamente antiepileptice pot fi întrerupte, dacă este indicat clinic
(Tabelul 4). Ajustările do zei după adăugarea altor medicamente psihotrope şi/sau antiepileptice sunt de
asemenea furnizate mai jos (Tabelul 5). Deoarece există riscul de apariţie a erupţiilor cutanate, doza iniţială şi
creşterea ulterioară a dozei nu pot fi depăşite (vezi pct. 4.4)
Tabelul 3: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste – creşterea recomandată a dozei până la doza de de
6
întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea clinică în tratamentul bolii bipolare
Schemă terapeutică Săptămâna
1 + 2
Săptămâna
3 + 4
Săptămâna 5 Doza ţintă de stabilizare
(Săptămâna 6)*
Monoterapie cu lamotrigină SAU tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai
glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în asocire cu
alte medicamente ca re
nu inhibă şi nu induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
25 mg/ zi
(o dată pe
zi)
50 mg/zi (o
dată pe zi sau
în două prize
zilnice)
100 mg/zi (o
dată pe zi sau
în două prize
zilnice)
200 mg/zi – doza ţintă uzuală
pentru răspunsul optim (o
dat
ă pe zi sau în două prize
zilnice) Dozele utilizate în
studiile clinice s -au situat în
intervalul 100-400 mg/zi
Tratament adjuvant în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi
pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu valproat
indiferent de medicaţia
concomitentă
12,5 mg/ zi
(administra
tă
ca 25 mg o
dată la
două
zile)
25 mg/ zi
(o dată pe zi)
50 mg/zi
(o dată pe zi
sau în două
prize zilnice)
100 mg/zi – doza ţintă uzuală
pentru răspunsul
optim (o dată pe zi sau în
două prize zilnice). În funcţie
de răspunsul clinic poate fi
folosită doza maximă de 200
mg/zi.
Tratament adjuvant FĂRĂ valproat ŞI în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică
trebuie utilizată în
absenţa valproatului,
dar în asociere cu :
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
50 mg/ zi
(o dată pe
zi)
100 mg/ zi
(în 2 prize
zilnice)
200 mg/ zi
(în 2 prize
zilnice)
300 mg/zi în săptămâna 6,
cu creşterea până la doza
ţintă uzuală de 400 mg/zi în
săptămâna 7, pentru
obţinerea răspunsului optim,
dacă este necesar (în 2 prize
zilnice)
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu
lamotrigina vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema de creştere a dozelor recomandată pentru
administrarea lamotriginei în asociere cu valproat.
* Doza ţintă de stabilizare se va modifica în funcţie de răspunsul clinic.
Tabelul 4: Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste – doza de întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea
clinică după întreruperea medicaţiei concomitente în tratamentul bolii bipolare
După atingerea dozei de întreţinere zilnice totale de stabilizare, administrarea altor medicamente poate fi
efectuată după cum este prezentat mai jos.
Schemă terapeutică Doza actuală de
stabilizare de
lamotrigină
(dinaintea întreruperii)
Săptămâna 1
(începând cu
întreruperea)
Săptămâna
2
Începând din
săptămâna 3
*
Întreruperea tratamentului cu valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct. 4.5),
în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Când se întrerupe
administrarea de
valproat, se dublează
100 mg/zi 200 mg/zi
Menţinerea
acestei doze
Menţinerea acestei doze
(200 mg/zi) (în două prize zilnice)
7
doza de stabilizare,
fără ca creşterea să
depăşească 100
mg/săptămână
200 mg/zi 300 mg/zi 400 mg/zi Menţinerea
acestei doze
(400 mg/zi)
Întreruperea tratamentului cu inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5), în
funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată când se
întrerupe
administrarea de:
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
400 mg/zi 400 mg/zi 300 mg/zi 200 mg/zi
300 mg/zi 300 mg/zi 225 mg/zi 150 mg/zi
200 mg/zi 200 mg/zi 150 mg/zi 100 mg/zi
Întreruperea tratamentului cu medicamente care NU inhibă sau NU induc semnificativ
glucuronoconjugarea lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazu l
întreruperii altor
medicamente care nu
inhibă şi nu induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Menţinerea dozei ţintă obţinute în urma creşterii dozei (200 mg/zi; în două
prize zilnice) (intervalul de doze 100 -400 mg/zi)
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu
lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat schema terapeutică recomandată pentru administrarea de
lamotrigină în asociere cu valproat.
*Dacă este necesar, doza poate fi cr escută la 400 mg/zi
Tabelul 5: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste – ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după adăugarea altor
medicamente pentru tratamentul bolii bipolare
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte ajustarea dozei zilnice de lamo trigină după adăugarea altor
medicamente. Cu toate acestea, pe baza studiilor de interacţiune cu alte medicamente, pot fi făcute
următoarele recomandări:
Schemă terapeutică Doza actuală
de
stabilizare de
lamotrigină
(dinaintea
adăugării)
Săptămâna 1
(începând cu
adăugarea)
Săptămâna 2 Începând din
săptămâna 3
Adăugarea de valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct. 4.5), în funcţie de
doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată când se
adaugă valproa t
indiferent de
medicaţia
concomitentă
200 mg/zi 100 mg/zi Menţinerea acestei doze (100 mg/
zi)
300 mg/zi 150 mg/zi Menţinerea acestei doze (150 mg/ zi)
400 mg/zi 200 mg/zi Menţinerea acestei doze (200 mg/ zi)
Adăugarea de inductori ai glucuronoconjugării la pacienţi care NU iau valproat (vezi pct. 4.5),
8
în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată la
adăugarea
următoarelor:
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
200 mg/ zi 200 mg/ zi 300 mg/ zi 400 mg/ zi
150 mg/ zi 150 mg/ zi 225 mg/ zi 300 mg/ zi
100 mg/ zi 100 mg/ zi 150 mg/ zi 200 mg/ zi
Adăugarea medicamentelor care NU inhibă şi NU induc semnificativ glucuronoconjugarea
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
adăugării altor
medicamente care
nu inhibă şi nu
induc semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Menţinerea dozei ţintă obţinute în urma creşterii dozei (200 mg/zi;
intervalul de doze 100- 400 mg/zi)
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică
cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema terapeutică recomandată pentru administrarea
de lamotrigină în asociere cu valproat.
Întreruperea administrării de Lamotrix la pacienţii cu boala bipolară
În studii clinice, nu s -a observat creşterea incidenţei, severităţii sau tipului de reacţii adverse după întreruperea
bruscă a lamotriginei comparativ cu placebo. De aceea, pacienţii pot întrerupe admini strarea de Lamotrix fără
o reducere treptată a dozei.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Lamotrix nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei datelor privind
siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4).
