ELIGARD 22,5 mg
Substanta activa: LEUPRORELINUMClasa ATC: L02AE02Forma farmaceutica: PULB+SOLV.PT.SOL.INJ
Prescriptie: S
Tip ambalaj: Cutie x 1 set x 2 seringi din PP/copolimer acid olefinic ciclic preumplute (o seringa A si o seringa B), in tavi termoformate
Producator: ASTELLAS PHARMA EUROPE BV - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ELIGARD 22,5 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută cu pulbere pentru soluţie injectabilă conţine acetat de leuprorelină 28,2 mg.
Cantitatea obţinută după reconstituire cu solventul este de acetat de leuprorelină 22,5 mg.
Pentru excipienţi, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
Pulbere (Seringa B):
Seringă preumplută conţinând o pulbere de culoare albă sau aproape albă.
Solvent (Seringa A):
Seringă preumplută conţinând o soluţie limpede, incoloră până la galben pal
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ELIGARD 22,5 mg este indicat pentru tratamentul cancerului de prostată hormonodependent, în stadiu
avansat și pentru tratamentul cancerului de prostată hormonodependent în stadiu localizat cu risc
crescut de progresie și în stadiu local avansat, în asociere cu radioterapia.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Bărbaţi adulţi
ELIGARD trebuie administrat la indicaţia medicului specialist, având la îndemână posibilitatea
monitorizării răspunsului la tratament.
ELIGARD 22,5 mg se administrează sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la trei luni.
Soluţia injectată formează un depozit solid cu eliberare prelungită, care va elibera continuu acetat de
leuprorelină, timp de trei luni.
Ca regulă, tratamentul cancerului de prostată în stadiu avansat cu Eligard 22,5 mg trebuie efectuat pe
termen lung şi nu trebuie întrerupt când apar semne ale remisiei sau ameliorări.
ELIGARD 22,5 mg poate fi utilizat ca tratament neoadjuvant sau adjuvant în asociere cu radioterapia
în cancerul de prostată în stadiu localizat cu risc crescut de progresie și în stadiu local avansat.
2
Răspunsul la ELIGARD 22,5 mg trebuie monitorizat pe baza parametrilor clinici şi prin măsurarea
concentraţiei plasmatice a Antigenului Specific al Prostatei (PSA). Studiile clinice au arătat că valorile
concentraţiei plasmatice a testosteronului cresc în primele 3 zile de tratament la majoritatea pacienţilor
ne-orhiectomizaţi şi apoi scad, în 3-4 săptămâni, sub valorile care se întâlnesc în cazul castrării
medicale. Odată atinse, aceste valori scăzute se menţin cât timp se continuă terapia (procentul de
creşteri izolate a testosteronului sanguin <1%). Dacă răspunsul pacientului la tratament este
nesatisfăcător, este necesară confirmarea faptului că valorile concentraţiei serice de testosteron au
atins ori s-au menţinut la nivelul valorilor care se întâlnesc în cazul castrării medicale. Deoarece lipsa
de eficacitate poate fi rezultatul preparării, reconstituirii sau administrării incorecte, în cazul unor erori
suspectate sau cunoscute de manipulare (vezi pct. 4.4), trebuie evaluate valorile concentraţiei
plasmatice a testosteronului.
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eficacitatea administrării la copii cu vârsta de la 0 până la 18 ani nu au fost stabilite (a se
vedea pct. 4.3).
Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi
Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.
Mod de administrare
ELIGARD 22,5 mg trebuie preparat, reconstituit şi administrat doar de către profesionişti din
domeniul sănătăţii care sunt familiarizaţi cu aceste proceduri. Vezi pct. 6.6: Precauţii speciale pentru
eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare. Dacă medicamentul nu este preparat
corespunzător, el nu trebuie administrat.
Conţinutul celor două seringi preumplute trebuie amestecat imediat înaintea administrării de
ELIGARD 22,5 mg, sub formă de injecţie subcutanată.
Pe baza datelor provenind de la animalele de experiență, trebuie strict evitată injectarea accidentală
intraarterială sau intravenoasă.
Asemenea altor medicamente care se injectează subcutanat, locul de injectare trebuie schimbat
periodic.
4.3 Contraindicaţii
ELIGARD 22,5 mg este contraindicat la femei, copii și adolescenți.
Hipersensibilitate la acetat de leuprorelină, la alţi agonişti ai GnRH sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
La pacienţii care au fost orhiectomizaţi în prealabil (similar altor agonişti ai GnRH, ELIGARD nu
scade valorile plasmatice de testosteron faţă de cele obţinute după castrare chirurgicală).
Ca tratament unic al cancerului de prostată la pacienţii cu compresie medulară sau în cazul
metastazelor la nivelul măduvei spinării (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Lipsa de eficacitate clinică poate apărea ca urmare a reconstituirii incorecte a medicamentului. Vezi
pct. 4.2 şi pct. 6.6 pentru instrucțiunile de preparare şi administrare și pentru evaluarea valorilor
concentraţiei plasmatice a testosteronului în cazul unor erori suspectate sau cunoscute de manipulare.
Terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT.
La pacienții cu prelungirea intervalului QT în antecedente sau care prezintă factori de risc pentru
prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar
putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu risc
3
incluzând potențialul de apariție al torsadei vârfurilor înainte de începerea tratamentului cu
ELIGARD 22,5 mg.
Similar altor agonişti ai GnRH, acetatul de leuprorelină determină o creştere tranzitorie a concentraţiei
plasmatice de testosteron, dihidrotestosteron şi fosfatază acidă în timpul primei săptămâni de
tratament. Pacienţii pot prezenta agravarea simptomatologiei sau apariţia unor noi simptome, cum sunt
dureri de oase, neuropatie, hematurie, obstrucţie vezicală sau ureterală (a se vedea pct. 4.8.). De
obicei, aceste simptome se ameliorează la continuarea tratamentului.
Administrarea suplimentară a unui antiandrogen adecvat trebuie luată în considerare cu 3 zile înaintea
începerii tratamentului cu acetat de leuprorelină şi continuată în timpul primelor două sau trei
săptămâni de tratament. S-a raportat că aceasta previne sechelele unei creşteri iniţiale a concentraţiei
plasmatice de testosteron.
După castrarea chirurgicală, administrarea de ELIGARD 22,5 mg nu a determinat scăderi
suplimentare ale concentraţiei plasmatice de testosteron la pacienţii de sex masculin.
În cazul administrării de agonişti de agonişti de GnRH au fost raportate cazuri de obstrucţie ureterală
şi compresie medulară, care pot duce la paralizii cu sau fără complicaţii letale. Dacă apar compresia
medulară sau insuficienţa renală, trebuie instituit tratamentul standard al acestor complicaţii.
Pacienţii cu metastaze vertebrale sau cerebrale, precum şi pacienţii cu obstrucţie de tract urinar trebuie
monitorizaţi cu atenţie în timpul primelor săptămâni de tratament.
O parte din pacienţi au tumori care nu sunt sensibile la tratamentul hormonal. Absenţa îmbunătăţirii
simptomatologiei clinice în pofida supresiei adecvate a concentraţiei de testosteron reprezintă
confirmarea existenţei acestei situaţii, caz în care nu vor exista beneficii ale continuării tratamentului
cu ELIGARD.
Reducerea densităţii osoase a fost raportată în literatura medicală la bărbaţii cărora li s-a efectuat
orhiectomia sau care au fost trataţi cu un agonist de GnRH (vezi pct. 4.8).
Terapia antiandrogenică creşte semnificativ riscul apariţiei fracturilor datorate osteoporozei. Există
date limitate cu privire la această situaţie. Fracturile datorate osteoporozei au fost observate la 5%
dintre pacienţii care au urmat timp de 22 luni tratament farmacologic deprivare androgenică şi la 4%
dintre pacienţii care au urmat 5 până la 10 ani acelaşi tratament. Riscul fracturilor datorate
osteoporozei este în general mai mare decât riscul fracturilor patologice.
