CADUET 10mg/5mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6944/2006/01 ; 6945/2006/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COME RCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CADUET 5 mg/10 mg comprimate filmate
CADUET 10 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢI A CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub form ǎ de amlodipină besilat) şi atorvastatină
10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat)
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formǎ de amlodipinǎ besilat) şi atorvastatină
10 mg (sub formǎ de atorvastatinǎ calcică trihidrat)
Pentru excipienţi, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Comprimate filmate , de culoare albă, ovale, gravate cu “Pfizer” pe o faţă şi cu codul “CDT 05 1” pe
cealalt ă faţă.
Comprimate filmate de culoare albastră, ovale, gravate cu “Pfizer” pe o faţǎ şi cu codul “CDT 101” pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
CADUET este indicat pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii hipertensivi, care
prezintă 3 factori de risc cardiovascular asociaţ i ( vezi pct. 5.1).
CADUET trebuie utilizat ca adjuvant al măsurilor non-farmacologice utilizate în controlarea factorilor
de risc cardiovascular, cum sunt: dietă cu restricţie pentru lipide saturate şi colesterol, exerciţi i fi zice şi
oprirea fumatului, atunci când aceste măsuri nu s -au dov edit eficace.
4.2. Doze şi mod de administrare
CADUET se administrează pe cale orală.
Do za recomandată pentru iniţierea tratamentului este de un comprimat filmat CADUET 5 mg /10 mg,
o dat ă pe zi.
2
Dacă se constată că pacien tul necesită un control mai bun al tensiunii arteriale, se poate administra un
comprimat filmat CADUET 10 mg/10 mg, o dată pe zi.
Dozele pot fi administrate în orice moment al zilei, independent de orarul meselor .
CADUET poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicam ente antihipertensive, dar nu
trebuie utilizat în asociere cu un alt blocant al canalelor de calciu sau o altă statină .
T re buie evitată asocierea CADUET cu fibraţii (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Pacienţi cu insuficienţă renal ă: La pacienţii c u insuficienţǎ renală nu este necesar ă ajustarea do zelor
( vezi pct 4.4 şi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: CADUET este contraindicat pacien ţilor cu boală hepatică activă
( vezi pct. 4.3).
Copii/adolescenţi : La copii şi adolescenţi siguranţa şi eficacitatea tra tamentului cu CADUET nu au
fost stabilite. De aceea, nu se recomandă administrarea CADUET la aceste grupe de vârstă.
Vârstnici : Nu este necesar ă ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Utilizarea în asociere cu alte medicamente
Dacă se asociază cu ciclospori nă, doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg (vezi pct. 4.5
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune ).
4.3. Contraindicaţii
CADUET este contraindicat pacienţilor cu :
- Hipersensibilitate la dihidropiridine, la substanţele active amlodipină şi atorvastatină, sau la
oricare dintre excipienţi ;
- Boală hepatică activă sau creşterea persistentă şi inexplicabilă a concentraţii lor serice de
transaminaze de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normal ului;
- Sarcină şi alăpt are (vezi pct. 4.6) ;
- Tratament concomitent cu itraconazol, ketoconazol, telitromicină (vezi pct. 4.5).
- Hipotensiune arterială severă;
- Şoc (incluzând şoc cardiogenic) ;
- Obstrucţia fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu ste noză aortică de
grad înalt) ;
- Insuficienţă cardiacă cu instabilitate hemodinamică după infarct miocardic acut .
4.4. Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Funcţia hepatică: Investigarea funcţiei hepatice trebuie efectuată înaintea iniţierii tratamentului şi
apoi periodic, precum şi la pacienţii la care apar semne şi sim ptome sugestive pentru afectarea
ficatului. În ca zul creşterii valorilor concentraţiei serice de transaminaze, monitorizarea trebuie
continuată până ce valorile revin la n ormal.
Dacă valorile concentraţi ei serice de AST şi ALT se menţin mai mari de peste 3 ori faţă de limita
superioară a valorilor normal ului ( LSN ), tratamentul trebuie întrerupt.
Datorită atorvastatinei din compo ziţie, CADUET trebuie utilizat cu prudenţă de pacienţii care
consumă mari cantităţi de alcool etilic, pacienţii cu insuficienţă hepatică şi /sau care au antecedente de
boli hepatice.
3
Afectarea musculaturii scheletice: Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG- CoA reductaz ă,
atorva statina poate afecta m usculatura scheletică provocând mialgie, mio zită şi miopatie care rar poate
evolua către rabdomioli ză, caracteri zată prin cre şterea semnificativă a valorilor concentraţiei
plasmatice de CPK (> 10 ori LSN), mioglobinemie şi mioglobinurie . Acestea pot duce la insuficienţă
renală , rareori cu evoluţie letală .
La pacienţii asimptomatici trataţi cu statine nu se recomandă controlul regulat al concentraţiei de CPK
şi al altor enzi me musculare. M onitorizarea CPK este recomandat ă înaintea începerii tratamentului c u
orice statină la pacienţii cu factori predispo zanţi pentru rabdomioli ză şi la cei cu simptome musculare
pe durata tratamentului cu o statină (vezi mai jos).
Înainte de iniţierea tratamentului
CADUET trebuie recomandat cu prudenţă pacienţilor cu factori predispozan ţi la rabdomioli ză.
Concentraţia de creatin fosfokinază (CPK) trebuie m ăsurată înainte de iniţiere a tratamentului cu statine
în următoarele situaţii :
• La vârstnici (> 70 ani);
• Insuficien ţă renală;
• Hipotiroidism;
• Antecedente personale sau familia le de afecţiuni musculare ereditare ;
• Antecedente de toxicitate muscular ă la o statină sau un fibrat;
• Antecedente de boli hepatice şi/sau în cazul consumului cantităţilor mari de alcool.
• Situaţii în care poate apărea o creştere a nivelurilor plasmatice, cum ar fi interacţiuni (vezi pct.
4.5) şi populaţiile speciale, inclusiv subpopulaţiile genetice (vezi pct. 5.2).
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile tratamentului faţă de posibilele beneficii, fiind recomandată
monitori zarea clinic ă regulată.
Da că concentraţia bazală a CPK este semnificativ crescută (> 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie
iniţiat.
Determinarea valorilor creatinfosfo kinazei
Valorile concentraţiei plasmatice de creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie măsurat e după un efort fi zic
intens sau în pre zenţa oricărei alte cau ze care poate determina creşterea acestora, deoarece
interpretarea valorilor devine dificilă. Dacă valoarea bazală a concentraţiei de CPK este semnificativ
crescută (> 5 ori LSN ), aceasta trebuie sistematic reevaluată după 5- 7 zile, pentru confirmarea
rezultatelor. Dacă valoarea bazală a concentraţiei CPK > 5 ori LSN este confirmată, tratamentul nu
trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
• Pacienţilor trebuie să li se ceară să raporteze prompt orice durere muscular ă inexplicabilă,
crampe musculare sau stare de slăbiciune musculară, mai ales dacă se acompaniază de stare
generală de rău sau febră.
• Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului, trebuie măsurată concentraţia de CPK.
Dacă valoarea concentraţi ei este semnificativ crescută (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie
întrerupt.
• Dacă simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort z ilnic, chiar dacă valorile
concentraţiei CPK sunt crescute dar sunt <
5 x LSN, trebuie avută în vedere posibila
întrerupere a tratamen tului.
• Dacă simptomele se remit şi valorile CPK revin la normal, reintroducerea CADUET poate fi
avută în vedere, la doza cea mai scăzută şi cu monitori zare atentă.
4
• Tratamentul cu CADUET trebuie întrerupt dacă apar creşteri semnificative din punct de
vedere clinic ale nivelurilor de CPK (> 10 x ULN) sau dacă este diagnosticată sau suspectată
rabdomioliza.
Amlodipina nu prezintă nici un efect asupra rezultatelor paramentrilor de laborator.
Medicaţia concomitentă
Nu se recomandă a socierea CADUET cu dantrolen (perfu zie), gemfibrozil şi fibraţi.
Asemănător altor medicamente din clasa statinelor, riscul de rabdomioliză şi miopatie este crescut
atunci se administrează CADUET concomitant cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia
plasmatică de atorvastatină, cum sunt: medicamente imunosupresive , de exemplu ciclosporina,
antibiotice macrolide, de exemplu eritromicina, claritromicina , antifungice de tip azol de exemplu
intraconazol, ketoconazol, nefazodonă, doze care modifică concentraţia lipidelor de ni acină,
gemfibrozil, alţi derivaţi de acid fibric sau inhibitori de protează HIV (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Co -administrarea de atorvast atină şi acid fusidic nu este recomandată . Întreruperea temporară a
administrării de atorvastatină poate fi adecvată în tim pul terapiei cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Prevenţia Accidentului Vascular Cerebral prin Reducerea Agresivă a Valorilor Colesterolului
(SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ;
Într -o analiză post -hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană,
care au suferit recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s- a observat o
incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s- a iniţiat
tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s -a observat, în special
la pacienţii care la data înrolării în studiu suferiseră un accident vascular cerebral hemoragic sau
infarct cerebral lacunar. Pentru pacienţi i cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral
lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu
este stabilit, şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie l uat în considerare
înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Boala pulmonară interstiţială : Pentru unele statine s -au raportat cazuri excepţionale de boală
pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simpt omele de
prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere
ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine
trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Ex istă dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină
la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. T otuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de rep us alimentar
între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/ m
2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială)
trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.
4.5. Interacţiuni cu alte medicament e şi alte forme de interacţiun e
Interacţiuni legate de asocierea medicamentoasă
Datele provenite dintr-un studiu de interac ţiune medicamentoasă cu 10 mg amlodipină şi 80 mg
atorvastatină la subiecţi sănătoşi, arată că farmacocinetica amlodipinei nu este afectată când cele două
medicamente sunt administrate concomiten t. Nu a fost înregistrat nici un efect asupra C
max a
atorvastatinei, dar ASC a atorvastatinei a crescut cu 18% (I Î
90%[109-127%]) în pre zenţa amlodipinei.
5
Nu au fost realizate studii de interac ţiune privind CADUET şi alte me dicamente. Rezultatele din alte
studii privind interacţiunile , realizate cu amlodipina şi atorvastatina ca atare sunt prezentate mai jos:
Interacţiuni legate de amlodipină
Asocieri nerecomandate
Dantrolen (perfuzie):
La animale, au fost observate î n mod constant cazuri de fibrilaţie ventricular ă letală atunci când
verapamil şi dantrolen au fost administrate i.v. Prin extrapolare, asocierea amlodipinei cu dantrolen
trebuie evitată ( vezi pct. 4.4 ).
Asocieri care necesit ă prudenţă
Baclofen :
Creşterea efec tului antihipertensiv. Dacă este necesar, se monitori zează tensiunea arterială şi se
ajustează do zele.
Inductorii CYP3A4 ( medicamente anticonvulsivante , cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul,
fenitoina, fosfenitoina, primidon a, rifampicina):
Risc de scădere a concentraţiei plasmatice de blocante de canale de calciu prin amplificarea
metabolizăriii hepatice de către aceşti inductori. Trebuie efectuată m onitorizare clinică şi eventual
a justarea do zei de amlodipină în timpul tratamentului cu aceşti inductor i şi dupa oprirea acestuia.
Asocieri care trebuie avute în vedere
Alfa -1 blocante utilizate în urologie (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulozin, terazosin):
Accentuarea efectului hipotensiv . Risc de hipotensiune arterială ortostatică severă.
Amifos tin:
Accentuarea efectului hipotens iv prin sumarea reacţii lor adverse.
Antide presive imipraminice, neuroleptice :
Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
Beta -blocante utilizate în insuficienţa cardiacă (bisoprolol, carvedilol, metoprolol):
Risc de hipotensiune şi insuficienţă cardiacă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă latentă sau
necontrolată (ef ect inotrop negativ in vitro al dihidropiridinelor, variabil în funcţie de medicament care
se poate adăuga efectului inotrop negativ al beta -blocantelor). Prezen ţa tratamentului cu beta-blocant e
poate de asemenea reduce reacţia simpatică compensatorie, în cazul unei deprimări hemodinamice
excesiv e.