Recoman dări generale privind administrarea de Lamotrix la categorii speciale de pacienţi
Femei care utilizează contraceptive hormonale
Utilizarea combinaţiei etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearance- ului
lamotriginei de aproxim ativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor de lamotrigină. După creşterea
dozelor, pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru
atingerea răspunsului terapeutic maxim. În timpul săptămânii în care nu se administrează contraceptivul oral
activ, a fost observată o creştere de două ori a concentraţiilor de lamotrigină. Nu poate fi exclusă apariţia de
evenimente adverse legate de doză. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea ca terapie de pri mă linie
metode contraceptive fără săptămâna de tratament inactiv, (de exemplu contraceptive hormonale cu
administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Începerea tratamentului contraceptiv hormonal la pacientele la care se administr ează deja doze de întreţinere
de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronojugării lamotriginei
În majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută de până la două ori (vezipct. 4.4
şi 4.5). Se recomandă ca de la momentul iniţierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de lamotrigină să
fie crescută cu 50 – 100 mg/zi în fiecare săptămână, în funcţie de răspunsul clinic individual. Creşterile dozei
nu trebuie să depăşească această rată, cu excepţia cazului în care răspun sul clinic permite creşteri mai mari.
9
Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după începerea
administrării de contraceptive hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de
lamotrigină. La nevoie, doza trebuie ajustată. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ o
săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilorserice
de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale
ciclului contraceptiv. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea de metode contraceptive fără săptămână
de tratament inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă
sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4. şi 4.5).
Întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de
lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
În maj oritatea cazurilor, doza de întreţinere de lamotrigină va trebui scăzută cu până la 50% (vezi pct. 4.4 şi
4.5). Se recomandă scăderea treptată a dozei zilnice de lamotrigină cu 50 -100 mg în fiecare săptămână (cu o
rată care să nu depăşească 25% din doza to tală zilnică pe săptămână) pe o perioadă de 3 săptămâni, cu
excepţia cazului în care răspunsul clinic indică altfel. Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor
serice de lamotrigină înainte şi după întreruperea administrării contraceptivelor h ormonale, pentru
confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. În cazul femeilor care doresc să înceteze
administrarea de contraceptive hormonale cu o săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv
oral activ”), monitorizare a concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3 -a de
tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. Probele pentru evaluarea concentraţiilor de
lamotrigină după oprirea definitivă a contraceptivul ui oral nu trebuie recoltate în prima săptămână după
întreruperea administrării.
Începerea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care iau deja contraceptive hormonale
Creşterea dozei trebuie să respecte schemele recomandate în mod normal descrise în tabele.
Începerea şi oprirea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere
de lamotrigină şi care IAU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
Poate să nu fie necesară ajustarea dozei de întreţinere recomand ate de lamotrigină.
Vârstnici (peste 65 de ani)
Nu este necesară ajustarea dozei faţă de schema recomandată. Farmacocinetica lamotriginei la acest grup de
vârstă nu diferă semnificativ faţă de populaţia de adulţi non- vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficien ţa renală
Este necesară precauţie în cazul administrării Lamotrix la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru pacienţii cu
insuficienţă renală în stadiu terminal, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să ţină cont de medicaţia
concomitentă a pacienţilor; la pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă pot fi eficace doze de întreţinere
scăzute (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Iniţial, dozele de creştere şi întreţinere trebuie să fie reduse cu aproximativ 50% la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată (Child -Pugh grad B) şi cu 75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child -Pugh
grad C). Dozele de creştere şi întreţinere trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele de Lamotrix trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau zdrobite.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Erupţie cutanată
10
Au existat raportări de reacţii adverse cutanate, care au apărut în general în primele opt săptămâni
după iniţierea tratamentului cu lamotrigină. Majoritatea erupţiilor cutanate sunt uşoare şi auto-
limitante, însă au fost raportate de asemenea erupţii cutanate grave care au neces itat spitalizare şi
întreruperea administrării de lamotrigină. Acestea au inclus reacţii cutanate care pot pune în pericol
viaţa, precum sindromul Stevens - Johnson (SSJ),necroliza epidermică toxică ( NET) şi erupţia cutanată
medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) (vezi pct. 4.8).
Toţi pacienţii (adulţi şi copii) la care apare o erupţie cutanată trebuie să fie evaluaţi prompt şi trebuie
întreruptă imediat administrarea de Lamotrix, cu excepţia cazului în care erupţia cutanată nu prezintă legătură
clară cu tratamentul cu lamotrigină. Se recomandă să nu se reînceapă administrarea de Lamotrix la pacienţii
care au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate asociate cu tratamentul anterior cu lamotrigină, decât
dacă beneficiul po tenţial depăşeşte în mod clar riscurile. Dacă pacientul a dezvoltat NET, SSJ sau DRESS cu
utilizarea de lamotrigină, tratamentul cu lamotrigină nu trebuie reluat, la acest pacient în niciun moment.
Pentru adul ţi şi copii de 13 ani si peste , incidenta de e rupţ ii cutanate grave este de 1 la 1000 , acest risc pare a
fi mai mare la copii mai mici de 12 ani (1 în 300 la 1 din 100) .
La copii, manifestarea iniţială a unei erupţii cutanate poate fi confundată cu o infecţie, medicii trebuie să ia în
considerare pos ibilitatea unei reacţii la tratamentul cu lamotrigină la copiii la care apar simptome de erupţie
cutanate şi febră în timpul primelor 2 luni de tratament.
În plus, riscul global de erupţie cutanată pare să se asocieze strâns cu:
- doze iniţiale mari de lamo trigină şi depăşirea dozelor recomandate de creştere a tratamentului cu
lamotrigină (vezi pct. 4.2)
- utilizarea concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2).
Este necesară de asemenea precauţie în cazul tratării pacienţilor cu antecedente de alergie sau erupţi e cutanată
la alte medicamente antiepileptice, deoarece frecvenţa erupţiilor cutanate non -grave după tratamentul cu
lamotrigină a fost de aproximativ trei ori mai mare la aceşti pacienţi comparativ cu cei fără astfel de
antecedente.
De asemenea, erupţia cu tanată a fost raportată ca parte a sindromului de hipersensibilitate asociat cu un tablou
variabil de simptome sistemice, incluzând febră, limfadenopatie, edem facial şi tulburări hematologice şi
hepatice . Sindromul prezintă un spectru larg de severitate c linică şi, rareori, poate conduce la coagulare
intravasculară diseminată (CID) şi la insuficienţă multiorganică. Este important de reţinut că manifestările
precoce de hipersensibilitate (de exemplu febră, limfadenopatie) pot apărea chiar dacă erupţia cutanată nu este
evidentă. Pacienţii trebuie avertizaţi să solicite consult medical imediat dacă apar astfel de semne şi simptome.
Dacă apar astfel de semne şi simptome, pacientul trebuie consultat imediat, iar tratamentul cu lamotrigină
trebuie întrerupt dacă nu se poate stabili o etiologie alternativă.
Întreruperea administrării lamotriginei
Întreruperea bruscă a administrării lamotriginei poate provoca reapariţia crizelor. În afară de cazul în care
raţiuni de siguranţă (de exemplu erupţie cutanată) impun o î ntrerupere bruscă, doza de lamotrigină se va
reduce gradat, de -a lungul unei perioade de 2 săptămâni.
