PIRAMIL 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
PIRAMIL 2,5 mg comprimate
PIRAMIL 5 mg comprimate
PIRAMIL 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Piramil 2,5 mg comprimate
Un comprimat conţine ramipril 2,5 mg.
Piramil 5 mg comprimate
Un comprimat conţine ramipril 5 mg.
Piramil 10 mg comprimate
Un comprimat conţine ramipril 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate.
Piramil 2,5 mg comprimate
Comprimatele sunt de culoare galben deschis, uşor pătate, de forma unei capsule, cu linie
mediană pe una dintre feţe.
Piramil 5 mg comprimate
Comprimatele sunt de culoare roz deschis, uşor pătate, de forma unei capsule, cu linie mediană
pe una dintre feţe.
Piramil 10 mg comprimate
Comprimatele sunt de culoare albă până la aproape albă, de forma unei capsule, cu linie
mediană pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu risc crescut cu boli
cardiovasculare sau diabet zaharat tip 2 şi factori de risc adiţionali (a se vedea pct. 5.1 Proprietăţi
farmacodinamice)
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Scăderea mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară - moderată, după
stadiul acut al unui infarct miocardic.
Tratamentul nefropatiei glomerulare non -diabetice manifeste.
Tratamentul nefropatiei diabetice incipiente (microalbuminurie) la pacienţii cu diabet zaharat tip 2
şi hipertensiune arterială.
4.2 Doze şi mod de administrare
Reducerea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu boli cardiovasculare sau diabet
zaharat tip 2 cu factori de risc adiţionali
Doze la pacienţii cu funcţie renală normală:
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg ramipril o dată pe zi.
În funcţie de toleranţa individuală, doza trebuie crescută gradat. Se recomandă ca doza să fie
dublată după o săptămână de tratament, apoi, după următoarele trei săptămâni, trebuie crescută la
10 mg/zi.
Doza uzuală de întreţinere este de 10 mg o dată pe zi.
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale
Doze la pacienţii cu funcţie renală normală:
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg ramipril o dată pe zi.
Dacă răspunsul pacientului este nesatisfăcător, doza iniţială poate fi crescută după 2-3 săptămâni.
Se recomandă dublarea dozei.
Doza uzuală de întreţinere este de 2,5-5 mg zilnic. În funcţie de răspunsul pacientului, doza poate fi
crescută la maxim 10 mg o dată pe zi, sau se adaugă un diuretic sau un alt antihipertensiv, fără
creşterea dozei de r amipril la mai mult de 5 mg zilnic.
Reducerea mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă post - IMA
Doze la pacienţii cu funcţie renală normală:
Tratamentul trebuie început între ziua 3 şi ziua 10 după infarctul miocardic acut. Doz a iniţială este
de 1,25-2,5 mg de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). Dacă doza iniţială de 2,5 mg nu este tolerată,
doza poate fi scăzută la 1,25 mg de două ori pe zi pentru o perioadă de două zile. Tensiunea
arterială şi funcţia renală trebuie monitorizate. După aceea, în funcţie de răspunsul individual, doza
poate fi dublată la interval de cel puţin 2 zile, până la maxim 10 mg zilnic.
În funcţie de toleranţa pacientului, doza poate fi administrată o dată sau de două ori pe zi.
Tratamentul nefropatiei g lomerulare non-diabetice manifeste şi nefropatiei diabetice incipiente
(microalbuminurie) la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi hipertensiune
Doze la pacienţii cu funcţie renală normală:
Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril o dată pe zi. În funcţie de toleranţa pacientului,
doza poate fi dublată la un interval de 2-3 săptămâni. Doza de întreţinere este de 5 mg zilnic. Doza
maximă zilnică este de 10 mg.
În general
Deficitul de electroliţi şi/sau fluide trebuie corectat sau tratamentul d iuretic existent trebuie redus
sau întrerupt, dacă este posibil, cu 2- 3 zile înainte de începerea tratamentului cu Piramil (la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă, acest lucru trebuie evaluat faţă de riscul supraîncărcării volemice). La
aceşti pacienţi trat amentul trebuie început cu cea mai mică doză de 1,25 mg ramipril, dimineaţa.
3
După administrarea primei doze, dar şi după creşterea dozei de Piramil şi/sau diuretice de ansă,
aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi de către un medic, cel puţin timp de 8 ore, pentru a evita apariţia
reacţiilor ortostatice necontrolabile.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei între 20 şi 50 ml/min/1,73m2), doza
iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril, iar doza maximă zilnică nu trebuie să fie mai mare de
5 mg ramipril o dată pe zi.
La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min/1,73m
2 se recomandă ca doză iniţială 1,25 mg
ramipril la două zile, iar doza maximă zilnică nu trebuie să fie mai mare de 2,5 mg ramipril o dată
pe zi.
Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică, a se vedea pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale .
Utilizarea la vârstnici
Doza trebuie să fie în concordan ţă cu funcţia renală, la pacienţii vârstnici (a se vedea p ct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale)
Utilizarea la copii
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii nu a fost stabilită, de aceea utilizarea la copii nu este
recomandată.
Administrare
Pentru diferite scheme terapeutice, Piramil este disponibil în concentraţii de 1,25, 2,5, 5, 10 mg.
Comprimatele trebuie luate înainte, în timpul sau după mese, cu un pahar de apă.
Piramil 1,25 mg: comprimatele nu trebuie rupte.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipien ţi sau la oricare alt inhibitor ECA.
- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau asociat tratamentului anterior cu inhibitori
ECA ).
- . Tratamente extracorporeale care determin ă contact sanguin cu suprafeţe încărcate negativ (vezi
pct.4.5)
- Stenoză b ilaterală de arteră renală semnificativă hemodinamic sau stenoz ă unilaterală pe rinichi
unic
- Sarcină (vezi pct.4.6)
- Ramipril nu trebuie utilizat la pacien ţii cu status hipotensiv sau hemodinamic instabil
- Utilizarea concomitentă a Piramil cu produse care conţ in aliskiren este contraindicate la pacien ţii
care prezintă diabet zaharat sau insuficien ţă renală (RFG
2) (vezi pct.4,5 şi 5,1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
• Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere
pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale , ca rezultat al inhibării ECA,
mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau
este la prima creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este
necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
4
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tract ului de umplere sau de ejecţie a
ventriculul stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv
pacienţi trataţi cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care
determină hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corect area deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea
iniţierii tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri
corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
Insuficienţă card iacă persistentă sau tranzitorie post- IM
Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.
• Pacienţi vârstnici
Vezi pct.4.2.
Intervenţii chirurg icale
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în
special în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii
cu insuficienţă renală (vezi pct.4.2). În acest caz, există riscul de deteriorar e a funcţiei renale, în
special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.
Utilizarea ECA – inclusiv ramipril – sau a ARA împreună cu aliskiren trebuie evitată la pacien ţii
cu insuficien ţă renală (RFG ˂ 30 ml/min) (vezi pct 4.5).
Blocada dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Sunt dovezi ale faptului că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţ ilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului creşte riscul pentru hipotensiune arterială, hiperkalemie şi
reducere a funcţ iei renale (incluzând insuficien ţă renală acută). Nu se recomandă blocada dublă a
SRAA prin intermediul utilizării asociate a inhibitorilor ECA, blocanţ ilor receptorilor angiotensinei
II sau a aliskirenului (vezi pct.4,5 ş i 5,1).
În cazul în care tratamentul prin blocada dublă se consideră absolut necesar, acesta trebuie realizat
sub supravegherea strictă a unui medic specialist şi func ţia renală, electroliţ ii şi tensiunea arterială
trebuie monitorizată frecvent.