Corticosteroizi, tetracosactid:
Diminuarea efectului antihipe rtensiv (efectul de reten ţie hidrosalină al corticosteroi zilor).
Al te medicamente antihipertensive:
Administrarea amlodipinei concomitent cu al te medicamente antihipertensive (beta-blocante, blocant
al angiotensinei II, diuretice, inhibitor al EC A) poate accentua efectul hipotensiv al amlodipinei.
Tratamentul cu trinitra ţi, nitraţi sau alte vasodilatatoare trebuie făcut cu prudenţă.
Sildenafil :
La subiec ţii cu hipertensiune esenţială, o doz ă unică de 100 mg sildenafil nu a avut nici un efect
asupra parametrilor farmacocinetici ai amlodipinei. Când amlodipina şi sildenafilul au fost
administrate concomitent , fiecare component şi-a exercitat în mod independent acţiunea sa de reducere
a tensiunii arteriale .
6
În studii de interacţiune s-a demonstrat că cimetid ina, atorvastatina, sărurile de aluminiu/magneziu şi
digoxina nu au efectat farmacocinetica amlodipinei.
Interacţiuni legate de atorvastatină
Asocieri contraindicate
Itracona zol, ketoconazol:
Cre şterea riscului reacţiilor adverse (dependent de doză), c um este rabdomioliza ( prin diminuarea
metaboli zării hepatic e a atorvastatinei) ( vezi pct. 4.3).
Telitromicină :
Creşterea riscului de reacţii adverse (dependent de doză), cum este rabdomiol iza (prin diminuarea
metaboli zării hepatic e a medi camentului hipoco lesterolemiant) (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate
Gemfibro zil şi alţi fibra ţi:
Utilizarea fibra ţilor în monoterapie se asociază ocazional cu evenimente musculare, inclusiv
rabdomioliza. Riscul apari ţiei acestor evenimente poate fi intensificat de administrarea concomitentă a
atorvastatinei cu deriva ţi ai acidului fibric. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată,
trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru a atinge obiectivul terapeutic, iar
pacien ţii trebuie atent monitoriza ţi (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă
Inhibitori ai citocromului P450 3A4 : atorvastatina este metabolizat ă de citocromul P450 3A4. Pot
apărea interacţiuni atunci c ând atorvastatina este administrat ă concomitent cu inhibitori ai
c itocromului P450 3A4 (precum medicamente imunosupresive de exemplu cic losporină, antibiotice
macrolide de exemplu eritromicină şi claritromicină, nefazodonă, antimicotice de tip azol şi inhibitori
de protea ză HIV). Administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a
atorvastatinei. Prin urmare, se recomandă prudenţă faţă de administrarea concomitentă a atorvastatinei
cu astfel de medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. Prin urmare, la adminstrarea
concomitentă cu medicamente le menţionate mai sus , trebuie luată în considereare iniţierea
tratamentului cu o doză mai mică de atorvastatină.
Inhibitori ai transportorului : atorvastatina şi metaboliţii acesteia sunt substraturi ale unor transportori
care pot fi inhibaţi de medicamente administrate concomitent, precum ciclosporin ă, determinând
creşterea biodisponibilităţii atorvastatinei. În urm a administrării concomitente de atorvastatină 10 mg
şi ciclosporină 5,2 mg/kg zi a rezultat o creştere de 7,7 ori a expunerii la atorvastatină (vezi şi pct. 4.2.
Doze şi mod de administrare ). În cazurile în care administrarea concomitentă de atorvastatină cu
ciclosporină este necesară, doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg.
Inductori ai citocromului P450 3A4: a dministrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai
citocromului P450 3A (de exemplu efavirenz, rifampicină , carbamazepină, fenitoină, fenobarbital,
rifabutină sau sunătoarea) poate conduce la scăderea variabil ă a concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Această scădere poate atinge o valoarea maximă de 80% în cazul rifampicinei. Valorile
colesterolului trebuie monitorizate pent ru a se asigura eficacitatea.
Inhibitori de protea ză:
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi inhibitori de protează, cunoscuţi inhibitori ai
citocromului P450 3A4, a fost asociată cu creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină.
Warfarin ă:
7
Administrarea concomitentă a atorvastatinei determină creşterea efectului anticoagulant al warfarinei,
ducând la risc hemoragic. Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat deoarece poate fi fi necesară
ajustarea dozei de anticoagulant oral.
Acid fus idic:
Similar altor statine, din experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare,
incluzând rabdomioliză, în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic.
Mecanismul acestei interacţiuni nu este cunoscut. Pa cienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi
adecvată întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină.
Niacină:
Riscul apariţiei miopatiei în timpul tratamentului cu inhibitori ai HMG CoA reductazei este crescut la
administrarea concomitentă de niacină în doze care modifică concentraţia lipidelor şi în cazuri rare a
determinat rabdomioliză cu disfuncţie renală secundară mioglobinuriei. Prin urmare, beneficiul şi
riscul tratament ului concomitent trebuie evaluate atent (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă :
Utilizarea ezetimibei în monoterapie se asociază cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliza. Prin
urmare, riscul apari ţiei acestor evenimente poate fi intensificat de administrarea concomitentă a
atorvastatinei cu ezetimiba. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Asocieri care trebuie avute în vedere
Antiacide :
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu o suspensie orală de antiacide (hidroxizi de magneziu
şi aluminiu ) reduc concentra ţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi cu aproximativ
35%. Totuşi, reducerea LDL -colesterolului nu a fost afectată.
Suc de grapefruit :
Creşterea concentraţiilor plasmatice de medicamente hipolipemiante, cu riscul apariţ iei reacţiilor
adverse, cum ar fi cele musculare.
Contraceptive orale :
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol. Aceste creşteri ale concentraţiilor trebuie luate în
considerare la alegerea dozel or de contraceptive orale.
Colestipol:
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol cu atorvastatină . Cu toate acestea,
efectele hipolipemian te au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină ,
comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Alte interacţiuni:
Clorhidrat de diltiazem :
Administrarea concomitentă de atorvastină 40 mg cu diltiazem 240 mg a dus la o creştere de 51% a
expunerii la atorvastatină.
Fena zonă:
Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatin ă şi fenazonă a determinat modificări
mici sau nedecelabile ale clearence-ului fenazonei.
Nu a fost observat ă nici o interacţiune cu AINS, antibiotice, hipoglicemiante, cimetidină şi digoxină.
8
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii
atorvastatinei
Medicament administrat
concomitent
şi regimul de dozare
Atorvastatină
Doză Modificarea
ASC&
Recomandare clinică#
Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir
200 mg b.i.d., 8 zile (între zilele
14 şi 21)
40 mg în prima zi,
10 mg în ziua 20
↑ 9,4 ori În cazurile în care administrarea
concomitentă cu atorvastatină
este necesară, nu depăş iţi 10 mg
de atorvastatină pe zi. Se
recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză
stabilă
10 mg OD timp de
28 de zile
↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir
100 mg BID, 14 zile
20 mg OD timp de
4 de zile
↑ 5,9 ori Nicio recomandare specifică
CADUET con ţine 10 mg de
atorvastatină.
Claritromicină 500 mg BID, 9 zile 80 mg OD timp de
8 de zile
↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg BID/Ritonavir
(300 mg BID, zilele 5 -7, doză
crescută la 400 mg BID în ziua 8),
zilele 5 -18, 30 de minute după
administrarea dozei de
atorvastatină
40 mg OD timp de
4 de zile
↑ 3,9 ori Nicio recomandare specifică
CADUET con ţine 10 mg de
atorvastatină.
Darunavir 300 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 9 zile
10 mg OD timp de
4 de zile
↑ 3,3 ori
Itraconazol 200 mg OD, 4 zile 40 mg SD ↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg
BID/Ritonavir 100 mg BID, 14
zile
10 mg OD timp de
4 de zile
↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14
zile
10 mg OD timp de
4 de zile
↑ 2,3 ori
Fosamprenavir 1250 mg BID, 14
zile
10 mg OD timp de
28 de zile
↑ 1,7 ori^ Nicio recomandare specifică
Suc de grapefruit, 240 ml OD * 40 mg, SD ↑ 37% Nu se recomandă consumul de
cantităţi mari de suc de
grapefruit în timpul
tratamentului cu atorvastatină.
Dilitazem 240 mg OD, 28 de zile 40 mg, SD ↑ 51% După iniţierea tratamentului sau
după ajustarea dozei de
diltiazem, se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a
acestor pacienţi.
Eritromicină 500 mg QID, 7 zile 10 mg, SD ↑ 33%^ Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, SD ↑ 18% Nicio recomandare specifică.
Cimetidină 300 mg QID, 2
săptămâni
10 mg OD timp de
4 săptămâni
↓ sub 1%^ Nicio recomandare specifică.
Suspensie antiacidă de hidroxid
de magneziu şi aluminiu, 30 ml
QID, 2 săptămâni
10 mg OD timp de
4 săptămâni
↓ 35%^ Nicio recomandare specifică.
Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg timp de 3 de
zile
↓ 41% Nicio recomandare specifică.
Rifampicină 600 mg OD, 7 zile
(administrată concomitent)
40 mg SD ↑ 30% Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, se recomandă
administrarea concomitentă
simultană a atorvastatinei cu
rifampicina, sub supraveghere
clinică.
Rifampicină 600 mg OD, 5 zile
(doze separate)
40 mg SD ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 40 mg SD ↑ 35% Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg SD ↑ 3% Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
9
& Datele reprezentate sub forma „x ori” reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă, respectiv în
monoter apie a atorvastatinei (de ex., 1 dată = nicio schimbare). Datele reprezentate sub formă procentuală reprezintă
diferenţa în procente faţă de atorvastatina administrată în monoterapie (de ex. 0% = nicio schimbare).
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţi a clinică.
* Conţine unul sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi care pot creşte concentraţiile plasmatice ale
medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul unui pahar de 240 ml de suc de grapefruit a condus, de asemenea, la
AUC scăzut de 20,4% pentru metabolitul activ ortohidroxil. Cantităţile mari de suc de grapefruit (peste 1,2 l pe zi timp de 5
zile) au crescut ASC al atorvastatinei de 2,5 ori şi AUC al atorvastatinei şi metaboliţilor activi.
^ Activitatea echivalentă totală a atorvastatinei.
Creşterea este indicată prin „↑”, iar diminuarea cu „↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate
concomiten t
Atorvastatina şi
regimul de
dozare
Medicament administrat concomitent
Medicament/doză (mg) Modifica
re ASC& Recomandare clinică
80 mg OD timp
de 10 de zile
Digoxină 0,25 mg OD, 20 de zile ↑ 15% Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitoriza ţi în mod
corespunzător.
40 mg OD timp
de 22 de zile
Contraceptive orale OD, 2 luni
- noretindronă 1 mg
-etinilestradiol 35 µg
↑ 28%
↑ 19%
Nicio recomandare specifică.
80 mg OD timp
de 15 de zile
* Fenazonă, 600 mg SD ↑ 3% Nicio recomandare specifică.
& Datele reprezentate su b forma modificare % reprezintă diferen ţa % în comparaţ ie cu atorvastatina
administrată în monoterapie (de ex., 0% = nicio schimbare).
* Administrarea concomitentă a dozelor multiple de atorvastatină şi fenazonă a indicat un efect scăzut spre
nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.
Cre şterea este indicată prin „↑”, iar diminuarea prin „↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică.
4.6. Sarcina şi alăptarea
Sarcină :
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate.
Siguranţa la gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate la gravide. Au fost
primite raportări rare de anomalii congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitorii HMG -
CoA reductazei. Studiile pe animale au indicat toxicita te asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).
Colesterolul şi derivaţii săi sunt esenţiali de zvoltării fetale, de aceea riscul inhibării HMG-CoA
reductazei trebuie să prevaleze asupra beneficiilor unui tratament cu statine în timpul sarcinii.