În afară de deficitul de testosteron de lungă durată, vârsta înaintată, fumatul şi consumul băuturilor
alcoolice, obezitatea şi sedentarismul pot influenţa de asemenea dezvoltarea osteoporozei.
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de apoplexie hipofizară
(sindrom clinic secundar infarctului hipofizar) după administrarea de agonişti GnRH, majoritatea
cazurilor apărând în interval de 2 săptămâni de la administrarea primei doze si câteva în primele ore de
la administrare.
În aceste cazuri apoplexia hipofizară s-a manifestat prin cefalee cu debut brusc, vărsături, modificări
de vedere, oftalmoplegie, alterarea statusului mintal şi uneori colaps cardio-vascular. Este necesară
intervenţie medicală de urgenţă.
Hiperglicemie și diabet zaharat: au fost raportate hiperglicemie și un risc crescut de a dezvolta diabet
zaharat la bărbații
care au urmat tratament cu agoniști de GnRH. Hiperglicemia poate fi cauzată de
apariţia diabetului zaharat sau de un control glicemic insuficient la pacienții cu diabet zaharat.
Monitorizarea periodică a glucozei în sânge şi/sau a hemoglobinei glicozilate (HbA1c) la pacienţii
trataţi cu un agonist de GnRH se înscrie în rândul practicilor curente pentru tratamentul hiperglicemiei
sau diabetului zaharat.
Bolile cardiovasculare: la bărbaţii care au urmat tratament cu agonişti de GnRH a fost raportat un risc
crescut de a dezvolta infarct miocardic, precum şi moarte subită cardiacă şi accident vascular cerebral.
Ca şi rată de raportare, riscul de infarct miocardic pare a fi redus şi acesta trebuie evaluat cu atenţie,
alături de ceilalţi factori de risc cardiovascular atunci când se stabileşte un tratament pentru pacienţii
4
cu cancer de prostată. Pacienţii trataţi cu agonişti de GnRH trebuie să fie monitorizaţi pentru simptome
şi semne specifice de dezvoltare a bolilor cardiovasculare în conformitate cu practica clinică actuală.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice de interacţiune cu alte medicamente în cazul ELIGARD 22,5
mg. Nu au fost raportate cazuri de interacţiune cu alte medicamente în cazul acetatului de leuprorelină.
Deoarece terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, utilizarea ELIGARD 22,5 mg
în asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QT sau cu medicamente care induc torsada
vârfurilor cum sunt medicamentele antiaritmice clasa IA (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau
clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice,
etc., trebuie evaluată cu atenție (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu este cazul, deoarece ELIGARD 22,5 mg este contraindicat la femei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele ELIGARD 22,5 mg asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
Capacitatea de a conduce şi manipula utilaje poate fi modificată datorită oboselii, ameţelii şi
tulburărilor vizuale care pot fi reacţiile adverse ale tratamentului sau se pot datora afecţiunii de bază.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse apărute în cazul tratamentului cu ELIGARD 22,5 mg se datorează în principal
acţiunii farmacologice a acetatului de leuprorelină, şi anume creşterilor şi scăderilor concentraţiilor
plasmatice hormonale.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt: bufeuri, greață, stare generală de rău, oboseală şi
tranzitoriu iritaţie locală la locul injectării. La aproximativ 55% dintre pacienţi apare bufeuri de
intensitate uşoară până la moderată.
Lista reacțiilor adverse în format tabelar
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice cu ELIGARD la pacienţii cu
carcinom avansat de prostată. Evenimentele adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), şi foarte rare (≥1/10000), frecvenţă necunoscută (nu pot
fi apreciate din datele disponibile)
Tabelul 1. Reacții adverse în studiile clinice cu ELIGARD
Infecţii şi infestări
frecvente
mai puţin frecvente
rinofaringite
infecţii de tract urinar, infecţii locale cutanate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
mai puţin frecvente
agravarea diabetului zaharat
Tulburări psihice
mai puţin frecvente
vise anormale, depresie, scăderea libidoului
Tulburări ale sistemului nervos
mai puţin frecvente
Rare
ameţeli, cefalee, insomnie, modificări ale
gustului şi mirosului, hipoestezie
mişcări involuntare anormale
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și
4.5)
5
Tulburări vasculare
foarte frecvente
frecvente
rare bufeuri
hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
sincopă, colaps
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin frecvente
rinoree, dispnee
Tulburări gastro-intestinale
frecvente
mai puţin frecvente
rare
greaţă, diaree
constipaţie, xerotomie, dispepsie, vărsături
flatulenţă, eructaţii
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
foarte frecvente
frecvente
mai puţin frecvente
rare
echimoze, eritem
prurit, transpiraţii nocturne,
hipersudoraţie
alopecie, erupţii cutanate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
frecvente
mai puţin frecvente
artralgii, dureri de membre, mialgii
dureri de spate, crampe musculare
Tulburări renale şi urinare
frecvente
mai puţin frecvente
urinări rare , dificultăţi la urinare, disurie,
nocturie, oligurie
spasm vezical, hematurie, creşterea frecvenţei
urinare, retenţie urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
frecvente
mai puţin frecvente
rare
sensibilitatea sânilor, atrofie testiculară, dureri
testiculare, infertilitate, creşterea volumului
sânilor
ginecomastie, impotenţă, afecţiuni testiculare
mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
foarte frecvente
frecvente
mai puţin frecvente
foarte rare
oboseală, senzaţie de arsură la locul injectării,
parestezie la locul injectării
stare generala de rău, senzaţie de durere la
locul injectării, echimoză la locul injectării,
senzație de usturime la locul injectării,
frisoane, slăbiciune
prurit la locul injectării, letargie, durere, febră
necroză la locul injectării
Tulburări hematologice şi limfatice
frecvente
modificări hematologice
Investigaţii diagnostice
frecvente
mai puţin frecvente
creşterea valorilor sanguine ale
creatinfosfokinazei, prelungirea timpului de
coagulare
creşterea valorilor sanguine ale
alaninaminotransferazei, creşterea valorilor
sanguine ale trigliceridelor, prelungirea
timpului de protrombină, creşterea în
greutate
Alte reacţii adverse care au fost raportate că au apărut în general la tratamentul cu acetat de
leuprorelină includ: edeme periferice, embolie pulmonară, palpitaţii, hipotonie musculară, frisoane,
vertij periferic, erupţii cutanate, amnezie şi tulburări de vedere. Infarctizarea în cazul unui adenom
6
hipofizar pre-existent a fost raportată rar după administrarea de agonişti de GnRH cu acţiune de lungă
şi scurtă durată. Au fost raportate cazuri rare de trombocitopenie şi leucopenie. Au fost raportate
modificări ale toleranţei la glucoză.
Evenimentele adverse locale raportate după injectarea de ELIGARD 22,5 mg sunt de acelaşi tip cu
cele care apar la injectarea subcutanată de substanţe similare.
În general, aceste evenimente adverse locale după injectarea subcutanată sunt uşoare ca intensitate şi
sunt descrie ca de scurtă durată.
Modificări ale densităţii osoase
Scăderea densităţii osoase a fost raportată în literatura medicală la bărbaţii care au făcut orhiectomie
sau la bărbaţii care au fost trataţi cu agonişti de GnRH. Se poate anticipa că tratamentul pe termen
lung cu acetat de leuprorelină poate determina accentuarea semnelor de osteoporoză. Cu privire la
creşterea riscului apariţiei fracturilor datorate osteoporozei, vezi pct. 4.4.
Exacerbarea semnelor şi simptomelor bolii
Tratamentul cu acetat de leuprorelină poate determina agravarea semnelor şi simptomelor bolii în
timpul primelor săptămâni de tratament. Dacă agravarea se referă la metastaze vertebrale şi/sau
obstrucţie urinară sau hematurie, pot să apară probleme neurologice cum sunt: slăbiciune şi/sau
parestezia membrelor inferioare sau agravarea simptomatologiei urinare.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
ELIGARD 22,5 mg nu are potenţial de a dezvolta toxicomanie şi dependenţă, iar administrarea
deliberată a unui supradozaj este puţin probabilă. Nu s-au raportat cazuri de toxicomanie sau de
supradozaj apărute în practica medicală curentă cu leuprorelină acetat, dar în cazul în care apare
expunere excesivă la medicament, se recomandă monitorizarea pacientului şi administrarea
tratamentului adecvat de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi de gonadorelină
codul ATC: L02AE02.