Inhibitorii E CA şi blocan ţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţ i concomitent în cazul
pacien ţilor cu nefropatie diabetică.
Edem angioneurotic
A fost raportat edem angioneurotic la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi
pct.4.8).
În caz de edem angioneurotic, tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.
5
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12
până la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat edem angioneurotic intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv
ramipril (vezi pct.4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau
vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării
Sub tratamen t cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi
anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o
întrerupere temporară a tratamentului cu ramipril înainte de desensib ilizare.
Hiperpotasemie
A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril
.Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani,
diabet zaharat necontrolat terapeuti c sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care
economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei
aflaţi în situaţii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Da că
utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă
monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct.4.5).
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranuloci toză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar
mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de
leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai
frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de
colagen concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte
medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct.4.5 şi pct.4.8).
Diferenţe etnice
Inhibitorii ECA determină edem angioneurotic cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii de
culoare comparativ cu ceilalţi.
Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arte riale la
populaţia de culoare comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil datorită prevalenţei mai mari a
hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă de culoare.
Tuse
A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Car acteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie
considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum
sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din
poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat datorită riscului
crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct.4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar,
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase
diferite de medicamente antihipertensive.
Datele din studiile clinice arată că blocada dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron
(SRAA) prin utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II
6
sau a aliskirenului se asociază cu o frecvenţă mai mare a evenimentelor adverse cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkalemia şi reducerea funcţ iei renale (inclusiv insuficien ţă renală
acută) comparativ cu utilizarea unui agent unic care acţionează asupra SRAA (vezi pct.4,3; 4,4 ş i
5,1).
Precauţii pentru utilizare
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc
concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim,
tacrolimus, ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea
atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului .
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a
tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool
etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea
riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct.4.2).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină,
epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al : AMPRIGEN se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct.4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea
litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină : pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă
monitorizarea glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea
efectului antihipertensiv al. AMPRIGEN În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi
AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.
4.6 Fertilitatea,sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ramipril este contraindicat pe parcursul sarcinii (vezi pct.4.3).
Inhibitorii ECA pot determina morbiditate fetală şi neonatală când sunt administraţ i la
femeile gravide. S-au raportat numeroase cazuri în literatura de specialitate.
Utilizarea inhibitorilor ECA pe parcursul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină a fost asociată
cu afectare fetală şi neonatală, incluzând hipotensiune arterială, hipoplazie craniană natală, anurie,
insuficien ţă renală reversibilă sau ireversibilă şi deces. S -a raportat de asemenea oligohidramnio,
probabil datorită funcţ iei renale fetale insuficiente ; în acest caz oligohidramnios a fost asociat cu
contacturi ale extremită ţilor, deformare cranio -facială şi dezvoltare hipoplastică pulmonară. Au fost
raporta te de asemenea prematuritate, retard de creş tere intrauterină şi duct arterial patent, de şi nu s -
au stabilit clar legătura cu expunerea la ECA. Suplimentar, utilizarea inhibitorilor ECA pe
parcursul primului trimestru de sarcină se poate asocia cu un risc crescut de defecte de na ştere.
Dacă sarcina este diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie întrerupt imediat şi
monitorizarea dezvoltării fetale trebuie efectuată periodic. În cazul femeilor care planifică o
7
sarcină, inhibitorii ECA (inclusiv ramipril) nu trebuie utilizaţi. Femeile de vârstă fertilă trebuie să
aibă în vedere riscul poten ţial al utilizării inhibitorilor ECA (inclusiv ramipril), ace ştia fiind
administraţi numai după evaluare atentă ş i determinare a riscurilor şi beneficiilor indiv iduale.
Alăptarea:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea ramipril în timpul alăptării (vezi pct.5.2), nu se
recomandă utilizarea ramiprilului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative cu profile de s iguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou -
născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule ş i de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile)
pot afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un
risc în situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea
vehiculelor sau utilajelor).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul
cu alte medicamente la tratamentul cu ramipril.
După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu se recomandă conducerea de vehicule
sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii datorate hipotensiunii
arteriale. Reacţiile adverse grave includ edem angioneurotic, hiperpotasemie, insuficienţă renală
sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
cardiace
Ischemie
miocardică,
inclusiv
angină
pectorală sau
infarct
miocardic,
tahicardie,
aritmie,
palpitaţii,
edem
periferic
Tulburări
hematologi
ce şi
Eozinofilie Scăderea
numărului de
leucocite
Insuficienţa
măduvei osoase,
pancitopenie,
8
limfatice
(inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză),
scăderea
numărului de
hematii, scăderea
hemoglobinei,
scăderea
numărului de
trombocite
anemie
hemolitică
Tulburări
ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli
Vertij,
parestezii,
ageuzie,
disgeuzie
Tremor, tulburări
de echilibru
Ischemie
cerebrală,
inclusiv accident
vascular cerebral
ischemic şi
accident vascular
cerebral ischemic
tranzitor,
deteriorarea
abilităţilor
psihomotorii,
senzaţie de
arsură, parosmie
Tulburări
oculare
Tulburări
vizuale,
inclusiv
vedere
înceţoşată
Conjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tulburări de auz,
tinitus
Tulburări
respiratorii
, toracice şi
mediastinal
e
Tuse
neproducti
vă iritativă,
bronşită,
sinuzită,
dispnee
Bronho
spasm,
inclusiv astm
bronşic
agravat,
congestie
nazală
Tulburări
gastro-
intestinale
Inflamaţie
gastro-
intestinală,
tulburări
digestive,
disconfort
abdominal,
dispepsie,
diaree,
greaţă,
vărsături
Pancreatită
(foarte rar au
fost raportate
cazuri cu
evoluţie
letală la
inhibitorii
ECA),
creşterea
enzimelor
pancreatice,
edem
angioneurotic
la nivelul
intestinului
Glosită Stomatită aftoasă
9
subţire,
durere
abdominală
superioară,
inclusiv
gastrită,
constipaţie,
xerostomie
Tulburări
renale şi
ale căilor
urinare
Afectare
renală
inclusiv
insuficienţă
renală acută,
diureză
crescută,
agravarea
proteinuriei
preexistente,
creşterea
concentraţiei
plasmatice a
ureei,
creşterea
creatininei
Afecţiuni
cutanate şi
ale
ţesutului
subcutanat
Erupţii
cutanate, în
special,
maculo-
papulare
Edem angio
neurotic; în
cazuri
excepţionale,
obstrucţia
căilor aeriene
determinată
de edem
angioneurotic
şi care poate
avea evoluţie
letală; prurit,
hiperhidroză
Dermatită
exfoliativă,
urticarie,
onicoliză
Reacţii de
fotosensi
bilitate
Necroliză toxică
epidermică,
sindrom Stevens-
Johnson, eritem
polimorf,
pemfigus,
psoriazis agravat,
dermatită
psoriaziformă,
exantem sau
enantem
pemfigoid sau
lichenoid,
alopecie
Tulburări
musculo-
scheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv
Spasme
musculare,
mialgii
Artralgie
Tulburări
metabolice
şi de
nutriţie
Creşterea
concentraţi
ei
plasmatice
a potasiului
Anorexie,
scăderea
apetitului
alimentar
Scăderea
concentraţiei
plasmatice a
sodiului
Tulburări
vasculare
Hipotensiu
ne arterială,
hipotensiun
Înroşirea
feţei
Stenoză
vasculară,
hipoperfuzie,
Fenomen
Raynaud
10
e arterială
ortostatică,
sincopă
vasculită
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrar
e
Dureri
toracice,
fatigabilitat
e
Pirexie Astenie
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
Reacţii de tip
anafilactic sau
anafilactoid,
creşterea
anticorpilor
antinucleari
Tulburări
hepatobilia
re
Creşterea
enzimelor
hepatice
şi/sau
bilirubinei
conjugate
Icter colestatic,
afectare
hepatocelulară
Insuficienţă
hepatică acută,
hepatită
colestatică sau
citolitică
(evoluţia letală a
fost foarte rară).