CADUET nu trebuie utilizat de femei gravide, de femei care doresc să rămână gravide sau care
suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu CADUET trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până în
momentul în care se confirmă că pacienta nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Dacă în timpul tratamentului se descoperă pre zenţa sarcinii, tratamentul cu CADUET trebuie întrerupt
imediat.
Alăptare :
Nu se cunoaşte dacă amlodipina sau atorvastatina (şi metaboliţii săi) sunt excretate în laptele matern.
La şobolani, concentraţiile plasmati ce de atorvastatină şi metaboliţii săi activi sunt similare cu cele din
lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de reacţii adverse severe, femeile aflate sub tratament cu
CADUET nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată pe perioada de
alăptare (vezi pct. 4.3).
10
Fertilitate:
În studiile pe animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine
(vezi pct. 5.3).
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s -au întreprins studi i privind efectul CADUET asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Totuşi, pe baza proprietăţilor farmacodinamice ale amlodipinei din compoziţia
CADUET , la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea de
apariţie a ameţelilor.
4.8. Reacţii adverse
CADUET a fost evaluat în privinţa siguranţei în cadrul unor studii de tip dublu- orb, controlate cu
placebo, la 1092 pacienţi trataţi pentru hipertensiune arterială şi dislipidemie c oncomitente. În studiile
clinice utilizând CADUET, nu a fost raportat nici un eveniment advers specific acestei asocieri .
Evenimentele adverse au fost limitate la cele raportate anterior pentru amlodipină şi /sau atorvastatină
(a se vedea tabelul de mai jos).
În studiile clinice controlate, întreruperea tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse clinice sau
a modificǎrilor datelor de laborator a fost necesar ă la doar 5,1% dintre pacienţii trataţi concomitent cu
amlodipină şi atorvastatină, faţă de 4% î n cazul pacien ţilor cărora li s -a administrat placebo.
Urm ătoarele evenimente adverse, prezentate conform clasificǎrii MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe şi în ordinea frecvenţei, corespund amlodipinei şi atorvastatinei ca atare.
F oarte frecvente: > 1/10; frecvente > 1/100 şi < 1/10 ; mai puţin frecvente > 1/1000 şi < 1/100; rare >
1/10000 şi < 1000; foarte rare: < 1/10000, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină Atorvastatină
Infecții şi infestări Nazofaringită - Frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
Leucopenie Foarte rare -
Trombocitopenie Foarte rare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
Reacţii alergice Foarte rare Frecvente
Anafilaxie - Foarte rare
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Hipoglicemie - Mai puţin
frecvente
Hiperglicemie* Foarte rare Mai puţin
frecvente
Creşterea greutăţii Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Scăderea greutăţii Mai puţin frecvente -
Anorexie - Mai puţin
frecvente
Tulburări psihice Insomnie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Modificări ale dispoziţiei
(incluzând anxietate)
Mai puţin frecvente -
Coşmaruri - Mai puţin
frecvente
Depresie Mai puţin frecvente Cu frecvenţă
necunoscută
11
Confuzie Rare -
Tulburări ale sistemului
nervos
Somnolenţă Frecvente -
Ameţeli Frecvente Mai puţin
frecvente
Cefalee (în special la
începutul tratamentului)
Frecvente Frecvente
Tremor Mai puţin frecvente -
Hipoestezie, parestezie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Hipertonie Foarte rare -
Neuropatie periferică Foarte rare Rare
Amnezie - Mai puţin
frecvente
Disgeuzie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Sindrom extrapiramidal Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări oculare Vedere înceţoşată - Mai puţin
frecvente
Tulburări de vedere
(incluzând diplopie)
Mai puţin frecvente Rare
Tulburări acustice şi
vestibulare
Tinitus Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Pierderea auzului - Foarte rare
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente -
Sincopă Mai puţin frecvente -
Dureri anginoase Rare -
Infarct miocardic Foarte rare -
Aritmie (incluzând
bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie
atrială)
Foarte rare -
Tulburări vasculare Hiperemie facialǎ Frecvente -
Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente -
Vasculită Foarte rare -
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Durere faringolaringiană - Frecvente
Epistaxis - Frecvente
Dispnee Mai puţin frecvente -
Rinită Mai puţin frecvente -
Tuse Foarte rare -
Boală pulmonară interstiţială,
în special în cazul terapiei de
lungă durată
- Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale
Hiperplazie gingivală Foarte rare -
Greaţă Frecvente Frecvente
Dureri abdominale,
superioare şi inferioare
Frecvente Mai puţin
frecvente
Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Dispepsie Mai puţin frecvente Frecvente
Alterarea motilităţii
intestinale (incluzând diaree
şi constipaţie)
Mai puţin frecvente -
Uscăciunea gurii Mai puţin frecvente -
Tulburări gustative Mai puţin frecvente -
Diaree, constipaţie, flatulenţă - Frecvente
12
Gastrită Foarte rare -
Pancreatită Foarte rare Mai puţin
frecvente
Eructaţii Mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare Hepatită, icter colestatic Foarte rare Mai puţin
frecvente
Colestază - Rare
Insuficienţă hepatică - Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Edem Quincke Foarte rare -
Eritem polimorf Foarte rare -
Alopecie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Purpură Mai puţin frecvente -
Modificări de culoare a pielii Mai puţin frecvente -
Prurit Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Erupţii cutanate Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Hiperhidroză Mai puţin frecvente -
Exantem Mai puţin frecvente -
Erupţii cutanate buloase Foarte rare Rare
Urticarie Foarte rare Mai puţin
frecvente
Angioedem Foarte rare Rare
Dermatită exfoliativă Foarte rare -
Fotosensibilitate Foarte rare -
Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare Rare
Sindrom Lyell - Rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Tumefieri articulare (inclusiv
la nivelul gleznei)
Frecvente Frecvente
Artralgie, mialgie (vezi pct.
4.4)
Mai puţin frecvente Frecvente
Crampe musculare Mai puţin frecvente Frecvente
Dorsalgii Mai puţin frecvente Frecvente
Durere la nivelul gâtului - Mai puţin
frecvente
Durere la nivelul
extremităţilor
- Frecvente
Oboseală musculară - Mai puţin
frecvente
Miozită (vezi pct. 4.4) - Rare
Rabdomioliză, miopatie (vezi
pct. 4.4)
- Rare
Tendinopatie, în cazuri rare
ruptură de tendon (vezi pct.
4.4)
- Rare
-
Tulburări renale şi ale
cǎilor urinare
Tulburări de micţiune,
nicturie, creşterea frecvenţei
urinării
Mai puţin frecvente -
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Impotenţă Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Ginecomastie Mai puţin frecvente Foarte rare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
Edem, edem periferic Frecvente Mai puţin
frecvente
13
administrare Oboseală Frecvente Mai puţin
frecvente
Durere toracicǎ Mai puţin frecvente Frecvente
Astenie Mai puţin frecvente Frecvente
Dureri Mai puţin frecvente -
Stare generalǎ de rău Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Pirexie - Mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice Creşterea concentraţiei
enzimelor hepatice ALT,
AST ( majoritatea concord ând
cu colestaza)
Foarte rare Frecvente
Creşterea concentraţiei CPK
(vezi pct. 4.4)
- Frecvente
Leucociturie - Mai puţin
frecvente
* diabetul zaharat a fost raportat în tratamentul cu anumite statine: frecvenţa acestuia va depinde de prezenţa sau absenţa
factorilor de risc (glicemia a jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, nivel crescut de trigliceride, antecedente de hipertensiune).
4.9. Supradozaj
Nu există date privind supradozajul cu CA DUET la om.
În ca zul amlodipinei, experien ţa privind supradozajul inten ţionat este limitată. Suprado zajul excesiv
poate duce la vasodilataţie periferică accentuatǎ, cu hipotensiune arterială sistemică consecutivă
marcată şi probabil prelungită. Orice hipo tensiune arterială datorată supradozajului cu amlodipin ă
necesită monitorizare într -o unitate de terapie intensiv ă cu profil cardiologic. Un vasoconstrictor poate
fi util în refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale.
Amlodipina nu este dializab ilă.
În ca zul supradozajului cu atorvastatin ă, nu există un tratament specific. În ca zul supradozajului,
tratamentul trebuie s ă fie simptomatic, cu instituirea măsurilor de susţinere, în funcţie de ca z. Teste
funcţionale hepatice şi concentraţia serică de CPK trebuie monitori zate. Deoarece medicamentul se
leagǎ în exces de proteinele plasmatice, este de aşteptat ca hemodiali za să nu crească semnificativ
clearance- ul atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grup a farmacotera peutică: I nhibitori ai HMG CoA reductazei . Alte combinaţii (atorvastatină şi
amlodipină) , codul ATC: C10BX03
CADUET are un mecanism de acţiune dual : antagonist de calciu de tip dihidropiridinic (antagonist al
ionilor de calciu sau blocant lent al canalelo r ionilor de calciu) prin amlodipin ă şi inhibitor al
reducta zei HMG -CoA prin atorvastatin ǎ. Amlodipina din compoziţia CADUET inhibă influxul
transmembranar al ionilor de calciu în musculatura netedă v asculară şi miocard. Atorvastatina din
compozi ţia CADUET este un inhibitor selectiv şi compet itiv al HMG-CoA-reducta zei, enzim ă
responsabilǎ de transformarea 3- hidroxi-3 -metilglutaril -conezim a A la mevalonat, un precursor al
steroli lor, inclusiv al colesterolul ui.
Nu a fost observată nici o diferenţă a efectul ui amlodipinei din compoziţia CADUET asupra tensiunii
arteriale sistolice faţă de amlodipina ca atare.
14
În acelaşi mod, nu a fost observată nici o diferenţă a efectului atorvastatinei din compoziţia CADUET
asupra LDL-colesterolului , faţă de atorvastatina c a atare.
S tudiul ui clinic anglo-scandinav privi tor la rezultatele asupra evenimentelor cardiace ( The Anglo-
Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid ( ASCOT )-) este un studiu randomizat , cu model 2x2
factorial care a comparat două regimuri de tratament an tihipertensiv la un număr total de 19257 de
pacienţi (braţul care a primit tratament antihipertensiv – ASCOT -BPLA) şi de asemenea a evaluat
efectul adiţiei a 10 mg atorvastatină în comparaţie cu placebo asupra evenimentelor coronariene letale
şi non- letale la 10305 de pacienţi (
braţul care a primit tratament hipolipemiant – ASCOT -LLA):
Efectul atorvastatinei asupra evenimentelor coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într -un studiu
clinic randomizat , dublu orb, controlat cu placebo (ASCOT -LLA) la 10305 pacien ţi hipertensivi cu
vârst a cuprinsǎ între 40 şi 79 ani fără antecedente de infarct miocardic sau de tratament pentru angină
pectorală, cu valori ale concentraţi ei colesterolului total <
6,5 mmol/l (251 mg/dl ).
T oţi pacienţii au avut cel puţin 3 dintre următorii de risc cardiovascular predefiniţi: sex masculin,
vârstă ( >
55), fumat, diabet zaharat, ante cedente de boală coronariană prematură la rudele de gradul I ,
colesterol total/HDL ≥ 6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment
vascular cerebral anterior, modificǎri specifice ECG, proteinurie/albuminurie.
Pacien ţilor li s -a u administrat regimuri de tratament antihipertensiv bazate pe amlodipină (5- 10 mg)
sau atenolol (50- 100 mg). Adiţional, pentru a atinge tensiunea arterială ţintă (TA) (< 140/90 mmHg
pentru pacienţii non- diabetici, < 130/80 mmHg pentru pacienţii diabetici) s -a putut adăuga perindopril
(4 -8 mg) la grupul de tratament cu amlodipină şi bendroflumetiazidă potasică (1,25- 2,5 mg) la grupul
de tratament cu atenolol. În ambele braţe, tratamentul de linia a treia a fost doxazosin comprimate cu
eliberare modificată (GITS). În grupul de tratament cu atorvastatină au fost incluşi 5168 de pacienţi
(2584 de pacienţi au primit amlodipină şi 2584 de pa cien ţi au p rimit atenolol) şi 5137 de pacienţi în
grupul placebo (2554 de pacienţi au primi amlodipină şi 2583 au primit atenolol).