Trebuie luate în considerare posibilele interacţiuni farmacocinetice în cazul unei modificări a tratamentului
(de exemplu introducerea sau oprirea altor antiepileptice ). Lamotrigina poate creşte numărul crizelor la unii
pacienţi.
Agravarea clinică şi riscul suicidar
Au fost raportate ideaţie şi comportament suicidar (tendinţă suicidară) la pacienţii trataţi cu MAE pentru
diferite indicaţii. O meta - anal iză a studiilor clinice controlate placebo cu MAE (incluzând lamotrigina) a
arătat un risc crescut de comportament suicidar . PentruMAE pentru care nu sunt disponibile asemenea date, o
asociere similară cu evenimente legate de suicid nu poate fi exclusă. De aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi
11
pentru depistarea semnelor de tendinţă suicidară în timpul tratamentului cu Lamotrix. Pacienţii (şi îngrijitorii
pacienţilor) trebuie sfătuiţi să solicite sfatul medicului dacă apar semne de tendinţă suicidară.
În c azurile în care , fie sunt administrate concomitent alte medicamente antiepileptice sau sunt retrase pentru a
realiza monoterapie cu lamotrigină este important să se ia în considerare efectele respective ar putea avea
asupra farmacocineticii lamotriginei.
La pacienţii cu tulburare bipolară, agravarea simptomelor depresive şi/sau apariţia tendinţei suicidare
poate apărea, fie că iau medicamente pentru tulburarea bipolară, incluzând Lamictal, fie că nu. Prin
urmare, pacienţii la care se administrează Lamictal pentru tulburare bipolară trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru agravarea clinică (inclusiv apariţia de simptome noi) şi tendinţa suicidară, în special la
începutul tratamentului sau la momentul modificării dozei. Unii pacienţi, cum ar fi cei cu antecedente
de comportament şi ideaţie suicidară, adulţii tineri şi pacienţii care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie
suicidară înainte de începerea tratamentului pot să prezinte un risc mai mare de gânduri
suicidare şi tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.
Când lamotrigina a fost folosit ă ca o terapie adjuvant ă, au fost rareori, decese urmare a boli lor rapid
progresive , ca stare de rău epileptic , rabdomioliză, disfuncţii multiorganice ş i coagulare
intravasculară di seminată (CID) . C ontribuţia lamotriginei la aceste evenimente nu a fost stabilită .
Dihidrofolat reductaza
Lamotrigina are un efect inhibitor uşor asupra dihidrofolat reductazei, şi astfel există o posibilitate de
interferenţă cu metabolizarea folatului în timpul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.6). Cu toate acestea,
în timpul administrării pe termen lung la om, lamotrigina nu a produs modificări semnificative ale
concentraţiei de hemoglobină, ale volumului eritrocitar mediu sau ale concentraţiil or serice sau eritrocitare de
folat la pacienţi trataţi până la 1 an sau asupra concentraţiilor eritrocitare de folat la pacienţi trataţi până la 5
ani.
Insuficienţa renală
În studiile cu doză unică la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, concentraţiile plasmatice de
lamotrigină nu au fost modificate semnificativ. Cu toate acestea, este de aşteptat acumularea metabolitului
glucuronoconjugat; de aceea este necesară precauţie în ceea ce priveşte tratarea pacienţilor cu insuficienţă
renală.
Insuficienţă hepatică
Principala cale de eliminare este metabolizarea hepatică. În baza datelor farmacocinetice la subiecţii cu
insuficienţă hepatică, se recomandă ajustarea dozei în funcţie de severitate .
Contraceptive hormonale
Efectele contraceptivelo r hormonale asupra eficacităţiii lamotriginei
Utilizarea unei combinaţii de etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearanceului
lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor plasmatice de lamotrigină (vezi pct.
4.5). O scădere a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină a fost asociată cu pierderea controlului terapeutic al
convulsiilor. După creşterea treptata a dozelor, în majoritatea cazurilor pot fi necesare doze de întreţinere mai
mari de lamotrig ină (de până la două ori mai mari) pentru atingerea răspunsului therapeutic maxim. La oprirea
administrării contraceptivelor hormonale, clearance- ul lamotriginei se poate reduce la jumătate. Creşterea
concentraţiilor de lamotrigină poate fi asociată cu eve nimente adverse dependente de doză. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru apariţia acestui fenomen.
12
La femeile care nu iau deja un inductor al glucuronoconjugării lamotrignei şi care iau un contraceptive
hormonal care presupune o săptămână de tratament inactiv (de exemplu “săptămână fără contraceptiv oral
activ”), va apărea creşterea temporară a concentraţiilor de lamotrigină în săptămâna cu tratament inactive
(vezi pct. 4.2). Variaţiile concentraţiilor de lamotrigină pot fi asociate cu reacţii adverse. De aceea, trebuie
luată în considerare utilizarea metodelor de contracepţie fără săptămână de tratament inactiv, ca terapie
deprimă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale).
Interacţiunile dintre alte contra ceptive orale sau TSH nu au fost studiate, totuşi acestea pot influenţa similar
parametrii farmacocinetici ai lamotriginei.
Efectele lamotriginei asupra eficacităţii contraceptivelor hormonale
Un studiu de interacţiune la 16 voluntari sănătoşi a demonstr at că atunci când lamotrigina s-a administrat
împreună cu un contraceptiv hormonal (combinaţie de etinilestradiol/levonorgestrel), a existat o creştere
modestă a clearance- ului levonorgestrelului şi creşteri ale concentraţiilor serice de FSH şi LH (vezi pc t. 4.5).
Nu se cunoaşte impactul acestor modificări asupra activităţii ovulatorii ovariene. Cu toate acestea nu poate fi
exclusă posibilitatea ca aceste modificări să reducă eficacitatea contraceptivului la unele paciente care iau
preparate hormonale împreună cu la motrigină. De aceea, pacientele trebuie instruite să raporteze prompt
apariţia modificărilor legate de ciclul menstrual, cum sunt sângerările intermenstruale.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galact oză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii de interacţiune doar la adulţi.
UDP -gl ucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea lamotriginei.
Nu există dovezi că lamotrigina ar provoca inducţia sau inhibarea clinic semnificativă a enzimelor oxidative
hepatice care metabolizează medicamente şi este improbabilă apariţia de interacţiuni între lamotrigină şi
medicamente metabolizate de enzimele citocromului P450. Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare,
dar efectul este modest şi este improbabil să apară consecinţe clinice semnificative.
Tabelul : Efectele altor medicamente asupra glucuronoconjugăriii lamotriginei
Medicamente care inhibă
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Medicamente care induc
Semnificativ
glucuronoconjugare
lamotriginei
Medicamente care nu inhibă
şi nu induc semnificativ
glucuronoconjugare
lamotriginei
Valproat Fenitoină Oxcarbazepină
Carbamazepină Felbamat
Fenobarbital Gabapentină
Primidonă Levetiracetam
Rifampicină Pregabalin
Lopinavir/ritonavir Topiramat
Combinaţia
etinilestradiol/levonorgestrel*
Zonisamidă
Litiu
Bupropion
13
Olanzapină
* Alte contraceptive orale şi tratamente de substituţie hormonală nu au fost studiate, însă ele pot influenţa în
mod similar parametrii farmacocinetici ai lamotriginei (vezi pct. 4.2. şi 4.4).