Tulburări
ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă
erectilă
tranzitorie,
scăderea
libidoului
Ginecomastie
Tulburări
psihice
Dispoziţie
depresivă,
anxietate,
nervozitate,
nelinişte,
tulburări de
somn,
inclusiv
somnolenţă
Confuzie Tulburări de
atenţie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică
excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dez echilibre electrolitice şi
insuficienţă renală. Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de
11
susţinere. Măsurile sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de
adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti
alfa
1-adrenergici sau administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul
activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: produse active pe sistemul renină- angiotensină-aldosteron; inhibitori ai
sistemului renină -angiotensină-aldosteron ;cod ATC: C09A A05
Mecanism de acţiune
După administrarea orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro- intestinal şi hidrolizat
succesiv în ficat cu formarea substanţei active, ramiprilat. Ramiprilatul este un inhibitor cu acţiune
prelungită al Enzimei de Conversie a Angiotensinei (ECA), enz imă ce catalizează transformarea
Angiotensinei I în Angiotensină II. Administarea ramiprilului determină scăderea concentraţiei
plasmatice a Angiotensinei II, creşterea activităţii reninei plasmatice şi scăderea secreţiei de
aldosteron.
Astfel, ramiprilul determină supresia sistemului renină -angiotensină-aldosteron.
ECA este identică cu kininaza II, una dintre enzimele responsabile de degradarea bradikininei.
Există indicaţii referitoare la influenţa inhibitorilor ECA asupra sistemului kalikrein- kinin-
pros taglandine.
Mecanismele răspunzătoare de efectele hemodinamice şi antihipertensive ale ramiprilului nu sunt
pe deplin cunoscute. Se consideră că inhibiţia sistemului renină-angiotensină- aldosteron este cel
mai important factor pentru scăderea tensiunii art eriale.
Atât ECA circulantă cât şi ECA tisulară, de exemplu cea din pereţii vaselor sanguine, pot juca un
rol în acest proces. Efectele observate sunt dilatarea vaselor periferice şi scăderea rezistenţei
vasculare.
Efecte farmacodinamice
- În hipertensiune arterială
La pacienţii cu hipertensiune, Piramil scade tensiunea arterială, atât în clinostatism cât şi în
ortostatism. Scăderea tensiunii arteriale este măsurabilă în primele 1 -2 ore după administrare şi este
maximă la 3- 6 ore de la administrare. La do za recomandată, efectul antihipertensiv va dura
aproximativ 24 ore. Din acest motiv, administrarea medicamentului o dată pe zi este suficientă.
- În infarctul miocardic
La pacienţii care prezintă simptome tranzitorii sau persistente de insuficienţă cardiacă după infarct
miocardic, cum sunt prezenţa la auscultaţie a ralurilor crepitante bazal bilateral, prezenţa
zgomotului trei şi a tahicardiei persistente sau congestia pulmonară la radiografia toracică, Piramil
scade mortalitatea.
Acest efect este prezent deja după o lună de tratament şi se menţine cel puţin doi ani după
întreruperea tratamentului.
Insuficienţa cardiacă severă după infarctul miocardic nu a fost investigată.
- În afecţiunile cardiovasculare diagnosticate
Piramil poate scădea necesitatea revascularizării la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
diagnosticate.
12
Într-un studiu placebo-controlat pe pacienţi peste 55 ani cu risc crescut de afecţiuni cardiovasculare
(de exemplu boli coronariene, accident vascular cerebral sau boli periferice arteriale) sau pacienţi
peste 55 ani cu diabet zaharat tip 2, cu cel puţin un factor de risc adiţional (microalbuminurie,
hipertensiune arterială, colesterol total crescut, HDL-colesterol scăzut, fumat), Piramil a fost
administrat profilactic, împreună cu medicaţia curentă (beta-blocante, hipocolesterolemiante, acid
acetilsalicilic). Tensiunea arterială medie în grupul de studiu a fost normală (139/79 mm Hg).
Studiul a demonstrat că Piramil reduce semnificativ rata decesului, infarctului miocardic şi
accident ului vascular cerebral, la un număr mare de pacienţi cu risc.
- În nefropatie
La pacienţii cu nefropatie diabetică iniţială, caracterizată prin microalbuminurie (30- 300 mg/24
ore), Piramil scade rata excreţiei albuminei. La pacienţii cu nefropatie manifestă non- diabetică
încetineşte progresia insuficienţei renale şi întârzie necesitatea dializei sau transplantului renal la
aceşti pacienţi.
La pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent şi nefropatie diabetică manifestă, Piramil
diminuează gradul proteinuriei.
La pacienţii diabetici care au cel puţin un factor de risc adiţional (microalbuminurie, hipertensiune
arterială, colesterol total crescut, HDL -colesterol scăzut, fumat), Piramil scade
gradul complicaţiilor diabetice (nefropatie manifestă, necesit atea laserterapiei sau dializa).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu randomi zat, dublu-orb care implică 244 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune (73%
hipertensiune primară ), cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţii au primit fie doză mică, doză
medie sau do ză mare cu ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de ramiprilat aferente
intervalului de doză al adulţilor de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg în funcţie de greutatea corporală. După 4
săptămâni ramipril a fost ineficient în scăderea tensiunii arteriale sistolice dar a scă zut presiunea
arterială diastolică prin utili zarea celei mai mari do ze. Atât do zele moderate cât şi cele crescute de
ramipril au arătat o reducere semnificativă a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice la copiii cu
hipertensiune confirmată.
Acest efect nu a fost văzut într-un studiu de retrager e de 4 săptămâni prin creşterea do zei,
randomizat, dublu orb la 218 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani (75% hipertensiune
primar ă) în ca zul cărora atât tensiunea a rterială sistolică, cât şi cea diastolică a demonstrat o
revenire modestă dar nu s- a revenit la valoarea iniţială, semnificativă statistic, în toate cele trei
doze testate, doză mică (0 ,625 mg- 2,5 mg), doză moderată (2,5 mg- 10 mg) sau doz ă mare (5 mg-
20 mg) de ramipril în funcţie de greutatea corporală. Ramipril nu a avut un răspuns la do ză lineară
în studiul copiilor.