Asocierea de amlodipină cu atorvastatină a determinat reducerea semnificativă a riscului de boală
coronariană letală şi infarct miocar dic non-letal, care au constituit obiectivul primar compus, cu:
• 53% (interval de încredere 95%: 31% până la 68%, p 6 luni înaintea
înrolării) sau o altă boal ă cardiovasculară provocatǎ de aterosclerozǎ (în general, 51,5%), diabet
zaharat tip 2 (36,1%), HDL -colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie vantriculară stângă
diagnosticată prin elcetrocardiografie sau ecocardiografie (20,9%), statutul de fumător în momentul
înrolării (21,9%).
15
Obiectivul primar a fost compus, incluzând boala coronariană sau infarctul miocardic non- letal. 11,3%
din pacienţii trataţi cu amlodipină au atins obiectivul primar, faţă de 11,5% din cei trataţi cu
clortalidonă (RR 0,98 IÎ 95% [ 0,90-1,07] p=0,65).
Dintre obiectivele secundare:
• Rata mortalităţii globale a fost de 17,3% în grupul cu clortalidonă şi de 16,8% în grupul cu
amlodipină (RR al amlodipinei fa ţă de clortalidonă 0,96, IÎ 95% [0,89- 1,02] p=0,20)
• Incidenţa insuficienţei car diace (component al unui obiectiv cardiovascular compus) a fost
semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină faţă de grupul cu clortalidonă (10,2% fa ţă de
7,7% ), RR 1,38, IÎ 95% [1,25- 1,52] p<0,001)
Studiul nu a demonstrat superioritatea nici unuia dintr e medicamente în raport cu obiectivul primar, o
analiză a rezultatelor a posteriori arătând că amlodipina reduce incidenţa obiectivului primar compus
din boală coronariană letală şi infarct miocardic non- letal, precum şi a obiectivului secundar,
mortalita te globală, într -o m ăsură similară cu a clortalidonei.
În studiul
referitor la prevenţia accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea agresivă a valorilor
colesterolului (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) efectul
administrării dozei de atorvastatin ă 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care
au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu
aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta
între 21 – 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului
de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL -colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în
timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo.
Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral fa tal
s au non- fatal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03
după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1%
(216/2365 ) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (21 1/2366) pentru placebo.
Într -o analiză post -hoc, doza de atorvastatin ă 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic ( 55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu
placebo.
• La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în
antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru
atorv astatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru
accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru
atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 – 9,82).
• Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu
4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul de accident vascular cerebral să
crească la pacienţii cu inf arct cerebral lacunar în antecedente, trataţi cu atorvastatină 80 mg pe
zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragi c în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1%
(64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.
16
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Datele privind CADUET
După administrarea orală, au fost observate două C
max distincte. Prim a, în intervalul de 1 -2 ore de la
administrare, este atribuit ǎ atorvastatinei, ce a de -a doua în intervalul 6 -12 ore de la administrare,
datorat ǎ amlodipinei. Viteza şi proporţia absor bţiei (biodisponibilitatea) amlodipinei şi atorvastatinei
din compozi ţia CADUET nu diferă semnificativ de biodisponibilitatea amlodipinei şi atorvastatinei
administrate concomitent sub formă de comprimate cu amlodipină şi comprimate cu atorvastatină.
Biod isponibilitatea amlodipinei din CADUET nu a fost afectată de momentul administrării faţă de
mese. Deşi alimentele scad viteza şi proporţia absorbţiei atorvastatinei din CADUET cu aproximativ
32% şi, respectiv, 11%, atestate prin C
max şi ASC, scăderi simila re ale concentraţiei plasmatice în
funcţie de mese au fost observate şi în ca zul atorvastatinei, fără reducerea efectului asupra LDL -
colesterolului (a se vedea mai jos).
Date privind amlodipina
Absorbţie : Dup ă administrarea orală de do ze terapeutice de amlodipină ca atare, absorbţia produce
concentraţii plasmatice maxime la 6 -12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolut ă a fost
estimată a fi de 64 -80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l /kg. Biodisponibilitatea
amlodipinei nu este in fluenţată de prezen ţa alimentelor.
Distribuţie : Studiile in vitro cu amlodipină au arătat că la pacienţii hipertensivi aproximativ 97,5%
din medicamentul aflat în circulaţie se leagǎ de proteinele plasmatice.
Biotransformare : Amlodipina este transformatǎ în proporţie mare (aproximativ 90%) în metaboliţi
inactivi, prin metaboli zare hepatică.
Excreţie : Eliminarea amlodipinei din plasm ă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmaticǎ prin
eliminare de aproximativ 30-50 ore. Concentraţia plasmatică în starea de echilibru este atinsă după 7 -8
zile de administrare consecutiv ă. 10% din amlodipina parentală şi 60% din metaboliţii amlodipinei
sunt excretaţi prin urină.
Date privind atorvastatina
Absorbţie : Atorvastatina este absorbit ă rapid, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă la 1- 2 ore.
Procentul absorbit creşte proporţional cu doza de atorvastatin ă. Biodisponibilitatea absolută a
atorvastatinei (ca medicament parental ) este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemic ă a
activităţii de inhibiţie a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemic ă
redusă este atribuită clearance- ului presistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale şi /sau a primului
pasaj hepatic. De şi alimentele scad viteza şi proporţia absorbţiei medicam entului cu aproximativ 25%
şi, respectiv, 9%, aşa cum este atestat de C
max şi ASC, reducerea LDL -colesterolului este similar ă în
cazul administr ării atorvastinei odată cu alimentele cu administrar ea în afara meselor. Concentraţiile
plasmatice a le atorvastatinei sunt mai mici (cu aproximativ 30% pentru C
max şi ASC ) după
administrarea seara, faţă de administrarea dimineaţa. Totuşi, reducerea LDL -colesterolului este
aceeaşi, indiferent de momentul zilei la care se face administrarea.
Distribu ţie: Volumul medi u de distribuţie a l atorvastatinei este de aproximativ 381 litri. Atorvastatina
este legată în proporţie de >
95% de proteinele plasmatice.
Metabolism: Atorvastatina este metabolizat ă în proporţie mare în derivaţi orto - şi parahidroxilaţi şi
diferiţi produşi de beta -oxidare. Inhibi ţia in vitro a HMG -CoA reductazei de c ătre metaboliţii orto - şi
parahidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie
circulantă a HMG-CoA reductazei este atribuit ă metaboliţilor activi.
17
Excreţie: Atorvastatina şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal prin bilă în urma metabolismului
hepatic şi /sau extrahepatic. Totuşi, medicamentul nu pare a prezenta un circuit e nterohepatic
semnificativ . Timpul mediu de înjumătăţire plasmati că prin eliminare a atorvastatinei la om este de
aproximativ 14 ore, dar timpul de înjumătăţire al activităţii inhibitorii pentru HMG -CoA reductaza
este de 20 -30 de ore, datorit ă contribuţiei metaboliţilor activi. După administrarea orală, mai puţin de
2% din doza de atorvastatin ă se regăseşte în urină.
Date privind amlodipina şi atorvastatina la grup uri speciale de p acienţi
Vârstnici: Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la
vâ rstnici şi tineri . La vârstnici, clearence-ul amlodipinei tinde s ă scadă rezultând creşterea ASC şi a
timpul ui de înjumătăţire plasmaticǎ. La paci enţii cu insuficienţă cardiacă, creşterea ASC şi a timpul ui
de înjumătăţire plasmaticǎ corespund cu cele estimate pentru acest grup de vârstă.
Concentraţiile pl asmatice de atorvastatină sunt mai mari (aproximativ cu 40% pentru C
max şi 30%
pentru ASC ) la subiecţii vârstnici sănătoşi (>
65 de ani), decât la adulţii tineri. Datele clinice sugereaz ă
un grad mai mare de scădere a LDL pentru orice doz ă de atorvastatină la pacienţii vârstnic i, faţă de
adulţi i tineri (vezi pct. 4.2).
Copii : Nu sunt disponibile date de farmacocinetic ă la copii.
Sex : Concentra ţiile de atorvastatină la femei diferă (cu aproximativ 20% mai mari pentru C
max şi 10%
pentru A SC) faţǎ de cele la b ărbaţi. Aceste diferenţe nu au avut semnificaţie clinică în legǎturǎ cu
efectul de scădere a concentratiei lipidelor la cele douǎ sexe.
Insuficienţă renală : Farmacocinetica amlodipinei nu este influen ţată semnificativ de insuficienţa
renală. Amlodipina nu este dializabilă. De aceea, pacienţii cu insuficienţă renală pot primi doza ini ţială
uzual ă de amlodipină.
În studiile cu atorva statină, boala renală nu influenţează concentraţiile plasmatice sau scăderea LDL -
colesterolului de către atorvastatină şi, de aceea, nu este necesară ajustarea do zei de atorvastatină la
pacienţii cu disfuncţie renală.
Insuficienţă hepatică : Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance scăzut al amlodipinei, cu
creşterea consecutivă a ASC cu aproximativ 40-60%. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau
severă, răspunsul terapeutic la atorvastatină nu este afectat, dar expunerea la medicament este mult
crescută. Concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt mult crescute (de aproximativ 16 ori pentru
C
max şi 11 ori pentru ASC ) la pacienţii cu boli hepatice induse de alcoolismul cronic (Child s-Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1 : Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG -CoA reductazei, inclusiv
atorvastatina, angajează transportorul OATP1B1. La paci enţii cu polimorfism SLCO1B1, există riscul
de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Polimorfismul din gena care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) se asociază cu o expunere la
atorvastatină de 2,4 ori mai mare (ASC) decât la persoanele fără această variantă de genotip
(c.521TT). O captare hepatică deficitară din motive genetice a atorvastatinei este, de asemenea,
posibilă la aceşti pacienţi. Consecinţele potenţiale asupra eficacităţii nu sun t cunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a fost realizat nici un studiu non- clinic privind combinaţia fixă de amlodipină cu atorvastatină.
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de
sigura nţă, farmacologice, de toxicitate la doze repetate, genotoxicitate sau potenţial carcinogenic. În
studii de toxicitate cu amlodipină, asupra reproducerii, la şobolani s -a observat creşterea duratei
parturiţiei şi o rată mai mare a mortalităţii perinatale.
Atorvastatina nu a fost genotoxică ( in vitro şi in vivo) şi nu a manifestat efecte carcinogenice la
şobolani Într -un studiu cu durata de 2 ani la şoareci, incidenţa adenomului hepatocelular la masculi şi
a carcinomului hepatocelular la femele a crescut la do za maximă administrată, pentru care expunerea
18
sistemică a fost de 6 până la de 11 ori mai mare decât cea mai mare doză la om, pe baza ASC (0-24).
C onform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG -CoA pot afecta
dezvolt area embrionilor şi fetuşilor. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea
post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze de atorvastatină mai mari de 20
mg/kg/zi (expunerea clinică sistemică) . La femelele de şobolan, concentraţiile plasmatice de
atorvastatină şi metaboliţi activi au fost similare cu cele din lapte. Atorvastatina nu a avut nici un efect
asupra fertilităţii la masculi sau femele la doze de până la 175 şi respectiv 225 mg/kg/zi şi nu a a fost
teratog enică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nucleu : carbonat de calciu, croscarmeloz ă sodică, celuloză microcristalină, amidon pregelatini zat,
polisorbat 80, hidroxipropilceluloz ă, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.
Film: Opadry II White 85F28751 (alcool polivinilic parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol
3000, talc )
Nucleu: carbonat de calciu, croscarmeloză sodică, celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat,
polisorbat 80, hidroxipropilceluloză, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.
