LISINOPRIL MEDO 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lisinopril Medo 5 mg comprimate
Lisinopril Medo 10 mg comprimate
Lisinopril Medo 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Lisinopril Medo 5 mg comprimate
1 comprimat conţine lisinopril (sub formă de lisinopril dihidrat), 5 mg
Lisinopril Medo 10 mg comprimate
1 comprimat conţine lisinopril (sub formă de lisinopril dihidrat), 10 mg
Lisinopril Medo 20 mg comprimate
1 comprimat conţine lisinopril (sub formă de lisinopril dihidrat), 20 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Lisinopril Medo 5 mg comprimate
Comprimate rotunde, convexe, de culoare roz, cu diamerul de 6 mm.
Lisinopril Medo 10 mg comprimate
Comprimate rotunde, convexe, de coloare roz, cu diametrul de 7 mm.
Lisinopril Medo 20 mg comprimate
Comprimate rotunde, convexe, de coloare roz, cu diametrul de 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune
Tratamentul hipertensiunii arteriale (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Insuficineţă cardiacă
Tratamentul simptomatic al insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Infarct miocardic acut
2
Tratamentul de scurtă durată (6 săptămâni) al pacienţilor stabili din punct de vedere hemodinamic în primele
24 de ore de la un infarct miocardic acut. (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
Tratamentul afecţiunii renale la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă (vezi
pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului şi de răspunsul tensiunii arteriale (vezi punctul
4.4).
Hipertensiune arterială
Lisinopril Medo poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente
antihipertensive.
Doza iniţială
La pacienţii cu hipertensiune arterială, doza iniţială recomandată uzual este de 10 mg. Pacienţii cu stimularea
puternică a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (mai ales hipertensiune renovasculară, depleţie de sare
şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere marcată a
tensiunii arteriale după doza iniţială. La aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5-5 mg iar
iniţierea tratamentului trebuie realizată sub supraveghere medicală. În prezenţa insuficienţei renale este
nevoie de o doză iniţială mai mică (a se vedea Tabelul 1 de mai jos).
Doza de întreţinere
Doza uzuală de întreţinere eficace este de 20 mg, administrată în doză unică zilnică. În general, dacă efectul
terapeutic dorit nu se obţine într-un interval de 2 până la 4 săptămâni la un anumit nivel al dozei, doza poate
fi apoi crescută. Doza maximă utilizată în cadrul studiilor clinice controlate, de lungă durată, a fost de 80 mg
pe zi.
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Pacienţi trataţi cu diuretice
După iniţierea tratamentului cu Lisinopril Medo poate să apară hipotensiunea arterială simptomatică. Aceasta
poate să apară mai ales la pacienţii trataţi în mod curent cu diuretice. Prin urmare, se recomandă prudenţă
deoarece aceşti pacienţi pot avea depleţie de volum şi/sau de sare. Dacă este posibil, administrarea
diureticului trebuie întreruptă cu 2-3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu Lisinopril. Medo La pacienţii
hipertensivi la care tratamentul cu diuretice nu poate fi întrerupt, tratamentul cu Lisinopril Medotrebuie
iniţiat cu o doză de 5 mg. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale şi a concentraţiei plasmatice de
potasiu. Doza ulterioară de Lisinopril Medo trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Dacă
este necesar, se poate relua tratamentul cu diuretic (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie calculată în funcţie de clearance-ul creatininei, conform
Tabelului 1 de mai jos.
Tabelul 1 Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză iniţială (mg pe zi)
Sub 10 ml/min (inclusiv pacienţii dializaţi) 2,5 mg*
10-30 ml/min 2,5-5 mg
31-80 ml/min 5-10 mg
*Doza şi/sau frecvenţa de administrare trebuie ajustate în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
3
Doza poate fi crescută gradat până când tensiunea arterială este controlată sau până la maxim 40 mg pe zi.
Utilizarea la pacienţii hipertensivi copii şi adolescenţi în vârstă de 6-16 ani
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg o dată pe zi la pacienţii de la 20 la 50 kg, şi de 5 mg o dată pe zi la
pacienţii cu greutate ≥50 kg. Doza trebuie ajustată individual la un maxim de 20 mg pe zi la pacienţii cu
greutate de la 20 la 50 kg, şi 40 mg la pacienţii cu greutate ≥50 kg. Doze mai mari de 0.61 mg/ kg (sau mai
mare de 40 mg) nu au fost studiate la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).
La copiii care au funcţia renala scăzuta, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică sau creşterea
intervalului dintre doze.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, Lisinopril Medo trebuie utilizat ca tratament adjuvant la
tratamentul cu diuretice şi, dacă se consideră necesar, la tratamentul cu digitalice sau beta-blocante.
Tratamentul cu Lisinopril Medo poate fi început cu o doză iniţială de 2,5 mg o dată pe zi, care se
administrează sub supraveghere medicală pentru stabilirea efectului iniţial asupra tensiunii arteriale. Doza de
Lisinopril Medo trebuie crescută:
- prin creşteri care să nu fie mai mari de 10 mg
- la intervale de cel puţin 2 săptămâni
- până la cea mai mare doză tolerată de către pacient, dar până la un maxim de 35 mg o dată
pe zi.
Ajustarea dozei trebuie realizată în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de sare,
cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau cei trataţi intensiv cu diuretice anterior iniţierii
tratamentului cu Lisinopril Medo, dacă este posibil, trebuie corectate aceste situaţii. Funcţia renală şi
concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
.
Infarct miocardic acut
Pacienţii trebuie trataţi, în mod corespunzător, cu tratamente standard recomandate, cum sunt trombolitice,
acid acetilsalicilic şi beta-blocante. În asociere cu Lisinopril Medo poate fi utilizată nitroglicerina,
administrată transdermic sau intravenos.
Doza iniţială (primele 3 zile post-infarct miocardic)
Tratamentul cu Lisinopril poate fi iniţiat în primele 24 ore de la instalarea simptomelor. Tratamentul nu
trebuie iniţiat dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică de 100 mm Hg. Prima doză de Lisinopril este 5
mg administrată oral, apoi 5 mg la 24 de ore, 10 mg la 48 ore şi 10 mg o dată pe zi. La pacienţii cu tensiune
arterială sistolică scăzută (120 mm Hg sau mai puţin), la iniţierea tratamentului sau în timpul primelor 3 zile
post-infarct, trebuie administrată o doză mică – 2,5 mg pe cale orală (vezi punctul 4.4).
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de Lisinopril Medo trebuie
ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1).
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere este de 10 mg o dată pe zi. Dacă apare hipotensiunea arterială (tensiune arterială sistolică
mai mică sau egală cu 100 mm Hg) poate fi administrată o doză zilnică de întreţinere de 5 mg cu scăderi
temporare la 2,5 mg, dacă este necesar. Dacă apare hipotensiunea arterială prelungită (tensiune arterială
sistolică mai mică de 90 mm Hg timp de peste o oră), tratamentul cu Lisinopril Medotrebuie întrerupt.
Tratamentul trebuie continuat timp de 6 săptămâni şi apoi pacientul trebuie reevaluat. Pacienţii care dezvoltă
simptome de insuficienţă cardiacă trebuie să continue tratamentul cu Lisinopril Medo (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5
şi 5.1).
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă, doza recomandată este de 10 mg
Lisinopril Medo o dată pe zi şi poate fi crescută, dacă este necesar, la 20 mg o dată pe zi, pentru a obţine o
tensiune arterială diastolică în poziţie aşezat, sub 90 mm Hg.
4
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei 6 ani, eficacitatea si siguranta sunt limitate deasemenea si pentru alte indicaţii
(vezi pct. 5.1). Lisinopril Medo nu este recomandat la copii în alte indicaţii decât hipertensiunea arterială.
Lisinopril Medo nu este recomandat la copii sub vârsta de 6, sau la copiii cu insuficienţă renală severă (RFG
<30ml/min/1.73m2) (vezi pct. 5.2).
Utilizarea la vârstnici
În cadrul studiilor clinice, nu au fost evidenţiate modificări legate de vârstă în ceea ce priveşte eficacitatea şi
profilul de siguranţă al medicamentului. Totuşi, atunci când vârsta înaintată este asociată cu scăderea funcţiei
renale, pentru a se stabili doza iniţială de Lisinopril Medo trebuie utilizate recomandările prezentate în
Tabelul 1. Ulterior, doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Utilizarea la pacienţi cu transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea Lisinopril Medola pacienţii cu transplant renal recent. De aceea,
tratamentul cu Lisinopril Medo nu este recomandat.
Mod de administrare
Lisinopril trebuie administrat oral, în doză zilnică unică. Similar altor medicamente administate în doză
unică, lisinopril trebuie administrat în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră. Absorbţia comprimatelor de
lisinopril nu este influenţată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la lisinopril, la oricare dintre excipienţi sau la alţi inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA).
- edem angioneurotic în antecedente, asociat cu un tratament anterior cu un inhibitor al ECA.
- edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.
- trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- administrarea concomitentă a captoprilului cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este observată rar la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată.
La pacienţii hipertensivi trataţi cu Lisinopril, hipotensiune arterială poate să apară mai ales dacă pacientul a
prezentat hipovolemie, de exemplu prin tratament diuretic, dietă hiposodată, dializă, diaree sau vărsături sau
are hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. Este
mai probabil ca aceasta să apară la pacienţii cu un grad mai avansat de insuficienţă cardiacă, evidenţiată prin
utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii
cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei trebuie atent
monitorizate. Aceasta se aplică şi în cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace ischemice sau cerebrovasculare,
la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic acut sau accident vascular
cerebral. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de clinostatism şi, dacă este
necesar, i se administrează în perfuzie soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu reprezintă
o contraindicaţie pentru dozele ulterioare, care pot fi administrate în mod obişnuit fără dificultate, odată ce
tensiunea arterială a crescut după creşterea volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi tensiune arterială normală sau scăzută poate să apară o scădere
suplimentară a tensiunii arteriale sistemice la administrarea de Lisinopril. Acest efect este anticipat şi, de
regulă, nu constituie un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine
simptomatică, poate fi necesară o scădere a dozei sau întreruperea tratamentului cu Lisinopril.
5
Hipotensiunea arterială în infarctul miocardic acut
Tratamentul cu Lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infarct miocardic acut care prezintă risc de
decompensare hemodinamică gravă după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia sunt pacienţi cu tensiunea
arterială sistolică de 100 mm Hg sau mai mică sau cei cu şoc cardiogen. În primele 3 zile după infarct, doza
trebuie scăzută dacă tensiunea arterială sistolică este de 120 mm Hg sau mai mică. Dozele de întreţinere
trebuie scăzute la 5 mg sau temporar la 2,5 mg, dacă tensiunea arterială sistolică este de 100 mm Hg sau mai
mică. Dacă hipotensiunea arterială persistă (tensiune arterială sistolică sub 90 mm Hg timp de peste o oră),
atunci tratamentul cu Lisinopril trebuie întrerupt.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă
mitrală şi obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia
hipertrofică.
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de Lisinopril trebuie ajustată
în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1 de la punctul 4.2) şi apoi în funcţie de
răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea regulată a potasiului şi creatininei este o procedură de
rutină la aceşti pacienţi.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea tratamentului cu
inhibitori ai ECA poate determina unele afectări suplimentare ale funcţiei renale. În această situaţie a fost
raportată insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, au fost observate creşteri ale uremiei şi
ale concentraţiilor plasmatice de creatinină, de obicei reversibile odată cu întreruperea tratamentului. Acestea
este posibil să apară mai probabil la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă este prezentă şi hipertensiunea
arterială renovasculară, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti
pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă, cu doze mici şi stabilirea treptată a
dozei, efectuată cu atenţie. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant al celor de mai sus,
acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală trebuie monitorizată pe parcursul primelor săptămâni de tratament cu
Lisinopril.
Unii pacienţi hipertensivi fără afecţiuni vasculare renale preexistente evidente au prezentat creşteri ale
uremiei şi ale concentraţiilor plasmatice de creatinină, de obicei minore şi tranzitorii, în special atunci când
Lisinopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest fapt este posibil să apară mai ales la pacienţii
cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară scăderea dozei şi/sau întreruperea administrării
diureticului şi/sau a Lisinopril.
În infarctul miocardic acut, tratamentul cu Lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu disfuncţie renală
dovedită, definită ca o creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei care depăşeşte 177 micromol/l şi/sau
proteinurie peste 500 mg/24 ore. Dacă disfuncţia renală apare în timpul tratamentului cu Lisinopril
(concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 265 micromol/l sau se dublează faţă de valoarea anterioară
tratamentului), medicul trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu Lisinopril.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat mai puţin
frecvent la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv Lisinopril. Acesta
poate să apară oricând pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Lisinopril trebuie
întrerupt imediat şi trebuie instituite atât tratamentul adecvat cât şi monitorizarea pentru a se asigura remisia
completă a simptomelor, anterior externării pacienţilor. Chiar şi în cazurile în care a apărut numai edemul
limbii, fără detresă respiratorie, pacienţii pot necesita o perioadă de ţinere sub observaţie prelungită, deoarece
este posibil ca tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi să nu fie suficient.
Foarte rar, au fost raportate cazuri letale provocate de edemul angioneurotic asociat cu edem laringian sau
edem al limbii. Există posibilitate mai mare ca pacienţii cu interesare linguală, glotică sau laringiană să
prezinte obstrucţie a căilor respiratorii, mai ales cei cu antecedente de intervenţii chirurgicale la nivelul căilor
respiratorii. În astfel de cazuri trebuie instituită prompt terapia de urgenţă. Aceasta poate include
administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie să fie ţinut
sub supraveghere medicală atentă, până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor care au apărut.
6
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o incidenţă mai mare a edemului angioneurotic la
pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic fără legătură cu tratamentul cu un inhibitor al ECA pot
prezenta un risc crescut de edem angioneurotic în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3
Contra-indicatii)
Reacţii de tip anafilactic la pacienţii hemodializaţi
Reacţiile de tip anafilactic au fost raportate la pacienţii supuşi dializei cu membrane cu permeabilitate mare
(de exemplu AN 69) şi trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi, se va lua în considerare
utilizarea unui tip diferit de membrană de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă.
Reacţii de tip anafilactic în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rareori, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu
sulfat de dextran au prezentat reacţii de tip anafilactic care pot pune viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înainte de fiecare afereză.
Desensibilizare
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu venin de insecte)
pot prezenta reacţii de tip anafilactic susţinute. La unii pacienţi, aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea
temporară a inhibitorilor ECA, dar au reapărut la readministrarea inadecvată a medicamentului.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut.
Pacienţii trataţi cu Lisinopril, care prezintă icter sau creşteri semnificative ale enzimelor hepatice, trebuie să
întrerupă tratamentul cu Lisinopril şi să fie supravegheaţi adecvat din punct de vedere medical.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Neutropenia şi
agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Lisinopril trebuie utilizat
cu maximă prudenţă la pacienţii cu boli autoimune sistemice, tratament imunosupresiv, tratament cu
alopurinol sau procainamidă, sau o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales dacă este prezentă şi o
disfuncţie renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva situaţii nu
au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice.
Dacă Lisinopril este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de
leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie.
Rasă
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o incidenţă mai mare a edemului angioneurotic la
pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, este posibil ca Lisinopril să fie mai puţin eficace în scăderea tensiunii
arteriale la pacienţii de rasă neagră decât la cei din celelalte rase, probabil corelată cu o prevalenţă mai mare
a statusului hiporeninemic la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
Tusea a fost raportată în timpul utilizării inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie luată în
considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau anesteziaţi cu medicamente care induc
hipotensiune arterială, Lisinopril poate bloca angiotensina II care se formează consecutiv eliberării de renină.
Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este cauzată de acest mecanism, ea poate fi corectată prin
expansiune volemică.
Hiperkaliemie
7
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Lisinopril, s-au observat creşteri ale concentraţiei
plasmatice de potasiu. Pacienţii cu risc de apariţie a hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală,
diabet zaharat sau pacienţi trataţi concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu
sau substituenţi de sare care conţin potasiu ori pacienţii care utilizează alte medicamente asociate cu creşteri
ale concentraţiei plasmatice de potasiu (de exemplu heparină). Dacă se consideră necesară administrarea
concomitentă a produselor menţionate mai sus este recomandată monitorizarea periodică a potasiului seric
(vezi punctul 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie atent monitorizată pe
parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi punctul 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente
şi alte forme de interacţiune).
Litiu
În general, asocierea de litiu cu Lisinopril nu este recomandată (vezi punctul 4.5).
Sarcina şi alăptarea
Inhibitorii ECA nu trebuie utilizaţi în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care tratamentul cu inhibitori ai
ECA este considerat esenţial, pentru femeile care doresc să rămână gravide, tratamentul trebuie schimbat cu
tratamente antihipertensive alternative care prezintă un profil al siguranţei în utilizare bine stabilit în timpul
sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi,
dacă se consideră necesar, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Utilizarea de Lisinopril nu este recomandată în timpul alăptării.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, a valorilor
electroliţilor şi a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Diuretice
În cazul în care se asociază un diuretic la tratamentul pacienţilor trataţi cu Lisinopril de obicei efectul
antihipertensiv este aditiv.
Pacienţii deja trataţi cu diuretice, în special cei la care tratamentul diuretic a fost iniţiat recent, pot prezenta
ocazional o scădere marcată a tensiunii arteriale după asocierea Lisinopril. Posibilitatea de apariţie a
hipotensiunii arteriale simptomatice după adminsitrarea Lisinopril poate fi minimalizată prin întreruperea
diureticului anterior iniţierii tratamentului cu Lisinopril (vezi pct. 4.4 şi 4.2).
Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu
8
Deşi în cadrul studiilor clinice, concentraţia plasmatică a potasiului s-a menţinut, de regulă, în limitele
normale, la unii pacienţi a apărut hiperkaliemia. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ
insuficienţa renală, diabetul zaharat şi utilizarea concomitentă de diuretice care economisec potasiu (de
exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care conţin
potasiu. Utilizarea suplimentelor cu potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de
sare care conţin potasiu poate determina, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală, creşterea semnificativă a
concentraţiei plasmatice de potasiu.
Dacă Lisinopril este administrat concomitent cu un diuretic care economiseşte potasiu, hipokaliemia indusă
de diuretic poate fi ameliorată.
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale
toxicităţii şi ale concentraţiilor plasmatice de litiu. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice poate creşte
riscul de toxicitate a litiului şi poate accentua toxicitatea litiului care este deja crescută în urma utilizării
inhibitorilor ECA. Folosirea Lisinopril cu litiu nu este recomandată, însă dacă asocierea este absolut
necesară, concentraţia plasmatică a litiului trebuie atent monitorizată (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic≥ 3 g pe zi
Administrarea cronică de AINS poate scădea efectul antihipertensiv al unui inhibitor al ECA. AINS şi
inhibitorii ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii concentraţiei plasmatice a potasiului şi pot produce o
deteriorare a funcţiei renale. Aceste efecte sunt de regulă reversibile. Rareori, poate să apară insuficienţa
renală acută, mai ales la pacienţii cu funcţie renală compromisă cum sunt persoanele vârstnice sau
deshidratate.
Săruri de aur
După administrarea injectabilă de săruri de aur (de exemplu, aurotiomalat de sodiu), la pacienţii trataţi cu
inhibitori ai ECA, au fost raportate mai frecvent reacţii similare celor din intoxicaţia cu nitriţi (simptome de
vasodilataţie inclusiv eritem facial, greaţă, ameţeli şi hipotensiune arterială care pot fi severe).
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale Lisinopril. Utilizarea
concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate scădea şi mai mult tensiunea
arterială.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitorii ECA poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi punctul 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au arătat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente
antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) poate determina o scădere marcată a glicemiei sanguine cu risc de
hipoglicemie. Apariţia acestui fenomen pare a fi mai probabilă în timpul primelor săptămâni de tratament
asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Vildagliptin
O incidenţă crescută de incidenţă edem angioneurotic a fost gasit la pacientii care iau inhibitori ACE-şi
vildagliptin. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare în severitate şi au dispărut cu tratamentul cu
vildagliptin.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţ
i
Lisinopril poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice, beta-
blocante şi/sau nitraţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
9
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi punctul
4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrelor 2 şi 3 de sarcină (vezi pct.
4.3 şi 4.4
Studiile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost relevante; totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a potenţialului
teratogen. Dacă tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerat esenţial, la femeile care doresc să rămână
gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative care prezintă un profil al
siguranţei în utilizare bine stabilit în cursul sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu
inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă se consideră necesar, trebuie iniţiat un tratament
alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină induce
fetotoxicitate umană (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi punctul 5.3). În cazul expunerii
la un inhibitor al ECA din trimestrul 2 de sarcină, este recomandată examinarea ecografică a funcţiei renale
şi a structurii craniene a produsului de concepţie.
Copiii mamelor tratate cu inhibitori ai ECA trebuie atent supravegheaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea
arterială (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă Lisinopril se excretă în laptele matern, la om. Lisinoprilul se excretă în laptele femelelor
de şobolan. Utilizarea Lisinopril nu este recomandată la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii despre efectul lisinopril asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În
cazul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor este bine să se ia în considerare ca pot apărea ocazional
ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în tratamentul cu IECA:
Următoarea convenţie a fost utilizată pentru a clasifica incidenţa reacţiilor adverse: foarte frecvente (>1/10),
frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului.
Foarte rare: supresia măduvei osoase, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză
(vezi punctul 4.4), anemie hemolitică, limfadenopatie, boală autoimună.
Cazuri rare de edem angioneurotic, au fost raportate pentru vildagliptin, într-un procent similar de control. O
proporţie mai mare de cazuri au fost raportate atunci când vildagliptin a fost administrat în asociere cu un
inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA). Majoritatea evenimentelor au fost uşoare
în severitate şi au dispărut cu tratamentul cu vildagliptin.
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: hipersensibilitate (inclusiv edem angioneurotic).
Tulburări endocrine
Rare: Sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare: hipoglicemie.
Tulburări psihice
10
Mai puţin frecvente: schimbări ale stării de dispoziţie
Rare:confuzie mintală
Cu frecvenţă necunoscută: simptome de depresie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee.
Mai puţin frecvente: parestezie, vertij, tulburări ale gustului, tulburări de somn
Frecvenţă necunoscută: sincopă.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: infarct miocardic posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc
crescut (vezi punctul 4.4), palpitaţii, tahicardie.
Tulburări vasculare
Frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arterială).
Mai puţin frecvente: sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse
Mai puţin frecvente: rinită
Foarte rare: bronhospasm, sinuzită, pneumonie alergică alveolară/eozinofilică.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: diaree, vărsături.
Mai puţin frecvente: greaţă, dureri abdominale şi indigestie.
Rare: xerostomie.
Foarte rare: pancreatită, edem angioneurotic intestinal, hepatită – hepatocelulară sau colestatică, icter şi
insuficienţă hepatică (vezi punctul 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, edem angioneurotic: edem angioneurotic al feţei,
extremităţilor, al buzelor, al limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi punctul 4.4).
Rare
: urticarie, alopecie, psoriazis.
Foarte rare: diaforeză, pemfigus, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnsons, eritem polimorf,
pseudolimfom cutanat.
A fost raportat un sindrom complex care poate include una sau mai multe din următoarele reacţii: febră,
vasculită, mialgie, artralgie/artrită, anticorpi antinucleari pozitivi (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor
crescută (VSH), eozinofilie şi leucocitoză, erupţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestări
dermatologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: disfuncţie renală.
Rare: uremie, insuficienţă renală acută.
Foarte rare: oligurie/anurie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: oboseala, astenie.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creşteri ale uremiei, creşterea creatininei plasmatice, creşterea concentraţiei plasmatice a
enzimelor hepatice, hiperkaliemie.
Rare: creşterea concentraţiei plasmatice a bilirubinei, hiponatremie.
11
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Există date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot
include hipotensiune arterială, şoc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie,
tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este administrarea prin perfuzie intravenoasă de soluţie salină
izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. De asemenea, dacă se
consideră necesar se poate lua în considerare tratamentul cu perfuzie de angiotensină II şi/sau catecolamine
administrate intravenos. Dacă ingestia este recentă, se instituie măsuri de eliminare a lisinopril (de exemplu
vărsături, lavaj gastric, administrarea de adsorbante şi sulfat de sodiu). Lisinoprilul poate fi eliminat din
circulaţia generală prin hemodializă (vezi punctul 4.4). Tratamentul cu stimulator cardiac este indicat pentru
bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, electroliţii plasmatici şi concentraţia plasmatică de
creatinină trebuie monitorizate frecvent.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, Cod ATC: C09AA03
Lisinopril este un inhibitor al peptidil-dipeptidazei. Lisinopril inhibă enzima de conversie a angiotensinei
(ECA), care catalizează conversia angiotensinei I în peptida vasoconstrictoare, angiotensina II. De asemenea,
angiotensina II stimulează secreţia de aldosteron de către cortexul suprarenal. Inhibarea ECA conduce la
concentraţii scăzute de angiotensină II, care determină diminuarea activităţii vasopresoare şi scăderea
secreţiei de aldosteron. Această din urmă scădere poate determina o creştere a concentraţiei plasmatice de
potasiu.
În timp ce mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială se crede a fi în principal supresia
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinoprilul acţionează antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu
hipertensiune arterială hiporeninemică. ECA este identică cu kininaza II, o enzimă care degradează,
bradikinina. Rămâne încă de elucidat dacă concentraţiile plasmatice crescute de bradikinină, o peptidă
vasodilatatoare puternică, au un rol în efectele terapeutice ale lisinoprilului.
Efectul lisinoprilului asupra mortalităţii şi morbidităţii în insuficienţa cardiacă a fost studiat prin compararea
unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată pe zi). În cadrul
unui studiu care a inclus 3164 de pacienţi, cu o perioadă mediană de urmărire de 46 luni pentru pacienţii
supravieţuitori, doza mare de lisinopril a determinat o scădere cu 12% a riscului privind criteriul final
combinat al mortalităţii de orice cauză şi al spitalizărilor de orice cauză (p = 0,002) şi o scădere cu 8% a
riscului de mortalitate de orice cauză şi al spitalizărilor cardiovasculare (p = 0,036), comparativ cu dozele
mici. S-a observat scăderea riscului de mortalitate de orice cauză (8%; p = 0,128) şi de mortalitate
cardiovasculară (10%; p = 0,073). În cadrul unei analize retrospective, numărul de spitalizări pentru
insuficienţă cardiacă s-a redus cu 24% (p = 0,002) la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ
cu dozele mici. Avantajele simptomatice au fost similare la pacienţii trataţi cu lisinopril în doze mari,
respectiv mici.