Două studii randomizate, controlate (ONTARGET (Telmisartan administrat în monoterapie ş i în
asociere cu ramipril studiu global de verif icare) şi VA NEPHRON -D (Nefropatia veteranilor în
diabetul zaharat)) au examinat utilizarea asociată a unui inhibitor ECA cu un blocant al receptorilor
angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacien ţii cu antecedente de afectare cardiovascu lară sau
cerebrovasculară sau diabet zaharat tip 2 asociat de afectare evidentă de organ. VA NEPHRON- D a
fost un studiu efectuat la pacienţ ii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat niciun beneficiu aupra evoluţi ei renale şi/sau cardiovasculare şi a
mortalită ţii, în timp ce s -a observat un risc crescut pentru hiperkalemie, lezare acută renală şi/sau
hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Pe baza proprietăţ ilor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea pentru al ţi inhibitori ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocan ţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utiliza ţi
13
concomitent în cazul pacienţilor cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Studiul cu aliskiren la pacien ţii cu diabet zaharat tip 2, care utilizează momentele de
verificare cardiovascular şi renal) a fost un studiu destinat testării beneficiului adăugării
aliskirenului la terapia standard cu inhibitor ECA sau blocant al receptorilor angiotensinei II la
pacien ţii cu diabet zaharat tip II şi afectare renală cronică, afectare cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost terminat repede datorită riscului pentru evoluţ ie nefavorabilă. Cazurile de deces de
cauză cardiovasculară şi accident vascular cerebral au fost mai frecevente în grupul care a utilizat
aliskiren comparativ cu grupul care a utilizat placebo, iar reac ţiile adverse şi reac ţiile adverse grave
de interes (hiperkalemie, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală) au fost mai frecvent raportate la
grupul care a utilizat aliskiren comparativ cu cel care a utilizat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare ramipril este rapid absorbit, atingând concentraţia plasmatică maximă după o
oră.
După absorbţie, ramiprilul este rapid transformat în ficat de către esteraze, în metabolitul activ
ramiprilat. Doar ramiprilatul este activ, ramiprilul nu are activitate.
În studiile clinice au fost găsite variaţii interindividuale substanţiale, privind param etrii
farmacocinetici.
Concentraţiile plasmatice maxime ale ramiprilatului sunt atinse după 2-4 ore de la administrarea
comprimatelor.
Absorbţia a fost estimată ca variind între 50-60%, pe baza detectării în urină a ramiprilului şi
metaboliţilor săi marcaţi radioactiv. Alimentele nu influenţează sau prezintă o influenţă minimă
asupra absorbţiei ramiprilului.
Distribuţie
Legarea de proteinele transportoare este de 73% pentru ramipril şi 56% pentru ramiprilat.
Metabolizare
Ramiprilul este aproape complet m etabolizat şi excretat în principal prin rinichi. În afara
metabolitului activ ramiprilat, au fost găsiţi următorii metaboliţi: esterul diketopiperazinic al
ramiprilului şi produşi derivaţi şi conjugaţi ai acidului diketopiperazinic. Într- un studiu limitat
efectuat la animale nu a putut fi demonstrată activitatea farmacologică a acestor metaboliţi.
Eliminare
După administrarea unui comprimat de Piramil 5 mg, clearance- ul renal al ramiprilului a fost de 10-
55 ml/min iar clearance -ul non-renal în jur de 750 ml/min. Pentru ramiprilat, aceste valori au fost de
70-120 ml/min şi respectiv 140 ml/min.
Eliminarea ramiprilatului se face în diferite faze.
La concentraţii plasmatice foarte mici a fost observată o fază finală prelungită ce pare a fi
determinată de leg area ramiprilatului de ECA.
Această fază finală este independentă de doză ceea ce indică o saturaţie a procesului de legare
enzimă -ramiprilat. În ciuda acestui fapt, starea de echilibru este atinsă după 4 zile de la
administrarea dozei unice zilnice.
Timp ul de înjumătăţire plasmatică efectiv calculat după multiple doze de 5-10 mg ramipril după
acumulare este de 13 -17 ore; după doze mai mici, de 1,25- 2,5 mg acest timp este prelungit în mod
evident. Fracţia de ramiprilat legată de ECA este, deci, mai importa ntă la concentraţii mai mici.
Categorii speciale de populaţie
14
La pacienţii cu funcţie hepatică diminuată, transformarea Piramil în ramiprilat este încetinită
datorită activităţii relativ scăzute a esterazei. Aceasta determină concentraţii plasmatice crescute ale
ramiprilului. În orice caz, acest lucru nu este semnificativ clinic.
La pacienţii cu insuficienţă renală, eliminarea ramiprilului şi ramiprilatului din plasmă şi excreţia
renală sunt întârziate. De aceea, pentru prevenirea acumulării, se recomandă scăderea dozei în
funcţie de gradul insuficienţei renale (a se vedea pct. 4.2 Doze şi mod de administrare)
Alăptare
Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în
laptele matern. Cu toate acestea, efectul mai multor doze nu este cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic a ramiprilului a fost studiat la 30 de pacienţi copii şi adolescenţi
hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani, cu greutatea ≥ 10 kg. După doze de la 0,05 până la
0,2 mg/kg ramiprilul a fost metaboli zat foarte repede şi în totalitate la ramiprilat.. Co ncentraţiile
plasmatice maxime de ramiprilat apar în 2 - 3 ore. Clearance-ul ramiprilatului este corelat cu
greutatea corporală (p < 0,01) precum şi cu doz a (p < 0. 001). Clearance -ul şi volumul de distribuţie
creşte pe măsură ce creşte vârsta copiilor pentru fiecare grup de doz ă.
Do za de 0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere în comparaţie cu cele din ca zul adulţilor
trataţi cu ramipril 5 mg. Do za de 0,2 mg/kg la copii rezultată în nivelurile de expunere mai mari
decât doz a maximă recomandată de 10 mg pe z i la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile la animale, Piramil a prezentat efecte determinate de clasa farmacologică, cum ar fi
degenerescenţa tubulară renală la doze mari. Nu au fost constatate efecte teratogene. La şoareci şi la
iepuri poate fi indusă fetotoxicitatea, în legătură cu efectele farmacologice ale acestui produs
medicamentos. Piramil nu a demonstrat a avea efecte mutagene, iar studiile de carcinogenicitate au
evidenţiat efecte negative.
Deteriorarea i reversibilă a rinichiului a fost observată la şoarecii tineri cărora li s-a administrat o
singură doză de ramipril.
Teste extensive de mutagenitate, folosind mai multe sisteme de testare, au condus la concluzia că
ramipril nu are proprietăţ i mutagenice şi genotoxice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Piramil 2,5 mg comprimate
Celuloză microcristalină,
Amidon pregelatinizat,
Dioxid de siliciu precipitat,
Clo rhidrat de glicină,
Dibehenat de glicerol,
Oxid galben de fier (E 172).
Piramil 5 mg comprimate
Celuloză microcristalină,
Amidon pregelatinizat,
Dioxid de siliciu precipitat,
Clorhidrat de glicină,
Dibehenat de glicerol,
15
Oxid roşu de fier (E 172).
Piramil 10 mg comprimate
Celuloză microcristalină,
Amidon pregelatinizat,
Dioxid de siliciu precipitat,
Clorhidrat de glicină,
Dibehenat de glicerol.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Piramil 2,5 mg comprimate
Cutie cu o folie Al -LDPE/LDPE -Al a 10 comprimate.
Cutie cu 2 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 4 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 7 comprimate.
Cutie cu 3 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 10 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Piramil 5 mg comprimate
Cutie cu o folie Al -LDPE/LDPE -Al a 10 comprimate.
Cutie cu 2 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 4 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 7 comprimate.
Cutie cu 3 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 10 folii Al-LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Piramil 10 mg comprimate
Cutie cu o folie Al-LDPE/LDPE -Al a 10 comprimate.
Cutie cu 2 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 4 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 7 comprimate.
Cutie cu 3 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 10 folii Al-LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precau ţii sp eciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerin ţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
16
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
Piramil 2,5 mg compr imate
5487/2005/01-02-03-04-05
Piramil 5 mg comprimate
5488/2005/01-02-03-04-05
Piramil 10 mg comprimate
5489/2005/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII REAUTORIZ AŢIE I
Autorizare - Iulie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
PIRAMIL 2,5 mg comprimate
PIRAMIL 5 mg comprimate
PIRAMIL 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Piramil 2,5 mg comprimate
Un comprimat conţine ramipril 2,5 mg.