Acetatul de leuprorelină este o nonapeptidă de sinteză agonist al hormonului natural eliberator de
gonadotropină (GnRH), care atunci când este administrat continuu, inhibă secreţia de gonadotropină
hipofizară şi determină supresia steroidogenezei testiculare la bărbaţi. Acest efect este reversibil odată
cu întreruperea tratamentului. Agonistul are o potenţă crescută comparativ cu hormonul natural, iar
timpul de revenire la normal a concentraţiilor sanguine de testosteron poate varia de la pacient la
pacient.
Administrarea de acetat de leuprorelină determină iniţial o creştere a concentraţiilor plasmatice de
hormon luteinizant (LH) şi hormon foliculostimulant (FSH), ducând la o creştere tranzitorie a
concentraţiilor plasmatice de steroizi gonadali, testosteron şi dihidrotestosteron la bărbaţi. Continuarea
administrării de acetat de leuprorelină determină scăderea concentraţiilor plasmatice de LH şi FSH. La
bărbaţi, testosteronul este scăzut sub valorile obţinute prin castrare chirurgicală (≤ 50 ng/dl). Aceste
scăderi apar între trei şi patru săptămâni de la începerea tratamentului. Media concentraţiilor
7
plasmatice de testosteron după 6 luni de tratament este de 10,1 (± 0,7) ng/dl, comparabilă cu
concentraţiile plasmatice care apar după efectuarea orhiectomiei bilaterale. Toţi pacienţii din studiul
clinic pivot care au primit doza totală de 22,5 mg acetat de leuprorelină au atins valorile de castrare
după 5 săptămâni; 99% au atins aceste valori în ziua 28. La marea majoritate a pacienţilor
concentraţiile plasmatice de testosteron au fost sub 20 ng/dl. Beneficiul deplin al atingerii acestor
valori scăzute nu a fost încă stabilit. Valorile PSA au scăzut cu 98% după 6 luni.
Studiile pe termen lung au arătat că, continuarea tratamentului menţine concentraţia plasmatică a
testosteronului sub nivelul de castrare până la 7 ani, şi probabil pe durată nedeterminată.
Dimensiunea tumorii nu a fost măsurată direct în timpul programului de selectare clinică a pacienţilor,
dar au fost apreciate indirect beneficii ale răspunsului tumoral observate prin reducerea cu 98% a
valorilor PSA în cazul tratamentului cu ELIGARD 22,5mg.
Într-un studiu clinic randomizat de fază III care a inclus 970 de pacienți cu cancer de prostată în stadiu
local avansat (în principal T2c-T4 cu câțiva pacienți T1c până la T2b cu afectare ganglionară
regională) dintre care 483 au fost alocați la supresia androgenică pe termen scurt (6 luni) în asociere cu
radioterapia şi 487 la tratamentul pe termen lung (3 ani), o analiză de non-inferioritate a comparat
tratamentul hormonal concomitent și adjuvant cu agoniști GnRH (triptorelină sau goserelină) pe
termen scurt cu tratamentul pe termen lung. Mortalitatea globală pe o perioadă de 5 ani a fost 19,0% în
grupul cu tratament pe termen scurt și respectiv 15,2%, în grupul cu tratament pe termen lung. Rata de
risc observată de 1,42 cu o limită superioară unidirecțională de 1,79 pe IÎ 95,71% sau bidirecțională de
1,09 pe IÎ 95,71%; 1,85 (p = 0,65 pentru non-inferioritate), a demonstrat că asocierea radioterapiei cu
6 luni de terapie de privare androgenică duce la o rată de supraviețuire inferioară comparativ cu
radioterapia asociată cu 3 ani de terapie de privare androgenică. Rata de supraviețuire globală la 5 ani
de tratament pe termen lung și la tratament pe termen scurt arată o rată de supraviețuire de 84,8% și,
respectiv, 81,0%. Calitatea vieții măsurată global utilizând QLQ-C30 nu a fost semnificativ diferită
între cele două grupuri (P= 0,37). Rezultatele sunt dominate de populația de pacienți cu tumori în
stadiu local avansat.
Dovada pentru indicația de cancer de prostată localizat cu risc crescut de progresie este bazată pe
studiile publicate despre radioterapia asociată cu analogi GnRH, incluzând acetatul de leuprorelină. Au
fost analizate datele clinice din cinci studii publicate (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02,
RTOG 8610 și D’Amico et al., JAMA, 2004), și toate au demonstrat un beneficiu pentru asocierea
analogilor GnRH cu radioterapia. În studiile publicate, nu a fost posibilă diferențierea clară a
respectivelor populații de studiu pentru indicațiile cancer de prostată local avansat și cancer de prostată
localizat cu risc crescut.
Datele clinice au arătat că radioterapia urmată de 3 ani de terapie de privare androgenică este de
preferat radioterapiei urmate de 6 luni de terapie de privare androgenică.
Durata recomandată a terapiei de privare androgenică în ghidurile medicale pentru pacienții T3-T4
cărora li se administrează radioterapie este 2-3 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
La pacienţii cu cancer de prostată în stadiu avansat, concentraţiile plasmatice maxime de acetat de
leuprorelină după injecţia iniţială au atins 127 ng/ml în 4-6 ore (C max) după injectare. După creşterea
iniţială apărută după fiecare injectare (faza de platou între ziua 3 şi 84 după fiecare doză),
concentraţiile plasmatice rămân relativ constante (0,2-2 ng/ml). Nu există evidenţa acumulării în
timpul repetării dozelor.
Distribuţie
Volumul de distribuţie la starea de echilibru al acetatului de leuprorelină după administrarea în bolus
intravenos la voluntari sănătoşi masculini a fost de 27 de litri. In vitro legarea de proteinele plasmatice
umane a atins valori de la 43% la 49%.
Eliminare
8
La voluntarii sănătoşi masculini, administrarea intravenoasă în bolus a 1 mg acetat de leuprorelină a
arătat un clearance sistemic de 8,34 l/oră, cu un timp înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ 3 ore. Aceste rezultate se bazează pe un model bicompartimental.
Nu au fost efectuate studii cu privire la excreţia acetatului de leuprorelină.
Nu au fost efectuate studii cu privire la metabolizarea ELIGARD
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice cu acetat de leuprorelină au arătat efecte asupra funcţiei de reproducere la ambele
sexe, care erau de aşteptat datorită proprietăţilor farmacologice cunoscute. Aceste efecte s-au arătat a
fi reversibile după întreruperea tratamentului şi după o perioadă corespunzătoare de regenerare.
Acetatul de leuprorelină nu s-a dovedit a avea efecte teratogene.
La iepuri s-a observat embriotoxicitate/letalitate corespunzător cu efectele farmacologice ale acetatului
de leuprorelină asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de carcinogeneză au fost efectuate la şobolani şi şoareci pe o perioadă de 24 de luni. La
şobolani, a fost observată o creştere dependentă de doză a apoplexiei hipofizare după administrarea
subcutanată a unor doze de la 0,6 la 4 mg/kg şi zi. Aceste efecte nu au fost observate la şoareci.
Acetatul de leuprorelină şi ELIGARD 22,5 mg administrat o dată la 3 luni nu au avut efecte mutagene
într-un set de teste in vivo şi in vitro.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Solvent (seringa A): copolimer d,l lactidă glicolidă 75:25
N-metil-pirolidonă
Pulbere (seringa B): nu conţine excipienţi
6.2 Incompatibilităţi
Acetatul de leuprorelină din seringa B trebuie amestecat numai cu solventul din seringa A şi nu trebuie
amestecat cu alte medicamente
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După ce medicamentul este scos din frigider, el poate fi păstrat în ambalajul original la temperatura
camerei (sub 25°C) timp de cel mult 4 săptămâni.