Interacţi uni care implică medicamente antiepileptice
Valproatul, care inhibă glucuronoconjugarea lamotriginei, scade metabolizarea lamotriginei şi determină
creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei de aproape două ori. La pacienţii care urmează
concomitent tratament cu valproat, trebuie utilizat regimul terapeutic adecvat (vezi pct. 4.2).
Anumite MAE (cum ar fi fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi primidona) care induc enzimele hepatice
care metabolizează medicamente induc glucuronoconju garea lamotriginei şi cresc metabolizarea lamotriginei.
La pacienţii care urmează tratament concomitent cu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau primidonă,
trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).
La pacienţii trataţi cu carbamazepină, după introducerea lamotriginei s -au raportat evenimente ce ţin de
sistemul nervos central inclusiv ameţeli, ataxie, diplopie, vedere înceţoşată şi greaţă. Aceste evenimente în
general dispar când se reduce doza de carbamazepină. Un efect similar a fost întâlnit într-un studiu cu
lamotrigină şi oxacarbazepină la voluntari adulţi sănătoşi, dar nu a fost investigată reducerea dozei.
Există în literatură raportări de scădere a concentraţiei de lamotrigină când aceasta a fost administrată în
asociere cu oxcarbamazepina. Totuşi, într -un studiu prospectiv la voluntari adulţi sănătoşi, care a utilizat doze
de 200 mg de lamotrigină şi 1200 mg de oxcarbazepină, oxcarbazepina nu a modificat metabolizarea
lamotriginei şi lamotrigina nu a modificat metabolizarea oxacarbazepinei. Prin urmare, la pacienţii care
urmează terapie concomitentă cu oxcarbamazepină, trebuie utilizată schema de tratament pentru terapia
adjuvantă a lamotriginei fără valproat şi fără inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.2).
Într -un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de felbamat (1200 mg de două ori pe zi)
împreună cu lamotrigină (100 mg de două ori pe zi timp de 10 zile) a părut să nu aibă efecte clinic
semnificative asupra farmacocineticii lamotriginei.
Pe baza unei analize retrospective a concentraţiilor plasmatice la pacienţii la care s- a administrat lamotrigină
atât cu cât şi fără gabapentină, gabapentina nu a părut să modifice clearance -ul aparent al lamotriginei.
Interacţiunile potenţ iale dintre levetiracetam şi lamotrigină au fost evaluate prin monitorizarea concentraţiilor
serice ale ambelor medicamente în timpul studiilor clinice controlate placebo. Aceste date indică faptul că
lamotrigina nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului şi levetiracetamul nu influenţează
farmacocinetica lamotriginei.
Concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru nu au fost influenţate de administrarea concomitentă
de pregabalin (200 mg de 3 ori pe zi). Nu există interacţiuni farmacocine tice între lamotrigină şi pregabalin.
Topiramatul nu a dus la nicio modificare a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină. Administrarea de
lamotrigină a dus la o creştere cu 15% a concentraţiilor de topiramat.
Într -un studiu la pacienţi cu epilepsie, a dministrarea concomitentă de zonisamidă (200 – 400 mg/zi) cu
lamotrigină (150 – 500 mg/zi) timp de 35 de zile nu a avut efect semnificativ asupra farmacocineticii
lamotriginei.
Deşi au fost raportate modificări ale concentraţiilor plasmatice ale altor ant iepileptice, studiile controlate nu au
adus dovezi că lamotrigina influenţează concentraţiile plasmatice ale antiepilepticelor administrate
concomitent. Dovezile din studiile in vitro indică faptul că lamotrigina nu deplasează alte antiepileptice de pe
sit usurile de legare de proteinele plasmatice.
14
Interacţiuni cu alte medicamente psihoactive
Farmacocinetica litiului după administrarea a 2 g de gluconat de litiu anhidru de două ori pe zi timp de şase
zile la 20 de subiecţi sănătoşi nu a fost modificată de administrarea concomitentă a 100 mg/zi de lamotrigină.
Dozele orale repetate de bupropionă nu au avut efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii unei doze
unice de lamotrigină la 12 subiecţi şi s -a înregistrat doar o creştere uşoară a ASC a l amotriginei
glucuronoconjugate.
Într -un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, 15 mg de olanzapină au redus ASC şi Cmax ale lamotriginei în
medie cu 24% şi, respectiv, 20%. Nu este de aşteptat ca un efect cu această amplitudine să aibă semnificaţie
clinică. 200mg de lamotrigină nu au influenţat farmacocinetica olanzapinei.
La 14 voluntari adulţi sănătoşi, doze orale repetate de 400 mg lamotrigină pe zi nu au avut efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii unei doze unice de 2 mg de risperidonă.. Du pă administrarea
concomitentă de 2 mg de risperidonă cu lamotrigină, 12 din cei 14 voluntari au raportat somnolenţă
comparativ cu 1 din 20 în cazul administrării doar a risperidonei şi cu niciunul când s -a administrat doar
lamotrigină.
Experimentele in vitro au indicat faptul că formarea metabolitului principal, 2 -N -glucuronoconjugat, a fost
inhibată minim de co- incubaţia cu amitriptilină, bupropion, clonazepam, haloperidol sau lorazepam. Aceste
experimente sugerează de asemenea faptul că metabolizarea lam otriginei este improbabil să fie inhibată de
clozapină, fluoxetină, fenelzină, risperidonă, sertralină sau trazodonă. În plus, un studiu al metabolizării
bufuralolului care a utilizat preparate cu microzomi hepatici umani a sugerat faptul că lamotrigina nu a scăzut
clearance- ul medicamentelor metabolizate predominant de către CYP2D6.
Interacţiuni care implică contraceptive hormonale
Efectul contraceptivelor hormonale asupra farmacocineticii lamotriginei
Într -un studiu la 16 voluntari de sex feminin, administrarea de 30 μ g de etinilestradiol/150 μg de
levonorgestrel într -un contraceptiv oral combinat a provocat o creştere de aproximativ două ori a
clearanceului lamotriginei administrate oral, ducând la o reducere medie de 52% a ASC a lamotriginei şi de
39 % a Cmax. de lamotrigină. Concentraţiile serice de lamotrigină au crescut în timpul săptămânii cu
tratament inactiv (săptămâna “fără contraceptiv oral activ”), cu concentraţii înainte de administrarea dozei la
finalulsăptămânii de tratament inactiv, mai mar i, în medie, de aproximativ 2 ori decât în timpul administrării
concomitente (vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare ajustări ale schemei de creştere a dozei recomandate doar
pentru că se utilizează contraceptive hormonale, dar în majoritatea cazurilor doza de î ntreţinere de lamotrigină
va trebui crescută sau scăzută când se începe sau se întrerupe administrarea contraceptivelor hormonale (vezi
pct. 4.2).