Piramil 5 mg comprimate
Un comprimat conţine ramipril 5 mg.
Piramil 10 mg comprimate
Un comprimat conţine ramipril 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate.
Piramil 2,5 mg comprimate
Comprimatele sunt de culoare galben deschis, uşor pătate, de forma unei capsule, cu linie
mediană pe una dintre feţe.
Piramil 5 mg comprimate
Comprimatele sunt de culoare roz deschis, uşor pătate, de forma unei capsule, cu linie mediană
pe una dintre feţe.
Piramil 10 mg comprimate
Comprimatele sunt de culoare albă până la aproape albă, de forma unei capsule, cu linie
mediană pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu risc crescut cu boli
cardiovasculare sau diabet zaharat tip 2 şi factori de risc adiţionali (a se vedea pct. 5.1 Proprietăţi
farmacodinamice)
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Scăderea mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară - moderată, după
stadiul acut al unui infarct miocardic.
Tratamentul nefropatiei glomerulare non -diabetice manifeste.
Tratamentul nefropatiei diabetice incipiente (microalbuminurie) la pacienţii cu diabet zaharat tip 2
şi hipertensiune arterială.
4.2 Doze şi mod de administrare
Reducerea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu boli cardiovasculare sau diabet
zaharat tip 2 cu factori de risc adiţionali
Doze la pacienţii cu funcţie renală normală:
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg ramipril o dată pe zi.
În funcţie de toleranţa individuală, doza trebuie crescută gradat. Se recomandă ca doza să fie
dublată după o săptămână de tratament, apoi, după următoarele trei săptămâni, trebuie crescută la
10 mg/zi.
Doza uzuală de întreţinere este de 10 mg o dată pe zi.
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale
Doze la pacienţii cu funcţie renală normală:
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg ramipril o dată pe zi.
Dacă răspunsul pacientului este nesatisfăcător, doza iniţială poate fi crescută după 2-3 săptămâni.
Se recomandă dublarea dozei.
Doza uzuală de întreţinere este de 2,5-5 mg zilnic. În funcţie de răspunsul pacientului, doza poate fi
crescută la maxim 10 mg o dată pe zi, sau se adaugă un diuretic sau un alt antihipertensiv, fără
creşterea dozei de r amipril la mai mult de 5 mg zilnic.
Reducerea mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă post - IMA
Doze la pacienţii cu funcţie renală normală:
Tratamentul trebuie început între ziua 3 şi ziua 10 după infarctul miocardic acut. Doz a iniţială este
de 1,25-2,5 mg de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). Dacă doza iniţială de 2,5 mg nu este tolerată,
doza poate fi scăzută la 1,25 mg de două ori pe zi pentru o perioadă de două zile. Tensiunea
arterială şi funcţia renală trebuie monitorizate. După aceea, în funcţie de răspunsul individual, doza
poate fi dublată la interval de cel puţin 2 zile, până la maxim 10 mg zilnic.
În funcţie de toleranţa pacientului, doza poate fi administrată o dată sau de două ori pe zi.
Tratamentul nefropatiei g lomerulare non-diabetice manifeste şi nefropatiei diabetice incipiente
(microalbuminurie) la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi hipertensiune
Doze la pacienţii cu funcţie renală normală:
Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril o dată pe zi. În funcţie de toleranţa pacientului,
doza poate fi dublată la un interval de 2-3 săptămâni. Doza de întreţinere este de 5 mg zilnic. Doza
maximă zilnică este de 10 mg.
În general
Deficitul de electroliţi şi/sau fluide trebuie corectat sau tratamentul d iuretic existent trebuie redus
sau întrerupt, dacă este posibil, cu 2- 3 zile înainte de începerea tratamentului cu Piramil (la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă, acest lucru trebuie evaluat faţă de riscul supraîncărcării volemice). La
aceşti pacienţi trat amentul trebuie început cu cea mai mică doză de 1,25 mg ramipril, dimineaţa.
3
După administrarea primei doze, dar şi după creşterea dozei de Piramil şi/sau diuretice de ansă,
aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi de către un medic, cel puţin timp de 8 ore, pentru a evita apariţia
reacţiilor ortostatice necontrolabile.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei între 20 şi 50 ml/min/1,73m2), doza
iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril, iar doza maximă zilnică nu trebuie să fie mai mare de
5 mg ramipril o dată pe zi.
La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min/1,73m
2 se recomandă ca doză iniţială 1,25 mg
ramipril la două zile, iar doza maximă zilnică nu trebuie să fie mai mare de 2,5 mg ramipril o dată
pe zi.
Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică, a se vedea pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale .
Utilizarea la vârstnici
Doza trebuie să fie în concordan ţă cu funcţia renală, la pacienţii vârstnici (a se vedea p ct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale)
Utilizarea la copii
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii nu a fost stabilită, de aceea utilizarea la copii nu este
recomandată.
Administrare
Pentru diferite scheme terapeutice, Piramil este disponibil în concentraţii de 1,25, 2,5, 5, 10 mg.
Comprimatele trebuie luate înainte, în timpul sau după mese, cu un pahar de apă.
Piramil 1,25 mg: comprimatele nu trebuie rupte.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipien ţi sau la oricare alt inhibitor ECA.
- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau asociat tratamentului anterior cu inhibitori
ECA ).
- . Tratamente extracorporeale care determin ă contact sanguin cu suprafeţe încărcate negativ (vezi
pct.4.5)
- Stenoză b ilaterală de arteră renală semnificativă hemodinamic sau stenoz ă unilaterală pe rinichi
unic
- Sarcină (vezi pct.4.6)
- Ramipril nu trebuie utilizat la pacien ţii cu status hipotensiv sau hemodinamic instabil
- Utilizarea concomitentă a Piramil cu produse care conţ in aliskiren este contraindicate la pacien ţii
care prezintă diabet zaharat sau insuficien ţă renală (RFG
2) (vezi pct.4,5 şi 5,1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
• Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere
pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale , ca rezultat al inhibării ECA,
mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau
este la prima creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este
necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
4
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tract ului de umplere sau de ejecţie a
ventriculul stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv
pacienţi trataţi cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care
determină hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corect area deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea
iniţierii tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri
corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
Insuficienţă card iacă persistentă sau tranzitorie post- IM
Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.
• Pacienţi vârstnici
Vezi pct.4.2.
Intervenţii chirurg icale
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în
special în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii
cu insuficienţă renală (vezi pct.4.2). În acest caz, există riscul de deteriorar e a funcţiei renale, în
special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.
Utilizarea ECA – inclusiv ramipril – sau a ARA împreună cu aliskiren trebuie evitată la pacien ţii
cu insuficien ţă renală (RFG ˂ 30 ml/min) (vezi pct 4.5).
Blocada dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Sunt dovezi ale faptului că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţ ilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului creşte riscul pentru hipotensiune arterială, hiperkalemie şi
reducere a funcţ iei renale (incluzând insuficien ţă renală acută). Nu se recomandă blocada dublă a
SRAA prin intermediul utilizării asociate a inhibitorilor ECA, blocanţ ilor receptorilor angiotensinei
II sau a aliskirenului (vezi pct.4,5 ş i 5,1).
În cazul în care tratamentul prin blocada dublă se consideră absolut necesar, acesta trebuie realizat
sub supravegherea strictă a unui medic specialist şi func ţia renală, electroliţ ii şi tensiunea arterială
trebuie monitorizată frecvent.