După prima deschidere a casetei, pulberea şi solventul pentru soluţie injectabilă trebuie să fie
reconstituite imediat şi administrate pacientului.
După reconstituire: a se utiliza imediat deoarece vâscozitatea soluţiei creşte în timp.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider, temperaturi între 2°C-8°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de
umiditate. Acest medicament trebuie să fie la temperatura camerei înainte de injectare. Scoateți din
frigider cu aproximativ 30 de minute înainte de utilizare. După ce este în afara frigiderului acest
medicament poate fi păstrat în ambalajul original la temperatura camerei (sub 25°C) timp de cel mult
4 săptămâni.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
9
Două seringi din copolimer olefin ciclic/polipropilenă, preumplute, una conţinând pulbere (seringa B)
şi una conţinând solvent (seringa A). Împreună, cele două seringi alcătuiesc un sistem de amestecare.
Seringa A are un piston cu un capăt din cauciuc termoplastic acoperit cu un capac din polietilenă sau
din polipropilenă Luer-Lok. Capacul vârfului seringii şi capetele celor două pistoane ale seringii B
sunt din cauciuc clorobutilic.
Sunt disponibile următoarele dimensiuni ale ambalajului:
1 Un ambalaj format dintr-un set de două casete termoformate, într-o cutie de carton. O casetă
conţine o seringă din polipropilenă, preumplută, seringa A, un piston cu tijă lungă pentru
seringa B şi un plic desicant. Cealaltă casetă conţine o seringă din copolimer olefin ciclic,
preumplută cu pulbere, seringa B, un ac steril de calibru 20 şi un plic desicant.
2 Un ambalaj conținând 2 seturi x 2 seringi din polipropilenă / copolimer olefin ciclic,
preumplute (1 x seringă A; 1 x seringă B).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul trebuie lăsat să ajungă la temperatura camerei prin scoaterea din frigider cu
aproximativ 30 de minute înainte de utilizare.
Întâi trebuie pregătit pacientul pentru administrarea injecţiei urmând ca apoi să se facă
prepararea medicamentului conform instrucţiunilor de mai jos. Dacă medicamentul nu este
preparat utilizând tehnica adecvată, el nu trebuie administrat deoarece lipsa de eficacitate
clinică poate apărea ca urmare a reconstituirii incorecte a medicamentului.
Etapa 1: Deschideţi ambele casete (îndepărtaţi folia din colţul care prezintă o bulă) şi răsturnaţi
conţinutul pe o suprafaţă curată (două sertare care conţin Seringa A (Figura 1.1.) şi Seringa B (Figura
1.2). Înlăturaţi săculeţii cu agent deshidratant.
Etapa 2:
Trageţi
fără să rotiţi pistonul cu tijă scurtă colorat în albastru împreună cu opritorul gri din
Seringa B şi îndepărtaţi-le (Figura 2).
Nu încercaţi să amestecaţi produsul dacă ambele opritoare
sunt prezente în poziţia iniţială.
Etapa 3: Înfiletaţi uşor pistonul cu tijă albă al Seringii B în opritorul gri din Seringă (Figura 3).
10
Etapa 4: Îndepărtaţi capacul gri de cauciuc al Seringii B şi lăsaţi Seringa jos (Figura 4).
Etapa 5: Țineţi Seringa A în poziţie verticală pentru a vă asigura că nu există scurgeri de lichid şi
răsuciţi în sens invers acelor de ceas capacul din plastic transparent al Seringii A (Figura 5).
Etapa 6: Uniţi cele două seringi prin împingerea şi răsucirea Seringii B în Seringa A până se fixează.
(Figura 6a şi 6b).
Nu forţaţi.
11
Etapa 7: Întoarceţi invers unitatea formată şi continuaţi să menţineţi seringile în poziţie verticală, cu
Seringa B aflată în poziţia de jos în timp ce împingeţi conţinutul lichidian al Seringii A în Seringa B,
care conţine pulberea (acetat de leuprorelină) (Figura 7).
Etapa 8: Amestecaţi cu atenţie produsul prin împingerea uşoară a conţinutului ambelor seringi înainte
şi înapoi, între cele două seringi (de aproximativ 60 de ori în total, adică o durată de aproximativ 60 de
secunde) menţinute în poziţie orizontală pentru a obţine o soluţie omogenă, vâscoasă (Figura 8). Nu
înclinaţi sistemul format de cele două seringi (reţineţi că acest lucru ar putea determina scurgeri ale
lichidului dacă aţi înfiletat parţial seringile).
Atunci când amestecaţi cu atenţie, soluţia vâscoasă va avea o culoare de la alb la galben pal
(inclusiv tonuri de alb până la galben pal).
Important: După amestecare, continuaţi imediat cu pasul următor, deoarece produsul devine
din ce în ce mai vâscos pe măsură ce trece timpul. Nu păstraţi la frigider produsul obţinut prin
amestec.
Notă: Produsul trebuie amestecat aşa cum este descris mai sus; simpla agitare NU va asigura
amestecarea adecvată a produsului.
Etapa 9: Menţineţi seringile în poziţie verticală, cu seringa B în poziţia de jos. Seringile trebuie să
rămână cuplate în mod ferm. Extrageţi întregul amestec în Seringa B (seringa scurtă, largă) prin
împingerea pistonului Seringii A în jos şi retragerea uşoară a dispozitivului Seringii B (Figura 9).
12
Etapa 10: Răsuciţi Seringa A în sens invers acelor de ceas în timp ce continuaţi să împingeţi în jos
pistonul Seringii A (Figura 10). Asiguraţi-vă că nu există scurgeri ale medicamentului, deoarece, în
acest caz, acul nu se va fixa în mod adecvat.
Notă: pot apărea câteva bule de aer mici sau o bulă mare de aer – acest lucru este acceptabil! Vă
rugăm nu încercaţi să scoateţi bulele de aer din Seringa B în acest moment deoarece se poate
pierde produsul medicamentos!
Etapa 11: Țineţi Seringa B în poziţie verticală. Desfaceţi folia protectoare care acoperă ambalajul
învelişului de protecţie a acului şi scoateţi învelişul de protecţie. Fixaţi învelişul de protecţie a acului
la Seringa B prin menţinerea seringii în poziţie şi rotirea în sensul acelor de ceas până la ataşarea
completă a acului (Figura 11).
Nu forţaţi.
13
Etapa 12: Scoateţi învelişul de protecţie a acului înainte de administrare. (Figura 12).
Important: Nu scoateţi învelişul de protecţie a acului înainte de efectuarea injecţiei.
Etapa 13: Înainte de efectuarea injecţiei, scoateţi toate bulele mari de aer din Seringa B. Injectaţi
subcutanat medicamentul. Vă rugăm asiguraţi-vă că injectaţi întreaga cantitate de produs
medicamentos din Seringa B.
Etapa 14: După efectuarea injecţiei, blocaţi sistemul de protecţie prin folosirea oricăreia dintre
metodele de activare de mai jos.
1. Închiderea pe o suprafaţă netedă
Apăsaţi sistemul de protecţie, cu clapeta poziţionată în jos, pe o suprafaţă plană (Figura 14.1a şi 14.1b)
pentru acoperirea acului şi blocarea sistemului.
14
Verificaţi poziţia “blocat” prin perceperea unei senzaţii tactile şi a unui sunet (“clic”). În poziţia
“blocat” vârful acului va fi acoperit în întregime (Figura 14.1b).
2.
Închiderea cu ajutorul policelui
Puneţi policele pe clapetă, glisaţi sistemul de siguranţă către vârful acului pentru a-l acoperi şi blocaţi
sistemul (Figura 14.2a şi 14.2b).
Verificaţi poziţia “blocat” prin perceperea unei senzaţii tactile şi a unui sunet (“clic”). În poziţia
“blocat” vârful acului va fi acoperit în întregime (figura 14.2b).