Efectul lamotriginei asupra farmacocineticii contraceptivelor hormonale
Într -un studiu la 16 voluntari de se x feminin, o doză de 300 mg lamotrigină la starea de echilibru nu a avut
niciun efect asupra farmacocineticii componentei etinilestradiol dintr -un contraceptiv oral combinat. S -a
observat o creştere modestă a clearance- ului componentei levonorgestrel, ducând la o reducere în medie cu 19
% a ASC şi respectiv de 12% a Cma, a levonorgestrelului. Măsurarea concentraţiilor serice de FSH, LH şi
estradiol în timpul studiului a evidenţiat o oarecare reducere a supresiei activităţii hormonale ovariene la
anumite fem ei, deşi măsurarea concentraţiei serice de progesteron a indicat faptul că nu există dovadă
hormonală a ovulaţiei la niciunul dintre cei 16 subiecţi de sex feminin. Influenţa creşterii modeste a clearance -
ului levonorgestrelului şi modificărilor concentraţ iilor serice de FSH şi LH asupra activităţii ovulatorii
ovariene este necunoscută (vezi pct. 4.4). Efectele dozelor de lamotrigină altele decât cea de 300 mg/zi nu au
fost studiate şi nu au fost efectuate studii cu alte preparate conţinând hormoni feminini .
Interacţiuni implicând alte medicamente
15
Într-un studiu la 10 voluntari de sex masculin, rifampicina a determinat creşterea clearance -ului lamotriginei şi
scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei ca urmare a inducţiei enzimelor hepat ice
responsabile de glucuronoconjugare. La pacienţii trataţi concomitent cu rifampicină, trebuie utilizată schema
terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).
Într -un studiu la voluntari sănătoşi, lopinavir/ritonavir a redus aproximativ la jumătate concentraţiil e
plasmatice de lamotrigină, probabil prin inducţia glucuronoconjugării. La pacienţii care urmează tratament
concomitent cu lopinavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică adecvat (vezi pct. 4.2).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Riscul legat de medicamentele antiepileptice în general
Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să fie sfătuite de un specialist. Necesitatea tratamentului cu
medicamente antiepileptice trebuie analizată când o femeie intenţionează să rămână gravidă. La femeile
tratate pentru epilepsie, întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente antiepileptice trebuie evitată
deoarece acest lucru poate duce la reapariţia crizelor convulsive care ar putea avea consecinţe grave pentru
femeie şi pentru făt.
Riscul d e apariţie a malformaţiilor congenitale este crescut de 2 -3 ori la descendenţii mamelor tratate cu
medicamente antiepileptice comparativ cu incidenţa estimată în populaţia generală de aproximativ 3%. Cele
mai frecvente defecte congenitale raportate sunt labioschizis, malformaţii cardiovasculare şi defecte de tub
neural. Tratamentul cu mai multe antiepileptice este asociat cu un risc mai mare de malformaţii congenitale
decât monoterapia şi de aceea, de câte ori este posibil, trebuie utilizată monoterapia.
R isc legat de lamotrigină
Studii epidemiologice care au inclus în total aproximativ 2000 de femei expuse la monoterapia cu lamotrigină
în timpul sarcinii nu pot exclude un risc crescut de malformaţii congenitale. Un registru a raportat o incidenţă
crescută a fantelor faciale. Alte seturi de date nu au confirmat acest rezultat. Studiile la animale au evidenţiat
toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3).
Dacă este considerată necesară terapia cu Lamotrix în timpul sarcinii, este recomandată cea mai mică doză
terapeutică posibilă.
Lamotrigina are un uşor efect inhibitor asupra dihidrofolat reductazei şi de aceea ar putea să ducă teoretic la
un risc crescut de afectare embrio -fetală prin reducerea concentraţiilor de acid folic (vezi pct. 4.4). Poate fi
lua tă în considerare suplimentarea cu acid folic la momentul planificării unei sarcini şi în primele luni de
sarcină.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţiile de lamotrigină şi/sau efectul terapeutic.
Au existat raportări de scădere a concentraţiilor de lamotrigină în timpul sarcinii cu risc potenţial de scădere a
controlului crizelor convulsive. După naştere concentraţiile de lamotrigină pot creşte rapid cu risc de apariţie a
evenimentelor adverse dependente de doză. De aceea concentraţiile serice de lamotrigină trebuie monitorizate
înainte, în timpul sarcinii şi la scurt timp după naştere. Dacă este necesar, doza trebuie adaptată pentru
menţinerea concentraţiei serice de lamotrigină la acelaşi nivel de dinainte de sarcină, sau adaptată în funcţie de
răspunsul clinic. În plus, reacţiile adverse dependente de doză trebuie monitorizate după naştere.
Alăptare
Datele indică faptul că lamotrigina trece în laptele matern. La unii sugari alăptaţi la sân concentraţiile serice
de lamot rigină au atins nivele la care pot apărea efecte farmacologice.
Beneficiile potenţiale ale alăptării trebuie cântărite în raport cu riscul potenţial de apariţie a reacţiilor adverse
la copil. Dacă o femeie decide să alăpteze în timpul tratamentului cu lamo trigină, copilul trebuie monitorizat
pentru identificarea reacţiilor adverse.
16
Fertilitatea
Experimentele la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către lamotrigină (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În studiile clinice cu lamotrigină, au fost raportate reacţii adverse neurologice precum ameţelile şi diplopia. De
aceea, pacienţii trebuie să observe cum îi afectează tratamentul cu Lamotrix înainte de a conduce vehicule şi
de a folosi uti laje.
4.8 Reacţii adverse
Pentru clasificarea reacţiilor adverse s- a utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente
(>1/100, 1/1000, 1/10.000, <1/1000), foarte rare (<1/10.000 );
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Rezumatul profilului de siguran ţă : monoterapie cu lamotrigină poate provoca dureri de cap,
oboseală , erupţii cutanate , greaţă , ameţ eli, somnolenţ ă ş i insomnie .
Tulburări hematologice şi limfatice
Au fost raportate anomaliile hematologice se pot asocia sau nu cu sindromul de hipersensibilitate .
Foarte rare neutropenie, leucopenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie, anemie aplastică, agranulocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: sindrom de hipersensibilitate (incluzând simptome precum febra, limfadenopatia, edemul facial, anomaliile sanguine şi hepatice, coagulare intravasculară diseminată, insuficienţă
multiorganică).
S -a raportat de asemenea erupţia cutanată ca p arte a unui sindrom de hipersensibilitate asociat cu un tablou
variabil de simptome sistemice incluzând febră, limfadenopatie, edem facial şi anomalii sanguine şi hepatice.
Sindromul prezintă un spectru larg de severitate clinică şi poate, rareori, să ducă la coagulare intravasculară
diseminată şi la insuficienţă multiorganică. Este important de remarcat faptul că manifestările iniţiale de
hipersensibilitate (de exemplu febră, limfadenopatie) pot fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. Dacă
astfel se semne şi simptome sunt prezente, pacientul trebuie evaluat imediat, iar administrarea de Lamotrix
întreruptă dacă nu poate fi stabilită o altă etiologie.