Inhibitorii E CA şi blocan ţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţ i concomitent în cazul
pacien ţilor cu nefropatie diabetică.
Edem angioneurotic
A fost raportat edem angioneurotic la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi
pct.4.8).
În caz de edem angioneurotic, tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.
5
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12
până la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat edem angioneurotic intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv
ramipril (vezi pct.4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau
vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării
Sub tratamen t cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi
anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o
întrerupere temporară a tratamentului cu ramipril înainte de desensib ilizare.
Hiperpotasemie
A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril
.Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani,
diabet zaharat necontrolat terapeuti c sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care
economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei
aflaţi în situaţii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Da că
utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă
monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct.4.5).
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranuloci toză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar
mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de
leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai
frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de
colagen concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte
medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct.4.5 şi pct.4.8).
Diferenţe etnice
Inhibitorii ECA determină edem angioneurotic cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii de
culoare comparativ cu ceilalţi.
Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arte riale la
populaţia de culoare comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil datorită prevalenţei mai mari a
hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă de culoare.
Tuse
A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Car acteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie
considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum
sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din
poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat datorită riscului
crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct.4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar,
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase
diferite de medicamente antihipertensive.
Datele din studiile clinice arată că blocada dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron
(SRAA) prin utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II
6
sau a aliskirenului se asociază cu o frecvenţă mai mare a evenimentelor adverse cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkalemia şi reducerea funcţ iei renale (inclusiv insuficien ţă renală
acută) comparativ cu utilizarea unui agent unic care acţionează asupra SRAA (vezi pct.4,3; 4,4 ş i
5,1).
Precauţii pentru utilizare
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc
concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim,
tacrolimus, ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea
atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului .
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a
tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool
etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea
riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct.4.2).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină,
epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al : AMPRIGEN se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct.4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea
litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină : pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă
monitorizarea glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea
efectului antihipertensiv al. AMPRIGEN În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi
AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.
4.6 Fertilitatea,sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ramipril este contraindicat pe parcursul sarcinii (vezi pct.4.3).
Inhibitorii ECA pot determina morbiditate fetală şi neonatală când sunt administraţ i la
femeile gravide. S-au raportat numeroase cazuri în literatura de specialitate.
Utilizarea inhibitorilor ECA pe parcursul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină a fost asociată
cu afectare fetală şi neonatală, incluzând hipotensiune arterială, hipoplazie craniană natală, anurie,
insuficien ţă renală reversibilă sau ireversibilă şi deces. S -a raportat de asemenea oligohidramnio,
probabil datorită funcţ iei renale fetale insuficiente ; în acest caz oligohidramnios a fost asociat cu
contacturi ale extremită ţilor, deformare cranio -facială şi dezvoltare hipoplastică pulmonară. Au fost
raporta te de asemenea prematuritate, retard de creş tere intrauterină şi duct arterial patent, de şi nu s -
au stabilit clar legătura cu expunerea la ECA. Suplimentar, utilizarea inhibitorilor ECA pe
parcursul primului trimestru de sarcină se poate asocia cu un risc crescut de defecte de na ştere.
Dacă sarcina este diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie întrerupt imediat şi
monitorizarea dezvoltării fetale trebuie efectuată periodic. În cazul femeilor care planifică o
7
sarcină, inhibitorii ECA (inclusiv ramipril) nu trebuie utilizaţi. Femeile de vârstă fertilă trebuie să
aibă în vedere riscul poten ţial al utilizării inhibitorilor ECA (inclusiv ramipril), ace ştia fiind
administraţi numai după evaluare atentă ş i determinare a riscurilor şi beneficiilor indiv iduale.
Alăptarea:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea ramipril în timpul alăptării (vezi pct.5.2), nu se
recomandă utilizarea ramiprilului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative cu profile de s iguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou -
născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule ş i de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile)
pot afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un
risc în situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea
vehiculelor sau utilajelor).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul
cu alte medicamente la tratamentul cu ramipril.
După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu se recomandă conducerea de vehicule
sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii datorate hipotensiunii
arteriale. Reacţiile adverse grave includ edem angioneurotic, hiperpotasemie, insuficienţă renală
sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
cardiace
Ischemie
miocardică,
inclusiv
angină
pectorală sau
infarct
miocardic,
tahicardie,
aritmie,
palpitaţii,
edem
periferic
Tulburări
hematologi
ce şi
Eozinofilie Scăderea
numărului de
leucocite
Insuficienţa
măduvei osoase,
pancitopenie,
8
limfatice
(inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză),
scăderea
numărului de
hematii, scăderea
hemoglobinei,
scăderea
numărului de
trombocite
anemie
hemolitică
Tulburări
ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli
Vertij,
parestezii,
ageuzie,
disgeuzie
Tremor, tulburări
de echilibru
Ischemie
cerebrală,
inclusiv accident
vascular cerebral
ischemic şi
accident vascular
cerebral ischemic
tranzitor,
deteriorarea
abilităţilor
psihomotorii,
senzaţie de
arsură, parosmie
Tulburări
oculare
Tulburări
vizuale,
inclusiv
vedere
înceţoşată
Conjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tulburări de auz,
tinitus
Tulburări
respiratorii
, toracice şi
mediastinal
e
Tuse
neproducti
vă iritativă,
bronşită,
sinuzită,
dispnee
Bronho
spasm,
inclusiv astm
bronşic
agravat,
congestie
nazală
Tulburări
gastro-
intestinale
Inflamaţie
gastro-
intestinală,
tulburări
digestive,
disconfort
abdominal,
dispepsie,
diaree,
greaţă,
vărsături
Pancreatită
(foarte rar au
fost raportate
cazuri cu
evoluţie
letală la
inhibitorii
ECA),
creşterea
enzimelor
pancreatice,
edem
angioneurotic
la nivelul
intestinului
Glosită Stomatită aftoasă
9
subţire,
durere
abdominală
superioară,
inclusiv
gastrită,
constipaţie,
xerostomie
Tulburări
renale şi
ale căilor
urinare
Afectare
renală
inclusiv
insuficienţă
renală acută,
diureză
crescută,
agravarea
proteinuriei
preexistente,
creşterea
concentraţiei
plasmatice a
ureei,
creşterea
creatininei
Afecţiuni
cutanate şi
ale
ţesutului
subcutanat
Erupţii
cutanate, în
special,
maculo-
papulare
Edem angio
neurotic; în
cazuri
excepţionale,
obstrucţia
căilor aeriene
determinată
de edem
angioneurotic
şi care poate
avea evoluţie
letală; prurit,
hiperhidroză
Dermatită
exfoliativă,
urticarie,
onicoliză
Reacţii de
fotosensi
bilitate
Necroliză toxică
epidermică,
sindrom Stevens-
Johnson, eritem
polimorf,
pemfigus,
psoriazis agravat,
dermatită
psoriaziformă,
exantem sau
enantem
pemfigoid sau
lichenoid,
alopecie
Tulburări
musculo-
scheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv
Spasme
musculare,
mialgii
Artralgie
Tulburări
metabolice
şi de
nutriţie
Creşterea
concentraţi
ei
plasmatice
a potasiului
Anorexie,
scăderea
apetitului
alimentar
Scăderea
concentraţiei
plasmatice a
sodiului
Tulburări
vasculare
Hipotensiu
ne arterială,
hipotensiun
Înroşirea
feţei
Stenoză
vasculară,
hipoperfuzie,
Fenomen
Raynaud
10
e arterială
ortostatică,
sincopă
vasculită
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrar
e
Dureri
toracice,
fatigabilitat
e
Pirexie Astenie
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
Reacţii de tip
anafilactic sau
anafilactoid,
creşterea
anticorpilor
antinucleari
Tulburări
hepatobilia
re
Creşterea
enzimelor
hepatice
şi/sau
bilirubinei
conjugate
Icter colestatic,
afectare
hepatocelulară
Insuficienţă
hepatică acută,
hepatită
colestatică sau
citolitică
(evoluţia letală a
fost foarte rară).