Etapa 15: Din momentul în care sistemul de siguranţă este blocat, aruncaţi acul şi seringa în
containerul pentru materiale ascuţite.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62,
2333 BE Leiden, Olanda
15
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6765/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Prima autorizare Septembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ELIGARD 22,5 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută cu pulbere pentru soluţie injectabilă conţine acetat de leuprorelină 28,2 mg.
Cantitatea obţinută după reconstituire cu solventul este de acetat de leuprorelină 22,5 mg.
Pentru excipienţi, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
Pulbere (Seringa B):
Seringă preumplută conţinând o pulbere de culoare albă sau aproape albă.
Solvent (Seringa A):
Seringă preumplută conţinând o soluţie limpede, incoloră până la galben pal
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ELIGARD 22,5 mg este indicat pentru tratamentul cancerului de prostată hormonodependent, în stadiu
avansat și pentru tratamentul cancerului de prostată hormonodependent în stadiu localizat cu risc
crescut de progresie și în stadiu local avansat, în asociere cu radioterapia.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Bărbaţi adulţi
ELIGARD trebuie administrat la indicaţia medicului specialist, având la îndemână posibilitatea
monitorizării răspunsului la tratament.
ELIGARD 22,5 mg se administrează sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la trei luni.
Soluţia injectată formează un depozit solid cu eliberare prelungită, care va elibera continuu acetat de
leuprorelină, timp de trei luni.
Ca regulă, tratamentul cancerului de prostată în stadiu avansat cu Eligard 22,5 mg trebuie efectuat pe
termen lung şi nu trebuie întrerupt când apar semne ale remisiei sau ameliorări.
ELIGARD 22,5 mg poate fi utilizat ca tratament neoadjuvant sau adjuvant în asociere cu radioterapia
în cancerul de prostată în stadiu localizat cu risc crescut de progresie și în stadiu local avansat.
2
Răspunsul la ELIGARD 22,5 mg trebuie monitorizat pe baza parametrilor clinici şi prin măsurarea
concentraţiei plasmatice a Antigenului Specific al Prostatei (PSA). Studiile clinice au arătat că valorile
concentraţiei plasmatice a testosteronului cresc în primele 3 zile de tratament la majoritatea pacienţilor
ne-orhiectomizaţi şi apoi scad, în 3-4 săptămâni, sub valorile care se întâlnesc în cazul castrării
medicale. Odată atinse, aceste valori scăzute se menţin cât timp se continuă terapia (procentul de
creşteri izolate a testosteronului sanguin <1%). Dacă răspunsul pacientului la tratament este
nesatisfăcător, este necesară confirmarea faptului că valorile concentraţiei serice de testosteron au
atins ori s-au menţinut la nivelul valorilor care se întâlnesc în cazul castrării medicale. Deoarece lipsa
de eficacitate poate fi rezultatul preparării, reconstituirii sau administrării incorecte, în cazul unor erori
suspectate sau cunoscute de manipulare (vezi pct. 4.4), trebuie evaluate valorile concentraţiei
plasmatice a testosteronului.
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eficacitatea administrării la copii cu vârsta de la 0 până la 18 ani nu au fost stabilite (a se
vedea pct. 4.3).
Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi
Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.
Mod de administrare
ELIGARD 22,5 mg trebuie preparat, reconstituit şi administrat doar de către profesionişti din
domeniul sănătăţii care sunt familiarizaţi cu aceste proceduri. Vezi pct. 6.6: Precauţii speciale pentru
eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare. Dacă medicamentul nu este preparat
corespunzător, el nu trebuie administrat.
Conţinutul celor două seringi preumplute trebuie amestecat imediat înaintea administrării de
ELIGARD 22,5 mg, sub formă de injecţie subcutanată.
Pe baza datelor provenind de la animalele de experiență, trebuie strict evitată injectarea accidentală
intraarterială sau intravenoasă.
Asemenea altor medicamente care se injectează subcutanat, locul de injectare trebuie schimbat
periodic.
4.3 Contraindicaţii
ELIGARD 22,5 mg este contraindicat la femei, copii și adolescenți.
Hipersensibilitate la acetat de leuprorelină, la alţi agonişti ai GnRH sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
La pacienţii care au fost orhiectomizaţi în prealabil (similar altor agonişti ai GnRH, ELIGARD nu
scade valorile plasmatice de testosteron faţă de cele obţinute după castrare chirurgicală).
Ca tratament unic al cancerului de prostată la pacienţii cu compresie medulară sau în cazul
metastazelor la nivelul măduvei spinării (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Lipsa de eficacitate clinică poate apărea ca urmare a reconstituirii incorecte a medicamentului. Vezi
pct. 4.2 şi pct. 6.6 pentru instrucțiunile de preparare şi administrare și pentru evaluarea valorilor
concentraţiei plasmatice a testosteronului în cazul unor erori suspectate sau cunoscute de manipulare.
Terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT.
La pacienții cu prelungirea intervalului QT în antecedente sau care prezintă factori de risc pentru
prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar
putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu risc
3
incluzând potențialul de apariție al torsadei vârfurilor înainte de începerea tratamentului cu
ELIGARD 22,5 mg.
Similar altor agonişti ai GnRH, acetatul de leuprorelină determină o creştere tranzitorie a concentraţiei
plasmatice de testosteron, dihidrotestosteron şi fosfatază acidă în timpul primei săptămâni de
tratament. Pacienţii pot prezenta agravarea simptomatologiei sau apariţia unor noi simptome, cum sunt
dureri de oase, neuropatie, hematurie, obstrucţie vezicală sau ureterală (a se vedea pct. 4.8.). De
obicei, aceste simptome se ameliorează la continuarea tratamentului.
Administrarea suplimentară a unui antiandrogen adecvat trebuie luată în considerare cu 3 zile înaintea
începerii tratamentului cu acetat de leuprorelină şi continuată în timpul primelor două sau trei
săptămâni de tratament. S-a raportat că aceasta previne sechelele unei creşteri iniţiale a concentraţiei
plasmatice de testosteron.
După castrarea chirurgicală, administrarea de ELIGARD 22,5 mg nu a determinat scăderi
suplimentare ale concentraţiei plasmatice de testosteron la pacienţii de sex masculin.
În cazul administrării de agonişti de agonişti de GnRH au fost raportate cazuri de obstrucţie ureterală
şi compresie medulară, care pot duce la paralizii cu sau fără complicaţii letale. Dacă apar compresia
medulară sau insuficienţa renală, trebuie instituit tratamentul standard al acestor complicaţii.
Pacienţii cu metastaze vertebrale sau cerebrale, precum şi pacienţii cu obstrucţie de tract urinar trebuie
monitorizaţi cu atenţie în timpul primelor săptămâni de tratament.
O parte din pacienţi au tumori care nu sunt sensibile la tratamentul hormonal. Absenţa îmbunătăţirii
simptomatologiei clinice în pofida supresiei adecvate a concentraţiei de testosteron reprezintă
confirmarea existenţei acestei situaţii, caz în care nu vor exista beneficii ale continuării tratamentului
cu ELIGARD.
Reducerea densităţii osoase a fost raportată în literatura medicală la bărbaţii cărora li s-a efectuat
orhiectomia sau care au fost trataţi cu un agonist de GnRH (vezi pct. 4.8).
Terapia antiandrogenică creşte semnificativ riscul apariţiei fracturilor datorate osteoporozei. Există
date limitate cu privire la această situaţie. Fracturile datorate osteoporozei au fost observate la 5%
dintre pacienţii care au urmat timp de 22 luni tratament farmacologic deprivare androgenică şi la 4%
dintre pacienţii care au urmat 5 până la 10 ani acelaşi tratament. Riscul fracturilor datorate
osteoporozei este în general mai mare decât riscul fracturilor patologice.
În afară de deficitul de testosteron de lungă durată, vârsta înaintată, fumatul şi consumul băuturilor
alcoolice, obezitatea şi sedentarismul pot influenţa de asemenea dezvoltarea osteoporozei.