Tulburări psihice
Frecvente: agresivitate, iritabilitate
Foarte rare: confuzie, haluc inaţii, ticuri.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee.
Frecvente: somnolenţă, ameţeli, tremor, insomnie.
Mai puţin frecvente: ataxie.
Rare: nistagmus
Foarte rare: agitaţie, dezech ilibru, tulburări motorii, agravarea bolii Parkinson, efecte extrapiramidale,
coreoatetoză, creşterea frecvenţei convulsiilor.
Au existat raportări că lamotrigina poate agrava simptomele parkinsoniene la pacienţii cu boală Parkinson
preexistentă şi raportă ri izolate de efecte extrapiramidale şi coreoatetoză la pacienţii fără această boală
subiacentă.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: diplopie, vedere înceţoşată.
17
Rare: conjunctivită.
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree.
Tulburări hepato- biliare
Foarte rare: insuficienţă hepatică, disfuncţie hepatică, creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice.
Disfuncţia hepatică apare de obicei în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate, dar au fost raportate şi cazuri
iz olate fără semne evidente de hipersensibilitate.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: erupţie cutanată.
E xantemele cutanate au apărut la cel mult 10% dintre pacienţii care utilizau lamotrigin ă şi la 5% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Exantemele cutanate au dus la întreruperea tratamentului cu
lamotrigin ă la 2% dintre pacienţi. Exantemele, obişnuit cu aspect maculo -papul ar, apar , în general , în primele
2 luni de la iniţierea tratamentului şi dispar după întreruperea administrării lamotrigin e
Rare: sindrom Stevens– Johnson
Foarte rare: reacţii cutanate grave necroliză epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută : erupţia cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom
DR ESS)
Deşi majoritatea pacienţilor se recuperează la întreruperea tratamentului cu lamotrigină, unii pacienţii prezintă
cicatrici ireversibile şi au existat cazuri rare asociate cu decesul (vezi pct. 4.4).
Inciden ţa aproximativă a erup ţiilor cutanate grav e la adul ţi şi copii cu vârsta de peste 12 ani este de 1
la 1000 Riscul este mai mare la copii sub vârsta de 12 ani (între 1 ş i 300 la 1 la 100).
La copii,
manifestarea iniţială a unei erupţii cutanate poate fi confundată cu o infecţie, medicii trebuie să ia în
considerare posibilitatea unei reacţii la tratamentul cu lamotrigină la copiii la care apar simptome de erupţie
cutanate şi febră în timpul primelor
opt săptămâni de tratament.
Riscul global de erupţie cutanată pare să se asocieze strâns cu:
- doze ini ţiale mari de lamotrigină şi depăşirea dozelor recomandate de creştere a tratamentului cu
lamotrigină (vezi pct. 4.2)
- utilizarea concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2).
Pacientii care dezvolta eruptii cutanate trebuie să întrerupă aministrarea de lamotr igină. Nu este
posibil să se prevadă în mod fiabil care erupţii cutanate se va dovedi a pune via ţa în pericol , astfel
administrarea de lamotrigină trebuie întrerupt ă la primul semn de erup ţie cutanată, cu excepţia
cazului în erupţia nu este în mod clar legate de medicamente
. (a se vedea secţ iunea 4.4)
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: reacţii asemănătoare lupusului.
La pacienţii la care se administrează lamotrigină pe termen lung, au fost raportate cazuri de reducere a
densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi. Nu a fost identificat mecanismul prin
care lamotrigina afectează metabolismul la nivelul oaselor
.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală .
Raportarea r eacţiilor adverse suspectate
18
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii
sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adverse suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale
cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro
4.9 Supradozaj
S imptome
A fost raportată ingestia acută a unor doze de 10 - 20 de ori mai mari decât doza terapeutică maximă.
Supradozajul a dus la apariţia unor simptome ca nistagmus, ataxie, alterarea stării de conştienţă şi comă.
Tratament
În cazul supradozajului, pacientul trebuie internat în spital şi trebuie să i se administreze terapie de susţinere
adecvată. Dacă există indicaţie, trebuie efectuată terapia care urmăreşte scăderea absorbţiei (cărbune activat,
laxative sau lavaj gastric).
Nu există experienţă cu utilizare a hemodializei ca tratament în caz de supradozaj.
La şase voluntari cu insuficienţă renală, 20% din cantitatea de lamotrigină a fost eliminată din organism în
timpul unei sesiuni de hemodializă de 4 ore (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX09.
Mecanism de acţiune
Rezultatele studiilor farmacologice sugerează că lamotrigina este un blocant al canalelor de sodiu voltaj –
dependente şi dependente de uti lizare. Inhibă descărcările repetitive susţinute ale neuronilor şi inhibă
eliberarea de glutamat (neurotransmiţătorul care are un rol cheie în generarea crizelor epileptice). Este posibil
ca aceste efecte să contribuie la proprietăţile anticonvulsivante al e lamotriginei.
În testele concepute să evalueze efectele medicamentelor asupra sistemului nervos central, rezultatele obţinute
prin utilizarea dozelor de 240 mg de lamotrigină administrate la voluntari sănătoşi nu au diferit de placebo, în
vreme ce atât fenitoina 1000 mg cât şi diazepamul 10 mg au afectat semnificativ coordonarea vizuală motorie
fină şi mişcările oculare, au determinat creşterea balansului corporal şi au produs efecte sedative subiective.
Efecte farmacodinamice
În testele concepute să evalueze efectele medicamentelor asupra sistemului nervos central, rezultatele obţinute
prin utilizarea dozelor de 240 mg de lamotrigină administrate la voluntari sănătoşi nu au diferit de placebo, în
vreme ce atât fenitoina 1000 mg cât şi diazepamul 10 mg au afectat semnificativ coordonarea vizuală motorie
fină şi mişcările oculare, au determinat creşterea balansului corporal şi au produs efecte sedative subiective.
Într -un alt studiu, doze orale unice de 600 mg de carbamazepină au alterat coordonarea viz uală motorie fină şi
mişcările oculare, în acelaşi timp crescând balansul corporal şi frecvenţa cardiacă, în timp ce rezultatele cu
lamotrigină în doze de 150 mg şi 300 mg nu au diferit de placebo.