Tulburări
ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă
erectilă
tranzitorie,
scăderea
libidoului
Ginecomastie
Tulburări
psihice
Dispoziţie
depresivă,
anxietate,
nervozitate,
nelinişte,
tulburări de
somn,
inclusiv
somnolenţă
Confuzie Tulburări de
atenţie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică
excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dez echilibre electrolitice şi
insuficienţă renală. Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de
11
susţinere. Măsurile sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de
adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti
alfa
1-adrenergici sau administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul
activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: produse active pe sistemul renină- angiotensină-aldosteron; inhibitori ai
sistemului renină -angiotensină-aldosteron ;cod ATC: C09A A05
Mecanism de acţiune
După administrarea orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro- intestinal şi hidrolizat
succesiv în ficat cu formarea substanţei active, ramiprilat. Ramiprilatul este un inhibitor cu acţiune
prelungită al Enzimei de Conversie a Angiotensinei (ECA), enz imă ce catalizează transformarea
Angiotensinei I în Angiotensină II. Administarea ramiprilului determină scăderea concentraţiei
plasmatice a Angiotensinei II, creşterea activităţii reninei plasmatice şi scăderea secreţiei de
aldosteron.
Astfel, ramiprilul determină supresia sistemului renină -angiotensină-aldosteron.
ECA este identică cu kininaza II, una dintre enzimele responsabile de degradarea bradikininei.
Există indicaţii referitoare la influenţa inhibitorilor ECA asupra sistemului kalikrein- kinin-
pros taglandine.
Mecanismele răspunzătoare de efectele hemodinamice şi antihipertensive ale ramiprilului nu sunt
pe deplin cunoscute. Se consideră că inhibiţia sistemului renină-angiotensină- aldosteron este cel
mai important factor pentru scăderea tensiunii art eriale.
Atât ECA circulantă cât şi ECA tisulară, de exemplu cea din pereţii vaselor sanguine, pot juca un
rol în acest proces. Efectele observate sunt dilatarea vaselor periferice şi scăderea rezistenţei
vasculare.
Efecte farmacodinamice
- În hipertensiune arterială
La pacienţii cu hipertensiune, Piramil scade tensiunea arterială, atât în clinostatism cât şi în
ortostatism. Scăderea tensiunii arteriale este măsurabilă în primele 1 -2 ore după administrare şi este
maximă la 3- 6 ore de la administrare. La do za recomandată, efectul antihipertensiv va dura
aproximativ 24 ore. Din acest motiv, administrarea medicamentului o dată pe zi este suficientă.
- În infarctul miocardic
La pacienţii care prezintă simptome tranzitorii sau persistente de insuficienţă cardiacă după infarct
miocardic, cum sunt prezenţa la auscultaţie a ralurilor crepitante bazal bilateral, prezenţa
zgomotului trei şi a tahicardiei persistente sau congestia pulmonară la radiografia toracică, Piramil
scade mortalitatea.
Acest efect este prezent deja după o lună de tratament şi se menţine cel puţin doi ani după
întreruperea tratamentului.
Insuficienţa cardiacă severă după infarctul miocardic nu a fost investigată.
- În afecţiunile cardiovasculare diagnosticate
Piramil poate scădea necesitatea revascularizării la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
diagnosticate.
12
Într-un studiu placebo-controlat pe pacienţi peste 55 ani cu risc crescut de afecţiuni cardiovasculare
(de exemplu boli coronariene, accident vascular cerebral sau boli periferice arteriale) sau pacienţi
peste 55 ani cu diabet zaharat tip 2, cu cel puţin un factor de risc adiţional (microalbuminurie,
hipertensiune arterială, colesterol total crescut, HDL-colesterol scăzut, fumat), Piramil a fost
administrat profilactic, împreună cu medicaţia curentă (beta-blocante, hipocolesterolemiante, acid
acetilsalicilic). Tensiunea arterială medie în grupul de studiu a fost normală (139/79 mm Hg).
Studiul a demonstrat că Piramil reduce semnificativ rata decesului, infarctului miocardic şi
accident ului vascular cerebral, la un număr mare de pacienţi cu risc.
- În nefropatie
La pacienţii cu nefropatie diabetică iniţială, caracterizată prin microalbuminurie (30- 300 mg/24
ore), Piramil scade rata excreţiei albuminei. La pacienţii cu nefropatie manifestă non- diabetică
încetineşte progresia insuficienţei renale şi întârzie necesitatea dializei sau transplantului renal la
aceşti pacienţi.
La pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent şi nefropatie diabetică manifestă, Piramil
diminuează gradul proteinuriei.
La pacienţii diabetici care au cel puţin un factor de risc adiţional (microalbuminurie, hipertensiune
arterială, colesterol total crescut, HDL -colesterol scăzut, fumat), Piramil scade
gradul complicaţiilor diabetice (nefropatie manifestă, necesit atea laserterapiei sau dializa).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu randomi zat, dublu-orb care implică 244 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune (73%
hipertensiune primară ), cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţii au primit fie doză mică, doză
medie sau do ză mare cu ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de ramiprilat aferente
intervalului de doză al adulţilor de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg în funcţie de greutatea corporală. După 4
săptămâni ramipril a fost ineficient în scăderea tensiunii arteriale sistolice dar a scă zut presiunea
arterială diastolică prin utili zarea celei mai mari do ze. Atât do zele moderate cât şi cele crescute de
ramipril au arătat o reducere semnificativă a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice la copiii cu
hipertensiune confirmată.
Acest efect nu a fost văzut într-un studiu de retrager e de 4 săptămâni prin creşterea do zei,
randomizat, dublu orb la 218 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani (75% hipertensiune
primar ă) în ca zul cărora atât tensiunea a rterială sistolică, cât şi cea diastolică a demonstrat o
revenire modestă dar nu s- a revenit la valoarea iniţială, semnificativă statistic, în toate cele trei
doze testate, doză mică (0 ,625 mg- 2,5 mg), doză moderată (2,5 mg- 10 mg) sau doz ă mare (5 mg-
20 mg) de ramipril în funcţie de greutatea corporală. Ramipril nu a avut un răspuns la do ză lineară
în studiul copiilor.