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de apoplexie hipofizară
(sindrom clinic secundar infarctului hipofizar) după administrarea de agonişti GnRH, majoritatea
cazurilor apărând în interval de 2 săptămâni de la administrarea primei doze si câteva în primele ore de
la administrare.
În aceste cazuri apoplexia hipofizară s-a manifestat prin cefalee cu debut brusc, vărsături, modificări
de vedere, oftalmoplegie, alterarea statusului mintal şi uneori colaps cardio-vascular. Este necesară
intervenţie medicală de urgenţă.
Hiperglicemie și diabet zaharat: au fost raportate hiperglicemie și un risc crescut de a dezvolta diabet
zaharat la bărbații
care au urmat tratament cu agoniști de GnRH. Hiperglicemia poate fi cauzată de
apariţia diabetului zaharat sau de un control glicemic insuficient la pacienții cu diabet zaharat.
Monitorizarea periodică a glucozei în sânge şi/sau a hemoglobinei glicozilate (HbA1c) la pacienţii
trataţi cu un agonist de GnRH se înscrie în rândul practicilor curente pentru tratamentul hiperglicemiei
sau diabetului zaharat.
Bolile cardiovasculare: la bărbaţii care au urmat tratament cu agonişti de GnRH a fost raportat un risc
crescut de a dezvolta infarct miocardic, precum şi moarte subită cardiacă şi accident vascular cerebral.
Ca şi rată de raportare, riscul de infarct miocardic pare a fi redus şi acesta trebuie evaluat cu atenţie,
alături de ceilalţi factori de risc cardiovascular atunci când se stabileşte un tratament pentru pacienţii
4
cu cancer de prostată. Pacienţii trataţi cu agonişti de GnRH trebuie să fie monitorizaţi pentru simptome
şi semne specifice de dezvoltare a bolilor cardiovasculare în conformitate cu practica clinică actuală.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice de interacţiune cu alte medicamente în cazul ELIGARD 22,5
mg. Nu au fost raportate cazuri de interacţiune cu alte medicamente în cazul acetatului de leuprorelină.
Deoarece terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, utilizarea ELIGARD 22,5 mg
în asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QT sau cu medicamente care induc torsada
vârfurilor cum sunt medicamentele antiaritmice clasa IA (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau
clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice,
etc., trebuie evaluată cu atenție (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu este cazul, deoarece ELIGARD 22,5 mg este contraindicat la femei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele ELIGARD 22,5 mg asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
Capacitatea de a conduce şi manipula utilaje poate fi modificată datorită oboselii, ameţelii şi
tulburărilor vizuale care pot fi reacţiile adverse ale tratamentului sau se pot datora afecţiunii de bază.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse apărute în cazul tratamentului cu ELIGARD 22,5 mg se datorează în principal
acţiunii farmacologice a acetatului de leuprorelină, şi anume creşterilor şi scăderilor concentraţiilor
plasmatice hormonale.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt: bufeuri, greață, stare generală de rău, oboseală şi
tranzitoriu iritaţie locală la locul injectării. La aproximativ 55% dintre pacienţi apare bufeuri de
intensitate uşoară până la moderată.
Lista reacțiilor adverse în format tabelar
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice cu ELIGARD la pacienţii cu
carcinom avansat de prostată. Evenimentele adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), şi foarte rare (≥1/10000), frecvenţă necunoscută (nu pot
fi apreciate din datele disponibile)
Tabelul 1. Reacții adverse în studiile clinice cu ELIGARD
Infecţii şi infestări
frecvente
mai puţin frecvente
rinofaringite
infecţii de tract urinar, infecţii locale cutanate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
mai puţin frecvente
agravarea diabetului zaharat
Tulburări psihice
mai puţin frecvente
vise anormale, depresie, scăderea libidoului
Tulburări ale sistemului nervos
mai puţin frecvente
Rare
ameţeli, cefalee, insomnie, modificări ale
gustului şi mirosului, hipoestezie
mişcări involuntare anormale
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și
4.5)
5
Tulburări vasculare
foarte frecvente
frecvente
rare bufeuri
hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
sincopă, colaps
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin frecvente
rinoree, dispnee
Tulburări gastro-intestinale
frecvente
mai puţin frecvente
rare
greaţă, diaree
constipaţie, xerotomie, dispepsie, vărsături
flatulenţă, eructaţii
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
foarte frecvente
frecvente
mai puţin frecvente
rare
echimoze, eritem
prurit, transpiraţii nocturne,
hipersudoraţie
alopecie, erupţii cutanate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
frecvente
mai puţin frecvente
artralgii, dureri de membre, mialgii
dureri de spate, crampe musculare
Tulburări renale şi urinare
frecvente
mai puţin frecvente
urinări rare , dificultăţi la urinare, disurie,
nocturie, oligurie
spasm vezical, hematurie, creşterea frecvenţei
urinare, retenţie urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
frecvente
mai puţin frecvente
rare
sensibilitatea sânilor, atrofie testiculară, dureri
testiculare, infertilitate, creşterea volumului
sânilor
ginecomastie, impotenţă, afecţiuni testiculare
mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
foarte frecvente
frecvente
mai puţin frecvente
foarte rare
oboseală, senzaţie de arsură la locul injectării,
parestezie la locul injectării
stare generala de rău, senzaţie de durere la
locul injectării, echimoză la locul injectării,
senzație de usturime la locul injectării,
frisoane, slăbiciune
prurit la locul injectării, letargie, durere, febră
necroză la locul injectării
Tulburări hematologice şi limfatice
frecvente
modificări hematologice
Investigaţii diagnostice
frecvente
mai puţin frecvente
creşterea valorilor sanguine ale
creatinfosfokinazei, prelungirea timpului de
coagulare
creşterea valorilor sanguine ale
alaninaminotransferazei, creşterea valorilor
sanguine ale trigliceridelor, prelungirea
timpului de protrombină, creşterea în
greutate
Alte reacţii adverse care au fost raportate că au apărut în general la tratamentul cu acetat de
leuprorelină includ: edeme periferice, embolie pulmonară, palpitaţii, hipotonie musculară, frisoane,
vertij periferic, erupţii cutanate, amnezie şi tulburări de vedere. Infarctizarea în cazul unui adenom
6
hipofizar pre-existent a fost raportată rar după administrarea de agonişti de GnRH cu acţiune de lungă
şi scurtă durată. Au fost raportate cazuri rare de trombocitopenie şi leucopenie. Au fost raportate
modificări ale toleranţei la glucoză.
Evenimentele adverse locale raportate după injectarea de ELIGARD 22,5 mg sunt de acelaşi tip cu
cele care apar la injectarea subcutanată de substanţe similare.
În general, aceste evenimente adverse locale după injectarea subcutanată sunt uşoare ca intensitate şi
sunt descrie ca de scurtă durată.
Modificări ale densităţii osoase
Scăderea densităţii osoase a fost raportată în literatura medicală la bărbaţii care au făcut orhiectomie
sau la bărbaţii care au fost trataţi cu agonişti de GnRH. Se poate anticipa că tratamentul pe termen
lung cu acetat de leuprorelină poate determina accentuarea semnelor de osteoporoză. Cu privire la
creşterea riscului apariţiei fracturilor datorate osteoporozei, vezi pct. 4.4.
Exacerbarea semnelor şi simptomelor bolii
Tratamentul cu acetat de leuprorelină poate determina agravarea semnelor şi simptomelor bolii în
timpul primelor săptămâni de tratament. Dacă agravarea se referă la metastaze vertebrale şi/sau
obstrucţie urinară sau hematurie, pot să apară probleme neurologice cum sunt: slăbiciune şi/sau
parestezia membrelor inferioare sau agravarea simptomatologiei urinare.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
ELIGARD 22,5 mg nu are potenţial de a dezvolta toxicomanie şi dependenţă, iar administrarea
deliberată a unui supradozaj este puţin probabilă. Nu s-au raportat cazuri de toxicomanie sau de
supradozaj apărute în practica medicală curentă cu leuprorelină acetat, dar în cazul în care apare
expunere excesivă la medicament, se recomandă monitorizarea pacientului şi administrarea
tratamentului adecvat de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi de gonadorelină
codul ATC: L02AE02.