Film: Opadry II Blue 85F10919 (alcool polivinilic parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol
3000, talc, lac indigo carmin (E132))
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se pǎstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PA -Al -PVC/PVC -Al a câte 10 comprimate filmate
6.6. Instrucţiun i privind pregătirea medicamentul ui în vederea administrării şi manipularea
sa
Fǎrǎ cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG ,
Ramsgate Road , Sandwich, Kent CT13 9NJ , Marea Britanie
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6944/2006/01
6945/2006/01
19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZ AŢIEI
Noiembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6944/2006/01 ; 6945/2006/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COME RCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CADUET 5 mg/10 mg comprimate filmate
CADUET 10 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢI A CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub form ǎ de amlodipină besilat) şi atorvastatină
10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat)
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formǎ de amlodipinǎ besilat) şi atorvastatină
10 mg (sub formǎ de atorvastatinǎ calcică trihidrat)
Pentru excipienţi, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Comprimate filmate , de culoare albă, ovale, gravate cu “Pfizer” pe o faţă şi cu codul “CDT 05 1” pe
cealalt ă faţă.
Comprimate filmate de culoare albastră, ovale, gravate cu “Pfizer” pe o faţǎ şi cu codul “CDT 101” pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
CADUET este indicat pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii hipertensivi, care
prezintă 3 factori de risc cardiovascular asociaţ i ( vezi pct. 5.1).
CADUET trebuie utilizat ca adjuvant al măsurilor non-farmacologice utilizate în controlarea factorilor
de risc cardiovascular, cum sunt: dietă cu restricţie pentru lipide saturate şi colesterol, exerciţi i fi zice şi
oprirea fumatului, atunci când aceste măsuri nu s -au dov edit eficace.
4.2. Doze şi mod de administrare
CADUET se administrează pe cale orală.
Do za recomandată pentru iniţierea tratamentului este de un comprimat filmat CADUET 5 mg /10 mg,
o dat ă pe zi.
2
Dacă se constată că pacien tul necesită un control mai bun al tensiunii arteriale, se poate administra un
comprimat filmat CADUET 10 mg/10 mg, o dată pe zi.
Dozele pot fi administrate în orice moment al zilei, independent de orarul meselor .
CADUET poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicam ente antihipertensive, dar nu
trebuie utilizat în asociere cu un alt blocant al canalelor de calciu sau o altă statină .
T re buie evitată asocierea CADUET cu fibraţii (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Pacienţi cu insuficienţă renal ă: La pacienţii c u insuficienţǎ renală nu este necesar ă ajustarea do zelor
( vezi pct 4.4 şi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: CADUET este contraindicat pacien ţilor cu boală hepatică activă
( vezi pct. 4.3).
Copii/adolescenţi : La copii şi adolescenţi siguranţa şi eficacitatea tra tamentului cu CADUET nu au
fost stabilite. De aceea, nu se recomandă administrarea CADUET la aceste grupe de vârstă.
Vârstnici : Nu este necesar ă ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Utilizarea în asociere cu alte medicamente
Dacă se asociază cu ciclospori nă, doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg (vezi pct. 4.5
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune ).
4.3. Contraindicaţii
CADUET este contraindicat pacienţilor cu :
- Hipersensibilitate la dihidropiridine, la substanţele active amlodipină şi atorvastatină, sau la
oricare dintre excipienţi ;
- Boală hepatică activă sau creşterea persistentă şi inexplicabilă a concentraţii lor serice de
transaminaze de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normal ului;
- Sarcină şi alăpt are (vezi pct. 4.6) ;
- Tratament concomitent cu itraconazol, ketoconazol, telitromicină (vezi pct. 4.5).
- Hipotensiune arterială severă;
- Şoc (incluzând şoc cardiogenic) ;
- Obstrucţia fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu ste noză aortică de
grad înalt) ;
- Insuficienţă cardiacă cu instabilitate hemodinamică după infarct miocardic acut .
4.4. Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Funcţia hepatică: Investigarea funcţiei hepatice trebuie efectuată înaintea iniţierii tratamentului şi
apoi periodic, precum şi la pacienţii la care apar semne şi sim ptome sugestive pentru afectarea
ficatului. În ca zul creşterii valorilor concentraţiei serice de transaminaze, monitorizarea trebuie
continuată până ce valorile revin la n ormal.
Dacă valorile concentraţi ei serice de AST şi ALT se menţin mai mari de peste 3 ori faţă de limita
superioară a valorilor normal ului ( LSN ), tratamentul trebuie întrerupt.
Datorită atorvastatinei din compo ziţie, CADUET trebuie utilizat cu prudenţă de pacienţii care
consumă mari cantităţi de alcool etilic, pacienţii cu insuficienţă hepatică şi /sau care au antecedente de
boli hepatice.
3
Afectarea musculaturii scheletice: Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG- CoA reductaz ă,
atorva statina poate afecta m usculatura scheletică provocând mialgie, mio zită şi miopatie care rar poate
evolua către rabdomioli ză, caracteri zată prin cre şterea semnificativă a valorilor concentraţiei
plasmatice de CPK (> 10 ori LSN), mioglobinemie şi mioglobinurie . Acestea pot duce la insuficienţă
renală , rareori cu evoluţie letală .
La pacienţii asimptomatici trataţi cu statine nu se recomandă controlul regulat al concentraţiei de CPK
şi al altor enzi me musculare. M onitorizarea CPK este recomandat ă înaintea începerii tratamentului c u
orice statină la pacienţii cu factori predispo zanţi pentru rabdomioli ză şi la cei cu simptome musculare
pe durata tratamentului cu o statină (vezi mai jos).
Înainte de iniţierea tratamentului
CADUET trebuie recomandat cu prudenţă pacienţilor cu factori predispozan ţi la rabdomioli ză.
Concentraţia de creatin fosfokinază (CPK) trebuie m ăsurată înainte de iniţiere a tratamentului cu statine
în următoarele situaţii :
• La vârstnici (> 70 ani);
• Insuficien ţă renală;
• Hipotiroidism;
• Antecedente personale sau familia le de afecţiuni musculare ereditare ;
• Antecedente de toxicitate muscular ă la o statină sau un fibrat;
• Antecedente de boli hepatice şi/sau în cazul consumului cantităţilor mari de alcool.
• Situaţii în care poate apărea o creştere a nivelurilor plasmatice, cum ar fi interacţiuni (vezi pct.
4.5) şi populaţiile speciale, inclusiv subpopulaţiile genetice (vezi pct. 5.2).
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile tratamentului faţă de posibilele beneficii, fiind recomandată
monitori zarea clinic ă regulată.
Da că concentraţia bazală a CPK este semnificativ crescută (> 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie
iniţiat.
Determinarea valorilor creatinfosfo kinazei
Valorile concentraţiei plasmatice de creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie măsurat e după un efort fi zic
intens sau în pre zenţa oricărei alte cau ze care poate determina creşterea acestora, deoarece
interpretarea valorilor devine dificilă. Dacă valoarea bazală a concentraţiei de CPK este semnificativ
crescută (> 5 ori LSN ), aceasta trebuie sistematic reevaluată după 5- 7 zile, pentru confirmarea
rezultatelor. Dacă valoarea bazală a concentraţiei CPK > 5 ori LSN este confirmată, tratamentul nu
trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
• Pacienţilor trebuie să li se ceară să raporteze prompt orice durere muscular ă inexplicabilă,
crampe musculare sau stare de slăbiciune musculară, mai ales dacă se acompaniază de stare
generală de rău sau febră.
• Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului, trebuie măsurată concentraţia de CPK.
Dacă valoarea concentraţi ei este semnificativ crescută (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie
întrerupt.
• Dacă simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort z ilnic, chiar dacă valorile
concentraţiei CPK sunt crescute dar sunt <
5 x LSN, trebuie avută în vedere posibila
întrerupere a tratamen tului.
• Dacă simptomele se remit şi valorile CPK revin la normal, reintroducerea CADUET poate fi
avută în vedere, la doza cea mai scăzută şi cu monitori zare atentă.
4
• Tratamentul cu CADUET trebuie întrerupt dacă apar creşteri semnificative din punct de
vedere clinic ale nivelurilor de CPK (> 10 x ULN) sau dacă este diagnosticată sau suspectată
rabdomioliza.
Amlodipina nu prezintă nici un efect asupra rezultatelor paramentrilor de laborator.
Medicaţia concomitentă
Nu se recomandă a socierea CADUET cu dantrolen (perfu zie), gemfibrozil şi fibraţi.
Asemănător altor medicamente din clasa statinelor, riscul de rabdomioliză şi miopatie este crescut
atunci se administrează CADUET concomitant cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia
plasmatică de atorvastatină, cum sunt: medicamente imunosupresive , de exemplu ciclosporina,
antibiotice macrolide, de exemplu eritromicina, claritromicina , antifungice de tip azol de exemplu
intraconazol, ketoconazol, nefazodonă, doze care modifică concentraţia lipidelor de ni acină,
gemfibrozil, alţi derivaţi de acid fibric sau inhibitori de protează HIV (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Co -administrarea de atorvast atină şi acid fusidic nu este recomandată . Întreruperea temporară a
administrării de atorvastatină poate fi adecvată în tim pul terapiei cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Prevenţia Accidentului Vascular Cerebral prin Reducerea Agresivă a Valorilor Colesterolului
(SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ;
Într -o analiză post -hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană,
care au suferit recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s- a observat o
incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s- a iniţiat
tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s -a observat, în special
la pacienţii care la data înrolării în studiu suferiseră un accident vascular cerebral hemoragic sau
infarct cerebral lacunar. Pentru pacienţi i cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral
lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu
este stabilit, şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie l uat în considerare
înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Boala pulmonară interstiţială : Pentru unele statine s -au raportat cazuri excepţionale de boală
pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simpt omele de
prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere
ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine
trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Ex istă dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină
la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. T otuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de rep us alimentar
între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/ m
2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială)
trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.
4.5. Interacţiuni cu alte medicament e şi alte forme de interacţiun e
Interacţiuni legate de asocierea medicamentoasă
Datele provenite dintr-un studiu de interac ţiune medicamentoasă cu 10 mg amlodipină şi 80 mg
atorvastatină la subiecţi sănătoşi, arată că farmacocinetica amlodipinei nu este afectată când cele două
medicamente sunt administrate concomiten t. Nu a fost înregistrat nici un efect asupra C
max a
atorvastatinei, dar ASC a atorvastatinei a crescut cu 18% (I Î
90%[109-127%]) în pre zenţa amlodipinei.
5
Nu au fost realizate studii de interac ţiune privind CADUET şi alte me dicamente. Rezultatele din alte
studii privind interacţiunile , realizate cu amlodipina şi atorvastatina ca atare sunt prezentate mai jos:
Interacţiuni legate de amlodipină
Asocieri nerecomandate
Dantrolen (perfuzie):
La animale, au fost observate î n mod constant cazuri de fibrilaţie ventricular ă letală atunci când
verapamil şi dantrolen au fost administrate i.v. Prin extrapolare, asocierea amlodipinei cu dantrolen
trebuie evitată ( vezi pct. 4.4 ).
Asocieri care necesit ă prudenţă
Baclofen :
Creşterea efec tului antihipertensiv. Dacă este necesar, se monitori zează tensiunea arterială şi se
ajustează do zele.
Inductorii CYP3A4 ( medicamente anticonvulsivante , cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul,
fenitoina, fosfenitoina, primidon a, rifampicina):
Risc de scădere a concentraţiei plasmatice de blocante de canale de calciu prin amplificarea
metabolizăriii hepatice de către aceşti inductori. Trebuie efectuată m onitorizare clinică şi eventual
a justarea do zei de amlodipină în timpul tratamentului cu aceşti inductor i şi dupa oprirea acestuia.
Asocieri care trebuie avute în vedere
Alfa -1 blocante utilizate în urologie (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulozin, terazosin):
Accentuarea efectului hipotensiv . Risc de hipotensiune arterială ortostatică severă.
Amifos tin:
Accentuarea efectului hipotens iv prin sumarea reacţii lor adverse.
Antide presive imipraminice, neuroleptice :
Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
Beta -blocante utilizate în insuficienţa cardiacă (bisoprolol, carvedilol, metoprolol):
Risc de hipotensiune şi insuficienţă cardiacă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă latentă sau
necontrolată (ef ect inotrop negativ in vitro al dihidropiridinelor, variabil în funcţie de medicament care
se poate adăuga efectului inotrop negativ al beta -blocantelor). Prezen ţa tratamentului cu beta-blocant e
poate de asemenea reduce reacţia simpatică compensatorie, în cazul unei deprimări hemodinamice
excesiv e.