Rezultatele studiului au arătat că profilurile globale ale evenimentelor adverse pentru pacienţii trataţi cu
lisinopril în doze mari sau mici au fost similare atât ca natură, cât şi ca număr. Evenimentele adverse
anticipate determinate de inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arterială sau disfuncţia renală, au putut fi
rezolvate şi au condus rareori la întreruperea tratamentului. Tusea a apărut mai puţin frecvent la pacienţii
trataţi cu lisinopril în doze mari, comparativ cu dozele mici.
12
În cadrul studiului GISSI-3, conceput factorial 2x2 pentru a compara efectele lisinoprilului şi ale
nitroglicerinei administrate în monoterapie sau în asociere, timp de 6 săptămâni comparativ cu substanţa de
control la 19394 pacienţi trataţi în primele 24 de ore după un infarct miocardic acut, lisinopril a determinat o
scădere semnificativă din punct de vedere statistic a riscului de mortalitate de 11%, comparativ cu substanţa
de control (2p = 0,03). Scăderea riscului în cazul monoterapiei cu nitroglicerină nu a fost semnificativă, însă
asocierea de lisinopril şi nitroglicerină a determinat o scădere semnificativă a riscului de mortalitate de 17%
comparativ cu substanţa de control (2p = 0,02). În subgrupele de persoane vârstnice (vârsta peste 70 ani) şi la
femei, predefiniţi ca pacienţi cu risc crescut de mortalitate, au fost observate beneficii importante pentru
criteriul de evaluare combinat de mortalitate şi funcţie cardiacă. Criteriul de evaluare combinat la 6 luni
pentru toţi pacienţii, precum şi pentru subgrupele cu risc crescut, a demonstrat beneficii semnificative pentru
cei trataţi cu lisinopril sau lisinopril plus nitroglicerină timp de 6 săptămâni, indicând un efect preventiv
pentru lisinopril. Aşa cum era de aşteptat de la un tratament vasodilatator, incidenţa crescută a hipotensiunii
arteriale şi a disfuncţiei renale a fost asociată cu tratamentul cu lisinopril, dar acestea nu au fost asociate şi cu
o creştere proporţională a mortalităţii.
În cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb care a comparat lisinopril cu un blocant al canalelor
de calciu la 335 pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă caracterizată prin
microalbuminurie, lisinopril 10 mg până la 20 mg, administrat o dată pe zi timp de 12 luni, a redus tensiunea
arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mm Hg şi microalbuminuria cu 40%. Comparativ cu blocantul
canalelor de calciu, care a determinat o scădere similară a tensiunii arteriale, persoanele tratate cu lisinopril
au arătat o scădere semnificativ mai mare a microalbuminuriei, aceasta fiind dovada că acţiunea inhibitoare
ECA a Lisinoprilului a scăzut microalbuminuria printr-un mecanism direct care a acţionat asupra ţesuturilor
renale, suplimentar faţă de efectul său de scădere a tensiunii arteriale.
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemiei, fapt evidenţiat prin lipsa efectului asupra
concentraţiilor hemoglobinei glicozilate (HbA1c).
Într-un studiu clinic care a inclus 115 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, în vârstă de 6-
16 ani, pacienţii ce cântăresc mai puţin de 50 kg au primit sau 0.625 mg, 2,5 mg sau 20 mg lisinopril o dată
pe zi, şi pacienţii care cântăresc 50 kg sau mai mult au primit sau 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg Lisinopril o dată
pe zi. La sfârşitul a 2 săptămâni, lisinoprilul administrat o dată pe zi a redus tensiunea arterială minimă într-o
manieră dependentă de doză, cu o eficacitate antihipertensivă consecventă la doze mai mari de 1,25
mg.Acest efect a fost confirmat într-o fază de încetare a tratamentului, în cazul în care presiunea diastolica a
crescut cu aproximativ 9 mm Hg mai mult la pacienţii randomizaţi care au luat placebo, decât a făcut-o la
pacienţii care au fost aleşi randomizat, să rămână pe doze mijlocii şi mari de lisinopril. Efectul dependent de
doză antihipertensiv al lisinoprilului a fost omogen în mai multe subgrupuri demografice: vârsta, stadiul
Tanner, sex, şi rasă.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
13
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lisinoprilul este un inhibitor al ECA activ pe cale orală, care nu conţine o grupare sulfhidril.
Absorbţie
După administrarea orală de lisinopril, concentraţiile plasmatice maxime apar în interval de aproximativ 7
ore, deşi la pacienţii cu infarct miocardic acut a existat o tendinţă de prelungire a acestui interval. Pe baza
regăsirii urinare, absorbţia medie a lisinoprilului este de aproximativ 25%, cu o variabilitate interindividuală
în limitele a 6-60% în intervalul de doze studiat (5-80 mg). Biodisponibilitatea absolută scade cu aproximativ
16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia lisinoprilului nu este afectată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Se pare că lisinoprilul nu se leagă de alte proteine plasmatice cu excepţia enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA). Studiile efectuate la şobolan indică faptul că lisinoprilul traversează foarte puţin bariera
hematoencefalică.
Eliminare
Lisinoprilul nu este supus metabolizării şi este excretat în întregime sub formă nemodificată prin urină. În
cazul administrării multi-doză, lisinoprilul are un timp de înjumătăţire plasmatică prin acumulare efectiv de
12,6 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea
concentraţiilor plasmatice evidenţiază o fază terminală prelungită, care nu contribuie la acumularea
medicamentului. Probabil că această fază terminală reprezintă legarea saturabilă de ECA şi nu este
proporţională cu doza.
Insuficienţă hepatică
Afectarea funcţiei hepatice la pacienţii cu ciroză a determinat scăderea absorbţiei lisinoprilului (aproximativ
30% determinat prin regăsire urinară) şi o creştere a expunerii (aproximativ 50%) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, datorită clearance-ului scăzut.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, însă această scădere devine
importantă din punct de vedere clinic doar dacă rata de filtrare glomerulară scade sub 30 ml/min. În
insuficienţa renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), ASC medie (aria de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a crescut do
ar cu 13%, în timp ce în insuficienţa renală
severă (clearance-ul creatininei 5-30 ml/min) a fost observată o creştere a ASC medie de 4,5 ori.
Lisinoprilul poate fi eliminat prin hemodializă. Pe parcursul şedinţei de 4 ore de hemodializă, concentraţiile
plasmatice de lisinopril au scăzut în medie cu 60%, cu un clearance de dializă cuprins între 40 şi 55 ml/min.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă prezintă o expunere mai mare la lisinopril comparativ cu subiecţii sănătoşi
(o creştere a ASC de 125% în medie), dar pe baza regăsirii urinare a lisinopril există o absorbţie scăzută de
aproximativ 16% în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârste
cuprinse între 6 şi 16 ani, cu o RFG peste 30 ml/min/1.73m
2. La doze de 0,1 până la 0,2 mg / kg,
concentraţiile plasmatice maxime de echilibru de lisinopril au avut loc în decurs de 6 ore, iar gradul de
absorbţie pe baza recuperării urinare a fost de aproximativ 28%. Aceste valori sunt similare cu cele obţinute
14
anterior la adulţi.
Valorile ASC şi Cmax la copii, în acest studiu au fost in concordanta cu cele observate la adulţi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice crescute şi valori mai mari pentru ASC (creştere cu
aproximativ 60%) comparativ cu cu subiecţii tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale nu au evidenţiat anumite riscuri pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice
privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. S-a
demonstrat că, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă, induc reacţii adverse asupra
dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi malformaţii congenitale, afectând mai ales structura
craniană. De asemenea, au fost raportate reacţii de fetotoxicitate, întârzierea creşterii intrauterine şi
neînchiderea canalului arterial. Se consideră că aceste anomalii de dezvoltare sunt determinate parţial de o
acţiune directă a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină-angiotensină fetal, parţial de ischemia rezultată
din hipotensiunea arterială maternă, precum şi de scăderile fluxului de sânge feto-placentar şi alimentării
fătului cu oxigen/substanţe nutritive.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Oxid roşu de fer (E172)
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Vezi pct 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale – reacţii anafilactictoide la pacienţii hemodializaţi.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se pastra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Lisinopril Medo 5 mg comprimate
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate.
Lisinopril Medo 10 mg comprimate
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate.