Acetatul de leuprorelină este o nonapeptidă de sinteză agonist al hormonului natural eliberator de
gonadotropină (GnRH), care atunci când este administrat continuu, inhibă secreţia de gonadotropină
hipofizară şi determină supresia steroidogenezei testiculare la bărbaţi. Acest efect este reversibil odată
cu întreruperea tratamentului. Agonistul are o potenţă crescută comparativ cu hormonul natural, iar
timpul de revenire la normal a concentraţiilor sanguine de testosteron poate varia de la pacient la
pacient.
Administrarea de acetat de leuprorelină determină iniţial o creştere a concentraţiilor plasmatice de
hormon luteinizant (LH) şi hormon foliculostimulant (FSH), ducând la o creştere tranzitorie a
concentraţiilor plasmatice de steroizi gonadali, testosteron şi dihidrotestosteron la bărbaţi. Continuarea
administrării de acetat de leuprorelină determină scăderea concentraţiilor plasmatice de LH şi FSH. La
bărbaţi, testosteronul este scăzut sub valorile obţinute prin castrare chirurgicală (≤ 50 ng/dl). Aceste
scăderi apar între trei şi patru săptămâni de la începerea tratamentului. Media concentraţiilor
7
plasmatice de testosteron după 6 luni de tratament este de 10,1 (± 0,7) ng/dl, comparabilă cu
concentraţiile plasmatice care apar după efectuarea orhiectomiei bilaterale. Toţi pacienţii din studiul
clinic pivot care au primit doza totală de 22,5 mg acetat de leuprorelină au atins valorile de castrare
după 5 săptămâni; 99% au atins aceste valori în ziua 28. La marea majoritate a pacienţilor
concentraţiile plasmatice de testosteron au fost sub 20 ng/dl. Beneficiul deplin al atingerii acestor
valori scăzute nu a fost încă stabilit. Valorile PSA au scăzut cu 98% după 6 luni.
Studiile pe termen lung au arătat că, continuarea tratamentului menţine concentraţia plasmatică a
testosteronului sub nivelul de castrare până la 7 ani, şi probabil pe durată nedeterminată.
Dimensiunea tumorii nu a fost măsurată direct în timpul programului de selectare clinică a pacienţilor,
dar au fost apreciate indirect beneficii ale răspunsului tumoral observate prin reducerea cu 98% a
valorilor PSA în cazul tratamentului cu ELIGARD 22,5mg.
Într-un studiu clinic randomizat de fază III care a inclus 970 de pacienți cu cancer de prostată în stadiu
local avansat (în principal T2c-T4 cu câțiva pacienți T1c până la T2b cu afectare ganglionară
regională) dintre care 483 au fost alocați la supresia androgenică pe termen scurt (6 luni) în asociere cu
radioterapia şi 487 la tratamentul pe termen lung (3 ani), o analiză de non-inferioritate a comparat
tratamentul hormonal concomitent și adjuvant cu agoniști GnRH (triptorelină sau goserelină) pe
termen scurt cu tratamentul pe termen lung. Mortalitatea globală pe o perioadă de 5 ani a fost 19,0% în
grupul cu tratament pe termen scurt și respectiv 15,2%, în grupul cu tratament pe termen lung. Rata de
risc observată de 1,42 cu o limită superioară unidirecțională de 1,79 pe IÎ 95,71% sau bidirecțională de
1,09 pe IÎ 95,71%; 1,85 (p = 0,65 pentru non-inferioritate), a demonstrat că asocierea radioterapiei cu
6 luni de terapie de privare androgenică duce la o rată de supraviețuire inferioară comparativ cu
radioterapia asociată cu 3 ani de terapie de privare androgenică. Rata de supraviețuire globală la 5 ani
de tratament pe termen lung și la tratament pe termen scurt arată o rată de supraviețuire de 84,8% și,
respectiv, 81,0%. Calitatea vieții măsurată global utilizând QLQ-C30 nu a fost semnificativ diferită
între cele două grupuri (P= 0,37). Rezultatele sunt dominate de populația de pacienți cu tumori în
stadiu local avansat.
Dovada pentru indicația de cancer de prostată localizat cu risc crescut de progresie este bazată pe
studiile publicate despre radioterapia asociată cu analogi GnRH, incluzând acetatul de leuprorelină. Au
fost analizate datele clinice din cinci studii publicate (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02,
RTOG 8610 și D’Amico et al., JAMA, 2004), și toate au demonstrat un beneficiu pentru asocierea
analogilor GnRH cu radioterapia. În studiile publicate, nu a fost posibilă diferențierea clară a
respectivelor populații de studiu pentru indicațiile cancer de prostată local avansat și cancer de prostată
localizat cu risc crescut.
Datele clinice au arătat că radioterapia urmată de 3 ani de terapie de privare androgenică este de
preferat radioterapiei urmate de 6 luni de terapie de privare androgenică.
Durata recomandată a terapiei de privare androgenică în ghidurile medicale pentru pacienții T3-T4
cărora li se administrează radioterapie este 2-3 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
La pacienţii cu cancer de prostată în stadiu avansat, concentraţiile plasmatice maxime de acetat de
leuprorelină după injecţia iniţială au atins 127 ng/ml în 4-6 ore (C max) după injectare. După creşterea
iniţială apărută după fiecare injectare (faza de platou între ziua 3 şi 84 după fiecare doză),
concentraţiile plasmatice rămân relativ constante (0,2-2 ng/ml). Nu există evidenţa acumulării în
timpul repetării dozelor.
Distribuţie
Volumul de distribuţie la starea de echilibru al acetatului de leuprorelină după administrarea în bolus
intravenos la voluntari sănătoşi masculini a fost de 27 de litri. In vitro legarea de proteinele plasmatice
umane a atins valori de la 43% la 49%.
Eliminare
8
La voluntarii sănătoşi masculini, administrarea intravenoasă în bolus a 1 mg acetat de leuprorelină a
arătat un clearance sistemic de 8,34 l/oră, cu un timp înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ 3 ore. Aceste rezultate se bazează pe un model bicompartimental.
Nu au fost efectuate studii cu privire la excreţia acetatului de leuprorelină.
Nu au fost efectuate studii cu privire la metabolizarea ELIGARD
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice cu acetat de leuprorelină au arătat efecte asupra funcţiei de reproducere la ambele
sexe, care erau de aşteptat datorită proprietăţilor farmacologice cunoscute. Aceste efecte s-au arătat a
fi reversibile după întreruperea tratamentului şi după o perioadă corespunzătoare de regenerare.
Acetatul de leuprorelină nu s-a dovedit a avea efecte teratogene.
La iepuri s-a observat embriotoxicitate/letalitate corespunzător cu efectele farmacologice ale acetatului
de leuprorelină asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de carcinogeneză au fost efectuate la şobolani şi şoareci pe o perioadă de 24 de luni. La
şobolani, a fost observată o creştere dependentă de doză a apoplexiei hipofizare după administrarea
subcutanată a unor doze de la 0,6 la 4 mg/kg şi zi. Aceste efecte nu au fost observate la şoareci.
Acetatul de leuprorelină şi ELIGARD 22,5 mg administrat o dată la 3 luni nu au avut efecte mutagene
într-un set de teste in vivo şi in vitro.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Solvent (seringa A): copolimer d,l lactidă glicolidă 75:25
N-metil-pirolidonă
Pulbere (seringa B): nu conţine excipienţi
6.2 Incompatibilităţi
Acetatul de leuprorelină din seringa B trebuie amestecat numai cu solventul din seringa A şi nu trebuie
amestecat cu alte medicamente
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După ce medicamentul este scos din frigider, el poate fi păstrat în ambalajul original la temperatura
camerei (sub 25°C) timp de cel mult 4 săptămâni.
După prima deschidere a casetei, pulberea şi solventul pentru soluţie injectabilă trebuie să fie
reconstituite imediat şi administrate pacientului.