Eficacitatea şi siguranţa clinică la copii cu vârsta într e 1 şi 24 de luni
Eficacitatea şi siguranţa terapiei adjuvante în crizele convulsive parţiale la pacienţii cu vârsta între 1 şi 24 de
luni a fost evaluată într -un mic studiu de întrerupere dublu orb, controlat placebo. Tratamentul a fost iniţiat la
19
177 de subiecţi, cu o schemă de creştere a dozei asemănătoare cu aceea pentru copii între 2 şi 12 ani. Cea mai
mică concentraţie disponibilă este comprimatul de lamotrigină de 2 mg, prin urmare schema de dozare
standard a fost adaptată în unele cazuri în timpul fazei de creştere (de exemplu, prin administrarea unui
comprimat de 2 mg în zile alternative când doza calculată era mai mică de 2 mg). Concentraţiile plasmatice au
fost măsurate la sfârşitul săptămânii 2 de creştere şi doza ulterioară a fost fie redusă sau nu a fost crescută
dacă concentraţia a depăşit 0,41 μg/mL, concentraţia preconizată la adulţi în această perioadă. La unii
pacienţi, la sfârşitul săptămânii 2 a fost necesară reducerea dozei până la 90%. Treizeci şi opt din pacienţii
care au răspuns la t ratament (scădere mai mare de 40% în frecvenţa crizelor convulsive) au fost repartizaţi
aleatoriu fie în lotul placebo, fie la în lotul de continuarea tratamentului cu lamotrigină. Procentajul de subiecţi
cu tratament eşuat a fost de 84% (16/19 subiecţi) î n lotul placebo şi 58% (11/19 subiecţi) în lotul lamotrigină.
Diferenţa nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic: 26,3%, CI95% - 2,6% <> 50,2%, p=0,07
Un total de 256 de subiecţi cu vârsta între 1 şi 24 de luni au fost expuşi la lamotrigină cu doze în intervalul 1-
15 mg/kg şi zi timp de până la 72 de săptămâni. Profilul de siguranţă al lamotriginei la copiii cu vârsta între 1
lună şi 2 ani a fost asemănător cu cel al copiilor mai mari, exceptând faptul că agravarea semnificativă clinic a
crizel or convulsive (>=50%) a fost raportată mai frecvent la copii sub 2 ani (26%) în comparaţie cu copii mai
mari (14%).
Eficacitatea şi siguranţa clinică în sindromul Lennox- Gastaut
Nu există date referitoare la administrarea în monoterapie în crizele asociat e cu sindromul Lennox-Gastaut.
Eficacitatea clinică în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară
Eficacitatea lamotriginei în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară a fost
eva luată în două studii.
Studiul clinic SCAB2003 a fost un studiu multicentric, dublu orb, dublu placebo, controlat cu placebo şi litiu,
randomizat, cu doză fixă, care a evaluat prevenirea pe termen lung a recăderilor şi a recurenţelor depresiei
şi/sau a man iei la pacienţii cu boală bipolară de tip I care au prezentat recent sau în prezent un episod depresiv
major. După stabilizare utilizând monoterapie cu lamotrigină sau terapie adjuvantă, pacienţii au fost repartizaţi
aleatoriu într -unul din cele cinci lotu ri de tratament: lamotrigină (50, 200, 400 mg/zi), litiu (concentraţii serice
de 0,8 – 1,1 mmol/l) sau placebo pentru maxim 76 de săptămâni (18 luni). Criteriul final principal de evaluare
a fost “Durata de timp până la intervenţia pentru un episod de afec tare a dispoziţiei (Time to Intervention for a
Mood Episode - TIME)”, iar intervenţiile au constat în farmacoterapie adiţională sau terapie
electroconvulsivantă (TEC). Studiul clinic SCAB2006 a avut un concept similar cu studiul clinic
SCAB2003, dar a dife rit de acesta prin evaluarea unei doze flexibile de lamotrigină (100 până la 400 mg/zi) şi
prin includerea pacienţilor cu boală bipolară de tip I care au prezentat recent sau în prezent un episode
maniacal. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 7.
Tabelu l 7: Rezumatul rezultatelor studiilor care investighează eficacitatea lamotriginei în prevenirea
episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I
‘Proporţia’ de pacienţi fără evenimente psihotice în săptămâna 76
Studiu SCAB2003
Boală bipolară de tip I
Studiu SCAB2006
Boală bipolară de tip I
Criteriu de
includere
Episod depresiv major Episod maniacal major
Fără intervenţii* 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04
Valoarea p a
testului
Log rank
0,004 0,006 - 0,023 0,006 -
Fără depresie** 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40
20
Valoarea p a
testului
Log rank
0,047 0,209 - 0,015 0,167 -
Fără manie** 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37
Valoarea p a
testului
Log rank
0,339 0,026 - 0,280 0,006 -
În analizele de confi rmare a duratei de timp până la primul episod depresiv şi a duratei de timp până la primul
episod maniacal/hipomaniacal sau mixt, pacienţii trataţi cu lamotrigină au prezentat durate de timp mai lungi
până la apariţia primului episod depresiv comparativ cu pacienţii la care s -a administrat placebo, iar diferenţa
între tratamente în ceea ce priveşte episoadele maniacale/hipomaniacale sau mixte nu a fost semnificativă
statistic.
Eficacitatea lamotriginei în asociere cu medicamente stabilizatoare ale dispoziţ iei nu a fost studiată
corespunzător.
Studierea efectului lamotriginei asupra conducerii cardiace
Un studiu la adulţi voluntari sănătoşi a evaluat efectul dozelor repetate de lamotrigină (de până la 400 mg/zi)
asupra conducerii cardiace, evaluată cu ECG î n 12 derivaţii. Nu a existat un efect clinic semnificativ al
lamotriginei asupra intervalului QT comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Lamotrigina este absorbită rapid şi complet din intestin fără metabolizare semnificativă la primul pasaj
hepatic. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 2,5 ore după administrarea orală de
lamotrigină. Durata până la atingerea concentraţiei maxime este uşor crescută în cazul administrării după
mese, dar cantitatea absorbită n u este modificată. Există o mare variabilitate între indivizi în ceea ce priveşte
concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru, dar la acelaşi individ concentraţiile înregistrează foarte
rar variaţii.
Distribuţie
Legarea lamotriginei de proteinele plasmatice este de aproximativ 55%; este foarte puţin probabil ca
deplasarea de pe proteinele plasmatice să ducă la apariţia de fenomene toxice.
Volumul de distribuţie este cuprins între 0,92 şi 1,22 l/kg.
Metabolizare
UDP -glucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea lamotriginei.
Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi dependent de doză. Cu toate
acestea nu există dovezi că lamotrigina ar influenţa farmacocinetica a ltor medicamente antiepileptice şi datele
sugerează faptul că este improbabilă apariţia de interacţiuni între lamotrigină şi medicamente metabolizate
prin intermediul enzimelor citocromului P450.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic aparent la voluntarii sănă toşi este aproximativ de 30 ml/min. Clearance -ul lamotriginei
se realizează în principal prin metabolizare, urmată de eliminarea metaboliţilor glucuronoconjugaţi în urină.
21
Mai puţin de 10% se elimină nemodificată în urină. Doar aproximativ 2% din produşii derivaţi din lamotrigină
se excretă în fecale. Clearance-ul şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză. Timpul de
înjumătăţire plasmatică aparent la subiecţii sănătoşi este estimat la aproximativ 33 de ore (interval 14 – 103
ore). Într -un studiu cu subiecţi cu sindrom Gilbert, clearance -ul mediu aparent a fost redus cu aproximativ
32% comparativ cu subiecţii normali de control, dar valorile sunt în limitele intervalului pentru populaţia
generală.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al lam otriginei este influenţat considerabil de tratamentul concomitent.
Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este redus cu aproximativ14 ore când este administrată concomitent
cu inductori enzimatici cum ar fi carbamazepina sau fenitoina şi este crescut cu aproximativ 70 de ore în
medie, când este administrată concomitent doar cu valproat (vezi pct. 4.2)
Liniaritate
Farmacocinetica lamotriginei este liniară până la 450 mg, cea mai mare doză unică testată.
Grupe speciale de pacienţi
Copii
Clearance- ul ajustat în funcţie de greutatea corporală este mai mare la copii faţă de adulţi, cele mai mari valori
înregistrându- se la copii sub cinci ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei este în general mai
scurt la copii comparativ cu adulţii, cu o valoare medie de aproximativ 7 ore în cazul administrării cu
inductori enzimatici, cum ar fi carbamazepina şi fenitoina, şi creşte la valori medii de 45 – 50 de ore în cazul
administrării concomitente doar cu valproat (vezi pct. 4.2).
Copii cu vârsta între 2 şi 26 de luni
În cazul a 143 pacienţi copii cu vârsta între 2 şi 26 de luni, cântărind între 3 şi 16 kg, clearance -ul a fost redus
în comparaţie cu copiii mai mari cu aceeaşi greutate corporală, primind doze orale per kg masă corporală
similare cu copiii p este 2 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost estimat la 23 de ore la copii sub 26 de
luni în terapie cu inductori enzimatici, 136 de ore când se administrează împreună cu valproatul şi 38 de ore la
subiecţii trataţi fără inductori/inhibitori enzima tici. Variabilitatea între indivizi pentru clearance -ul oral a fost
crescută la grupul de pacienţi pediatrici cu vârsta între 2 şi 26 de luni (47%). Valorile concentraţiilor
plasmatice prevăzute pentru copiii cu vârsta între 2 şi 26 de luni s -au plasat în general în acelaşi interval ca şi
cele pentru copiii mai în vârstă, deşi este mai probabil să fie observate valori mai ridicate de Cmax la unii
copii cu o greutate corporală sub 10 kg.
Vârstnici
Rezultatele unei analize farmacocinetice populaţionale care a inclus pacienţi cu epilepsie atât tineri, cât şi
vârstnici, înrolaţi în aceleaşi studii, au indicat că clearance -ul lamotriginei nu s -a modificat semnificativ clinic.
După administrarea de doze unice, clearance- ul aparent a scăzut cu 12%, de la 35 ml/min la vârsta de 20 de
ani la 31 ml/min la 70 de ani. După 48 de săptămâni de tratament, scăderea a fost de 10%, de la 41 la 37
ml/min între lotul cu tineri şi cel cu vârstnici. În plus, a fost studiată farmacocinetica lamotriginei la 12
subiecţi vârstnici sănătoşi, după administrarea unei doze unice de 150 mg. Clearance -ul mediu la vârstnici
(0,39 ml/min şi kg) se află în intervalul valorilor medii ale clearance -ului (între 0,31 şi 0,65 ml/min şi kg)
obţinut în nouă studii cu adulţi care nu sunt vârstnici şi la care s-au administrat doze unice de 30 până la 450
mg.
Insuficienţa renală
Doisprezece voluntari cu insuficienţă renală cronică şi alte şase persoane hemodializate au primit fiecare o
doză unică de 100 mg de lamotrigină. Clearance -urile medii au fost d e 0,42 ml/min şi kg (insuficienţa renală
cronică), 0,33 ml/min şi kg (între hemodialize) şi 1,57 ml/min şi kg (în timpul şedinţei de hemodializă),
comparativ cu 0,58 ml/min şi kg la voluntarii sănătoşi. Timpii de înjumătăţire plasmatică medii au fost 42,9
ore (insuficienţa renală cronică), 57,4 ore (între şedinţele de hemodializă) şi 13,0 ore (în timpul şedinţei de
hemodializă) comparativ cu 26,2 ore la voluntarii sănătoşi. În medie, aproximativ 20% (interval = 5,6 – 35,1)
din cantitatea de lamotrigină prez entă în organism a fost eliminată într -o şedinţă de hemodializă de 4 ore.
22
Pentru această populaţie de pacienţi, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să fie stabilite în funcţie de
medicaţia concomitentă a pacientului; dozele de întreţinere reduse pot fi eficace pentru pacienţii cu
insuficienţă semnificativă a funcţiei renale (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa hepatică
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică cu doze unice la 24 de pacienţi cu diverse grade de insuficienţă
hepatică şi 12 subiecţi sănătoşi, ca grup de control. Clearance- ul aparent median al lamotriginei a fost de 0,31;
0,24 şi 0,10 ml/min şi kg la pacienţii cu insuficienţă hepatică de grad A, B şi respectiv C (clasificare Child -
Pugh), comparative cu 0,34 ml/min şi kg la subiecţii de c ontrol sănătoşi. În general, la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată sau severă trebuie utilizate doze reduse în timpul creşterii dozelor şi ca doze întreţinere
(vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice non- clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, şi potenţialul carcinogen. În
studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării la roz ătoare şi iepuri, nu s-au observat efecte
teratogene dar s -a observat scăderea greutăţii fetale şi întârzierea osificării scheletului, la nivele de expunere
mai mici sau similare cu expunerea clinică estimată. Deoarece nu s- au putut testa la animale nivele mai mari
de expunere ca urmare a severităţii toxicităţii materne, potenţialul teratogen al lamotriginei nu a putut fi
stabilit pentru expunere mai mare decât cea clinică.
La şobolani a fost înregistrată o creştere a mortalităţii fetale şi postnatale, în cazul administrării lamotriginei
mai târziu în cursul perioadei de gestaţie şi în perioada post -natală precoce. Aceste efecte au fost observate la
o expunere similară cu expunerea clinică.
La şobolani tineri, a fost observat un efect asupra învăţării în c adrul testului labirintului Biel, o uşoară
întârziere a separării balano -prepuţiale şi permeabilităţii vaginale şi o scădere a greutăţii corporale postnatale
la animalele F1 la expuneri de aproximativ două ori mai mari decât expunerile terapeutice la omul adult.
Experimentele la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către lamotrigină. Lamotrigina a determinat
scăderea concentraţiilor de acid folic la făt, la şobolani. Se presupune că deficitul de acid folic este asociat cu
un risc crescut de m alformaţii congenitale atât la animale, cât şi la oameni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
L actoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu tip A, oxid galben de fier (E 172),
povidonă, stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 com primate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
23
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii special e pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDOCHEMIE LTD , 1-10 Constantinoupoleos st., 3011 Limassol, Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
25mg : 6593/2006/01- 02-03-04
50mg : 6594/2006/01- 02-03-04
100mg : 6595/2006/01- 02-03 -04
200mg : 6596/2006/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Iunie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI:
Martie 2015