Lisinopril Medo 20 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVDC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
15
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDOCHEMIE ROMÂNIA SRL,
Str. Prof. Dr. I. Cantacuzino nr. 5,
sector 1, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8001/2015/01
8002/2015/01
8003/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Dată reînnoire – August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lisinopril Medo 5 mg comprimate
Lisinopril Medo 10 mg comprimate
Lisinopril Medo 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Lisinopril Medo 5 mg comprimate
1 comprimat conţine lisinopril (sub formă de lisinopril dihidrat), 5 mg
Lisinopril Medo 10 mg comprimate
1 comprimat conţine lisinopril (sub formă de lisinopril dihidrat), 10 mg
Lisinopril Medo 20 mg comprimate
1 comprimat conţine lisinopril (sub formă de lisinopril dihidrat), 20 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Lisinopril Medo 5 mg comprimate
Comprimate rotunde, convexe, de culoare roz, cu diamerul de 6 mm.
Lisinopril Medo 10 mg comprimate
Comprimate rotunde, convexe, de coloare roz, cu diametrul de 7 mm.
Lisinopril Medo 20 mg comprimate
Comprimate rotunde, convexe, de coloare roz, cu diametrul de 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune
Tratamentul hipertensiunii arteriale (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Insuficineţă cardiacă
Tratamentul simptomatic al insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Infarct miocardic acut
2
Tratamentul de scurtă durată (6 săptămâni) al pacienţilor stabili din punct de vedere hemodinamic în primele
24 de ore de la un infarct miocardic acut. (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
Tratamentul afecţiunii renale la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă (vezi
pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului şi de răspunsul tensiunii arteriale (vezi punctul
4.4).
Hipertensiune arterială
Lisinopril Medo poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente
antihipertensive.
Doza iniţială
La pacienţii cu hipertensiune arterială, doza iniţială recomandată uzual este de 10 mg. Pacienţii cu stimularea
puternică a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (mai ales hipertensiune renovasculară, depleţie de sare
şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere marcată a
tensiunii arteriale după doza iniţială. La aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5-5 mg iar
iniţierea tratamentului trebuie realizată sub supraveghere medicală. În prezenţa insuficienţei renale este
nevoie de o doză iniţială mai mică (a se vedea Tabelul 1 de mai jos).
Doza de întreţinere
Doza uzuală de întreţinere eficace este de 20 mg, administrată în doză unică zilnică. În general, dacă efectul
terapeutic dorit nu se obţine într-un interval de 2 până la 4 săptămâni la un anumit nivel al dozei, doza poate
fi apoi crescută. Doza maximă utilizată în cadrul studiilor clinice controlate, de lungă durată, a fost de 80 mg
pe zi.
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Pacienţi trataţi cu diuretice
După iniţierea tratamentului cu Lisinopril Medo poate să apară hipotensiunea arterială simptomatică. Aceasta
poate să apară mai ales la pacienţii trataţi în mod curent cu diuretice. Prin urmare, se recomandă prudenţă
deoarece aceşti pacienţi pot avea depleţie de volum şi/sau de sare. Dacă este posibil, administrarea
diureticului trebuie întreruptă cu 2-3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu Lisinopril. Medo La pacienţii
hipertensivi la care tratamentul cu diuretice nu poate fi întrerupt, tratamentul cu Lisinopril Medotrebuie
iniţiat cu o doză de 5 mg. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale şi a concentraţiei plasmatice de
potasiu. Doza ulterioară de Lisinopril Medo trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Dacă
este necesar, se poate relua tratamentul cu diuretic (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie calculată în funcţie de clearance-ul creatininei, conform
Tabelului 1 de mai jos.
Tabelul 1 Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză iniţială (mg pe zi)
Sub 10 ml/min (inclusiv pacienţii dializaţi) 2,5 mg*
10-30 ml/min 2,5-5 mg
31-80 ml/min 5-10 mg
*Doza şi/sau frecvenţa de administrare trebuie ajustate în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
3
Doza poate fi crescută gradat până când tensiunea arterială este controlată sau până la maxim 40 mg pe zi.
Utilizarea la pacienţii hipertensivi copii şi adolescenţi în vârstă de 6-16 ani
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg o dată pe zi la pacienţii de la 20 la 50 kg, şi de 5 mg o dată pe zi la
pacienţii cu greutate ≥50 kg. Doza trebuie ajustată individual la un maxim de 20 mg pe zi la pacienţii cu
greutate de la 20 la 50 kg, şi 40 mg la pacienţii cu greutate ≥50 kg. Doze mai mari de 0.61 mg/ kg (sau mai
mare de 40 mg) nu au fost studiate la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).
La copiii care au funcţia renala scăzuta, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică sau creşterea
intervalului dintre doze.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, Lisinopril Medo trebuie utilizat ca tratament adjuvant la
tratamentul cu diuretice şi, dacă se consideră necesar, la tratamentul cu digitalice sau beta-blocante.
Tratamentul cu Lisinopril Medo poate fi început cu o doză iniţială de 2,5 mg o dată pe zi, care se
administrează sub supraveghere medicală pentru stabilirea efectului iniţial asupra tensiunii arteriale. Doza de
Lisinopril Medo trebuie crescută:
- prin creşteri care să nu fie mai mari de 10 mg
- la intervale de cel puţin 2 săptămâni
- până la cea mai mare doză tolerată de către pacient, dar până la un maxim de 35 mg o dată
pe zi.
Ajustarea dozei trebuie realizată în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de sare,
cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau cei trataţi intensiv cu diuretice anterior iniţierii
tratamentului cu Lisinopril Medo, dacă este posibil, trebuie corectate aceste situaţii. Funcţia renală şi
concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
.
Infarct miocardic acut
Pacienţii trebuie trataţi, în mod corespunzător, cu tratamente standard recomandate, cum sunt trombolitice,
acid acetilsalicilic şi beta-blocante. În asociere cu Lisinopril Medo poate fi utilizată nitroglicerina,
administrată transdermic sau intravenos.
Doza iniţială (primele 3 zile post-infarct miocardic)
Tratamentul cu Lisinopril poate fi iniţiat în primele 24 ore de la instalarea simptomelor. Tratamentul nu
trebuie iniţiat dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică de 100 mm Hg. Prima doză de Lisinopril este 5
mg administrată oral, apoi 5 mg la 24 de ore, 10 mg la 48 ore şi 10 mg o dată pe zi. La pacienţii cu tensiune
arterială sistolică scăzută (120 mm Hg sau mai puţin), la iniţierea tratamentului sau în timpul primelor 3 zile
post-infarct, trebuie administrată o doză mică – 2,5 mg pe cale orală (vezi punctul 4.4).
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de Lisinopril Medo trebuie
ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1).
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere este de 10 mg o dată pe zi. Dacă apare hipotensiunea arterială (tensiune arterială sistolică
mai mică sau egală cu 100 mm Hg) poate fi administrată o doză zilnică de întreţinere de 5 mg cu scăderi
temporare la 2,5 mg, dacă este necesar. Dacă apare hipotensiunea arterială prelungită (tensiune arterială
sistolică mai mică de 90 mm Hg timp de peste o oră), tratamentul cu Lisinopril Medotrebuie întrerupt.
Tratamentul trebuie continuat timp de 6 săptămâni şi apoi pacientul trebuie reevaluat. Pacienţii care dezvoltă
simptome de insuficienţă cardiacă trebuie să continue tratamentul cu Lisinopril Medo (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5
şi 5.1).
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă, doza recomandată este de 10 mg
Lisinopril Medo o dată pe zi şi poate fi crescută, dacă este necesar, la 20 mg o dată pe zi, pentru a obţine o
tensiune arterială diastolică în poziţie aşezat, sub 90 mm Hg.
4
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei 6 ani, eficacitatea si siguranta sunt limitate deasemenea si pentru alte indicaţii
(vezi pct. 5.1). Lisinopril Medo nu este recomandat la copii în alte indicaţii decât hipertensiunea arterială.
Lisinopril Medo nu este recomandat la copii sub vârsta de 6, sau la copiii cu insuficienţă renală severă (RFG
<30ml/min/1.73m2) (vezi pct. 5.2).
Utilizarea la vârstnici
În cadrul studiilor clinice, nu au fost evidenţiate modificări legate de vârstă în ceea ce priveşte eficacitatea şi
profilul de siguranţă al medicamentului. Totuşi, atunci când vârsta înaintată este asociată cu scăderea funcţiei
renale, pentru a se stabili doza iniţială de Lisinopril Medo trebuie utilizate recomandările prezentate în
Tabelul 1. Ulterior, doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Utilizarea la pacienţi cu transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea Lisinopril Medola pacienţii cu transplant renal recent. De aceea,
tratamentul cu Lisinopril Medo nu este recomandat.
Mod de administrare
Lisinopril trebuie administrat oral, în doză zilnică unică. Similar altor medicamente administate în doză
unică, lisinopril trebuie administrat în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră. Absorbţia comprimatelor de
lisinopril nu este influenţată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la lisinopril, la oricare dintre excipienţi sau la alţi inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA).
- edem angioneurotic în antecedente, asociat cu un tratament anterior cu un inhibitor al ECA.
- edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.
- trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- administrarea concomitentă a captoprilului cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este observată rar la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată.
La pacienţii hipertensivi trataţi cu Lisinopril, hipotensiune arterială poate să apară mai ales dacă pacientul a
prezentat hipovolemie, de exemplu prin tratament diuretic, dietă hiposodată, dializă, diaree sau vărsături sau
are hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. Este
mai probabil ca aceasta să apară la pacienţii cu un grad mai avansat de insuficienţă cardiacă, evidenţiată prin
utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii
cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei trebuie atent
monitorizate. Aceasta se aplică şi în cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace ischemice sau cerebrovasculare,
la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic acut sau accident vascular
cerebral. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de clinostatism şi, dacă este
necesar, i se administrează în perfuzie soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu reprezintă
o contraindicaţie pentru dozele ulterioare, care pot fi administrate în mod obişnuit fără dificultate, odată ce
tensiunea arterială a crescut după creşterea volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi tensiune arterială normală sau scăzută poate să apară o scădere
suplimentară a tensiunii arteriale sistemice la administrarea de Lisinopril. Acest efect este anticipat şi, de
regulă, nu constituie un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine
simptomatică, poate fi necesară o scădere a dozei sau întreruperea tratamentului cu Lisinopril.
5
Hipotensiunea arterială în infarctul miocardic acut
Tratamentul cu Lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infarct miocardic acut care prezintă risc de
decompensare hemodinamică gravă după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia sunt pacienţi cu tensiunea
arterială sistolică de 100 mm Hg sau mai mică sau cei cu şoc cardiogen. În primele 3 zile după infarct, doza
trebuie scăzută dacă tensiunea arterială sistolică este de 120 mm Hg sau mai mică. Dozele de întreţinere
trebuie scăzute la 5 mg sau temporar la 2,5 mg, dacă tensiunea arterială sistolică este de 100 mm Hg sau mai
mică. Dacă hipotensiunea arterială persistă (tensiune arterială sistolică sub 90 mm Hg timp de peste o oră),
atunci tratamentul cu Lisinopril trebuie întrerupt.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă
mitrală şi obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia
hipertrofică.
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de Lisinopril trebuie ajustată
în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1 de la punctul 4.2) şi apoi în funcţie de
răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea regulată a potasiului şi creatininei este o procedură de
rutină la aceşti pacienţi.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea tratamentului cu
inhibitori ai ECA poate determina unele afectări suplimentare ale funcţiei renale. În această situaţie a fost
raportată insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, au fost observate creşteri ale uremiei şi
ale concentraţiilor plasmatice de creatinină, de obicei reversibile odată cu întreruperea tratamentului. Acestea
este posibil să apară mai probabil la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă este prezentă şi hipertensiunea
arterială renovasculară, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti
pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă, cu doze mici şi stabilirea treptată a
dozei, efectuată cu atenţie. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant al celor de mai sus,
acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală trebuie monitorizată pe parcursul primelor săptămâni de tratament cu
Lisinopril.
Unii pacienţi hipertensivi fără afecţiuni vasculare renale preexistente evidente au prezentat creşteri ale
uremiei şi ale concentraţiilor plasmatice de creatinină, de obicei minore şi tranzitorii, în special atunci când
Lisinopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest fapt este posibil să apară mai ales la pacienţii
cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară scăderea dozei şi/sau întreruperea administrării
diureticului şi/sau a Lisinopril.
În infarctul miocardic acut, tratamentul cu Lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu disfuncţie renală
dovedită, definită ca o creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei care depăşeşte 177 micromol/l şi/sau
proteinurie peste 500 mg/24 ore. Dacă disfuncţia renală apare în timpul tratamentului cu Lisinopril
(concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 265 micromol/l sau se dublează faţă de valoarea anterioară
tratamentului), medicul trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu Lisinopril.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat mai puţin
frecvent la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv Lisinopril. Acesta
poate să apară oricând pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Lisinopril trebuie
întrerupt imediat şi trebuie instituite atât tratamentul adecvat cât şi monitorizarea pentru a se asigura remisia
completă a simptomelor, anterior externării pacienţilor. Chiar şi în cazurile în care a apărut numai edemul
limbii, fără detresă respiratorie, pacienţii pot necesita o perioadă de ţinere sub observaţie prelungită, deoarece
este posibil ca tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi să nu fie suficient.
Foarte rar, au fost raportate cazuri letale provocate de edemul angioneurotic asociat cu edem laringian sau
edem al limbii. Există posibilitate mai mare ca pacienţii cu interesare linguală, glotică sau laringiană să
prezinte obstrucţie a căilor respiratorii, mai ales cei cu antecedente de intervenţii chirurgicale la nivelul căilor
respiratorii. În astfel de cazuri trebuie instituită prompt terapia de urgenţă. Aceasta poate include
administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie să fie ţinut
sub supraveghere medicală atentă, până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor care au apărut.
6
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o incidenţă mai mare a edemului angioneurotic la
pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic fără legătură cu tratamentul cu un inhibitor al ECA pot
prezenta un risc crescut de edem angioneurotic în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3
Contra-indicatii)
Reacţii de tip anafilactic la pacienţii hemodializaţi
Reacţiile de tip anafilactic au fost raportate la pacienţii supuşi dializei cu membrane cu permeabilitate mare
(de exemplu AN 69) şi trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi, se va lua în considerare
utilizarea unui tip diferit de membrană de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă.
Reacţii de tip anafilactic în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rareori, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu
sulfat de dextran au prezentat reacţii de tip anafilactic care pot pune viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înainte de fiecare afereză.
Desensibilizare
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu venin de insecte)
pot prezenta reacţii de tip anafilactic susţinute. La unii pacienţi, aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea
temporară a inhibitorilor ECA, dar au reapărut la readministrarea inadecvată a medicamentului.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut.
Pacienţii trataţi cu Lisinopril, care prezintă icter sau creşteri semnificative ale enzimelor hepatice, trebuie să
întrerupă tratamentul cu Lisinopril şi să fie supravegheaţi adecvat din punct de vedere medical.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Neutropenia şi
agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Lisinopril trebuie utilizat
cu maximă prudenţă la pacienţii cu boli autoimune sistemice, tratament imunosupresiv, tratament cu
alopurinol sau procainamidă, sau o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales dacă este prezentă şi o
disfuncţie renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva situaţii nu
au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice.
Dacă Lisinopril este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de
leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie.
Rasă
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o incidenţă mai mare a edemului angioneurotic la
pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, este posibil ca Lisinopril să fie mai puţin eficace în scăderea tensiunii
arteriale la pacienţii de rasă neagră decât la cei din celelalte rase, probabil corelată cu o prevalenţă mai mare
a statusului hiporeninemic la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
Tusea a fost raportată în timpul utilizării inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie luată în
considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau anesteziaţi cu medicamente care induc
hipotensiune arterială, Lisinopril poate bloca angiotensina II care se formează consecutiv eliberării de renină.
Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este cauzată de acest mecanism, ea poate fi corectată prin
expansiune volemică.
Hiperkaliemie
7
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Lisinopril, s-au observat creşteri ale concentraţiei
plasmatice de potasiu. Pacienţii cu risc de apariţie a hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală,
diabet zaharat sau pacienţi trataţi concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu
sau substituenţi de sare care conţin potasiu ori pacienţii care utilizează alte medicamente asociate cu creşteri
ale concentraţiei plasmatice de potasiu (de exemplu heparină). Dacă se consideră necesară administrarea
concomitentă a produselor menţionate mai sus este recomandată monitorizarea periodică a potasiului seric
(vezi punctul 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie atent monitorizată pe
parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi punctul 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente
şi alte forme de interacţiune).
Litiu
În general, asocierea de litiu cu Lisinopril nu este recomandată (vezi punctul 4.5).
Sarcina şi alăptarea
Inhibitorii ECA nu trebuie utilizaţi în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care tratamentul cu inhibitori ai
ECA este considerat esenţial, pentru femeile care doresc să rămână gravide, tratamentul trebuie schimbat cu
tratamente antihipertensive alternative care prezintă un profil al siguranţei în utilizare bine stabilit în timpul
sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi,
dacă se consideră necesar, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Utilizarea de Lisinopril nu este recomandată în timpul alăptării.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, a valorilor
electroliţilor şi a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Diuretice
În cazul în care se asociază un diuretic la tratamentul pacienţilor trataţi cu Lisinopril de obicei efectul
antihipertensiv este aditiv.
Pacienţii deja trataţi cu diuretice, în special cei la care tratamentul diuretic a fost iniţiat recent, pot prezenta
ocazional o scădere marcată a tensiunii arteriale după asocierea Lisinopril. Posibilitatea de apariţie a
hipotensiunii arteriale simptomatice după adminsitrarea Lisinopril poate fi minimalizată prin întreruperea
diureticului anterior iniţierii tratamentului cu Lisinopril (vezi pct. 4.4 şi 4.2).
Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu
8
Deşi în cadrul studiilor clinice, concentraţia plasmatică a potasiului s-a menţinut, de regulă, în limitele
normale, la unii pacienţi a apărut hiperkaliemia. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ
insuficienţa renală, diabetul zaharat şi utilizarea concomitentă de diuretice care economisec potasiu (de
exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care conţin
potasiu. Utilizarea suplimentelor cu potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de
sare care conţin potasiu poate determina, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală, creşterea semnificativă a
concentraţiei plasmatice de potasiu.
Dacă Lisinopril este administrat concomitent cu un diuretic care economiseşte potasiu, hipokaliemia indusă
de diuretic poate fi ameliorată.
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale
toxicităţii şi ale concentraţiilor plasmatice de litiu. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice poate creşte
riscul de toxicitate a litiului şi poate accentua toxicitatea litiului care este deja crescută în urma utilizării
inhibitorilor ECA. Folosirea Lisinopril cu litiu nu este recomandată, însă dacă asocierea este absolut
necesară, concentraţia plasmatică a litiului trebuie atent monitorizată (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic≥ 3 g pe zi
Administrarea cronică de AINS poate scădea efectul antihipertensiv al unui inhibitor al ECA. AINS şi
inhibitorii ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii concentraţiei plasmatice a potasiului şi pot produce o
deteriorare a funcţiei renale. Aceste efecte sunt de regulă reversibile. Rareori, poate să apară insuficienţa
renală acută, mai ales la pacienţii cu funcţie renală compromisă cum sunt persoanele vârstnice sau
deshidratate.
Săruri de aur
După administrarea injectabilă de săruri de aur (de exemplu, aurotiomalat de sodiu), la pacienţii trataţi cu
inhibitori ai ECA, au fost raportate mai frecvent reacţii similare celor din intoxicaţia cu nitriţi (simptome de
vasodilataţie inclusiv eritem facial, greaţă, ameţeli şi hipotensiune arterială care pot fi severe).
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale Lisinopril. Utilizarea
concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate scădea şi mai mult tensiunea
arterială.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitorii ECA poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi punctul 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au arătat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente
antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) poate determina o scădere marcată a glicemiei sanguine cu risc de
hipoglicemie. Apariţia acestui fenomen pare a fi mai probabilă în timpul primelor săptămâni de tratament
asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Vildagliptin
O incidenţă crescută de incidenţă edem angioneurotic a fost gasit la pacientii care iau inhibitori ACE-şi
vildagliptin. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare în severitate şi au dispărut cu tratamentul cu
vildagliptin.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţ
i
Lisinopril poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice, beta-
blocante şi/sau nitraţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
9
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi punctul
4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrelor 2 şi 3 de sarcină (vezi pct.
4.3 şi 4.4
Studiile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost relevante; totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a potenţialului
teratogen. Dacă tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerat esenţial, la femeile care doresc să rămână
gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative care prezintă un profil al
siguranţei în utilizare bine stabilit în cursul sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu
inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă se consideră necesar, trebuie iniţiat un tratament
alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină induce
fetotoxicitate umană (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi punctul 5.3). În cazul expunerii
la un inhibitor al ECA din trimestrul 2 de sarcină, este recomandată examinarea ecografică a funcţiei renale
şi a structurii craniene a produsului de concepţie.
Copiii mamelor tratate cu inhibitori ai ECA trebuie atent supravegheaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea
arterială (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă Lisinopril se excretă în laptele matern, la om. Lisinoprilul se excretă în laptele femelelor
de şobolan. Utilizarea Lisinopril nu este recomandată la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii despre efectul lisinopril asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În
cazul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor este bine să se ia în considerare ca pot apărea ocazional
ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în tratamentul cu IECA:
Următoarea convenţie a fost utilizată pentru a clasifica incidenţa reacţiilor adverse: foarte frecvente (>1/10),
frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului.
Foarte rare: supresia măduvei osoase, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză
(vezi punctul 4.4), anemie hemolitică, limfadenopatie, boală autoimună.
Cazuri rare de edem angioneurotic, au fost raportate pentru vildagliptin, într-un procent similar de control. O
proporţie mai mare de cazuri au fost raportate atunci când vildagliptin a fost administrat în asociere cu un
inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA). Majoritatea evenimentelor au fost uşoare
în severitate şi au dispărut cu tratamentul cu vildagliptin.
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: hipersensibilitate (inclusiv edem angioneurotic).
Tulburări endocrine
Rare: Sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare: hipoglicemie.
Tulburări psihice
10
Mai puţin frecvente: schimbări ale stării de dispoziţie
Rare:confuzie mintală
Cu frecvenţă necunoscută: simptome de depresie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee.
Mai puţin frecvente: parestezie, vertij, tulburări ale gustului, tulburări de somn
Frecvenţă necunoscută: sincopă.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: infarct miocardic posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc
crescut (vezi punctul 4.4), palpitaţii, tahicardie.
Tulburări vasculare
Frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arterială).
Mai puţin frecvente: sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse
Mai puţin frecvente: rinită
Foarte rare: bronhospasm, sinuzită, pneumonie alergică alveolară/eozinofilică.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: diaree, vărsături.
Mai puţin frecvente: greaţă, dureri abdominale şi indigestie.
Rare: xerostomie.
Foarte rare: pancreatită, edem angioneurotic intestinal, hepatită – hepatocelulară sau colestatică, icter şi
insuficienţă hepatică (vezi punctul 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, edem angioneurotic: edem angioneurotic al feţei,
extremităţilor, al buzelor, al limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi punctul 4.4).
Rare
: urticarie, alopecie, psoriazis.
Foarte rare: diaforeză, pemfigus, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnsons, eritem polimorf,
pseudolimfom cutanat.
A fost raportat un sindrom complex care poate include una sau mai multe din următoarele reacţii: febră,
vasculită, mialgie, artralgie/artrită, anticorpi antinucleari pozitivi (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor
crescută (VSH), eozinofilie şi leucocitoză, erupţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestări
dermatologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: disfuncţie renală.
Rare: uremie, insuficienţă renală acută.
Foarte rare: oligurie/anurie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: oboseala, astenie.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creşteri ale uremiei, creşterea creatininei plasmatice, creşterea concentraţiei plasmatice a
enzimelor hepatice, hiperkaliemie.
Rare: creşterea concentraţiei plasmatice a bilirubinei, hiponatremie.
11
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Există date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot
include hipotensiune arterială, şoc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie,
tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este administrarea prin perfuzie intravenoasă de soluţie salină
izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. De asemenea, dacă se
consideră necesar se poate lua în considerare tratamentul cu perfuzie de angiotensină II şi/sau catecolamine
administrate intravenos. Dacă ingestia este recentă, se instituie măsuri de eliminare a lisinopril (de exemplu
vărsături, lavaj gastric, administrarea de adsorbante şi sulfat de sodiu). Lisinoprilul poate fi eliminat din
circulaţia generală prin hemodializă (vezi punctul 4.4). Tratamentul cu stimulator cardiac este indicat pentru
bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, electroliţii plasmatici şi concentraţia plasmatică de
creatinină trebuie monitorizate frecvent.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, Cod ATC: C09AA03
Lisinopril este un inhibitor al peptidil-dipeptidazei. Lisinopril inhibă enzima de conversie a angiotensinei
(ECA), care catalizează conversia angiotensinei I în peptida vasoconstrictoare, angiotensina II. De asemenea,
angiotensina II stimulează secreţia de aldosteron de către cortexul suprarenal. Inhibarea ECA conduce la
concentraţii scăzute de angiotensină II, care determină diminuarea activităţii vasopresoare şi scăderea
secreţiei de aldosteron. Această din urmă scădere poate determina o creştere a concentraţiei plasmatice de
potasiu.
În timp ce mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială se crede a fi în principal supresia
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinoprilul acţionează antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu
hipertensiune arterială hiporeninemică. ECA este identică cu kininaza II, o enzimă care degradează,
bradikinina. Rămâne încă de elucidat dacă concentraţiile plasmatice crescute de bradikinină, o peptidă
vasodilatatoare puternică, au un rol în efectele terapeutice ale lisinoprilului.
Efectul lisinoprilului asupra mortalităţii şi morbidităţii în insuficienţa cardiacă a fost studiat prin compararea
unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată pe zi). În cadrul
unui studiu care a inclus 3164 de pacienţi, cu o perioadă mediană de urmărire de 46 luni pentru pacienţii
supravieţuitori, doza mare de lisinopril a determinat o scădere cu 12% a riscului privind criteriul final
combinat al mortalităţii de orice cauză şi al spitalizărilor de orice cauză (p = 0,002) şi o scădere cu 8% a
riscului de mortalitate de orice cauză şi al spitalizărilor cardiovasculare (p = 0,036), comparativ cu dozele
mici. S-a observat scăderea riscului de mortalitate de orice cauză (8%; p = 0,128) şi de mortalitate
cardiovasculară (10%; p = 0,073). În cadrul unei analize retrospective, numărul de spitalizări pentru
insuficienţă cardiacă s-a redus cu 24% (p = 0,002) la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ
cu dozele mici. Avantajele simptomatice au fost similare la pacienţii trataţi cu lisinopril în doze mari,
respectiv mici.