Două studii randomizate, controlate (ONTARGET (Telmisartan administrat în monoterapie ş i în
asociere cu ramipril studiu global de verif icare) şi VA NEPHRON -D (Nefropatia veteranilor în
diabetul zaharat)) au examinat utilizarea asociată a unui inhibitor ECA cu un blocant al receptorilor
angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacien ţii cu antecedente de afectare cardiovascu lară sau
cerebrovasculară sau diabet zaharat tip 2 asociat de afectare evidentă de organ. VA NEPHRON- D a
fost un studiu efectuat la pacienţ ii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat niciun beneficiu aupra evoluţi ei renale şi/sau cardiovasculare şi a
mortalită ţii, în timp ce s -a observat un risc crescut pentru hiperkalemie, lezare acută renală şi/sau
hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Pe baza proprietăţ ilor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea pentru al ţi inhibitori ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocan ţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utiliza ţi
13
concomitent în cazul pacienţilor cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Studiul cu aliskiren la pacien ţii cu diabet zaharat tip 2, care utilizează momentele de
verificare cardiovascular şi renal) a fost un studiu destinat testării beneficiului adăugării
aliskirenului la terapia standard cu inhibitor ECA sau blocant al receptorilor angiotensinei II la
pacien ţii cu diabet zaharat tip II şi afectare renală cronică, afectare cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost terminat repede datorită riscului pentru evoluţ ie nefavorabilă. Cazurile de deces de
cauză cardiovasculară şi accident vascular cerebral au fost mai frecevente în grupul care a utilizat
aliskiren comparativ cu grupul care a utilizat placebo, iar reac ţiile adverse şi reac ţiile adverse grave
de interes (hiperkalemie, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală) au fost mai frecvent raportate la
grupul care a utilizat aliskiren comparativ cu cel care a utilizat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare ramipril este rapid absorbit, atingând concentraţia plasmatică maximă după o
oră.
După absorbţie, ramiprilul este rapid transformat în ficat de către esteraze, în metabolitul activ
ramiprilat. Doar ramiprilatul este activ, ramiprilul nu are activitate.
În studiile clinice au fost găsite variaţii interindividuale substanţiale, privind param etrii
farmacocinetici.
Concentraţiile plasmatice maxime ale ramiprilatului sunt atinse după 2-4 ore de la administrarea
comprimatelor.
Absorbţia a fost estimată ca variind între 50-60%, pe baza detectării în urină a ramiprilului şi
metaboliţilor săi marcaţi radioactiv. Alimentele nu influenţează sau prezintă o influenţă minimă
asupra absorbţiei ramiprilului.
Distribuţie
Legarea de proteinele transportoare este de 73% pentru ramipril şi 56% pentru ramiprilat.
Metabolizare
Ramiprilul este aproape complet m etabolizat şi excretat în principal prin rinichi. În afara
metabolitului activ ramiprilat, au fost găsiţi următorii metaboliţi: esterul diketopiperazinic al
ramiprilului şi produşi derivaţi şi conjugaţi ai acidului diketopiperazinic. Într- un studiu limitat
efectuat la animale nu a putut fi demonstrată activitatea farmacologică a acestor metaboliţi.
Eliminare
După administrarea unui comprimat de Piramil 5 mg, clearance- ul renal al ramiprilului a fost de 10-
55 ml/min iar clearance -ul non-renal în jur de 750 ml/min. Pentru ramiprilat, aceste valori au fost de
70-120 ml/min şi respectiv 140 ml/min.
Eliminarea ramiprilatului se face în diferite faze.
La concentraţii plasmatice foarte mici a fost observată o fază finală prelungită ce pare a fi
determinată de leg area ramiprilatului de ECA.
Această fază finală este independentă de doză ceea ce indică o saturaţie a procesului de legare
enzimă -ramiprilat. În ciuda acestui fapt, starea de echilibru este atinsă după 4 zile de la
administrarea dozei unice zilnice.
Timp ul de înjumătăţire plasmatică efectiv calculat după multiple doze de 5-10 mg ramipril după
acumulare este de 13 -17 ore; după doze mai mici, de 1,25- 2,5 mg acest timp este prelungit în mod
evident. Fracţia de ramiprilat legată de ECA este, deci, mai importa ntă la concentraţii mai mici.
Categorii speciale de populaţie
14
La pacienţii cu funcţie hepatică diminuată, transformarea Piramil în ramiprilat este încetinită
datorită activităţii relativ scăzute a esterazei. Aceasta determină concentraţii plasmatice crescute ale
ramiprilului. În orice caz, acest lucru nu este semnificativ clinic.
La pacienţii cu insuficienţă renală, eliminarea ramiprilului şi ramiprilatului din plasmă şi excreţia
renală sunt întârziate. De aceea, pentru prevenirea acumulării, se recomandă scăderea dozei în
funcţie de gradul insuficienţei renale (a se vedea pct. 4.2 Doze şi mod de administrare)
Alăptare
Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în
laptele matern. Cu toate acestea, efectul mai multor doze nu este cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic a ramiprilului a fost studiat la 30 de pacienţi copii şi adolescenţi
hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani, cu greutatea ≥ 10 kg. După doze de la 0,05 până la
0,2 mg/kg ramiprilul a fost metaboli zat foarte repede şi în totalitate la ramiprilat.. Co ncentraţiile
plasmatice maxime de ramiprilat apar în 2 - 3 ore. Clearance-ul ramiprilatului este corelat cu
greutatea corporală (p < 0,01) precum şi cu doz a (p < 0. 001). Clearance -ul şi volumul de distribuţie
creşte pe măsură ce creşte vârsta copiilor pentru fiecare grup de doz ă.
Do za de 0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere în comparaţie cu cele din ca zul adulţilor
trataţi cu ramipril 5 mg. Do za de 0,2 mg/kg la copii rezultată în nivelurile de expunere mai mari
decât doz a maximă recomandată de 10 mg pe z i la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile la animale, Piramil a prezentat efecte determinate de clasa farmacologică, cum ar fi
degenerescenţa tubulară renală la doze mari. Nu au fost constatate efecte teratogene. La şoareci şi la
iepuri poate fi indusă fetotoxicitatea, în legătură cu efectele farmacologice ale acestui produs
medicamentos. Piramil nu a demonstrat a avea efecte mutagene, iar studiile de carcinogenicitate au
evidenţiat efecte negative.
Deteriorarea i reversibilă a rinichiului a fost observată la şoarecii tineri cărora li s-a administrat o
singură doză de ramipril.
Teste extensive de mutagenitate, folosind mai multe sisteme de testare, au condus la concluzia că
ramipril nu are proprietăţ i mutagenice şi genotoxice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Piramil 2,5 mg comprimate
Celuloză microcristalină,
Amidon pregelatinizat,
Dioxid de siliciu precipitat,
Clo rhidrat de glicină,
Dibehenat de glicerol,
Oxid galben de fier (E 172).
Piramil 5 mg comprimate
Celuloză microcristalină,
Amidon pregelatinizat,
Dioxid de siliciu precipitat,
Clorhidrat de glicină,
Dibehenat de glicerol,
15
Oxid roşu de fier (E 172).
Piramil 10 mg comprimate
Celuloză microcristalină,
Amidon pregelatinizat,
Dioxid de siliciu precipitat,
Clorhidrat de glicină,
Dibehenat de glicerol.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Piramil 2,5 mg comprimate
Cutie cu o folie Al -LDPE/LDPE -Al a 10 comprimate.
Cutie cu 2 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 4 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 7 comprimate.
Cutie cu 3 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 10 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Piramil 5 mg comprimate
Cutie cu o folie Al -LDPE/LDPE -Al a 10 comprimate.
Cutie cu 2 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 4 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 7 comprimate.
Cutie cu 3 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 10 folii Al-LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Piramil 10 mg comprimate
Cutie cu o folie Al-LDPE/LDPE -Al a 10 comprimate.
Cutie cu 2 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 4 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 7 comprimate.
Cutie cu 3 folii Al -LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 10 folii Al-LDPE/LDPE -Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precau ţii sp eciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerin ţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
16
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
Piramil 2,5 mg compr imate
5487/2005/01-02-03-04-05
Piramil 5 mg comprimate
5488/2005/01-02-03-04-05
Piramil 10 mg comprimate
5489/2005/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII REAUTORIZ AŢIE I
Autorizare - Iulie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