Corticosteroizi, tetracosactid:
Diminuarea efectului antihipe rtensiv (efectul de reten ţie hidrosalină al corticosteroi zilor).
Al te medicamente antihipertensive:
Administrarea amlodipinei concomitent cu al te medicamente antihipertensive (beta-blocante, blocant
al angiotensinei II, diuretice, inhibitor al EC A) poate accentua efectul hipotensiv al amlodipinei.
Tratamentul cu trinitra ţi, nitraţi sau alte vasodilatatoare trebuie făcut cu prudenţă.
Sildenafil :
La subiec ţii cu hipertensiune esenţială, o doz ă unică de 100 mg sildenafil nu a avut nici un efect
asupra parametrilor farmacocinetici ai amlodipinei. Când amlodipina şi sildenafilul au fost
administrate concomitent , fiecare component şi-a exercitat în mod independent acţiunea sa de reducere
a tensiunii arteriale .
6
În studii de interacţiune s-a demonstrat că cimetid ina, atorvastatina, sărurile de aluminiu/magneziu şi
digoxina nu au efectat farmacocinetica amlodipinei.
Interacţiuni legate de atorvastatină
Asocieri contraindicate
Itracona zol, ketoconazol:
Cre şterea riscului reacţiilor adverse (dependent de doză), c um este rabdomioliza ( prin diminuarea
metaboli zării hepatic e a atorvastatinei) ( vezi pct. 4.3).
Telitromicină :
Creşterea riscului de reacţii adverse (dependent de doză), cum este rabdomiol iza (prin diminuarea
metaboli zării hepatic e a medi camentului hipoco lesterolemiant) (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate
Gemfibro zil şi alţi fibra ţi:
Utilizarea fibra ţilor în monoterapie se asociază ocazional cu evenimente musculare, inclusiv
rabdomioliza. Riscul apari ţiei acestor evenimente poate fi intensificat de administrarea concomitentă a
atorvastatinei cu deriva ţi ai acidului fibric. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată,
trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru a atinge obiectivul terapeutic, iar
pacien ţii trebuie atent monitoriza ţi (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă
Inhibitori ai citocromului P450 3A4 : atorvastatina este metabolizat ă de citocromul P450 3A4. Pot
apărea interacţiuni atunci c ând atorvastatina este administrat ă concomitent cu inhibitori ai
c itocromului P450 3A4 (precum medicamente imunosupresive de exemplu cic losporină, antibiotice
macrolide de exemplu eritromicină şi claritromicină, nefazodonă, antimicotice de tip azol şi inhibitori
de protea ză HIV). Administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a
atorvastatinei. Prin urmare, se recomandă prudenţă faţă de administrarea concomitentă a atorvastatinei
cu astfel de medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. Prin urmare, la adminstrarea
concomitentă cu medicamente le menţionate mai sus , trebuie luată în considereare iniţierea
tratamentului cu o doză mai mică de atorvastatină.
Inhibitori ai transportorului : atorvastatina şi metaboliţii acesteia sunt substraturi ale unor transportori
care pot fi inhibaţi de medicamente administrate concomitent, precum ciclosporin ă, determinând
creşterea biodisponibilităţii atorvastatinei. În urm a administrării concomitente de atorvastatină 10 mg
şi ciclosporină 5,2 mg/kg zi a rezultat o creştere de 7,7 ori a expunerii la atorvastatină (vezi şi pct. 4.2.
Doze şi mod de administrare ). În cazurile în care administrarea concomitentă de atorvastatină cu
ciclosporină este necesară, doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg.
Inductori ai citocromului P450 3A4: a dministrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai
citocromului P450 3A (de exemplu efavirenz, rifampicină , carbamazepină, fenitoină, fenobarbital,
rifabutină sau sunătoarea) poate conduce la scăderea variabil ă a concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Această scădere poate atinge o valoarea maximă de 80% în cazul rifampicinei. Valorile
colesterolului trebuie monitorizate pent ru a se asigura eficacitatea.
Inhibitori de protea ză:
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi inhibitori de protează, cunoscuţi inhibitori ai
citocromului P450 3A4, a fost asociată cu creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină.
Warfarin ă:
7
Administrarea concomitentă a atorvastatinei determină creşterea efectului anticoagulant al warfarinei,
ducând la risc hemoragic. Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat deoarece poate fi fi necesară
ajustarea dozei de anticoagulant oral.
Acid fus idic:
Similar altor statine, din experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare,
incluzând rabdomioliză, în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic.
Mecanismul acestei interacţiuni nu este cunoscut. Pa cienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi
adecvată întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină.
Niacină:
Riscul apariţiei miopatiei în timpul tratamentului cu inhibitori ai HMG CoA reductazei este crescut la
administrarea concomitentă de niacină în doze care modifică concentraţia lipidelor şi în cazuri rare a
determinat rabdomioliză cu disfuncţie renală secundară mioglobinuriei. Prin urmare, beneficiul şi
riscul tratament ului concomitent trebuie evaluate atent (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă :
Utilizarea ezetimibei în monoterapie se asociază cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliza. Prin
urmare, riscul apari ţiei acestor evenimente poate fi intensificat de administrarea concomitentă a
atorvastatinei cu ezetimiba. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Asocieri care trebuie avute în vedere
Antiacide :
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu o suspensie orală de antiacide (hidroxizi de magneziu
şi aluminiu ) reduc concentra ţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi cu aproximativ
35%. Totuşi, reducerea LDL -colesterolului nu a fost afectată.
Suc de grapefruit :
Creşterea concentraţiilor plasmatice de medicamente hipolipemiante, cu riscul apariţ iei reacţiilor
adverse, cum ar fi cele musculare.
Contraceptive orale :
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol. Aceste creşteri ale concentraţiilor trebuie luate în
considerare la alegerea dozel or de contraceptive orale.
Colestipol:
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol cu atorvastatină . Cu toate acestea,
efectele hipolipemian te au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină ,
comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Alte interacţiuni:
Clorhidrat de diltiazem :
Administrarea concomitentă de atorvastină 40 mg cu diltiazem 240 mg a dus la o creştere de 51% a
expunerii la atorvastatină.
Fena zonă:
Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatin ă şi fenazonă a determinat modificări
mici sau nedecelabile ale clearence-ului fenazonei.
Nu a fost observat ă nici o interacţiune cu AINS, antibiotice, hipoglicemiante, cimetidină şi digoxină.
8
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii
atorvastatinei
Medicament administrat
concomitent
şi regimul de dozare
Atorvastatină
Doză Modificarea
ASC&
Recomandare clinică#
Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir
200 mg b.i.d., 8 zile (între zilele
14 şi 21)
40 mg în prima zi,
10 mg în ziua 20
↑ 9,4 ori În cazurile în care administrarea
concomitentă cu atorvastatină
este necesară, nu depăş iţi 10 mg
de atorvastatină pe zi. Se
recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză
stabilă
10 mg OD timp de
28 de zile
↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir
100 mg BID, 14 zile
20 mg OD timp de
4 de zile
↑ 5,9 ori Nicio recomandare specifică
CADUET con ţine 10 mg de
atorvastatină.
Claritromicină 500 mg BID, 9 zile 80 mg OD timp de
8 de zile
↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg BID/Ritonavir
(300 mg BID, zilele 5 -7, doză
crescută la 400 mg BID în ziua 8),
zilele 5 -18, 30 de minute după
administrarea dozei de
atorvastatină
40 mg OD timp de
4 de zile
↑ 3,9 ori Nicio recomandare specifică
CADUET con ţine 10 mg de
atorvastatină.
Darunavir 300 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 9 zile
10 mg OD timp de
4 de zile
↑ 3,3 ori
Itraconazol 200 mg OD, 4 zile 40 mg SD ↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg
BID/Ritonavir 100 mg BID, 14
zile
10 mg OD timp de
4 de zile
↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14
zile
10 mg OD timp de
4 de zile
↑ 2,3 ori
Fosamprenavir 1250 mg BID, 14
zile
10 mg OD timp de
28 de zile
↑ 1,7 ori^ Nicio recomandare specifică
Suc de grapefruit, 240 ml OD * 40 mg, SD ↑ 37% Nu se recomandă consumul de
cantităţi mari de suc de
grapefruit în timpul
tratamentului cu atorvastatină.
Dilitazem 240 mg OD, 28 de zile 40 mg, SD ↑ 51% După iniţierea tratamentului sau
după ajustarea dozei de
diltiazem, se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a
acestor pacienţi.
Eritromicină 500 mg QID, 7 zile 10 mg, SD ↑ 33%^ Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, SD ↑ 18% Nicio recomandare specifică.
Cimetidină 300 mg QID, 2
săptămâni
10 mg OD timp de
4 săptămâni
↓ sub 1%^ Nicio recomandare specifică.
Suspensie antiacidă de hidroxid
de magneziu şi aluminiu, 30 ml
QID, 2 săptămâni
10 mg OD timp de
4 săptămâni
↓ 35%^ Nicio recomandare specifică.
Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg timp de 3 de
zile
↓ 41% Nicio recomandare specifică.
Rifampicină 600 mg OD, 7 zile
(administrată concomitent)
40 mg SD ↑ 30% Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, se recomandă
administrarea concomitentă
simultană a atorvastatinei cu
rifampicina, sub supraveghere
clinică.
Rifampicină 600 mg OD, 5 zile
(doze separate)
40 mg SD ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 40 mg SD ↑ 35% Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg SD ↑ 3% Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
9
& Datele reprezentate sub forma „x ori” reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă, respectiv în
monoter apie a atorvastatinei (de ex., 1 dată = nicio schimbare). Datele reprezentate sub formă procentuală reprezintă
diferenţa în procente faţă de atorvastatina administrată în monoterapie (de ex. 0% = nicio schimbare).
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţi a clinică.
* Conţine unul sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi care pot creşte concentraţiile plasmatice ale
medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul unui pahar de 240 ml de suc de grapefruit a condus, de asemenea, la
AUC scăzut de 20,4% pentru metabolitul activ ortohidroxil. Cantităţile mari de suc de grapefruit (peste 1,2 l pe zi timp de 5
zile) au crescut ASC al atorvastatinei de 2,5 ori şi AUC al atorvastatinei şi metaboliţilor activi.
^ Activitatea echivalentă totală a atorvastatinei.
Creşterea este indicată prin „↑”, iar diminuarea cu „↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate
concomiten t
Atorvastatina şi
regimul de
dozare
Medicament administrat concomitent
Medicament/doză (mg) Modifica
re ASC& Recomandare clinică
80 mg OD timp
de 10 de zile
Digoxină 0,25 mg OD, 20 de zile ↑ 15% Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitoriza ţi în mod
corespunzător.
40 mg OD timp
de 22 de zile
Contraceptive orale OD, 2 luni
- noretindronă 1 mg
-etinilestradiol 35 µg
↑ 28%
↑ 19%
Nicio recomandare specifică.
80 mg OD timp
de 15 de zile
* Fenazonă, 600 mg SD ↑ 3% Nicio recomandare specifică.
& Datele reprezentate su b forma modificare % reprezintă diferen ţa % în comparaţ ie cu atorvastatina
administrată în monoterapie (de ex., 0% = nicio schimbare).
* Administrarea concomitentă a dozelor multiple de atorvastatină şi fenazonă a indicat un efect scăzut spre
nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.
Cre şterea este indicată prin „↑”, iar diminuarea prin „↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică.
4.6. Sarcina şi alăptarea
Sarcină :
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate.
Siguranţa la gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate la gravide. Au fost
primite raportări rare de anomalii congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitorii HMG -
CoA reductazei. Studiile pe animale au indicat toxicita te asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).
Colesterolul şi derivaţii săi sunt esenţiali de zvoltării fetale, de aceea riscul inhibării HMG-CoA
reductazei trebuie să prevaleze asupra beneficiilor unui tratament cu statine în timpul sarcinii.