După reconstituire: a se utiliza imediat deoarece vâscozitatea soluţiei creşte în timp.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider, temperaturi între 2°C-8°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de
umiditate. Acest medicament trebuie să fie la temperatura camerei înainte de injectare. Scoateți din
frigider cu aproximativ 30 de minute înainte de utilizare. După ce este în afara frigiderului acest
medicament poate fi păstrat în ambalajul original la temperatura camerei (sub 25°C) timp de cel mult
4 săptămâni.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
9
Două seringi din copolimer olefin ciclic/polipropilenă, preumplute, una conţinând pulbere (seringa B)
şi una conţinând solvent (seringa A). Împreună, cele două seringi alcătuiesc un sistem de amestecare.
Seringa A are un piston cu un capăt din cauciuc termoplastic acoperit cu un capac din polietilenă sau
din polipropilenă Luer-Lok. Capacul vârfului seringii şi capetele celor două pistoane ale seringii B
sunt din cauciuc clorobutilic.
Sunt disponibile următoarele dimensiuni ale ambalajului:
1 Un ambalaj format dintr-un set de două casete termoformate, într-o cutie de carton. O casetă
conţine o seringă din polipropilenă, preumplută, seringa A, un piston cu tijă lungă pentru
seringa B şi un plic desicant. Cealaltă casetă conţine o seringă din copolimer olefin ciclic,
preumplută cu pulbere, seringa B, un ac steril de calibru 20 şi un plic desicant.
2 Un ambalaj conținând 2 seturi x 2 seringi din polipropilenă / copolimer olefin ciclic,
preumplute (1 x seringă A; 1 x seringă B).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul trebuie lăsat să ajungă la temperatura camerei prin scoaterea din frigider cu
aproximativ 30 de minute înainte de utilizare.
Întâi trebuie pregătit pacientul pentru administrarea injecţiei urmând ca apoi să se facă
prepararea medicamentului conform instrucţiunilor de mai jos. Dacă medicamentul nu este
preparat utilizând tehnica adecvată, el nu trebuie administrat deoarece lipsa de eficacitate
clinică poate apărea ca urmare a reconstituirii incorecte a medicamentului.
Etapa 1: Deschideţi ambele casete (îndepărtaţi folia din colţul care prezintă o bulă) şi răsturnaţi
conţinutul pe o suprafaţă curată (două sertare care conţin Seringa A (Figura 1.1.) şi Seringa B (Figura
1.2). Înlăturaţi săculeţii cu agent deshidratant.
Etapa 2:
Trageţi
fără să rotiţi pistonul cu tijă scurtă colorat în albastru împreună cu opritorul gri din
Seringa B şi îndepărtaţi-le (Figura 2).
Nu încercaţi să amestecaţi produsul dacă ambele opritoare
sunt prezente în poziţia iniţială.
Etapa 3: Înfiletaţi uşor pistonul cu tijă albă al Seringii B în opritorul gri din Seringă (Figura 3).
10
Etapa 4: Îndepărtaţi capacul gri de cauciuc al Seringii B şi lăsaţi Seringa jos (Figura 4).
Etapa 5: Țineţi Seringa A în poziţie verticală pentru a vă asigura că nu există scurgeri de lichid şi
răsuciţi în sens invers acelor de ceas capacul din plastic transparent al Seringii A (Figura 5).
Etapa 6: Uniţi cele două seringi prin împingerea şi răsucirea Seringii B în Seringa A până se fixează.
(Figura 6a şi 6b).
Nu forţaţi.
11
Etapa 7: Întoarceţi invers unitatea formată şi continuaţi să menţineţi seringile în poziţie verticală, cu
Seringa B aflată în poziţia de jos în timp ce împingeţi conţinutul lichidian al Seringii A în Seringa B,
care conţine pulberea (acetat de leuprorelină) (Figura 7).
Etapa 8: Amestecaţi cu atenţie produsul prin împingerea uşoară a conţinutului ambelor seringi înainte
şi înapoi, între cele două seringi (de aproximativ 60 de ori în total, adică o durată de aproximativ 60 de
secunde) menţinute în poziţie orizontală pentru a obţine o soluţie omogenă, vâscoasă (Figura 8). Nu
înclinaţi sistemul format de cele două seringi (reţineţi că acest lucru ar putea determina scurgeri ale
lichidului dacă aţi înfiletat parţial seringile).
Atunci când amestecaţi cu atenţie, soluţia vâscoasă va avea o culoare de la alb la galben pal
(inclusiv tonuri de alb până la galben pal).
Important: După amestecare, continuaţi imediat cu pasul următor, deoarece produsul devine
din ce în ce mai vâscos pe măsură ce trece timpul. Nu păstraţi la frigider produsul obţinut prin
amestec.
Notă: Produsul trebuie amestecat aşa cum este descris mai sus; simpla agitare NU va asigura
amestecarea adecvată a produsului.
Etapa 9: Menţineţi seringile în poziţie verticală, cu seringa B în poziţia de jos. Seringile trebuie să
rămână cuplate în mod ferm. Extrageţi întregul amestec în Seringa B (seringa scurtă, largă) prin
împingerea pistonului Seringii A în jos şi retragerea uşoară a dispozitivului Seringii B (Figura 9).
12
Etapa 10: Răsuciţi Seringa A în sens invers acelor de ceas în timp ce continuaţi să împingeţi în jos
pistonul Seringii A (Figura 10). Asiguraţi-vă că nu există scurgeri ale medicamentului, deoarece, în
acest caz, acul nu se va fixa în mod adecvat.
Notă: pot apărea câteva bule de aer mici sau o bulă mare de aer – acest lucru este acceptabil! Vă
rugăm nu încercaţi să scoateţi bulele de aer din Seringa B în acest moment deoarece se poate
pierde produsul medicamentos!
Etapa 11: Țineţi Seringa B în poziţie verticală. Desfaceţi folia protectoare care acoperă ambalajul
învelişului de protecţie a acului şi scoateţi învelişul de protecţie. Fixaţi învelişul de protecţie a acului
la Seringa B prin menţinerea seringii în poziţie şi rotirea în sensul acelor de ceas până la ataşarea
completă a acului (Figura 11).
Nu forţaţi.
13
Etapa 12: Scoateţi învelişul de protecţie a acului înainte de administrare. (Figura 12).
Important: Nu scoateţi învelişul de protecţie a acului înainte de efectuarea injecţiei.
Etapa 13: Înainte de efectuarea injecţiei, scoateţi toate bulele mari de aer din Seringa B. Injectaţi
subcutanat medicamentul. Vă rugăm asiguraţi-vă că injectaţi întreaga cantitate de produs
medicamentos din Seringa B.
Etapa 14: După efectuarea injecţiei, blocaţi sistemul de protecţie prin folosirea oricăreia dintre
metodele de activare de mai jos.
1. Închiderea pe o suprafaţă netedă
Apăsaţi sistemul de protecţie, cu clapeta poziţionată în jos, pe o suprafaţă plană (Figura 14.1a şi 14.1b)
pentru acoperirea acului şi blocarea sistemului.
14
Verificaţi poziţia “blocat” prin perceperea unei senzaţii tactile şi a unui sunet (“clic”). În poziţia
“blocat” vârful acului va fi acoperit în întregime (Figura 14.1b).
2.
Închiderea cu ajutorul policelui
Puneţi policele pe clapetă, glisaţi sistemul de siguranţă către vârful acului pentru a-l acoperi şi blocaţi
sistemul (Figura 14.2a şi 14.2b).
Verificaţi poziţia “blocat” prin perceperea unei senzaţii tactile şi a unui sunet (“clic”). În poziţia
“blocat” vârful acului va fi acoperit în întregime (figura 14.2b).
Etapa 15: Din momentul în care sistemul de siguranţă este blocat, aruncaţi acul şi seringa în
containerul pentru materiale ascuţite.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62,
2333 BE Leiden, Olanda
15
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6765/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Prima autorizare Septembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2016