Rezultatele studiului au arătat că profilurile globale ale evenimentelor adverse pentru pacienţii trataţi cu
lisinopril în doze mari sau mici au fost similare atât ca natură, cât şi ca număr. Evenimentele adverse
anticipate determinate de inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arterială sau disfuncţia renală, au putut fi
rezolvate şi au condus rareori la întreruperea tratamentului. Tusea a apărut mai puţin frecvent la pacienţii
trataţi cu lisinopril în doze mari, comparativ cu dozele mici.
12
În cadrul studiului GISSI-3, conceput factorial 2x2 pentru a compara efectele lisinoprilului şi ale
nitroglicerinei administrate în monoterapie sau în asociere, timp de 6 săptămâni comparativ cu substanţa de
control la 19394 pacienţi trataţi în primele 24 de ore după un infarct miocardic acut, lisinopril a determinat o
scădere semnificativă din punct de vedere statistic a riscului de mortalitate de 11%, comparativ cu substanţa
de control (2p = 0,03). Scăderea riscului în cazul monoterapiei cu nitroglicerină nu a fost semnificativă, însă
asocierea de lisinopril şi nitroglicerină a determinat o scădere semnificativă a riscului de mortalitate de 17%
comparativ cu substanţa de control (2p = 0,02). În subgrupele de persoane vârstnice (vârsta peste 70 ani) şi la
femei, predefiniţi ca pacienţi cu risc crescut de mortalitate, au fost observate beneficii importante pentru
criteriul de evaluare combinat de mortalitate şi funcţie cardiacă. Criteriul de evaluare combinat la 6 luni
pentru toţi pacienţii, precum şi pentru subgrupele cu risc crescut, a demonstrat beneficii semnificative pentru
cei trataţi cu lisinopril sau lisinopril plus nitroglicerină timp de 6 săptămâni, indicând un efect preventiv
pentru lisinopril. Aşa cum era de aşteptat de la un tratament vasodilatator, incidenţa crescută a hipotensiunii
arteriale şi a disfuncţiei renale a fost asociată cu tratamentul cu lisinopril, dar acestea nu au fost asociate şi cu
o creştere proporţională a mortalităţii.
În cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb care a comparat lisinopril cu un blocant al canalelor
de calciu la 335 pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă caracterizată prin
microalbuminurie, lisinopril 10 mg până la 20 mg, administrat o dată pe zi timp de 12 luni, a redus tensiunea
arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mm Hg şi microalbuminuria cu 40%. Comparativ cu blocantul
canalelor de calciu, care a determinat o scădere similară a tensiunii arteriale, persoanele tratate cu lisinopril
au arătat o scădere semnificativ mai mare a microalbuminuriei, aceasta fiind dovada că acţiunea inhibitoare
ECA a Lisinoprilului a scăzut microalbuminuria printr-un mecanism direct care a acţionat asupra ţesuturilor
renale, suplimentar faţă de efectul său de scădere a tensiunii arteriale.
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemiei, fapt evidenţiat prin lipsa efectului asupra
concentraţiilor hemoglobinei glicozilate (HbA1c).
Într-un studiu clinic care a inclus 115 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, în vârstă de 6-
16 ani, pacienţii ce cântăresc mai puţin de 50 kg au primit sau 0.625 mg, 2,5 mg sau 20 mg lisinopril o dată
pe zi, şi pacienţii care cântăresc 50 kg sau mai mult au primit sau 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg Lisinopril o dată
pe zi. La sfârşitul a 2 săptămâni, lisinoprilul administrat o dată pe zi a redus tensiunea arterială minimă într-o
manieră dependentă de doză, cu o eficacitate antihipertensivă consecventă la doze mai mari de 1,25
mg.Acest efect a fost confirmat într-o fază de încetare a tratamentului, în cazul în care presiunea diastolica a
crescut cu aproximativ 9 mm Hg mai mult la pacienţii randomizaţi care au luat placebo, decât a făcut-o la
pacienţii care au fost aleşi randomizat, să rămână pe doze mijlocii şi mari de lisinopril. Efectul dependent de
doză antihipertensiv al lisinoprilului a fost omogen în mai multe subgrupuri demografice: vârsta, stadiul
Tanner, sex, şi rasă.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
13
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lisinoprilul este un inhibitor al ECA activ pe cale orală, care nu conţine o grupare sulfhidril.
Absorbţie
După administrarea orală de lisinopril, concentraţiile plasmatice maxime apar în interval de aproximativ 7
ore, deşi la pacienţii cu infarct miocardic acut a existat o tendinţă de prelungire a acestui interval. Pe baza
regăsirii urinare, absorbţia medie a lisinoprilului este de aproximativ 25%, cu o variabilitate interindividuală
în limitele a 6-60% în intervalul de doze studiat (5-80 mg). Biodisponibilitatea absolută scade cu aproximativ
16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia lisinoprilului nu este afectată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Se pare că lisinoprilul nu se leagă de alte proteine plasmatice cu excepţia enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA). Studiile efectuate la şobolan indică faptul că lisinoprilul traversează foarte puţin bariera
hematoencefalică.
Eliminare
Lisinoprilul nu este supus metabolizării şi este excretat în întregime sub formă nemodificată prin urină. În
cazul administrării multi-doză, lisinoprilul are un timp de înjumătăţire plasmatică prin acumulare efectiv de
12,6 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea
concentraţiilor plasmatice evidenţiază o fază terminală prelungită, care nu contribuie la acumularea
medicamentului. Probabil că această fază terminală reprezintă legarea saturabilă de ECA şi nu este
proporţională cu doza.
Insuficienţă hepatică
Afectarea funcţiei hepatice la pacienţii cu ciroză a determinat scăderea absorbţiei lisinoprilului (aproximativ
30% determinat prin regăsire urinară) şi o creştere a expunerii (aproximativ 50%) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, datorită clearance-ului scăzut.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, însă această scădere devine
importantă din punct de vedere clinic doar dacă rata de filtrare glomerulară scade sub 30 ml/min. În
insuficienţa renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), ASC medie (aria de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a crescut do
ar cu 13%, în timp ce în insuficienţa renală
severă (clearance-ul creatininei 5-30 ml/min) a fost observată o creştere a ASC medie de 4,5 ori.
Lisinoprilul poate fi eliminat prin hemodializă. Pe parcursul şedinţei de 4 ore de hemodializă, concentraţiile
plasmatice de lisinopril au scăzut în medie cu 60%, cu un clearance de dializă cuprins între 40 şi 55 ml/min.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă prezintă o expunere mai mare la lisinopril comparativ cu subiecţii sănătoşi
(o creştere a ASC de 125% în medie), dar pe baza regăsirii urinare a lisinopril există o absorbţie scăzută de
aproximativ 16% în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârste
cuprinse între 6 şi 16 ani, cu o RFG peste 30 ml/min/1.73m
2. La doze de 0,1 până la 0,2 mg / kg,
concentraţiile plasmatice maxime de echilibru de lisinopril au avut loc în decurs de 6 ore, iar gradul de
absorbţie pe baza recuperării urinare a fost de aproximativ 28%. Aceste valori sunt similare cu cele obţinute
14
anterior la adulţi.
Valorile ASC şi Cmax la copii, în acest studiu au fost in concordanta cu cele observate la adulţi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice crescute şi valori mai mari pentru ASC (creştere cu
aproximativ 60%) comparativ cu cu subiecţii tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale nu au evidenţiat anumite riscuri pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice
privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. S-a
demonstrat că, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă, induc reacţii adverse asupra
dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi malformaţii congenitale, afectând mai ales structura
craniană. De asemenea, au fost raportate reacţii de fetotoxicitate, întârzierea creşterii intrauterine şi
neînchiderea canalului arterial. Se consideră că aceste anomalii de dezvoltare sunt determinate parţial de o
acţiune directă a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină-angiotensină fetal, parţial de ischemia rezultată
din hipotensiunea arterială maternă, precum şi de scăderile fluxului de sânge feto-placentar şi alimentării
fătului cu oxigen/substanţe nutritive.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Oxid roşu de fer (E172)
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Vezi pct 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale – reacţii anafilactictoide la pacienţii hemodializaţi.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se pastra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Lisinopril Medo 5 mg comprimate
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate.
Lisinopril Medo 10 mg comprimate
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate.
Lisinopril Medo 20 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVDC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
15
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDOCHEMIE ROMÂNIA SRL,
Str. Prof. Dr. I. Cantacuzino nr. 5,
sector 1, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8001/2015/01
8002/2015/01
8003/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Dată reînnoire – August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