CADUET nu trebuie utilizat de femei gravide, de femei care doresc să rămână gravide sau care
suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu CADUET trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până în
momentul în care se confirmă că pacienta nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Dacă în timpul tratamentului se descoperă pre zenţa sarcinii, tratamentul cu CADUET trebuie întrerupt
imediat.
Alăptare :
Nu se cunoaşte dacă amlodipina sau atorvastatina (şi metaboliţii săi) sunt excretate în laptele matern.
La şobolani, concentraţiile plasmati ce de atorvastatină şi metaboliţii săi activi sunt similare cu cele din
lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de reacţii adverse severe, femeile aflate sub tratament cu
CADUET nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată pe perioada de
alăptare (vezi pct. 4.3).
10
Fertilitate:
În studiile pe animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine
(vezi pct. 5.3).
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s -au întreprins studi i privind efectul CADUET asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Totuşi, pe baza proprietăţilor farmacodinamice ale amlodipinei din compoziţia
CADUET , la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea de
apariţie a ameţelilor.
4.8. Reacţii adverse
CADUET a fost evaluat în privinţa siguranţei în cadrul unor studii de tip dublu- orb, controlate cu
placebo, la 1092 pacienţi trataţi pentru hipertensiune arterială şi dislipidemie c oncomitente. În studiile
clinice utilizând CADUET, nu a fost raportat nici un eveniment advers specific acestei asocieri .
Evenimentele adverse au fost limitate la cele raportate anterior pentru amlodipină şi /sau atorvastatină
(a se vedea tabelul de mai jos).
În studiile clinice controlate, întreruperea tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse clinice sau
a modificǎrilor datelor de laborator a fost necesar ă la doar 5,1% dintre pacienţii trataţi concomitent cu
amlodipină şi atorvastatină, faţă de 4% î n cazul pacien ţilor cărora li s -a administrat placebo.
Urm ătoarele evenimente adverse, prezentate conform clasificǎrii MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe şi în ordinea frecvenţei, corespund amlodipinei şi atorvastatinei ca atare.
F oarte frecvente: > 1/10; frecvente > 1/100 şi < 1/10 ; mai puţin frecvente > 1/1000 şi < 1/100; rare >
1/10000 şi < 1000; foarte rare: < 1/10000, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină Atorvastatină
Infecții şi infestări Nazofaringită - Frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
Leucopenie Foarte rare -
Trombocitopenie Foarte rare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
Reacţii alergice Foarte rare Frecvente
Anafilaxie - Foarte rare
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Hipoglicemie - Mai puţin
frecvente
Hiperglicemie* Foarte rare Mai puţin
frecvente
Creşterea greutăţii Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Scăderea greutăţii Mai puţin frecvente -
Anorexie - Mai puţin
frecvente
Tulburări psihice Insomnie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Modificări ale dispoziţiei
(incluzând anxietate)
Mai puţin frecvente -
Coşmaruri - Mai puţin
frecvente
Depresie Mai puţin frecvente Cu frecvenţă
necunoscută
11
Confuzie Rare -
Tulburări ale sistemului
nervos
Somnolenţă Frecvente -
Ameţeli Frecvente Mai puţin
frecvente
Cefalee (în special la
începutul tratamentului)
Frecvente Frecvente
Tremor Mai puţin frecvente -
Hipoestezie, parestezie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Hipertonie Foarte rare -
Neuropatie periferică Foarte rare Rare
Amnezie - Mai puţin
frecvente
Disgeuzie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Sindrom extrapiramidal Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări oculare Vedere înceţoşată - Mai puţin
frecvente
Tulburări de vedere
(incluzând diplopie)
Mai puţin frecvente Rare
Tulburări acustice şi
vestibulare
Tinitus Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Pierderea auzului - Foarte rare
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente -
Sincopă Mai puţin frecvente -
Dureri anginoase Rare -
Infarct miocardic Foarte rare -
Aritmie (incluzând
bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie
atrială)
Foarte rare -
Tulburări vasculare Hiperemie facialǎ Frecvente -
Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente -
Vasculită Foarte rare -
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Durere faringolaringiană - Frecvente
Epistaxis - Frecvente
Dispnee Mai puţin frecvente -
Rinită Mai puţin frecvente -
Tuse Foarte rare -
Boală pulmonară interstiţială,
în special în cazul terapiei de
lungă durată
- Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale
Hiperplazie gingivală Foarte rare -
Greaţă Frecvente Frecvente
Dureri abdominale,
superioare şi inferioare
Frecvente Mai puţin
frecvente
Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Dispepsie Mai puţin frecvente Frecvente
Alterarea motilităţii
intestinale (incluzând diaree
şi constipaţie)
Mai puţin frecvente -
Uscăciunea gurii Mai puţin frecvente -
Tulburări gustative Mai puţin frecvente -
Diaree, constipaţie, flatulenţă - Frecvente
12
Gastrită Foarte rare -
Pancreatită Foarte rare Mai puţin
frecvente
Eructaţii Mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare Hepatită, icter colestatic Foarte rare Mai puţin
frecvente
Colestază - Rare
Insuficienţă hepatică - Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Edem Quincke Foarte rare -
Eritem polimorf Foarte rare -
Alopecie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Purpură Mai puţin frecvente -
Modificări de culoare a pielii Mai puţin frecvente -
Prurit Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Erupţii cutanate Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Hiperhidroză Mai puţin frecvente -
Exantem Mai puţin frecvente -
Erupţii cutanate buloase Foarte rare Rare
Urticarie Foarte rare Mai puţin
frecvente
Angioedem Foarte rare Rare
Dermatită exfoliativă Foarte rare -
Fotosensibilitate Foarte rare -
Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare Rare
Sindrom Lyell - Rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Tumefieri articulare (inclusiv
la nivelul gleznei)
Frecvente Frecvente
Artralgie, mialgie (vezi pct.
4.4)
Mai puţin frecvente Frecvente
Crampe musculare Mai puţin frecvente Frecvente
Dorsalgii Mai puţin frecvente Frecvente
Durere la nivelul gâtului - Mai puţin
frecvente
Durere la nivelul
extremităţilor
- Frecvente
Oboseală musculară - Mai puţin
frecvente
Miozită (vezi pct. 4.4) - Rare
Rabdomioliză, miopatie (vezi
pct. 4.4)
- Rare
Tendinopatie, în cazuri rare
ruptură de tendon (vezi pct.
4.4)
- Rare
-
Tulburări renale şi ale
cǎilor urinare
Tulburări de micţiune,
nicturie, creşterea frecvenţei
urinării
Mai puţin frecvente -
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Impotenţă Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Ginecomastie Mai puţin frecvente Foarte rare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
Edem, edem periferic Frecvente Mai puţin
frecvente
13
administrare Oboseală Frecvente Mai puţin
frecvente
Durere toracicǎ Mai puţin frecvente Frecvente
Astenie Mai puţin frecvente Frecvente
Dureri Mai puţin frecvente -
Stare generalǎ de rău Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Pirexie - Mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice Creşterea concentraţiei
enzimelor hepatice ALT,
AST ( majoritatea concord ând
cu colestaza)
Foarte rare Frecvente
Creşterea concentraţiei CPK
(vezi pct. 4.4)
- Frecvente
Leucociturie - Mai puţin
frecvente
* diabetul zaharat a fost raportat în tratamentul cu anumite statine: frecvenţa acestuia va depinde de prezenţa sau absenţa
factorilor de risc (glicemia a jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, nivel crescut de trigliceride, antecedente de hipertensiune).
4.9. Supradozaj
Nu există date privind supradozajul cu CA DUET la om.
În ca zul amlodipinei, experien ţa privind supradozajul inten ţionat este limitată. Suprado zajul excesiv
poate duce la vasodilataţie periferică accentuatǎ, cu hipotensiune arterială sistemică consecutivă
marcată şi probabil prelungită. Orice hipo tensiune arterială datorată supradozajului cu amlodipin ă
necesită monitorizare într -o unitate de terapie intensiv ă cu profil cardiologic. Un vasoconstrictor poate
fi util în refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale.
Amlodipina nu este dializab ilă.
În ca zul supradozajului cu atorvastatin ă, nu există un tratament specific. În ca zul supradozajului,
tratamentul trebuie s ă fie simptomatic, cu instituirea măsurilor de susţinere, în funcţie de ca z. Teste
funcţionale hepatice şi concentraţia serică de CPK trebuie monitori zate. Deoarece medicamentul se
leagǎ în exces de proteinele plasmatice, este de aşteptat ca hemodiali za să nu crească semnificativ
clearance- ul atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grup a farmacotera peutică: I nhibitori ai HMG CoA reductazei . Alte combinaţii (atorvastatină şi
amlodipină) , codul ATC: C10BX03
CADUET are un mecanism de acţiune dual : antagonist de calciu de tip dihidropiridinic (antagonist al
ionilor de calciu sau blocant lent al canalelo r ionilor de calciu) prin amlodipin ă şi inhibitor al
reducta zei HMG -CoA prin atorvastatin ǎ. Amlodipina din compoziţia CADUET inhibă influxul
transmembranar al ionilor de calciu în musculatura netedă v asculară şi miocard. Atorvastatina din
compozi ţia CADUET este un inhibitor selectiv şi compet itiv al HMG-CoA-reducta zei, enzim ă
responsabilǎ de transformarea 3- hidroxi-3 -metilglutaril -conezim a A la mevalonat, un precursor al
steroli lor, inclusiv al colesterolul ui.
Nu a fost observată nici o diferenţă a efectul ui amlodipinei din compoziţia CADUET asupra tensiunii
arteriale sistolice faţă de amlodipina ca atare.
14
În acelaşi mod, nu a fost observată nici o diferenţă a efectului atorvastatinei din compoziţia CADUET
asupra LDL-colesterolului , faţă de atorvastatina c a atare.
S tudiul ui clinic anglo-scandinav privi tor la rezultatele asupra evenimentelor cardiace ( The Anglo-
Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid ( ASCOT )-) este un studiu randomizat , cu model 2x2
factorial care a comparat două regimuri de tratament an tihipertensiv la un număr total de 19257 de
pacienţi (braţul care a primit tratament antihipertensiv – ASCOT -BPLA) şi de asemenea a evaluat
efectul adiţiei a 10 mg atorvastatină în comparaţie cu placebo asupra evenimentelor coronariene letale
şi non- letale la 10305 de pacienţi (
braţul care a primit tratament hipolipemiant – ASCOT -LLA):
Efectul atorvastatinei asupra evenimentelor coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într -un studiu
clinic randomizat , dublu orb, controlat cu placebo (ASCOT -LLA) la 10305 pacien ţi hipertensivi cu
vârst a cuprinsǎ între 40 şi 79 ani fără antecedente de infarct miocardic sau de tratament pentru angină
pectorală, cu valori ale concentraţi ei colesterolului total <
6,5 mmol/l (251 mg/dl ).
T oţi pacienţii au avut cel puţin 3 dintre următorii de risc cardiovascular predefiniţi: sex masculin,
vârstă ( >
55), fumat, diabet zaharat, ante cedente de boală coronariană prematură la rudele de gradul I ,
colesterol total/HDL ≥ 6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment
vascular cerebral anterior, modificǎri specifice ECG, proteinurie/albuminurie.
Pacien ţilor li s -a u administrat regimuri de tratament antihipertensiv bazate pe amlodipină (5- 10 mg)
sau atenolol (50- 100 mg). Adiţional, pentru a atinge tensiunea arterială ţintă (TA) (< 140/90 mmHg
pentru pacienţii non- diabetici, < 130/80 mmHg pentru pacienţii diabetici) s -a putut adăuga perindopril
(4 -8 mg) la grupul de tratament cu amlodipină şi bendroflumetiazidă potasică (1,25- 2,5 mg) la grupul
de tratament cu atenolol. În ambele braţe, tratamentul de linia a treia a fost doxazosin comprimate cu
eliberare modificată (GITS). În grupul de tratament cu atorvastatină au fost incluşi 5168 de pacienţi
(2584 de pacienţi au primit amlodipină şi 2584 de pa cien ţi au p rimit atenolol) şi 5137 de pacienţi în
grupul placebo (2554 de pacienţi au primi amlodipină şi 2583 au primit atenolol).
Asocierea de amlodipină cu atorvastatină a determinat reducerea semnificativă a riscului de boală
coronariană letală şi infarct miocar dic non-letal, care au constituit obiectivul primar compus, cu:
• 53% (interval de încredere 95%: 31% până la 68%, p 6 luni înaintea
înrolării) sau o altă boal ă cardiovasculară provocatǎ de aterosclerozǎ (în general, 51,5%), diabet
zaharat tip 2 (36,1%), HDL -colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie vantriculară stângă
diagnosticată prin elcetrocardiografie sau ecocardiografie (20,9%), statutul de fumător în momentul
înrolării (21,9%).
15
Obiectivul primar a fost compus, incluzând boala coronariană sau infarctul miocardic non- letal. 11,3%
din pacienţii trataţi cu amlodipină au atins obiectivul primar, faţă de 11,5% din cei trataţi cu
clortalidonă (RR 0,98 IÎ 95% [ 0,90-1,07] p=0,65).
Dintre obiectivele secundare:
• Rata mortalităţii globale a fost de 17,3% în grupul cu clortalidonă şi de 16,8% în grupul cu
amlodipină (RR al amlodipinei fa ţă de clortalidonă 0,96, IÎ 95% [0,89- 1,02] p=0,20)
• Incidenţa insuficienţei car diace (component al unui obiectiv cardiovascular compus) a fost
semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină faţă de grupul cu clortalidonă (10,2% fa ţă de
7,7% ), RR 1,38, IÎ 95% [1,25- 1,52] p<0,001)
Studiul nu a demonstrat superioritatea nici unuia dintr e medicamente în raport cu obiectivul primar, o
analiză a rezultatelor a posteriori arătând că amlodipina reduce incidenţa obiectivului primar compus
din boală coronariană letală şi infarct miocardic non- letal, precum şi a obiectivului secundar,
mortalita te globală, într -o m ăsură similară cu a clortalidonei.
În studiul
referitor la prevenţia accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea agresivă a valorilor
colesterolului (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) efectul
administrării dozei de atorvastatin ă 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care
au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu
aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta
între 21 – 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului
de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL -colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în
timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo.
Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral fa tal
s au non- fatal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03
după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1%
(216/2365 ) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (21 1/2366) pentru placebo.
Într -o analiză post -hoc, doza de atorvastatin ă 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic ( 55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu
placebo.
• La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în
antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru
atorv astatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru
accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru
atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 – 9,82).
• Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu
4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul de accident vascular cerebral să
crească la pacienţii cu inf arct cerebral lacunar în antecedente, trataţi cu atorvastatină 80 mg pe
zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragi c în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1%
(64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.
16
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Datele privind CADUET
După administrarea orală, au fost observate două C
max distincte. Prim a, în intervalul de 1 -2 ore de la
administrare, este atribuit ǎ atorvastatinei, ce a de -a doua în intervalul 6 -12 ore de la administrare,
datorat ǎ amlodipinei. Viteza şi proporţia absor bţiei (biodisponibilitatea) amlodipinei şi atorvastatinei
din compozi ţia CADUET nu diferă semnificativ de biodisponibilitatea amlodipinei şi atorvastatinei
administrate concomitent sub formă de comprimate cu amlodipină şi comprimate cu atorvastatină.
Biod isponibilitatea amlodipinei din CADUET nu a fost afectată de momentul administrării faţă de
mese. Deşi alimentele scad viteza şi proporţia absorbţiei atorvastatinei din CADUET cu aproximativ
32% şi, respectiv, 11%, atestate prin C
max şi ASC, scăderi simila re ale concentraţiei plasmatice în
funcţie de mese au fost observate şi în ca zul atorvastatinei, fără reducerea efectului asupra LDL -
colesterolului (a se vedea mai jos).
Date privind amlodipina
Absorbţie : Dup ă administrarea orală de do ze terapeutice de amlodipină ca atare, absorbţia produce
concentraţii plasmatice maxime la 6 -12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolut ă a fost
estimată a fi de 64 -80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l /kg. Biodisponibilitatea
amlodipinei nu este in fluenţată de prezen ţa alimentelor.
Distribuţie : Studiile in vitro cu amlodipină au arătat că la pacienţii hipertensivi aproximativ 97,5%
din medicamentul aflat în circulaţie se leagǎ de proteinele plasmatice.
Biotransformare : Amlodipina este transformatǎ în proporţie mare (aproximativ 90%) în metaboliţi
inactivi, prin metaboli zare hepatică.
Excreţie : Eliminarea amlodipinei din plasm ă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmaticǎ prin
eliminare de aproximativ 30-50 ore. Concentraţia plasmatică în starea de echilibru este atinsă după 7 -8
zile de administrare consecutiv ă. 10% din amlodipina parentală şi 60% din metaboliţii amlodipinei
sunt excretaţi prin urină.
Date privind atorvastatina
Absorbţie : Atorvastatina este absorbit ă rapid, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă la 1- 2 ore.
Procentul absorbit creşte proporţional cu doza de atorvastatin ă. Biodisponibilitatea absolută a
atorvastatinei (ca medicament parental ) este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemic ă a
activităţii de inhibiţie a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemic ă
redusă este atribuită clearance- ului presistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale şi /sau a primului
pasaj hepatic. De şi alimentele scad viteza şi proporţia absorbţiei medicam entului cu aproximativ 25%
şi, respectiv, 9%, aşa cum este atestat de C
max şi ASC, reducerea LDL -colesterolului este similar ă în
cazul administr ării atorvastinei odată cu alimentele cu administrar ea în afara meselor. Concentraţiile
plasmatice a le atorvastatinei sunt mai mici (cu aproximativ 30% pentru C
max şi ASC ) după
administrarea seara, faţă de administrarea dimineaţa. Totuşi, reducerea LDL -colesterolului este
aceeaşi, indiferent de momentul zilei la care se face administrarea.
Distribu ţie: Volumul medi u de distribuţie a l atorvastatinei este de aproximativ 381 litri. Atorvastatina
este legată în proporţie de >
95% de proteinele plasmatice.
Metabolism: Atorvastatina este metabolizat ă în proporţie mare în derivaţi orto - şi parahidroxilaţi şi
diferiţi produşi de beta -oxidare. Inhibi ţia in vitro a HMG -CoA reductazei de c ătre metaboliţii orto - şi
parahidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie
circulantă a HMG-CoA reductazei este atribuit ă metaboliţilor activi.
17
Excreţie: Atorvastatina şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal prin bilă în urma metabolismului
hepatic şi /sau extrahepatic. Totuşi, medicamentul nu pare a prezenta un circuit e nterohepatic
semnificativ . Timpul mediu de înjumătăţire plasmati că prin eliminare a atorvastatinei la om este de
aproximativ 14 ore, dar timpul de înjumătăţire al activităţii inhibitorii pentru HMG -CoA reductaza
este de 20 -30 de ore, datorit ă contribuţiei metaboliţilor activi. După administrarea orală, mai puţin de
2% din doza de atorvastatin ă se regăseşte în urină.
Date privind amlodipina şi atorvastatina la grup uri speciale de p acienţi
Vârstnici: Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la
vâ rstnici şi tineri . La vârstnici, clearence-ul amlodipinei tinde s ă scadă rezultând creşterea ASC şi a
timpul ui de înjumătăţire plasmaticǎ. La paci enţii cu insuficienţă cardiacă, creşterea ASC şi a timpul ui
de înjumătăţire plasmaticǎ corespund cu cele estimate pentru acest grup de vârstă.
Concentraţiile pl asmatice de atorvastatină sunt mai mari (aproximativ cu 40% pentru C
max şi 30%
pentru ASC ) la subiecţii vârstnici sănătoşi (>
65 de ani), decât la adulţii tineri. Datele clinice sugereaz ă
un grad mai mare de scădere a LDL pentru orice doz ă de atorvastatină la pacienţii vârstnic i, faţă de
adulţi i tineri (vezi pct. 4.2).
Copii : Nu sunt disponibile date de farmacocinetic ă la copii.
Sex : Concentra ţiile de atorvastatină la femei diferă (cu aproximativ 20% mai mari pentru C
max şi 10%
pentru A SC) faţǎ de cele la b ărbaţi. Aceste diferenţe nu au avut semnificaţie clinică în legǎturǎ cu
efectul de scădere a concentratiei lipidelor la cele douǎ sexe.
Insuficienţă renală : Farmacocinetica amlodipinei nu este influen ţată semnificativ de insuficienţa
renală. Amlodipina nu este dializabilă. De aceea, pacienţii cu insuficienţă renală pot primi doza ini ţială
uzual ă de amlodipină.
În studiile cu atorva statină, boala renală nu influenţează concentraţiile plasmatice sau scăderea LDL -
colesterolului de către atorvastatină şi, de aceea, nu este necesară ajustarea do zei de atorvastatină la
pacienţii cu disfuncţie renală.
Insuficienţă hepatică : Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance scăzut al amlodipinei, cu
creşterea consecutivă a ASC cu aproximativ 40-60%. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau
severă, răspunsul terapeutic la atorvastatină nu este afectat, dar expunerea la medicament este mult
crescută. Concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt mult crescute (de aproximativ 16 ori pentru
C
max şi 11 ori pentru ASC ) la pacienţii cu boli hepatice induse de alcoolismul cronic (Child s-Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1 : Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG -CoA reductazei, inclusiv
atorvastatina, angajează transportorul OATP1B1. La paci enţii cu polimorfism SLCO1B1, există riscul
de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Polimorfismul din gena care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) se asociază cu o expunere la
atorvastatină de 2,4 ori mai mare (ASC) decât la persoanele fără această variantă de genotip
(c.521TT). O captare hepatică deficitară din motive genetice a atorvastatinei este, de asemenea,
posibilă la aceşti pacienţi. Consecinţele potenţiale asupra eficacităţii nu sun t cunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a fost realizat nici un studiu non- clinic privind combinaţia fixă de amlodipină cu atorvastatină.
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de
sigura nţă, farmacologice, de toxicitate la doze repetate, genotoxicitate sau potenţial carcinogenic. În
studii de toxicitate cu amlodipină, asupra reproducerii, la şobolani s -a observat creşterea duratei
parturiţiei şi o rată mai mare a mortalităţii perinatale.
Atorvastatina nu a fost genotoxică ( in vitro şi in vivo) şi nu a manifestat efecte carcinogenice la
şobolani Într -un studiu cu durata de 2 ani la şoareci, incidenţa adenomului hepatocelular la masculi şi
a carcinomului hepatocelular la femele a crescut la do za maximă administrată, pentru care expunerea
18
sistemică a fost de 6 până la de 11 ori mai mare decât cea mai mare doză la om, pe baza ASC (0-24).
C onform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG -CoA pot afecta
dezvolt area embrionilor şi fetuşilor. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea
post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze de atorvastatină mai mari de 20
mg/kg/zi (expunerea clinică sistemică) . La femelele de şobolan, concentraţiile plasmatice de
atorvastatină şi metaboliţi activi au fost similare cu cele din lapte. Atorvastatina nu a avut nici un efect
asupra fertilităţii la masculi sau femele la doze de până la 175 şi respectiv 225 mg/kg/zi şi nu a a fost
teratog enică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nucleu : carbonat de calciu, croscarmeloz ă sodică, celuloză microcristalină, amidon pregelatini zat,
polisorbat 80, hidroxipropilceluloz ă, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.
Film: Opadry II White 85F28751 (alcool polivinilic parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol
3000, talc )
Nucleu: carbonat de calciu, croscarmeloză sodică, celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat,
polisorbat 80, hidroxipropilceluloză, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.
Film: Opadry II Blue 85F10919 (alcool polivinilic parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol
3000, talc, lac indigo carmin (E132))
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se pǎstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PA -Al -PVC/PVC -Al a câte 10 comprimate filmate
6.6. Instrucţiun i privind pregătirea medicamentul ui în vederea administrării şi manipularea
sa
Fǎrǎ cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG ,
Ramsgate Road , Sandwich, Kent CT13 9NJ , Marea Britanie
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6944/2006/01
6945/2006/01
19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZ AŢIEI
Noiembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
